CN100586943C

CN100586943C - 合成E-β-砜基亚甲基环硫乙烷的方法

Info

Publication number: CN100586943C
Application number: CN200710068059A
Authority: CN
Inventors: 麻生明; 周超; 傅春玲
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2007-04-13
Filing date: 2007-04-13
Publication date: 2010-02-03
Anticipated expiration: 2027-04-13
Also published as: CN101033221A

Abstract

本发明涉及一种合成高区域和立体选择性地的合成E-β-砜基亚甲基环硫乙烷的方法，通过联烯基砜与溴的亲电反应高区域和立体选择性地合成E-β-砜基亚甲基环硫乙烷。本方法操作简单，原料和试剂易得，反应具有高度的区域和立体选择性，能同时引入多个取代基，产物易分离纯化，适用于合成各种取代的E-β-砜基亚甲基环硫乙烷。

Description

合成E-β-砜基亚甲基环硫乙烷的方法

技术领域

本发明涉及一种合成高区域和立体选择性地的合成砜基亚甲基环硫乙烷的方法，即通过联烯基砜与溴的亲电反应高区域和立体选择性地合成E-β-砜基亚甲基环硫乙烷的方法。

背景技术

砜基亚甲基环硫乙烷是有机合成中最重要的中间体之-(Adam，W.；Bargon，R.Chem.Rev.2004，104，251.)，其衍生物具有很高得生理活性，是一种有效的酶抑制剂(Lee，M.；Bernardo，M.；Meroueh，S.；Brown，S.；Fridman，R.；Mobashery，S.Org.Lett.2005，7，4463，S，Brown，M，Bermardo，S，Mobashery，J.Am.Chem.Soc.2000，122，6799)，也是天然产物中最常见的结构单元之一，具有多种重要的生理活性，在生物技术领域，医药及农药等方面有巨大的开发利用价值，还没有文献报道过它的合成方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种高区域和立体选择性有效的合成砜基亚甲基环硫乙烷的方法，反应可引入不同的取代基。

本发明提供高区域和立体选择性地的合成E-β-砜基亚甲基环硫乙烷的方法，通过联烯基砜与溴的亲电反应合成E-β-砜基亚甲基环硫乙烷，反应式如下：

Ar＝芳基，R²，R³＝烷基，苄基，其中烷基为C_nH_2n+1(n＝1-6)，芳基为苯基以及含有取代基的上述基团，其步骤是：

(1)在室温下将α-联烯砜加入到乙腈的有机溶剂中，搅拌下溶解，加入溴的乙腈溶液，15-30分钟，加水，加饱和硫代硫酸钠溶液。

(2)短柱过滤，浓缩，快速柱层析，获得E-β-砜基亚甲基环硫乙烷。

本发明所述的α-联烯砜与乙腈比为：0.3mmol/4mL。

本发明所述的溴的乙腈溶液滴加的溴的乙腈溶液浓度为0.5mmol/mL，溴在整个反应体系中的浓度为0.6mmol/4mL。

本发明反应结束时所加水的量为体系中乙腈总体积的1.5倍，所加饱和硫代硫酸钠溶液的量为体系中乙腈总体积的0.75倍。

本发明反应原料溴与α-联烯砜的当量比为2-2.5∶1。

本发明所述的第二步短柱过滤，浓缩，快速柱层析为：加入乙醚萃取三次，取有机相，用饱和NaCl洗涤，有机相用无水NaSO₄干燥，约1h，旋转蒸发仪旋干，用200-300目的粗硅胶吸附上样，将其加入层析硅胶柱中，以石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-25∶1不等的比例快速柱层析，分离得纯品，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物。

本发明具有以下优点：1)反应时间短；2)反应具有高度的区域和立体选择性；3)能同时引入多个取代基；4)产物易分离纯化。

本发明创新点在于发展了一种高区域和立体选择性有效的合成砜基亚甲基环硫乙烷的方法。

本方法所得的相应的砜基亚甲基环硫乙烷的产率为55-84％。

具体实施方式

以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。

实施例1

室温下，在25mL单口瓶中加入1-苯磺酰基-1，2-丁二烯(57.1mg，0.29mmol)，加入2.5mL乙腈，搅拌溶解，慢慢滴加1.5mL(0.5M乙腈溶液，0.75mmol)溴的乙腈溶液，室温搅拌15分钟，加入6mL水与3mL饱和硫代硫酸钠溶液，乙醚萃取三次，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩溶液，快速柱层析，得产物E-2-甲基-(1-苯磺酰基亚甲基)环硫乙烷46.8mg，，产率为70％。产物为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.88(d，J＝7.8Hz，2H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，2H)，6.30(s，1H)，3.69(q，J＝5.6Hz，1H)，1.85(d，J＝5.6Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ149.8，141.6，133.2，129.2，127.1，114.4，35.2，21.6；

MS(70eV，EI)m/z(％)：226(M⁺，57.2)；161(100)，

IR(neat)ν(cm^-1)3062，1699，1446，1306，1146；

Elemental analysis：Calcd for C₁₀H₁₀O₂S₂：C，53.07，H，4.45，S，28.34；Found：C，53.07，H，4.48，S，27.97.

实施例2

按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：1-苯磺酰基-1，2-戊二烯(62.5mg，0.3mol)，溴(0.5M乙腈溶液，1.2mL)，6mL水与3mL饱和硫代硫酸钠溶液，得产物E-2-乙基-(1-苯磺酰基亚甲基)环硫乙烷50.3mg，产率为70％。产物为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.86(d，J＝7.6Hz，2H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H)，6.30(d，J＝1.2Hz，1H)，3.71(ddd，J＝8.0，3.2 & 1.2Hz，1H)，2.60-2.70(m，1H)，1.56-1.69(m，1H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ148.8，141.6，133.1，129.2，127.0，114.6，42.7，27.5，11.5；

MS(70eV，EI)m/z(％)：240(M⁺，6.38)，97(100)；

IR(neat)ν(cm^-1)3063，1698，1618，1446，1317，1147；

HRMS Calcd for C₁₁H₁₂O₂S₂Na(M⁺+Na)：263.0176，Found：263.0173。

实施例3

按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：1-苯磺酰基-1，2-己二烯(65.3mg，0.29mmol)，溴(0.5M乙腈溶液，1.2mL)，6mL水与3mL饱和硫代硫酸钠溶液，得产物E-2-丙基-(1-苯磺酰基亚甲基)环硫乙烷52.0mg，产率为68％。产物为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.87(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.53(t，J＝7.2Hz，2H)，6.30(d，J＝1.2Hz，1H)，3.71(ddd，J＝8.4，3.2 & 1.2Hz，1H)，2.62-2.70(m，1H)，1.36-1.62(m，3H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ140.2，138.5，134.0，133.9，129.6，127.5，69.6，39.7，18.1，13.9；

MS(70eV，EI)m/z(％)254(M⁺，10.88)，77(100)；

IR(neat)ν(cm^-1)3062，1697，1446，1317，1147；

HRMS Calcd for C₁₂H₁₄O₂S₂Na(M⁺+Na)：277.0333，Found：277.0338.

实施例4

按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：1-苯磺酰基-1，2-庚二烯(72.2mg，0.31mmol)，溴(0.5M乙腈溶液，1.2mL)，6mL水与3mL饱和硫代硫酸钠溶液，得产物E-2-丙基-(1-苯磺酰基亚甲基)环硫乙烷52.0mg，产率为68％。产物为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.90(t，J＝6.6Hz，1H)，3.94(q，J＝6.3Hz，1H)，2.15(q，J＝7.2Hz，2H)，1.79(bs，1H)，1.45-1.35(m，2H)，1.35-1.20(m，11H)，0.88(t，J＝6.0Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ135.3，117.1，74.4，35.6，31.7，29.11，29.10，28.1，23.8，22.6，14.1；

MS(m/z)：296(M⁺，38.09)，71(100)；

IR(neat，cm^-1)：3356，2925，2855，1638，1455，1066.

HRMS calcd for C₁₁H₂₁IO：296.0637.Found：296.0634.

实施例5

按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：1-苯磺酰基-1，2-辛二烯(74.2mg，0.30mmol)，溴(0.5M乙腈溶液，1.2mL)，6mL水与3mL饱和硫代硫酸钠溶液，得产物E-2-戊基-(1-苯磺酰基亚甲基)环硫乙烷53.0mg，产率为63％。产物为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.84-7.89(m，2H)，7.56-7.62(m，1H)，7.48-7.55(m，2H)，6.29(d，J＝1.4Hz，1H)，3.70(ddd，J＝8.0，3.0 & 1.4Hz，1H)，2.62-2.71(m，1H)，1.28-1.59(m，7H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ149.1，141.7，133.1，129.2，127.1，114.4，41.3，34.4，30.8，27.6，22.4，13.9；

MS(70eV，EI)m/z(％)：250(M⁺-32，3.5)，77(100)；

IR(neat)ν(cm^-1)3059，1694，1615，1446，1320，1147；

HRMS Calcd for C₁₄H₁₈O₂S₂Na(M⁺+Na)：305.0646，Found：305.0625.

实施例6

按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：1-苯磺酰基-1，2-壬二烯(79.2mg，0.3mmol)，溴(0.5M乙腈溶液，1.2mL)，6mL水与3mL饱和硫代硫酸钠溶液，得产物E-2-己基-(1-苯磺酰基亚甲基)环硫乙烷60.7mg，产率为68％。产物为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.84-7.90(m，2H)，7.56-7.62(m，1H)，7.48-7.55(m，2H)，6.29(d，J＝1.2Hz，1H)，3.70(ddd，J＝8.2，3.0 & 1.2Hz，1H)，2.62-2.72(m，1H)，1.21-1.60(m，9H)，0.89(t，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ149.1，141.7，133.1，129.2，127.1，114.5，41.3，34.5，31.5，28.4，27.9，22.5，14.0；

MS(70eV，EI)m/z(％)：295(M⁺-1，0.1)，264(M⁺-32，1.2)，77(100)；

IR(neat)ν(cm^-1)3059，1696，1619，1446，1321，1148；

HRMS Calcd for C₁₅H₂₀O₂S₂Na(M⁺+Na)：319.0802，Found：319.0798.

实施例7

按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：1-苯磺酰基-4-苯基-1，2-丁二烯(53.0mg，0.20mmol)，溴(0.5M乙腈溶液，0.8mL)，4mL水与2mL饱和硫代硫酸钠溶液，得产物E-2-苄基-(1-苯磺酰基亚甲基)环硫乙烷42.5mg，产率为72％。产物为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.92(d，J＝7.4Hz，2H)，7.62(t，J＝7.4Hz，1H)，7.55(t，J＝7.4Hz，2H)，7.23-7.38(m，5H)，6.34(s，1H)，4.09(dd，J＝14.8 & 2.8Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.2 &2.8Hz，1H)，2.67(dd，J＝14.8 & 9.2Hz，1H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ147.8，141.6，137.3，133.3，129.3，128.8，128.6，127.2，127.1，115.0，40.9，40.8；

MS(70eV，EI)m/z(％)269(M⁺-33，0.01)，125(100)；

IR(neat)ν(cm^-1)3061，1702，1446，1317，1146；

HRMS Calcd for C₁₆H₁₄O₂S₂Na(M⁺+Na)：325.0333，Found：325.0315.

实施例8

按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：4-苯磺酰基-2，3-辛二烯((49.2mg，0.20mmol)，溴(0.5M乙腈溶液，0.8mL)，4mL水与2mL饱和硫代硫酸钠溶液，得产物E-2-甲基-(1-丁基-1-苯磺酰基亚甲基)环硫乙烷44.4mg，产率为80％。产物为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.83(d，J＝7.4Hz，2H)，7.60(t，J＝7.4Hz，1H)，7.52(t，J＝7.4Hz，2H)，3.74(q，J＝5.8Hz，1H)，2.33(t，J＝7.6Hz，2H)，1.88(d，J＝5.8Hz，3H)，1.41-1.51(m，2H)，1.15-1.28(m，2H)，0.80(t，J＝7.6Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ145.8，140.5，133.1，129.1，127.7，124.1，36.2，29.5，29.1，22.2，22.1，13.6；

MS(70eV，EI)m/z(％)282(M⁺，26.2)，140(100)；

IR(neat)ν(cm^-1)3063，1710，1446，1310，1153；

HRMS Calcd for C₁₄H₁₈O₂S₂Na(M⁺+Na)：305.0646，Found：305.0634.

实施例9

按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：5-苯磺酰基-3，4-壬二烯(62.5mg，0.24mmol)，溴(0.5M乙腈溶液，0.95mL)，5mL水与2.5mL饱和硫代硫酸钠溶液，得产物E-2-乙基-(1-丁基-1-苯磺酰基亚甲基)环硫乙烷47.1mg，产率为67％。产物为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.81-7.85(m，2H)，7.56-7.63(m，1H)，7.49-7.55(m，2H)，3.76(dd，J＝8.0and 3.2Hz，1H)，2.65-2.78(m，1H)，2.34(t，J＝8.0Hz，2H)，1.54-1.68(m，1H)，1.37-1.54(m，2H)，1.13-1.29(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ144.9，140.7，133.1，129.1，127.7，124.4，43.9，29.5，29.2，28.1，22.2，13.6，11.7；

MS(70eV，EI)m/z(％)：296(M⁺，8.54)，126(100)；

IR(neat)ν(cm^-1)3059，1694，1615，1446，1320，1147；

HRMS Calcd for C₁₅H₂₀O₂S₂Na(M⁺+Na)：319.0802，Found：319.0800.

实施例10

按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：1-苯基-4-苯磺酰基-2，3-辛二烯(65.1mg，0.20mmol)，溴(0.5M乙腈溶液，0.8mL)，4mL水与2mL饱和硫代硫酸钠溶液，得产物E-2-苄基-(1-丁基-1-苯磺酰基亚甲基)环硫乙烷59.8mg，产率为84％。产物为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.86-7.92(m，2H)，7.58-7.66(m，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.22-7.39(m，5H)，4.12(dd，J＝14.4 and 2.8Hz，1H)，3.92(dd，J＝9.2 and 2.8Hz，1H)，2.69(dd，J＝14.4 and 9.2Hz，1H)，2.29-2.37(m，2H)，1.39-1.51(m，2H)，1.12-1.25(m，2H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ143.8，140.5，137.7，133.2，129.2，128.9，128.5，127.7，127.0，124.8，42.0，41.3，29.5，29.2，22.2，13.6；

MS(70eV，EI)m/z(％)：326(M⁺-S，0.65)，91(100)；

IR(neat)ν(cm^-1)3063，1708，1446，1305，1151；

HRMS Calcd for C₂₀H₂₂O₂S₂Na(M⁺+Na)：381.0959，Found：381.0941.

实施例11

按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：4-苯磺酰基-2，3-己二烯(44.2mg，0.2mmol)，溴(0.5M乙腈溶液，0.8mL)，4mL水与2mL饱和硫代硫酸钠溶液，得产物E-2-甲基-(1-乙基-1-苯磺酰基亚甲基)环硫乙烷59.8mg，产率为84％。产物为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.80(t，J＝6.4Hz，1H)，2.15(q，J＝7.2Hz，2H)，1.92(bs，1H)，1.48(s，6H)，1.47-1.37(m，2H)，1.37-1.23(m，4H)，0.89(t，J＝6.4Hz，3H)；

¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ133.2，121.9，74.3，36.9，31.4，29.6，27.9，14.0；

MS(m/z)：282(M⁺，3.82)，43(100)；

IR(neat，cm^-1)：3386，2926，2857，1632，1459.

HRMS calcd for C₁₀H₁₉IO：282.0481.Found：282.0481.

实施例12

按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：1-对溴苯磺酰基-1，2-丁二烯(90.4mg，0.3mmol)，溴(0.5M乙腈溶液，0.8mL)，6mL水与3mL饱和硫代硫酸钠溶液，得产物E-2-甲基-(1-对溴苯磺酰基亚甲基)环硫乙烷61.3mg，产率为61％。产物为白色固体。熔点：86-87℃(正己烷与乙酸乙酯重结晶)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.73(d，J＝8.8Hz，，2H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，6.27(s，1H)，3.68(q，J＝5.8Hz，1H)，1.85(d，J＝5.8Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ150.7，140.7，132.6，128.7，128.4，114.0，35.2，21.7；

MS(70eV，EI)m/z(％)：306(M⁺(⁸¹Br)，18.6)，304(M⁺(⁷⁹Br)，17.8)，160(100)；

IR(neat)ν(cm^-1)3062，1731，1632，1574，1446，1314，1145；

Elemental analysis：Calcd for C₁₀H₉BrO₂S₂：C，39.35，H，2.97；Found：C，39.31，H，2.92.

实施例13

按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：4-对溴苯磺酰基-2，3-己二烯(90.4mg，0.3mmol)，溴(0.5M乙腈溶液，1.2mL)，6mL水与3mL饱和硫代硫酸钠溶液，得产物E-2-甲基-(1-乙基-1-对溴苯磺酰基亚甲基)环硫乙烷61.3mg，产率为61％。产物为无色液体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.65(d，J＝9.0Hz，2H)，3.70(q，J＝5.6Hz，1H)，2.37(q，J＝7.6Hz，2H)，1.85(d，J＝5.6Hz，3H)，1.07(t，J＝7.6Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ146.0，139.7，132.4，129.2，128.3，124.7，35.7，22.9，22.0，12.1；

MS(70eV，EI)m/z(％)：334(M⁺(⁸¹Br)，5.9)，332M⁺(⁷⁹Br)，5.4)，112(100)；

IR(neat，cm^-1)：3355，2926，2856，1654，1457.

HRMS Calcd for C₁₂H₁₃BrO₂S₂(M⁺)：333.9520(⁸¹Br)，331.9535(⁷⁹Br)，Found：333.9516(⁸¹Br)，331.9534(⁷⁹Br).

Claims

1、一种合成E-β-砜基亚甲基环硫乙烷的方法，通过联烯基砜与溴的亲电反应合成E-β-砜基亚甲基环硫乙烷，反应式如下：

Ar＝芳基，R²，R³＝烷基，其中烷基为C_nH_2n+1，式中n＝1-6，芳基为苯基，其步骤是：

(1)在室温下向α-联烯砜中加入有机溶剂乙腈，搅拌下溶解，加入溴的乙腈溶液，15-30分钟，加水，加添加剂饱和硫代硫酸钠溶液；

2、根据权利要求1所述的合成E-β-砜基亚甲基环硫乙烷的方法，其特征是所述的短柱过滤，浓缩，快速柱层析为：加入乙醚萃取三次，取有机相，用饱和NaCl洗涤，有机相用无水NaSO₄干燥1小时，旋转蒸发仪旋干，用200-300目的粗硅胶吸附上样，将其加入层析硅胶柱中，以石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-25∶1不等的比例快速柱层析，分离得纯品，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物。

3、根据权利要求1所述的合成E-β-砜基亚甲基环硫乙烷的方法，其特征是所述水的量为体系中乙腈总体积的1.5倍，加饱和硫代硫酸钠溶液的量为体系中乙腈总体积的0.75倍。

4、根据权利要求1所述的合成E-β-砜基亚甲基环硫乙烷的方法，其特征是反应原料溴与α-联烯砜的当量比为2-2.5∶1。