JP5792807B2 - アセテートおよびサクシネートの置換が向上されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート - Google Patents
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Description
本件は、米国仮特許出願第61/354,525号(2010年6月14日出願)(その全部を参照により本明細書に組入れる)の利益を主張する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマー、これらのポリマーを含む組成物、該組成物の製造方法、および該組成物の使用方法の態様を開示する。
医薬組成物はしばしば、コーティング剤として使用するため、フィルム形成剤として、持続放出または制御放出のための速度制御ポリマーとして、安定剤として、懸濁剤として、タブレットバインダーとして、そして増粘剤として、等の特定の所望の処置効果を実現するためにポリマーを含む。
低溶解性活性剤を有する医薬組成物において用いる場合に改善された性能をもたらす置換基レベルの組合せを有するHPMCASポリマーの態様を開示する。一側面において、HPMCASポリマーの態様が提供される。ここでHPMCAS上のメトキシ基の置換度(DSM)、アセチル基の置換度(DSAc)、およびサクシノイル基の置換度(DSs)は、DSM≦1.45、ならびにアセチル基およびサクシノイル基の組合せ置換度(DSAc+DSs)≧1.25であるように選択される。一態様において、HPMCASポリマーは、DSM≦1.45、および(DSAc+DSs)≧1.35であるような置換度を有する。別の態様において、HPMCASポリマーは、DSM≦1.45、および(DSAc+DSs)≧1.45であるような置換度を有する。
置換レベルの特異な組合せを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)ポリマー、およびそのようなポリマーを形成する方法を提供する。HPMCASポリマーおよび活性剤を含む組成物、更にそのような組成物を製造および使用する方法もまた提供する。
用語および略号の以下の表現は本開示をより良く記載するため、そして本開示の実施において当業者を導くために与える。本件および特許請求の範囲で用いる単数形a,anおよびtheは明示の特記がない限り複数形も包含する。加えて、用語「包含する」または「有する」は「含む」を意味する。用語「または」は、明示の特記がない限り、記載される代替的な要素の1つの要素または2つ以上の要素の組合せを意味する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)は、置換セルロースポリマーである。「置換セルロースポリマー」は、サッカリド繰り返し単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が化合物で置換されてエステル結合置換基またはエーテル結合置換基を形成しているセルロースポリマーを意味する。HPMCASは、繰り返し単位上に存在する任意のヒドロキシル基上の置換によってサッカリド繰り返し単位に結合した、または別のヒドロキシプロポキシ基上のヒドロキシル基に結合した、2−ヒドロキシプロポキシ基(−OCH2CH(CH3)OH、以下ヒドロキシプロポキシ基という)エーテルを含有する。HPMCASはまた、繰り返し単位上に存在する任意のヒドロキシル基上の置換によってサッカリド繰り返し単位にエーテル結合したメトキシ基(−OCH3)を含有する。HPMCASはまた、繰り返し単位上に存在する任意のヒドロキシル基上の置換によってサッカリド繰り返し単位にエステル結合したアセチル基(−COCH3)を含有する。HPMCASはまた、繰り返し単位上に存在する任意のヒドロキシル基上の置換によってサッカリド繰り返し単位にエステル結合したサクシノイル基(−COCH2CH2COOH)を含有する。
HPMCASの合成方法は当該分野で周知である。例えばOndaら,米国特許第4,226,981号およびComprehensive Cellulose Chemistry(Klemmらによる)(1998;第164−197頁および第207−249頁参照)(その教示は参照により本明細書に組入れる)を参照のこと。HPMCASは、o−(ヒドロキシプロピル)−o−メチルセルロース(すなわちHPMC)を無水酢酸および無水コハク酸で処理することによって合成できる(例えば米国特許出願公開第2008/0262107号(参照により本明細書に組入れる)に開示される通り)。HPMCの起源としては、Dow(Midland,Michigan),信越(東京,日本),Ashland Chemical(Columbus,Ohio),Aqualon(Wilmington,Delaware),およびColorcon(West Point,Pennsylvania)が挙げられる。ヒドロキシプロポキシ置換基およびメトキシ置換基の種々の置換度を有する種々のHPMC出発物質が入手可能である。当業者は、HPMC出発物質の選択が、それから生成するポリマーの溶解性パラメータおよび他の特性への影響を有することを理解するであろう。好ましい態様において、HPMCはDSM 1.45またはそれ未満、DSHP 0.18〜0.35の範囲、および見掛け粘度 2.4〜3.6cpを有する。そのようなポリマーの例としては、METHOCEL(登録商標)K3 Premium LVグレード(「HPMC−K」)(Dow (Midland, Michigan)から入手可能)が挙げられる。代替として、HPMCは、当該分野で周知の方法を用いてセルロースから合成できる。例えば、セルロースは水酸化ナトリウムで処理して、膨潤したアルカリセルロースを生成し、次いでクロロメタンおよびプロピレンオキシドで処理してHPMCを生成できる。Comprehensive Cellulose Chemistry,Klemmらより(1998)を参照のこと。HPMC出発物質は、好ましくは、分子量 600〜60,000ダルトン、好ましくは3,000〜50,000ダルトン、より好ましくは6,000〜30,000ダルトンの範囲を有する。
に従って算出する。応答係数は、ヨードメタンおよび2−ヨードプロパンの両者について算出する。
に従って算出する。ヨードメタンおよび2−ヨードプロパンの両者の量はこのようにして算出する。
に従って算出する。
に従って算出する。
骨格(質量%)=100−メトキシ(質量%)−ヒドロキシプロポキシ(質量%)−アセチル(質量%)−サクシノイル(質量%)
に従って算出する。
HPMCASを含有する組成物は、活性剤を必要としている患者に投与することが所望される生物学的に活性な化合物とともに使用するのに好適である。組成物は1種以上の活性剤を含有できる。組成物は低溶解性活性剤に特に好適である。
医薬組成物(低溶解性活性剤およびHPMCASポリマー等)の態様を開示する。開示される医薬組成物中に存在する活性剤の量に対するポリマーの量は、活性剤およびポリマー上の置換基レベルの組合せに左右され、活性剤−対−ポリマーの質量比0.01〜100(例えば1質量%活性剤から99質量%活性剤)から広範に変動できる。殆どの場合で、活性剤−対−ポリマーの比は0.05(4.8質量%活性剤)超および20(95質量%活性剤)未満であることが好ましい。
一態様において、組成物は、活性剤およびHPMCASを含む固体分散体の形状であり、分散体中の活性剤の少なくとも90質量%が非結晶性である。
低溶解性活性剤および開示されるHPMCASポリマーの態様を含む固体非晶分散体は、一般的に、改善された物理的安定性を有する。本開示で用いる「物理的安定性」または「物理的に安定な」は、(1)分散体中に存在する非晶活性剤が結晶化する傾向、または(2)分散体が実質的に均一である場合、活性剤は活性剤リッチドメインに分離し、活性剤リッチドメイン中の活性剤が非晶または結晶性である傾向、のいずれかを意味する。よって、他のものよりも物理的に安定である分散体は、(1)分散体中の活性剤結晶化のより遅い速度、または(2)活性剤リッチドメイン形成のより遅い速度、のいずれかを有することになる。具体的には、特定の態様において、固体非晶分散体は、3週間、25℃および10%RHでの貯蔵中に結晶化するのが分散体中の活性剤の10質量%未満である十分な安定性を有する。好ましくは、活性剤の5質量%未満が3週間、25℃および10%RHでの貯蔵中に結晶化する。
別の別個の態様において、HPMCASポリマーを含有する組成物は濃度向上性である。用語「濃度向上性」は、ポリマーが、水性使用環境中での溶解した活性剤の濃度を、ポリマーを有さない対照組成物に対して改善、または増大させるように組成物中に十分量存在することを意味する。本開示で用いる「使用環境」は、動物(例えば哺乳類、特に人間)の消化管、皮下、鼻腔、口、髄腔、目、耳、皮下空間、膣管、動脈および静脈の血管、肺管、もしくは筋肉組織のインビボ環境、または試験溶液,例えばリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、酵素を有さない擬似腸緩衝液(SIN)、Model Fasted Duodenal (MFD)溶液、もしくは摂取状態モデルのための溶液のインビトロ環境のいずれであることもできる。濃度向上は、インビトロ溶解試験で、またはインビボ試験で、のいずれでも評価できる。インビトロ溶解試験での向上した活性剤濃度が評価されてきた。そのようなインビトロ試験溶液がインビボ性能および生体利用効率の良好なインジケータを与える。適切なPBS溶液は、20mM リン酸ナトリウム(Na2HPO4)、47mM リン酸カリウム(KH2PO4)、87mM NaCl、および0.2mM KC1を含み、NaOHでpH6.5に調整された水性溶液である。適切なSIN溶液は、pH7.4に調整された50mM KH2PO4である。適切なMFD溶液は同じPBS溶液で、更に7.3mM タウロコール酸ナトリウムおよび1.4mM 1−パルミトイル−2−オレイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンが存在する溶液である。摂取状態モデルのための適切な溶液は、同じPBS溶液で、更に29.2mM タウロコール酸ナトリウムおよび5.6mMの1−パルミトイル−2−オレイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンが存在する溶液である。特に、組成物は、これをインビトロ試験溶液に添加して撹拌して溶解を促進することにより、または膜浸透試験を行うことにより(米国特許出願公開第2008/0262107号(参照により本明細書に組入れる)に記載されるように)、溶解試験できる。
組成物中に他の賦形剤を含めることは、組成物をタブレット、カプセル、サスペンション、サスペンション用粉末、クリーム、経皮パッチ、デポ等に配合するために有用である場合がある。活性剤およびポリマーの組成物は、活性剤を実質的に変えない本質的に任意の様式で他の剤形含有成分に添加できる。開示される組成物が固体非晶分散体の形状である場合、賦形剤は分散体と物理的に混合でき、および/または分散体中に含めることができる。
例1
HPMCASポリマーの合成および特性化
ポリマー1〜3を合成し、それぞれHPMCAS−K(1)、HPMCAS−K(2)、およびHPMCAS−K(3)とした。Kの表示は、出発物質(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)グレード、すなわちMETHOCEL(登録商標)K3 Premium LV(Dow Chemical)を意味する。K−グレードMETHOCEL(登録商標)はメトキシル量19〜24質量%を有する。比較で、EグレードMETHOCEL(登録商標)は、メトキシル量28〜30質量%を有する。1、2および3の表示は、低、中、および高のアセテート置換 対 サクシネート置換の比を意味する。
各ポリマーにおけるアセテートおよびサクシネートの置換度を、III節で上記したように評価した。見掛け分子量は、サイズ排除クロマトグラフィで評価した。結果を表3および図1に示す。比較のために、市販で入手可能なHPMCASポリマー(信越より)の置換度および分子量も示す。信越の分子量は過去の範囲である。
フェニトイン沈殿阻害およびインビトロ濃度向上
HPMCAS−K(3)中およびHPMCAS−K(1)中のフェニトインの溶解特性を測定し、E−グレードのHPMCAS−HGおよびHPMCAS−LGにおけるフェニトインの溶解と比較した。フェニトインをメタノール中、濃度18mg/mLで溶解させた。ポリマーをPBS(20mM リン酸ナトリウム(Na2HPO4)、47mM リン酸カリウム(KH2PO4),87mM NaCl,および0.2mM KC1,pH6.5にNaOHで調整))中、濃度1.5mg/mLで溶解させた。メタノール中に溶解したフェニトインをPBSまたはPBSの溶液(溶解したポリマーを含有するもの)(37℃で)のそれぞれに添加して、全てのフェニトインが溶解したらフェニトインの濃度が500μg/mLとなるようにした。次いで、ポリマー/PBS溶液中のフェニトインの溶解濃度を、HPLCで0,5,10,20,40,90および1200分で測定した。HPLCは、ZORBAX(登録商標)RX−C18カラム(4.6x75mm、3.5μm、Agilent Technologies)および水中0.2%H3PO4を含む移動相を用いて行い、流量1.0mL/分で、10μLの各溶液を注入した。各溶液について、フェニトインの添加後、初めの90分間の測定される時点に亘る最大濃度(Cmax90)、および1200分での濃度(C1200)を評価し、更に、0〜90分の曲線下面積(AUC90)を評価した。表9および図7に示すように、HPMCAS−K(3)はHPMCAS−LGおよびPBSの単独よりも大幅に良好なフェニトイン沈殿を示した。HPMCAS−K(3)およびHPMCAS−LGは同様のサクシネート置換度を有する(それぞれ0.25および0.40(表7参照))が、大きく異なるアセテート置換度(それぞれ1.41および0.47)を有する。よって、データは、増大したアセテート置換がフェニトイン沈殿の阻害を増大することを示す。
イトラコナゾール沈殿阻害およびインビトロ濃度向上
HPMCAS−K(3)中およびHPMCAS−K(1)中のイトラコナゾールの溶解特性を測定し、E−グレードのHPMCAS−HGおよびHPMCAS−LG(AQOAT−HGおよびAQOAT−LG,信越)におけるイトラコナゾールの溶解と比較した。イトラコナゾールをジメチルスルホキシド(DMSO)中、濃度18mg/mLで溶解させた。ポリマーをPBS(20mM リン酸ナトリウム(Na2HPO4)、47mM リン酸カリウム(KH2PO4),87mM NaCl,および0.2mM KC1,pH6.5にNaOHで調整))中、濃度1.5mg/mLで溶解させた。DMSO中に溶解したイトラコナゾールをPBSまたはPBSおよび溶解したポリマーの溶液(37℃で)のそれぞれに添加して、全てのイトラコナゾールが溶解したらイトラコナゾールの濃度が500μg/mLとなるようにした。次いで、溶液中のイトラコナゾールの溶解濃度を、HPLCで0,5,10,20,40,90および1200分で測定した。HPLCは、ZORBAX(登録商標)RX−C18カラム(4.6x75mm、3.5μm、Agilent Technologies)および40%の10mM酢酸アンモニウム/60%アセトニトリルを含む移動相を用いて行い、流量1.0mL/分で、10μLの各溶液を注入した。各溶液について、イトラコナゾールの添加後、初めの90分間の測定される時点に亘る最大濃度(Cmax90)、および1200分での濃度(C1200)を評価し、更に、0〜90分の曲線下面積(AUC90)を評価した。表11に示すように、AUC90に基づき、HPMCAS−K(3)は他のポリマーまたはPBSの単独よりも大幅に良好なイトラコナゾール沈殿を示した。HPMCAS−K(1)は、HPMCAS−HGおよびHPMCAS−LGと同様の沈殿を示した。HPMCAS−K(3)は、HPMCAS−K(1)(0.85),HPMCAS−HG(0.65)およびHPMCAS−LG(0.47)よりも大幅に大きいアセテート置換度(1.41)を有し、増大したアセテート置換がイトラコナゾールの沈殿の阻害を増大させることを示す。
以下もまた開示される。
[1] 活性剤;ならびに
メトキシ基置換度(DS M )≦1.45、ならびにアセチル基置換度(DS Ac )およびサクシノイル基置換度(DS s )の組合せ置換度(DS Ac +DS s )≧1.25を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS);
を含む、組成物。
[2] (DS Ac +DS s )≧1.35である、上記[1]に記載の組成物。
[3] 1.25≦(DS Ac +DS s )≦1.9である、上記[1]に記載の組成物。
[4] 1.5≦(DS Ac +DS s )≦1.7である、上記[1]に記載の組成物。
[5] DS Ac ≧0.5、
DS s ≧0.20、および
1.25≦(DS Ac +DS s )≦1.9
である、上記[1]に記載の組成物。
[6] アセチル基のサクシノイル基に対する比が、0.8から6.5の間である、上記[1]に記載の組成物。
[7] アセチル基のサクシノイル基に対する比が、1.0から6.0の間である、上記[1]に記載の組成物。
[8] アセチル基のサクシノイル基に対する比が、1.2から5.6の間である、上記[1]に記載の組成物。
[9] 1.0≦DS Ac ≦1.5、および
0.20≦DS s ≦0.7
である、上記[8]に記載の組成物。
[10] 活性剤;ならびに
メトキシ基置換度(DS M )≦1.45、アセチル基置換度(DS Ac )≧0.5、およびサクシノイル基置換度(DS s )≧0.20を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS);
を含む、組成物。
[11] 活性剤;ならびに
メトキシ基置換度(DS M )≦1.45、アセチル基置換度(DS Ac )およびサクシノイル基置換度(DS s )の組合せ置換度(DS Ac +DS s )≧1.25、アセチル基置換度(DS Ac )≦1.2、およびサクシノイル基置換度(DS s )≦0.9を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS);
を含む、組成物。
[12] 前記組成物が固体非晶分散体の形状であり、前記分散体中の前記活性剤の少なくとも90質量%が非結晶性である、である、上記[1]〜[11]のいずれかに記載の組成物。
Claims (5)
- 活性剤;ならびに
メトキシ基置換度(DSM)≦1.45、アセチル基置換度(DS Ac ) 1.0〜1.5、ならびにアセチル基置換度(DSAc)およびサクシノイル基置換度(DSs)の組合せ置換度 1.25≦(DSAc+DSs)≦1.9を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS);
を含む、組成物。 - 1.5≦(DSAc+DSs)≦1.7である、請求項1に記載の組成物。
- アセチル基のサクシノイル基に対する比が、1.2から5.6の間である、請求項1に記載の組成物。
- 1.0≦DSAc≦1.5、および
0.20≦DSs≦0.7
である、請求項3に記載の組成物。 - 前記組成物が固体非晶分散体の形状であり、前記分散体中の前記活性剤の少なくとも90質量%が非結晶性である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
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