CN113666874A

CN113666874A - 一种苯硫胍杂质b的制备方法

Info

Publication number: CN113666874A
Application number: CN202111035955.7A
Authority: CN
Inventors: 苏文杰; 符岩; 宋暄; 王学成; 张建峰; 朱建民
Original assignee: Inner Mongolia Qihui Pharmaceutical Co Ltd; Lianyungang Yahui Pharmachem Co ltd; Changzhou Yabang Qh Pharmachem Co ltd
Current assignee: Inner Mongolia Qihui Pharmaceutical Co Ltd; Lianyungang Yahui Pharmachem Co ltd; Changzhou Yabang Qh Pharmachem Co ltd
Priority date: 2021-09-06
Filing date: 2021-09-06
Publication date: 2021-11-19

Abstract

本发明公开了一种苯硫胍杂质B的制备方法。在极性溶剂中，以水合肼作为碱催化剂，以N‑(2‑氨基‑5‑苯硫基‑苯基)‑2‑甲氧基‑乙酰胺为起始原料，经过环合反应、结晶、干燥工序得到苯硫胍杂质B。该合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，不需要柱层析即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99.5％以上，可作为对照品用于质量研究。

Description

一种苯硫胍杂质B的制备方法

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种苯硫胍杂质B的制备方法。

背景技术

广谱驱虫药苯硫胍(Febante1)，又名非班太尔，主要用于治疗和控制牛、羊、猪、马等动物的胃肠蛔虫、肺蠕虫、绦虫等，具有高效、低毒、体内停留时间短、安全范围大等特点。非班太尔(1)的化学名为[[2-[(甲氧基乙酰基)氨基]-4-(苯基硫代)苯基]碳亚氨基]双氨基甲酸二甲酯，最先由德国拜耳制药公司研制成功，其合成路线在国内鲜有报道。

苯硫胍已知杂质有三个，分别是:

1)杂质A

2)杂质B

3)杂质C

即芬苯达唑。

进行苯硫胍的检测方法开发和质量研究需要提供杂质B对照品,目前Wollweber等报道了[Arzneimittel-Forschung/Drug Research,1984,vol.34,#5,p.531-542]硫胍杂质B的制备方法，采用苯硫胍在甲醇溶剂中与盐酸加热反应2小时，通过降解苯硫胍得到，反应方程式如下：

由于苯硫胍在酸性中降解，不仅得到杂质B,还得到杂质C，因此是一个混合物，很难纯化达到对照品级纯度要求，

因此，有待开发一种合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，易于纯化，新的苯硫胍杂质B的制备方法，对于苯硫胍杂质的定量及定性分析提供了对照品，提高了苯硫胍的质量标准，从而为苯硫胍安全用药提供了指导，提高了苯硫胍的质量及用药安全。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，不需要柱层析即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99％以上，可作为对照品用于质量研究的苯硫胍杂质B的制备方法，具体技术方案如下：

一种苯硫胍杂质B的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：

上述反应方程式具体制备步骤如下：

(1)环合：将极性溶剂、水合肼、N-(2-氨基-5-苯硫基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺(化合物Ⅰ)按照一定比例加入烧瓶中，升温，保温反应；

(2)结晶：降温，抽滤，水洗涤，干燥得到苯硫胍杂质B(化合物Ⅱ)。所述的反应步骤(1)中，所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的至少一种，用量为N-(2-氨基-5-苯硫基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺重量的4-10倍，优选为6-8倍；所述的水合肼含量为40％-85％；水合肼与N-(2-氨基-5-苯硫基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺的投料摩尔比优选为10-40：1，优选为25-35：1；所述的保温反应温度为50-90℃；所述的保温反应时间为6-15小时。

所述的反应步骤(2)中，所述的降温终点温度为10-30℃；所述的水洗涤终点判断依据是pH值为7-8；所述的干燥温度为50-90℃，干燥时间为10-16小时。

本发明的有益效果在于：

1)本发明提供的苯硫胍杂质B的制备方法合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便。

2)根据本发明提供的制备方法，制备出的苯硫胍杂质B不需要柱层析或制备色谱即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99.5％以上，可作为对照品用于质量研究。

附图说明

图1为苯硫胍杂质B质谱谱图

图2为苯硫胍杂质B核磁氢谱谱图

图3为苯硫胍杂质B核磁碳谱谱图

图4为苯硫胍杂质B高效液相色谱谱图

具体实施方式

下述通过具体的实施例，对本发明做详细的描述，以下实施例用于解释本发明，而不是对本发明的限制。

实施例1

(1)缩合：在250mL四口瓶中加入N-(2-氨基-5-苯硫基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺28.8g(0.1mol)，乙醇173g，50％水合肼200g，开启搅拌，升温至80-85℃，保温反应10小时。

(2)结晶：将上述反应液降温至20℃，抽滤，滤饼用水洗涤至pH至为7，湿品于50℃干燥16小时，得到类白色苯硫胍杂质B干品24.2g，收率为89.5％。HPLC检测纯度为99.9％。

[M+1]＝271.20(详见图1)

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.46(s,3H),4.75(s,2H),7.12-7.16(t,1H),7.20-7.25(d,4H),7.32-7.34(d,1H),7.53,7.54(d,1H),7.68(s,1H),9.39(s,1H)。(详见图2)

¹³CNMR(CDCl₃):59.13,68.20,76.74-77.25,116.00,119.68,126.20,127.7-128.01,128.98-129.22,137.87-138.26,138.72,152.54。(详见图3)

实施例2

(1)缩合：在250mL四口瓶中加入N-(2-氨基-5-苯硫基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺28.8g(0.1mol)，乙腈230g，80％水合肼180g，开启搅拌，升温至85-90℃，保温反应6小时。

(2)结晶：将上述反应液降温至25℃，抽滤，滤饼用水洗涤至pH至为8，湿品于60℃干燥12小时，得到类白色苯硫胍杂质B干品23.7g，收率为87.7％。HPLC检测纯度为99.8％。

实施例3

(1)缩合：在250mL四口瓶中加入N-(2-氨基-5-苯硫基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺28.8g(0.1mol),甲醇115g，40％水合肼125g，开启搅拌，升温至78-80℃，保温反应15小时。

(2)结晶：将上述反应液降温至30℃，抽滤，滤饼用水洗涤至pH至为8，湿品于90℃干燥10小时，得到类白色苯硫胍杂质B干品23.1g，收率为85.5％。HPLC检测纯度为99.9％。

实施例4

(1)缩合：在250mL四口瓶中加入N-(2-氨基-5-苯硫基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺28.8g(0.1mol)，四氢呋喃280g，85％水合肼200g，开启搅拌，升温至55-60℃，保温反应12小时。

(2)结晶：将上述反应液降温至10℃，抽滤，滤饼用水洗涤至pH至为8，湿品于70℃干燥16小时，得到类白色苯硫胍杂质B干品25.0g，收率为92.5％。HPLC检测纯度为99.7％。

本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。

Claims

1.一种苯硫胍杂质B的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：

上述反应方程式具体制备步骤如下：

(1)环合：将极性溶剂、水合肼、N-(2-氨基-5-苯硫基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺按照一定比例加入烧瓶中，升温，保温反应；所述的保温反应温度为50-90℃；所述的保温反应时间为6-15小时。

(2)结晶：降温，抽滤，水洗涤，干燥得到苯硫胍杂质B。

2.根据权利要求1所述的一种苯硫胍杂质B的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的至少一种，其用量为N-(2-氨基-5-苯硫基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺重量的4-10倍。

3.根据权利要求1所述的一种苯硫胍杂质B的制备方法，其特征在于：所述的水合肼其浓度为40％-85％。

4.根据权利要求1所述的一种苯硫胍杂质B的制备方法，其特征在于：水合肼与N-(2-氨基-5-苯硫基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺的投料摩尔比为10-40：1。

5.根据权利要求1所述的一种苯硫胍杂质B的制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的极性溶剂为甲醇、乙醇中的至少一种，其用量为N-(2-氨基-5-苯硫基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺重量的6-8倍。

6.根据权利要求1所述的一种苯硫胍杂质B的制备方法，其特征在于：所述的水合肼与N-(2-氨基-5-苯硫基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺的投料摩尔比优选为25-35：1。

7.根据权利要求1所述的一种苯硫胍杂质B的制备方法，其特征在于：反应步骤(2)中，所述的降温终点温度为10-30℃；所述的水洗涤终点判断依据是pH值为7-8；所述的干燥温度为50-90℃，干燥时间为10-16小时。