CN111978223B - 一种2-甲氧基-n-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑甲氧基‑N‑(2‑硝基‑5‑苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：在非极性有机溶剂中，在缚酸剂催化下，加入2‑硝基‑5‑苯硫基苯胺和甲氧基乙酸，与氯化亚砜回流下氯化反应；反应完毕，经水分解过量的氯化亚砜，静置分层，浓缩溶剂，加入溶解性差的溶剂降温结晶，抽滤，干燥，得到2‑甲氧基‑N‑(2‑硝基‑5‑苯硫基)苯基乙酰胺。该制备方法采用一锅法，用氯化亚砜代替三氯化磷，产物纯度达到99.8％以上，收率达到了93.5％以上。该方法具有操作简单、绿色环保和易于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药与化工技术领域，尤其涉及一种2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法。
背景技术
广谱驱虫药非班太尔(Febante1)，又名苯硫胍，主要用于治疗和控制牛、羊、猪、马等动物的胃肠蛔虫、肺蠕虫、绦虫等，具有高效、低毒、体内停留时间短、安全范围大等特点。非班太尔(1)的化学名为[[2-[(甲氧基乙酰基)氨基]-4-(苯基硫代)苯基]碳亚氨基]双氨基甲酸二甲酯，最先由德国拜耳制药公司研制成功，其合成路线在国内鲜有报道。
非班太尔制备过程中，其中一个关键中间体是2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺(2)，专利DE2548910A1报道的是以三氯乙烯为溶剂，由甲氧基乙酸先与三氯化磷进行氯化，得到甲氧基乙酰氯，再与2-硝基-5-苯硫基苯胺进行缩合制备得到酰化物。合成路线如下：
根据2017年10月27日世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单，三氯乙烯属于一类致癌物，也被列入有毒有害水污染物名录(第一批)，且长期接触可引起三叉神经麻痹等病症。另外，该工艺使用三氯化磷作为氯化剂，会副产偏磷酸，是一种粘稠状的物质，容易被酰化物包裹，导致下一步还原反应时使还原催化剂中毒，影响反应的转化率和还原物的质量。同时，由于偏磷酸的产生，导致废水中含磷，废水处理困难且费用高昂。
鉴于现有2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺制备方法中存在上述的缺陷，迫切需要开发一种绿色环保、收率高和易于工业化生产的2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简单、收率高、绿色环保和易于工业化生产的一锅法制备2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
在非极性有机溶剂中，在缚酸剂催化下，加入2-硝基-5-苯硫基苯胺和甲氧基乙酸，升温至65℃，滴加氯化亚砜，升温至回流，回流反应一段时间；反应完毕，滴加水分解过量的氯化亚砜，静置分层，分出下层水层，将上层有机层浓缩到一定重量后，加入溶解性差的溶剂，降温结晶，抽滤，滤饼干燥，得到2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺。
其化学合成路线如下：
其中，缚酸剂为吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四甲基乙二胺、三丙基胺、4-二甲氨基吡啶、三亚乙基二胺、四丁基氢氧化铵、γ-氯丙基甲基二甲氧基硅烷、N-甲基吗啉、三乙胺中的至少一种。优选为4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的至少一种。
缚酸剂与2-硝基-5-苯硫基苯胺的摩尔比为0.1～0.6∶1；所述甲氧基乙酸与2-硝基-5-苯硫基苯胺的摩尔比为1.0～1.2∶1；氯化亚砜与2-硝基-5-苯硫基苯胺的摩尔比为1.15～1.35∶1。
非极性有机溶剂为正己烷、环己烷、甲苯、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、氯苯、邻二氯苯、庚烷中的至少一种。非极性有机溶剂的重量为2-硝基-5-苯硫基苯胺重量的2～6倍。
滴加氯化亚砜时温度为65～80℃，滴加时间为2～8h，回流反应时间为5～8h。
滴加水量为2-硝基-5-苯硫基苯胺重量的0.5～1.2倍，滴加温度为35～85℃，滴加时间为0.5～3h。
溶剂浓缩蒸除的重量为该溶剂投料量的80-95％；溶解性差的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、丁酮中的至少一种，溶解性差的溶剂投料重量为2-硝基-5-苯硫基苯胺重量的3～8倍。
反应物料降温结晶的温度为5～25℃，保温搅拌时间为0.5～1h；所述干燥温度为65～80℃，时间为10～16h。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、本发明采用一锅法制备2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺，用氯化亚砜代替三氯化磷，产物纯度达到99.8％以上，收率达到了93.5％以上，不会包裹偏磷酸，避免下一步还原反应时偏磷酸残留导致还原催化剂中毒，提高了产品质量。另外，不会产生大量的含磷废水，降低了废水处理成本。
2、本发明将两步反应改进为一锅法制备2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺，替换了一类致癌物三氯乙烯作为溶剂，具有操作简单、绿色环保和易于工业化生产等优点。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺核磁氢谱图。
图2为本发明实施例1制备的2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺核磁碳谱图。
具体实施方式
以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
如无特别说明，本申请实施例中的原料和试剂均通过商业途径购买。
实施例1：
在500ml四口烧瓶中加入190g二甲苯和75.0g缩合物(0.3mol)，27.02g(0.3mol)甲氧基乙酸和7.32g(0.06mol)4-二甲氨基吡啶，开启搅拌，升温至65℃，滴加41.04g(0.345mol)氯化亚砜，约2小时加完。滴加完毕，升温至回流140℃，保温回流5小时。降温至35℃，滴加水38g，滴加时间为0.5小时。静置分层，分出下层水层，上层有机层减压浓缩，收集二甲苯152g。加入甲醇240g，降温至15℃，搅拌0.5小时。抽滤，用30g甲醇洗涤，滤饼在70℃干燥10小时。得浅黄色固体2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺91.8g，收率94.6％。熔点：111.2-112.0℃，GC纯度99.8％。
核磁氢谱检测，如图1所示，数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.96(s,1H),8.24-8.25(s,1H),8.07-8.09(d,1H),7.51-7.61(m,5H)，6.93-6.95(t,1H),4.02(s,2H),3.37-3.44(s,3H)。
核磁碳谱检测，如图2所示，13C-NMR谱测定结果如下：
| 峰号 | 化学位移(ppm) | 归属 |
| 1 | 168.883 | C13 |
| 2 | 148.326 | C2 |
| 3 | 134.693 | C5 |
| 4 | 134.577 | C1 |
| 5 | 133.596 | C7 |
| 6 | 130.247 | C8和C12 |
| 7 | 129.978 | C9和C11 |
| 8 | 129.171 | C4 |
| 9 | 126.479 | C10 |
| 10 | 120.996 | C3 |
| 11 | 118.084 | C6 |
| 12 | 71.477 | C14 |
| 13 | 59.012 | C15 |
实施例2：
在1000ml四口烧瓶中加入450g环己烷和75.0g缩合物(0.3mol)，32.43g(0.36mol)甲氧基乙酸和18.21g(0.18mol)三乙胺，开启搅拌，升温至70℃，滴加44.61g(0.375mol)氯化亚砜，约4小时加完。滴加完毕，升温至回流80℃，保温回流8小时。降温至50℃，滴加水50g，滴加时间为1小时。静置分层，分出下层水层，上层有机层减压浓缩，收集环己烷385g。加入乙醇220g，降温至20℃，搅拌1小时。抽滤，用30g乙醇洗涤，滤饼在80℃干燥10小时。得浅黄色固体2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺90.9g,。收率93.8％。熔点：112.0-112.5℃，GC纯度99.9％。
实施例3：
在1000ml四口烧瓶中加入350g甲苯和75.0g缩合物(0.3mol)，32.43g(0.36mol)甲氧基乙酸和14.24g(0.18mol)吡啶，开启搅拌，升温至75℃，滴加47.59g(0.4mol)氯化亚砜，约4小时加完。滴加完毕，升温至回流110℃，保温回流6.5小时。降温至80℃，滴加水90g，滴加时间为1小时。静置分层，分出下层水层，上层有机层减压浓缩，收集甲苯315g。加入丁酮320g，降温至20℃，搅拌1小时。抽滤，用30g丁酮洗涤，滤饼在80℃干燥10小时。得浅黄色固体2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺91.9g,。收率94.8％。熔点：112.1-112.5℃，GC纯度99.9％。
实施例4：
在1000ml四口烧瓶中加入250g氯苯和75.0g缩合物(0.3mol)，29.73g(0.33mol)甲氧基乙酸和12.93g(0.1mol)N,N-二异丙基乙胺，开启搅拌，升温至80℃，滴加41.64g(0.35mol)氯化亚砜，约4小时加完。滴加完毕，升温至回流132℃，保温回流5小时。降温至85℃，滴加水65g，滴加时间为1小时。静置分层，分出下层水层，上层有机层减压浓缩，收集氯苯212g。加入异丙醇260g，降温至25℃，搅拌1小时。抽滤，用30g异丙醇洗涤，滤饼在80℃干燥16小时。得浅黄色固体2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺91.4g,。收率94.3％。熔点：112.0-112.4℃，GC纯度99.8％。
以上所述，仅是本申请的较佳实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (9)
1.一种2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在非极性有机溶剂中，在缚酸剂催化下，加入2-硝基-5-苯硫基苯胺和甲氧基乙酸，升温至65-80℃，滴加氯化亚砜，升温至回流，回流反应5～8h；反应完毕后，向反应液中滴加适量的水后，静置分层，分出下层水层，所述的滴加水量为2-硝基-5-苯硫基苯胺重量的0.5～1.2倍；将上层有机层浓缩到一定重量后，加入溶解性差的溶剂，降温结晶，抽滤，滤饼干燥后，得到2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺；所述的溶解性差的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、丁酮中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四甲基乙二胺、三丙基胺、4-二甲氨基吡啶、三亚乙基二胺、四丁基氢氧化铵、γ-氯丙基甲基二甲氧基硅烷、N-甲基吗啉、三乙胺中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂与2-硝基-5-苯硫基苯胺的摩尔比为0.1～0.6∶1；所述的甲氧基乙酸与2-硝基-5-苯硫基苯胺的摩尔比为1.0～1.2∶1；所述的氯化亚砜与2-硝基-5-苯硫基苯胺的摩尔比为1.15～1.35∶1。
5.根据权利要求1所述的2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述非极性有机溶剂为正己烷、环己烷、甲苯、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、氯苯、邻二氯苯、庚烷中的至少一种；非极性有机溶剂的用量为2-硝基-5-苯硫基苯胺重量的2～6倍。
6.根据权利要求1所述的2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法，其特征在于，滴加氯化亚砜时温度为65～80℃，滴加时间为2～8h。
7.根据权利要求1所述的2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法，其特征在于，滴加温度为35～85℃，滴加时间为0.5～3h。
8.根据权利要求1所述的2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法，其特征在于，溶剂浓缩蒸除的重量为该溶剂投料量的80-95％；所述溶解性差的溶剂投料重量为2-硝基-5-苯硫基苯胺重量的3～8倍。
9.根据权利要求1所述的2-甲氧基-N-(2-硝基-5-苯硫基)苯基乙酰胺的制备方法，其特征在于，反应物料降温结晶的温度为5～25℃，保温搅拌时间为0.5～1h；干燥温度为65～80℃，时间为10～16h。
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