CN110066278A - 稠合三环类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稠合三环类化合物及其在药物中的应用，尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的应用。具体地说，本发明涉及通式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的用途。

Description

稠合三环类化合物及其在药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种稠合三环类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。本发明还涉及这些稠合三环类化合物同其他抗病毒剂组成的组合物，及其用于治疗和预防乙型肝炎(HBV)感染的应用。
背景技术
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。据世界卫生组织估计，全球有20亿人感染过HBV，约有3.5亿的慢性感染者，每年大约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)。
目前对于慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)主要为抗病毒治疗。干扰素α(IFN-α)和聚乙二醇化IFN-α及5种核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床治疗。干扰素是最早通过FDA批准的抗HBV药物，其主要通过直接抗病毒作用及诱导机体的免疫反应以达到清除病毒的效果，但因其应答率低，具有多种副作用，价格昂贵且治疗对象局限等原因，其应用受到很多限制。核苷(酸)类似物抗HBV共同点是特异性作用于病毒DNA聚合酶，具有强大的抑制病毒复制的效果，患者对药物的耐受性比干扰素好。但是核苷(酸)类药物的广泛长期使用，可诱导DNA聚合酶突变形成耐药性，导致耐药株的不断出现，使治疗远不能达到理想疗效。
因此，目前临床上仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物的化合物。
发明内容
本发明涉及一类新型稠合三环类化合物和其在制备治疗与预防HBV感染的药物中的用途。发明人发现，本发明涉及的新型稠合三环类化合物具有药代动力学性质较好、溶解性好、毒性小、肝微粒体稳定性好以及对HBsAg的生成或分泌和HBV DNA的复制都有很好的抑制活性等优点，其在抗HBV病毒方面有很好的应用前景。特别地，本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，也都可以有效抑制HBV感染。
一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，X为N或-CR6a-；
Y为一个单键、-CH2-或-C(＝O)-；
Q为一个单键、-O-或-N(R9)-；
R1为氢、氘、F、Cl、Br、I、OH、-COOH、5-6个环原子组成的杂环基、5-6个环原子组成的杂芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、R12-S(＝O)2-、R12-(CReRf)n-或RaRbN-，其中所述5-6个环原子组成的杂环基、5-6个环原子组成的杂芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rv所取代；
R9为氢、氘、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或R9、R1和与它们相连的氮原子一起，形成3-12个环原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和3-12个环原子组成的杂环基未被取代或被1、2、3或4个选自-COOH、＝O、四氮唑基或C1-6烷基-O-C(＝O)-的取代基所取代；
R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-7环烷基或3-12个环原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-7环烷基和3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；
R6为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R6a为氢、氘、F、Cl、Br、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R2为氘、Br、氰基、甲基、乙基、C3-12烷基、环丙基、C4-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基、R13-(CReRf)t-、R13a-(CReRf)f-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R18-N(Rg)-C(＝O)-O-、R19-N(Rm)-C(＝O)-N(Rn)-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10aO-，其中所述的甲基、乙基和环丙基各自独立地被1、2、3或4个Rw所取代，所述的C3-12烷基、C4-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
R3、R7和R8各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-12烷基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基、R13-(CReRf)m-、R13-(CReRf)m-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10O-，其中所述的C1-12烷基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
R10为氢、氘、C1-12烷基、C2-12炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的C1-12烷基、C2-12炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
R10a为氘、甲基、乙基、C3-12烷基、C2-12炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的甲基和乙基各自独立地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C2-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-12烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基或C1-6烷氨基-C1-6亚烷基的取代基所取代，所述的C3-12烷基、C2-12炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
或R10a为甲基或乙基，同时R3为噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基或6个环原子组成的杂芳基，所述噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基和6个原子组成的杂芳基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-3亚烷基或C1-6烷基氨基；
R12和R17各自独立地为C3-7环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、氨基或C1-6烷氨基，其中所述C3-7环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、氨基和C1-6烷氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rj所取代；
R13、R14、R15、R16、R18和R19各自独立地为C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、3-12个环原子组成的杂环基或C6-10芳基，其中所述C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、3-12个环原子组成的杂环基和C6-10芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
R13a为甲基、C2-12烷基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、3-12个环原子组成的杂环基或C6-10芳基，其中所述甲基和C6-10芳基被1、2、3或4个Rh所取代，所述C2-12烷基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基和3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rk、Ri、Rm和Rn各自独立地为H、氘、OH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-12个环原子组成的杂环基或5-10个环原子组成的杂芳基；其中所述C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-12个环原子组成的杂环基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个环原子组成的杂环基或5-8个环原子组成的杂芳基，其中所述3-8个环原子组成的杂环基和5-8个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Rm和Rn和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个环原子组成的杂环基，其中所述3-8个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
Rv、Rw、Rx、Ry、Rz、Rj和Rh各自独立地为F、Cl、Br、CN、OH、-COOH、氨基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述的氨基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-12烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基或C1-6烷氨基-C1-6亚烷基；
n和q各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；
t和f各自独立地为为1、2、3、4、5或6；
m和g各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，本发明所述的R1为氢、氘、F、Cl、Br、I、OH、-COOH、5个环原子组成的杂环基、5个环原子组成的杂芳基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、R12-S(＝O)2-、R12-(CReRf)n-或RaRbN-，其中所述5个环原子组成的杂环基、5个环原子组成的杂芳基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C3-6环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rv所取代；
R9为氢、氘、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，或R9、R1和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个环原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基和5-6个环原子组成的杂环基未被取代或被1、2、3或4个选自-COOH、＝O、四氮唑基或C1-6烷基-O-C(＝O)-的取代基所取代；
其中，各R12、n、Re、Rf、Ra、Rb和Rv具有本发明所述的含义。
在另一些实施例中，本发明所述的R1为氢、氘、F、Cl、Br、I、OH、-COOH、噻唑基、四氮唑基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、R12-S(＝O)2-、R12-(CReRf)n-或RaRbN-，其中所述噻唑基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基和环戊基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rv所取代；
R9为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，或R9、R1和与它们相连的氮原子一起，形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-3卤代烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基未被取代或被1、2、3或4个选自-COOH、＝O、四氮唑基或C1-6烷基-O-C(＝O)-的取代基所取代；
其中，各R12、n、Re、Rf、Ra、Rb和Rv具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明所述的R2为氘、Br、氰基、甲基、乙基、C3-6烷基、环丙基、C4-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂芳基、R13-(CReRf)t-、R13a-(CReRf)f-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R18-N(Rg)-C(＝O)-O-、R19-N(Rm)-C(＝O)-N(Rn)-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10aO-，其中所述的甲基、乙基和环丙基各自独立地被1、2、3或4个Rw所取代，所述的C3-6烷基、C4-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
其中，各R13a、R10a、t、f、m、R13、R14、R18、R19、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rm、Rn、Rk、Ri和Rw具有本发明所述的含义。
在另一些实施例中，本发明所述的R2为氘、Br、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、R13-(CReRf)t-、R13a-(CReRf)f-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R18-N(Rg)-C(＝O)-O-、R19-N(Rm)-C(＝O)-N(Rn)-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10aO-，其中所述的甲基、乙基和环丙基各自独立地被1、2、3或4个Rw所取代，所述的正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
其中，各R13a、R10a、t、f、m、R13、R14、R18、R19、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rm、Rn、Rk、Ri和Rw具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明所述的R3、R7和R8各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂芳基、R13-(CReRf)m-、R13-(CReRf)m-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10O-，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
R10为氢、氘、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂芳基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
R10a为氘、甲基、乙基、C3-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂芳基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的甲基和乙基各自独立地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C2-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-4烷氧基C1-4亚烷基或C1-4烷氨基-C1-4亚烷基的取代基所取代，所述的C3-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
或R10a为甲基或乙基，同时R3为噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，所述噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-2亚烷基或C1-4烷基氨基；
其中，各m、g、R13、R14、R15、R16、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rx、Rk、Ri和Rw具有本发明所述的含义。
在另一些实施例中，本发明所述的R3、R7和R8各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、R13-(CReRf)m-、R13-(CReRf)m-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10O-，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
R10为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
R10a为氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的甲基和乙基各自独立地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C2-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-4烷氧基C1-3亚烷基或C1-4烷氨基-C1-3亚烷基的取代基所取代，所述的正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
或R10a为甲基或乙基，同时R3为噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，所述噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-亚甲基或C1-3烷基氨基；
其中，各m、g、R13、R14、R15、R16、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rx、Rk、Ri和Rw具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明所述的R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基或5-6个环原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；
R6为氢、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-10个环原子组成的杂芳基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R6a为氢、氘、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-10个环原子组成的杂芳基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
其中，各q、R17、Re、Rf、Rz和Ry具有本发明所述的含义。
在另一些实施例中，本发明所述的R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述的C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；
R6为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、苯基、萘基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R6a为氢、氘、F、Cl、Br、CN、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、苯基、萘基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
其中，各q、R17、Re、Rf、Rz和Ry具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明所述的R12和R17各自独立地为C3-6环烷基、苯基、萘基、C1-4烷氧基、氨基或C1-4烷氨基，其中所述C3-6环烷基、苯基、萘基、C1-4烷氧基、氨基和C1-4烷氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rj所取代；
R13、R14、R15、R16、R18和R19各自独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基或萘基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
R13a为甲基、C2-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基或萘基，其中所述甲基、苯基和萘基被1、2、3或4个Rh所取代，所述C2-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
其中，各Rj、Rh具有本发明所述的含义。
在另一些实施例中，本发明所述的R12和R17各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、氨基、N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基或N,N-二乙氨基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、氨基、N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基和N,N-二乙氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rj所取代；
R13、R14、R15、R16、R18和R19各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
R13a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述甲基、苯基和萘基被1、2、3或4个Rh所取代，所述乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
其中，各Rj、Rh具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明所述的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rk、Ri、Rm和Rn各自独立地为H、氘、OH、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个环原子组成的杂环基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述5-6个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或Rm和Rn和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个环原子组成的杂环基，其中所述3-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。
在另一些实施例中，本发明所述的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rk、Ri、Rm和Rn各自独立地为H、氘、OH、C1-3卤代烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述C1-3卤代烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起，形成吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或Rm和Rn和与它们相连的氮原子一起，形成4-6个环原子组成的杂环基，其中所述4-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。
在一些实施例中，本发明所述的Rv、Rw、Rx、Ry、Rz、Rj和Rh各自独立地为F、Cl、Br、CN、OH、-COOH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、萘基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-4烷氧基C1-4亚烷基或C1-4烷氨基-C1-4亚烷基。
在另一些实施例中，本发明所述的Rv、Rw、Rx、Ry、Rz、Rj和Rh各自独立地为F、Cl、Br、CN、OH、-COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基或C1-3烷氨基-C1-3亚烷基。
还在另一些实施例中，本发明所述的Rv、Rw、Rx、Ry、Rz、Rj和Rh各自独立地为F、Cl、Br、CN、OH、-COOH、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基或C1-3烷氨基-C1-3亚烷基。
另一方面，本发明还提供了一种包含本发明所述的化合物的药物组合物，任选地，所述药物其进一步包含在药学上可接受的辅料或所述辅料的组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其它抗HBV药物。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗HBV药物为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯、恩替卡韦、阿德福韦酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵CP、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-A、西佐喃、Euforavac、安普利近、Phosphazid、Heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑或丙帕锗。
另一方面，本发明还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
在另外一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
另一方面，本发明还提供了所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HBsAg的生成或分泌，和/或用于抑制HBV DNA的生成。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药物中的用途。
本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用本发明的化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用含有本发明的化合物的药物组合物的药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物在制备用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药品的用途。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物在制备用于预防或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药物的用途。
本发明另一方面涉及一种抑制HBV感染的方法，该方法包含细胞与效抑制HBV的剂量的本发明的化合物或组合物接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含细胞与抗HBV剂的接触。
本发明另一方面涉及治疗患者HBV疾病的方法，该方法包含给予患者有效治疗量的本发明的化合物或其组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含其它HBV治疗的给药。
本发明另一方面涉及一种抑制患者HBV感染的方法，该方法包含给予患者有效治疗量的本发明的化合物或其组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含其它HBV治疗的给药。
本发明另一方面涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。一般而言，术语“取代的”，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于F、Cl、Br、CN、OH、-COOH、氨基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基等。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-12个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有2-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有2-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。本发明使用的术语“卤代脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中脂肪族基团或者烷基具有如本发明所述的含义，卤原子即氟，氯，溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基等。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代。其中一些实施例是，卤代烷基基团含有1-12个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟乙基、三氟甲氧基、2-氟乙烯基等，其中所述卤代烷基、卤代烯基和卤代烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H或-COOH。
术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“烷基氨基”和“烷氨基”可以交换使用，包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例中，烷基氨基是一个或两个C1-12烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团，一些实施例中，烷基氨基是C1-6的较低级的烷基氨基基团，一些实施例中，烷基氨基是C1-4的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基，N-丙氨基，N,N-二丙氨基，等等，其中所述烷基氨基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-3个碳原子。另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚庚基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚辛基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)等等，其中所述亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置的C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“顺”“反”或"Z""E"的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等，其中所述烯基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置的C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，1-丙炔基(-C≡C-CH3)，1-炔丁基(-CH2CH2C≡CH)、2-炔丁基(-CH2C≡CCH3)、3-炔丁基(-C≡CCH2CH3)等等，其中所述炔基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-12个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子。
烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO,-OCH3)，乙氧基(EtO,-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO,n-丙氧基,-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO,i-丙氧基,-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO,n-丁氧基,-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO,i-丁氧基,-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO,s-丁氧基,-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO,t-丁氧基,-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基,-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等，其中所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”在此处可交换使用，都是指饱和或含有一个或多个不饱和单元、含有3-14个环碳原子的非芳香族碳环体系。在一些实施方案中，碳原子的数量为3-12个；在另一些实施方案中，碳原子的数量为3-10个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为3-8个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为3-6个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为5-6个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为5-8个。在其它一些实施方案中，碳原子的数量为6-8个。此“碳环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连碳环环系，还包括其中碳环可与一个或多个非芳香族碳环或杂环或一个或多个芳环或其组合稠合的多环环系，其中连接的原子团或点在碳环上。双环碳环基包括桥连双环碳环基、稠合双环碳环基和螺双环碳环基，“稠合”双环环系包含两个共用2个邻接环原子的环。桥连双环基团包括两个共用3或4个相邻环原子的环。螺环环系共用1个环原子。合适的碳环基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。桥连碳环基基团包括但不限于，二环[2.2.2]辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[3.3.1]壬基，二环[3.2.3]壬基，等等。
术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，饱和的，含有3-12个环碳原子的单环，双环或三环体系。其中一些实施例，环烷基是含3-10个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-8个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-7个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5-8个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-6个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5-6个环碳原子的环体系；环烷基基团的实例包含，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等，且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连杂环环系，还包括其中杂环可与一个或多个非芳香族碳环或杂环或一个或多个芳环或其组合稠合的多环环系，其中连接的原子团或点在杂环上。双环杂环基包括桥连双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3-12个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3-8个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3-6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为8个环原子组成的环体系。
杂环基的实例包括，但不限于：杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环稠合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1-二氧硫代吗啉基；其中，环上碳原子被氧代(＝O)基团所取代的实例包括，但不限于嘧啶二酮基、1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮基，1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基，1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮基等；其中环上碳原子被＝S基团所取代的实例包括，但不限于1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮基，1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮基等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基亚烷基”和“杂环基烷基”在此处可交换使用，是指烷基被1、2、3或4个杂环基所取代，其中所述的杂环基、烷基和亚烷基具有本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲基，吗啉-4-甲基等。
术语“杂环基烷氧基”是指烷氧基被1、2、3或4个杂环基所取代，其中所述的杂环基和烷氧基具有本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲氧基，哌啶-2-乙氧基。
术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连；其中杂环基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于哌嗪-2-乙氨基，吗啉-4-丙氧基，吗啉-4-乙氨基等。
术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯，仲，叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”或“卤原子”是指F，Cl，Br或I。
本发明所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示含有6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个碳原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳环”或“芳香环”交换使用，如芳基可以包括苯基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5-16个环原子的单环，双环或三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个环原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-14个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-12个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-8个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-7个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的6个环原子组成的杂芳基。
另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5H-四唑基，2H-四唑基)，三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如，2-吡唑基和3-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的双或者三环基团，但绝不限于这些基团：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，吩噁噻基，二苯并咪唑基，二苯并呋喃基或二苯并噻吩基等。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个相同或不同的杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-乙基，噻唑-2-甲基，咪唑-2-乙基，嘧啶-2-丙基等。
术语“磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语像“烷基磺酰基”连用，分别表示二价的基团-SO2-。术语“烷基磺酰基”是指烷基取代的磺酰基基团，形成烷基磺酰基(例如：-SO2CH3)。
术语“烷硫基”包括C1-12直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-6烷硫基，另外一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-4烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)，乙硫基等。
术语“芳烷基”，“芳基烷基”包括芳基取代的烷基基团，其中芳基和烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，芳烷基基团或芳基烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳烷基基团或芳基烷基基团是指含C1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等。且所述芳烷基可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“卤代烷基取代的芳基”包括可以被一个或多个相同或不同的卤代烷基所取代的芳基，其中卤代烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，2-三氟甲基苯基，3,5-二(三氟甲基)苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2,6-二(三氟甲基)苯基等等。
术语“卤素取代的芳基”包括可以被一个或多个相同或不同的卤原子所取代的芳基，其中卤原子(卤素)和芳基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，氟苯基，二氟苯基，三氟苯基，氯苯基，二氯苯基，三氯苯基，溴苯基，三溴苯基，二溴苯基，氟氯苯基，氟溴苯基，氯溴苯基等等。
术语“环烷基烷基”表示烷基基团可以被一个或多个相同或不同的环烷基基团所取代，其中环烷基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于环己基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基等。且所述环烷基烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，如式p1和p2，两个m的具体选项相互之间不受影响，两个R13的具体选项互相之间不受影响，各Re的具体选项互不影响，各Rf的具体选项互不影响。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例，如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi andV.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriersin Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review DrugDiscovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates andPhosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，苹果酸盐，2-羟基丙酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨、仲氨、叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，N+(R14)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N+(R14)4的盐，如R14是H、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基等，和环状氨，如哌啶、吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。也包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；andP.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本发明化合物的描述
本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效抑制HBV感染。
一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，X为N或-CR6a-；
Y为一个单键、-CH2-或-C(＝O)-；
Q为一个单键、-O-或-N(R9)-；
R1为氢、氘、F、Cl、Br、I、OH、-COOH、5-6个环原子组成的杂环基、5-6个环原子组成的杂芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、R12-S(＝O)2-、R12-(CReRf)n-或RaRbN-，其中所述5-6个环原子组成的杂环基、5-6个环原子组成的杂芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rv所取代；
R9为氢、氘、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或R9、R1和与它们相连的氮原子一起，形成3-12个环原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和3-12个环原子组成的杂环基未被取代或被1、2、3或4个选自-COOH、＝O、四氮唑基或C1-6烷基-O-C(＝O)-的取代基所取代；
R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-7环烷基或3-12个环原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-7环烷基和3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；
R6为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R6a为氢、氘、F、Cl、Br、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R2为氘、Br、氰基、甲基、乙基、C3-12烷基、环丙基、C4-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基、R13-(CReRf)t-、R13a-(CReRf)f-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R18-N(Rg)-C(＝O)-O-、R19-N(Rm)-C(＝O)-N(Rn)-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10aO-，其中所述的甲基、乙基和环丙基各自独立地被1、2、3或4个Rw所取代，所述的C3-12烷基、C4-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
R3、R7和R8各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-12烷基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基、R13-(CReRf)m-、R13-(CReRf)m-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10O-，其中所述的C1-12烷基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
R10为氢、氘、C1-12烷基、C2-12炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的C1-12烷基、C2-12炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
R10a为氘、甲基、乙基、C3-12烷基、C2-12炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的甲基和乙基各自独立地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C2-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-12烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基或C1-6烷氨基-C1-6亚烷基的取代基所取代，所述的C3-12烷基、C2-12炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
或R10a为甲基或乙基，同时R3为噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基或6个环原子组成的杂芳基，所述噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基和6个原子组成的杂芳基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-3亚烷基或C1-6烷基氨基；
R12和R17各自独立地为C3-7环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、氨基或C1-6烷氨基，其中所述C3-7环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、氨基和C1-6烷氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rj所取代；
R13、R14、R15、R16、R18和R19各自独立地为C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、3-12个环原子组成的杂环基或C6-10芳基，其中所述C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、3-12个环原子组成的杂环基和C6-10芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
R13a为甲基、C2-12烷基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、3-12个环原子组成的杂环基或C6-10芳基，其中所述甲基和C6-10芳基被1、2、3或4个Rh所取代，所述C2-12烷基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基和3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rk、Ri、Rm和Rn各自独立地为H、氘、OH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-12个环原子组成的杂环基或5-10个环原子组成的杂芳基；其中所述C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-12个环原子组成的杂环基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个环原子组成的杂环基或5-8个环原子组成的杂芳基，其中所述3-8个环原子组成的杂环基和5-8个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Rm和Rn和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个环原子组成的杂环基，其中所述3-8个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
Rv、Rw、Rx、Ry、Rz、Rj和Rh各自独立地为F、Cl、Br、CN、OH、-COOH、氨基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述的氨基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-12烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基或C1-6烷氨基-C1-6亚烷基；
n和q各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；
t和f各自独立地为为1、2、3、4、5或6；
m和g各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，本发明所述的R1为氢、氘、F、Cl、Br、I、OH、-COOH、5个环原子组成的杂环基、5个环原子组成的杂芳基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、R12-S(＝O)2-、R12-(CReRf)n-或RaRbN-，其中所述5个环原子组成的杂环基、5个环原子组成的杂芳基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C3-6环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rv所取代；
R9为氢、氘、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，或R9、R1和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个环原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基和5-6个环原子组成的杂环基未被取代或被1、2、3或4个选自-COOH、＝O、四氮唑基或C1-6烷基-O-C(＝O)-的取代基所取代；
其中，各R12、n、Re、Rf、Ra、Rb和Rv具有本发明所述的含义。
在另一些实施例中，本发明所述的R1为氢、氘、F、Cl、Br、I、OH、-COOH、噻唑基、四氮唑基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、R12-S(＝O)2-、R12-(CReRf)n-或RaRbN-，其中所述噻唑基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基和环戊基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rv所取代；
R9为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，或R9、R1和与它们相连的氮原子一起，形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-3卤代烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基未被取代或被1、2、3或4个选自-COOH、＝O、四氮唑基或C1-6烷基-O-C(＝O)-的取代基所取代；
其中，各R12、n、Re、Rf、Ra、Rb和Rv具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明所述的R2为氘、Br、氰基、甲基、乙基、C3-6烷基、环丙基、C4-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂芳基、R13-(CReRf)t-、R13a-(CReRf)f-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R18-N(Rg)-C(＝O)-O-、R19-N(Rm)-C(＝O)-N(Rn)-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10aO-，其中所述的甲基、乙基和环丙基各自独立地被1、2、3或4个Rw所取代，所述的C3-6烷基、C4-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
其中，各R13a、R10a、t、f、m、R13、R14、R18、R19、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rm、Rn、Rk、Ri和Rw具有本发明所述的含义。
在另一些实施例中，本发明所述的R2为氘、Br、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、R13-(CReRf)t-、R13a-(CReRf)f-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R18-N(Rg)-C(＝O)-O-、R19-N(Rm)-C(＝O)-N(Rn)-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10aO-，其中所述的甲基、乙基和环丙基各自独立地被1、2、3或4个Rw所取代，所述的正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
其中，各R13a、R10a、t、f、m、R13、R14、R18、R19、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rm、Rn、Rk、Ri和Rw具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明所述的R3、R7和R8各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂芳基、R13-(CReRf)m-、R13-(CReRf)m-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10O-，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
R10为氢、氘、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂芳基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
R10a为氘、甲基、乙基、C3-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂芳基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的甲基和乙基各自独立地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C2-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-4烷氧基C1-4亚烷基或C1-4烷氨基-C1-4亚烷基的取代基所取代，所述的C3-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
或R10a为甲基或乙基，同时R3为噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，所述噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-2亚烷基或C1-4烷基氨基；
其中，各m、g、R13、R14、R15、R16、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rx、Rk、Ri和Rw具有本发明所述的含义。
在另一些实施例中，本发明所述的R3、R7和R8各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、R13-(CReRf)m-、R13-(CReRf)m-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10O-，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
R10为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
R10a为氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的甲基和乙基各自独立地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C2-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-4烷氧基C1-3亚烷基或C1-4烷氨基-C1-3亚烷基的取代基所取代，所述的正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
或R10a为甲基或乙基，同时R3为噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，所述噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-亚甲基或C1-3烷基氨基；
其中，各m、g、R13、R14、R15、R16、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rx、Rk、Ri和Rw具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明所述的R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基或5-6个环原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；
R6为氢、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-10个环原子组成的杂芳基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R6a为氢、氘、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-10个环原子组成的杂芳基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
其中，各q、R17、Re、Rf、Rz和Ry具有本发明所述的含义。
在另一些实施例中，本发明所述的R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述的C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；
R6为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、苯基、萘基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R6a为氢、氘、F、Cl、Br、CN、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、苯基、萘基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
其中，各q、R17、Re、Rf、Rz和Ry具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明所述的R12和R17各自独立地为C3-6环烷基、苯基、萘基、C1-4烷氧基、氨基或C1-4烷氨基，其中所述C3-6环烷基、苯基、萘基、C1-4烷氧基、氨基和C1-4烷氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rj所取代；
R13、R14、R15、R16、R18和R19各自独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基或萘基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
R13a为甲基、C2-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基或萘基，其中所述甲基、苯基和萘基被1、2、3或4个Rh所取代，所述C2-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
其中，各Rj、Rh具有本发明所述的含义。
在另一些实施例中，本发明所述的R12和R17各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、氨基、N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基或N,N-二乙氨基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、氨基、N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基和N,N-二乙氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rj所取代；
R13、R14、R15、R16、R18和R19各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
R13a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述甲基、苯基和萘基被1、2、3或4个Rh所取代，所述乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
其中，各Rj、Rh具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，本发明所述的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rk、Ri、Rm和Rn各自独立地为H、氘、OH、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个环原子组成的杂环基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述5-6个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或Rm和Rn和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个环原子组成的杂环基，其中所述3-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。
在另一些实施例中，本发明所述的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rk、Ri、Rm和Rn各自独立地为H、氘、OH、C1-3卤代烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述C1-3卤代烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起，形成吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或Rm和Rn和与它们相连的氮原子一起，形成4-6个环原子组成的杂环基，其中所述4-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。
在一些实施例中，本发明所述的Rv、Rw、Rx、Ry、Rz、Rj和Rh各自独立地为F、Cl、Br、CN、OH、-COOH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、萘基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-4烷氧基C1-4亚烷基或C1-4烷氨基-C1-4亚烷基。
在另一些实施例中，本发明所述的Rv、Rw、Rx、Ry、Rz、Rj和Rh各自独立地为F、Cl、Br、CN、OH、-COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基或C1-3烷氨基-C1-3亚烷基。
还在另一些实施例中，本发明所述的Rv、Rw、Rx、Ry、Rz、Rj和Rh各自独立地为F、Cl、Br、CN、OH、-COOH、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基或C1-3烷氨基-C1-3亚烷基。
还在一些实施例方案中，本发明涉及到以下其中之一的化合物或它们的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：
除非另作说明，式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药都包含在本发明范围内。
另一方面，本发明还提供了一种包含本发明所述的化合物的药物组合物，任选地，所述药物组合物进一步包含在药学上可接受的辅料或所述辅料的组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其它抗HBV药物。
在另一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中所述抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
还在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中所述抗HBV药物为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯、恩替卡韦、阿德福韦酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵CP、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-A、西佐喃、Euforavac、安普利近、Phosphazid、Heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑或丙帕锗。
另一方面，本发明还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
在另外一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
另一方面，本发明还提供了所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HBsAg生成或分泌，和/或用于抑制HBV DNA生成的用途。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药物中的用途。
本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用本发明的化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用含有本发明的化合物的药物组合物的药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物在制备用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药物的用途。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物在制备用于预防或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药物的用途。
本发明另一方面涉及一种抑制HBV感染的方法，该方法包含细胞与本发明的化合物或组合物能有效抑制HBV的剂量接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含细胞与抗HBV剂的接触。
本发明另一方面涉及治疗患者HBV疾病的方法，该方法包含给予患者有效治疗量的本发明的化合物或其组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含其它HBV治疗的给药。
本发明另一方面涉及一种抑制患者HBV感染的方法，该方法包含给予患者有效治疗量的本发明的化合物或其组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含其它HBV治疗的给药。
本发明另一方面涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品有效抑制HBV感染，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物在生产有效抑制HBV感染药物中的应用。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗患者乙型肝炎的病症。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的辅料的结合所需的有效治疗用量。
本发明同样包含有效抑制HBV感染的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)或其异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的”是指从毒理学观点来看可接受用于制药应用且不会不利地与活性成分相互作用的物质。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等；或者使用有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、苹果酸、2-羟基丙酸、枸橼酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸等等或它们的组合。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，无机碱，如式(I)所示化合物的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、亚铁盐、锰盐、亚锰盐、铜盐、锌盐和铵盐等；无机碱，如式(I)所示化合物与甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、氨基丁三醇、二乙氨基乙醇、异丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、铵、二甲基乙醇胺、四甲基铵、四乙基铵、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、吗啉、咪唑盐、赖氨酸、精氨酸、L-精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二环己基胺、1,6-己二胺、乙二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇、L-赖氨酸和鸟氨酸等形成的盐。
本发明的化合物的组合物，制剂，给药和化合物及组合物的用途
本发明的药物组合物包括式(I)所示结构化合物或实施例中所示结构的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，以及药学上可以接受的辅料。HBV引发的慢性病毒病可能导致病态变严重，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬化和/或肝细胞癌变，本发明的组合物中化合物能有效的抑制乙型肝炎病毒，适用于病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持续的HBV病毒感染的治疗。
对本发明的化合物来说，可能被提及的指示区域是，例如：可能导致传染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治疗，例如，乙肝病毒感染。本发明的化合物尤其适合治疗慢性乙肝感染和急性和慢性乙肝病毒感染。
本发明包括药物制剂，除了无毒，惰性的制药学上合适的辅料外，还含有一种或多种本发明的化合物(I)或组合物。
上述药物制剂也可以包含化合物(I)以外的其他活性药物成分。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药物组合物包含任何一种本发明的式(I)所示化合物，进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂，固体赋形剂，稀释剂，粘合剂，崩解剂，或其他液体赋形剂，分散剂，矫味剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。
本发明化合物的的药物组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，阴道给药，非肠道给药如皮下，静脉，肌内，腹腔内，肺内、鞘内，心室内，胸骨内，或颅内注射或输液，或借助一种外值的储器用药。优选的方式为口服给药，肌注，向腹膜内给药或静脉注射。
本发明化合物或含有药学上可接受的组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸；润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的增润剂如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水合油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯胶；或非水辅料(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的辅料制成。辅料首选水。依照所选辅料和药物浓度的不同，化合物既可溶于辅料中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的辅料中，其中软膏制剂可以使用的辅料包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的辅料包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.01-500mg/kg体重，优选0.01-100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1-80mg，更优选为1-50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。
本发明提供的药物组合物中还包含抗HBV药物。其中抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂、干扰素或其他新兴抗HBV剂如HBV RNA复制抑制剂、HBsAg分泌抑制剂、HBV衣壳抑制剂、反义寡聚体、siRNA、HBV治疗疫苗、HBV预防疫苗、HBV抗体疗法(单克隆或多克隆)以及用于治疗或预防HBV的激动剂。
抗HBV药物有拉米夫定，替比夫定，替诺福韦酯，恩替卡韦，阿德福韦酯，Alfaferone，Alloferon，西莫白介素，克拉夫定，恩曲他滨，法普洛韦，干扰素，宝甘灵CP，因特芬，干扰素α-1b，干扰素α，干扰素α-2a，干扰素β-1a，干扰素α-2，白细胞介素-2，米伏替酯，硝唑尼特，聚乙二醇干扰素α-2a，病毒唑，罗扰素-A，西佐喃，Euforavac，rintatolimod，Phosphazid，Heplisav，干扰素α-2b，左旋咪唑或丙帕锗等。
一方面，本发明所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、处理、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途。乙型肝炎疾病是指由乙肝病毒感染或乙型肝炎感染导致引起的肝脏疾病，包括急性肝炎，慢性肝炎，肝硬化和干细胞癌。急性乙型肝炎病毒感染可以是无症状或表现为急性肝炎症状。慢性病毒感染患者患有活动性疾病，可发展为肝硬化和肝癌。
本发明所述化合物或药物组合物可以用于抑制HBsAg生成或分泌的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明所述化合物或药物组合物可以用于抑制HBV DNA生成的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
一方面，本发明所述化合物或药物组合物可以用于抑制HBV基因表达的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
抗HBV药物可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多给药方案的一部分。或者，那些药物可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。
可以结合辅料物质产生单剂型的化合物和组合物的用量(那些包含一个组合物像本发明所描述的)的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的组合物的量将不超过组合物包含作为唯一的活性剂的正常给药的量。
本发明的化合物显示出较强的抗病毒作用。这类化合物对HBV具有出乎预料的抗病毒活性，因此适于用来治疗病毒引起的各种疾病，尤其是急性和慢性持久性HBV病毒感染引起的疾病。由HBV引起的慢性病毒性疾病可以导致各种不同严重程度的综合症状，众所周知，慢性乙肝病毒感染可导致肝硬化和/或肝细胞癌。
可用本发明化合物治疗的适应症的实例有：治疗可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染的，例如异性肝炎病毒感染。特别优选的是慢性乙型肝炎感染的治疗和急性乙型肝炎病毒感染的治疗。
本发明还涉及，本发明的化合物和组合物用于制备治疗和预防病毒性疾病特别是乙型肝炎的药物的用途。
一般合成方法
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度(℃)。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and AlfaChemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
核磁共振光谱数据通过Bruker Avance 400核磁共振谱仪或Bruker Avance IIIHD 600核磁共振谱仪来测定，以CDCl3、DMSO-d6、CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，s,s(singlet，singlet，单峰，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰)，td(triplet ofdoublets，三双重峰)，br.s(broadened singlet，宽单峰)。偶合常数J，单位用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1：梯度洗脱条件
时间(min) A(CH<sub>3</sub>CN,0.1％HCOOH) B(H<sub>2</sub>O,0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。下面简写词的使用贯穿本发明：
AcOK 醋酸钾
MeCN,CH3CN 乙腈
MeOH 甲醇
DCM,CH2Cl2 二氯甲烷
D2O 重水
DME 二甲醚
DMSO 二甲亚砜
DMF 二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DIBAH 二异丁基氢化铝
CHCl3 氯仿，三氯甲烷
CDC13 氘代氯仿
CCl4 四氯化碳
Boc 叔丁氧羰基
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
Bn 苄基
PE 石油醚
Pd(dba)2 双(二苄亚基丙酮)钯
Pd2(dba)3 三(双亚苄基丙酮)双钯
Ph 苯基
PTSA 对甲苯磺酸
EtOAc,EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HCl 盐酸
K2CO3 碳酸钾
NaHCO3 碳酸氢钠
NH4OAc 乙酸铵
NaOH 氢氧化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaCl 氯化钠
Na2SO4 硫酸钠
Et3N,TEA 三乙胺
NBS N-溴丁二酰亚胺
H2O 水
mL 毫升
min 分钟
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
h 小时
RT,rt 室温
Rt 保留时间
H2 氢气
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HCl/EtOAc 氯化氢的乙酸乙酯溶液
HOAt 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DCC N,N’-二环己基碳二亚胺
DMF 二甲基甲酰胺
DME 二甲醚
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
Tf 三氟甲磺酰基
LiOH.H2O 一水合氢氧化锂
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
IPA 异丙醇
DMSO 二甲基亚砜
CuCN 氰化亚铜
CH3OH 甲醇
N2 氮气
NH4Cl 氯化铵
NH4OAc 醋酸铵
Ac2O 乙酸酐
Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
t1/2 半衰期
t-BuOH 叔丁醇
AUC 药时曲线下面积
Vss 稳态表观分布容积
CL,clearance 清除率
F,absolute bioavailability 生物利用度
Dose 剂量
Tmax 达峰时间
Cmax 最大浓度
hr*ng/mL 血药浓度*时间
合成方法
以下合成方案列出了制备本发明中公开化合物的实验步骤。其中，各R1、R3、R4、R5、R6a、R7、R8、R10a、R10、R13、Ra和Rb具有如本发明所述的含义，X为卤素。
合成方案1
式(a-11)所示化合物可以通过合成方案1中所描述的方法制备得到。其中，R3具有如本发明所述的含义。首先，化合物(a-1)与化合物(a-2)在钯催化剂(如Pd(dba)2、Pd2(dba)3等)、配体(如Xantphos等)、合适碱性(如叔丁醇钠等)以及合适的溶剂中(如THF，甲苯等)发生偶联反应生成化合物(a-3)。化合物(a-3)与R13X在碱(如K2CO3等)和合适的溶剂(如CH3CN等)中发生亲核取代反应，生成化合物(a-4)。化合物(a-4)与NH4OAc在还原剂(如NaBH3CN等)和合适的溶剂(如甲醇等)下，发生还原胺化反应生成化合物(a-5)。化合物(a- 5)与甲酸或甲酸乙酯，在合适的溶剂中(如1,4二氧六环，四氢呋喃等)反应生成化合物(a- 6)。然后，化合物(a-6)与三氯氧磷，在合适的溶剂(如DCM等)中反应生成化合物(a-7)。接下来，化合物(a-7)与化合物(a-8)或(a-9)在合适的溶剂(如异丙醇、乙醇、DMSO等)中发生成环反应，生成化合物(a-10)。最后，化合物(a-10)与四氯苯醌，在合适的溶剂(如DME等)中发生脱氢反应，生成化合物(a-11)。
合成方案2
当R1为苄基，R13不为苄基时，式(a-12)所示化合物可以通过合成方案2中所描述的方法制备得到。其中，R3具有如本发明所述的含义。化合物(a-11)在钯/碳催化剂、0.1MPa氢气以及合适的溶剂(如THF，甲醇等)中脱去苄基，得到式(a-12)所示化合物。
合成方案3
当R13为苄基，R1不为苄基时，式(a-15)所示化合物可以通过合成方案3中所描述的方法制备得到。其中，R3具有如本发明所述的含义。首先，化合物(a-11)在钯/碳催化剂，0.1MPa氢气以及合适的溶剂(如THF，甲醇等)中脱去苄基，得到式化合物(a-13)。然后，化合物(a-13)与HNRaRb，在HATU，碱(如DIPEA等)以及合适的溶剂(如DMF等)中反应，得到化合物(a-14)。最后，化合物(a-14)在碱(如氢氧化锂、氢氧化钠等)和合适的溶剂中(如THF/H2O、EtOH/H2O、MeOH/H2O、MeOH/THF、H2O等)发生酯水解反应，或者在酸(如TFA等)和合适溶剂中(如DCM等)发生酯水解反应，得到化合物(a-15)。
合成方案4
式(a-23)所示化合物可以通过合成方案4中所描述的方法制备得到。其中，R3和R2具有如本发明所述的含义，并且R3还可以为I或-NBn2，R2还可以为I、苄氧基或-NBn2。首先，化合物(a-16)与化合物(a-2)在钯催化剂(如Pd(dba)2、Pd2(dba)3等)、配体(如Xantphos等)、合适碱性(如叔丁醇钠等)以及合适的溶剂中(如THF，甲苯等)发生偶联反应生成化合物(a-17)。化合物(a-17)与NH4OAc在还原剂(如NaBH3CN等)和合适的溶剂(如甲醇等)下，发生还原胺化反应生成化合物(a-18)。化合物(a-18)与甲酸或甲酸乙酯，在合适的溶剂中(如1,4二氧六环，四氢呋喃等)反应生成化合物(a-19)。然后，化合物(a-19)与三氯氧磷，在合适的溶剂(如DCM等)中反应生成化合物(a-20)。接下来，化合物(a-20)与化合物(a-8)或(a- 9)在合适的溶剂(如异丙醇、乙醇、DMSO等)中发生成环反应，生成化合物(a-21)。最后，化合物(a-21)与四氯苯醌，在合适的溶剂(如DME等)中发生脱氢反应，生成化合物(a-22)。最后，化合物(a-22)在碱(如氢氧化锂、氢氧化钠等)和合适的溶剂中(如THF/H2O、EtOH/H2O、MeOH/H2O、MeOH/THF、H2O等)发生酯水解反应，或者在酸(如TFA等)和合适溶剂中(如DCM等)发生酯水解反应，得到化合物(a-23)。
合成方案5
式(a-23)所示化合物可以通过合成方案5中所描述的方法制备得到。其中，R3具有如本发明所述的含义，R2为未被取代或者被1、2、3或4个Rw所取代的环丙基、C4-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基；Rw具有如本发明所述的含义。化合物(a-24)与化合物(b-1)或化合物(b-2)在钯催化剂(如双三苯基磷二氯化钯等)以及合适的溶剂中(如二氧六环等)发生偶联反应生成化合物(a-23)。
合成方案6
式(a-23)所示化合物还可以通过合成方案6中所描述的方法制备得到。其中，R3具有如本发明所述的含义；R2为未被取代或者被1、2、3或4个Rw所取代的环丙基、C4-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基，Rw具有如本发明所述的含义。首先，化合物(a-25)脱去苄基保护基得到化合物(a-26)，然后化合物(a-26)与N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺在碱性条件下(如三乙胺等)及合适的溶剂(如二氯甲烷等)中反应生成化合物(a-27)，最后，化合物(a-27)与化合物(b-1)在钯催化剂(如双三苯基磷二氯化钯等)以及合适的溶剂中(如1,4二氧六环等)发生偶联反应生成化合物(a-23)，或者化合物(a-27)与或化合物(b-2)在钯催化剂(如四三苯基磷钯等)、合适的溶剂(如1,4二氧六环等)以及合适的碱(如碳酸钠、磷酸钾、碳酸钾等)中发生偶联反应生成化合物(a-23)。
合成方案7
式(a-23)所示化合物还可以通过合成方案7中所描述的方法制备得到。其中，R2具有如本发明所述的含义；R3为未被取代或者被1、2、3或4个Rw所取代的环丙基、C4-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基，Rw具有如本发明所述的含义。首先，化合物(a-28)脱去苄基保护基得到化合物(a-29)，然后化合物(a-29)与N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺在碱性条件下(如三乙胺等)及合适的溶剂(如二氯甲烷等)中反应生成化合物(a-30)，最后，化合物(a-30)与化合物(b-3)在钯催化剂(如双三苯基磷二氯化钯等)以及合适的溶剂中(如1,4二氧六环等)发生偶联反应生成化合物(a-23)，或者化合物(a-30)与或化合物(b-4)在钯催化剂(如四三苯基磷钯等)、合适的溶剂(如1,4二氧六环等)以及合适的碱(如碳酸钠、磷酸钾、碳酸钾等)中发生偶联反应生成化合物(a-23)。
合成方案8
式(a-31)所示化合物可以通过合成方案8中所描述的方法制备得到。其中，X为卤素。化合物(a-29)在合适的碱(如碳酸钾，三乙胺等)条件下，与R10X，在合适的溶剂中(如乙腈，DMF，DCM等)及合适温度下，反应生成化合物(a-31)。
合成方案9
式(a-31)所示化合物可以通过合成方案9中所描述的方法制备得到。其中，X为卤素。化合物(a-26)在合适的碱(如碳酸钾，三乙胺等)条件下，与R10aX，在合适的溶剂中(如乙腈，DMF，DCM等)及合适温度下，反应生成化合物(a-32)。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
制备实施例
在以下制备实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，详细描述了本发明化合物的制备过程。
实施例1：6-异丙基-10-(甲氧羰基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯
于三口瓶中依次加入4-溴-2-羟基-苯甲酸(20g,92.16mmol)和CH3OH(200mL)，搅拌均匀后，加入DMF(0.5mL)，反应混合物在冰浴下降温，再缓慢滴加氯化亚砜(8.02mL,111mmol)，滴加完后，所得混合物升温至回流并搅拌12小时。反应完后，减压浓缩，所得残留物用水(300mL)和EtOAc(500mL)稀释，然后搅拌下用5％氢氧化钠水溶液调pH至6-8，再静止分层，分离的有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得标题化合物为浅褐色固体(20g,93.932％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.83(s,1H),7.70(d,J＝8.53Hz,1H),7.20(s,1H),7.04(d,J＝8.50Hz,1H),3.97(s,3H)。
步骤2：4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酸甲酯
于1L单口瓶中依次加入4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(44.5g,193mmol)和CH3CN(450mL)，搅拌溶解完全后，再依次加入K2CO3(39.9g,289mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(45.1g,289mmol)，升温至80℃并保温搅拌12小时。反应完后，降温至25℃，并过滤，滤饼用乙腈(100mL)冲洗，所得滤液减压浓缩，向残余物中加入EtOAc(500mL)稀释，然后用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得标题化合物为橙色油状物(58g,99.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:303.2[M+H]+。
步骤3：2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸
于三口瓶中依次加入叔丁醇钠(56g,666.0mmol)和THF(600mL)，搅拌均匀后，再依次加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(3.4g,5.9mmol)和Pd2(dba)3(4.4g,4.8mmol)，反应混合物用氮气置换3次，随后依次加入3-甲基-2-丁酮(33g,383.1mmol)和4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酸甲酯(58g,191.32mmol)，所得混合物再用氮气置换3次，然后升温至55℃并保温搅拌4小时。反应完后，过滤，滤饼用THF(100mL)冲洗，向滤液中加入水(100mL)，减压蒸除溶剂，向残余物中加入水(800mL)，搅拌稀释，用EtOAc(250mL×4)萃取，有机层弃去。随后向水层中加入EtOAc(800mL)，搅拌下用浓盐酸调pH至5-6，静止分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得标题化合物为褐色油状物(32g,56.83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:295.1[M+H]+。
步骤4：2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸甲酯
于500mL单口瓶中依次加入2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸(10g,33.98mmol)和CH3CN(150mL)，搅拌溶解完全后，加入K2CO3(7.1g,51mmol)和碘甲烷(2.75mL,44.2mmol)，反应混合物加热至回流并搅拌反应8小时，然后降温至25℃，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用EtOAc(200mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝15/1)纯化，得标题化合物为淡黄色油状物(8.9g,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.3[M+H]+。
步骤5：4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯
将2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸甲酯(6.2g,20mmol)溶解在CH3OH(60mL)中，并向其中加入CH3COONH4(15g,194.6mmol)，所得混合物搅拌30分钟，然后降温至0℃，再加入NaBH3CN(2.5g,40mmol)。反应混合物移至25℃并搅拌20小时。反应完后，反应液减压浓缩，所得残留物加入EtOAc(200mL)稀释，有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得标题化合物为无色油状物(6.2g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:310.3[M+H]+。
步骤6：4-(2-甲酰胺-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯
将4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯(1.0g,3.23mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，并向其中加入甲酸(2.2g,42mmol)，反应混合物加热回流21小时。反应完后，反应液降温至50℃，然后减压浓缩。所得残留物用EtOAc(100mL)稀释，有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得标题化合物为淡黄色油状物(1.09g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.2[M+H]+。
步骤7：3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯
于100mL单口瓶中依次加入二氯甲烷(5mL)和4-(2-甲酰胺-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯(0.45g,1.3mmol)，搅拌并降温至0℃，再加入三氯氧磷(0.2mL,2mmol)，所得混合物加热回流2小时，然后降温至0℃，再加入DCM(50mL)稀释，所得混合物液缓慢加入水(20mL)中，并用氨水调pH至7-8，静置分层，水层再用DCM(30mL×2)萃取，合并有机层，合并的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得标题化合物为浅黄色固体(0.4g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:320.2[M+H]+。
步骤8：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2, 1-a]异喹啉-3-甲酸苄酯-10-甲酸甲酯
在干燥反应瓶中依次加入乙醇(10mL)、3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(0.5g,1.57mmol)和2-(乙氧亚甲基)-3-氧代-丁酸苄酯(583mg,2.348mmol)，反应混合物加热回流反应17小时。反应完后，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝50/1)纯化，得标题化合物为棕褐色油状物(0.8g,98％)。
MS:(ESI,pos.ion)m/z:522.2[M+H]+。
步骤9：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异 喹啉-3-甲酸苄酯-10-甲酸甲酯
于干燥的反应瓶中依次加入乙二醇二甲醚(10mL)和6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸苄酯-10-甲酸甲酯(0.8g,1.534mmol)，搅拌均匀后，加入四氯苯醌(380mg,1.53mmol)，反应混合物加热回流反应3小时，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(V/V)＝50/1)，得标题化合物为灰色固体(400mg,50.19％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：520.2[M+H]+。
步骤10：6-异丙基-10-(甲氧羰基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
于50mL反应瓶中依次加入6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸苄酯-10-甲酸甲酯(400mg,0.77mmol)、甲醇(5mL)和Pd/C(40mg)。反应混合物在0.1MPa氢气及室温下搅拌24小时，过滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤，浓缩滤液，所得残留物经硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM(V/V)＝50/1)，得标题化合物为灰白色固体(90mg,27.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.93(s,1H),8.47(s,1H),8.26(s,1H),7.16(s,1H),6.92(s,1H),4.29-4.20(m,2H),3.95(s,3H),3.93-3.90(m,1H),3.67-3.60(m,2H),3.44-3.39(m,4H),3.22(d,J＝16.28Hz),1H),2.19-2.13(m,2H),1.80-1.73(m,1H),0.97(d,J＝6.64Hz,3H),0.85(d,J＝6.71Hz,3H)。
实施例2：10-苄氧羰基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸苄酯
于500mL单口瓶中依次加入2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸(14.8g,50.3mmol)和CH3CN(150mL)，搅拌溶解完全后，加入K2CO3(10.4g,75.2mmol)和苄溴(6.3mL,53mmol)。反应混合物加热回流8小时，然后降温至25℃，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用EtOAc(300mL)稀释，再用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为淡黄色油状物(18g,93.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:385.6[M+H]+。
步骤2：4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸苄酯
于500mL单口瓶中依次加入2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸苄酯(16.27g,42.31mmol)和CH3OH(250mL)，搅拌溶解完全后，再加入CH3COONH4(33g,428.1mmol)。反应混合物搅拌30min，随后降温至0℃，再分三批加入NaBH3CN(4g,63.65mmol)，加毕，反应混合物升温至25℃搅拌24小时。反应完后，减压浓缩，所得残留物用EtOAc(400mL)稀释，再用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH(V/V)＝100/1)，得标题化合物为无色油状物(14g,85.82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.6[M+H]+。
步骤3：4-(2-甲酰胺-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸苄酯
于50mL单口瓶中依次加入4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸苄酯(2.7g,7.0mmol)、二氧六环(12mL)和甲酸(5.2g,110mmol)，N2保护及110℃下反应24小时。反应完后，反应液减压浓缩，向残余物中加入饱和食盐水(15mL)。所得混合物用DCM萃取(30mL×4)，合并有机相，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(2.9g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414.2[M+H]+。
步骤4：3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸苄酯
于100mL单口瓶中依次加入4-(2-甲酰胺-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸苄酯(2.9g,7.0mmol)和DCM(30mL)，搅拌均匀后，降温到0℃，再加入POCl3(1.3mL,14mmol)，反应混合物在N2保护下升温至50℃，并搅拌反应3小时。反应完后，反应液减压浓缩，残余物倒入冰水(40mL)，所得混合物用EtOAc(50mL×3)萃取，合并的有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，并减压浓缩，得标题化合物为浅黄色固体(2.7g,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.5[M+H]+。
步骤5：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2, 1-a]异喹啉-3-甲酸叔丁酯-10-甲酸苄酯
于100mL单口瓶中依次加入3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸苄酯(1.9g,4.8mmol)、2-((二甲氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸叔丁酯(1.5g,7mmol)和叔丁醇(50mL)，反应混合物在N2保护和85℃下反应24小时，然后减压浓缩，所得残留物经经硅胶柱层析纯化(EtOAc/MeOH(V/V)＝20/1)，得到标题化合物为浅棕色固体(1.62g,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:564.3[M+H]+。
步骤6：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异 喹啉-3-甲酸叔丁酯-10-甲酸苄酯
于250mL三口瓶中依次加入6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸叔丁酯-10-甲酸苄酯(12.2g,21.6mmol)和DME(90mL)，搅拌均匀后，再加入四氯苯醌(5.0g,20mmol)，反应混合物在25℃室温下搅拌12小时。反应完后，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为浅棕色固体(12.2g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:562.4[M+H]+。
步骤7：10-(苄氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡 啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
于50mL单口瓶中依次加入6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸叔丁酯-10-甲酸苄酯(0.4g,0.71mmol)和DCM(5mL)，搅拌溶解完全后，加入TFA(3mL)。反应混合物在25℃下搅拌12小时，然后减压浓缩，向残余物中加入EtOAc(100mL)稀释，所得混合物用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得残留物经经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH(V/V)＝50/1)，得标题化合物为白色固体(0.2g,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:506.6[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.95(s,1H),8.47(s,1H),8.26(s,1H),7.49-7.41(m,5H),7.13(s,1H),6.91(s,1H),5.39(s,2H),4.24-4.19(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.44-3.39(m,1H),3.33(s,3H),3.19(d,J＝15.90Hz,1H),2.10-2.08(m,3H),0.96(d,J＝6.19Hz 3H),0.84(d,J＝6.35Hz,3H)。
实施例3：10-(环戊烷氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：3-(叔丁氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲酸
于100mL单口瓶中依次加入6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸叔丁酯-10-甲酸苄酯(4.0g,7.1mmol)、THF(40mL)和Pd/C(0.4g,10％)，反应混合物在0.1MPa氢气氛围及25℃下搅拌12小时。反应完后，抽滤，滤饼用DCM洗涤(50mL)，将滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)，得到标题化合物为浅棕色固体(3.0g,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：472.3[M+H]+。
步骤2：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异 喹啉-3-甲酸叔丁酯-10-甲酸环戊酯
于50mL单口瓶中依次加入3-(叔丁氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲酸(0.3g,0.6mmol)、溴代环戊烷(0.379g,2.54mmol)、K2CO3(0.351g,2.54mmol)和DMF(5mL)。反应混合物升温至50℃，并保温搅拌12小时，然后降温至0℃，再加入水(10mL)稀释，所得混合物用DCM萃取(20mL×4)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得标题化合物为浅棕色固体(0.343g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:540.2[M+H]+。
步骤3：10-(环戊烷氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢- 2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
于50mL单口瓶中依次加入6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸叔丁酯-10-甲酸环戊酯(0.343g,0.636mmol)、DCM(3mL)和TFA(3mL)。反应混合物在50℃下搅拌12小时，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为灰白色固体(120mg,39.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:484.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.98(s,1H),8.48(s,1H),8.17(s,1H),7.14(s,1H),6.90(s,1H),4.47-4.35(m,1H),4.27-4.17(m,2H),3.96-3.91(s,1H),3.70-3.55(m,2H),3.44-3.33(m，4H),3.23-3.14(m,1H),2.16-2.13(m,2H),2.08-1.94(m,3H),1.90-1.78(m,6H),0.96(d,J＝5.77Hz,3H),0.84(d,J＝5.95Hz,3H)。
实施例4：10-(异丙氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异 喹啉-3-甲酸叔丁酯-10-甲酸异丙酯的合成
将3-(叔丁氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲酸(0.47g,1mmol)、异丙碘(0.34g,2mmol)、碳酸钾(0.28g,2mmol)和DMF(10mL)作为原料，按照实施例3步骤2的方法，得到标题化合物为灰色固体(0.33g,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:514.3[M+H]+。
步骤2：10-(异丙氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸叔丁酯-10-甲酸异丙酯(0.26g,0.5mmol)、DCM(3mL)和TFA(3mL)作为原料，按照实施例3步骤3的方法，得到标题化合物为灰白色固体(112mg,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.07(s,1H),8.53(s,1H),8.15(s,1H),7.12(s,1H),6.90(s,1H),5.32-5.23(m,1H),4.25-4.16(m,2H),4.04(dd,J＝9.4,4.4Hz,1H),3.64-3.584(m,2H),3.43(dd,J＝4.84,16.46Hz,1H),3.35(s,3H),3.18(d,J＝16.32Hz,1H),2.15-2.09(m,2H),1.78-1.69(m,1H),1.39-1.35(m,6H),0.94(d,3H),0.80(d,3H)。
实施例5：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-10-(甲胺基羰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2, 1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯-10-甲酸苄酯
将3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸苄酯(1.9g,4.8mmol)、2-(乙氧亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(1.34g,7.2mmol)和无水乙醇(15mL)作为原料，按照实施例1步骤8的方法，得到标题化合物为淡黄色油状物(1.8g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:536.2[M+H]+。
步骤2：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异 喹啉-3-甲酸乙酯-10-甲酸苄酯
将6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯-10-甲酸苄酯(1.6g,3mmol)、四氯苯醌(0.74g,3mmol)和DME(20mL)作为原料，按照实施例1步骤9的方法，得到标题化合物为棕色固体(1.31g,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：534.1[M+H]+。
步骤3：3-(乙氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡 啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲酸
将6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯-10-甲酸苄酯(1.3g,2.44mmol)和Pd/C(0.2g,10％)作为原料，按照实施例1步骤10方法，得到标题化合物为灰色固体(0.97g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:444.1[M+H]+。
步骤4：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-10-(甲胺基羰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
于100mL单口瓶中依次加入3-(乙氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲酸(0.55g,1.2mmol)、DMF(12mL)、DIPEA(0.41mL,2.5mmol)、HATU(0.57g,1.5mmol)和甲胺盐酸盐(0.13g,1.9mmol)。反应混合物在25℃下搅拌12小时，然后向反应液中加入EtOAc(150mL)和水(100mL)稀释，再搅拌下，用浓盐酸调pH至6-7，静置分层，分离的有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝50/1)纯化，得标题化合物为微紫色固体(0.25g,44％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:457.3[M+H]+。
步骤5：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-10-(甲胺基羰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
于100mL单口瓶中依次加入6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-10-(甲胺基羰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.24g,0.53mmol)、乙醇(6mL)和THF(6mL)，搅拌溶解，再加入NaOH(0.11g,2.8mmol)的H2O(4mL)溶液，反应混合物室温继续搅拌2小时。反应完后，反应液减压浓缩，残余物加入水(30mL)和EtOAc(50mL)稀释，然后搅拌下，用浓盐酸调pH至5-7，静置分层，分离的有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。向所得残留物加入IPA(2mL)，再超声，然后过滤，并用IPA(1mL)冲洗滤饼，得标题化合物为白色固体(100mg,44％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:429.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.12(s,1H),8.61(s,1H),8.46(s,1H),8.15(br,1H),7.17(s,1H),6.90(s,1H),4.33(t,J＝5.8Hz,2H),3.98(dd,J＝9.1,4.8Hz,1H),3.64(t,J＝5.4Hz,2H),3.47(dd,J＝16.4,4.8Hz,1H),3.40(s,3H),3.20(d,1H),3.02(d,3H),2.24-2.18(m,2H),1.77-1.70(m,1H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例6：10-乙酰基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：2-(4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-2-甲基-1,3-二氧戊环
于干燥反应瓶中依次加入4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯乙酮(5.0g,17mmol)、乙二醇(8.4mL)、对甲苯磺酸(0.5g)、原甲酸三甲酯(12mL)和甲苯(25mL)。反应混合物升温到60℃并搅拌反应8小时。反应完后，冷却至25℃，并加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，静止分层，水相再用EtOAc(50mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得标题化合物为浅黄色油状物(3.93g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:331.0.[M+H]+。
步骤2：1-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环基-2-基)苯基)-3-甲 基-2-丁酮
于干燥反应瓶中依次加入2-(4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(6.0g,18mmol)、3-甲基-2-丁酮(3.9g,45mmol)、THF(50mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.39g,0.67mmol)、叔丁醇钠(5.0g,52mmol)和Pd(dba)2(0.35g,0.61mmol)。反应混合物在N2保护和室温下搅拌1小时，然后升温至60℃下继续搅拌反应3小时。反应完后，反应液降温至室温，并减压浓缩，向残余物中加入EtOAc(50mL)和1M NaOH水溶液(50mL)，静止分层，水层再用EtOAc(50mL×3)萃取，合并所有有机相。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为浅褐色油状物(5.0g,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:337.5[M+H]+。
步骤3：1-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环基-2-基)苯基]-3-甲 基-2-丁胺
将1-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环基-2-基)苯基)-3-甲基-2-丁酮(1.7g,5.1mmol)、NH4OAc(4.5g,58mmol)、MeOH(10mL)和NaBH3CN(0.91g,14mmol)作为原料，按照实施例1步骤5的方法，得标题化合物为淡黄油状物(1.7g,100％)。
MS:(ESI,pos.ion)m/z:338.6.[M+H]+。
步骤4：N-(1-(4-乙酰基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-基)甲酰胺
将1-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环基-2-基)苯基]-3-甲基-2-丁胺(1.7g,5.0mmol)、二氧六环(8mL)和甲酸(3.7g,80mmol)作为原料，按照实施例1步骤6的方法，得标题化合物为微褐色油状物(1.03g,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.2.[M+H]+。
步骤5：1-(3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-基)乙酮
将N-(1-(4-乙酰基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-基)甲酰胺(0.21g,0.65mmol)、DCM(6mL)和POCl3(0.12mL,1.3mmol)作为原料，按照实施例1步骤7的方法，得到标题化合物为淡褐色油状物(0.18g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304.5[M+H]+。
步骤6：10-乙酰基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将1-(3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-基)乙酮(0.20g,0.66mmol)、2-(乙氧亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(0.2g,1mmol)和EtOH(5mL)作为原料，按照实施例1步骤8的方法，得到标题化合物为灰色固体(0.18g,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:444.2[M+H]+。
步骤7：10-乙酰基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并 [2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将10-乙酰基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.37g,0.834mmol)、THF(6mL)和四氯苯醌(205mg,0.834mmol)作为原料，按照实施例1步骤9的方法，得标题化合物为灰色固体(0.32g,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.1.[M+H]+。
步骤8：10-乙酰基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并 [2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将10-乙酰基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.15g,0.34mmol)、THF(2mL)、EtOH(1mL)、H2O(0.5mL)和LiOH.H2O(57mg,1.36mmol)作为原料，按照实施例5步骤5的方法，得标题化合物为灰白色固体(32mg,23％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.98(br,1H),8.47(s,1H),8.20(s,1H),7.17(s,1H),6.92(s,1H),4.34-4.25(m,2H),3.97-3.89(m,1H),3.66-3.58(m,2H),3.45-3.40(m，4H),3.21(d,J＝16.52Hz,1H),2.67(s,3H),2.24-2.15(m,2H),1.81-1.71(m,1H),0.97(d,J＝6.28Hz,3H),0.84(d,J＝6.30Hz,3H)。
实施例7：10-(乙氧甲基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醇
于干燥反应瓶中依次加入4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯(5g,16.493mmol)和THF(50mL)，冰浴降温，然后缓慢滴加硼烷四氢呋喃络合物(66mL,66mmol)。反应混合物升温至70℃，并搅拌反应16小时，然后冷却至0℃，并缓慢加入乙醇(30mL)和水(30mL)淬灭反应，再减压浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯(100mL)稀释，所得混合物用1M氢氧化钠溶液(50mL×2)洗涤，合并的有机相用无水硫酸铵干燥，过滤，并减压浓缩，得标题化合物为无色油状物(4.5g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:298.0[M+Na]+。
步骤2：4-溴-1-(乙氧基甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯
于反应瓶中加入DMF(20mL)，冰浴降温，再加入氢化钠(2.8g,70mmol,60％)。混合物搅拌10分钟，然后向其中滴加4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醇(4.8g,17mmol)的DMF(20mL)溶液，滴毕，再加入溴乙烷(3.5mL,47mmol)，加毕，反应混合物保温搅拌15分钟，然后转移至25℃搅拌反应12小时。反应完后，在冰浴降温的条件下，缓慢滴加饱和硫酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并的有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为浅褐色油状物(4g,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326.1[M+Na]+。
步骤3：1-(4-(乙氧基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基-2-丁酮
将4-溴-1-(乙氧基甲基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(2g,6.596mmol)、3-甲基-2-丁酮(0.85g,9.9mmol)、叔丁醇钠(1.3g,13mmol)、1,4-二氧六环(30mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.4g,0.7mmol)和Pd2(dba)3(0.3g,0.3mmol)作为原料，按照实施例7步骤1的方法，得到标题化合物为浅褐色油状物(1.22g,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:331.6[M+Na]+。
步骤4：1-(-4(乙氧基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基-2-丁胺
将1-(4-(乙氧基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基-2-丁酮(2g,6.485mmol)、甲醇(30mL)、乙酸铵(5g,64.87mmol)和氰基硼氢化钠(2g,31.83mmol)作为原料，按照实施例2步骤2的方法，得标题化合物为无色油状物(1.09g,54.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:310.6[M+H]+。
步骤5：N-(1-(4-(乙氧基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-基)甲 酰胺
将1-(-4(乙氧基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基-2-丁胺(1.5g,4.8mmol)、1,4-二氧六环(15mL)和甲酸(2.4mL,64mmol)作为原料，按照实施例1步骤6的方法，得到标题化合物为浅褐色油状物(1.3g,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.6[M+H]+。
步骤6：7-(乙氧甲基)-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉
将N-(1-(4-(乙氧基甲基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-基)甲酰胺(1g,2.964mmol)、二氯甲烷(10mL)和三氯氧磷(0.83mL,8.9mmol)作为原料，按照实施例1步骤7的方法，得标题化合物为浅褐色油状物(0.66g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:320.2[M+H]+。
步骤7：10-(乙氧基甲基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四 氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将7-(乙氧甲基)-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(0.94g,2.9mmol)、2-(乙氧亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(1.1g,5.9mmol)和乙醇(20mL)作为原料，按照实施例1步骤8的方法，得标题化合物为浅褐色油状物(1.09g,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.2[M+H]+。
步骤8：10-(乙氧基甲基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将10-(乙氧基甲基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(1.4g,3.0mmol)、四氯苯醌(0.76g,3.1mmol)和DME(20mL)作为原料，按照实施例1步骤9的方法，得标题化合物为浅棕色固体(0.61g,44％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:458.8[M+H]+。
步骤9：10-(乙氧基甲基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H- 吡啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将10-(乙氧基甲基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(470mg,1.027mmol)、四氢呋喃(4mL)、乙醇(2mL)、水(1mL)和一水合氢氧化锂(0.17g,4.1mmol)作为原料，按照实施例5步骤5的方法，得标题化合物为白色固体(28mg,6.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.90(s,1H),7.20(s,1H),7.13(s,1H),4.52(overlap,3H),4.19-4.09(m,2H),3.56-3.49(m,4H),3.25(overlap,4H),2.02-1.96(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.18(t,J＝6.97Hz,3H),0.88(d,J＝6.58Hz,3H),0.70(d,J＝6.61Hz,3H)。
实施例8：10-(2-氨基噻唑-4-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：1-(4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)乙酮
将4-溴-2-羟基苯乙酮(5g,23.251mmol)、DMF(20mL)、1-溴-3-甲氧基丙烷(11.06g,72.28mmol)和K2CO3(4.813g,34.88mmol)加入到100mL的单口瓶中，室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，加入的水(100mL)，然后用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，减压浓缩有机相，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(6.6g,99％)。
MS(ESI,Pos.ion)m/z:287.4[M+H]+。
步骤2：2-溴-1-(4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)乙酮
将1-(4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)乙酮(6g,20.90mmol)加入到50mL的单口瓶中，然后加入CHCl3(30mL)、乙酸乙酯(30mL)和溴化铜(9.33g,41.79mmol)，氮气保护下，混合物加热至85℃，并搅拌3h。TLC显示反应完全，反应混合物过滤除去固体，减压浓缩滤液得到标题化合物为白色固体(7.64g,99％)，直接投入下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366.9[M+H]+。
步骤3：4-(4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-2-胺
将2-溴-1-(4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)乙酮(7.64g,20.9mmol)和硫脲(1.75g,23.0mmol)加入到100mL的单口瓶中，然后加入EtOH(50mL)，反应室温下搅拌过夜。TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL×4)萃取，合并有机相，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(5.8g,17mmol,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:343.0[M+H]+。
步骤4：(4-(4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-2-胺(5.1g,15mmol)加入到100mL的单口瓶中，然后加入THF(30mL)、吡啶(20mL)、Boc2O(4.9g,22mmol)和DMAP(50mg,0.41mmol)，反应混合物在50℃下反应48h。反应完后，反应体系降温到室温，然后减压浓缩溶剂，所得残留物依次加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释，静止分层，分离的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝8/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(5.23g,11.8mmol,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:443.0[M+H]+。
步骤5:4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯基)噻唑-2-基)氨基 甲酸叔丁酯
将(4-(4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基))苯基-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.2g,12mmol)加入到50mL的双口瓶中，然后加入THF(52mL)、3-甲基-2-丁酮(3.0g,35mmol)、XantPhos(0.31g,0.54mmol)、叔丁醇钠(3.9g,41mmol)和Pd(dba)2(0.27g,0.47mmol)。反应在氮气保护及室温下搅拌1.0h，然后加热至55℃搅拌2h，TLC显示反应完全。反应液倒入水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色油状物(4.39g,9.79mmol,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.1[M+H]+。
步骤6：(4-(4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)氨基 甲酸叔丁酯
将4-(2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.45g,3.23mmol)加入到20mL单口瓶中，然后加入NH4OAc(2.99g,38.8mmol)和MeOH(15mL)。反应混合物在室温下搅拌1h，然后降温到0℃，并加入NaBH3CN(0.609g,9.69mmol)，再在55℃下继续搅拌过夜。反应完后，反应混合物减压浓缩，所得残留物依次加入乙酸乙酯(50mL)和NaOH水溶液(1M,30mL)稀释，静止分层，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，将合并的有机相减压浓缩，得到标题产物为淡黄色油状(1.4g,3.1mmol,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.6[M+1]+。
步骤7：(4-(4-(2-甲酰氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-2-基) 氨基甲酸叔丁酯
将(4-(4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.724g,1.61mmol)加入到25mL单口瓶中，然后加入甲酸乙酯(15mL)，反应用氮气保护下回流过夜。反应完后，减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(0.75g,1.6mmol,98％)，直接投入下一步反应中。
MS(ESI,pos.ion)m/z:478.1[M+H]+。
步骤8：4-(3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-基)噻唑-2-基)氨 基甲酸叔丁酯
将(4-(4-(2-甲酰氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.31g,4.84mmol)加入到100mL的单口瓶中，然后加入DCM(23mL)，混合物降温到0℃，并加入POCl3(0.902mL,9.68mmol)，氮气置换三次，加热至回流3h，反应完后，反应体系冷却至室温，加入氨水(15mL)，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色油状物(2.0g,4.4mmol,90％)，直接投入下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.1[M+1]+。
步骤9：10-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)- 2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将4-(3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1mmol)加入到50mL单口瓶中，并依次加入2-(乙氧亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(0.4g,2mmol)和EtOH(5mL)，混合物在氮气保护下回流过夜。反应完后，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为褐色固体(0.12g,0.20mmol,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:600.1[M+1]+。
步骤10：10-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧 基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将10-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.290g,0.484mmol)加入到25mL的单口瓶中，然后加入DME(10mL)，四氯苯醌(0.119g,0.484mmol)，升温至90℃并搅拌1h。降温到室温，浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为褐色固体(0.20g,0.33mmol,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:598.2[M+1]+。
步骤11：10-(2-氨基噻唑-4-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二 氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将10-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.30g,0.50mmol)加入到25mL的单口瓶中，然后加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)，反应氮气保护及室温下搅拌3h。反应完后，减压浓缩，所得残留物加入DCM(20mL)溶解，所得混合物依次用饱和碳酸氢钠洗涤(10mL×2)和饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为褐色固体(0.21g,0.42mmol,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:498.3[M+1]+。
步骤12：10-(2-氨基噻唑-4-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二 氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将10-(2-氨基噻唑-4-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.21g,0.42mmol)加入到25mL的单口瓶中，然后依次加入THF(2mL)、EtOH(1mL)、H2O(0.5mL)和LiOH·H2O(71mg,1.69mmol)。反应混合物室温搅拌5h，然后减压浓缩，残留物用1M盐酸调节pH＝3，再用DCM(30mL×2)萃取，合并有机相，合并的有机相减压浓缩，残留物经甲醇(2mL)重结晶，得到标题化合物为灰白色固体(50mg,0.10mmol,25％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:470.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.197(br,1H),8.665(s,1H),8.458(s,1H),7.292(s,1H),6.866(s,1H),4.996(s,2H).4.345-4.257(m,2H),3.932-3.873(m,1H),3.63(t,J＝6Hz,2H),3.460-3.391(m,4H),3.189-3.112(m,1H),2.255-2.194(m,2H),1.879-1.786(m,1H),0.963(d,J＝6.4Hz,3H),0.828(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例9：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-1-硝基苯
将5-溴-2-硝基苯酚(5.0g,23mmol)加入到100mL单口瓶中，然后依次加入DMF(50mL)、K2CO3(7.9g,57mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(5.3g,35mmol)。反应混合物升温至50℃并搅拌过夜。反应完后，反应混合物冷却到室温，然后加入水(50mL)稀释，再用EA(40mL×4)萃取。合并所有有机相，并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝4/1)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(6.7g,23mmol,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:290.0[M+H]+。
步骤2：4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯胺
将4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-1-硝基苯(2.4g,8.3mmol)、H2O(6mL)和MeOH(12mL)加入到100mL的双口瓶中，然后依次加入铁粉(3.9g,70mmol)和NH4Cl(3.9g,74mmol)。反应混合物在氮气保护下，加热至80℃并搅拌40min。反应完后，反应混合物冷却到室温，并抽滤，滤饼用EA/MeOH(V/V)＝1/1冲洗，然后浓缩滤液，浓缩后的残留物用乙酸乙酯(50mL)溶解，再用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为灰色固体(1.7g,6.5mmol,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:260.0[M+H]+。
步骤3:N,N-二苄基-4溴-2(3-甲氧基丙氧基)苯胺
将4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯胺(1.2g,4.6mmol)加入到100mL单口瓶中，然后加入DMF(10mL)、Na2CO3(1.9g,14mmol)、苄溴(1.7g,10.1mmol)和THF(10mL)。反应混合物搅拌10min，然后升温到80℃下反应过夜。反应完后，加入水(50mL)，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(1.98g,4.50mmol,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:440.2[M+H]+。
步骤4：1-(4-(二苄基氨基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-酮
将N,N-二苄基-4溴-2(3-甲氧基丙氧基)苯胺(1.00g,2.27mmol)加入到50mL的单口瓶中，然后加入3-甲基-2-丁酮(0.59g,6.9mmol)、THF(10mL)、XantPhos(59mg,0.10mmol)、叔丁醇钠(0.75g,7.8mmol)和Pd(dba)2(46mg,0.08mmol)。反应混合物氮气置换三次，并室温下搅拌30min，然后升温到60℃下反应3h。反应完后，反应冷却至室温，然后加入乙酸乙酯(50mL)，再加入NaOH水溶液(1M,50mL)，萃取分层，水层再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(0.70g,1.6mmol,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.4[M+H]+。
步骤5：4-(2-氨基-3-甲基丁基)-N,N-二苄基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯胺
将1-(4-(二苄基氨基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-酮(0.70g,1.6mmol)加入到50mL单口瓶中，再依次加入NH4OAc(1.5g,19mmol)和MeOH(10mL)。反应在室温下搅拌30min，然后降温到0℃，并加入NaBH3CN(0.30g,4.8mmol)，再缓慢升温至50℃反应过夜。反应完后，反应减压浓缩，所得残留物加入水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色油状物(0.7g,2mmol,100％)，直接投入下一步反应中。
MS(ESI,pos.ion)m/z:447.4[M+H]+。
步骤6：N-(1-(4-(二苄基氨基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁基-2-基)甲 酰胺
将4-(2-氨基-3-甲基丁基)-N,N-二苄基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯胺(0.58g,1.3mmol)加入到50mL单口瓶中，然后加入1,4-二氧六环(5mL)和甲酸(0.96g,21mmol)。反应混合物氮气保护下，加热至110℃反应24h。反应完后，减压浓缩，所得残留物用EA(20mL)溶解，然后饱和食盐水(20mL)洗涤，水相用EA(20mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(0.62g,1.3mmol,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:475.2[M+H]+。
步骤7：N-(1-(4-氨基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁基-2-基)甲酰胺
将N-(1-(4-(二苄基氨基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁基-2-基)甲酰胺(0.17g,0.36mmol)加入到50mL的单口瓶中，然后加入THF(20mL)，再加入10％的Pd/C(17mg)。反应混合物在氢气氛围下，加热至60℃反应过夜。反应完后，将反应混合物过滤，滤饼用EA(30mL)洗涤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为灰色固体(0.1g,0.3mmol，90％)，直接投入下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:295.2[M+H]+。
步骤8：N-(1-(4-碘-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁基-2-基)甲酰胺
将N-(1-(4-氨基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁基-2-基)甲酰胺(8.00g,27.2mmol)加入到100mL单口瓶中，再依次加入H2O(40mL)和H2SO4(13.3g,136mmol)。反应混合物搅拌10min，然后降温到0℃，并加入NaNO2(1.87g,27.1mmol)的H2O(10mL)溶液，所得混合物在0℃下搅拌20min后，然后转移到滴液漏斗中。另取干燥的500mL单口瓶，依次加入KI(5.87g,35.4mmol)、NaHSO3(792mg,7.6110mmol)和H2O(40mL)，所得混合物加热至40℃，并缓慢滴加上述滴液漏斗中的溶液，约15min滴加完毕，加完后，反应体系升温至80℃，继续搅拌1h。反应完后，反应体系冷却到室温，再用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合并有机相，有机相减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为红褐色油状物(4.5g,11mmol,41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.1[M+H]+。
步骤9：7-碘-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉
向干燥的50mL单口瓶中加入N-(1-(4-碘-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁基-2-基)甲酰胺(0.34g,0.85mmol)和DCM(6mL)，混合物冷却至0℃后，再加入POCl3(0.159mL,1.71mmol)，加毕，反应混合物升温至50℃搅拌2h。反应完后，反应冷却到室温，再将反应液倒入冰水(20g)中，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得标题化合物为褐色油状物(0.282g,0.728mmol,85.1％)，直接投入下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:387.9[M+H]+。
步骤10：10-碘-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡 啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将7-碘-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(0.282g,0.7281mmol)、2-(乙氧亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(0.393g,2.11mmol)和EtOH(10mL)加入到100mL的单口瓶中，反应混合物在氮气保护下及90℃下搅拌过夜。反应完后，反应冷却到室温，再减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(0.195g,0.370mmol,50.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:528.0[M+H]+。
步骤11：10-碘-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2, 1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
向100mL的单口瓶中，依次加入10-碘-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.20g,0.38mmol)、DME(10mL)和四氯苯醌(0.09g,0.38mmol)。反应升温到90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝6/1)，得标题化合物为褐色油状物(0.199g,0.38mmol,99.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：526.2[M+H]+。
步骤12：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2H- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将10-碘-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.3g,0.57mmol)、2-(三丁基锡烷基)噻唑(0.427g,1.14mmol)、无水二氧六环(10mL)和双三苯基磷二氯化钯(99mg,0.14mmol)加入到25mL的单口瓶中。反应混合物在氮气保护下，升温至110℃并搅拌24h。反应完后，反应混合物减压浓缩。所得的残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(50mg,0.11mmol,19.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.106(br，1H),8.915(s,1H),8.470(s,1H),7.971(d,J＝2.4Hz,1H),7.477(d,J＝2.4Hz,1H),7.320(s,1H),6.974(s,1H),4.467-4.357(m,2H),3.991-3.877(m,1H),3.760-3.660(m,2H),3.515-3.352(m,4H),3.258-3.166(m,1H),2.358-2.248(m,2H),2.089-1.973(m,1H),0.978(d,J＝6.4Hz,3H),0.847(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例10：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-10-(噁唑-2-基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将10-碘-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.330g,0.63mmol)、2-(三丁基锡烷基)噁唑(0.562g,1.57mmol)、无水二氧六环(10mL)和双三苯基磷二氯化钯(0.11g,0.16mmol)加入到25mL的单口瓶中。反应混合物在氮气保护下，升温到110℃下搅拌24h。反应完后，反应混合物减压浓缩。所得的残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(40mg,0.11mmol,15％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:438.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.988(br,1H),8.476(s,1H),8.407(s,1H),7.802(d,1H),7.325(d,1H),7.221(s,1H),6.966(s,1H),4.347-4.256(m,2H),3.954-3.919(m,1H),3.693-3.610(m,2H),3.470-3.416(m,1H),3.377(s,3H),3.243-3.173(m,1H),2.220-2.151(m,2H),2.053-2.004(m,1H),0.985(d,J＝6.8Hz,3H),0.858(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例11：10-(呋喃-2-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：2-(苄氧基)-5-溴苯甲醛
将5-溴-2-羟基苯甲醛(10.045g,49.970mmol)、苄溴(12.82g,74.96mmol)、K2CO3(13.79g,99.94mmol)和DMF(50mL)加入到100mL的双口瓶中。反应混合物在氮气保护下，升温到60℃下反应12h。反应完后，加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(14.2g,48.8mmol,97.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:312.9[M+Na]+。
步骤2：甲酸(2-(苄氧基)-5-溴苯)酯
取500mL的单口瓶加入2-(苄氧基)-5-溴苯甲醛(13.2g,45.3mmol)和乙酸乙酯(130mL)，冷却至0℃，分批加入m-CPBA(11.7g,67.8mmol)，加毕，0℃下继续搅拌30min，然后升温到室温并搅拌过夜。反应完后，反应加入50mL的乙酸乙酯稀释，然后用NaOH水溶液(质量比为:3％,100mL)洗涤，水相再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(13.31g,43.34mmol,95.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:329.0[M+Na]+。
步骤3：2-苄氧基-5-溴-苯酚
将甲酸(2-(苄氧基)-5-溴苯)酯(13.31g,43.34mmol)加入到500mL的单口瓶中，氮气置换三次，再加入无水THF(130mL)，然后降温到0℃，并加入DIBAH(46mL,69mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1h，然后加入乙酸乙酯(100mL)，再滴加水(100mL)淬灭反应。所得混合物加入浓盐酸至pH＝7，然后用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，所得残留经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(11.58g,41.49mmol,95.73％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:276.9[M-H]-。
步骤4：1-(苄氧基)-4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯
将2-苄氧基-5-溴苯酚(11.58g,41.49mmol)加入到100mL的单口瓶中，然后加入DMF(60mL)、K2CO3(11.45g,82.97mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(9.523g,62.23mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜，然后加入水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物经柱层析(PE/EA(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(14.3g,40.7mmol,98.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:351.1[M+H]+。
步骤5:1-(4-苄氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-酮
将1-(苄氧基)-4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(12.50g,35.59mmol)、Pd(dba)2(0.818g,1.42mmol)、叔丁醇钠(11.73g,122.1mmol)、XanPhos(0.926g,1.60mmol)、THF(100mL)和3-甲基-2-丁酮(9.917g,115.1mmol)加入到250mL的双口瓶中。反应混合物用氮气保护，并在室温下搅拌30min，然后升温到60℃继续搅拌过夜。反应完后，加入水(100mL)稀释，然后用EA(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为黄色油状物(12.0g,33.7mmol,94.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:357.2[M+H]+。
步骤6：1-(4-苄氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-胺
将1-(4-苄氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-酮(13.28g,37.25mmol)加入到500mL单口瓶中，然后加入NH4OAc(34.46g,447.1mmol)和MeOH(130mL)。反应混合物在室温下搅拌溶解，降温到0℃，再加入NaBH3CN(7.023g,111.8mmol)。反应混合物室温下反应12h。反应完后，反应混合物减压浓缩，所得残留物依次加入饱和氯化铵溶液(50mL)、EA(100mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)，萃取分层，水层再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为黄色油状物(13.0g,36.4mmol,97.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:358.3[M+H]+。
步骤7：N-((1-(4-苄氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-基)甲酰胺
将1-(4-苄氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-胺(13g,36.36mmol)加入到500mL的单口瓶中，然后加入二氧六环(130mL)和甲酸(26.78g,581.9mmol)。反应混合物在N2保护下，加热至110℃，搅拌反应12h。反应完后，反应混合物减压浓缩，然后加入水(50mL)稀释，再用EA(100mL×4)萃取，合并有机相。有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(9.5g,25mmol,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.4[M+H]+。
步骤8：7-(苄氧基)-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉
将N-((1-(4-苄氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-基)甲酰胺(5.0g,13mmol)加入到100mL的双口瓶中，并加入DCM(50mL)。反应混合物降温到0℃后加入POCl3(2.4mL,26mmol)，然后升温到50℃下反应3h。反应完后，反应混合物减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释，萃取分层，水层用乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合并有机相。有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为黄色固体(3.8g,10mmol,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:368.2[M+H]+。
步骤9：10-(苄氧基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢- 1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将7-(苄氧基)-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(4.5g,12mmol)、EtOH(20mL)和2-(乙氧亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(3.4g,18mmol)加入到100mL的单口瓶中。反应混合物用氮气保护，然后升温到90℃下反应过夜。反应完后，反应混合物减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得标题化合物为褐色固体(4.3g,8.5mmol,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:508.3[M+H]+。
步骤10：10-(苄氧基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡 啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将10-(苄氧基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(3.648g,7.187mmol)加入到100mL的单口瓶中，然后加入DME(36mL)和四氯苯醌(1.767g,7.186mmol)。反应混合物氮气保护，并在90℃下搅拌1h。反应完后，反应混合物减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为褐色固体(3.2g,6.3mmol,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:506.4[M+H]+。
步骤11：10-羟基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并 [2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将10-(苄氧基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(2.347g,4.642mmol)、Pd/C(0.237g)和THF(12mL)加入到100mL的单口瓶中，反应混合物在氢气氛围及50℃下搅拌过夜。反应完后，反应混合物用硅藻土垫过滤，滤饼用50mL的DCM洗涤，减压浓缩滤液，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为灰色固体(1.9g,4.6mmol,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:416.3[M+H]+。
步骤12：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(((三氟甲基)磺酰基)氧 基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
向干燥的50mL单口瓶中加入10-羟基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(250mg,0.60mmol)、TEA(0.16mL,1.2mmol)和DCM(5mL)。反应混合物冷却至0℃，再加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(429mg,1.201mmol)，然后升温至室温并搅拌过夜。反应完后，反应体系分别用1M盐酸(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝50/1至30/1)纯化，得标题化合物为灰色粉末固体(310mg,0.5662mmol,94.10％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:547.8[M+H]+。
步骤13：10-(呋喃-2-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
向50mL单口烧瓶依次加入2-呋喃硼酸(81mg,0.72mmol)、6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(200mg,0.36mmol)、四三苯基磷钯(42mg,0.036mmol)和碳酸钠(193mg,1.82mmol)。反应混合物氮气置换三次，再加入1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液，然后加热至100℃并搅拌过夜。反应完后，反应体系用1M盐酸调节pH＝5，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为米黄色固体产物(100mg,0.23mmol,62.57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:438.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.28(s,1H),7.54(s,1H),7.30(s,1H),6.99(d,J＝3.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.54(dd,J＝3.1,1.7Hz,1H),4.39-4.24(m,2H),4.02(s,1H),3.66(t,J＝5.3Hz,2H),3.48-3.36(m,4H),3.17(d,J＝16.2Hz,1H),2.29-2.19(m,2H),1.84(dd,J＝15.8,6.7Hz,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例12：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(嘧啶-5-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
向微波管内加入(嘧啶-5-基)硼酸(54mg,0.43580mmol)、6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(200mg,0.36mmol)、K3PO4(232mg,1.09mmol)、Pd(dppf)Cl2(53mg,0.072mmol)、DME(6mL)、EtOH(2mL)和H2O(2mL)。反应混合物在超声下通入氮气5min，然后将微波管密封，并微波下加热至135℃并搅拌30min，接下来反应体系冷却至室温，然后加入一水氢氧化锂(153mg,3.64mmol)，并室温下继续搅拌过夜。反应完后，反应混合物减压浓缩，残留物加入1M盐酸调节pH＝5，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为灰色固体产物(50mg,0.1112mmol,30.45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.96(s,1H),9.23(s,1H),8.94(s,2H),8.54(s,1H),7.72(s,1H),7.13(s,1H),6.97(s,1H),4.33-4.16(m,2H),4.02(s,1H),3.48(t,J＝5.6Hz,3H),3.33(s,3H),3.24(d,J＝13.0Hz,1H),2.12-1.99(m,2H),1.85(s,1H),1.01(d,J＝6.2Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例13：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(噻唑-4-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.300g,0.510mmol)、4-(三丁基锡烷基)噻唑(0.913mmol,1mmol)、无水二氧六环(10mL)和双三苯基磷二氯化钯(79mg,0.112mmol)加入到25mL的单口瓶中。反应混合物用氮气保护，然后升温到110℃下搅拌12h。反应完后，反应混合物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝15/1)纯化，得到标题化合物为灰白色固体(50mg,0.110mmol,24.09％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.151(br,1H),8.896(s,1H),8.838(s,1H),8.468(s,1H),8.078(s,1H),7.310(s,1H),6.938(s,1H),4.389-4.303(m,2H),3.962-3.874(m,1H),3.683-3.601(m,2H),3.483-3.422(m,1H),3.393(s,3H),3.229-3.133(m,1H),2.314-2.177(m,2H),1.896-1.812(m,1H),0.983(d,J＝6.4Hz,3H),0.851(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例14：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-10-(2-甲基噻唑-4-基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酸甲酯
向干燥反应瓶依次加入DMF(50mL)、2-羟基-4-溴苯甲酸甲酯(10g,43.283mmol)和1-溴-3-甲氧基-丙烷(7.95g,52mmol)、碳酸钾(9.06g,64.9mmol)，加热至50℃，搅拌反应16h。反应完后，反应液加入100mL水稀释，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物为无色油状物(13g,99.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:303.2[M+H]+。
步骤2：2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸
于250mL三口瓶中依次加入4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酸甲酯(6g,19.792mmol)、3-甲基-2-丁酮(2.56g,29.72mmol)、四氢呋喃(60mL)、xantphos(354mg,0.593mmol)和叔丁醇钠(5.882g,59.36mmol)。反应混合物氮气置换3次，然后在N2保护下加入Pd(dba)2(440mg,0.466mmol)，再氮气置换3次，加热至55℃，搅拌反应2h。反应完后，反应液加入水(100mL)稀释，并依次用乙酸乙酯(50mL)和乙酸乙酯(20mL)洗涤。水相再加入乙酸乙酯(80mL)稀释，然后用稀HCl水溶液(质量比10％)调至pH＝5-7，萃取分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为无色油状物(3.2g,10.88mmol,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:317.1[M+Na]+。
步骤3：N-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酰 胺
向50mL单口烧瓶依次加入2-(3-甲氧丙氧基基)-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸(1g,3.398mmol)、DMF(6mL)、DIPEA(1.78mL,10.2mmol)、二甲羟胺盐酸盐(500mg,5.126mmol)和HATU(2g,5.2598mmol)。反应混合物室温搅拌24h，然后加入1M盐酸调节pH＝5,再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(200mg,0.59mmol,17.45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.3[M+H]+。
步骤4：4-(2-氨基-3-甲基丁基)-N-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基苯甲酰 胺
向100mL的单口瓶中依次加入甲醇(45mL)和N-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酰胺(4.5g,13mmol)和醋酸铵(7.2g,93mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h，然后降温至0℃，并缓慢加入氰基硼氢化钠(1.7g,27mmol)，所得混合物在室温下继续搅拌24h。反应完后，反应体系减压蒸馏除去溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得标题化合物为无色油状产物(4g,11.82mmol,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:339.1[M+H]+。
步骤5：(1-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁 烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
室温下，向250mL单口烧瓶依次加入4-(2-氨基-3-甲基丁基)-N-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基苯甲酰胺(4g,11.82mmol)、TEA(3.7mL,27mmol)、DCM(50mL)和滴加Boc2O(5.8g,27mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h。反应完后，减压浓缩反应液，残留物加入1M盐酸调节pH＝5，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(3.2g,7.3mmol,62％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.83-6.77(m,2H),4.37(d,J＝9.3Hz,1H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),3.76(s,1H),3.67-3.44(m,5H),3.39-3.20(m,6H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.83-2.76(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.40(s,9H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤6：(1-(4-乙酰基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔 丁酯
向干燥的烧瓶中加入(1-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21g,47.88mmol)和THF(200mL)，氮气置换三次，冷却至-5℃，再慢慢滴加甲基溴化镁四氢呋喃溶液(64mL,192mmol,3mol/L)。反应混合物在-5℃下继续搅拌12h，然后加入饱和氯化铵(100mL)、乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，萃取分液，水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，合并的有机相减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(17g,43.20mmol,90.23％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.3[M+H]+。
步骤7：1-(4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)乙酮
向50mL单口烧瓶依次加入(1-(4-乙酰基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5g,12.71mmol)、DCM(10mL)和TFA(10mL)。反应混合物室温搅拌3h，然后旋干反应溶液，残留物加入饱和碳酸氢钠调节pH＝8，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得标题化合物为无色油状物(3.3g,11mmol,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:294.3[M+H]+。
步骤8：N-(1-(4-乙酰基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-基)甲酰胺
向50mL单口烧瓶依次加入1-(4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)乙酮(3.3g,11mmol)、1,4-二氧六环(33mL)和甲酸(6.4mL,170mmol)。反应混合物加热至回流并搅拌20h，然后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为白色固体(2.35g,7.31mmol,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.3[M+H]+。
步骤9：N-(1-(4-(2-溴乙酰基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-基)甲 酰胺
向50mL单口烧瓶依次加入N-(1-(4-乙酰基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-基)甲酰胺(200mg,0.62mmol)、甲醇(10mL)、蒙脱石K10(20mg)。混合物加热至60℃，然后分6批加入NBS(130mg,0.73mmol)，15min加完，继续搅拌30min。反应完后，反应体系过滤除去固体，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为白色固体产物(237mg,0.5921mmol,95.14％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:400.2[M+H]+。
步骤10：N-(1-3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)-3-甲基丁基-2- 基)甲酰胺
将N-(1-(4-(2-溴乙酰基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁烷-2-基)甲酰胺(1.22g,3.05mmol)、硫代乙酰胺(0.252g,3.35mmol)和EtOH(10mL)加入到100mL的单口瓶中。反应室温搅拌过夜，然后浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为黑褐色油状物(1.1g,2.9mmol,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:377.4[M+H]+。
步骤11：4-(3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7基)-2-甲基噻唑
将N-(1-3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)-3-甲基丁基-2-基)甲酰胺(1.22g,3.05mmol)和DCM(22mL)加入到100mL的单口瓶中，降温到0℃，然后加入POCl3(0.54mL,5.8mmol)。反应混合物室温下搅拌过夜，然后倒入冰水(20g)中，再用氨水调节pH＝10，所得混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×4)，合并有机相。合并的有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，减压浓缩有机相，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(0.385g,1.07mmol,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:359.3[M+H]+。
步骤12：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-10-(2-甲基噻唑-4-基)-2-氧代-2,6,7, 11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将4-(3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7基)-2-甲基噻唑(0.385g,1.07mmol)、2-(乙氧亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(0.400g,2.15mmol)和EtOH(10mL)加入到100mL的单口瓶中，然后升温到85℃下搅拌过夜。反应体系冷却到室温，然后减压浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物褐色油状(0.31g,0.62mmol,50％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:499.4[M+H]+。
步骤13：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-10-(2-甲基噻唑-4-基)-2-氧代-6,7-二 氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-10-(2-甲基噻唑-4-基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.31g,0.62mmol)加入到50mL的单口瓶中，然后加入四氯苯醌(0.15g,0.61mmol)和乙二醇二甲醚(10mL)。反应混合物在氮气保护下，升温至90℃并搅拌1h，然后减压浓缩。所得残留物经硅胶柱柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝8/1)纯化，得到标题化合物褐色固体(0.30g,0.60mmol,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497.3[M+H]+。
步骤14：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-10-(2-甲基噻唑-4-基)-2-氧代-6,7-二 氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-10-(2-甲基噻唑-4-基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.300g,0.604mmol)加入到50mL的单口瓶中，然后加入THF(6mL)、EtOH(3mL)和H2O(1.5mL)，搅拌至固体溶解，再加入LiOH H2O(50mg,1.1905mmol)。反应混合物在室温下搅拌6h，然后减压浓缩，残留物加入5mL的水稀释，并用1M HCl调节pH＝2-3，再用DCM(20mL×4)萃取，合并有机相，有机相减压浓缩，所得残留物经甲醇(5mL)重结晶，得到标题化合物为白色固体(170mg,0.3628mmol,60.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:469.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.172(br,1H),8.796(s,1H),8.463(s,1H),7.821(s,1H),7.322(s,1H),6.904(s,1H),4.270-4.361(m,2H),3.911-3.889(m,1H),3.669-3.593(m,2H),3.469-3.406(m,1H),3.388(s,3H),3.321-3.122(m,1H),2.810(s,3H),2.261-2.200(m,2H),1.886-1.787(m,1H),0.973(d,J＝6.4Hz,3H),0.835(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例15：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(噻吩-2-基)-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将2-(三丁基锡烷基)噻唑(0.378g,1.01mmol)、6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.22g,0.40mmol)、双三苯基磷二氯化钯(71mg,0.10mmol)和无水二氧六环(10mL)加入到50mL的双口瓶中。反应混合物氮气保护，并升温到110℃下搅拌过夜，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物经甲醇(5mL)重结晶纯化，得标题化合物为灰白色固体(40mg,0.09mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.049(br,1H),8.489(s,1H),8.040(s,1H),7.559(d,J＝2.8Hz,1H),7.423(d,J＝4.2Hz,1H),7.185(s,1H),7.168-7.146(m,1H),6.907(s,1H),4.341-4.248(m,2H),3.948-3.914(m,1H),3.691-3.636(m,2H),3.461-3.405(m,1H),3.390(s,3H),3.226-3.120(m,1H),2.2594-2.198(m,2H),1.902-1.799(m,1H),0.991(d,J＝6.8Hz,3H),0.864(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例16：9-(呋喃-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯
向500mL二口瓶中，依次加入5-溴-2-甲氧基苯酚(20g,98.50mmol)、苄溴(12.3mL,104mmol)、丙酮(200mL)和碳酸钾(20g,144.71mmol)。反应升温至50℃搅拌过夜，然后自然冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液并减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(23g,78.4mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(dt,J＝15.3,7.1Hz,4H),7.37-7.31(m,1H),7.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),5.10(s,2H),3.76(s,3H).
步骤2：1-(3-(苄氧基)-4-甲氧苯基)-3-甲基丁烷-2-酮
向500mL的三口瓶中，加入2-(苄氧基)-4-溴-1-甲氧基苯(22g,75.03mmol)和叔丁醇钠(22g,222.05mmol)，然后在氮气保护及室温搅拌下加入XantPhos(4.5g,7.5mmol)和Pd2(dba)3(7g,7.41mmol)。反应混合物氮气置换三次，并加入THF(200mL)和3-甲基-2-丁酮(16g,185.8mmol)，然后升温至60℃并搅拌3h。反应完后，反应体系自然冷却至室温，再减压浓缩反应液，残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝20/1)纯化，得到标题化合物为红棕色油状物(14.65g,49.10mmol,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:299.1[M+H]+。
步骤3：1-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁烷-2-胺
向500mL单口瓶加入1-(3-(苄氧基)-4-甲氧苯基)-3-甲基丁-2-酮(19.5g,65.3mmol)、MeOH(200mL)和NH4OAc(30g,389.2mmol)，混合物室温搅拌1h，然后在0℃并搅拌下加入NaBH3CN(12g,191.0mmol)。加完后，反应混合物升温至60℃并搅拌8h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝20/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(15.2g,50.8mmol,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:300.1[M+H]+。
步骤4：N-(1-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁烷-2-基)甲酰胺
向250mL单口瓶，加入1-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-胺(6.8g,23mmol)、1,4-二氧六环(70mL)和甲酸(21mL,557mmol)，反应升温至100℃并搅拌24h，然后减压浓缩反应液，残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为棕色油状物(7.26g,22.2mmol,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:328.2[M+H]+。
步骤5：6-(苄氧基)-3-异丙基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉
向250mL单口瓶加入N-(1-(3-(苄氧基)-4-甲氧苯基)-3-甲基丁-2-基)甲酰胺(11.7g,35.7mmol)和DCM(120mL)，并在0℃及搅拌下加入POCl3(10mL,107.3mmol)，加完后氮气保护，升温至50℃搅拌过夜，自然冷却至室温，反应液加入到300mL冰水中，再用氨水调节至pH＝11，分液，减压浓缩有机相，向浓缩残留物中加入乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)稀释，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝5/1-1/1)纯化，得到标题化合物物为白色固体(9.2g,35.7mmol,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:310.1[M+H]+。
步骤6：9-(苄氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并 [2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
向250mL单口瓶加入6-(苄氧基)-3-异丙基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉(9.2g,30mmol)、EtOH(100mL)和2-(乙氧亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(11g,59.076mmol)。反应混合物在氮气保护下，于90℃下搅拌24h，然后减压浓缩反应液，残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为紫红色固体(10.8g,24mmol,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.2[M+H]+。
步骤7：9-(苄氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a] 异喹啉-3-甲酸乙酯
向250mL单口瓶加入9-(苄氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(10.8g,24.0mmol)、DME(100mL)和四氯苯醌(6g,24.1585mmol)。反应混合物在氮气保护下，升温至90℃并搅拌1h，然后减压浓缩反应液，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为棕色油状物(10.1g,22.6mmol,93.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.3[M+H]+。
步骤8：9-羟基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹 啉-3-甲酸乙酯
向250mL单口瓶加入9-(苄氧基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(10.1g,22.6mmol)、THF(100mL)和Pd/C(1g,质量比10％)。反应混合物氢气置换三次，然后在氢气氛围中并50℃下搅拌12h。反应完后，反应体系冷却至室温，再经硅藻土过滤除去钯碳，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤液浓缩，得到标题化合物为红棕色固体(7.2g，22.6mmol,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:358.1[M+H]+。
步骤9：6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢- 2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
取干燥的50mL单口瓶加入9-羟基-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(1g,2.80mmol)、TEA(1.5mL,11mmol)和DCM(10mL)，冷却至0℃，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1.5g,4.2mmol)。反应混合物升温至室温并搅拌8h，然后分别用盐酸(1M,20mL)水溶液和饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝30/1)纯化，得标题化合物为墨绿色粉末固体(790mg,1.614mmol,57.68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:490.3[M+H]+。
步骤10：9-(呋喃-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2, 1-a]异喹啉-3-甲酸
取50mL单口烧瓶依次加入2-呋喃硼酸(91mg,0.81mmol)、6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(200mg,0.41mmol)、四三苯基磷钯(47mg,0.04mmol)和碳酸钠(216mg,2.04mmol)。反应混合物氮气置换三次，再加入1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液，然后加热至100℃搅拌24h，接着加入1M盐酸调节pH＝5。所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为米黄色固体产物(100mg,0.26mmol,64.51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.92(s,1H),8.52(s,1H),7.80(s,1H),7.55(s,1H),7.25-7.10(m,2H),6.57(s,1H),5.32(s,1H),4.22-3.87(m,4H),3.42-3.14(m,2H),2.06(s,1H),1.05-0.75(m,6H)。
实施例17：6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(噻吩-2-基)-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
向干燥的反应瓶中加入6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧代)-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(200mg,0.41mmol)、三丁基(2-噻吩基)锡(300mg,0.82mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(71mg,0.10mmol)和1,4-二氧六环(10mL)。反应混合物氮气置换三次，然后加热至110℃反应12h，再将反应液减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(DCM/CH3OH(V/V)＝20/1)，得标题化合物为浅黄色固体产物(75mg,0.41mmol,46.41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),7.86(s,1H),7.76(d,J＝2.7Hz,1H),7.73-7.58(m,3H),7.19-7.13(m,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,1H),4.04(s,3H),3.34-3.20(m,2H),1.74-1.50(m,1H),0.88(d,J＝6.52Hz,3H),0.88(d,J＝6.59Hz,3H)。
实施例18：9-(苄氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：2-(苄氧基)-1-溴-4-碘苯
于单口瓶中加入2-溴-5-碘苯酚(20g,66.9mmol)、碳酸钾(18.5g,134mmol)、乙腈(100mL)和苄溴(8.74mL,73.6mmol)，加热至80℃搅拌2h，然后过滤除去固体，减压蒸馏浓缩滤液，得标题化合物为白色固体(26.0g,99.9％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:386.9,388.9[M-H]-。
步骤2：1-(3-(苄氧基)-4-溴苯基)-3-甲基-2-丁酮
于单口瓶中加入2-(苄氧基)-1-溴-4-碘苯(10.0g,25.7mmol)、3-甲基-2-丁酮(4.14mL,38.6mmol)、叔丁醇钠(4.94g,51.4mmol)、四氢呋喃(100mL)、双(二亚芐基丙酮)钯(1.06g,1.81mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.07g,1.79mmol)。混合物氮气置换3次，然后加热至60℃搅拌10h。反应完后，将反应混合物减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为浅黄色固体物(7.10g,79.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.48(m,3H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.37-7.32(m,1H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),6.71(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),5.17(s,2H),3.69(s,2H),2.76-2.62(m,1H),1.10(s,3H),1.09(s,3H)。
步骤3：1-(3-(苄氧基)-4-溴苯基)-3-甲基丁基-2-胺
于单口瓶中加入1-(3-(苄氧基)-4-溴苯基)-3-甲基-2-丁酮(5.20g,15.0mmol)、甲醇(50mL)和醋酸铵(5.77g,74.9mmol)，反应于室温搅拌1h，再加入氰基硼氢化钠(1.41g,22.4mmol)，然后移至室温搅拌12h。反应完后，反应混合物减压蒸馏浓缩，残留物加入水(50mL)和氢氧化钠溶液(10mL,10％)稀释，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物无色油状物(5.0g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:348.0[M+H]+。
步骤4：N-(1-(3-苄氧基)-4-溴苯基)-3-甲基-2-丁基)甲酰胺
于单口瓶中加入1-(3-(苄氧基)-4-溴苯基)-3-甲基丁基-2-胺(13.0g,37.3mmol)和甲酸乙酯(100mL)。反应混合物加热回流搅拌12h，然后冷却至室温，再减压浓缩，得标题化合物为浅黄色固体(14g,99.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:376.5[M+H]+。
步骤5：6-(苄氧基)-7-溴-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉
于单口瓶中加入N-(1-(3-苄氧基)-4-溴苯基)-3-甲基-2-丁基)甲酰胺(14g,37.2mmol)和二氯甲烷(100mL)，混合物于0℃冷浴下，再加入三氯氧磷(17mL,182.4mmol)。加完后，反应混合物移至室温并搅拌12h。反应完后，用饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，再用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为棕黄色粘稠物(11.0g,82.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:358.5[M+H]+。
步骤6：9-(苄氧基)-10-溴-6-异丙基-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1- a]异喹啉-3-甲酸乙酯
于单口瓶中加入6-(苄氧基)-7-溴-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉(10.0g,28mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(10.4g,56mmol)和叔丁醇(50mL)，反应混合物加热至100℃并搅拌12h。反应完后，反应混合物减压浓缩，所得残留物经柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为棕色固体(6.0g,43％)。
MS:(ESI,pos.ion)m/z:498.1/500.1[M+H]+。
步骤7：9-苄氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并 [2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
于单口瓶中加入9-(苄氧基)-10-溴-6-异丙基-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(4.0g,8.0mmol)、双三苯基膦二氯化钯(1.1g,1.6mmol)、2-三丁基甲锡烷基噻唑(4.5g,12mmol)和二氧六环(20mL)。反应混合物用氮气置换3次，然后加热至100℃搅拌12h。反应完后，减压浓缩溶剂，残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为棕色固体(3.80g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.2[M+H H]+。
步骤8：9-(苄氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1- a]异喹啉-3-甲酸乙酯
于单口瓶中加入9-(苄氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(3.80g,7.56mmol)、四氯苯醌(2.04g,8.30mmol)和DME(40mL)。反应混合物加热至80℃搅拌2h，然后冷却至室温，再减压浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为灰色固体(3.0g,79％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:501.1[M+H]+。
步骤9：9-(苄氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2, 1-a]异喹啉-3-甲酸
单口瓶中加入9-(苄氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(70mg,0.14mmol)、一水合氢氧化锂(18mg,4.3mmol)和甲醇(1mL)。反应室温搅拌4h，然后滴加1M盐酸调节pH至5，有固体析出，抽滤得标题化合物为黄色固体(28mg 42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:473.1525[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.11(s,1H),8.91(s,1H),8.46(s,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.52(d,J＝6.7Hz,2H),7.47-7.37(m,4H),7.31(s,1H),7.00(s,1H),5.40(s,2H),3.92(dd,J＝9.4,4.4Hz,1H),3.43(dd,J＝16.2,4.8Hz,1H),3.17(d,J＝16.2Hz,1H),1.84-1.57(m,2H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例19：9-(4-庚氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：9-(苄氧基)-10-溴-6-异丙基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹 啉-3-甲酸乙酯
于单口瓶中加入9-(苄氧基)-10-溴-6-异丙基-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(2.0g,4.0mmol)、四氯苯醌(1.1g,4.5mmol)和乙二醇二甲醚(20mL)。反应混合物加热至80℃搅拌2h，然后冷却至室温，再减压浓缩，所得残留物经柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为灰色固体(1.9g,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:496.1[M+H]+。
步骤2：9-(苄氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1- a]异喹啉-3-甲酸
于单口瓶中加入9-(苄氧基)-10-溴-6-异丙基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(2.0g,4.0mmol)、双三苯基膦二氯化钯(57mg,0.08mmol)、2-三丁基甲锡烷基噻唑(2.3g,6.1mmol)和二氧六环(20mL)。反应混合物氮气置换3次，然后加热至100℃搅拌12h。反应完后，反应混合物减压浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为棕色固体(1.85g,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:473.1[M+H]+。
步骤3：9-羟基-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异 喹啉-3-甲酸
于单口瓶中加入9-(苄氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(2.0g,4.2mmol)、甲醇(20mL)和钯/碳(0.7g)。反应混合物用氢气置换3次，然后于氢气球及室温下搅拌8h。反应混合物过滤除去钯/碳，再将滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为棕黑色固体(1.0g,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:383.2[M+H]+。
步骤4：9-(4-庚氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2, 1-a]异喹啉-3-甲酸
于单口瓶中加入9-羟基-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(0.2g,0.52mmol)、碳酸钾(0.29g,2.1mmol)、乙腈(4mL)和4-溴庚烷(0.24g,1.31mmol)。反应混合物加热至80℃搅拌12h，然后用1M盐酸调至pH＝5，析出黄色固体，然后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得标题化合物为浅黄色固体(90mg,36％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.22[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝14.8Hz,2H),7.99(s,1H),7.82(s,1H),7.45(s,1H),7.19(s,1H),4.88(s,1H),4.51(s,1H),3.41(s,1H),3.30(s,1H),1.90-1.66(m,4H),1.60(s,1H),1.53-1.24(m,4H),0.88(s,9H),0.73(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例20：6-异丙基-2-氧代-9-(戊氧基)-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
于单口瓶中加入9-羟基-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(100mg,0.26mmol)、碳酸钾(145mg,1.05mmol)、乙腈(2mL)和1-溴戊烷(100mg,0.66mmol)。反应混合物加热至80℃搅拌24小时，然后加入1M盐酸调节至pH＝5，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为浅黄色固体(50mg,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:453.19[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.76(s,1H),8.00(s,1H),7.87(s,1H),7.43(s,1H),7.19(s,1H),4.52(s,1H),4.36(s,2H),1.94(s,2H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.41(dd,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.20(d,J＝20.7Hz,4H),0.90(dt,J＝23.0,11.7Hz,6H),0.73(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例21：6-异丙基-2-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：6-异丙基-2-氧代-9-((四氢-2H-吡喃4-基)甲氧基)-10-(2-噻唑)-6,7-二 氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
于单口瓶中加入9-羟基-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(200mg,0.49mmol)、碳酸钾(270mg,1.95mmol)、丙酮(3mL)和4-溴甲基四氢吡喃(220mg,1.23mmol)。反应混合加热至80℃搅拌8小时，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(180mg,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.1[M+H]+。
步骤2：6-异丙基-2-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-10-(2-噻唑)-6,7- 二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
于单口瓶中加入6-异丙基-2-氧代-9-((四氢-2H-吡喃4-基)甲氧基)-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(160mg,0.32mmol)、一水合氢氧化锂(55mg,1.3mmol)和甲醇(4mL)，混合物于室温下搅拌8小时，然后加入1M盐酸调节至pH＝5，抽滤得到黄色固体，滤饼再用甲醇重结晶，得标题化合物为浅黄色固体(60mg,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.18[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.08(s,1H),8.91(s,1H),8.47(s,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,1H),7.31(s,1H),6.95(s,1H),4.15(d,J＝6.2Hz,2H),4.10(dd,J＝11.3,3.2Hz,2H),3.94(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),3.54(dd,J＝19.2,7.5Hz,2H),3.45(d,J＝5.1Hz,1H),3.22(d,J＝16.2Hz,1H),2.36(s,1H),1.95(s,2H),1.83(qd,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.62(s,2H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例22：9-(2-环丙基乙氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：9-(2-环丙基乙氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶 并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
于单口瓶中加入9-羟基-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(250mg,0.61mmol)、碳酸钾(336mg,2.4mmol)、乙腈(3mL)和2-环丙基乙基溴(270mg,1.5mmol)。反应混合物加热至80℃并搅拌8小时，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(180mg,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.1[M+H]+。
步骤2：9-(2-环丙基乙氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶 并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
于单口瓶中加入9-(2-环丙基乙氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(270mg,0.32mmol)、一水合氢氧化锂(95mg,2.3mmol)和甲醇(5mL)。反应混合物于室温搅拌8h，然后加入1M盐酸调节至pH＝5，抽滤得到黄色固体，滤饼用甲醇重结晶，得标题化合物为浅黄色固体(120mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.17[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.11(s,1H),8.92(s,1H),8.47(s,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),7.32(s,1H),6.98(s,1H),4.37(dd,J＝10.1,6.5Hz,2H),4.01-3.87(m,1H),3.47(dd,J＝16.4,4.5Hz,1H),3.22(d,J＝16.1Hz,1H),2.01-1.91(m,2H),1.83(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H),0.58(d,J＝7.6Hz,2H),0.22(d,J＝4.9Hz,2H)。
实施例23：9-(2-乙基丁氧基)-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
于单口瓶中加入9-羟基-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(200mg,0.52mmol)、碳酸钾(290mg,2.1mmol)、乙腈(5mL)和2-乙基-1-溴丁烷(200mg,1.2mmol)。反应混合物加热至80℃搅拌24小时，然后加入1M盐酸调节至pH＝5，再减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为浅黄色固体(160mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:467.20[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.12(s,1H),8.93(s,1H),8.48(s,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.49(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.97(s,1H),4.18(dd,J＝11.7,6.9Hz,2H),3.95(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),3.46(dd,J＝16.3,5.1Hz,1H),3.22(d,J＝16.2Hz,1H),1.98-1.88(m,1H),1.85(dd,J＝6.6,3.1Hz,1H),1.69(dd,J＝14.4,7.1Hz,4H),1.06-0.96(m,9H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例24：10-(5-溴-(2-噻唑基))-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：1-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-噻唑基)-苯基)-3-甲基-2-丁胺
将1-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-噻唑基)-苯基)-3-甲基-2-丁酮(4.4g,13mmol)、MeOH(45mL)和NH4OAc(12g,155.7mmol,质量比：100％)加入到100毫升的单口瓶中。反应混合物于室温下搅拌1h，然后降温至0℃，再加入NaBH3CN(2.5g,40mmol)。所得混合物升温至室温下搅拌过夜。反应完后，反应混合物减压浓缩溶剂。所得残留物依次加入5mL的氨水和10mL毫升的水稀释，然后用EA(30mL×4)萃取，合并有机相，将合并的有机相减压浓缩，得到标题化合物黄色油状物(4.41g,13.20mmol,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:335.3[M+H]+。
步骤2：N-(1-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-噻唑基)苯基)-3-甲基丁基-2-基)甲酰 胺
将1-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-噻唑基)-苯基)-3-甲基-2-丁胺(4.415g,13.20mmol)、甲酸(9.721g,211.2mmol)和二氧六环(20mL)加入到100mL的单口瓶中，反应混合物升温至110℃下搅拌12h，然后减压浓缩溶剂。所得残留物加入20mL的饱和食盐水稀释，再用EA(30mL×4)萃取，合并有机相。合并的有机相用饱和的食盐水(10mL×2)洗涤，然后减压浓缩，得到标题化合物为黄色油状物(4.785g,13.20mmol,100.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:363.2[M+H]+。
步骤3：N-(1-(4-(5-溴-(2-噻唑基))-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁基-2- 基)甲酰胺
将N-(1-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(2-噻唑基)苯基)-3-甲基丁基-2-基)甲酰胺(0.700g,1.93mmol)、NBS(344mg,1.93mmol)和CHCl3(10mL)加入到100mL的单口瓶中，混合物于室温下搅拌过夜。反应完后，反应混合物加入水(10mL)稀释，萃取分层，水层再用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相。合并的有机相用水(10mL×2)洗涤，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.82g,1.9mmol,96％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:441.1[M+H]+。
步骤4：9-(5-溴-(2-噻唑基))-5-异丙基-8-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氢-2H-恶 唑并[2,3-a]异喹啉-2,3(10bH)-二酮
将N-(1-(4-(5-溴-(2-噻唑基))-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁基-2-基)甲酰胺(0.2g,0.5mmol)和DCM(10mL)加入到50mL的双口瓶中，并加入草酰氯(63mg,0.50mmol)。混合物在氮气保护下，降温至-10℃下搅拌，并加入FeCl3(87mg,0.54mmol)，所得混合物升温至室温下继续搅拌过夜，然后加入HCl(5mL,2M)，并搅拌1h，再加入10mL的水，所得混合物用DCM(30mL×4)萃取，合并有机相，合并的有机相减压浓缩，得到标题化合物为褐色油状(0.22g,0.45mmol,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.3[M+H]+。
步骤5：5-溴-2-(3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-基)噻唑
将9-(5-溴-(2-噻唑基))-5-异丙基-8-(3-甲氧基丙氧基)-5,6-二氢-2H-恶唑并[2,3-a]异喹啉-2,3(10bH)-二酮(0.2g,0.4mmol)和DCM(10mL)加入到50mL的单口瓶中，然后依次加入甲醇10mL和加入浓硫酸0.5mL。混合物升温到70℃下搅拌过夜，然后减压浓缩溶剂。残留物依次加入10mL的水和30mL的EA稀释，萃取分层，有机层用2M HCl(10mL×2)洗涤，合并水层。合并的水层用氨水调节pH到9-10之间，然后用EA(20mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相减压浓缩得到粗产品为黑色固体。(115mg,0.27mmol,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:423.1[M+H]+。
步骤6：10-(5-溴-(2-噻唑基))-6-异丙基-9-(3-甲氧基苯氧基)-2-氧代-2,6,7, 11b-四氢化-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将5-溴-2-(3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-基)噻唑(390mg,0.92mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(343mg,1.84mmol)和EtOH(9mL)加入到100mL的单口瓶中，然后升温到85℃下搅拌6h。反应完后，反应混合物降温到室温，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为褐色固体(300mg,0.53mmol,57.80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:563.0[M+H]+。
步骤7：10-(5-溴-(2-噻唑基))-6-异丙基-9-(3-甲氧基苯氧基)-2-氧代-6,7-二 氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将10-(5-溴-(2-噻唑基))-6-异丙基-9-(3-甲氧基苯氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢化-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(330mg,0.59mmol)溶解在乙二醇二甲醚(9mL)中，然后加入四氯苯醌(144mg,0.58570mmol)。氮气保护下，反应混合物升温至90℃并搅拌1h，然后降温到室温，再减压浓缩，所得残留物经薄层色谱(DCM/CH3OH(V/V)＝20/1)纯化，得到标题化合物为褐色固体(250mg,0.45mmol,76.03％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:561.1[M+H]+。
步骤8：10-(5-溴-(2-噻唑基))-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二 氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将10-(5-溴-(2-噻唑基))-6-异丙基-9-(3-甲氧基苯氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(240mg,0.43mmol)、LiOH.H2O(17mg,0.40mmol)和EtOH(10mL)加入到50mL的单口瓶中。混合物在室温下搅拌3h，然后用1MHCl的水溶液调节pH至4-5左右，然后减压浓缩，所得残留物经薄层色谱(DCM/CH3OH(V/V)＝20/1)纯化，得到标题化合物为灰色固体(125mg,0.23mmol,54.83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.025(br,1H),8.841(s,1H),8.480(s,1H),7.852(s,1H),7.297(s,1H),6.977(s,1H),4.465-4.374(m,2H),3.991-3.909(m,1H),3.716-3.647(m,2H),3.475-3.372(m,4H),3.255-3.174(m,1H),2.350-2.290(m,2H),1.861-1.778(m,1H),0.984(d,J＝6.8Hz,3H),0.852(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例25：10-乙酰氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：10-羟基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并 [2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将10-羟基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(1.90g,4.57mmol)、THF(6mL)、EtOH(3mL)、H2O(1.5mL)和LiOH H2O(0.672g,16.0mmol)加入到100mL的单口瓶中，然后室温下搅拌4h。反应完后，将反应混合物减压浓缩溶剂，所得残留物加入10mL水稀释，然后用DCM(20mL×4)萃取，合并有机相。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为灰色固体(1.2g,3.1mmol,68％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:388.2[M+H]+。
步骤2：10-乙酰氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶 并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将10-羟基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(0.7g,2mmol)加入到50mL的单口瓶中，然后加入DCM(20mL)，混合物降温到0℃，再依次加入乙酰氯(0.45mL,6.32mmol)和TEA(0.92g,9.04mmol)。反应混合物升温至室温搅拌过夜，然后将反应液倒入冰水中，再用DCM(30mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相用20mL的饱和食盐水洗涤，然后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得到粗产物，粗产物再用甲醇(10mL)重结晶得标题化合物为灰白色固体(0.3g,0.7mmol,40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.025(br,1H),8.494(s,1H),7.445(s,1H),7.015(s,1H),6.876(s,1H),4.233-4.109(m,2H),4.026-3.865(m,1H),3.574-3.494(m,2H),3.427-3.302(m,4H),3.214-3.073(m,1H),2.350(s,3H),2.131-2.008(m,2H),1.838-1.831(m,1H),0.968(d,J＝6Hz,3H),0.822(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例26：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-叔丁酰氧基-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将10-羟基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(0.26g,0.67mmol)加入到50mL的双口瓶中，然后加入DCM(6mL)，降温到0℃后，依次加入特戊酰氯(0.41mL,3.36mmol)和TEA(0.47mL,3.4mmol)。反应混合物搅拌30min后升温至室温，并继续搅拌过夜。反应完后，将反应液倒入20g冰水中，然后用DCM(30mL×4)萃取，合并有机相。合并的有机相减压浓缩，所得残留物经薄层色谱(DCM/CH3OH(V/V)＝20/1)得粗产物，粗产物再用6mL的甲醇重结晶2次，得到标题化合物为灰白色固体(100mg,0.21mmol,32％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:472.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.994(br,1H),8.465(s,1H),7.415(s,1H),7.029(s,1H),6.860(s,1H),4.219-4.088(m,2H),3.959-3.859(m,1H),3.595-3.487(m,2H),3.449-3.290(m,4H),3.200-3.099(m,1H),2.127-2.071(s,2H),1.895-1.793(m,1H),1.405(s,9H),0.969(d,J＝2.8Hz,3H),0.834(d,J＝3.2Hz,3H)。
实施例27：10-异丁酰氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将10-羟基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(0.21g,0.56mmol)加入到50mL的双口瓶中，并加入DCM(6mL)，降温到0℃后，再依次加入2-甲基丙酰氯(0.29mL,2.8mmol)和TEA(0.39mL,2.8mmol)。反应混合物搅拌30min后，升温至室温反应过夜。反应完后，将反应液倒入30mL的冰水中，DCM萃取(30mL×4)，合并有机相。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得残留物经薄层色谱(DCM/CH3OH(V/V)＝20/1)分离，得到标题化合物为白色固体(50mg,0.11mmol,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.971(br,1H),8.460(s,1H),7.428(s,1H),7.021(s,1H),6.865(s,1H),4.220-4.103(m,2H),3.935-3.853(m,1H),3.538(t,J＝6.4,2H),3.403-3.370(m,4H),3.188-3.111(m,1H),2.920-2.839(m,1H),2.101-2.011(s,2H),1.889-1.802(m,1H),1.364(d,J＝6.0,6H),0.973(d,J＝6.8Hz,3H),0.839(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例28：10-环己酰氧基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将10-羟基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(0.26g,0.67mmol)加入到50mL的双口瓶中，然后加入DCM(6mL)，降温到0℃后，依次加入环己基甲酰氯(0.45mL,3.36mmol)和TEA(0.47mL,3.4mmol)。所得混合物在此温度下搅拌30min后升温到室温反应过夜。反应完后，将反应液倒入20g冰水中，然后加入DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，合并的有机相减压浓缩，所得残留物经薄层色谱(DCM/CH3OH(V/V)＝20/1)纯化，得到粗产品，粗产品再用甲醇(6mL)重结晶，得到标题化合物为灰白色固体(100mg,0.2mmol,30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:498.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.997(br,1H),8.474(s,1H),7.415(s,1H),7.022(s,1H),6.864(s,1H),4.197-4.129(m,2H),3.966-3.862(m,1H),3.589-3.794(m,2H),3.456-3.313(m,4H),3.200-3.096(m,1H),2.691-2.597(m,1H),2.085-2.037(m,3H),1.869-1.848(m,3H),1.767-1.719(m,2H),1.666-1.608(m,3H),1.441-1.380(m,2H),0.973(d,J＝4.4Hz,3H),0.836(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例29：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(2-氧代丙氧基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(2-氧代丙氧基)-6,7-二氢- 2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将10-羟基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.25g,0.60mmol)、1-溴代-2丙酮(0.165g,1.20mmol)、DMF(5mL)和K2CO3(0.415g,3.01mmol)加入到25mL的单口瓶中，反应混合物在50℃下搅拌过夜。反应完后，反应混合物冷却到室温，再加入20mL的水稀释，然后用DCM(30mL×4)萃取，合并有机相，合并的有机相用20mL的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为黑褐色油状(0.28g,0.6mmol,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:472.3[M+H]+。
步骤2：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(2-氧代丙氧基)-6,7-二氢- 2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(2-氧代丙氧基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.284g,0.602mmol)加入到25毫升的单口瓶中，并依次加入THF(4mL)、EtOH(2mL)、H2O(1mL)和LiOH.H2O(0.101g,2.40mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。所得残留物加入10毫升的水稀释，再用DCM(20mL×4)萃取，合并有机相，合并的有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/CH3OH(V/V)＝20/1)纯化，得粗产物，粗产物再用甲醇重结晶，得到标题化合物为灰白色固体(50mg,0.11mmol,18.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:444.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.533(s,1H),7.196(s,1H),7.134(s,1H),6.830(s,1H),4.707(s,2H),4.275-4.145(m,2H),3.972-3.954(m,1H),3.604(t,J＝5.2,2H),3.432-3.303(m,4H),3.157-3.048(m,1H),2.344(s,2H),2.205-2.069(m,2H),1.903-1.736(m,1H),0.963(d,J＝6Hz,3H),0.830(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例30：10-乙酰基-6-异丙基-2-氧代-9-(1-吡咯烷基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：1-(2-(苄氧基)-4-溴苯基)乙酮
于单口瓶中加入4-溴-2-羟基苯乙酮(20g,93mmol)、碳酸钾(25.7g,186mmol)、乙腈(100mL)和苄溴(12.2mL,103mmol)。反应混合物加热至70℃搅拌2h，然后冷却至室温，再过滤除去固体，滤液减压浓缩，得标题化合物为白色固体(28g,99％)。
步骤2：2-(2-(苄氧基)-4-溴苯基)-2-甲基-1,3-二氧戊环
于反应瓶中加入1-(2-(苄氧基)-4-溴苯基)乙酮(28.1g,92mmol)、乙二醇(10mL,184mmol)、环己烷(200mL)、原甲酸三乙酯(31mL,190mmol)和对甲基苯磺酸(1.8g,9.2mmol)。反应混合物加热至40℃搅拌24h，然后减压浓缩。所得残留物加入100mL饱和碳酸氢钠溶液稀释，再用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相。合并的有机相用30mL饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，得标题化合物为浅黄色油状物(32g,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:371.1[M+Na]+。
步骤3：1-(3-(苄氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-3-甲基-2-丁酮
于单口瓶中加入2-(2-(苄氧基)-4-溴苯基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(32.0g,91.6mmol)、3-甲基-2-丁酮(19.7mL,184mmol)、叔丁醇钠(17.6g,183mmol)、四氢呋喃(400mL)、三(二亚芐基丙酮)二钯(3.76g,6.41mmol)和XantPhos(3.83g,6.42mmol)。反应混合物用氮气置换3次，并加热至60℃搅拌4h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为浅黄色固体物(23.34g,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:355.1[M+H]+。
步骤4：1-(3-(苄氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-3-甲基-2-丁胺
于单口瓶中加入1-(3-(苄氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-3-甲基-2-丁酮(30g,84.7mmol)、甲醇(150mL)和醋酸铵(32.6g,423mmol)，混合物氮气保护及室温下搅拌1h，0℃下再加入NaBH3CN(8g,130mmol)，保持0℃并继续搅拌24h。反应完后，减压浓缩，所得残留物依次加入100mL水和30mL10％氢氧化钠溶液稀释，再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相。合并的有机相用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为无色油状物(30.0g,99.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:356.1[M+H]+。
步骤5：N-(1-(3-(苄氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-3-甲基-2-丁 基)甲酰胺
于单口瓶中加入1-(3-(苄氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-3-甲基-2-丁胺(0.69g,1.9mmol)和甲酸乙酯(10mL)。反应混合物加热回流搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(0.3g,40％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:384.4[M+H]+。
步骤6：1-(6-(苄氧基)-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-基)乙酮
于单口瓶中加入N-(1-(3-(苄氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-3-甲基-2-丁基)甲酰胺(0.30g,0.78mmol)和二氯甲烷(5mL)。混合物放入冷浴中降至0℃，并加入三氯氧磷(0.36mL,3.9mmol)。反应于室温搅拌12h，然后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为棕黄色粘稠物(0.20g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.3[M+H]+。
步骤7：10-乙酰基-9-(苄氧基)-6-异丙基-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并 [2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
于单口瓶中加入1-(6-(苄氧基)-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-基)乙酮(3.1g,9.6mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(3.6g,19.3mmol)和乙醇(30mL)，反应混合物加热至90℃搅拌12h。反应完后，将反应混合物减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为棕色固体(4.0g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.4[M+H]+。
步骤8：10-乙酰基-9-(苄氧基)-6-异丙基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a] 异喹啉-3-甲酸乙酯
于单口瓶中加入10-乙酰基-9-(苄氧基)-6-异丙基-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(4.50g,9.75mmol)、四氯苯醌(4.53g,18.4mmol)和乙二醇二甲醚(50mL)。反应混合物加热至80℃并搅拌2h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为灰色固体(3.9g,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.1[M+H]+。
步骤9：10-乙酰基-9-羟基-6-异丙基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹 啉-3-甲酸乙酯
于单口瓶中加入10-乙酰基-9-(苄氧基)-6-异丙基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(3.1g)和甲醇(30mL)，混合物氢气置换3次，并在氢气球及室温下搅拌8h，然后通过硅藻土过滤除去钯/碳，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为棕黑色固体(2.7g,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.1[M+H]+。
步骤10：10-乙酰基-6-异丙基-2-氧代-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢- 2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
双口瓶中加入DCM(10mL)、10-乙酰基-9-羟基-6-异丙基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.50g,1.4mmol)和三乙胺(0.38mL,2.7mmol)。混合物冷却至0℃，再分批加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(0.53g,1.5mmol)，再移至室温搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(0.65g,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:502.1[M+H]+。
步骤11.10-乙酰基-6-异丙基-2-氧代-9-(1-吡咯烷基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2, 1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
于单口瓶中加入10-乙酰基-6-异丙基-2-氧代-9-(((三氟甲基)黄酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(650mg,1.3mmol)、碳酸铯(1.056g,3.2mmol)、甲苯(10mL)、叔丁醇(2mL)、四氢吡咯(0.163mL,1.94mmol)、X-PHOS(0.16g,0.33mmol)和醋酸钯(30mg,0.13mmol)。混合物用氮气置换4次，再加热至90℃搅拌12h，然后减压浓缩。所得残留物加入水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，所得残留物经薄层色谱(DCM/MeOH(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(0.320g,58.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:423.2[M+H]+。
步骤12.10-乙酰基-6-异丙基-2-氧代-9-(1-吡咯烷基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2, 1-a]异喹啉-3-甲酸
于单口瓶中加入10-乙酰基-6-异丙基-2-氧代-9-(1-吡咯烷基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.23g,0.544mmol)、水合氢氧化锂(0.069g,1.6mmol)、甲醇(1mL)和THF(1mL)。混合物在室温下搅拌5h，然后用1M盐酸调节至pH＝5，再抽滤，得标题化合物为黄色固体(0.16g,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:395.20[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.16(s,1H),7.42(s,1H),6.83(s,1H),4.43(dd,J＝9.3,3.6Hz,1H),3.29(d,J＝4.5Hz,2H),3.11(d,J＝3.3Hz,4H),2.68(s,3H),1.90(s,4H),1.65-1.54(m,1H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H),0.69(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例31：10-乙酰基-9-(2-呋喃基)-6-异丙基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：10-乙酰基-9-(2-呋喃基)-6-异丙基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1- a]异喹啉-3-甲酸乙酯
于单口瓶中加入10-乙酰基-6-异丙基-2-氧代-9-(((三氟甲基)黄酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(250mg,0.50mmol)、碳酸钠(0.132g,1.25mmol)、二氧六环(5mL)、乙醇(2mL)、2-呋喃硼酸(0.084g,0.75mmol)和四三苯基膦钯(58mg,0.05mmol)。反应混合物氮气交换4次，加热至90℃搅拌2h，然后减压浓缩。残留物加入10mL水稀释，再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经薄层色谱(DCM/MeOH(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(0.20g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:423.2[M+H]+。
步骤2：10-乙酰基-9-(2-呋喃基)-6-异丙基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1- a]异喹啉-3-甲酸
于单口瓶中加入10-乙酰基-9-(2-呋喃基)-6-异丙基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.23g,0.55mmol)、水合氢氧化锂(0.069g,1.6mmol)和甲醇(1mL)。反应混合物于室温下搅拌5h，然后用1M盐酸调节至pH＝5，再过滤，得标题化合物为黄色固体(0.163g,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:392.1497[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.73(s,1H),8.50(s,1H),7.78(s,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.20(s,1H),6.75(d,J＝3.3Hz,1H),6.58(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),3.96(dd,J＝9.7,4.2Hz,1H),3.43(dd,J＝16.4,4.7Hz,1H),3.28(d,J＝16.3Hz,1H),2.37(s,3H),1.77(qd,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例32：9-(2-呋喃基)-6-异丙基-10-(甲氧基甲酰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：2-溴-4碘苯甲酸甲酯
将2-溴-4碘苯甲酸(20.0g,61.2mmol)、DMF(100mL)和K2CO3(16.89g,122.4mmol)加入到250mL的单口瓶中，再加入CH3I(5.71mL,91.7mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜，然后加入100mL的水稀释，再用EA(100mL×4)萃取，合并有机相。合并的有机相用饱和的食盐水(50mL×3)洗涤，再减压浓缩，得到标题化合物为黑褐色油状物(20.6g,60.4mmol,98.8％)，直接投入下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:341.0[M+H]+。
步骤2：2-溴-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸
将2-溴-4碘苯甲酸甲酯(20.6g,60.4mmol)、3-甲基-2-丁酮(10.4g,121mmol)、Pd(dba)2(869mg,1.5113mmol)、XantPHOS(1.4g,2.4mmol)、叔丁醇钠(19.9g,207mmol)和二氧六环(200mL)加入到500mL的双口瓶中，然后氮气保护，升温到90℃下搅拌过夜。反应完后，反应混合物降温至室温，然后依次加入100mL的水和100mL的EA稀释，萃取分层，有机层再用水(50mL×3)洗涤，合并水相。合并的水相用1M HCl调节pH到3-4之间，再用EA萃取(100mL×4)，合并有机相，合并的有机相减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(17.23g,60.43mmol,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:285.0[M+H]+。
步骤3：2-溴-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸甲酯
将2-溴-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸(17.23g,60.43mmol)溶解在MeOH(200mL)中，搅拌，降温到0℃，再加入氯化亚砜(43.8mL,604mmol)，然后升温至70℃下搅拌8h，接着自然降温至室温并搅拌过夜。反应完后，减压浓缩，浓缩残留物依次加入100mL的EA和100mL的水稀释，萃取分层，水层用EA(100mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝20/1)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(13.9g,46.5mmol,76.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:299.0[M+H]+。
步骤4：4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-溴苯甲酸甲酯
将2-溴-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸甲酯(13.9g,46.5mmol)、MeOH(150mL)和NH4OAc(35.8g,464mmol)加入到500mL的单口瓶中，混合物室温下搅拌1h，然后降温至0℃，再加入NaBH3CN(8.76g,139mmol)，接着升温至室温并搅拌过夜。反应完后，反应混合物减压浓缩，浓缩残留物加入水(100mL)、EA(100mL)和氨水(3mL)稀释，萃取分层，水相用EA(100mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相减压浓缩，得到标题化合物为褐色油状物(13.95g,46.47mmol,100％)，直接投入下一步反应中。
MS(ESI,pos.ion)m/z:300.1[M+H]+。
步骤5：2-溴-4-(2-甲酰胺基-3-甲基丁基)-苯甲酸甲酯
将4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-溴苯甲酸甲酯(13.95g,46.47mmol)和甲酸乙酯(140mL)加入到500mL的单口瓶中。混合物于70℃下搅拌过夜，然后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(10.0g,30.5mmol,65.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:351.9[M+Na]+。
步骤6：8-溴-5-异丙基-2,3-二氧代-3,5,6,10b-四氢-2H-恶唑并[2,3-a]异喹啉- 9-甲酸甲酯
将2-溴-4-(2-甲酰胺基-3-甲基丁基)-苯甲酸甲酯(0.256g,0.780mmol)和DCM(10mL)加入到50mL的单口瓶中，降温到0℃，并加入草酰氯(0.149g，1.17mmol)，然后室温下搅拌1h，降温到-10℃下，再加入FeCl3(201mg,1.2497mmol)。所得反应混合物升温至室温下搅拌过夜，再加入10mL的2M盐酸，并继续搅拌30min，然后用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相，合并的有机相减压浓缩，得到标题化合物为褐色油状物(0.29g,0.76mmol,97.5％)，直接投入下一步反应中。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.1[M+Na]+。
步骤7：6-溴-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯
将8-溴-5-异丙基-2,3-二氧代-3,5,6,10b-二氢-2H-恶唑并[2,3-a]异喹啉-9-甲酸甲酯(0.29g,0.76mmol)溶解在MeOH(10mL)中，并加入浓H2SO4(0.5mL)，升温至70℃下搅拌5h。反应完后，反应混合物降温至室温，然后减压浓缩，残留物加入EA20mL稀释，萃取分层，有机相用2M HCl(20mL×3)洗涤，合并水相，降温到0℃，用氨水调节pH至9-10，EA(30mL×4)萃取，合并有机相，然后减压浓缩，所得残留物经薄层色谱(PE/EA(V/V)＝1/2)纯化，得到标题化合物为浅黄色油状物(0.12g,0.39mmol,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:310.0[M+H]+。
步骤8：6-(2-呋喃基)-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯
将6-溴-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(0.273g,0.880mmol)、2-呋喃硼酸(0.148g,1.32mmol)、四三苯基膦钯(102mg,0.0884mmol)、H2O(2mL)、K2CO3(0.364g,2.64mmol)和二氧六环(10mL)加入到50mL双口瓶中，氮气保护，升温至100℃下搅拌5h。反应完后，降温到室温，然后依次加入20毫升的饱和食盐水和加入30毫升的EA，萃取分层，水层再用EA萃取(30mL×3)，合并有机相，合并的有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色油状物(0.260g,0.874mmol,99.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:298.2[M+H]+。
步骤9：9-(2-呋喃基)-6-异丙基-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异 喹啉-3,10-二甲酸3-叔丁酯-10-甲酯
将2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸叔丁酯(367mg,1.7208mmol)、t-BuOH(15mL)和6-(2-呋喃基)-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(260mg,0.8742mmol)加入到100毫升的单口瓶中，反应混合物升温至100℃下搅拌5小时，停止反应。反应混合物降温至室温，然后减压浓缩，所得残留物经薄层色谱(石油醚/丙酮(V/V)＝2/1)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(0.407g,0.874mmol,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.3[M+H]+。
步骤10：9-(2-呋喃基)-6-异丙基-10-(甲氧基甲酰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡 啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将9-(2-呋喃基)-6-异丙基-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3,10-二甲酸3-叔丁酯-10-甲酯(0.41g,0.87mmol)、乙二醇二甲醚(15mL)和四氯苯醌(322mg,1.31mmol)加入到100mL的单口瓶中。反应混合物升温至90℃下搅拌6h，然后降温至室温，并减压浓缩，浓缩残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为白色固体(108mg,0.26mmol,30.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.29(s,1H),7.87(s,2H),7.52(s,1H),6.95(s,1H),6.68(s,1H),4.61-4.53(m,1H),3.85(s,3H),3.51-3.42(m,2H),1.64-1.56(m,1H),0.93-0.69(m,6H)。
实施例33：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(噻唑-5-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将6-异丙基-9-(3-甲氧基苯氧基)-2-氧代-10-((三氟甲基)磺酰氧基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.310g,0.570mmol)、5-(三丁基锡烷基)噻唑(198mg,0.53mmol)、无水二氧六环(10mL)和双三苯基磷二氯化钯(99mg,0.14mmol)加入到25mL的单口瓶中。反应混合物用氮气保护，升温到110℃下搅拌12h，然后减压浓缩，所得残留物经薄层色谱分离(DCM/MeOH(V/V)＝15/1)纯化，得到标题化合物为灰白色固体(40mg,0.566mmol,16％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.942(br,1H),8.878(s,1H),8.493(s,1H),8.341(s,1H),8.003(s,1H),7.171(s,1H),6.946(s,1H),4.375-4.265(m,2H),3.959-3.906(m,1H),3.679-3.596(m,2H),3.464-3.410(m,1H),3.387(s,3H),3.246-3.158(m,1H),2.250-2.191(m,2H),1.882-1.8102(m,1H),0.996(d,J＝6.4Hz,3H),0.872(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例34：6-异丙基-10-(甲酸羰基)-2-氧代-9-(四氢吡咯-1-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1:4-溴-2-(四氢吡咯-1-基)-苯甲酸甲酯
取50mL单口瓶，依次加入四氢吡咯(2.1g,30mmol)、KI(0.14mg,0.00084mmol)、K2CO3(5.9g,43mmol)、DMSO(30mL)和4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯(5.0g,21mmol)，加热至100℃，搅拌过夜。反应完后，反应液冷却至室温，加入水(300mL)稀释，再用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析分离(PE/乙酸乙酯(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(4.13g,14.5mmol,48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:284.3[M+H]+。
步骤2：2-四氢吡咯基-4-(3-甲基2-氧代丁基)-苯甲酸甲酯
向双口瓶中依次加入3-甲基丁-2-酮(2.0g,23mmol)、XPHOS(0.294g,0.508mmol)、叔丁醇钠(4.19g,43.6mmol)、THF(60mL)和4-溴-2-四氢吡咯-苯甲酸甲酯(4.13g,14.5mmol)，氮气置换三次，加热至100℃下搅拌过夜。后处理，反应液冷却到室温后，浓缩大部分溶剂，将反应液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物无色油状物，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:290.5[M+H]+。
步骤3：4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(四氢吡咯-1-基)苯甲酸甲酯
将2-四氢吡咯基-4-(3-甲基2-氧代丁基)-苯甲酸甲酯(4.2g,15mmol)加入到100mL单口瓶中，然后加入NH4OAc(13g,168.7mmol)和MeOH(42mL)，室温搅拌1h后降温到0℃,再加入NaBH3CN(1.8g,29mmol)。所得混合物于室温下反应过夜。后处理，浓缩溶剂，残留物加入饱和氯化铵水溶液(20mL)稀释，再用DCM(50mL×4)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为无色油状物，直接投入下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:291.5[M+1]+。
步骤4：4-(2-甲酰胺基-3-甲基丁基)-2-(四氢吡咯-1-基)苯甲酸甲酯
将2-四氢吡咯基-4-(3-甲基2-胺基丁基)-苯甲酸甲酯(4.2g,14mmol)加入到50mL单口瓶中，然后加入二氧六环(21mL)和甲酸(11g,239.00mmol)，氮气保护，加热至110℃反应24h。后处理，浓缩溶剂，残留物加入的饱和食盐水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×4)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(4.6g,14mmol,100％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:319.5[M+1]+。
步骤5：3-异丙基-6-(四氢吡咯-1-基)-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯
取50mL单口瓶依次加入4-(2-甲酰胺基-3-甲基丁基)-2-(四氢吡咯-1-基)苯甲酸甲酯(4.6g,14mmol)、DCM(46mL)和POCl3(2.7mL,29mmol)。氮气保护下，于50℃下反应8h。后处理，浓缩溶剂，浓缩残留物加入饱和食盐水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×4)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得到标题化合物为淡黄色油状物(4.2g,13.6mmol,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:301.2[M+H]+。
步骤6：3-苄基10-甲基6-异丙基-2-氧代-9-(四氢吡咯-1-基)-2,6,7,11b-四氢- 1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3,10-二甲酸酯
将2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸苄脂(0.8g,3mmol)和3-异丙基-6-(四氢吡咯-1-基)-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(0.54g,1.8mmol)加入到50mL单口瓶中，然后加入DMSO(5mL)。混合物在氮气保护下，加热至110℃下反应5天。后处理，浓缩溶剂，浓缩残留物加入20mL的饱和食盐水稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×4)萃取，合并有机相，有机相用20mL的饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(0.13g,14％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.2[M+1]+。
步骤7：3-苄基10-甲基6-异丙基-2-氧代-9-(四氢吡咯-1-基)-6,7-二氢-2H-吡啶 并[2,1-a]异喹啉-3,10-二甲酸酯
将3-苄基10-甲基6-异丙基-2-氧代-9-(四氢吡咯-1-基)-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3,10-二甲酸酯(64mg,0.1273mmol)、DME(13mL)和四氯苯醌(64mg,0.26029mmol)加入到50mL的单口瓶中，室温搅拌过夜。后处理：浓缩反应液，残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(40mg,62.75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.2[M+1]+。
步骤8：6-异丙基-10-(甲酸羰基)-2-氧代-9-(四氢吡咯-1-基)-6,7-二氢-2H-吡 啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将3-苄基10-甲基6-异丙基-2-氧代-9-(四氢吡咯-1-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3,10-二甲酸酯(0.13g,0.26mmol)加入到50mL单口瓶中，然后加入THF(5mL)和Pd/C(50mg)，氢气氛围下于50℃搅拌36h。后处理：反应液冷却至室温，然后通过硅藻土过滤，滤饼用DCM(30mL)冲洗，浓缩滤液，残留物经制备色谱分离得到标题化合物为黄色固体(30mg,0.073mmol,28％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.6[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.28(b,1H),8.41(s,1H),8.11(s,1H),7.05(s,1H),6.60(s,1H),3.95(s,3H),3.82-3.88(m,1H),3.27-3.43(m,5H),3.08-3.16(m,1H),1.96-2.10(m,4H),1.76-1.86(m,1H),0.96(d,J＝8Hz,3H),0.83(d,J＝8Hz,3H)。
实施例35：10-((2,2-二氟乙氧基)羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将3-(叔丁氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲酸(0.350g,0.742mmol)和2-溴-1,1-二氟乙烷(0.430g,2.97mmol)作为原料，参考实施例3步骤1至步骤2的方法，得到标题化合物为灰白色固体(0.10g,0.21mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.929(b,1H),8.502(s,1H),8.286(s,1H),7.151(s,1H),6.944(s,1H),6.252-5.958(m,1H),4.581-4.503(m,2H),4.298-4.203(m,2H),4.032-3.943(m,1H),3.670-3.586(m,2H),3.502-3.422(m,1H),3.380(s,3H),3.260-3.177(m,1H),2.181-2.121(m,2H),1.809-1.722(m,1H),0.974(d,J＝6.8Hz,3H),0.849(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例36：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-((丙-2-炔-1-基氧基)羰基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将3-(叔丁氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲酸(0.31g,0.66mmol)和炔丙基溴(0.31g,2.62mmol)作为原料，参考实施例3步骤1至步骤2的方法，得到标题化合物为灰白色固体(80mg,0.18mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z454.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.915(b,1H),8.473(s,1H),8.289(s,1H),7.164(s,1H),6.924(s,1H),4.946(d,J＝2Hz,2H),4.293-4.199(m,2H),3.981-3.902(m,1H),3.696-3.612(m,2H),3.450-3.385(m,4H),3.245-3.168(m,1H),2.562(s,1H),2.188-2.130(m,2H),1.808-1.725(m,2H),0.963(d,J＝6.8Hz,3H),0.848(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例37：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-((戊烷-3-基氧基)羰基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将3-(叔丁氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲酸(0.40g,0.85mmol)和3-溴戊烷(0.26g,1.69mmol)作为原料，参考实施例3步骤1至步骤2的方法，得到标题化合物为灰白色固体(0.2g,0.4mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:486.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.986(b,1H),8.488(s,1H),8.187(s,1H),7.144(s,1H),6.913(s,1H),5.142-5.009(m,1H),4.293-4.190(m,2H),4.107-3.900(m,1H),3.672-3.575(m,2H),3.481-3.326(m,4H),3.227-3.153(m,1H),2.207-2.098(m,2H),1.840-1.589(m,5H),1.062-0.921(m,9H),0.968(d,J＝6Hz,3H)。
实施例38：10-((2-环丙基-2-氧代乙氧基)羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将3-(叔丁氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲酸(0.40g,0.85mmol)和1-环丙基-2-溴乙酮(0.55g,3.39mmol)作为原料，参考实施例3步骤1至步骤2的方法，得到标题化合物为灰白色固体(50mg,0.1005mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:498.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.925(b,1H),8.460(s,1H),8.384(s,1H),7.169(s,1H),6.927(s,1H),5.168-5.052(m,2H),4.271-4.209(m,2H),3.948-3.896(m,1H),3.645-3.595(m,2H),3.456-3.377(m,4H),3.239-3.183(m,1H),2.177-2.116(m,2H),2.075-2.010(m,1H),1.826-1.762(m,1H),1.224-1.185(m,2H),1.069-1.022(m,2H),0.990-0.964(m,3H),0.885-0.845(m,3H)。
实施例39：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧丁基) 苯甲酸酯
将2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酸(2.00g,6.80mmol)、2-三氟甲基异丙醇(1.3g,10mmol)、DCM(5mL)和SOCl2(0.64mL,8.8mmol)加入到100mL的单口瓶中，升温到50℃下搅拌过夜。冷却到室温，将反应液倒入20g的冰水中，DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩得到标题化合物为无色油状物(2.75g,6.80mmol,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.3[M+Na]+。
步骤2：1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧 基)苯甲酸酯
取100mL的单口瓶依次加入1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基2-(3-甲氧基丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧丁基)苯甲酸酯(4.125g,10.20mmol)、MeOH(41mL)和NH4OAc(9.435g,122.4mmol)，室温下搅拌1h。降温到0℃，分批加入NaBH3CN(1.923g,30.60mmol)，升温至室温，搅拌过夜。后处理：减压浓缩溶剂，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，然后EA(50mL×4)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物为无色油状物(4.135g,10.20mmol,100.0％)，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.0[M+1]+。
步骤3：1,1,1-三氟-2-甲氧基丙-2-基4-(2-甲酰胺-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙 氧基)苯甲酸脂
将1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸酯(4.13g,10.20mmol)、二氧六环(28mL),甲酸(7.51g,163.2mmol)加入到100mL的单口瓶中，然后升温到110℃下搅拌过夜。后处理：冷却到室温，然后浓缩溶剂，加入EA(100mL)、水(50mL)，EA萃取(100mL×3)，合并有机相，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为褐色粘稠物(2.3g,5.3mmol,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:434.3[M+1]+。
步骤4：1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异 喹啉-7-甲酸酯
将1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸酯(2.3g,5.3mmol)加入到50mL的单口瓶中，然后加入DCM(23mL)，降温到0℃后加入POCl3(0.99mL,11mmol)，然后升温到50℃下搅拌4h。后处理：冷却到室温，倒入30g的冰水中，加入氨水调节pH＝10，EA(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用10mL的饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩残留物经硅胶柱层析分离(EA)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(1.79g,4.31mmol,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:416.3[M+1]+。
步骤5：3-叔丁基10-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧 基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3,10-二甲酸酯
将1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸酯(1.79g,4.31mmol)和叔丁基(2E)-2-(二甲基胺基亚甲基)-3-氧代-丁酯(1.84g,8.62mmol)加入到100mL双口瓶中，然后加入t-BuOH(5mL)，N2气保护下，90℃搅拌48h。后处理，减压浓缩溶剂，浓缩残留物经硅胶柱层析分离(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为黑色油状物(2.2g,3.8mmol,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:584.4[M+1]+。
步骤6：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2- 基)氧基)羰基)-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
取100mL的单口瓶依次加入3-叔丁基10-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3,10-二甲酸酯(0.23g,0.39mmol)、DME(6mL)和四氯苯醌(0.85mg,0.39mmol)，升温到90℃下搅拌1h，降温到室温，浓缩溶剂，残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)分离，得到标题化合物为灰色固体(150mg,0.2854mmol,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:525.9[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.971(br,1H),8.490(s,1H),8.186(s,1H),7.283(s,1H),6.921(s,1H),4.276-4.180(m,2H),4.025-3.919(m,1H),3.669-3.552(m,2H),3.471-3.332(m,4H),3.256-3.145(m,1H),2.195-2.119(m,2H),1.846(s,6H),1.806-1.739(m,1H),0.969(d,J＝6.4Hz,3H),0.847(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例40：6-异丙基-10-(甲氧羰基)-2-氧代-9-苯氧基-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：2-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-二氧杂戊环
将4-溴-2-氟-苯甲醛(4.71g,23.21mmol)、原甲酸三乙酯(6.88g,46.4mmol)、对甲苯磺酸H2O(0.88g,4.64mmol)、乙二醇(2.88g,46.42mmol)和正己烷(50mL)加入到100mL的单口瓶中，然后氮气保护，升温到65℃下搅拌过夜。后处理：降温到室温，然后加入水(30mL)，石油醚萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(10mL×2)，浓缩有机相，所得残留物经柱层析分离(PE/EA(V/V)＝30/1)，得到标题化合物为无色油状物(2.24g,9.07mmol,39.1％)。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.451-7.412(m,1H),7.323(d,J＝8.4Hz,1H),7.277(d,J＝9.6Hz,1H),6.047(s,1H),4.170-4.111(m,2H),4.085-4.007(m,2H)。
步骤2：1-(4-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-氟苯基)-3-甲基)-丁-2-酮
将3-甲基-2-丁酮(1.19g,13.79mmol)、2-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-二氧杂戊环(1.12g,4.60mmol)、Pd(dba)2(0.26g,0.46mmol)、Xantphos(0.40g,0.69mmol)、叔丁醇钠(1.33g,13.80mmol)和二氧六环(12mL)加入到50mL的双口瓶中，氮气保护，升温到90℃下搅拌4h。降温到室温，然后加入50mL的EA，30mL的水萃取分层，水层用EA萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为淡黄色油状物(1.16g,4.60mmol,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.1[M+H]+。
步骤3：1-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-氟苯基)-3-甲基-丁-2-胺
将1-(4-(2-(1,3-二氧戊环-2-基))-3-氟苯基)-3-甲基丁-2-酮(1.18g,4.68mmol)、MeOH(12mL)和NH4OAc(4.33g,56.2mmol)加入到250mL的单口瓶中，室温下搅拌60min，然后降温到0℃下加入NaBH3CN(0.882g,14.0mmol)，然后升温到室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，加入30mL的水，然后用EA萃取(50mL×4)，合并有机相，浓缩，得到标题化合物淡黄色油状物(1.185g,4.678mmol,100％)，直接投入下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:254.3[M+H]+。
步骤4：N-(1-(4-(1,3-二氧戊环基)-3-氟苯基)-3-甲基丁-2-基)甲酰胺
将1-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-氟苯基)-3-甲基-丁-2-胺(1.19g,4.68mmol)和甲酸乙酯(30mL)加入到100mL的单口瓶中，升温到70℃下搅拌48h。降温到室温，浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(PE/EA(V/V)＝1/1)，得到标题化合物黄色油状物(0.89g,3.2mmol,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:282.2[M+H]+。
步骤5:N-(1-(3-氟-4-甲酰基苯基)-3-甲基丁-2-基)甲酰胺
将N-(1-(4-(1,3-二氧戊环基)-3-氟苯基)-3-甲基丁-2-基)甲酰胺(0.13g,0.46mmol)溶解在二氧六环(4mL)中，然后降温到0℃下，滴加HCl(2mL,6M)，然后升温到室温下搅拌4小时。降温到0℃，然后加入10mL的水，再加入15mL的EA萃取分层，水层再用EA萃取(15mL×3)，合并有机相，并减压浓缩，所得残留物经快速柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为无色油状物(108mg,0.45mmol,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:238.1[M+H]+.
步骤6：2-氟-4-(2-甲酰胺-3-甲基丁基)苯甲酸
将N-(1-(3-氟-4-甲酰基苯基)-3-甲基丁-2-基)甲酰胺(843.6mg,3.56mmol)加入到50mL的单口瓶中，加入乙腈(10mL)、t-BuOH(2.6g)、CuBr2(156mg)和H2O(520mg)，室温下搅拌过夜，浓缩溶剂，然后加入10mL的1M NaOH水溶液，EA洗涤(10mL×2)，有机相用1M NaOH10mL洗涤一次，合并水相，水相用2M HCl调节pH＝3至4，析出白色固体，用EA萃取(20mL×4)，合并有机相，并减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(606mg,2.392mmol,67.30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:254.3[M+H]+。
步骤7：2-氟-4-(2-甲酰胺-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯
将2-氟-4-(2-甲酰胺-3-甲基丁基)苯甲酸(680mg,2.69mmol)、K2CO3(740mg,5.36mmol)和DMF(5mL)加入到50mL的单口瓶中，然后室温下搅拌溶解，再加入CH3I(571mg,4.02mmol)，然后室温下继续搅拌2.5h。后处理：加入10mL的水，再用EA萃取(10mL×4)，合并有机相。有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(0.52g,1.9mmol,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:268.2[M+H]+。
步骤8：8-氟-5-异丙基-2,3-二氧代-3,5,6,10b-四氢-2H-恶唑并[2,3-a]异喹啉- 9-甲酸甲酯
将2-氟-4-(2-甲酰胺-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯(0.27g,1.0mmol)、DCM(10mL)、草酰氯(190mg,1.50mmol)加入到100mL的单口瓶中，然后室温下搅拌30min。降温到-10℃下，加入FeCl3(260mg,1.62mmol)，然后升温到室温下搅拌过夜。加入5mL的2M HCl，搅拌30min，然后用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相，有机相减压浓缩，得到标题化合物为褐色油状物(0.29g,0.91mmol,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322.1[M+H]+。
步骤9：6-氟-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯
将8-氟-5-异丙基-2,3-二氧代-3,5,6,10b-四氢-2H-恶唑并[2,3-a]异喹啉-9-甲酸甲酯(0.2914g,0.9069mmol)、MeOH(10mL)、H2SO4(0.4mL)加入到50mL的单口瓶中，升温到75℃下搅拌1.5h，室温下搅拌10h。浓缩溶剂，残留物加入水(15mL)和EA(15mL)稀释，萃取分层，有机层用2M盐酸(10mL×2)洗涤，合并水层，用氨水调节pH＝9-10，再用EA(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相减压浓缩，得到标题化合物为褐色油状物(150mg,0.60mmol,66.34％)，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:250.2[M+1]+。
步骤10：3-异丙基-6-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯
将6-氟-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(230mg,0.92mmol)加入到50mL的双口瓶中，加入K2CO3(254mg,1.84mmol)、苯酚(130mg,1.38mmol)、DMF(10mL)和KI(5mg)，氮气保护，升温到90℃下搅拌5.5h。降温到室温，然后加入的EA(30mL)，再加入15mL的水，萃取分层，水层用EA(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的食盐水(15mL×3)洗涤，合并的有机相用无水硫酸钠干燥过滤，浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(EA)，得到标题化合物为褐色油状物(240mg,0.74mmol,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.1[M+H]+。
步骤11：3-叔丁基10-甲基-6-异丙基-2-氧代-9-苯氧基-2,6,7,11b-四氢-1H-吡 啶并[2,1-a]异喹啉3,10-二甲酸酯
将2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代-丁酸叔丁酯(0.46g,2.13mmol)、3-异丙基-6-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(345mg,1.067mmol)和t-BuOH(10mL)加入到100mL的单口瓶中，氮气保护，升温到100℃下搅拌6天，浓缩溶剂，所得残留物经薄层色谱分离(PE/丙酮(V/V)＝2/1)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(0.5244g,1.07mmol,99.99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:492.1[M+H]+。
步骤12：6-异丙基-10-(甲氧基羰基)-2-氧代-9-苯氧基-6,7-二氢-2H-吡啶并[2, 1-a]异喹啉-3-甲酸
将3-叔丁基10-甲基-6-异丙基-2-氧代-9-苯氧基-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉3,10-二甲酸酯(524.4mg,1.07mmol)加入到100mL的单口瓶中，然后加入乙二醇二甲醚(20mL)溶解，再加入四氯苯醌(393mg,1.5985mmol)，氮气保护，升温到90℃搅拌3.5h。浓缩溶剂，所得残留物经薄层色谱分离(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物淡黄色固体(215mg,0.50mmol,46.50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:434.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.837(b,1H),8.487(s,1H),8.363(s,1H),7.470-7.431(m,2H),7.261-7.221(m,2H),7.099(d,J＝8.0Hz,2H),6.802(s,1H),4.103-3.874(m,4H),3.404-3.295(m,1H),3.154-2.990(m,1H),1.807-1.704(m,1H),0.917(d,J＝6.4Hz,3H),0.849(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例41：6-异丙基-10-(甲氧羰基)-9-((R)-3-甲氧基四氢吡咯-1-基)-2-氧代-6,7--二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：3-异丙基-6-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯
将6-氟-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(210mg,0.84mmol)、(3S)-3-甲氧基吡咯(173mg,1.26mmol)、K2CO3(348mg,2.52mmol)、KI(5mg)和DMSO(10mL)加入到50mL的双口瓶中，氮气保护，升温到100℃下搅拌3.5h。后处理：降温到室温，然后加入15mL的水，用EA(20mL×4)萃取，合并有机相，有机相用饱和的食盐水洗涤(15mL×3)，有无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(0.25g,0.75mmol,89.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:331.2[M+H]+。
步骤2：3-叔丁基-10-甲基-6-异丙基-9-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代-2, 6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3,10-二甲酸酯
将3-异丙基-6-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(0.249g,0.754mmol)、3-异丙基-6-苯氧基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(0.321g,1.51mmol)和t-BuOH(10mL)加入到50mL的单口瓶中，氮气保护，升温到95℃下搅拌5天。浓缩溶剂，所得残留物经薄层色谱(PE/丙酮(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(0.376g,0.75mmol,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499.5[M+H]+。
步骤3：6-异丙基-10-(甲氧羰基)-9-((R)-3-甲氧基四氢吡咯-1-基)-2-氧代-6, 7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将3-叔丁基-10-甲基-6-异丙基-9-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3,10-二甲酸酯(0.53g,1.07mmol)、乙二醇二甲醚(15mL)和四氯苯醌(394mg,1.60mmol)加入到100mL的单口瓶中，升温到90℃下搅拌4h。降温到室温，浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析得到粗产品400mg，粗产品再经薄层色谱分离(DCM/MeOH(V/V)＝15/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(175mg,0.40mmol,37.11％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:441.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.273(b,1H),8.422(s,1H),8.019(s,1H),7.050(d,J＝11.2Hz,1H),6.614(d,J＝2.2Hz,1H),4.124-4.039(m,1H),3.951(s,3H),3.885-3.825(m,1H),3.689-3.626(m,1H),3.589-3.509(m,1H),3.450-3.404(m,1H),3.370-3.270(m,4H),3.152-2.994(m,2H),2.257-2.014(m,2H),1.864-1.756(m,1H),0.982-0.936(m,3H),0.822(d,J＝8Hz,3H)。
实施例42：6-异丙基-10-(甲氧基羰基)-9-((S)-3-甲氧基四氢吡咯-1-基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以6-氟-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(300mg,1.2mmol)和(S)-3-甲氧基四氢吡咯(173mg,1.26mmol)为原料，参考实施例41的方法得到标题化合物为米黄色固体(0.20g,0.45mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:441.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.450(s,1H),7.285(s,1H),7.269(d,J＝11.6Hz,1H),6.615(s,1H),4.151-4.028(m,1H),4.022-3.831(m,4H),3.665-3.631(m,1H),3.568-3.532(m,1H),3.393-3.263(m,4H),3.202-3.006(m,2H),2.296-1.230(m,4H),0.956-0.936(d,J＝9.2Hz,3H),0.809(d,J＝0.8Hz,3H)。
实施例43：9-(3,3-二氟四氢吡咯-1-基)-6-异丙基-10-(甲氧基羰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以6-氟-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(300mg,1.2mmol)和3,3-二氟四氢吡咯盐酸盐(259mg,1.80mmol)为原料，参考实施例41的方法，得到标题化合物为米黄色固体(0.25g,0.731mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:447.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.066(b,1H),8.440(d,J＝4.4Hz,1H),8.093(d,J＝4.8Hz,1H),7.090(d,J＝14.4Hz,1H),6.640(s,1H),3.979(s,3H),3.935-3.786(m,1H),3.764-3.497(m,4H),3.445-3.320(m,1H),3.229-3.094(m,1H),2.598-2.444(m,2H),1.847-1.729(m,1H),0.971-0.941(d,J＝4.8Hz,3H),0.841(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例44:9-((S)-3-羟基四氢吡咯-1-基)-6-异丙基-10-(甲氧基羰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：9-((S)-3-苄氧基四氢吡咯-1-基)-6-异丙基-10-(甲氧基羰基)-2-氧代- 6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以6-氟-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(200mg,0.80mmol)和(S)-3-(苄氧基)-吡咯(213mg,1.20mmol)为原料，参考实施例41的方法得到标题化合物为褐色油状(0.32g,0.79mmol,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.2[M+H]+。
步骤2：9-((S)-3-羟基四氢吡咯-1-基)-6-异丙基-10-(甲氧基羰基)-2-氧代-6, 7-二氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸
将9-((S)-3-苄氧基四氢吡咯-1-基)-6-异丙基-10-(甲氧基羰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(200mg,0.39mmol)加入到100mL的单口瓶中，然后依次加入MeOH(20mL)和Pd/C(40mg)，氢气置换三次后，加热至65℃搅拌5h。停止反应，抽滤，滤饼用DCM洗涤，浓缩滤液，残留物经薄层色谱分离(DCM/MeOH(V/V)＝8/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(100mg,0.23mmol,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.2996(b,1H),8.411(d,J＝4.4Hz,1H),8.017(d,J＝4.8Hz,1H),7.043(d,J＝14.4Hz,1H),6.634(s,1H),4.634(s,1H),3.956(d,J＝4.4Hz,3H),3.904-3.825(m,1H),3.895-3.619(m,3H),3.462-3.400(m,1H),3.371-3.303(m,1H),3.181-2.958(m,2H),2.254-2.068(m,2H),1.859-1.737(m,1H),0.987-0.941(m,3H),0.827(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例45:9-((S)-3-(2,2-二氟乙氧基)吡咯烷-1-基)-6-异丙基-10-(甲氧基羰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以6-氟-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(300mg,1.2mmol)和(S)-3-(2,2-二氟乙氧基)吡咯烷三氟乙酸盐(0.638g,2.41mmol)为原料，参考实施例41的方法得到标题化合物为米黄色固体(30mg，0.879mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:490.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.443(s,1H),8.046(s,1H),7.089(d,J＝12.4Hz,1H),6.622(d,J＝3.2Hz,1H),5.989-5.771(m,2H),4.340-4.264(m,1H),9.962(d,J＝2.4Hz,3H),3.925-3.894(m,1H),3.751-3.686(m,2H),3.636-3.549(m,1H),3.441-3.413(m,1H),3.374-3.315(m,1H),3.199-3.085(m,2H),2.207-2.265(m,2H),2.115-2.026(m,1H),0.989-0.948(m,3H),0.832(d,J＝4.0Hz,3H)。
实施例46：9-((S)-3-异丁氧基四氢吡咯-1-基)-6-异丙基-10-(甲氧基羰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以6-氟-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(300mg,1.2mmol)和(S)-3-异丁氧基吡咯三氟乙酸盐(0.779g,3.20mmol)为原料，参考实施例41的方法得到标题化合物为米黄色固体(62mg,0.1285mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:483.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.428(s,1H),8.021(s,1H),7.077(d,J＝10.0Hz,1H),6.612(s,1H),4.203-4.106(m,1H),4.056-3.787(m,4H),3.714-3.543(m,2H),3.459-3.291(m,2H),3.255-3.050(m,3H),2.301-2.015(m,3H),1.891-1.713(m,2H),1.036-0.823(m,12H)。
实施例47：9-((S)-3-(乙酰氧基)四氢吡咯-1-基)-6-异丙基-10-(甲氧基羰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以6-氟-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(300mg,1.2mmol)和(S)-四氢吡咯-3-基乙酸酯三氟乙酸盐(0.93g,3.20mmol)为原料，参考实施例41的方法得到标题化合物为白色固体(150mg,0.32mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:469.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.438(s,1H),8.042(s,1H),7.072(d,J＝13.2Hz,1H),6.622(d,J＝4.4Hz,1H),5.435-5.402(m,1H),3.962(d,J＝2.8Hz,3H),3.919-3.819(m,2H),3.801-3.759(m,1H),3.717-3.602(m,1H),3.440-3.3375(m,2H),3.271-3.241(m,1H),3.164-3.093(m,1H),2.298-2.204(m,2H),2.068(d,J＝13.2Hz,3H),0.993-0.941(m,3H),0.832(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例48：10-乙酰基-6-异丙基-9-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以10-乙酰基-6-异丙基-2-氧代-9-三氟甲基磺酸酯-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯(250mg,0.5mmol)和(S)-(+)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(0.137g,1.0mmol)为原料，参考实施例30的步骤11至步骤12的方法，得到标题化合物为黄色固体(0.110g)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.18(s,1H),8.43(s,1H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.05(d,J＝12.9Hz,1H),6.64(d,J＝2.3Hz,1H),4.09(s,1H),3.92-3.83(m,1H),3.52(ddd,J＝20.3,14.0,5.5Hz,2H),3.35(d,J＝18.5Hz,4H),3.14(dd,J＝16.1,5.5Hz,1H),2.97-2.74(m,1H),2.68(d,J＝3.7Hz,3H),2.31-1.97(m,3H),1.81(d,J＝6.8Hz,1H),0.97(dd,J＝15.8,6.6Hz,3H),0.89-0.77(m,3H)。
实施例49：10-乙酰基-6-异丙基-9-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以10-乙酰基-6-异丙基-2-氧代-9-三氟甲基磺酸酯-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(250mg,0.5mmol)和(R)-(+)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(0.137g,1.0mmol)为原料，参考实施例30的步骤11至步骤12的方法，得到标题化合物为黄色固体(0.107g)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.18(s,1H),8.43(s,1H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.05(d,J＝12.9Hz,1H),6.64(d,J＝2.2Hz,1H),4.09(s,1H),3.92-3.82(m,1H),3.37(s,3H),3.32(s,2H),3.14(dd,J＝15.2,5.8Hz,1H),2.92(d,J＝11.8Hz,1H),2.80(d,J＝11.8Hz,1H),2.68(d,J＝3.7Hz,3H),2.33-1.97(m,3H),1.90-1.72(m,1H),0.99-0.95(m,3H),0.86-0.77(m,3H)。
实施例50：10-乙酰基-6-异丙基-9-吗啉-2-氧代-6,7-二氢吡-2H-啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以10-乙酰基-6-异丙基-2-氧代-9-三氟甲基磺酸酯-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(250mg,0.5mmol)和吗啉(0.065g,0.74mmol)为原料，参考实施例30的步骤11至步骤12的方法，得到标题化合物为黄色固体为标题化合物(0.030g)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.19[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.90(s,1H),8.44(s,1H),7.82(s,1H),7.10(s,1H),6.88(s,1H),3.97-3.81(m,5H),3.38(dd,J＝16.2,4.6Hz,1H),3.22-3.14(m,1H),3.14-3.07(m,3H),2.68(s,3H),1.77(dd,J＝16.5,6.7Hz,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例51：10-乙酰基-6-异丙基-9-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以10-乙酰基-6-异丙基-2-氧代-9-三氟甲基磺酸酯-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(250mg,0.5mmol)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.165g,1.14mmol)为原料，参考实施例30的步骤11至步骤12方法，得到标题化合物为黄色固体(65mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.25[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.02(s,1H),8.47(s,1H),7.82(s,1H),7.10(s,1H),6.88(s,1H),3.94(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),3.59(t,J＝4.9Hz,2H),3.38(d,J＝6.1Hz,4H),3.21(d,J＝5.1Hz,4H),2.81-2.69(m,5H),2.67(s,3H),1.86-1.69(m,2H),1.27(d,J＝1.5Hz,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例52：10-乙酰基-9-(4-羟基-1-哌啶基)-6-异丙基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以10-乙酰基-6-异丙基-2-氧代-9-三氟甲基磺酸酯-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(550mg,1.1mmol)和4-羟基哌啶(65m g,1.6mmol)为原料，参考实施例30的步骤11至步骤12的方法，得到标题化合物为黄色固体(133mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2066[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.94(s,1H),7.30(s,1H),7.15(s,1H),4.78(d,J＝3.9Hz,1H),4.47(d,J＝5.8Hz,1H),3.67(d,J＝3.6Hz,1H),3.34(s,1H),3.26(d,J＝8.1Hz,2H),3.17(d,J＝5.1Hz,1H),2.92(t,J＝10.9Hz,2H),2.60(s,3H),1.84(d,J＝10.6Hz,2H),1.64-1.43(m,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例53：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(4,4,4-三氟丁酰基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：N-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酰胺
取50mL单口烧瓶依次加入2-(3-甲氧丙氧基)-4-(3-甲基-2-氧代-丁基)苯甲酸(1g,3.398mmol)、DMF(6mL)、DIPEA(1.78mL,10.2mmol)、二甲羟胺盐酸盐(500mg,5.126mmol)和HATU(2g,5.2598mmol)，室温搅拌24h。后处理：加入1M盐酸调节pH＝5，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，所得残留物经硅胶柱层析分离(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(200mg,0.60mmol,17.45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.3[M+H]+。
步骤2：4-(2-氨基-3-甲基丁基)-N-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基苯甲酰 胺
向100mL的单口瓶中依次加入甲醇(45mL)和N-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-2-氧代丁基)苯甲酰胺(4.5g,13mmol)和醋酸铵(7.2g,93mmol)，然后室温搅拌1h，降至0℃，缓慢加入氰基硼氢化钠(1.7g,27mmol)，然后升至室温，继续搅拌24h。后处理：旋干甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得标题化合物为无色油状产物(4g,11.82mmol,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:339.1[M+H]+。
步骤3：(1-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基 丁-2-基)氨甲酸叔丁酯
室温下，向250mL单口烧瓶依次加入4-(2-氨基-3-甲基丁基)-N-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-N-甲基苯甲酰胺(4g,11.82mmol)、TEA(3.7mL,27mmol)和DCM(50mL)，然后滴加Boc2O(5.8g,27mmol)，室温搅拌2h。后处理：旋干反应溶液，加入1M盐酸调节pH＝5,乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，所得残留物经硅胶柱层析分离(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(3.2g,7.3mmol,62％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.83-6.77(m,2H),4.37(d,J＝9.3Hz,1H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),3.76(s,1H),3.67-3.44(m,5H),3.39-3.20(m,6H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),2.83-2.76(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.40(s,9H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4：(1-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(4,4,4-三氟丁酰基)苯基)-3-甲基丁-2-基) 氨甲酸叔丁酯
取干燥的50mL三口烧瓶安装温度计，回流冷凝管，依次加入镁粉(0.3g,10mmol)和THF(8mL)，加入一粒碘，滴加3-溴-1,1,1-三氟-丙烷(2mL)，加完后，加热至70℃，搅拌2h，冷却至室温。另取50mL两口烧瓶依次加入(1-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁-2-基)氨甲酸叔丁酯(2g,4.560mmol)和THF(10mL)，氮气置换三次，冷却至0℃，滴加上述制备的格式试剂溶液，0℃搅拌1h，升温至室温继续搅拌4h。后处理：加入饱和氯化铵20mL淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经柱层析分离(PE/EA(V/V)＝10/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(200mg,0.4206mmol,9.224％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499.15[M+Na]+。
步骤5：1-(4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,4-三氟丁- 1-酮
取100mL单口烧瓶依次加入(1-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(4,4,4-三氟丁酰基)苯基)-3-甲基丁-2-基)氨甲酸叔丁酯(400mg,0.8412mmol)、DCM(2mL)和TFA(2mL)，室温搅拌4h。后处理：旋干反应溶液，加入饱和碳酸氢钠调节pH＝8，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得标题化合物为无色油状产物(320mg,0.84mmol,99％)，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:376.3[M+H]+。
步骤6：N-(1-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(4,4,4-三氟丁酰基)苯基)-3-甲基丁-2- 基)甲酰胺
取50mL单口烧瓶依次加入1,4-二氧六环(6mL)、1-(4-(2-氨基-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-4,4,4-三氟丁-1-酮(330mg,0.8791mmol)和甲酸(0.5mL,10mmol)，氮气保护下，加热至回流12h。后处理：减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(DCM/CH3OH(V/V)＝20/1)，得标题化合物为无色油状物(260mg,0.6445mmol,73.32％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:404.4[M+H]+。
步骤7：4,4,4-三氟-1-(3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-基) 丁-1-酮
取50mL单口烧瓶依次加入N-(1-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(4,4,4-三氟丁酰基)苯基)-3-甲基丁-2-基)甲酰胺(260mg,0.6445mmol)和DCM(5mL)，冷却至0℃，加入POCl3(0.1mL,1mmol)，加完后加热至回流，搅拌6h，后处理：旋干反应溶液，加入饱和碳酸氢钠调节pH＝8，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，所得残留物经硅胶柱层析分离(PE/EA(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为棕色油状产物(138mg,0.3581mmol,55.56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.3[M+H]+。
步骤8：6-异丙基-9-(3-甲氧丙氧基)-2-氧代-10-(4,4,4-三氟丁酰基)-2,6,7, 11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
向50mL单口烧瓶依次加入4,4,4-三氟-1-(3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-7-基)丁-1-酮(138mg,0.361mmol)、乙醇(5mL)和2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(330mg,1.77mmol)，氮气置换三次，加热至回流20h。后处理：减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(PE/EA(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为褐色油状物(140mg,0.2664mmol,74.39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:526.4[M+H]+。
步骤9：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代10-(4,4,4-三氟丁酰基)-6,7-二 氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
取50mL单口烧瓶依次加入6-异丙基-9-(3-甲氧丙氧基)-2-氧代-10-(4,4,4-三氟丁酰基)-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(188mg,0.3577mmol)、DME(6mL)和四氯苯醌(87mg,0.35383mmol)，加热至回流并搅拌1h，后处理：减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(PE/EA(V/V)＝2/1)纯化，得标题化合物为白色固体产物(140mg,0.2674mmol,74.77％)。
步骤10：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(4,4,4-三氟丁酰基)-6,7- 二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
取50mL单口烧瓶依次加入6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代10-(4,4,4-三氟丁酰基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(140mg,0.2674mmol)、甲醇(5mL)和一水氢氧化锂(56mg,1.33mmol)，室温搅拌12h。后处理：旋干反应溶液，加入1M盐酸调节pH＝5，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，所得残留物经硅胶柱层析分离(DCM/CH3OH(V/V)＝10/1)，得标题化合物为白色固体产物(50mg,0.10mmol,37.73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:496.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ16.03(s,1H),8.53(s,1H),8.21(s,1H),7.14(s,1H),6.97(s,1H),4.33(s,2H),4.06(s,1H),3.61(s,2H),3.51-3.18(m,7H),2.58(d,J＝6.4Hz,2H),2.19(s,2H),1.74(s,1H),0.97(s,3H),0.82(s,3H)。
实施例54：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-10-(3-甲基丁酰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以1-(4-溴-2羟基苯基)-3-甲基丁-1-酮(3.7g,14mmol)为原料，参考实施例6的合成方法，得到标题化合物为白色固体(200mg,0.4391mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:456.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.96(s,1H),8.45(s,1H),8.02(s,1H),7.13(s,1H),6.87(s,1H),4.24(d,J＝5.2Hz,2H),3.92(s,1H),3.59(t,J＝5.2Hz,2H),3.37(s,3H),3.18(d,J＝14.6Hz,1H),2.95-2.80(m,2H),2.32-2.10(m,3H),1.75(s,1H),1.26(s,1H),1.08-0.88(m,9H),0.82(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例55：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-10-(3-苯基丁酰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以1-(4-溴-2-羟氧苯基)-3-苯基丙-1-酮(1.8g,9.83mmol)为原料参考实施例6的合成方法，得到标题化合物为白色固体(190mg,0.40mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:504.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.01(s,1H),8.48(s,1H),8.08(s,1H),7.40-7.09(m,6H),6.90(s,1H),4.40-4.19(m,2H),3.60-2.92(m,9H),2.12(s,2H),1.76(s,2H),1.28(s,2H),1.15-0.60(m,6H)。
实施例56：6-异丙基-10-(甲氧基氨基甲酰基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以3-(乙氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲酸(0.1g,0.2mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(60mg,0.72mmol)为原料，参考实施例5的合成方法，得到标题化合物为黄色固体(50mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.6[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20(s,1H),8.60(s,1H),8.53(s,1H),7.19(s,1H),6.90(s,1H),4.26-4.40(m,2H),3.99-4.12(m,1H),3.90(s,3H),3.64-3.76(m,3H),3.40-3.57(s,4H),3.17-3.28(m,1H),2.13-2.31(m,2H),0.96(d,J＝8Hz,3H),0.80(d,J＝8Hz,3H)。
实施例57：6-异丙基-10-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以3-(乙氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲酸(90mg,0.2mmol)和二甲羟胺盐酸盐(30mg,0.31mmol))为原料，参考实施例5的合成方法，得到标题化合物为灰色固体(25mg,0.054mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:459.20[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.03(s,1H),8.50(s,2H),7.69(s,2H),7.28(s,1H),6.86(s,2H),4.20(t,J＝5.7Hz,2H),4.02-3.93(s,1H),3.55(t,J＝5.9Hz,3H),3.48-3.25(m,8H),3.22-3.14(m,1H),2.15-2.10(m,2H),1.85-1.73(m,1H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例58：10-(环丙基氨基甲酰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以3-(乙氧羰基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-10-甲酸(100mg,0.26mmol)和环丙基胺(15mg,0.26mmol)，参考实施例5的合成方法得到标题化合物为灰色固体(53mg,0.12mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.20[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.16(s,1H),8.54(s,1H),8.46(s,1H),8.07(s,1H),7.07(s,1H),6.89(s,1H),4.30(s,2H),4.02(s,1H),3.65-3.45(m,3H),3.37(s,3H),3.19(s,1H),2.91(dd,J＝6.8,3.4Hz,1H),2.16(s,2H),1.69(s,1H),0.92(d,J＝4.9Hz,2H),0.85(d,J＝7.0Hz,3H),0.77(d,J＝6.1Hz,3H),0.60(s,2H)。
实施例59：6-异丙基-10-(5-异丙基噻唑-2-基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.15g,0.27mmol)、5-异丙基-2-(三丁基锡烷基)噻唑(285mg,0.69mmol)、无水二氧六环(10mL)和双三苯基磷二氯化钯(57mg,0.082mmol)加入到25mL的单口瓶中，然后氮气保护，升温到110℃下搅拌过夜。后处理：旋干溶剂，所得残留物经薄层色谱分离(DCM/MeOH(V/V)＝15/1)纯化，得到标题化合物灰白色固体(15mg,0.274mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.13(s,1H),8.84(s,1H),8.47(s,1H),7.65(s,1H),7.32(s,1H),6.94(s,1H),4.46-4.33(m,2H),3.99-3.85(m,1H),3.78-3.64(m,2H),3.48-3.38(m,4H),3.35-3.26(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.33-2.20(m,2H),2.10-1.95(m,1H),1.5-1.40(m,6H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例60：6-异丙基-10-(4-异丙基噻唑-2-基))-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.15g,0.27mmol)和4-异丙基-2-(三丁基锡基)噻唑(285mg,0.69mmol)为原料，参考实施例59得到标题化合物为灰白色固体(20mg,0.27mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.129(br,1H),8.907(s,1H),8.408(s,1H),7.328(d,J＝7.6Hz,1H),7.012(s,1H),6.945(s,1H),4.425-4.340(m,2H),3.989-3.900(m,1H),3.748-3.665(m,2H),3.495-3.422(m,1H),3.3952(s,3H),3.257-3.154(m,2H),2.320-2.264(m,2H),1.873-1.775(m,1H),1.411(d,J＝2.4Hz,3H),1.396(d,J＝2.4Hz,3H),0.976(d,J＝6.4Hz,3H),0.836(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例61：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(5-苯基噻唑-2-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：N-(1-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(5-苯基噻唑-2-基)苯基)-3-甲基丁-2- 基)甲酰胺
将N-(1-(4-(5-溴-(2-噻唑基))-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁基-2-基)甲酰胺(1.0g,2.26mmol)、苯硼酸(414mg,3.40mmol)、四三苯基膦钯(261mg,0.23mmol)、H2O(2mL)、K2CO3(937mg,6.79mmol)和二氧六环(20mL)加入到50mL双口瓶中，然后氮气保护，升温到100℃下搅拌过夜。降温到室温，然后浓缩溶剂，加入30mL的EA溶剂，再加入20mL的水，萃取分层，水层用EA萃取(30mL×3)，合并有机相，浓缩残留物经柱层析分离(EA)纯化，得到标题化合物为白色固体(990mg,2.26mmol,99.63％)。
步骤2：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(5-苯基噻唑-2-基)-6,7-二 氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以N-(1-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-(5-苯基噻唑-2-基)苯基)-3-甲基丁-2-基)甲酰胺为原料(990mg,2.26mmol)，参考实施例24步骤4至步骤8的方法，得到标题化合物为白色固体(430mg,0.81mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.903(s,1H),8.479(s,1H),8.123(s,1H),7.652(d,J＝4.8Hz,2H),7.462(t,J＝5.2Hz,5.2Hz,1H),7.393-7.369(m,1H),7.335(d,J＝4.0Hz,1H),6.984(s,1H),4.485-4.369(m,2H),3.991-3.906(m,1H),3.767-3.707(m,2H),3.448-3.384(m,4H),3.265-3.179(m,1H),2.365-2.312(m,2H),1.866-1.807(m,1H),0.988(d,J＝4.4Hz,3H),0.858(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例62：6-异丙基-9-(甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(2-苯基噻唑-4-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以硫代苯甲酰胺(288mg,2.10mmol)和N-(1-(4-(2-溴代乙酰基)-3-(甲氧基丙氧基)苯基)-3甲基丁基-2-基)甲酰胺(0.8g,2mmol)为原料，参考实施例14的步骤10至步骤14的合成方法，得到标题化合物为白色固体(200mg,0.57mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.192(br,1H),8.929(s,1H),8.467(s,1H),8.096(d,J＝6.4Hz,2H),8.109(s,1H),7.542-7.490(m,3H),7.314(s,1H),6.930(s,1H),4.390-4.303(m,2H),3.933-3.899(m,1H),3.666-3.638(m,2H),3.501-3.429(m,1H),3.397(s,3H),3.25117-3.138(m,1H),2.291-2.215(m,2H),1.894-1.790(m,1H),0.973(d,J＝6.4Hz,3H),0.837(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例63：6-异丙基-10-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以4-甲氧基硫代苯甲酰胺(0.63g,4.1mmol)和N-(1-(4-(2-溴代乙酰基)-3-(甲氧基丙氧基)苯基)-3甲基丁基-2-基)甲酰胺(1.5g,3.7mmol)为原料，参考实施例14的步骤10至步骤14的合成方法，得到标题化合物为白色固体(150mg,0.2675mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:561.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.177(br,1H),8.947(s,1H),8.480(s,1H),8.046(d,J＝8.4Hz,2H),7.956(s,1H),7.348(s,1H),7.043(d,J＝8.8Hz,2H),6.932(s,1H),4.396-4.308(m,2H),3.955-3.900(m,4H),3.696-3.618(m,2H),3.480-3.427(m,1H),3.402(s,3H),3.239-3.154(m,1H),2.294-2.223(m,2H),1.912-1.818(m,1H),0.987(d,J＝6.4Hz,3H),0.857(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例64：10-(2-(4-氰基苯基)噻唑-4-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7–二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以4-氰基硫代苯甲酰胺(0.438g,2.70mmol)和N-(1-(4-(2-溴代乙酰基)-3-(甲氧基丙氧基)苯基)-3甲基丁基-2-基)甲酰胺(0.9g,2mmol)为原料，参考实施例14的步骤10至步骤14的合成方法，得到标题化合物为白色固体(183mg,0.2675mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:556.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.086(br,1H),8.900(s,1H),8.497(s,1H),8.211(d,J＝7.6Hz,2H),8.158(s,1H),7.817(d,J＝7.6Hz,2H),7.327(s,1H),6.961(d,J＝8.8Hz,1H),4.456-4.282(m,2H),3.965-3.936(m,1H),3.703-3.609(m,2H),3.511-3.442(m,1H),3.402(s,3H),3.255-3.165(m,1H),2.318-2.222(m,2H),1.919-1.790(m,1H),0.990(d,J＝6.4Hz,3H),0.857(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例65：10-(苯并呋喃-2-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：4-溴-1-碘-2-(3-甲氧基丙氧基)苯
将5-溴-2-碘苯酚(10.0g,33.5mmol)、K2CO3(9.23g,66.9mmol)、DMF(50mL)和1-溴-3-甲氧基丙烷(6.14g,40.1mmol)加入单口瓶中，然后室温下搅拌过夜。加入50mL的水，EA(40mL×5)萃取，合并有机相，饱和的食盐水(30mL×3)洗涤，有机相减压浓缩，得到标题化合物为褐色油状(12.4g,33.4mmol,99.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.9[M+H]+。
步骤2：2-(4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)苯并呋喃
将苯并呋喃硼酸(1.309g,8.083mmol)、4-溴-1-碘-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(3g,8.09mmol)、THF(15mL)、K2CO3(4.46g,32.34mmol)和H2O(15mL)加入到50mL的双口瓶中，然后加入四(三苯基磷)钯(0.47g,0.40mmol)，氮气保护，升温到60℃下搅拌过夜。后处理：冷却到室温，然后加入EA萃取(20mL×4)，合并有机相，浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝20/1)纯化，得到标题化合物黄色油状物(2.9g,8.0mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:361.2[M+H]+。
步骤3：1-(4-(苯并呋喃-2-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁-2-酮
将3-甲基-2-丁酮(2.1g,24mmol)、2-[4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]苯并呋喃(2.9g,8.0mmol)、二氧六环(30mL)、Xantphos(0.19g,0.33mmol)、叔丁醇钠(2.6g,27mmol)和Pd(dba)2(0.12g,0.21mmol)加入到50mL的双口瓶中，然后氮气保护，升温到90℃下反应5h。后处理：降温到室温，然后用EA(30mL×4)萃取，合并有机相，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(PE/EA(V/V)＝6/1)纯化，得到标题化合物褐色油状(1.76g,4.80mmol,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:367.1[M+H]+。
步骤4：1-(4-(苯并呋喃-2-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁-2-胺
将1-(4-(苯并呋喃-2-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁-2-酮(0.5606g,1.530mmol)、MeOH(6mL)和NH4OAc(1.415g,18.36mmol)加入到100mL的单口瓶中，然后室温下搅拌30min，降温到0℃，再加入NaBH3CN(0.288g,4.58mmol)，然后升温到室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，然后加入15mL的饱和食盐水和2mL的氨水，EA萃取萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到标题化合物为褐色油状(0.56g,1.53mmol,100.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:368.4[M+H]+。
步骤5：N-(1-(4-(苯并呋喃-2-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基))-3-甲基丁-2-基) 甲酰胺
将1-(4-(苯并呋喃-2-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-3-甲基丁-2-胺(0.56g,1.53mmol)、甲酸(1.13g,24.48mmol)和二氧六环(9mL)加入到100mL的单口瓶中，然后氮气保护，升温到110℃下搅拌过夜。后处理：浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.60g,1.5mmol,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.4[M+H]+。
步骤6：7-(苯并呋喃-2-基)-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉
将N-(1-(4-(苯并呋喃-2-基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基))-3-甲基丁-2-基)甲酰胺(0.60g,1.5mmol)，加入到100mL的单口瓶中，然后加入DCM(12mL)溶解，降温到0℃，然后加入POCl3(0.28mL,3.0mmol)，再升温到50℃下搅拌3h。后处理：降温到室温，将反应液倒入冰水中，然后用氨水调节pH＝9-10，EA萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为褐色油状(0.52g,1.4mmol,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:378.1[M+H]+。
步骤7：10-(苯并呋喃-2-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7, 11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将7-(苯并呋喃-2-基)-3-异丙基-6-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氢异喹啉(0.52g,1.4mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(0.51g,2.7mmol)和EtOH(10mL)加入到50mL的单口瓶中，然后氮气保护，升温到90℃下搅拌过夜。浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(EA)纯化，得到标题化合物为褐色油状(0.48g,0.93mmol,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:518.4[M+H]+。
步骤8：10-(苯并呋喃-2-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢- 2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将10-(苯并呋喃-2-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.48g,0.93mmol)加入到50mL的单口瓶中，然后加入乙二醇二甲醚(9mL)溶解，再加入四氯苯醌(0.29g,1.2mmol)，氮气保护，升温到90℃下搅拌1h，然后降温到室温。浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得到产品标题化合物为褐色油状物(430mg,0.8340mmol,89.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:516.4[M+H]+。
步骤9：10-(苯并呋喃-2-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢- 2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将10-(苯并呋喃-2-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(430mg,0.83mmol)、THF(4mL)、EtOH(2mL)和H2O(1mL)加入到50mL的单口瓶中，搅拌溶解，再加入LiOH·H2O(70mg,1.67mmol)，室温下搅拌3h。后处理：用1M HCl调节PH＝6，然后减压浓缩溶剂，浓缩残留物用DCM溶解，加入5mL的饱和食盐水，萃取分层，水层再用DCM萃取(15mL×4)，合并有机相，减压浓缩，所得残留物经薄层色谱(DCM/MeOH(V/V)＝20/1)分离，得到标题化合物为白色固体(210mg,0.43mmol,51.65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:488.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.093(br,1H),8.502(d,J＝8Hz,2H),7.647-7.80(m,2H),7.380-7.330(m,3H),7.299-7.262(m,1H),6.942(s,1H),4.424-4.327(m,2H),3.965-3.930(m,1H),3.735-3.673(m,2H),3.479-3.438(m,1H),3.419(s,3H),3.240-3.161(m,1H),2.343-2.268(m,2H),1.905-1.814(m,1H),0.993(d,J＝6.8Hz,3H),0.862(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例66：10-(2-氨基吡啶-5-基)-6-异丙基-9-(3-甲氧丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以(2-氨基吡啶-5-基)硼酸(60mg,0.43190mmol)、6-异丙基-9-(3-甲氧丙氧基)-2-氧代-10-(((三氟甲基)磺酰基)氧)-6,7-二氢-2H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(200mg,0.3653mmol)为原料，参考实施例12的合成方法，得到目标产物为灰白色固体(70mg,0.1507mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.02(s,1H),8.51(s,3H),7.65(s,1H),7.12(s,1H),6.91(s,1H),5.31(s,2H),4.21(s,2H),3.97(s,1H),3.51(s,3H),3.36(s,5H),3.21(s,1H),2.07(s,1H),1.01(s,3H),0.87(d,J＝5.4Hz,3H)。
实施例67：6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-10-(吡啶-2-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以(2-吡啶)三丁基锡(60mg,0.43190mmol)、10-碘-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(200mg,0.3653mmol)为原料，参考实施例9的合成方法，得到目标产物为灰白色固体(70mg,0.15mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.49(s,1H),8.29(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(t,J＝7.0Hz,1H),7.28(s,2H),6.93(s,1H),4.24(s,1H),3.96(s,1H),3.52(s,2H),3.34(s,3H),3.21(s,1H),2.10(s,2H),1.86(s,2H),1.36-1.26(m,1H),0.98(s,3H),0.83(d,J＝5.1Hz,3H)。
实施例68：6-异丙基-9-((3-甲氧基环丁基)甲氧基)-2-氧代-10-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以9-羟基-6-异丙基-2-氧代-10-(2-噻唑)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸(200mg,0.49mmol)和(3-甲氧基环丁基)甲基甲磺酸酯(200mg,0.3653mmol)为原料，参考实施例19的合成方法，得到目标产物为灰白色固体(60mg,0.49mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.30[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.39(s,1H),7.80(s,1H),7.38(s,1H),7.22(s,1H),6.86(s,1H),4.19-4.10(m,2H),3.84-3.75(m,1H),3.37-3.24(m,2H),3.16-3.08(m,4H),2.53-2.41(m,2H),1.84-1.62(m,3H),1.25-1.20(m,1H),0.84(d,J＝6.5Hz,3H),0.70(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例69：6-异丙基-2-氧代9-(四氢吡咯-1-基)-10-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：4-溴-2-(四氢吡咯-1-基)苯甲腈
将4-溴-2-氟-苯甲腈(1.0g,5.0mmol)、DMSO(20mL)、KI(0.14mg,0.00084mmol)、K2CO3(1.4g,10mmol)和四氢吡咯(0.5g,7mmol)加入到50mL的双口瓶中，氮气保护下升温到100℃下搅拌过夜。后处理：降温到室温，加入20mL的水，然后用EA(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用30mL的水洗涤，有机相减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(1.26g,5.02mmol,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:251.0[M+H]+。
步骤2：4-溴-2-(四氢吡咯-1-基)硫代苯甲酰胺
将4-溴-2-(四氢吡咯-1-基)苯甲腈(7.04g,28.0mmol)、吡啶(10mL)、三乙胺(5.8mL,42mmol)、硫化铵的水溶液(13.9g,42.1mmol,质量比：40％)加入到100mL的单口瓶中，然后升温到65℃，下搅拌过夜。降温到室温，加入20mL的水，然后用EA(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和的食盐水(20mL×3)洗涤，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝4/1)，得到标题化合物红褐色固体(2.0g,7.0mmol,25％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:285.0[M+H]+。
步骤3：2-(4-溴-2-(四氢吡咯-1-基)苯基)噻唑
将4-溴-2-(四氢吡咯-1-基)硫代苯甲酰胺(0.57g,2.0mmol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(0.394g,2.00mmol)、EtOH(12mL)、水(1mL)和PTSA·H2O(0.190g,1.00mmol)加入到100mL的单口瓶中，然后氮气保护，升温到100℃下搅拌过夜。后处理：冷却到室温，然后浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝30/1)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(0.60g,1.9mmol,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.0[M+H]+。
步骤4：3-甲基-1-(3-(四氢吡咯-1-基)-4-(噻唑-2-基)苯基)丁-2-酮
将3-甲基-2-丁酮(1.813g,21.05mmol)、2-(4-溴-2-(四氢吡咯-1-基)苯基)噻唑(2.170g,7.018mmol)、Pd(dba)2(100mg,0.17mmol)、Xantphos(162mg,0.28mmol)、叔丁醇钠(2.31g,24.07mmol)，二氧六环(20mL)加入到100mL的单口瓶中，然后氮气保护，升温到90℃下搅拌24h。后处理：冷却到室温，然后浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝30/1)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(2.21g,7.02mmol,99.98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:315.2[M+H]+。
步骤5：3-甲基-1-(3-(四氢吡咯-1-基)-4-(2-噻唑基)苯基)-2-丁胺
将3-甲基-1-(3-(四氢吡咯-1-基)-4-(噻唑-2-基)苯基)丁-2-酮(2.7g,8.6mmol)、MeOH(30mL)、NH4OAc(7.9g,100mmol)加入到250mL的单口瓶中，室温下搅拌1h。降温到0℃下搅拌，加入NaBH3CN(1.6g,25mmol)，然后升温到室温下搅拌过夜。后处理：加入20mL的水，然后用EA萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用20mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为褐色油状物(2.7g,8.6mmol,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:316.1[M+H]+。
步骤6：N-(3-甲基-1-(3-(四氢吡咯-1-基)-4-(噻唑-2-基)苯基)丁-2-基)甲酰胺
将3-甲基-1-(3-(四氢吡咯-1-基)-4-(2-噻唑基)苯基)-2-丁胺(2.7g,8.6mmol)加入到100mL的单口瓶中，然后加入甲酸乙酯(27mL)，升温到60℃下搅拌过夜。后处理：降温到室温，然后浓缩溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(1.0g,2.9mmol,34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:344.2[M+H]+。
步骤7：5-异丙基-8-(四氢吡咯-1-基)-9-(噻唑-2-基)-5,6-二氢-2H-恶唑并[2, 3-a]异喹啉-2,3(10bH)-二酮
将N-(3-甲基-1-(3-(四氢吡咯-1-基)-4-(噻唑-2-基)苯基)丁-2-基)甲酰胺(730mg,2.125mmol)和DCM(30mL)加入到50mL的单口瓶中，然后降温到0℃，加入草酰氯(0.36mL,4.3mmol)，然后室温搅拌30min，降温到-10℃下搅拌，加入FeCl3(546mg,3.39mmol)，然后升温至室温搅拌过夜。降温到0℃，加入10mL的水淬灭反应，然后用DCM萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物褐色油状物(760mg,1.912mmol,90％)，直接投入下一步反应中。
MS(ESI,pos.ion)m/z:398.1[M+H]+。
步骤8：2-(3-异丙基-6-(四氢吡咯-1-基))-3,4-二氢异喹啉-7-基)噻唑
将5-异丙基-8-(四氢吡咯-1-基)-9-(噻唑-2-基)-5,6-二氢-2H-恶唑并[2,3-a]异喹啉-2,3(10bH)-二酮(760mg,1.91mmol)、MeOH(40mL)和H2SO4(0.9mL)加入到100mL的单口瓶中，氮气保护，升温到70℃下搅拌3h。降温到室温，然后减压浓缩，加入15mL的水，然后加入20mL的EA，萃取分层，有机相再用1M HCl洗涤(20mL×4)，合并水相，用氨水调节pH＝9-10，EA萃取(30mL×4)，合并有机相，减压浓缩溶剂，得到标题化合物为褐色油状物(600mg,1.843mmol,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326.4[M+H]+。
步骤9：6-异丙基-2-氧代-9-(四氢吡咯-1-基)-10-(噻唑-2-基)-2,6,7,11b-四氢 化-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(543mg,2.919mmol)、2-(3-异丙基-6-(四氢吡咯-1-基))-3,4-二氢异喹啉-7-基)噻唑(500mg,1.54mmol)和EtOH(10mL)加入到100mL的单口瓶中，然后氮气保护，升温到85℃下搅拌过夜。浓缩溶剂，所得残留物经薄层色谱分离(PE/EA(V/V)＝1/1)得到标题化合物为褐色油状物(80mg,0.17mmol,11％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.4[M+H]+。
步骤10：6-异丙基-2-氧代9-(四氢吡咯基-1-基)-10-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2H- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
将6-异丙基-2-氧代-9-(四氢吡咯-1-基)-10-(噻唑-2-基)-2,6,7,11b-四氢化-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(86mg,0.185mmol)、乙二醇二甲醚(9mL)和四氯苯醌(45mg,0.18mmol)加入到50mL的单口瓶中，然后氮气保护，升温到90℃下搅拌1h，降温到室温。后处理：减压浓缩反应液，所得残留物经薄层色谱分离(DCM/MeOH(V/V)＝10/1)纯化，得到标题化合物为褐色油状物(53mg,0.11mmol,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.4[M+H]+。
步骤11：6-异丙基-2-氧代-9-(四氢吡咯基-1-基)-10-(噻唑-2-基)-6,7-二氢- 2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将6-异丙基-2-氧代-9-(1-四氢吡咯基)-10-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-1H-吡啶[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(53mg,0.1143mmol)溶解在EtOH(2mL)、THF(4mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH H2O(14mg,0.3333mmol)，然后室温下搅拌1.5h。后处理：将反应液的pH调到3-4，然后浓缩溶剂，再加入5mL的水，用DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，浓缩，残留物经制备色谱分离纯化，得到标题化合物黄色固体(10mg,0.023mmol,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:436.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.427(s,1H),7.887(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.460(d,J＝3.2Hz,1H),7.036(s,1H),6.656(s,1H),3.894-3.8519(m,1H),3.776-3.664(m,1H),3.405-3.327(m,1H),3.215-3.103(m,4H),2.064-2.000(m,1H),1.976-1.846(m,4H),0.989(d,J＝6.4Hz,3H),0.840(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例70：6-异丙基-10-(甲氧基羰基)-2-氧代-9-苯基-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以6-溴-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(0.230g,0.741mmol)、苯硼酸(149mg,1.2220mmol)为原料，参考实施例32步骤8至步骤10的合成方法，得到标题化合物为白色固体(150mg,0.631mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:418.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.825(b,1H),8.557(s,1H),8.281(s,1H),7.533-7.373(m,5H),7.304(s,1H),7.287(s,1H),4.077-3.960(m,1H),3.740(s,3H),3.513-3.426(m,1H),3.320-3.255(m,1H),1.880-1.756(m,1H),0.989(d,J＝5.2Hz,3H),0.880(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例71：6-异丙基-10-(甲氧基羰基)-9-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以6-溴-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(0.400g,1.29mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(0.294g,1.93mmol)为原料，参考实施例32步骤8至步骤10的合成方法，得到标题化合物为白色固体(0.30g,0.67mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)15.909(b,1H),8.562(s,1H),8.234(s,1H),7.354-7.290(m,4H),6.997(d,J＝6.8Hz,2H),4.128-3.969(m,1H),3.888-3.845(m,3H),3.774(s,3H),3.581-3.20(m,2H),1.896-1.804(m,1H),0.984(d,J＝3.2,3H),0.869(d,J＝3.2,3H)。
实施例72：6-异丙基-10-(甲氧羰基)-9-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：4-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑
将4-溴-1H-吡唑(3.0g,20mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(3.7g,24mmol)、碳酸铯(13g,39.90mmol)和DMF(30mL)加入到100mL的单口瓶中，升温到50℃下搅拌过夜。反应液降温至室温，然后加入50mL的水，用DCM萃取(50mL×4)，合并有机相，浓缩所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝1/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(4.3g,20mmol,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:219.0[M+H]+。
步骤2：1-(3-甲氧基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)- 1H-吡唑
将双联频哪醇基二硼(1.39g,5.47mmol)、4-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑(1.00g,4.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(334mg,0.46mmol)、AcOK(1.34g,13.7mmol)和1,4-二氧六环(20mL)加入到50mL的双口瓶中，然后氮气保护，升温到85℃下搅拌3h。降温到室温，加入30mL的水，然后用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝4/1)纯化，得到标题化合物为无水油状物(1.39g,5.47mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:267.3[M+H]+。
步骤3：6-异丙基-10-(甲氧羰基)-9-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-氧 代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以1-(3-甲氧基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(272mg,1.022mmol)和6-溴-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(212mg,0.6834mmol)为原料，参考实施例32步骤8至步骤10的合成方法，得到标题化合物为白色固体(126mg,0.26mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.797(b,1H),8.517(s,1H),8.166(s,1H),7.695(d,J＝4.2Hz,2H),7.391(s,1H),7.244(s,1H),4.298(t,J＝6.8,6.8Hz,2H),4.030-3.960(m,1H),3.907(s,3H),3.495-3.350(m,6H),3.308-3.231(m,1H),2.238-2.127(m,2H),1.840-1.733(m,1H),0.984(d,J＝6.4Hz,3H),0.864(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例73：9-(5-氯代噻吩-2-基)-6-异丙基-10-(甲氧羰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3甲酸
以2-(5-氯噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(236mg,0.97mmol)、6-溴-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(200mg,0.64mmol)为原料，参考实施例32步骤8至步骤10的合成方法，得到标题化合物为淡黄色固体(92mg,0.20mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.682(b,1H),8.529(s,1H),8.177(s,1H),7.407(s,1H),7.262(s,1H),6.958-6.935(m,2H),4.035-3.963(m,1H),3.882(s,3H),3.495-3.414(m,1H),3.322-3.236(m,1H),1.827-1.748(m,1H),0.989(d,J＝4.4Hz,3H),0.873(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例74：9-(5-氯呋喃-2-基)-6-异丙基-10-(甲氧羰基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以6-溴-3-异丙基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(200mg,0.64mmol)为原料，参考实施例32合成方法，得到标题化合物为淡黄色固体(30mg,0.20mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ15.71(s,1H),8.51(s,1H),8.08(s,1H),7.63(s,1H),7.24(s,1H),6.82(d,J＝3.5Hz,1H),6.35(d,J＝3.5Hz,1H),4.00-3.93(m,4H),3.45(dd,J＝16.3,5.1Hz,1H),3.31(d,J＝15.9Hz,1H),1.83-1.72(m,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例75：6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-丁酮
在反应瓶中加入对甲氧基碘苯(53g,226.47mmol)、3-甲基丁-2-酮(59g,685.0mmol)、Xantphos(13g,22.47mmol)、Pd2(dba)3(10g,10.92mmoll)、t-BuONa(43g,447.43mmol)和四氢呋喃500mL，氮气置换三次，加热至60℃反应搅拌12h。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝30/1)纯化，得标题化合物为黄色油状产物(36g,187.26mmol,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:193.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-胺
取反应瓶依次加入1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-丁酮(36g,187.26mmol)、甲醇360mL和醋酸铵(101g,1310.29mmol)，室温搅拌1h。降温至0℃，分批加入氰基硼氢化钠(24g,381.91mmol)，加完后升至室温搅拌24h。反应液减压蒸去甲醇，加入300mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(300mL×2)，合并有机相，有机相用200mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物为黄色油状产物(31.4g,162mmol,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:194.3[M+H]+。
步骤3：1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向反应瓶中加入1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-胺(31g,163mmol)和二氯甲烷(300mL)，冷却至0℃，加入Boc2O(43g,195mmol)和三乙胺(33g,330mmol)，加完后升至室温搅拌12h，加入200mL饱和氯化铵溶液，分液，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝20/1)纯化，得标题化合物为白色固体(43g,146.6mmol,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:317.3[M+Na]+。
步骤4：1-(3-碘-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
反应瓶中加入1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30g,102.2mmol)和400mL甲醇，搅拌溶解后，加入硫酸银(35g,113mmol)和碘(28.6g,113mmol)，室温搅拌1h。过滤，减压浓缩滤液，残余物加入400mL乙酸乙酯溶解，依次用20％Na2S2O3溶液(200mL×2)和200mL饱和氯化钠洗涤，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝15/1)纯化，得标题化合物为白色固体(25g,59.62mmol,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.0[M+Na]+；354.0[M-tBu]+。
步骤5：1-(3-碘-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-胺
向反应瓶中加入1-(3-碘-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10g,23.85mmol)和50mL二氯甲烷，搅拌溶解后加入50mL三氟乙酸，室温搅拌4h。减压浓缩反应液，向残余物加入100mL乙酸乙酯溶解，加入20％碳酸钾溶液调水相pH＝8，分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取，有机相用100mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得标题化合物为黄色油状产物(7.6g,24mmol,100％)，直接用于下一步反应。
步骤6：N-(1-(3-碘-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁烷-2-基)甲酰胺
向反应瓶中加入1-(3-碘-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-胺(7.5g,23mmol)和200mL甲酸乙酯，升温回流反应搅拌12h。反应液依次用饱和碳酸氢钠(100mL)和氯化钠(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得标题化合物为浅黄色固体产物(6.3g,18mmol,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:348.1[M+1]+。
步骤7：6-碘-3-异丙基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉
反应瓶中加入N-(1-(3-碘-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁烷-2-基)甲酰胺(6.0g,17.2mmol)和150mL二氯甲烷，氮气置换三次，搅拌溶解后加入草酰氯(2.8g,24mol)，室温搅拌1h。反应液降温至-10℃，加入三氯化铁(1.7g,20mol)，升至室温继续搅拌12h。加入100mL2M HCl淬灭，分液，水相用50mL二氯甲烷萃取，有机相，用50mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。残余物加入150mL甲醇溶解，再加入7.5mL浓硫酸，升温回流12h。冷却至室温，反应液减压蒸去溶剂，向残余物加入饱和碳酸氢钠调pH＝8，乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝3/1)纯化，得标题化合物为红色油状物(3.0g,8.6mmol,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:330.1[M+1]+；
步骤8：9-碘-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a] 异喹啉-3-甲酸乙酯
向反应瓶中加入6-碘-3-异丙基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉(3g,9.1mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(8.5g,45.5mol)和乙醇(30mL)，升温回流反应搅拌12h。反应液减压蒸去溶剂，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:470.1[M+1]+。
步骤9：9-碘-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉- 3-甲酸乙酯
向反应瓶中加入9-碘-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(4.3g,9.2mmol)、四氯苯醌(2.3g,9.4mmol)和80mL乙二醇二甲醚，升温回流反应8h。减压浓缩反应液，残留物经硅胶柱层析分离(DCM/MeOH(V/V)＝15/1)纯化，得标题化合物为棕色固体(3.6g,7.7mmol,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.1[M+1]+。
步骤10：6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(噻唑-2-基)-6,7-二氢-2H-吡啶并[2, 1-a]异喹啉-3-甲酸
在一个干燥的反应瓶中加入9-碘-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(300mg,0.64mmol)、2-(三丁基锡)噻唑(0.48g,1.28mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(0.1g,0.1mmol)和1,4-二氧六环(10mL)。加毕，氮气置换三次，加热至110℃，反应12h。将反应液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝15/1)纯化，得标题化合物为浅黄色固体(170mg,0.43mmol,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:397.0[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.35(s,1H),8.02(d,J＝3.0Hz,1H),7.89(d,J＝3.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.71(s,1H),4.53(d,J＝9.8Hz,1H),4.16(s,3H),3.35-3.15(m,2H),1.75-1.44(m,1H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例76：9-(4-溴噻唑-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基--2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以9-碘-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(300mg,0.64mmol)和4-溴2-(三丁基锡)噻唑(0.44g,0.96mmol)为原料，参考实施例76步骤10的合成方法，得到标题化合物为白色固体(80mg,0.17mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:475.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.85(s,1H),7.92-7.43(m,3H),4.51(s,1H),3.95(s,3H),3.32-3.24(m,2H),1.75-1.50(m,1H),0.80(dd,J＝59.0,5.3Hz,6H)。
实施例77：6-异丙基-9-(5-异丙基噻唑-2-基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以9-碘-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(300mg,0.64mmol)和4-溴2-(三丁基锡)噻唑(0.44g,0.96mmol)为原料，参考实施例76步骤10的合成方法，得到标题化合物为白色固体(80mg,0.17mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.28(s,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.69(s,1H),4.52(d,J＝9.8Hz,1H),4.14(s,3H),3.33-3.23(m,2H),3.18(d,J＝5.1Hz,1H),1.65-1.51(m,1H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H),0.87(d,J＝7.4Hz,3H),0.71(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例78：6-异丙基-10-甲氧基-9-(4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以9-碘-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶骈并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(300mg,0.64mmol)和4-(甲氧基甲基)-2-(三丁基锡)噻唑(0.67g,1.605mmol)为原料，参考实施例76步骤10的合成方法，得到标题化合物为白色固体(100mg,0.2270mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:441.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.78(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),7.43(s,1H),7.39(s,1H),7.28(s,1H),4.69(s,2H),4.14(s,3H),4.01-3.92(m,1H),3.53(s,3H),3.39(dd,J＝16.3,4.1Hz,1H),3.30(d,J＝16.1Hz,1H),1.84-1.78(m,1H),0.92(dd,J＝52.3,6.6Hz,6H)。
实施例79：9-(5-氯噻吩-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基--2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以9-碘-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(300mg,0.64mmol)和2-(5-氯噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(235mg,0.96mmol)为原料，参考实施例16合成方法，得到标题化合物为灰白色固体(210mg,0.49mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.94(s,1H),7.76-7.59(m,3H),7.21(d,J＝3.2Hz,1H),4.57-4.45(m,1H),4.07(s,3H),3.29-3.21(m,2H),1.61-1.50(m,1H),0.80(dd,J＝69.3,6.0Hz,6H)。
实施例80：9-(5-溴噻唑-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
步骤1：(1-(4-甲氧基-3-(噻唑-2-基)苯基)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向干燥的反应瓶中加入1-(3-碘-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-胺(1.30g,3.10mmol)、三正丁基噻唑锡(1.74g,4.65mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(0.54g,0.78mmol)和1,4-二氧六环(30mL)。加毕，氮气置换三次，加热至110℃，反应12h。将反应液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝6/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(1.0g,2.66mmol,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:377.4[M+1]+。
步骤2：1-(3-(5-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向反应瓶中加入(1-(4-甲氧基-3-(噻唑-2-基)苯基)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.90g,2.39mmol)、20mL二氯甲烷和NBS(0.425g,2.39mmol)，室温搅拌30min。反应液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(V/V)＝6/1)纯化，得标题化合物为浅黄色固体(0.90g,1.98mmol,82.68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:455.1[M+1]+。
步骤3：1-(3-(5-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-胺
向反应瓶中加入1-(3-(5-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g,2mmol)和5mL二氯甲烷，搅拌溶解后加入5mL三氟乙酸，室温搅拌4h。反应液减压浓缩，所得残留物加入30mL乙酸乙酯溶解，加入20％碳酸钾溶液调水相pH＝8，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用30mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得标题化合物为黄色油状产物(0.7g,2mmol,100％)，直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:355.1[M+1]+。
步骤4：N-(1-(3-(5-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-基)甲酰胺
反应瓶中加入1-(3-(5-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-胺(0.7g,2mmol)和200mL甲酸乙酯，升温回流反应12h。反应液依次用饱和碳酸氢钠200mL和氯化钠200mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得标题化合物为浅黄色固体(0.8g,2mmol,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:383.1[M+1]+。
步骤5：6-(5-溴噻唑-2-基)-3-异丙基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉
向反应瓶中加入N-(1-(3-(5-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-基)甲酰胺(0.9g,2mmol)和20mL二氯甲烷，氮气置换三次，搅拌溶解后加入草酰氯(0.3g,2.2mmol)，室温搅拌1h。反应液降温至-10℃，加入三氯化铁(0.4g,2.4mmol)，升至室温搅拌12h。反应液加入20mL 2M HCl淬灭，分液，水相用20mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用30mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物加入30mL甲醇溶解，再加入1.5mL浓硫酸，升温回流12h，然后减压浓缩，残余物加入饱和碳酸氢钠调pH＝8，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EtOAc(V/V)＝3/1)纯化，得标题化合物为红色油状产物(90mg,0.2464mmol,10％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:365.0[M+1]+。
步骤6：9-(5-溴噻唑-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H- 吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
向反应瓶中加入6-(5-溴噻唑-2-基)-3-异丙基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉(90mg,0.2464mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(0.25g,1.3mmol)和乙醇2mL，升温回流反应，反应12h。反应液减压蒸去溶剂，直接进行下步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:505.1[M+1]+。
步骤7：9-(5-溴噻唑-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并 [2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯
向反应瓶中加入9-(5-溴噻唑-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-2,6,7,11b-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.13g,0.26mmol)、四氯苯醌(0.063g,0.26mmol)和80mL乙二醇二甲醚，升温回流反应8h。浓缩反应液，所得残留物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(V/V)＝15/1)纯化，得标题化合物为棕色固体产物(76mg,0.15mmol,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.0[M+1]+。
步骤8：9-(5-溴噻唑-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并 [2,1-a]异喹啉-3-甲酸
将9-(5-溴噻唑-2-基)-6-异丙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(76mg,0.1510mmol)溶于甲醇(3mL,74.2mmol)，再加入氢氧化锂(32mg,0.7619mmol)，室温搅拌12h。反应液加入1M盐酸调pH＝2，有固体析出。过滤，所得滤饼经5mL甲醇重结晶，得标题化合物为灰白色固体产物(42mg,0.088mmol,58.52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:475.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.28(s,1H),8.09(s,1H),7.85(s,1H),7.71(s,1H),4.53(d,J＝9.8Hz,1H),4.17(s,3H),3.39-3.35(m,2H),1.65-1.53(m,1H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例81：6-异丙基-10-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸
以10-羟基-6-异丙基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(0.400g,1.03mmol)和2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(130mg,0.57mmol)为原料，参考实施例29的合成方法，得到标题化合物为白色固体(0.28g,0.6mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:536.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.005(br,1H),8.436(s,1H),8.029(d,J＝8.8Hz,1H),8.341(s,2H),7.181(s,1H),7.019(d,J＝8.8Hz,1H),6.942(s,1H),6.823(s,1H),5.373(s,2H),4.252-4.186(m,2H),3.928(s,3H),3.873-3.830(m,1H),3.614-3.574(m,2H),3.376(s,3H),3.329-3.294(m,1H),3.108-3.056(m,1H),2.183-2.114(m,2H),1.879-1.793(m,1H),0.959(d,J＝6.4Hz,3H),0.834(d,J＝6.8Hz,3H)。
生物活性测试
HBV细胞系
HepG2.2.15细胞(SELLS,PNAS,1987and SELLS,JV,1988)的染色体整合有完整的HBV基因组，并稳定表达病毒RNA和病毒蛋白质。HepG2.2.15细胞能够向培养基中分泌成熟的乙肝病毒颗粒和HBsAg。HepG 2.2.15细胞分泌的病毒粒子DNA和HBsAg可以通过qPCR和ELISA的方法来定量，并由此检测化合物对病毒复制和HBsAg分泌的影响。
测试1：本发明化合物对HBV病毒复制的抑制实验
实验方法：
HepG 2.2.15细胞8,000个每孔接种到96孔细胞培养板，一式两份，培养3天至细胞长至满孔。用4倍系列稀释的化合物处理细胞10天，隔天换液给药一次，所有孔中DMSO的终浓度为0.5％并将DMSO用作无药物对照。第11天收取上清液用作HBV DNA定量检测。
qPCR方法检测病毒基因组DNA，HBV引物如下：HBV-For-202，CAGGCGGGGTTTTTCTTGTTGA；HBV-Rev-315，GTGATTGGAGGTTGGGGACTGC。
使用SYBR Premix Ex Taq II–Takara DRR081S试剂盒，以1μL细胞培养上清液作为模板，用包含HBV基因组的质粒做标准曲线，并以标准曲线来计算病毒拷贝数。用Graphpad Prism 5软件处理浓度-病毒拷贝数，通过四参数非线性回归模型计算化合物对病毒复制抑制的IC50。
结论：本发明化合物对HBV病毒复制的抑制实验表明，本发明化合物对HBV DNA的复制具有很好的抑制活性，其中，本发明化合物对HBV DNA的复制抑制活性的IC50小于0.5μmol，大部分化合物对HBV DNA的复制抑制活性的IC50小于0.1μmol。
本申请部分化合物对HBV DNA的复制抑制活性为表2所示的结果。
表2：部分化合物对HBV DNA的复制抑制活性
实施例 DNAIC<sub>50</sub>(nmol) 实施例 DNAIC<sub>50</sub>(nmol)
实施例1 6.30 实施例5 10.60
实施例6 3.02 实施例7 8.16
实施例8 4.46 实施例9 0.18
实施例10 7.29 实施例11 1.90
实施例13 0.64 实施例14 3.36
实施例15 0.39 实施例16 1.99
实施例17 3.60 实施例18 8.09
实施例20 8.79 实施例21 0.30
实施例22 0.84 实施例24 8.63
实施例30 7.68 实施例31 6.26
实施例32 7.57 实施例33 1.93
实施例34 4.74 实施例35 7.59
实施例36 2.55 实施例47 6.35
实施例53 7.99 实施例67 4.36
实施例69 10.18 实施例73 3.88
实施例74 2.97 实施例75 2.10
实施例77 2.79 实施例78 2.84
实施例79 2.01 实施例80 2.57
测试2：本发明化合物对HBsAg分泌的抑制实验
实验方法：
HepG 2.2.15细胞8,000个每孔接种到96孔细胞培养板，一式两份，培养3天至细胞长至满孔。用4倍系列稀释的化合物处理细胞10天，隔天换液给药一次，所有孔中DMSO的终浓度为0.5％并将DMSO用作无药物对照。第11天收取上清用作HBsAg定量检测。
使用ELISA方法检测化合物处理后细胞分泌的HBsAg水平，该方法使用乙型肝炎表面抗原诊断试剂盒(上海科华生物工程股份有限公司S10910113)。在ELISA板中每孔加入25μL待检上清液(PBS稀释至75μL)，并设置试剂盒阳性对照和阴性对照。用封片纸封闭ELISA板后，37℃孵育60分钟。取出ELISA板，撕去封片，每孔中加入50μL酶结合物。振荡器上震荡10秒钟，用封片纸封闭ELISA板，37℃孵育30分钟。取出ELISA板，撕去封片纸，重复洗涤5次：每次弃去孔内液体，加洗涤液注满各孔，静置60秒，甩干，在吸水纸上拍干液体残留。洗涤结束后立即在所有孔内加入新鲜配制的显色剂A和显色剂B的混合液：100μL每孔。振荡器上震荡10秒钟，用封片纸封闭ELISA板后，37℃孵育30分钟。在所有孔内加入50μL终止液。在Envision读板仪上以波长450nm读数。用Graphpad Prism 5软件处理浓度-HBsAg OD450值数据，通过四参数非线性回归模型计算化合物对HBsAg分泌抑制的IC50。
结论：本发明化合物对HBsAg分泌的抑制实验表明。本发明化合物对HBsAg分泌具有很好的抑制活性，其中，本发明化合物对HBsAg分泌的抑制活性的IC50小于0.5μmol，大部分化合物对HBsAg分泌的抑制活性的IC50小于0.1μmol。
本发明部分化合物对HBsAg分泌的抑制活性为表3所示的结果。
表3：部分化合物对HBsAg分泌的抑制活性
测试3：本发明化合物在比格犬、小鼠、大鼠中的药代动力学实验
(1)比格犬PK测试实验
本发明化合物在比格犬(体重10-12kg，雄性，年龄10-12个月，口服每组3只，静脉注射每组3只)体内的PK测定实验
实验方法：
比格犬经口灌胃给予2.5mg/kg或5mg/kg或经静脉注射1mg/kg或2mg/kg的测试化合物。
给药后按时间点(0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时)静脉采血，收集于加EDTA-K2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin 6.3软件用非房室模型法计算药动学参数。
结论：药代实验数据表明，本发明化合物在比格犬体内具有较好的药代动力学性质，在抗HBV病毒方面有很好的应用前景。
(2)小鼠PK测试：
本发明化合物在小鼠(体重20-25g，雄性，年龄45-60天，口服每组3只，静脉注射每组3只)体内的PK测定实验
实验方法：
ICR小鼠经口灌胃给予10mg/kg或经尾静脉注射2mg/kg或10mg/kg的测试化合物。给药后按时间点(0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8和24小时)眼眶静脉采血，收集于加EDTA-K2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin 6.1软件用非房室模型法计算药动学参数。
结论：药代实验数据表明，本发明化合物在小鼠体内具有较好的药代动力学性质，在抗HBV病毒方面有很好的应用前景。
(3)SD大鼠PK测试：
本发明化合物在SD大鼠(体重200-250kg，雄性，年龄2-3个月，口服每组3只，静脉注射每组3只)体内的PK测定实验
实验方法：
大鼠经口灌胃给予2.5mg/kg或5mg/kg或经静脉注射1mg/kg的测试化合物。给药后按时间点(0.083、0.25、0.5、1、2、5、7和24小时)静脉采血，收集于加EDTA-K2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin 6.3软件用非房室模型法计算药动学参数。
结论：药代实验数据表明，本发明化合物在SD大鼠体内具有较好的药代动力学性质，在抗HBV病毒方面有很好的应用前景。
测试4：本发明化合物在不同种属的肝微粒体中的稳定性测试
本发明化合物在不同种属中的肝微粒体稳定性实验
实验方法：
向96孔板中加入空白溶液与肝微粒体的混合溶液30μL，在各孔中加入15μL含待测化合物的缓冲液，平行做两份样品。37℃预孵育10min后按时间点加入15μL NADPH溶液(8mM)，待测化合物的终浓度为1μM，肝微粒体的浓度为0.1mg/mL，NADPH终浓度为2mM。分别孵育0、15、30、60min，孵育结束后将150μL乙腈(含内标)加入混合体系中。乙腈稀释后的样品在4000rpm下离心5min，取150μL上清液至LC-MS/MS进行分析。
结论：肝微粒体稳定性实验数据表明，本发明化合物在不同种属的肝微粒体中稳定性较好。

Claims (24)

1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：
X为N或-CR6a-；
Y为一个单键、-CH2-或-C(＝O)-；
Q为一个单键、-O-或-N(R9)-；
R1为氢、氘、F、Cl、Br、I、OH、-COOH、5-6个环原子组成的杂环基、5-6个环原子组成的杂芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、R12-S(＝O)2-、R12-(CReRf)n-或RaRbN-，其中所述5-6个环原子组成的杂环基、5-6个环原子组成的杂芳基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rv所取代；
R9为氢、氘、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或R9、R1和与它们相连的氮原子一起，形成3-12个环原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和3-12个环原子组成的杂环基未被取代或被1、2、3或4个选自-COOH、＝O、四氮唑基或C1-6烷基-O-C(＝O)-的取代基所取代；
R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-7环烷基或3-12个环原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-7环烷基和3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；
R6为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R6a为氢、氘、F、Cl、Br、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R2为氘、Br、氰基、甲基、乙基、C3-12烷基、环丙基、C4-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基、R13-(CReRf)t-、R13a-(CReRf)f-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R18-N(Rg)-C(＝O)-O-、R19-N(Rm)-C(＝O)-N(Rn)-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10aO-，其中所述的甲基、乙基和环丙基各自独立地被1、2、3或4个Rw所取代，所述的C3-12烷基、C4-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
R3、R7和R8各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-12烷基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基、R13-(CReRf)m-、R13-(CReRf)m-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10O-，其中所述的C1-12烷基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
R10为氢、氘、C1-12烷基、C2-12炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的C1-12烷基、C2-12炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
R10a为氘、甲基、乙基、C3-12烷基、C2-12炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个环原子组成的杂芳基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的甲基和乙基各自独立地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C2-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-12烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基或C1-6烷氨基-C1-6亚烷基的取代基所取代，所述的C3-12烷基、C2-12炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
或R10a为甲基或乙基，同时R3为噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基或6个环原子组成的杂芳基，所述噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基和6个原子组成的杂芳基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-3亚烷基或C1-6烷基氨基；
R12和R17各自独立地为C3-7环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、氨基或C1-6烷氨基，其中所述C3-7环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、氨基和C1-6烷氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rj所取代；
R13、R14、R15、R16、R18和R19各自独立地为C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、3-12个环原子组成的杂环基或C6-10芳基，其中所述C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、3-12个环原子组成的杂环基和C6-10芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
R13a为甲基、C2-12烷基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基、3-12个环原子组成的杂环基或C6-10芳基，其中所述甲基和C6-10芳基被1、2、3或4个Rh所取代，所述C2-12烷基、C1-12烷氧基、C3-7环烷基、5-10个环原子组成的杂芳基和3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rk、Ri、Rm和Rn各自独立地为H、氘、OH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-12个环原子组成的杂环基或5-10个环原子组成的杂芳基；其中所述C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、3-12个环原子组成的杂环基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个环原子组成的杂环基或5-8个环原子组成的杂芳基，其中所述3-8个环原子组成的杂环基和5-8个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Rm和Rn和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个环原子组成的杂环基，其中所述3-8个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
Rv、Rw、Rx、Ry、Rz、Rj和Rh各自独立地为F、Cl、Br、CN、OH、-COOH、氨基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个环原子组成的杂芳基，其中所述的氨基、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-12烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-6烷氧基C1-6亚烷基或C1-6烷氨基-C1-6亚烷基；
n和q各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；
t和f各自独立地为为1、2、3、4、5或6；
m和g各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R1为氢、氘、F、Cl、Br、I、OH、-COOH、5个环原子组成的杂环基、5个环原子组成的杂芳基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、R12-S(＝O)2-、R12-(CReRf)n-或RaRbN-，其中所述5个环原子组成的杂环基、5个环原子组成的杂芳基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C3-6环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rv所取代；
R9为氢、氘、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，或R9、R1和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个环原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基和5-6个环原子组成的杂环基未被取代或被1、2、3或4个选自-COOH、＝O、四氮唑基或C1-6烷基-O-C(＝O)-的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R1为氢、氘、F、Cl、Br、I、OH、-COOH、噻唑基、四氮唑基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、R12-S(＝O)2-、R12-(CReRf)n-或RaRbN-，其中所述噻唑基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基和环戊基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rv所取代；
R9为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基或C1-3卤代烷基，或R9、R1和与它们相连的氮原子一起，形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-3卤代烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基未被取代或被1、2、3或4个选自-COOH、＝O、四氮唑基或C1-6烷基-O-C(＝O)-的取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R2为氘、Br、氰基、甲基、乙基、C3-6烷基、环丙基、C4-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂芳基、R13-(CReRf)t-、R13a-(CReRf)f-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R18-N(Rg)-C(＝O)-O-、R19-N(Rm)-C(＝O)-N(Rn)-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10aO-，其中所述的甲基、乙基和环丙基各自独立地被1、2、3或4个Rw所取代，所述的C3-6烷基、C4-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R2为氘、Br、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、R13-(CReRf)t-、R13a-(CReRf)f-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R18-N(Rg)-C(＝O)-O-、R19-N(Rm)-C(＝O)-N(Rn)-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10aO-，其中所述的甲基、乙基和环丙基各自独立地被1、2、3或4个Rw所取代，所述的正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代。
6.根据权利要求1任意一项所述的化合物，其中所述R3、R7和R8各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂芳基、R13-(CReRf)m-、R13-(CReRf)m-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10O-，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、5-6环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
R10为氢、氘、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂芳基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
R10a为氘、甲基、乙基、C3-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂芳基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的甲基和乙基各自独立地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C2-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-4烷氧基C1-4亚烷基或C1-4烷氨基-C1-4亚烷基的取代基所取代，所述的C3-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
或R10a为甲基或乙基，同时R3为噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，所述噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-2亚烷基或C1-4烷基氨基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R3、R7和R8各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、R13-(CReRf)m-、R13-(CReRf)m-O-、R13-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-(CReRf)m-、R13-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)m-、Rc-C(＝O)-(CReRf)m-O-C(＝O)-、R14-S(＝O)2-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)m-、R14-S(＝O)2-N(Rg)-C(＝O)-、RaRbN-、RcC(＝O)-、RaRbNC(＝O)-、RdOC(＝O)-或R10O-，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
R10为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
R10a为氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、R15-(CReRf)g-、R15-O-(CReRf)g-、R15-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-(CReRf)g-、R15-O-C(＝O)-N(Rg)-(CReRf)g-、R16-S(＝O)2-(CReRf)g-或R16-S(＝O)2-N(Rg)-(CReRf)g-，其中所述的甲基和乙基各自独立地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C2-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-4烷氧基C1-3亚烷基或C1-4烷氨基-C1-3亚烷基的取代基所取代，所述的正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rx所取代；
或R10a为甲基或乙基，同时R3为噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基，恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，所述噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-亚甲基或C1-3烷基氨基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基或5-6个环原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；
R6为氢、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-10个环原子组成的杂芳基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R6a为氢、氘、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基、5-10个环原子组成的杂芳基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-10个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R4和R5各自独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述的C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Ry所取代；
R6为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、苯基、萘基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代；
R6a为氢、氘、F、Cl、Br、CN、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、苯基、萘基或R17-C(＝O)-O-(CReRf)q-，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rz所取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R12和R17各自独立地为C3-6环烷基、苯基、萘基、C1-4烷氧基、氨基或C1-4烷氨基，其中所述C3-6环烷基、苯基、萘基、C1-4烷氧基、氨基和C1-4烷氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rj所取代；
R13、R14、R15、R16、R18和R19各自独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基或萘基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
R13a为甲基、C2-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基或萘基，其中所述甲基、苯基和萘基被1、2、3或4个Rh所取代，所述C2-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基和5-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R12和R17各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、氨基、N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基或N,N-二乙氨基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、氨基、N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基和N,N-二乙氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rj所取代；
R13、R14、R15、R16、R18和R19各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代；
R13a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述甲基、苯基和萘基被1、2、3或4个Rh所取代，所述乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rh所取代。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rk、Ri、Rm和Rn各自独立地为H、氘、OH、C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C1-4卤代烷基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基、萘基、5-6个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个环原子组成的杂环基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述5-6个环原子组成的杂环基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或Rm和Rn和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个环原子组成的杂环基，其中所述3-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rk、Ri、Rm和Rn各自独立地为H、氘、OH、C1-3卤代烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述C1-3卤代烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或Ra、Rb和与它们相连的氮原子一起，形成吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或Rm和Rn和与它们相连的氮原子一起，形成4-6个环原子组成的杂环基，其中所述4-6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述Rv、Rw、Rx、Ry、Rz、Rj和Rh各自独立地为F、Cl、Br、CN、OH、-COOH、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、萘基、C3-6环烷基、5-6个环原子组成的杂芳基、5-6个环原子组成的杂环基、C1-4烷氧基C1-4亚烷基或C1-4烷氨基-C1-4亚烷基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述Rv、Rw、Rx、Ry、Rz、Rj和Rh各自独立地为F、Cl、Br、CN、OH、-COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基或萘基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、＝O、-COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯基、萘基、C1-3烷氧基C1-3亚烷基或C1-3烷氨基-C1-3亚烷基。
16.根据权利要求1-15任意一项所述的化合物，其包含以下其中之一的化合物：
或它们的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
17.一种药物组合物，包含权利要求1-16任意一项所述的化合物；
任选地，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料或所述辅料的组合。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其更进一步地包含其它抗HBV药物。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述其它抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述其它抗HBV药物为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯、恩替卡韦、阿德福韦酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵CP、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-A、西佐喃、Euforavac、安普利近、Phosphazid、Heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑或丙帕锗。
21.权利要求1-16任意一项所述的化合物或权利要求17-20任意一项所述的药物组合物在制备预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
24.权利要求1-16任意一项所述的化合物或权利要求17-20任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HBsAg的生成或分泌，和/或用于抑制HBVDNA的生成。
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