MXPA06013891A - Composiciones farmaceuticas con comportamiento potenciado. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas con comportamiento potenciado.

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MXPA06013891A
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David Keith Lyon
Walter Christian Babcock
Daniel Tod Smithey
Warren Kenyon Miller
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Abstract

Se describen polimeros de hidroxi propil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS), e hidroxipropil metil celulosa acetato (HPMCA) con grados unicos de sustitucion de grupos hidroxipropoxi, metoxi, acetilo, y succinoilo; cuando se usan en la preparacion de composiciones que comprenden un farmaco de baja solubilidad y tales polimeros, los polimeros proporcionan concentraciones acuosas incrementadas y/o estabilidad fisica mejorada.

Description

previenen el halo en películas fotográficas. Véase Onda et al., Patente de Estados Unidos n° 4,226,981. Los polímeros entéricos son aquellos que permanecen intactos en el ambiente ácido del estómago, formas de dosificación revestidas con tales polímeros protegen el fármaco de la inactivación o degradación en el ambiente ácido o evita la irritación del estómago por el fármaco. HPMCAS está comercialmente disponible de Shin-Etsu Chemical (Tokio, Japón), conocida con el nombre comercial "AQOAT." Shin-Etsu fabrica tres calidades de AQOAT que tienen diferentes combinaciones de niveles de sustituyente para proporcionar protección entérica a varios niveles de pH. Las calidades AS - LF y AS - LG (significando el "F" fino y significando el "G" granular) proporciona protección entérica hasta un pH de aproximadamente 5.5. Las calidades AS - MF y AS - MG proporcionan protección entérica hasta un pH de aproximadamente 6,0, mientras que las calidades AS - HF y AS - HG proporcionan protección entérica hasta un pH de aproximadamente 6.8. Shin Etsu proporciona las siguientes especificaciones para estos tres grados de polímeros AQOAT: Aunque las formulaciones farmacéuticas de fármacos de baja solubilidad y HPMCAS han probado que son eficaces, los polímeros AQOAT fabricados por Shin Etsu proporcionan solamente una selección limitada de las propiedades para formar tales formulaciones. Lo que se desea es que los polímeros HPMCAS o HPMCA diseñados específicamente para mejorar la concentración del fármaco disuelto y la estabilidad de los fármacos de la composición. Adicionalmente, existe una necesidad de ajustar las propiedades de los polímeros usados en las composiciones farmacéuticas para numerosas aplicaciones, incluyendo incremento de concentración y aplicaciones de liberación controlada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona polímeros de HPMCAS con una combinación de niveles de sustituyentes que dan como resultado un comportamiento cuando se usa en composiciones farmacéuticas con un fármaco de baja solubilidad. En un aspecto, la invención proporciona polímeros de HPMCAS en los que el grado de sustitución de los grupos acetílo (DOSAC) y el grado de sustitución de los grupos succinoílo (DOSs) en los HPMCAS se seleccionan de manera que DOSs = aproximadamente 0.02, DOSAC = aproximadamente 0.65, y DOSAC + DOSs > aproximadamente 0.85, En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) un fármaco de baja solubilidad, y (b) un polímero de HPMCAS, en la que el grado de sustitución de los grupos acetilo (DOSAC) y el grado de sustitución de los grupos succinoílo (DOSs) en el HPMCAS se selecciona de manera que DOSs = aproximadamente 0.02, DOSAC = aproximadamente 0.65, y DOSAC + DOSs = aproximadamente 0.85, La invención proporciona una o más de las siguientes ventajas. Los polímeros HPMCAS tienen una combinación de grado de sustituyente de sustitución que potencian la concentración del fármaco disuelto para fármacos de baja solubilidad en un ambiente de uso. Cuando se usa para formar dispersiones amorfas sólidas de fármacos de baja solubilidad, y en particular, fármacos hidrófobos, los polímeros permiten concentraciones más altas de fármaco en la dispersión y todavía permanece heterogénea tras almacenamiento, aunque proporciona concentraciones potenciadas de fármaco disuelto en un ambiente de uso. Cuando se usa en combinación con fármacos que son propensos a una rápida cristalización en soluciones supersaturadas acuosas, los polímeros de la presente invención son particularmente eficaces en el mantenimiento de concentraciones de fármaco altas y por lo tanto potenciar la absorción del fármaco in vivo. De manera adicional, las dispersiones de fármacos de baja solubilidad y los polímeros de la invención pueden proporcionar estabilidad física mejorada cuando se compara con dispersiones hechas de calidades comerciales de HPMCAS. Los polímeros de la invención son también útiles en la formación de combinaciones o mezclas con formas de solubilidad mejorada de fármacos de baja solubilidad, que dan como resultado incrementos de concentración de las mismas. La presente invención también proporciona polímeros de HPMCA. En un aspecto, la invención proporciona polímeros de HPMCA en los que el grado de sustitución de grupos acetilo (DOSAc) en el polímero es al menos aproximadamente 0.15. En todavía otro aspecto, la presente invención también proporciona polímeros de HPMCA en los que el grado de sustitución de los grupos acetilo (DOSAc) en el polímero es al menos aproximadamente 0.6 o menos. En otro aspecto, la invención proporciona polímeros de HPMCA que tienen un parámetro de solubilidad de aproximadamente 24.0 (J/cm3)'/j o menos. En todavía otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) un fármaco de baja solubilidad, y (b) un polímero de HPMCA, en el que el grado de sustitución de los grupos acetilo (DOSAC) en el polímero es al menos aproximadamente 0.15. Los polímeros de HPMCA de la presente invención tienen una combinación novedosa de niveles de sustituyentes confeccionados para las necesidades específicas para las composiciones farmacéuticas, y en particular, para potenciar la concentración de fármaco disuelto cuando las composiciones se administran a un ambiente de uso acuoso. Los inventores descubrieron que cuando se usa en combinación con fármacos que son propensos a una rápida cristalización en soluciones acuosas sobresaturadas, los polímeros son particularmente eficaces en el sostenimiento de concentraciones de fármaco altas y por lo tanto potenciando al absorción del fármaco. Además, los grupos acetilo añadidos dan como resultado que el parámetro de solubilidad de HPMCA sea menor que el de HPMC. Como resultado, los fármacos lipófilos tienen una mayor solubilidad en HPMCA que en HPMC, dando como resultado dispersiones amorfas sólidas con estabilidad física mejorada, y/o cargas de fármaco más altas de la misma estabilidad física. Adicionalmente, la adición de grupos acetilo a HPMC para formar HPMCA da como resultado un polímero de HPMCA que es más soluble en disolventes orgánicos que lo es en HPMC. Esto proporciona una ventaja cuando forman dispersiones amorfas sólidas con fármacos de baja solubilidad, permitiendo el uso de disolventes orgánicos para formar la dispersión. También se proporcionan más opciones cuando se aplican revestimientos a las formas de dosificación sólidas. Además, debido a que HPMCA es no ionizable y no ácido, no debe conducir a la degradación química de fármacos sensibles a ácidos o excipientes sensibles a ácidos, diferente de polímeros ionizables, ácidos, o entéricos que pueden degradar rápidamente los fármacos sensibles a ácidos y excipientes en algunas condiciones. Todas estas propiedades hacen que HPMCA sea un polímero deseable para uso en las composiciones farmacéuticas. Los inventores también han descubierto que los polímeros de HPMCA tienen usos distintos del incremento de la concentración de fármacos de baja solubilidad en solución acuosa. Por ejemplo, los polímeros de la invención son útiles como revestimientos o como material de matriz para controlar o retrasar la liberación de fármaco a partir de una composición farmacéutica. Los anteriores y otros objetivos, características, y ventajas de la invención se entenderán más fácilmente tras la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 muestra un representación gráfica del grado de sustitución de los grupos succinoílo (DOSs) contra el grado de sustitución de los grupos acetilo (DOSAc) para tres calidades comerciales de HPMCAS (AQOAT, Shin Etsu, Tokio, Japón) y los polímeros de la invención. Véanse los ejemplos para los detalles adicionales de estos datos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS HPMCA y HPMCAS son polímeros celulósicos sustituidos. Por "polímero celulósico sustituido" significa un polímero celulósico que se ha modificado mediante reacción de al menos una parte de los grupos hidroxilo en las unidades de repetición de sacáridos con un compuesto para formar un sustituyente unido por éster o unido por éter. Celulosa tiene la siguiente unidad de repetición general: HPMCA y HPMCAS contienen grupos 2-hidroxipropoxi CH2CH(CH3)OH, de aquí en adelante denominados grupos hidroxipropoxi) unidos por éter a la unidad de repetición de sacárido mediante sustitución en cualquier grupo hidroxilo presente en la unidad de repetición, o unido a un grupo hidroxilo en otro grupo hídroxipropoxi como sigue: HPMCA y HPMCAS también contiene grupos metoxi (-OCH3), unidos por éter a la unidad de repetición de sacárido mediante sustitución en cualquier grupo hidroxilo presente en la unidad de repetición, como sigue: HPMCA y HPMCAS también contiene grupos acetilo (-COCH3) unidos por éster a la unidad de repetición de sacárido mediante sustitución en cualquier grupo hidroxilo presente en la unidad de repetición, como sigue: HPMCAS también contiene grupos succínoílo (-COCH2CH2COOH) unidos por éster a la unidad de repetición de sacárido mediante sustitución en cualquier grupo hidroxilo presente en la unidad de repetición, como sigue: De este modo, como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, por, "HPMCAS" significa un polímero celulósico que comprende grupos 2-hidroxipropoxi (-OCH2CH(CH3)OH), grupos metoxi (-OCH3), grupos acetilo (-COCH3), y grupos succinoílo (-COCH2CH2COOH). Otros sustítuyentes se pueden incluir en el polímero en cantidades pequeñas con la condición de que no afecten materialmente al comportamiento y propiedades del HPMCAS.
De este modo, como se usa en esta memoria descriptiva en las reivindicaciones, por, "HPMCA" significa un polímero celulósico que comprende grupos 2-hidroxipropoxi (-OCH2CH(CH3)OH), grupos metoxi (-OCH3), y grupos acetilo (-COCH3). Otros sustituyentes se pueden incluir en el polímero en cantidades pequeñas con la condición de que no afecten materialmente al comportamiento y propiedades del HPMCA. La cantidad de cualquier sustituyente en el polímero se caracteriza por su grado de sustitución en el polímero. Por "grado de sustitución" de un sustituyente o grupo en el polímero significa el número medio de ese sustituyente que está sustituido en la unidad de repetición de sacárido en la cadena de celulosa. El sustituyente puede estar unido directamente a la unidad de repetición de sacárido mediante sustitución por cualquiera de los tres hidroxilo en la unidad de repetición de sacárido, o pueden estar unidos a través de un sustítuyente hidroxipropoxi, estando unido el sustituyente hidroxipropoxi a la unidad de repetición de sacárido mediante la sustitución para cualquiera de los tres hidroxilo en la unidad de repetición de sacárido. Por ejemplo, un sustítuyente acetílo puede estar unido a un grupo hidroxílo en la unidad de repetición de sacárido o al grupo hidroxilo en un sustituyente hidroxipropoxi como sigue: DOS representa el número medio de un sustituyente dado en la unidad de repetición de sacárido. De este modo, si de media 1.3 hidroxilos en la unidad de repetición de sacárido están sustituidos con un grupo metoxi, DOS debe ser 1.3. Como otro ejemplo, si dos de los tres hidroxilos en la unidad de repetición de sacárido se han sustituido con un grupo metoxi, el DOSM sería 2.0. En otro ejemplo, si uno de los tres hidroxilos en la unidad de repetición de sacárido se ha sustituido con un grupo hidroxipropoxi, uno de los dos hidroxilos restantes en la unidad de repetición de sacárido se ha sustituido con un grupo metoxi, y el hidroxílo en el grupo hidroxipropoxi se ha sustituido con un grupo metoxi el DOSHp sería 1.0 y el DOSM sería 2.0. Los procedimientos adecuados para variar el grado de sustitución de diversos sustituyentes en el polímero, fármacos, y procedimientos para formar composiciones farmacéuticas, se describen en más detalle más adelante.
HPMCAS Los polímeros de HPMCAS de la técnica anterior suministrados por Shin Etsu tienen la siguiente combinación química de niveles de sustituyentes (véase el ejemplo 1 comparativo en esta memoria descriptiva), donde los intervalos dados son para un número de lotes diferentes de polímeros obtenidos de Shin Etsu, como se indica en el cuadro: Los inventores han encontrado que variando la combinación de los niveles de los sustituyentes en el HPMCAS, se pueden preparar calidades novedosas de HPMCAS en las que algunos fármacos de baja solubilidad, particularmente los que son hidrófobos, tienen incluso mayor solubilidad en la dispersión. Esto daba como resultado dispersiones amorfas sólidas físicamente estables con altas cargas de fármaco. Un trabajo adicional con estas calidades novedosas de HPMCAS mostraron dispersiones o mezclas con formas de solubilidad mejorada de ciertos fármacos proporcionan incremento de la concentración e inhibición mejorada de cristalización o precipitación.
Específicamente, los inventores han encontrado que los polímeros de HPMCAS con comportamiento y utilidad potenciados tiene un mayor DOSAc, y/o una mayor sustitución total de los grupos acetilo y succinoílo (es decir, DOSAC + DOSs) que las calidades comerciales de HPMCAS. Sin querer estar unido a ninguna teoría particular o mecanismo de acción, se cree que un alto DOSAC es deseable debido a que proporciona más grupos hidrófobos que conducen a una solubilidad aumentada de los fármacos de baja solubilidad en el polímero. Al mismo tiempo, el grado de sustitución de los grupos succinoílo deben tener al menos un valor suficiente de manera que hagan el polímero acuoso soluble o dispersable a un pH de 7 a 8. Los inventores han encontrado que los polímeros HPMCAS con comportamiento y utilidad mejorados para las formulaciones farmacéuticas tienen un alto DOSAC- De este modo, en una realización, el DOSAc es al menos aproximadamente 0.65. Preferiblemente, DOSAc es aproximadamente 0.70 o más, más preferiblemente aproximadamente 0.72 o más. Los inventores también han encontrado que los polímeros de HPMCAS con comportamiento y utilidad mejorados para las formulaciones farmacéuticas deben tener un grado mínimo de grupos succinoílo. De este modo, el DOSs es al menos aproximadamente 0.02. Preferiblemente, DOSs es al menos aproximadamente 0.03, y más preferiblemente aproximadamente 0.05 o más. Además, los grados de sustitución combinados de grupos acetilo y succinoílo en el HPMCAS deben de ser mayores que un valor mínimo. De este modo, en una realización, DOSAC + DOSs > aproximadamente 0.85. Preferiblemente, DOSAC + DOSs > aproximadamente 0.88, y más preferiblemente DOSAc + DOSs = aproximadamente 0.90. Los inventores han encontrado que HPMCAS con este grado de sustitución combinado de grupos acetilo y succinoílo tiene utilidad para las formulaciones farmacéuticas. Volviendo al grado de sustitución de metoxi, los polímeros de HPMCAS preferiblemente tienen un DOSM que varían entre aproximadamente 1.6 y aproximadamente 2.15. El DOSM puede también ser al menos aproximadamente 1.7 o incluso al menos aproximadamente 1.75. El DOSM puede ser aproximadamente 2.1 o menos, o incluso 2.0 o menos. Los inventores han encontrado que HPMCAS con este grado de sustitución de grupos metoxi tiene utilidad para las formulaciones farmacéuticas. El DOSHP preferiblemente varía entre aproximadamente 0.10 y aproximadamente 0.35. El DOSHP también puede variar entre aproximadamente 0.15 y aproximadamente 0.30. Los inventores han encontrado que HPMCAS con este grado de sustitución de grupos hidroxipropoxi tiene utilidad para las formulaciones farmacéuticas. Los inventores también han encontrado que los grados de sustitución combinados de acetilo, succinoílo, y metoxi deben ser altos para obtener solubilidades altas de fármacos de baja solubilidad en el polímero. A un grado de sustitución combinado alto por estos grupos conduce a un grado bajo de sustitución de hidroxilos sin reaccionar en la unidad de repetición de celulosa. Los hidroxilos sin reaccionar incrementan significativamente la naturaleza hidrófila del polímero, y pueden reducir la solubilidad de los fármacos de baja solubilidad en el polímero. De este modo, en una realización, DOSAc + DOSs + DOS aproximadamente 2.7. Preferiblemente, DOSAC + DOSs + DOSM = aproximadamente 2.8, y más preferiblemente DOSAC + DOSs + DOSM = aproximadamente 2.85. Los inventores han descubierto que las composiciones farmacéuticas de fármacos hechos con polímeros que reúnen estos criterios proporcionan incremento de la concentración o estabilidad física mejorada o ambos con relación a las composiciones control como se esquematiza en esta memoria descriptiva. Los inventores han descubierto que las dispersiones amorfas sólidas de fármacos hidrófobos y HPMCAS con estabilidad física mejorada se puede obtener reduciendo la diferencia en parámetro de solubilidad entre el fármaco y el polímero. Sin querer estar unido a ninguna teoría particular o mecanismo de acción, se cree que cuando la diferencia en el parámetro de solubilidad entre HPMCAS y el fármaco es baja, la energía libre de la mezcla de la dispersión del polímero/fármaco es baja. Cuanto menor es la energía libre de la mezcla para la dispersión, mayor es la solubilidad termodinámica del fármaco en el polímero. Esto significa que para una carga de fármaco dada en una dispersión, cuanto menor es la diferencia en el parámetro de solubilidad entre el fármaco y el polímero, más físicamente estable será la dispersión (es decir, o bien será termodinámicamente estable o tendrá una menor velocidad de separación de fases en una fase rica en fármaco y una fase pobre en fármaco, como se describe más adelante). Como alternativa, se puede formar una dispersión con una carga mayor de fármaco que tiene la misma estabilidad física que una dispersión hecha a una menor carga de fármaco, pero con una mayor diferencia en el parámetro de solubilidad. Los procedimientos para calcular el parámetro de solubilidad de los fármacos y HPMCAS basándose en el grado de sustitución se esquematizan en esta memoria descriptiva.
HPMCA Los inventores descubrieron que las dispersiones amorfas sólidas de algunos fármacos de baja solubilidad, particularmente aquellos que son hidrófobos (es decir, con parámetros de solubilidad de menos que aproximadamente 22 (J/cm3)/2), con HPMC tienden a tener pobre estabilidad física debido a la falta de coincidencia en parámetro de solubilidad entre el fármaco y el polímero (el parámetro de solubilidad de HPMC es mayor que aproximadamente 25 (J/cm3)/2). Los inventores descubrieron que la adición de grupos acetilo a HPMC para formar HPMCA puede disminuir el parámetro de solubilidad del polímero, dando como resultado una solubilidad incrementada del fármaco en el polímero, mejorando por lo tanto la estabilidad física de los fármacos en dispersiones con HPMCA. Tras la investigación adicional, se encontró que HPMCA tiene propiedades beneficiosas que le hacen adecuado para muchas otras aplicaciones farmacéuticas.
El grado de sustitución de grupos acetilo en el HPMCA puede variar en un amplío intervalo mientras proporciona utilidad para las formulaciones farmacéuticas. Preferiblemente, el DOSAc es al menos aproximadamente 0.05. Los polímeros de HPMCA con un DOSAc de menos que este valor tienen propiedades similares a las de HPMC, y por lo tanto, no forman parte de esta invención. Para las realizaciones en las que se desea incremento de la concentración, el HPMCA debe ser soluble o dispersable en agua en el intervalo de pH fisiológico de 1 - 8. Preferiblemente, el HPMCA tiene una solubilidad acuosa de al menos aproximadamente 0.1 mg/ml en al menos una parte del intervalo de pH de 1 a 8. Sin embargo, cuando el valor de DOSAc es demasiado alto, el HPMCA se hace tan hidrófobo que ya no es soluble o dispersable en agua. De este modo, en una realización, el DOSAC es igual o menor que aproximadamente 0.50 y más preferiblemente igual o menor que aproximadamente 0.45. Los inventores han encontrado que HPMCA con valores de DOSAC por debajo de aproximadamente 0.6 son solubles o dispersables en agua. En otra realización, el DOSAc varía entre aproximadamente 0.15 y aproximadamente 0.6, preferiblemente entre aproximadamente 0.20 y aproximadamente 0.50, y más preferiblemente entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 0.45. En todavía otra realización, el DOSAc es suficientemente alto de manera que el polímero de HPMCA tiene un parámetro de solubilidad de aproximadamente 24.0 (J/cm3)/2 o menos. Preferiblemente, el polímero de HPMCA tiene un parámetro de solubilidad de aproximadamente 23.8 (J/cm3)/2 o menos, y más preferiblemente, aproximadamente 23.6 (J/cm3)/2 o menos. En esta memoria descriptiva se describen los procedimientos para estimar el parámetro de solubilidad de HPMCA. Cuando el grado de sustitución de metoxi (DOSM) es aproximadamente 1.88 y el grado de sustitución de hidroxipropoxi (DOSHP) es aproximadamente 0.25, esto corresponde a un DOSAC mayor que aproximadamente 0.25, preferiblemente mayor que aproximadamente 0.30, y más preferiblemente mayor que aproximadamente 0.35. Para realizaciones en las que HPMCA se usa como un material de matriz de liberación controlada, el DOSAc debe ser al menos aproximadamente 0.2. Se pueden usar grados mayores de sustitución de grupos acetilo para sintonizar la velocidad de liberación del fármaco a partir de la composición. De este modo, el DOSAC puede ser al menos aproximadamente 0.3, al menos aproximadamente 0.4, al menos aproximadamente 0.5, al menos aproximadamente 0.6, al menos aproximadamente 0.7, al menos aproximadamente 0.8, al menos aproximadamente 0.9, o incluso al menos aproximadamente 1.0 y todavía ser eficaz como una matriz de liberación controlada. Cuando se usa como un material de revestimiento, el DOSAC debe variar entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 1.0.
Los polímeros de HPMCA también tienen preferiblemente un DOSM que varía entre aproximadamente 1.6 y aproximadamente 2.15. El DOSM puede también ser al menos aproximadamente 1.7 o incluso al menos aproximadamente 1.75. El DOSM también puede ser aproximadamente 2.1 o menos, o incluso 2.0 o menos. Los inventores han encontrado que HPMCA con este grado de sustitución de grupos metoxi tiene utilidad para las formulaciones farmacéuticas. El DOSHP preferiblemente varía entre aproximadamente 0.10 y aproximadamente 0.35. El DOSHP también puede variar entre aproximadamente 0.15 y aproximadamente 0.30. Los inventores han encontrado que HPMCA con este grado de sustitución de grupos hidroxipropoxi tiene utilidad para las formulaciones farmacéuticas. En otra realización, el grado total de sustitución de grupos metoxi y acetilo (DOSM + DOCAc) es al menos aproximadamente 1.9, más preferiblemente al menos aproximadamente 2.0, y más preferiblemente al menos aproximadamente 2.1.
Síntesis de HPMCAS y HPMCA Los procedimientos de síntesis de HPMCAS y HPMCA se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, Onda et al, patente de Estados Unidos N° 4,226,981 y Comprehensive Cellulose Chemistry por Kelmm et al. (1998; véanse las páginas 164 - 197 y 207 - 249), cuyas enseñanzas se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia.
HPMCA y HPMCAS se pueden sintetizar tratando o-(hidroxipropilo)-o-metilcelulosa (es decir, HPMC) con anhídrido acético y anhídrido acético y anhídrido succínico, respectivamente, como se expone en esta memoria descriptiva. Las fuentes para HPMC incluyen Dow (Midland, Michigan), Shin-Etsu (Tokyo, Japón), Ashland Chemical (Columbus, Ohio), Aqualon (Wilmington, Delaware), y Colorcon (West Point, Pennsylvania). Están disponibles una diversidad de materiales de partida de HPMC, con diversos grados de sustitución de sustituyentes hidroxipropoxí y metoxi. Los expertos en la técnica se darán cuenta que la elección del material de partida de HPMC tendrá una influencia en el parámetro de solubilidad y otras propiedades del polímero generado a partir de él, el HPMC tiene un DOSM que varía entre 1.76 y 2.12, un DOSHP que varía entre 0.18 y 0.35, y una viscosidad aparente de 2.4 a 3.6 cp (2.4 a 3.6 mPa.s). Los ejemplos de tales polímeros incluyen la calidad E3 Prem LV disponible de Dow (Midland, Michigan) y el polímero 2910 tipo 603 de calidad Pharmacoat de Shin Etsu (Japón). Como alternativa, el HPMC se puede sintetizar a partir de celulosa usando los procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la celulosa se puede tratar con hidróxido sódico para producir celulosa alcalina hinchada, y después se trata con clorometano y óxido de propileno para producir HPMC. Véase Comprehensive Cellulose Chemistry por Kelmm et al. (1998). El material de partida de HPMC preferiblemente tiene un peso molecular que varía entre aproximadamente 600 y aproximadamente 60,000 daltons, preferiblemente aproximadamente 3,000 a aproximadamente 50,000 daltons, más preferiblemente aproximadamente 6,000 a aproximadamente 30,000 daltons. La esterificación de HPMC se lleva a cabo típicamente mediante uno de los dos procedimientos generales. En el primer procedimiento, el HPMC se dispersa o se disuelve primero en un disolvente de ácido carboxílico, tal como ácido acético glacial, ácido propióníco, o ácido butírico. El ácido carboxílico se puede calendar para promover la disolución del HPMC en el disolvente. Se puede usar temperaturas que varían entre aproximadamente 50 y aproximadamente 120°C, prefiriéndose una temperatura de aproximadamente 85°C. Preferiblemente el HPMC se disuelve en el disolvente; sin embargo, el HPMC se puede solamente dispersar en el disolvente y se puede todavía obtener la formación del polímetro con propiedades aceptables. Un carboxilato alcalino, tal como acetato de sodio o acetato de potasio, se incluye en la mezcla del ácido carboxílico y HPMC. El carboxilato alcalino actúa como un catalizador de esterificación. La concentración de carboxilato alcalino generalmente varía entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 % en peso, preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 % en peso de la mezcla de reacción. En general, la concentración de HPMC en la mezcla de reacción está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 % en peso, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 30 % en peso de la mezcla de reacción.
Cuando se prepara HPMCA, una vez que la mezcla de reacción se ha preparado, se añade anhídrido acético para comenzar la reacción de esterificación. La cantidad de reactivo añadida se determina medíante el grado de esterificación deseado en el producto final. Una vez que la reacción se ha completado (en general, aproximadamente 4 a 24 horas), el HPMCA se precipita medíante, por ejemplo, la adición de un gran volumen de agua saturada con una sal, tal como cloruro sódico. El producto precipitado se somete después a un lavado minucioso con agua caliente para retirar las impurezas. Opcionalmente, cuando el HPMCA es soluble en disolventes orgánicos, el producto precipitado se puede disolver en un disolvente orgánico, tal como acetona o THF, y después se vuelve a precipitar y lavar, por ejemplo, en agua caliente. El producto de HPMCA después se seca completamente antes de uso. Cuando se prepara HPMCAS, una vez que la mezcla de reacción se ha preparado, se añaden anhídrido succínico y anhídrido acético para comenzar la reacción de esterificación. Los dos reactivos se pueden añadir en el recipiente de reacción al mismo tiempo o de manera consecutiva. Como alternativa, una parte de uno de los reactivos se puede añadir primero al recipiente de reacción seguido de una parte del segundo reactivo; este procedimiento se puede repetir hasta que toda la cantidad deseada de cada reactivo se haya añadido. La cantidad de cada reactivo añadido se determina por el grado deseado de esterificación deseada en el producto final. Típicamente, se usa un exceso de cada reactivo, siendo usualmente 1.0 a 5.0 veces las cantidades estequiométricas, aunque se puede usar un exceso de reactivo de 10 veces, 50 veces, y como mucho 100 veces las cantidades estequiométricas. Una vez que la reacción se ha completado (en general, aproximadamente 4 a 24 horas), se añade un gran volumen de agua a la mezcla de reacción de manera que precipite el polímero. En su forma protonada, el polímero es insoluble en agua. Mientras que no se añada base, el agua permanezca a bajo pH y el polímero permanece en el agua acida. El producto precipitado se somete después a un lavado minucioso con agua para retirar las impurezas. Opcionalmente, el producto precipitado se puede disolver en un disolvente orgánico, tal como acetona, y después se vuelve a precipitar y lavar con agua. El producto se seca completamente antes de uso. En el segundo procedimiento para formar HPMCAS o HPMCA a partir de HPMC, el HPMC se dispersa o disuelve en un disolvente orgánico, tal como acetona o dimetilformamida, junto con un catalizador básico, tal como piridina o a-picolina. La concentración de HPMC en la mezcla de reacción varía entre aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 70 % en peso, preferiblemente aproximadamente entre 5 % en peso y aproximadamente 50 % en peso. Para formar HPMCA, se añade después anhídrido acético como se ha descrito anteriormente, y la mezcla de reacción se calienta hasta aproximadamente 40°C a aproximadamente 120°C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 120 horas para formar HPMCA. Para formar HPMCAS, se añaden después el anhídrido succínico y el anhídrido acético como se ha descrito anteriormente, y la mezcla de reacción se calienta hasta aproximadamente 40°C a aproximadamente 120°C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 120 horas para formar HPMCAS. Después de la finalización de la de la reacción de esterificación, se añade un gran volumen de ácido sulfúrico o ácido clorhídrico al 5 - 15% a la mezcla de reacción para acidificar la mezcla, protonar el polímero, y como resultado, precipitar el polímero, que después se lava con agua completamente HPMC. Para retirar las impurezas y se secan para formar un producto en polvo o granular de alta pureza. El polímero resultante generalmente tiene un peso molecular que es aproximadamente 1.7 veces el del HPMC de partida. De este modo, el polímero preferiblemente tiene un peso molecular que varía entre aproximadamente 1 ,000 y aproximadamente 100,000 daltons, preferiblemente aproximadamente 5,000 a aproximadamente 80,000 daltons, más preferiblemente aproximadamente 10,000 a aproximadamente 50,000 daltons. En las realizaciones en las que se desean pesos moleculares más altos, tales como cuando el HPMCA se usa como una matriz de liberación controlada o como un material de revestimiento, el HPMCA puede tener un intervalo de peso molecular entre aproximadamente 1 ,000 hasta por encima de 1 ,000,000 daltons. El grado de sustitución de grupos hidroxípropoxi, metoxi, acetilo, y succinoílo en el polímero se puede determinar a partir del porcentaje de peso del sustituyente en el polímero, que se puede determinar usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n° 4,226,981 y Japanese Pharmaceutícal Excipients (1993, páginas 182 - 187), cuyas descripciones se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia. El porcentaje de peso de los sustituyentes en el procedimiento industrialmente aceptado para la caracterización de las cantidades de sustituyentes en los polímeros. Sin embargo, los inventores han descubierto que el grado de sustitución de los sustituyentes en la estructura central de celulosa proporciona un parámetro más significativo para determinar la eficacia de un grado dado de polímero para uso en las composiciones farmacéuticas. En particular, cuando el grado de sustitución de un componente del polímero se cambia, los grados de sustitución de los otros componentes permanecen iguales. Sin embargo, cuando se usa el porcentaje de peso, un cambio en el porcentaje de peso de un componente da como resultado un cambio en el porcentaje de peso de todos los componentes del polímero, incluso si el grado de sustitución no se cambia. Esto es porque el porcentaje de peso se basa en el peso total de la unidad de repetición de la celulosa incluyendo todos los sustituyentes. Por convención, el porcentaje de peso de los grupos hidroxipropoxi se reseñan basándose en la masa de grupos hidroxípropoxi (es decir, - OCH2CH(CH3)OH) unidos al grupo sacárido, el porcentaje de peso de los grupos metoxi se reseñan basándose en la masa de los grupos metoxi (es decir, - OCH3), el porcentaje de peso de los grupos acetilo se reseñan basándose en la masa de los grupos acetilo (es decir, -COCH3), y el porcentaje de peso de los grupos succinoílo se reseñan basándose en la masa de los grupos succinoílo (es decir, -COCH2CH2COOH). Esta convención se usa en esta memoria descriptiva cuando se describen porcentajes de sustituyentes. Rashan et al. {Journal of AOAC International, Vol. 86, No. 4, p. 694 - 702, 2003) proporcionan un procedimiento para determinar el porcentaje de peso de grupos hidroxipropoxi y metoxi en un polímero como sigue. Una muestra de 60 - 70 mg del polímero se pesa en un vial. A este mismo vial se añaden 70 - 130 mg de ácido atípíco u una parte de 2 mi de ácido yodhídrico al 57% en agua. Después se añade una porción de 2 mi de o-xileno en el vial y el vial se tapa y se pesa. El vial después se calienta hasta 150°C y se agita periódicamente. Después de 1 hora de calentamiento, el vial se deja enfriar hasta temperatura ambiente y el vial se pesa de nuevo para asegurar una pérdida de peso de menos de 10 mg. Se deja que se separen las dos fases, y aproximadamente 1.5 mi de la fase superior de o-xileno se retira usando una pipeta y se coloca en un pequeño vial de vidrio (sin alterar la fase acuosa de la parte inferior). A continuación, 1 mi de la fase de o-xileno que se ha retirado se mide exactamente en un matraz volumétrico de 10 mi, se diluye hasta volumen con metanol, y se mezcla bien. Ésta se marca como la muestra de ensayo. Se prepararon soluciones patrón como sigue. Aproximadamente 2 mi de o-xileno se colocan en un matraz volumétrico de 10 mi. Después se añaden aproximadamente 200 µl de yodometano al matraz y el peso de yodometano añadido se registra. Después se añaden aproximadamente 34 µl de 2-yodopropano al matraz y el peso de yodopropano añadido se registra. Después los contenidos del matraz se llevan hasta volumen con o-xileno y el matraz se mezcla bien. A continuación, se añaden 80 - 90 mg de ácido adípico a un vial de 8 mi. A este mismo vial se añaden 2 mi de ácido yodhídrico (57% en peso en agua) y se agita el vial. Aproximadamente 1.5 mi de la fase de o-xileno superior se retira usando una pipeta y se coloca en un pequeño vial de vidrio. A continuación, 1 mi de la fase de o-xileno que se ha retirado se mide exactamente en un matraz volumétrico de 10 mi, se diluye hasta volumen con metanol, y se mezcla bien. Ésta se marca como el patrón. La muestra de ensayo y patrón se analizan medíante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) como sigue. La fase móvil A consistía en 90/10 v/v agua/metanol y la fase móvil B consistía en 15/85 v/v agua/metanol. Un volumen de 10 µl de la muestra de ensayo o patrón se inyecta en una HPLC. La HPLC está equipada con una columna AQUASIL® (5 µm, C-I8 125 A, 150 x 4.60 mm). El caudal es 1.0 ml/min con el siguiente perfil de gradiente: a 0.00 min, 70% de fase móvil A, 30% de fase móvil B; a 8.00 min, 40% de A, 60% de B; a 10.00 min, 15% de A, 85% de B; a 17 min, 15% de A, 85% de B; y a 17.01 min, 70% de A, 30% de B. La detección es mediante UV a una longitud de onda de 254 nm. Para calcular la cantidad de hidroxipropoxi y metoxi en la muestra del polímero, el factor de respuesta convencional (RF¡) para la muestra / basado en los resultados con el Patrón se calcula a partir de la siguiente ecuación: A * DF * V ' W * PF donde Aest(j,, es el área máxima obtenida para la muestra /', DFesld?l es el factor de dilución para la muestra /', V estó?, es el volumen de o-xileno usado para preparar el patrón, Westd,? es el peso, en mg, de la muestra /' usado para preparar el patrón, y PF, es el factor de pureza para la muestra /'. El factor de respuesta se calcula para tanto yodometano como para 2-yodopropano. La cantidad de la muestra i en la muestra de ensayo se calcula a partir de la siguiente ecuación: w = Aí * DFl * V, RF, donde las variables tienen las mismas definiciones que antes excepto que los valores son para la solución de ensayo en lugar de para el patrón. La cantidad de tanto yodometano como 2-yodopropano se calculan de la misma manera. La cantidad (% en peso) de los grupos metoxi (-OCH3) en el polímero se calcula medíante la siguiente ecuación: Metoxi (% en donde Wyodometano se proporciona en la anterior ecuación. De manera similar, la cantidad (% en peso) de grupos hidroxipropoxí (- OCH2CH(CH3)OH) en el polímero se calcula mediante la siguiente ecuación: donde W?.yodo ro ano se proporciona en la ecuación anterior. Otro procedimiento para determinar el porcentaje de peso de los grupos hídroxipropoxi y metoxi en un polímero es como se expone en Japanese Pharmaceutical Excipients, páginas 182 - 187 (1993). El porcentaje de peso de grupos acetilo y succinoílo en HPMCAS o grupos acetilo en HPMCA se puede determinar mediante un procedimiento de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) como sigue. Primero, una muestra de 12.4 mg del polímero se coloca en un vial de vidrio. Al vial, se añaden 4 mi de NaOH 1.0 N para hidrolizar el polímero mediante agitación durante 4 horas usando un agitador magnético. Después se añaden 4 mi de una solución de H3P04 1.2 M para reducir el pH de la solución hasta menos que 3. El vial de la solución de la muestra se invierte varias veces para asegurar la mezcla completa. La solución de la muestra se filtra después a través de un filtro de jeringa de 0.22 µm en un vial de HPLC antes de análisis. Como control, una muestra de polímero no hidrolizado se prepara pesando primero 102,4 mg del polímero en un vial. Al vial, se añaden 4 mi de solución de KH2P04 20 mM a pH 7.50 (ajustada para pH mediante la adición gota a gota de solución de hidróxido sódico 1.0 N) para disolver el polímero mediante agitación durante 2 horas usando un agitador magnético. Después, se añaden 4 mi de solución HsP04 250 mM para precipitar el polímero en la solución. El vial se invierte varias veces para asegurar la mezcla completa. La solución de control se filtra después a través de un filtro de jeringa de 0.22-µm en un vial de HPLC antes de análisis.
La solución de la muestra y solución control se analizan mediante HPLC usando una columna de Phenomenex AQUA® 5µ C18 (sin una columna protectora) con detección de la muestra a 215 nm y un tamaño de muestra de 10 µL La fase móvil es KH2PO4 20 mM a pH 2.8 a un caudal de 1.00 ml/min a temperatura ambiente. Se preparan para calibración una serie de patrones de ácido acético y ácido succínico. A partir del análisis de HPLC, se determinan la concentración de ácido acético y ácido succínico en la solución de muestra y solución control. El contenido de acetilo y succinoílo del HPMCAS se calculan a partir de los ácidos acético y succínico medidos en la solución de muestra hidrolizada como los ácidos acético y succínico libre medidos en las soluciones de control no hidrolizadas. Las fórmulas usadas para los cálculos eran como sigue: [ Ácido acético J |l re (mg I mi ) Acido acético libre (% en peso) = lOOx r _ „ . [ Polímero] llbre mgimi ) . [ Ácido succímco ] hhrp (mglm ) Acido succínico libre (% en peso) = ? o?? r=rt. 1 — — LP?limer° J |,bre (mghn/ ) donde [Ácido acétíco]|lbre y [Ácido succínicoj bre son las concentraciones de los ácidos acético libre y succínico libre en las soluciones de control no hidrolizadas, respectivamente; y [Polímero]?¡bre es la concentración de HPMCAS añadido inícialmente en la solución control no hidrolizada. Todas las concentraciones se expresan en mg/ml. El contenido de acetilo y succinoílo de los polímeros se determina mediante las siguientes fórmulas: Acßtilo (% en peso) • ' ,01 8 ([Acido succínico )^[ Acido succínico ]^ l ™""»" ^^ 1 »l > Sucanoí,? (% en peso, = 18? _-_ ? 1^.! ^,. ,, ^~ donde [Acido acético]H¡d y [Acido succínico] ¡d son las concentraciones de los ácidos acético y succínico en la solución de muestra hidrolízada, respectivamente; [Ácido acético]?¡ re y [Ácido succínico]?,bre son las concentraciones de los ácidos acético y succínico libres en las soluciones de control no hidrolizadas, respectivamente, y [Polímeroj bre y [Polímero]H¡d son las concentraciones del polímero inicialmente añadido en la solución de control no hidrolizada y en la solución de muestra hidrolizada, respectivamente. Todas las concentraciones se expresan en mg/ml. Los análisis anteriores proporcionan los porcentajes en peso de los grupos metoxi, hidroxipropoxi, acetilo, y succinoílo en el polímero. Esta información se usa para calcular el grado de sustitución para cada sustituyente en el polímero usando el siguiente procedimiento. Primero, el porcentaje de peso del polímero que es la estructura central (es decir, la fracción del polímero que no son grupos metoxi, hidroxipropoxi, acetilo, o succinoílo) se determina mediante al siguiente ecuación: Estructura central (% en peso) = 100 - metoxi (% en peso) - hidroxipropoxi (% en peso) - acetilo (% en peso) - succinoílo (% en peso) A continuación, el número de moles de la estructura central por 100 gramos de polímero, M estructura central se estima a partir de la siguiente ecuación . . _ (Estructura central (% en peso) + (metoxi (% en peso) + hidroxipropoxi (% en peso)) x 16) IV estructura central 159 Esta ecuación explica el hecho de que los porcentajes de peso para los grupos metoxi e hidroxipropoxi incluye el oxígeno que era parte del grupo hidroxilo en la unidad de repetición de sacárido, mientras que los porcentajes de peso para los grupos acetilo y succinoílo no. Los expertos en la técnica entenderán que esta ecuación es solamente una aproximación; se requiere un cálculo iterativo para determinar el número real de moles de estructura central por 100 gramos de polímero. Sin embargo, los inventores han encontrado que esta aproximación generalmente da como resultado un grado calculado de sustitución que está dentro del intervalo de error par alas mediciones de los porcentajes de peso de sustituyentes en el polímero, y en gran medida reduce el número de cálculos requeridos para determinar el grado de sustitución. Como se usa en esta memoria descriptiva, el grado de sustitución se calcula usando esta aproximación. El grado de sustitución de los sustituyentes (DOS¡, donde i representa el sustituyente) se determina después dividiendo el número de moles del sustituyente (calculado dividiendo el porcentaje de peso de los sustituyentes por el peso molecular del sustituyente) por el número de moles de la estructura central como sigue: M estructura central nnQ _ hidroxioroDoxi (% en DesoV75.09 IV estructura central n?C _ acetilo (% en peso)/43.04 UU AC estructura central succinoílo (% en peso)/101.08 DOSs = M estructura central Fármacos de baja solubilidad El término "fármaco" es convencional, significando que tiene propiedades profilácticas y/o terapéuticas cuando se administra a un animal, específicamente seres humanos. Preferiblemente, el fármaco es un "fármaco de baja solubilidad", que significa que el fármaco tiene una solubilidad acuosa mínima a un pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1 - 8) de aproximadamente 0.5 mg/ml o menos. La invención encuentra mayor utilidad a medida que la solubilidad acuosa del fármaco disminuye. De este modo, las composiciones de la presente invención se prefieren para los fármacos de baja solubilidad que tengan una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0.2 mg/ml, se prefiere más para los fármacos de baja solubilidad que tengan una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0.1 mg/ml, se prefiere más para los fármacos de baja solubilidad que tengan una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0.05 mg/ml, e incluso se prefiere más para los fármacos de baja solubilidad que tengan una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0.01 mg/ml. En general, se puede decir que el fármaco tiene una relación dosis a solubilidad acuosa mayor que aproximadamente 10 mi, y más típicamente mayor que aproximadamente 100 mi, donde la solubilidad acuosa (mg/ml) es el valor mínimo observado en cualquier solución acuosa relevante (por ejemplo, aquellos con valores de pH entre 1 y 8) incluyendo tampones gástricos e intestinales simulados de USP, y la dosis en está en mg. De este modo, una relación de dosis a solubilidad acuosa se puede calcular dividiendo la dosis (en mg) por la solubilidad acuosa (en mg/ml). El fármaco no necesita ser un fármaco de baja solubilidad con el fin de beneficiarse de esta invención, aunque los fármacos de baja solubilidad representan una clase preferida para uso con la invención. Incluso un fármaco que sin embargo muestra una solubilidad acuosa apreciable en el ambiente deseado de uso se puede beneficiar de la concentración acuosa potenciada y biodisponibilidad mejorada hecha posible mediante esta invención si reduce el tamaño de la dosis necesitada para la eficacia terapéutica o incrementa una absorción de fármaco en los casos en los que se desea una rápida aparición de la eficacia del fármaco. En tales casos, el fármaco puede tener una solubilidad acuosa hasta aproximadamente 1 a 2 mg/ml, o incluso tan alto como aproximadamente 20 a 40 mg/ml. Las clases preferidas de fármacos incluyen, pero no se limitan a, antihipertensivos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulación, anticonvulsívos, agentes reductores de la glucosa en sangre, descongestivos, antihistaminas, antítusivos, antineoplásicos, bloqueadores beta, antiinflamatorios, agentes antipsicóticos, potenciadotes cognitivos, agentes reductores de colesterol, agentes reductores de colesterol, agentes antíateroscleróticos, agentes antiobesidad, agentes de trastornos autoinmunes, agentes anti-impotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes antiparquinsonísmo, agentes anti enfermedad de Alzheimer, antibióticos, antidepresivos, agentes antivirales, inhibidores de la glicógeno fosforilasa, e inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril éster. Cada fármaco nombrado se debe entender que incluye cualesquiera formas farmacéuticamente aceptables del fármaco. Por "formas farmacéuticamente aceptables" se entiende cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, que incluye estereoisómeros, mezclas de estereoísómeros, solvatos, hidratos, ¡somorfos, pseudomorfos, formas neutras, formas de sales y profármacos. Los ejemplos específicos de antihipertensivos incluyen, prasozin, nifredipina, besilato de amlodipina, trimazosina y doxazosina; los ejemplos específicos de un agente reductor de glucosa en sangre son glipízida y clopropramida; un ejemplo específico de un agente anti- impotencia es sildenafilo y cítrato de sildenafilo; los ejemplos específicos de antineoplásicos incluyenclorambucilo, lomustina y equinomicina; un ejemplo específico de un antineoplásico de tipo ¡midazol es tubulazol; un ejemplo esepcífico de un antihipercolesterolémico es atorvastatina de calcio; los ejemplos específicos de ansiolíticos incluyen clorhidrato de hidroxizina y clorhidrato de doxepina; los ejemplos específicos de agentes antiínflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, piroxicam, valdecoxíb, caprofen, ceelcoxib, flubiprofen y (+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoxi]-2-ciclopenten-1-íl}-N-hidroxiurea; un ejemplo específico de un barbitúrico es fenobarbital; los ejemplos específicos de antivirales incluyen, aciclovir, nelfinavir, delaverdine, y virazol; los ejemplos específicos de vitaminas/agentes nutricionales incluyen retínol y vitamina E; Los ejemplos específicos de bloqueadores beta incluyen timolol y nadolol; un ejemplo específico de un emético es apomorfina; los ejemplos específicos de un diurético incluyen clortalidona y espironolactona; un ejemplo específico de un anticoagulante es dicumarol; los ejemplos específicos de cardiotónicos incluyen digoxin y digitoxina; los ejemplos específicos de andrógenos incluyen 17-metiltestosterona y testosterona; un ejemplo específico de un corticoide mineral es desoxicortísona; un ejemplo específico de un hipnótico esferoidal/anestésico es alfaxalona; los ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen fluoximesterona y metanestenolona; los ejemplos específicos de agentes antidepresivos incluyen sulpiride, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(1-etilpropil)-amina, 3,5-dimetíl-4-(3'-pentoxi)-2-(2'.4',6'-trimetlfenoxi)píridina, piroxidina, fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y sertralina: los ejemplos específicos de antibióticos incluyen carebnicilina indanil sodio, clorhidrato de bacampicilina, troleandomicina, hiclato de doxiciclina, ampicilína y penicilina G, los ejemplos específicos de antiinfeccíosos incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidína; los ejemplos específicos vasodilatadores coronarios incluyen nitroglicerina y mioflazína; un ejemplo específico de un hipnótico es etomidato; los ejemplos específicos de inhibidores de la carbónico anhidrasa incluyen acetazolamida y clorzolamida; los ejemplos específicos de antifúngicos incluyen econazol, terconazol, fluconazol, voriconazol, y griseofulvina; un ejemplo específico de un antiprotozoario es metronidazol; los ejemplos específicos de agentes antihelmínticos incluyen tiabenzadol y oxafendazol y morantel; los ejemplos específicos de antihistaminas incluyen astemízol, levocabastina, cetrizina, descarboetoxiloratadína y cinnarízina; los ejemplos específicos de antipsicóticos incluyen ziprasidona, olanzepina, clorhidrato de tiotixeno, fluspirileno, risperidona y penfluridol; los ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; los ejemplos específicos de antagonistas de serotonina incluyen cetanserina y mianserina; un ejemplo específico de un anestésico es lidocaína; un ejemplo específico de un agente hipoglucémico es acetohemida; un ejemplo esepcífico de un antihemético es dimenhidrinato; un ejemplo específico de un antibacteriano es cotrimoxazol; un ejemplo específico de de un agente dopaminérgico es L-DOPA; los ejemplos específicos de agentes anti enfermedad de Alzheimer son THA y donepezíl; un ejemplo específico de de un agente anti úlcera/antagonista H2 es famotidina; los ejemplos específicos de agentes sedantes/hipnóticos incluyen clordiazepóxido y triazolam; un ejemplo específico de de un vasodilatador es alprostadil; un ejemplo específico de de un inhibidor de plaquetas es prostaciclina; los ejemplos específicos de agentes inhibidores de ACE/antihipertensivos incluyen ácido enalaprílíco, quinapril y lisínopril; los ejemplsoe specíficos de antibióticos de tetraciclina incluyen oxitetraciclina y minocíclina; los ejemplso específicos de antibióticos macrólidos incluyen eritromicina, claritromicina, y espiramicina; un ejemplo específico de de un antibiótico de azalida es azitromícina; los ejemplos específicos de los inhibidores de la glicógeno fosforilasa incluyen [(R-(R*S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-{metoximetilamino}-3-oxo-1 -(fenílmetil)propíl-l H-indol-3-carboxamida y [(1S)-bencil-(2R)-hidroxí-3-((3R,4S)-dih¡droxi-p¡rrolidin-1-il)-3-oxipropil]amida del ácido 5-cloro-1 H-índol-2-carboxílico; y los ejemplos específicos de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) incluyen éster etílico del ácido [2R, 4S]-4-[(3,5-bis-trifluoromet¡l-bencíl)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometíl-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxíl¡co también conocido como torcetrapib. El torcetrapib se muestra por la siguiente fórmula Los inhibidores de CETP, en particular torcetrapib, y los procedimientos para preparar tales compuestos se describen en detalle en las patentes de estados Unidos números 6,197,786 y 6,313,142, en las solicitudes PCT números WO 01/40190A1 , WO 02/088085A2, y WO 02/088069A2, cuyas descripciones se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia. Torcetrapíb tiene una solubilidad inusualmente baja en ambientes acuosos tales como fluido del lumen del tracto gastrointestinal humano. La solubilidad acuosa de torcetrapib es menos que aproximadamente 0,4 µg/ml. Torcetrapib se puede presentar al tracto gastrointestinal en una forma mejorada de solubilidad con el fin de lograr una concentración de fármaco suficiente en el tracto gastrointestinal con el fin de lograr la absorción suficiente en la sangre para inducir el efecto terapéutico deseado. Los inhibidores de la CETP también se describen en la patente de Estados Unidos N° 6,723,752, que incluye un número de inhibidores de CETP que incluyen (2R)-3-{[3-(4-Cloro-3-etil-fenoxi)-fenil]-[[3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-etoxi)- fenil]-metíl]-amino}-1 ,1 ,1-trifluoro-2-propanol. Además, los inhibidores de CETP incluidos en esta memoria descriptiva también se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos N° U 10/807838 presentada el 23 de marzo de 2004, y la solicitud de patente de Estados Unidos N° 60/612863, presentada el 23 de septiembre de 2004, que incluye éster ¡sopropílico del ácido {2R, AR, 4aS)-4- [Amino-(3,5-bis-(trifluorometil-fenil)-metil]-2-etil-6-(trifluorometíl)-3,4- dihidroquinolina-1 -carboxílico. Además los inhibidores de CETP incluyen JTT- 705, también conocido como S-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenil]2- metilpropanotioato, y los compuestos descritos en la solicitud PCT N° WO04/020393, tal como S-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil] carbonil]amino)fenil]2- metilpropanotioato, ácido trans-4-[[[2-[[[[3,5-bís(trifluorometil)feníl]metil](2-metil- 2H-tetrazol-5-íl)amino]metil]-4-(trifluorometil)fenil]etilamino]metil]-ciclohexano acético y ácido trans-4-[[[2-[[[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil](2-metil-2H-tetrazol- 5-il)amino]metil]-5-metíl-4-(trifluorometíl)fenil]et¡lamino]metil]-ciclohexano acético, los fármacos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos de propiedad común con la presente números de serie 09/918,127 y 10/066,091 , cuyas descripciones se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia, y los fármacos descritos en las siguientes patentes y solicitudes publicadas, cuyas descripciones se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia: DE 19741400 A1 ; DE 19741399 A1 ; WO 9914215 A1 ; WO 9914174; DE 19709125 A1 ; DE 19704244 A1 ; DE 19704243 A1 ; EP 818448 A1 ; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1 ; DE 19627430 A1 ; DE 19627419 A1 ; EP 796846 A1 ; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051 ; WO 9941237 A1 ; WO 9914204 A1 ; WO 9835937 A1 ; JP 11049743; WO 0018721 ; WO 0018723; WO 0018724; WO 0017164; WO 0017165; WO 0017166; WO 04020393; EP 992496; y EP 987251. En contraposición con el juicio convencional, el grado relativo de incremento en concentración acuosa y biodisponibilidad proporcionadas por las composiciones de la presente invención generalmente mejora para fármacos a medida que disminuye la solubilidad e incrementa la hidrofobicidad. De hecho, los inventores han reconocido una subclase de fármacos hidrófobos que son esencialmente insolubles en agua, altamente hidrófobos, y se caracterizan por un conjunto de propiedades físicas. Esta subclase, denominada en esta memoria descriptiva "fármacos hidrófobos," muestra incrementos notables en concentración acuosa y bíodisponibilidad cuando se formula usando los polímeros de la presente invención. Además, las composiciones de fármacos hidrófobos y los polímeros de la presente invención también puede tener estabilidad física mejorada con relación a calidades comerciales de polímero. La primera propiedad de los fármacos hidrófobos es que son extremadamente hidrófobos. Extremadamente hidrófobos significa que el valor de Log P del fármaco puede tener un valor de al menos 4.0, un valor de al menos 5.0, e incluso un valor de al menos 5.5. Log P, definido como el logaritmo en base 10 de la relación de (1 ) la concentración del fármaco en una fase de octanol a (2) la concentración del fármaco en una fase de agua cuando las dos fases están en equilibrio entre sí, es una medición ampliamente aceptada de hidrofobicidad. Log P se puede medir experimentalmente o calcular usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Cuando se usa un valor calculado para Log P, se usa el valor más alto mediante el procedimiento generalmente aceptado para calcular Log P. Los valores de Log P calculados a menudo se refieren al procedimiento de cálculo Clog P, Alog P, y Mlog P. El Log P también se puede estimar usando procedimientos de fragmentación, tal como procedimiento de fragmentación de Crispen (27 J. Chem. Inf.Comput. Sci. 21 (1987)); procedimiento de fragmentación de Viswanadhan (29 J.Chem.Inf.Comput.Sci. 163 (1989)); o procedimiento de fragmentación de Broto (19 Eur.J. Med. Chem. -Chim. Theor. 71 (1984). Preferiblemente el valor de Log P se calcula usando el valor medio estimado usando los procedimientos de fragmentación de Críppen, Viswanadhan, y Broto. La segunda propiedad de los fármacos hidrófobos es que pueden tener un parámetro de baja solubilidad, calculado usando los procedimientos descritos en esta memoria descriptiva. El parámetro de solubilidad descrito en esta memoria descriptiva. El parámetro de solubilidad puede ser aproximadamente 22 (J/cm3) o menos, aproximadamente 21.5 (J/cm3)/2 o menos, e incluso aproximadamente 21 (J/cm3)/2 o menos. Principalmente como consecuencia de estas propiedades, los fármacos hidrófobos típicamente tienen una solubilidad acuosa extremadamente baja. Por extremadamente solubilidad extremadamente baja se quiere decir que al solubilidad acuosa mínima a pH fisiológicamente relevante (pH de 1 a 8) es menos que aproximadamente 100 µg/ml y a menudo menos que aproximadamente 10 µg/ml. Además, los fármacos hidrófobos tienen una relación muy alta de dosis a solubilidad. La solubilidad acuosa extremadamente baja a menudo conduce a absorción escasa o lenta del fármaco a partir del fluido del tracto gastrointestinal, cuando el fármaco se dosifica por vía oral de una manera convencional. Para los fármacos de solubilidad extremadamente baja la escasa absorción generalmente hace progresivamente más difícil que la dosis (masa de fármaco proporcionada por vía oral) se incrementa. De este modo, una segunda propiedad de fármaco hidrófobo es una relación (mi) muy alta de dosis (en mg) a solubilidad (en mg/m). Por "relación muy alta de dosis a solubilidad" significa que la relación de dosis a solubilidad puede tener un valor de al menos 1000 mi, al menos 5,000 mi, o incluso al menos 10,000 mi. Los fármacos hidrófobos tienen también típicamente muy bajas biodisponibilidades absolutas. Específicamente, la biodisponibilídad absoluta de los fármacos en esta subclase cuando se dosifican por vía oral en su estado no formulado (es decir, fármaco solo) es menos que aproximadamente 10% y más a menudo menos que aproximadamente 5%. Una clase de fármacos hidrófobos que funcionan bien en las composiciones que comprenden los polímeros de la presente invención es la de los inhibidores de CETP. Las dispersiones amorfas sólidas de los inhibidores de CETP y los polímeros de la presente invención muestran mejoras notables en biodisponibilidad y incremento de la concentración en ensayos tanto in vitro como in vivo con relación al fármaco cristalino solo. Los inventores también han encontrado que las composiciones que comprenden los polímeros de la presente invención y los inhibidores de CETP se pueden usar en combinación con los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). En una realización, una forma de dosificación unitaria comprende (1 ) una dispersión amorfa sólida que comprende un inhibidor de CETP y un polímero de la presente invención y (2) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En un aspecto, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa está entre una clase de compuestos terapéuticos llamados comúnmente estatinas. Preferiblemente el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo constituido por fluvastatina, lovastatina, pravastatina, atorvastatina, simvastatina, cerivastatina, rivastatina, mevastatina, velostatina, compactina, dalvastatina, fluindostatina, rosuvastatina, pítivastatina, dihidrocompactina, y las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por " formas farmacéuticamente aceptables " se quiere decir cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo, mezclas de estereoisómero mixtures, enantiómeros, solvatos, hidrates, isomorfos, polimorfos, formas de sales y profármacos. En una realización más preferida, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo constituido por atorvastatina, la forma lactona ciclada de atorvastatina, un derivado de 2- hidroxí, derivado 3-hidroxi o 4-hidrox¡ de tales compuestos, y las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Incluso más preferiblemente, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es atorvastatina hemicalcio trihidrato. Los detalles adicionales de tales formas de dosificación se proporcionan en la solicitud de patente de Estados Unidos, de cesión común con la presente N° de serie 10/739,750, presentada el 18 de diciembre de 2003, cuyas descripciones se incorporan es esta memoria descriptiva.
Fármacos sensibles a ácidos En una realización de la invención, el fármaco es un fármaco sensible a ácidos, que significa que el fármaco o reacciona químicamente con o de otra manera se degrada en presencia de especies acidas. Fármacos sensibles a ácidos incluyen los grupos funcionales que son reactivos a sulfoníl ureas, ácidos hidroxámicos, hídroxi amidas, carbamatos, acétales, hidroxí ureas, esteres, y amidas. Los fármacos que incluyen tales grupos funcionales pueden ser propensos a reacciones tales como hidrólisis, lactonización, o transesterificación en presencia de especies acidas. Los fármacos sensibles a ácidos se pueden identificar experimentalmente como sigue. Una muestra del fármaco se administra a una solución acuosa acida y se realiza una representación gráfica de concentraciones de fármacos contra tiempo. La solución acida debe tener un pH de entre 1 - 4. Los fármacos que son sensibles a ácidos son aquellos para los que la concentración de fármaco disminuye en al menos un 1% dentro d e 24 horas de la administración del fármaco a la solución acida. Sí cambia al concentración de fármaco en un 1 % en el período de tiempo de 6 - 24 horas, entonces el fármaco es "ligeramente sensible a ácido." Si la concentración de fármaco cambia en un 1 % en menos de 1 hora, entonces el fármaco es "moderadamente sensible a ácidos." La presente invención encuentra una utilidad creciente para los fármacos que son ligeramente sensible a ácidos, moderadamente sensible a ácidos y altamente sensibles a ácidos. Los ejemplos específicos de fármacos sensibles a ácidos se exponen más adelante, a modo de ejemplo solamente. Cada fármaco nombrado se debe entender que incluye la forma neutra del fármaco, las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de fármacos sensibles a ácidos incluyen [4(R)-carbamoil-1(S)-3-fluorobencil-2(S),7-dihidroxi-7-metil- octiljamída del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-bencil-4-(4,4-difluoro- ciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalína-2- carboxílico; [1-bencil-4-(4,4-difluoro-1-hidroxi-ciclohexil)-2-hidroxi-4- hidroxicarbamoil-butilj-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (+)-N-{3-[3- (4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1 -il}-N-hidroxíurea; omeprazol; etopósido; famotidina; eritromicina; quinapril; lansoprazol; y progabida. HPMCA tiene particular utilidad en las composiciones con fármacos sensibles a ácidos debido a que el polímero no es ácido y es neutra. Como resultado, las composiciones que comprenden fármacos sensibles a ácido y HPMCA tiene estabilidad química mejorada con relación a las composiciones que comprenden fármacos sensibles a ácidos y polímeros ácidos, tales como HPMCAS.
Parámetros de solubilidad Los parámetros de solubilidad son una herramienta bien conocida en la técnica usada para correlacionar y predecir propiedades cohesivas y adhesivas de materiales. Una descripción completa de parámetros de solubilidad se proporciona en Barton's Handbook of Solubility Parameters and Other Cohesión Parameters (CRC Press, 1983, de aquí en adelante llamado "Barton"), que se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia. Aunque se pueden usar varios procedimientos para determinar el parámetro de solubilidad de un compuesto dado, en esta especificación y en las reivindicaciones, por "parámetro de solubilidad" se entiende el parámetro de solubilidad de Hildebrand calculado a partir de las constantes de energía cohesivas molares de grupos, como se describe en esta memoria descriptiva y en Barton, páginas 61 a 66. Los parámetros de solubilidad de Hildebrand tienen unidades de (J/cm3)'/2. Específicamente, el parámetro de solubilidad para el compuesto i, <5, , se calcula a partir de donde z representa un grupo contribuyente sobre el grupo i, Uz es la energía de vaporización molar (a 25°C) del grupo contribuyente, y V2 es el volumen molar (a 25°C) del grupo contribuyente. La siguiente tabla proporciona contribuciones de grupo a la energía de vaporización molar y volumen molar para diversos grupos. De este modo, conociendo la estructura química de un compuesto, el parámetro de solubilidad del compuesto se puede calcular usando la ecuación V y las contribuciones de grupo proporcionadas en el siguiente cuadro.
CONTRIBUCIONES DE GRUPO A LA ENERGÍA DE VAPORIZACIÓN MOLAR Y VOLUMEN MOLAR A 25°C Por ejemplo, el inhibidor de CETP éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5- bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro- 2H-quínolina-1 -carboxílico, también conocido como torcetrapib, tiene la estructura química previamente mostrada. Las contribuciones de grupo para torcetrapib se pueden obtener a partir de los cuadros anteriores y se resumen en el siguiente cuadro: Estos valores se pueden luego insertar en la ecuación V, como sigue: /??», = 20,66 jicm1 !" El mismo procedimiento se puede usar para calcular el parámetro de solubilidad de un polímero. Para los polímeros, se calcula el número medio de grupos en cada unidad de repetición, y los valores de las contribuciones de grupo se usan para calcular el parámetro de solubilidad. Por ejemplo, HPMCAS tiene la siguiente estructura general La calidad "media" de HPMCAS (AQOAT-M) se puede obtener a partir de Shin-Etsu (Japón) teniendo la siguiente sustitución: 7.3 % en peso de hidroxipropoxi, 23.1 % en peso de metoxi, 9.3 % en peso de acetilo, y 11.2 % en peso de succinoílo. Basándose en esta combinación de niveles de sustituyentes y usando el procedimiento descrito anteriormente, los grados de sustitución de los diversos sustituyentes son como sigue: 0.25 de hidroxipropoxi, 1.89 de metoxi, 0.55 de acetilo, y 0.28 de succinoílo. Usando este grado de sustitución y la estructura de la estructura central de celulosa, el parámetro de solubilidad de HPMCAS-M se calcula como sigue Estos valores se pueden insertar en la ecuación V, como sigue: Usando este procedimiento, se puede calcular el parámetro de solubilidad de las diversas calidades de HPMCAS comercialmente disponibles. Usando el grado medio de la sustitución para las tres calidades de polímeros of AQOAT de Shin Etsu, los parámetros de solubilidad son como sigue (véase el ejemplo comparativo 1 ). Estos datos muestran que pequeños cambios en el parámetro de solubilidad puede conducir a cambios significativos en las propiedades de los polímeros. Por ejemplo, como se muestra en el ejemplo 3 en esta memoria descriptiva, la solubilidad del fármaco torcetrapib en la calidad M de HPMCAS es 25 a 30 % en peso, mientras que al solubilidad de torcetrapib en la calidad H es 35-40 % en peso. Este incremento sustancial en la solubilidad da como resultado solamente un incremento de solamente 0.21 en el parámetro de solubilidad para el polímero.
Como se ha establecido previamente, los polímeros HPMCAS de la presente invención tienen un mayor DOSAc, y/o una mayor sustitución total de los grupos acetilo y succinoílo (es decir, DOSAc + DOSs) que las calidades comerciales de HPMCAS. Esta combinación de niveles de sustituyentes generalmente da como resultado un menor parámetro de solubilidad para los polímeros de la invención que las calidades comerciales. De este modo, en una realización, los polímeros de HPMCAS de la presente invención tienen un parámetro de solubilidad menor que 21.99, preferiblemente menos que aproximadamente 21.99, preferiblemente menos que aproximadamente 21.90, más preferiblemente menos que aproximadamente 21.80, e incluso más preferiblemente menos que aproximadamente 21.75.
Composiciones farmacéuticas En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un fármaco de baja solubilidad y un polímero de la presente invención. La cantidad del polímero con relación a la cantidad de fármaco presente en las composiciones de la presente invención depende del fármaco y la combinación de los niveles de sustituyentes en el polímero y puede variar ampliamente de la relación fármaco a polímero de entre 0.01 y aproximadamente 100 (por ejemplo, 1 % en peso de fármaco a 99 % en peso de fármaco). En la mayoría de los casos se prefiere que la relación de fármaco a polímero sea mayor que aproximadamente 0.05 (4,8 % en peso de fármaco) y menos que aproximadamente 20 (95 % en peso de fármaco). En una realización preferida, la composición tiene una alta carga de fármaco. Por "carga alta de fármaco" significa que la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 40 % en peso de fármaco. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 45 % en peso de fármaco, y más preferiblemente al menos aproximadamente 50 % en peso de fármaco. Tales altas cargas de fármaco son deseables para mantener la masa de la composición farmacéutica a un bajo valor. El fármaco de baja solubilidad y el polímero se pueden combinen de cualquier manera. En una realización, la composición comprende una combinación de un fármaco de baja solubilidad y el polímero. "Combinación" como se usa en esta memoria descriptiva significa que el fármaco de baja solubilidad y el polímero puede estar en contacto físico entre sí o en estrecha proximidad pero sin la necesidad de estar físicamente mezclado. Por ejemplo, puede estar en la forma de un comprimido multi capa, como se conoce en la técnica, en el que una o más capas comprende un fármaco de baja solubilidad y una o más capas diferentes comprende el polímero. Todavía otro ejemplo puede constituir un comprimido revestido en el que o bien el fármaco de baja solubilidad o el polímero o ambos pueden estar presentes en el núcleo del comprimido y el revestimiento puede comprender un fármaco de baja solubilidad o el polímero o ambos. Como alternativa, la combinación puede estar en la forma de una mezcla simple física seca en la que tanto el fármaco de baja solubilidad como el polímero se mezclan en forma particulada y en la que las partículas de cada, independientemente del tamaño, mantienen las mismas propiedades físicas individuales que pueden exhibir a granel. Las combinaciones de los fármacos de baja solubilidad y un polímero se pueden de cualquier forma convencional tal como mezclado de los ingredientes secos incluyendo el fármaco de baja solubilidad, el polímero, y cualesquiera otros excipientes apropiados para formar la forma de dosificación deseada que usa mezcladores en V, mezcladores planetarios, mezcladores vórtex, molinos, extrusores tales como extrusores de doble tamiz, y procedimientos de trituración. Los ingredientes se pueden combinar usando procedimientos de granulación en húmedo en granuladores de alto cizalladura o granuladores de lecho fluido en los que un disolvente o agente de humectación se añade a los ingredientes o el polímero se puede disolver en un disolvente y usar como un fluido de granulación. El polímero se añadir como un revestimiento para los comprimidos realizados mediante un procedimiento de compresión a partir de una mezcla que contiene un fármaco de baja solubilidad, teniendo lugar el revestimiento en un procedimiento de revestimiento por pulverización usando, por ejemplo, y revestimiento de bandeja o un revestimiento de lecho fluido. Como alternativa, las composiciones de la presente invención se pueden coadministrar, significando que el fármaco de baja solubilidad se puede, por ejemplo, administrar en su propia forma de dosificación que se toma aproximadamente al mismo tiempo que el polímero que está en una forma de dosificación separada. Si se administra de manera separada, se prefiere generalmente administrar tanto el fármaco de baja solubilidad como el polímero dentro de 60 minutos entre sí, de manera que los dos estén presentes junto en el ambiente de uso. Cuando no se administran de manera simultánea, el polímero se administra preferiblemente antes del fármaco de baja solubilidad. En una realización, el fármaco de baja solubilidad se mezcla íntimamente con el polímero de la presente invención. Como se usa en esta memoria descriptiva, por "mezclado íntimamente" o "mezcla íntima" se quiere decir que el fármaco de baja solubilidad de la presente invención están en contacto físico entre sí o en proximidad estrecha entre sí en la composición. Por ejemplo, el fármaco de baja solubilidad y el polímero pueden estar granulados en seco o en húmedo usando los procedimientos indicados anteriormente. Como alternativa, el fármaco de baja solubilidad y el polímero pueden estar en la forma de una dispersión sólida amorfa, como se ha descrito en esta memoria descriptiva anteriormente. Como alternativa, el fármaco de baja solubilidad puede estar en la forma de partículas al menos parcialmente revestidas con el polímero. Por "partículas" se quiere decir cristales individuales del fármaco cuando el fármaco es cristalino. Cuando el fármaco es amorfo, "partículas" se refiere a partículas individuales que comprenden el fármaco en la forma amorfa, en general, la partícula puede variar en tamaño entre aproximadamente 0.1 µm y aproximadamente 500 µm. Por "al menos parcialmente revestido" con el polímero se quiere decir que el polímero parcialmente reviste al menos una parte de la superficie de las partículas de fármaco. El polímero puede revestir solamente una parte de la partícula del fármaco, o puede revestir completamente o encapsular la superficie entera de la partícula de fármaco. Las mezclas íntimas del fármaco de baja solubilidad y el polímero se prefieren debido a que cuando la composición se administra a un ambiente de uso acuoso el fármaco y el polímero se pueden comenzar a disolver juntos en estrecha proximidad, dando como resultado una incremento de la concentración y/o una incremento de la biodisponibilidad. Esto está en contraposición a un comprimido revestido entérico constituido, por ejemplo, por un revestimiento de fármaco que contiene núcleo revestido con un polímero entérico, donde el polímero se puede se puede disolver primero en el ambiente de uso, seguido de la disolución del fármaco a partir del núcleo. En tales dispositivos de liberación controlada el polímero y el fármaco no se pueden disolver juntos en estrecha proximidad y no se puede obtener ninguna incremento en la concentración o biodisponibilidad. En una realización preferida, la composición comprende una combinación de un fármaco de baja solubilidad y el polímero, en la que el fármaco de baja solubilidad está en una forma mejorada de solubilidad. Por "forma mejorada de solubilidad" se entiende una forma del fármaco que es capaz de sobresaturar, al menos temporalmente, un ambiente de uso acuoso en un factor de aproximadamente 1.1 veces o más, preferiblemente aproximadamente 1.25 veces o más, más preferiblemente aproximadamente 2.0 veces o más, con relación a la solubilidad de la forma cristalina del fármaco de baja solubilidad. Es decir, la forma mejorada de solubilidad proporciona una concentración de fármaco disuelta máxima del fármaco de baja solubilidad que es al menos aproximadamente 1.1 veces, más preferiblemente aproximadamente 1.25, incluso más preferiblemente aproximadamente 2.0 veces la concentración de equilibrio del fármaco proporcionada por la forma cristalina del fármaco de baja solubilidad solo (o la forma amorfa si la forma cristalina es desconocida). Como alternativa, la forma mejorada de solubilidad proporciona un área bajo la curva (AUC) de concentración frente a tiempo en el ambiente de uso que es al menos aproximadamente 1.1 veces, preferiblemente al menos 1.25, y más preferiblemente al menos 2.0 veces que la proporcionada por la composición de control. La composición de control es la energía más baja o la forma cristalina más estable del fármaco de baja solubilidad solo, que es el fármaco de baja solubilidad en la forma cristalina a granel, o la forma amorfa si la forma cristalina es desconocida. Se ha de entender que la composición de control está sin solubilizantes u otros compuestos que afectarían materialmente la solubilidad del fármaco de baja solubilidad, y que el fármaco de baja solubilidad está en forma sólida en la composición de control. La forma mejorada de solubilidad puede comprender una dispersión amorfa sólida del fármaco de baja solubilidad en un polímero que potencia la concentración o material soluble en agua de bajo peso molecular, como se describe en detalle más adelante. La forma mejorada de solubilidad también puede comprender una forma cristalina altamente cristalina del fármaco de baja solubilidad tal como una sal, una forma cristalina de alta energía del fármaco de baja solubilidad; un hidrato o forma cristalina solvato del fármaco de baja solubilidad; una forma amorfa de un fármaco de baja solubilidad (para un fármaco de baja solubilidad que puede existir o bien en forma amorfa o cristalina); una mezcla del fármaco de baja solubilidad (amorfo o cristalino) y un agente de solubilizacíón; o una solución del fármaco de baja solubilidad disuelto en un líquido acuoso u orgánico. Las formas mejoradas de solubilidad se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos de cesión común con la presente N° 09/742,785, presentada el 20 de diciembre de 2000, cuya descripción se incorpora en esta memoria descriptiva en su totalidad por referencia 20 m /g, y en la que al menos una parte principal del fármaco de baja solubilidad en el adsorbato sólido es amorfa. Tales adsorbatos sólidos se describen en la en la solicitud de patente de Estados Unidos de cesión común con la presente N° 10/173,987, presentada el 17 de junio de 2002, que se incorpora en esta memoria descriptiva en su totalidad por referencia. La forma mejorada de solubilidad también puede comprender un fármaco de baja solubilidad formulada en un vehículo lipídico auto emulsionante del tipo descrito en la solicitud de patente de Estados Unidos de cesión común con la presente N° 10/175,643 presentada el 19 de junio de 2002, que también se incorpora en esta memoria descriptiva en su totalidad en esta memoria descriptiva por referencia.
Dispersiones sólidas amorfas En otra realización, un fármaco de baja solubilidad y el polímero se combinan y se forman en una dispersión sólida amorfa. Por "dispersión sólida amorfa" se entiende un material sólido en el que al menos una parte del fármaco de baja solubilidad está en la forma amorfa y se dispersa en el polímero. Las dispersiones sólidas amorfas se prefieren debido a que tales dispersiones sólidas amorfas a menudo son capaces de lograr altas concentraciones del fármaco deseado en ambientes de uso in vitro e in vivo. "Amorfo" se refiere al material que no tiene orden de traslación de tres dimensiones de largo intervalo, y pretende incluir no solamente material que no tiene esencialmente ningún orden, pero también material que puede tener algún grado pequeño de orden, pero el orden es menor que tres dimensiones y/o solamente en distancias cortas. Los materiales parcialmente cristalinos y las mesofases cristalinas con, por ejemplo, uno o dos órdenes de traslación de una o dos dimensiones (cristales líquidos), o desorden de orientación (cristales desordenados de orientación), o con desorden de conformación (cristal desordenado de manera de conformación) pretenden incluirse dentro del término "amorfo" también. Preferiblemente, al menos una parte principal del fármaco en la dispersión sólida amorfa es amorfa. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "una parte principal" del fármaco significa que al menos aproximadamente 60% del fármaco en la dispersión está en la forma amorfa, en lugar de la forma cristalina. Se ha encontrado que la concentración acuosa del fármaco en un ambiente de uso tiende a mejorar a medida que aumenta la fracción del fármaco presente en el estado amorfo en la dispersión. De acuerdo con lo anterior, una "parte principal" del fármaco en al dispersión es amorfa y preferiblemente el fármaco en la dispersión se sustancialmente amorfo. Como se usa en esta memoria descriptiva "una parte principal" y "sustancialmente amorfa" significan que la cantidad del fármaco en al forma cristalina no excede de aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 25 % en peso, respectivamente. Más preferiblemente, el fármaco en la dispersión es "casi completamente amorfo", significando que la cantidad de fármaco en la forma cristalina no excede de aproximadamente 10 % en peso. Las cantidades de fármaco cristalino se pueden medir mediante difracción de rayos X en polvo, análisis de microscopio electrónico de barrido (SEM), 61 calorimetría de barrido diferencial (DSC), o cualquier otra medida cuantitativa convencional. El fármaco amorfo puede existir como fase pura, como una solución sólida del fármaco distribuido homogéneamente en todo el polímero o cualquier combinación de estos estados o aquellos estados que caen intermedios entre ellos. En los casos en los que el fármaco en un fármaco de baja solubilidad y se desea la incremento de concentración o biodisponibilidad, la dispersión es preferiblemente "sustancialmente homogénea" de manera que el fármaco amorfo se dispersa tan homogéneamente como sea posible en todo el polímero. Las dispersiones de la presente invención que son sustancialmente homogéneas en general son más estables físicamente y tienen propiedades de incremento de concentración y, a su vez biodiponibilidad mejorada, con relación a las dispersiones no homogéneas. Como se usa en esta memoria descriptiva, "sustancialmente homogénea" significa que el fármaco presente en los dominios amorfos relativamente puros dentro de la dispersión sólida es relativamente pequeña, del orden de menos que aproximadamente 20%, y preferiblemente menos que aproximadamente 10% de la cantidad total del fármaco. En una realización preferida, la dispersión comprende una solución sólida de fármaco distribuido de manera homogénea en todo el polímero. En los casos en los que el fármaco y el polímero tengan temperatura de transición vitrea suficientemente separadas (mayor que aproximadamente 20°C), la fracción del fármaco que está presente en los dominios de fármaco relativamente puros o regiones dentro de la dispersión sólida amorfa se puede determinar examinando la temperatura de transición vitrea (Tg) de la dispersión sólida amorfa. Tg como se usa en esta memoria descriptiva es al temperatura característica en la que un material vitreo, tras calentamiento gradual, experimenta un cambio físico relativamente grande (por ejemplo, en 10 a 100 segundos) desde un estado vitreo a un estado parecido a la goma. La Tg de un material amorfo tal como un polímero, fármaco o dispersión se puede medir mediante varias técnicas, incluyendo mediante un analizador mecánico dinámico (DMA), un dilatómetro, un analizador dieléctrico, y mediante DSC. Los valores exactos medidos mediante cada técnica pueden variar algo, pero usualmente caen dentro de 10° a 30 °C entre sí. Cuando la dispersión sólida amorfa muestra una sola Tg la cantidad de fármaco en dominios o regiones de fármaco puros amorfos en la dispersión sólida amorfa es generalmente menor que aproximadamente 10% en peso, confirmando que la dispersión sólida amorfa es sustancialmente homogénea. Esto está en contraposición con una mezcla simple física de partículas de fármaco amorfo puro y partículas de polímero amorfo puro que generalmente muestran dos Tg distintas, siendo una la del fármaco y una la del polímero. Para una dispersión sólida amorfa que muestra dos Tg distintas, una en la proximidad del la Tg del fármaco y una de la dispersión fármaco/polímero restante, al menos una porción del fármaco está presente en dominios relativamente puros amorfos. La cantidad de fármaco presente en dominios o regiones de fármaco amorfo relativamente puro se puede determinar preparando primero patrones de calibración de dispersiones sustancialmente homogéneas para determinar la Tg de la dispersión sólida amorfa contra la carga en la dispersión. A partir de estos datos de calibración y la Tg de otra dispersión de fármaco/polímero, se puede determinar la fracción de fármaco en dominios o regiones de fármaco amorfo relativamente puro. Como alternativa, la cantidad de fármaco presente en dominios o regiones de fármaco amorfo relativamente puro se puede determinar comparando la magnitud de la capacidad de calor para la transición en la proximidad de la Tg del fármaco con patrones de calibración que constan esencialmente de una mezcla física de fármaco y polímero amorfos. En cualquier caso, una dispersión sólida amorfa se considera que es sustancialmente homogénea si la fracción de fármaco que está presente en dominios o regiones de fármaco amorfo relativamente puro dentro de la dispersión sólida amorfa es menor que aproximadamente 20 % en peso, y preferiblemente menor que aproximadamente 10 % en peso de la cantidad total de fármaco. Para obtener el máximo nivel de incremento de concentración y de biodisponibilidad, particularmente tras almacenamiento durante largos tiempos antes de uso, se prefiere que el esto de fármaco, en el grado que sea posible, en el estado amorfo. Los inventores han encontrado que esto se logra mejor cuando la temperatura de transición vitrea, Tg de la dispersión amorfa está sustancialmente por encima de la temperatura de almacenamiento de la dispersión. En particular, es preferible que la Tg de la dispersión amorfa sea al menos aproximadamente 40 °C y preferiblemente al menos aproximadamente 60 °C. Ya que la Tg es una función del contenido en agua de la dispersión que a su vez es una función de la HR a la que al dispersión se expone estos valores de Tg se refieren a la Tg de la dispersión que contiene agua en una cantidad que está en equilibrio con el equivalente de HR al que se encuentra durante el almacenamiento. Para aquellos aspectos de la invención en la que la dispersión es un sólido, la dispersión sustancialmente amorfa del fármaco en el polímero y en la que el propio fármaco tiene una Tg relativamente baja (aproximadamente 70 °C o menos) se prefiere que el polímero de dispersión tenga una T de al menos aproximadamente 40°C, preferiblemente al menos aproximadamente 70 °C y más preferiblemente mayor que aproximadamente 100 °C. Ya que la conversión de fármaco amorfo en el estado cristalino está relacionada con los valores relativos de (1 ) la Tg de la dispersión (a la HR de almacenamiento) y (2) la temperatura de almacenamiento, las dispersiones sólidas amorfas de la presente invención pueden tender a permanecer en el estado amorfo durante períodos más largos cuando se almacena a temperaturas relativamente bajas y humedades relativamente bajas. . Además, el envasado de tales dispersiones de manera que se evite la absorción de agua o inclusión de agua que absorbe material tal como un desecante también previene o retrasa la absorción de agua puede conducir a una Tg mayor durante el almacenamiento, ayudando por lo tanto a mantener el estado amorfo. Del mismo modo, el almacenamiento a temperaturas más bajas también puede mejorar la retención del estado amorfo.
Preparación de dispersiones sólidas amorfas Las dispersiones sólidas amorfas de la invención se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido que da como resultado al menos 60 % en peso del fármaco que está en el estado amorfo. Tales procedimientos incluyen procedimientos mecánicos, térmicos y de disolvente. Los procedimientos mecánicos ejemplares incluyen molienda y extrusión; el procedimiento de fusión incluyen procedimientos de fusión, de fusión modificada de disolvente y de coagulación por fusión a alta temperatura; y los procedimientos de disolvente incluyen precipitación en no disolvente, revestimiento por pulverización, y secado por pulverización. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 5,456,923 y la Patente de Estados Unidos N° 5,939,099 que describe la formación de dispersiones mediante procedimientos de extrusión; Patente de Estados Unidos N° 5,340,591 y Patente de Estados Unidos N° 4,673,564 que describen la formación de dispersiones mediante procedimientos de extrusión; y la Patente de Estados Unidos N° 5,707,646 y la Patente de Estados Unidos N° 4,894,235 que describen la formación de dispersiones mediante procedimientos de fusión/coagulación, cuyas descripciones se incorporan por referencia. En una realización, el procedimiento usado para formar la dispersión sólida amorfa da como resultado una dispersión sustancialmente homogénea, como se ha descrito en esta memoria descriptiva anteriormente. Cuando el fármaco tiene un punto de fusión relativamente bajo, típicamente menor que aproximadamente 200°C y preferiblemente menor que aproximadamente 160°C, los procedimientos de extrusión o coagulación por fusión que proporcionan calor y/o energía mecánica son a menudo deseables para formar dispersiones casi completamente amorfas. Por ejemplo, se pueden mezclar fármaco y polímero, con o sin la adición de agua, y alimentar la mezcla a un dispositivo de extrusión de doble tornillo. La temperatura de procesamiento puede variar entre aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 200°C dependiendo del punto de fusión del fármaco y polímero, que está en función del grado de sustitución en el polímero y la cantidad de agua, si se añade cualquiera. En general, cuanto mayor es el punto de fusión del fármaco y del polímero, mayor es la temperatura de procesamiento. En general, se elige la menor temperatura de procesamiento que produce una dispersión satisfactoria (casi completamente amorfa y sustancíalmente homogénea). Los procedimientos para formar dispersiones sólidas amorfas que usan tales procedimientos térmicos se describen en más detalle en la solicitud de patente de Estados Unidos N° de serie 10/066,091 de cesión común con la presente, cuya descripción se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia. Otro procedimiento para formar dispersiones sólidas amorfas es mediante "procesamiento de disolvente" que consta de disolución del fármaco y el polímero en un disolvente común. "Común" en este documento significa que el disolvente, que puede ser una mezcla de compuestos, disolverá tanto el fármaco como el polímero. Después de que tanto el fármaco como el polímero se han disuelto, el disolvente se retira rápidamente medíante evaporación o mediante mezclado con un no disolvente. Los procedimientos ejemplares son secado por pulverización, revestimiento por pulverización (revestimiento de molde, revestimiento en lecho fluido, etc.), y precipitación mediante mezclado rápido del polímero y solución de fármaco con CO2, agua, o algún otro no disolvente. Preferiblemente, la retirada del disolvente da como resultado la formación de una dispersión sólida amorfa, homogénea. Los procedimientos de disolvente se prefieren debido a que a menudo permiten la formación de dispersiones sólidas amorfas, sustancialmente homogéneas. Los disolventes adecuados para procesamiento de disolvente puede ser cualquier compuesto en el que el fármaco y el polímero son mutuamente solubles. Preferiblemente, el disolvente es también volátil con un punto de ebullición de 150°C o menos. Además, el disolvente debe tener toxicidad relativamente baja y retirarse de la dispersión sólida amorfa a un nivel que sea aceptable de acuerdo con las directrices del Comité Internacional de Armonización (ICC). La retirada del disolvente a este nivel puede requerir una etapa de procesamiento posterior tal como secado en bandejas. Los disolventes preferidos incluyen agua; alcoholes tales como metanol y etanol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; y otros diversos disolventes tales como acetonitrilo, cloruro de metileno y tetrahidrofurano. También se pueden usar disolventes de volatilidad inferior tales como dimetil acetamida o dimetilsulfóxido. También se pueden usar mezclas de disolventes, tales como metanol al 50% y acetona al 50%, ya que pueden ser mezclas con agua, mientras que el polímero y el fármaco sean suficientemente solubles para hacer el procedimiento de secado por pulverización practicable. En general, debido a la naturaleza hidrófoba de los fármacos de baja solubilidad, se prefieren los disolventes acuosos, significando que el disolvente comprende menos que aproximadamente 30% en peso de agua. Una de las ventajas de HPMCA es que es soluble en más disolventes orgánicos que lo es HPMC. Esto permite una selección más amplia de disolventes que disolverán tanto el fármaco como y polímero. Además, HPMCA tiende a tener una mayor solubilidad en disolventes orgánicos que lo hace HPMC, permitiendo el uso de soluciones de alimentación que contienen porcentajes mayores de polímeros, mejorando la eficacia del procedimiento con relación a HPMC. Un procedimiento preferido de retirar los disolventes es mediante secado por pulverización. El término "secado por pulverización" se usa convencionalmente y ampliamente se refiere a procedimientos que implican la descomposición de las mezclas líquidas y pequeñas gotas (atomización) y rápidamente retirar el disolvente de la mezcla en un aparato de secado por pulverización donde existe una fuerza fuerte de impulso. Los procedimientos de secado por pulverización se describen generalmente en Perry's Chemical Engineers' Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (sexta edición 1984). Más detalles de procedimientos de secado por pulverización y equipo están revisados por Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog.
Monogr. Series 2 (1954), y Masters, Spray Drying Handbook (cuarta edición 1985). La fuerte fuerza de impulso (1 ) que mantiene la presión parcial del disolvente en el aparato de secado por pulverización reducirá la presión de vapor del disolvente a la temperatura de las gotas de secado. Esto se realiza mediante (1 ) manteniendo la presión en el aparato de secado por pulverización a un vacío parcial (por ejemplo, 0.01 (1.01 kPa) a 0.50 atm (50.663 kPa) (e.g., 0.01 (1.01 kPa) a 0.50 atm); o (2) mezclar las gotas líquidas con un gas de secado caliente; o (3) tanto (1 ) como (2). Además, al menos una parte del calor requerido para evaporación del disolvente se proporciona mediante calentamiento de la solución de pulverización. La alimentación que lleva disolvente, que comprende el fármaco y polímero, se puede secar por pulverización a vacío en una amplia diversidad de condiciones e incluso todavía las dispersiones con propiedades aceptables. Por ejemplo, se pueden usar diversos tipos de boquillas para atomizar la solución de pulverización, introduciendo por lo tanto la solución de pulverización en la cámara de secado por pulverización como una colección de gotas pequeñas. Esencialmente se puede usar cualquier tipo de boquilla para pulverizar la solución mientras que las gotas que se forman son suficientemente pequeñas que se secan de manera suficiente (debido a la evaporación de disolvente) de manera que no se adhieren o no revisten la pared de la cámara de secado por pulverización. Aunque el tamaño máximo de gota varía ampliamente en función del tamaño, el patrón de forma y flujo dentro del secador por pulverización, en general debe ser menor que aproximadamente 500 µm de diámetro cuando salen de la boquilla. Los ejemplos de tipos de boquillas que se pueden usar para formar las dispersiones amorfas sólidas incluyen la boquilla de dos fluidos, la boquilla de tipo fuente, la boquilla de tipo ventilador plano, la boquilla de presión y el atomizador rotatorio. En una realización preferida, se usa una boquilla de presión, como se describe en detalle en la solicitud de Estados Unidos de cesión común en tramitación con la presente N° 10/351 ,568, cuya descripción se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia. La solución de pulverización se puede distribuir a la boquilla o boquillas de pulverización en un amplio intervalo de temperaturas y caudales. En general, la temperatura de solución de pulverización puede variar en cualquier momento entre justo por encima del punto de congelación del disolvente y aproximadamente 20°C por encima de su punto de ebullición a presión ambiente (presurizando la solución) y en algunos casos incluso mayores. Los caudales de solución de pulverización para la boquilla de pulverización puede variar en un amplio intervalo dependiendo del tipo de boquilla, tamaño de secador por pulverización y condiciones de secado por pulverización de manera que la temperatura de entrada y caudal del gas propulsor. En general, la energía para la evaporación del disolvente desde la solución de pulverización en un procedimiento de secado por pulverización procede principalmente del gas de secado. El gas de secado puede, en principio, ser esencialmente cualquier gas, pero por razones de seguridad y para minimizar la oxidación no deseable del fármaco u otros materiales en la dispersión sólida amorfa, se utiliza un gas inerte tal como nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno o argón. El gas de secado se introduce típicamente en la cámara de secado a una temperatura entre aproximadamente 60° y aproximadamente 300°C y preferiblemente entre aproximadamente 80° y aproximadamente 240 °C. La gran relación de superficie a volumen de las gotas y la gran fuerza de impulso para evaporación de disolvente conduce a tiempos de solidificación rápidos para las gotas. Los tiempos de solidificación deben ser menos que aproximadamente 20 segundos, preferiblemente menos que aproximadamente 10 segundos, y más preferiblemente menos que 1 segundo. La rápida solidificación es a menudo crítica para que las partículas mantengan una dispersión uniforme, homogénea en lugar de separarse en fases ricas en fármaco y ricas en polímero. En una realización preferida, la altura y volumen del secador por pulverización se ajustan para proporcionar un tiempo suficiente para que las gotas se sequen antes de tocar en una superficie interna del secador de pulverización, como se describe en detalle en la solicitud de patente de Estados Unidos de cesión común en tramitación con la presente N° 10/353,746, incorporada en esta memoria descriptiva por referencia. Como se ha indicado anteriormente, para conseguir incrementos en la concentración y bíodisponibilidad es a menudo necesario para obtener una dispersión tan homogénea como sea posible. Después de la solidificación, el polvo sólido típicamente permanece en la cámara de secado por pulverización durante aproximadamente 5 a 60 segundos, además la evaporación del disolvente a partir del polvo sólido. El contenido en disolvente final de la dispersión sólida como sale del secador debe ser bajo, ya que esto reduce la movilidad de las moléculas del fármaco en la dispersión sólida amorfa, por lo tanto mejorando su estabilidad. En general, el contenido en disolvente de la dispersión sólida amorfa como deja la cámara de secado por pulverización debe ser menor que 10 % en peso y preferiblemente menos que 2% en peso. Después de la formación, la dispersión sólida amorfa se puede secar para retirar el disolvente residual usando procedimientos de secado adecuados tal como se cado en bandeja, secado en lecho fluido, secado en horno de microondas, secado en cinta, secado rotatorio, secado al vacío y otros procedimientos de secado conocidos en la técnica. Los procedimientos de secado por pulverización y equipo de secado por pulverización se describen generalmente en Perry's Chemical Engineers' Handbook, sexta edición (R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, páginas 20-54 a 20-57. Más detalles sobre los procedimientos y equipo de secado por pulverización se revisan en el documento de Marshall "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). La dispersión sólida amorfa está usualmente en la forma de pequeñas partículas. El tamaño medio de las partículas puede ser menor que 500 µm de diámetro o menor que 100 µm de diámetro, menor que 50 µm de diámetro o menor que 25 µm de diámetro. Cuando se forma la dispersión sólida amorfa mediante secado por pulverización, la dispersión resultante está en la forma de tales pequeñas partículas. Cuando la dispersión sólida amorfa se forma mediante otros procedimientos tales como procedimientos de coagulación por fusión o extrusión, la dispersión resultante se puede tamizar, o de otra manera procesar para producir una pluralidad de pequeñas partículas. Una vez que se ha formado la dispersión sólida amorfa del fármaco y del polímero, se pueden usar varias operaciones de procesamiento para facilitar la incorporación de la dispersión en una forma de dosificación. Estas operaciones de procesamiento incluyen secado, granulación y molienda. La dispersión sólida amorfa se puede granular para incrementar el tamaño de partícula y mejorar la manipulación de la dispersión formando una forma de dosificación adecuada. Preferiblemente, el tamaño medio de los granulos variará entre 50 y 1000 µm. Tales procedimientos de granulación se pueden realizar antes o después de que la composición se seque como se ha descrito anteriormente. Los procedimientos de granulación en seco o en húmedo se pueden usar para este propósito. Un ejemplo de un procedimiento de granulación en seco es compactacíón de rodillo. Los procedimientos de granulación en húmedo pueden incluir los llamados granulación de baja cizalladura y de alta cizalladura, así como granulación en lecho fluido. En estos procedimientos, un fluido de granulación se mezcla un fluido de granulación con la composición después de que los componentes secos se hayan mezclado para ayudar en la formación de la composición granulada. Los ejemplos de los fluidos de granulación incluyen agua, etanol, alcohol isopropílico, n-propanol, los diversos isómeros de butanol, y las mezclas de los mismos. Se puede añadir un polímero con el fluido de granulación para ayudar a la granulación de la dispersión. Los ejemplos de los polímeros adecuados incluyen más polímero de incremento de la concentración, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, e hidroxipropil metilcelulosa. Si se usa un procedimiento de granulación en húmedo, la composición granulada a menudo se seca antes del procesamiento adicional. Los ejemplos de procedimientos de secado adicionales a usar junto con la granulación en húmedo son los mismos que se han descrito anteriormente. Cuando la dispersión sólida amorfa se hace mediante un procedimiento de disolvente, la composición se puede granular antes de la retirada del disolvente residual. Durante el procedimiento de secado, el disolvente residual y fluido de granulación se retiran de manera simultánea de la composición. Una vez que la composición se ha granulado, se puede moler para lograr el tamaño de partícula deseado. Los ejemplos de los procedimientos adecuados para moler la composición incluyen molienda de martillos, molienda de bolas, molienda de rodillos, molienda de corte, y otros procedimientos de molienda conocidos en la técnica.
Estabilidad física Las dispersiones sólidas amorfas que comprenden un fármaco de baja solubilidad y un polímero de la presente invención en general tienen estabilidad física mejorada. Como se usa en esta memoria descriptiva "estabilidad física" o "estable físicamente" significa o bien (1 ) la tendencia del fármaco amorfo presente en la dispersión para cristalizar o (2) cuando la dispersión es sustancialmente homogénea, la tendencia del fármaco para separar en los dominios ricos en fármaco -siendo el fármaco en los dominios ricos en fármaco amorfo o cristalino. De este modo, una dispersión que es más físicamente estable que otra tendrá o bien (1 ) una velocidad más lenta de la cristalización de fármaco en la dispersión, o (2) una velocidad más lenta de formación de dominios ricos en fármaco. Específicamente, las dispersiones sólidas amorfas de la presente invención tienen suficiente estabilidad menor que aproximadamente 10 % en peso del fármaco en la dispersión cristaliza durante el almacenamiento durante tres semanas a 25°C y 10 % de HR. Preferiblemente, menor que 50% en peso del fármaco cristaliza durante el almacenamiento durante 3 semanas a 25°C y 10% de HR. Sin querer estar unido a ninguna teoría particular o mecanismo de acción, se cree que las dispersiones sólidas amorfas generalmente caen en dos categorías con respecto a la estabilidad física: (1 ) aquellos que son termodinámicamente estables (en los que existe poca o ninguna fuerza de impulso para la cristalización del fármaco amorfo en la dispersión) y (2) aquellos que son cinéticamente estables o metaestables (en los que la fuerza de impulso existe para la cristalización del fármaco amorfo pero baja movilidad de fármaco ralentiza la velocidad de cristalización a un nivel aceptable). Para las dispersiones termodinámicamente estables, la solubilidad del fármaco amorfo en el polímero debe ser aproximadamente igual o mayor que la carga del polímero. Por carga de fármaco se entiende la fracción de peso de fármaco en al dispersión sólida amorfa, la carga de fármaco puede ser ligeramente mayor (es decir, 10% a 20% mayor) que al solubilidad y todavía ser físicamente estable como la fuerza de impulso para que la formación de núcleos de cristales sea bastante baja. Los inventores han descubierto que para los fármacos de baja solubilidad, y en particular, para los fármacos hidrófobos, la solubilidad de la forma amorfa del fármaco en el polímero se relaciona con la diferencia entre (1 ) el parámetro de solubilidad del fármaco y (2) el parámetro de solubilidad del polímero. Sin querer estar unido a ninguna teoría o mecanismo particular de acción, se cree que cuanto menor es la diferencia entre el parámetro de solubilidad del fármaco y el parámetro de solubilidad del polímero, mayor es la solubilidad del fármaco en el polímero. A medida que la diferencia entre el parámetro de solubilidad del fármaco y el parámetro de solubilidad del polímero disminuye, la solubilidad del fármaco en el polímero se incrementa. La estabilidad física de una dispersión sólida amorfa a su vez, incrementa a medida que la solubilidad del fármaco en el polímero se incrementa. De este modo, en una realización, el polímero de HPMCA tiene un parámetro de solubilidad de aproximadamente 24.0 (J/cm3)1/2 o menos.
Preferiblemente, el polímero HPMCA tiene un parámetro de solubilidad de aproximadamente 23.8 (J/cm3)/2 o menos, y más preferiblemente, aproximadamente 23.6 (J/cm3)'/2 o menos. Los procedimientos para calcular el parámetro de solubilidad de un fármaco y HPMCA se esquematizan en esta memoria descriptiva más adelante. Específicamente, Los inventores han encontrado que la solubilidad de un fármaco de baja solubilidad (que tiene un parámetro de solubilidad 6D) en HPMCAS (que tiene un parámetro de solubilidad dp) es generalmente menor que aproximadamente 25 % en peso cuando (do-dP)2 es aproximadamente 2 o mayor y el punto de fusión del fármaco es aproximadamente 100°C o más. Como resultado, una dispersión sólida amorfa hecha con una carga de fármaco alta (es decir, mayor que aproximadamente 25 % en peso de fármaco) en la que la diferencia del parámetro de solubilidad ((dp-dp)2 ) es aproximadamente 2.0 o mayor, generalmente no son termodinámicamente estables. Si la dispersión no es cinéticamente estable (como se describe más adelante) el fármaco puede separase en fases con el tiempo. De este modo, en una realización, se prefiere que (do-dp)2 sea menor que aproximadamente 2, más preferiblemente menor que aproximadamente 1.8, e incluso más preferiblemente menor que aproximadamente 1.5. Los inventores han encontrado que las dispersiones sólidas amorfas que satisfacen esta relación pueden tener cargas mayores de fármaco y tener mejor estabilidad termodinámicamente que las dispersiones que no satisfacen esta relación.
Cuando la carga de fármaco en las dispersiones es diez a veinte por ciento mayor que la solubilidad del fármaco en el polímero (es decir, la dispersión está sobresaturada en fármaco), la dispersión no es termodinámicamente estable y existe una fuerza de impulso para la separación de fases del fármaco amorfo en la dispersión en una fase rica en fármaco. Tales fases ricas en fármaco pueden ser amorfas y microscópicas (menos que aproximadamente 1 µm de tamaño), amorfas y relativamente grandes (mayores que aproximadamente 1 µm de tamaño), o cristalina por naturaleza. Después de la separación en fases la dispersión puede constar de dos fases: (1 ) una fase rica en fármaco que comprende principalmente fármaco, y (2) una segunda fase que comprende el fármaco amorfo dispersado en el polímero. El fármaco amorfo en la fase rica en fármaco puede con el tiempo convertirse de la forma amorfa a la forma cristalina de menor energía. La estabilidad física de tales dispersiones será en general mayor, para una carga de fármaco dada (1 ) cuanto menor sea la movilidad molecular del fármaco amorfo, y (2) cuanto menor sea la tendencia del fármaco amorfo a cristalizar a partir de las fases ricas en fármaco. La movilidad molecular es en general menor y la estabilidad física mayor para las dispersiones con valores de Tg mayores. La Tg de la dispersión es una medida indirecta de la movilidad molecular del fármaco en la dispersión. Cuanto mayor es la Tg, menor es la movilidad. De este modo, la relación de la Tg a temperatura de almacenamiento (Taimacenam¡ento) para la dispersión (en K) es un indicador preciso de la movilidad relativa del fármaco a una temperatura de almacenamiento dada. Con el fin de minimizar la separación de fases, se desea que la movilidad del fármaco amorfo en la dispersión se a baja. Esto se realiza mediante manteniendo de una relación de Tg/ Taimacenamiento mayor de aproximadamente 1. Ya que las temperaturas de almacenamiento típicas pueden variar en cualquier momento entre 5°C y 40°C a humedad moderada (típicamente a una humedad relativa (HR) de aproximadamente 20% a 75%), se prefiere que la Tg de la dispersión a 50% de HR sea al menos aproximadamente 30°C, más preferiblemente al menos aproximadamente 40°C, y lo más preferiblemente al menos aproximadamente 50°C. La Tg de una dispersión sólida amorfa depende de varis factores, incluyendo (1 ) la Tg del polímero, (2) la Tg del fármaco de baja solubilidad, y (3) las cantidades relativas del polímero y fármaco en las dispersiones. La Tg para una mezcla homogénea de dos materiales amorfos con densidades similares (como es aproximadamente el caso para muchos fármacos y polímeros) se puede estimar a partir de la ecuación de Gordon-Taylor (M.
Gordon, y J.S. Taylor, J. of Applied Chem., 2, 493 - 500, 1952) como sigue: t = w,Tgl + KwwTg2 g '2 w, + Kw2 donde w-? y w2 son las fracciones de peso de los componentes 1 y 2, Tg? y Tg2 son las temperaturas de transición vitrea de los componentes 1 y 2, respectivamente, Tg,?,2 es la temperatura de transición vitrea de la mezcla de los componentes 1 y 2, y K es una constante relacionada con los volúmenes libres de los dos componentes. De este modo, para un fármaco de baja solubilidad, cuanto mayor es la Tg del polímero, mayor es la fracción de peso del fármaco que puede estar en la dispersión mientras se mantiene una Tg para la dispersión mayor que aproximadamente 30°C. Los inventores han encontrado que los polímeros de HPMCAS novedosos de la presente invención tienen valores de Tg de al menos aproximadamente 80°C a 50% de HR, y típicamente al menos 90°C a 50% de HR. De este modo, dependiendo de la carga del fármaco, las dispersiones sólidas amorfas que comprenden un fármaco de baja solubilidad u un polímero de HPMCAS de la presente invención que tiene tales valores altos de Tg son en general cinéticamente estables. Los inventores han encontrado que los polímeros novedosos de HPMCA de la presente invención tienen valores de Tg de al menos aproximadamente 100°C a 50% de HR. Esto está en contraposición con HPMC, que tiene un valor de Tg de aproximadamente 96°C a 50% de HR. De este modo, dependiendo de la carga del fármaco, las dispersiones sólidas amorfas que comprenden un fármaco y un polímero de HPMCA de la presente invención que tienen tales valores altos de Tg son en general cinéticamente estables. En otra realización, una dispersión sólida amorfa hecha usando un fármaco de baja solubilidad y un polímero de HPMCAS de la presente invención proporciona estabilidad física mejorada con relación a una composición de control, la composición de control usada para evaluar la estabilidad física consta esencialmente de una dispersión sólida amorfa de una cantidad equivalente de fármaco en una cantidad equivalente de HPMCAS, pero en la que HPMCAS es una calidad comercial de HPMCAS (por ejemplo, AQOAT de calidad "L", calidad "M", o calidad "H"). En un aspecto, una mejora en la estabilidad física se puede determinar comparando la velocidad de cristalización del fármaco en una "composición de ensayo" que comprende un fármaco y un polímero de la presente invención, con la velocidad de cristalización del fármaco en la composición de control. La velocidad de cristalización del fármaco se puede medir determinando la fracción del fármaco en el estado cristalino en la composición de ensayo o composición de control con el tiempo en un ambiente de almacenamiento típico. Esto se puede medir medíante cualquier medición física convencional, tal como difracción de rayos X, DSC, RMN de estado sólido o análisis de microscopio electrónico de barrido ("SEM"). El fármaco en una composición de ensayo físicamente estable cristalizará a una velocidad más lenta que el fármaco en la composición de control. Preferiblemente, la velocidad de cristalización del fármaco en la composición de ensayo es menor que 90%, y más preferiblemente menor que 80%, de la velocidad de cristalización del fármaco en la composición de ensayo cristaliza a una velocidad de menos que 0.9% / semana. A menudo, se observan mejoras mucho más drásticas, tal como menos que aproximadamente 10% de la velocidad de cristalización del fármaco en la composición de control (o menos que aproximadamente 0.1 %/semana para el ejemplo dado).
En otro aspecto, se puede determinar una mejora en la estabilidad física comparando la velocidad de separación de fases del fármaco a partir de la dispersión fármaco/polímero de la composición de ensayo y la composición de control. Por "velocidad de separación de fases" se quiere decir la velocidad a la que el fármaco, originalmente presente como una dispersión homogénea de fármaco amorfo en el polímero, se separa en las regiones amorfas ricas en fármaco. La velocidad de la separación de fases de fármaco la dispersión se puede medir usando los procedimientos descritos previamente. Preferiblemente, la velocidad de la separación de fases del fármaco en la composición de ensayo es menor que 90%, y más preferiblemente menor que 80%, de la velocidad de separación de fases del fármaco en la composición de control. La mejora en la estabilidad física se puede determinar comparando la velocidad de la separación de fases del fármaco en una "composición de ensayo" que comprende un fármaco y un polímero de la presente invención, con la velocidad de separación de fases del fármaco en la composición de control. La velocidad de la separación de fases del fármaco se puede medir usando un análisis de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la dispersión. El análisis de DSC de una composición que tiene regiones de fármacos deparadas en fases mostrará dos temperatura de transición vitrea (Ts): (1 ) una que está cerca o es la misma que al del fármaco amorfo puro, correspondiente al fármaco separado en fases, y (2) una que es sustancialmente más alta que la del fármaco, correspondiente a la dispersión a partir de la que el fármaco tiene fase separada. La cantidad de fármaco separado en fases presente se puede determinar comparando la magnitud del episodio térmico correspondiente al fármaco separado en fases (es decir, la capacidad de calor) con patrones de fármaco amorfo solo. Un grado relativo de mejora en la estabilidad física se puede usar para caracterizar la mejora en la estabilidad física obtenida por la composición de la presente invención. El "grado relativo de mejora en estabilidad física" se define como la relación de (1 ) la velocidad de cristalización del fármaco o separación de fases en la composición de control y (2) la velocidad de cristalización del fármaco o separación de fases en la composición de ensayo. Por ejemplo, si el fármaco en la fase de composición de control se separa a una velocidad de 10%/semana y el fármaco en la fase de composición de ensayo se separa a una velocidad de 5%/semana, el grado relativo de mejora en la estabilidad física debería ser 2 (10%/semana + 5%/semana). Preferiblemente, las composiciones de la presente invención proporcionan un grado relativo de mejora en la estabilidad física de al menos 1.25, preferiblemente 2.0, más preferiblemente 3.0 con relación a una composición de control que consiste esencialmente en una cantidad equivalente de polímero, pero en la que el polímero es una calidad comercial. Preferiblemente, la calidad comercial del polímero de HPMCAS usada en la composición de control es la calidad HPMCAS-M disponible de Shin Etsu y para el polímero de HPMCA, la calidad E3 Prem LV de HPMC (Dow Chemical Co., Midland, Michigan).
Las condiciones de almacenamiento particulares y tiempo de almacenamiento para evaluar la estabilidad física se puede elegir según sea conveniente. Un ensayo de estabilidad se puede usar para ensayar si una composición reúne los criterios de estabilidad descritos anteriormente de la composición de ensayo y la composición de control durante seis meses a 40°C y 75% de HR. Una mejora de estabilidad para la composición de ensayo puede llegar a ser evidente en un corto tiempo, tal como tres a cinco días, y tiempo de almacenamiento más corto se pueden usar para algunos fármacos. Cuando se comparan las composiciones en las condiciones de almacenamiento que se aproximan a las condiciones ambientales, por ejemplo 25°C y 60% de HR, el período de almacenamiento puede necesitar ser desde varios meses hasta dos años. La mejora en estabilidad física para las composiciones de la presente invención permite la formación de dispersiones sólidas amorfas con una carga de fármaco mayor (por ejemplo, relación de fármaco.polímero mayor) mientras que todavía mantiene buena estabilidad física. Es decir, las composiciones que comprenden fármaco y polímero en la que la diferencia en el parámetro de solubilidad del fármaco y el polímero reúnen los criterios esquematizados en esta memoria descriptiva pueden contener una mayor proporción de fármaco que una dispersión sólida amorfa que no reúne los criterios mientras todavía mantienen buena estabilidad física.
Potenciación de concentración En otra realización separada, las composiciones de la presente invención son potenciadores de la concentración. El término "potenciador de la concentración" significa que el polímero está presente en una cantidad suficiente en la composición de manera que mejore la concentración del fármaco dísuelto en un ambiente de uso acuoso con relación a una composición de control sin el polímero. Como se usa en esta memoria descriptiva, un "ambiente de uso" puede ser o bien en ambiente in vivo del tracto Gl, espacios subdérmicos, intranasales, bucales, intratecales, oculares, intraaurales, subcutáneos, tracto vaginal, vasos sanguíneos arteriales y venosos, tracto pulmonar o tejido intramuscular de un animal , tal como un mamífero y particularmente un ser humano, o el ambiente in vitro de una solución de ensayo, tal como solución salina tamponada con fosfato (PBS), tampón intestinal simulado sin enzimas (SIN), o una disolución del modelo de duodeno en ayunas (MFD), o una solución al modelo de estado alimentado. La incremento de concentración se puede determinar mediante o bien ensayos de disolución in vitro o mediante ensayos in vitro. Se ha determinado que la concentración de fármaco potenciada en ensayos de disolución in vitro en tales soluciones de ensayo in vitro proporcionan buenos indicadores del comportamiento y bíodisponibilidad in vivo. Una solución apropiada de PBS es una solución acuosa que comprende fosfato sódico (Na2HPO ) 20 mM, fosfato potásico (KH2PO4) 47 mM, NaCI 87 mM, y KCI 0.2 mM, ajustada hasta pH 6.5 con NaOH. Una solución SIN apropiada es KH2PO4 50 mM ajustada hasta pH 7.4. Una solución de MFD apropiada es la misma solución PBS en la que adicionalmente está presente ácido taurocólico sódico 7.3 mM y una concentración 1.4 mM de 1-palmitoil-2-oleíl-sn-glicero-3-fosfocolina. Una solución apropiada al modelo del estado alimentado es la misma solución PBS en la que adicionalmente está presente ácido taurocólico sódico 29.2 mM y 5.6 mM de 1-palmitoíl-2-ole¡l-sn-glicero-3-fosfocol¡na. En particular, una composición de la presente invención se puede ensayar en disolución añadiéndola a una solución de ensayo in vitro y agitando para promover la disolución, o mediante la realización de un ensayo de permeación de membrana como se ha descrito en esta memoria descriptiva. En un aspecto una composición de la presente invención, cuando se dosifica a un ambiente de uso acuoso, proporciona una concentración máxima de fármaco (MDC) que es al menos aproximadamente 1.25 veces la MDC proporcionada por una composición de control. En otras palabras, si la MDC proporcionada por la composición de control es 100 µg/ml, entonces una composición de la presente invención que contiene un polímero potenciador de la concentración proporciona una MDC de al menos 125 µg/ml. Más preferiblemente, la MDC del fármaco logrado con las composiciones de la presente invención son al menos 2 veces, incluso más preferiblemente al menos 3 veces, y lo más preferiblemente al menos 5 veces que la composición de control. Sorprendentemente, las composiciones pueden lograr incrementos extremadamente grandes en concentración acuosa. En algunos casos, la MDC de grupos muy hidrófobos proporcionados por las composiciones de la presente invención es al menos 10 veces, al menos 50 veces, al menos 200 veces, al menos 500 veces, a más de 1000 veces la composición de control. La composición de control es convencionalmente el fármaco no dispersado solo (por ejemplo, típicamente, el fármaco cristalino solo en su forma cristalina más termodinámicamente estable, o en los casos en los que una forma cristalina del fármaco es desconocida, el control puede ser el fármaco amorfo solo) o el fármaco más un peso de diluyente inerte equivalente al peso de polímero en la composición de ensayo. Por inerte se quiere decir que el diluyente no es potenciadora de la concentración. Como alternativa, las composiciones de la presente invención proporcionan en un ambiente de uso acuoso una concentración del área bajo la curva (AUC) frente al tiempo, durante cualquier período de al menos 90 minutos entre el tiempo de introducción en el ambiente de uso que es al menos 1.25 veces la de la composición de control. Más preferiblemente, el AUC en el ambiente de uso adecuado logrado con las composiciones de la presente invención son al menos 2 veces, más preferiblemente al menos 3 veces, y lo más preferiblemente al menos 5 veces que una composición de control. Para algunos fármacos hidrófobos, las composiciones pueden proporcionar un valor de AUC que es al menos 10 veces, al menos 25 veces, al menos 100 veces, e incluso más de 250 veces la de control descrita anteriormente. Como alternativa, las composiciones de la presente invención, cuando se dosifican por vía oral a un ser humano u otro animal, proporcionan un AUC en concentración del fármaco en el plasma o suero sanguíneo que es al menos 1.25 veces la observada cuando una composición control apropiada se dosifica. Preferiblemente, la AUC de sangre es al menos aproximadamente 2 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 4 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 6 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 10 veces, e incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 20 veces que la de la composición de control. Se ha de indicar que tales composiciones también se puede decir que tienen una biodisponibilidad de entre aproximadamente 1.25 veces a aproximadamente 20 veces la de la composición de control. De este modo, la composición que, cuando se evalúa, reúnen o bien in vitro o in vivo, o ambos, criterios de comportamiento son una parte de esta invención. Como alternativa, las composiciones de la presente invención, cuando se dosifican por vía oral a un ser humano u otro animal, proporcionan la concentración de fármaco máxima en el plasma o suero sanguíneo (Cmax) que es al menos 1.25 veces la observada cuando se dosifica una composición de control apropiada. Preferiblemente, la Cmax en sangre es al menos aproximadamente 2 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 3 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 4 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 6 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 10 veces, e incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 20 veces que la de la composición de control. Un ensayo típico in vitro para evaluar la concentración del fármaco incrementada se puede llevar a cabo mediante (1 ) la administración con agitación de una cantidad suficiente de composición de ensayo (es decir, la dispersión del fármaco de baja solubilidad, sensible a ácidos, o hidrófobo y polímero) en un medio de ensayo, de manera que si todo el fármaco está disuelto, la concentración teórica de fármaco excedería de la concentración de equilibrio del fármaco en un factor de al menos (2); (2) en un ensayo separado, añadiendo una cantidad apropiada de composición de control a una cantidad equivalente de medio de ensayo; y (3) determinando si la MDC medida y/o AUC de la composición de ensayo en el medio de ensayo es al menos 1.25 veces la proporcionada por la composición de control. Cuando se lleva a cabo tal ensayo de disolución, la cantidad de composición de ensayo o composición de control usada es una cantidad tal que si todo el fármaco está disuelto, la concentración de fármaco sería al menos 2 veces, preferiblemente al menos 10 veces, y lo más preferiblemente al menos aproximadamente 100 veces que al solubilidad acuosa (es decir, la concentración de equilibrio) del fármaco. Para algunas composiciones de ensayo de un fármaco y polímero de baja solubilidad, puede ser necesario administrar incluso una mayor cantidad de la composición de ensayo para determinar la MDC. La concentración del fármaco disuelto se mide típicamente como una función del tiempo muestreando el medio de ensayo y se puede determinar representando gráficamente la concentración de fármaco en el medio de ensayo frente al tiempo de manera que la MDC y/o AUC. La MDC se toma para que sea el valor máximo de fármaco disuelto medido durante la duración del ensayo. La AUC acuosa se calcula integrando la curva de concentración frente al tiempo durante cualquier período de tiempo de 90 minutos entre el tiempo de introducción de la composición en el ambiente de uso acuoso (cuando el tiempo es igual a cero) y 270 minutos después de la introducción en el ambiente de uso (cuando el tiempo es igual a 270 minutos). Típicamente, cuando la composición alcanza su MDC rápidamente, es decir menos que aproximadamente 30 minutos, el intervalo de tiempo usado para calcular AUC está entre tiempo igual a cero y tiempo igual a 90 minutos. Sin embargo, si la AUC de una composición durante cualquier período de tiempo de 90 minutos descrito anteriormente reúne los criterios de esta invención, entonces la composición formada se considera que está dentro del alcance de la invención. Para evitar las partículas del fármaco que darían una determinación errónea, la solución de ensayo o bien se filtra o se centrifuga. "Fármaco disuelto" se toma típicamente como el material que o bien pasa un filtro de jeringa de 0.45 µm o, como alternativa, el material que permanece en el sobrenadante después de la centrifugación. La filtración se puede llevar a cabo usando un filtro de jeringa de 13 mm, 0.45 µm de difluoruro de difluoruro de polivínilidina vendido por Scíentific Resources bajo la marca comercial TITÁN®. La centrifugación se lleva a cabo típicamente en un tubo de microcentrífuga de polipropileno centrifugando a 13,000 G durante 60 segundos. Otros procedimientos de filtración o centrifugación similares se pueden emplear y se obtienen resultados útiles. Por ejemplo, el uso otros tipos de microfiltros puede producir valores algo más altos o más bajos (±10 -40%) que los obtenidos con el filtro especificado anteriormente pero todavía permitirá la identificación de las dispersiones preferidas. Se reconoce que esta definición de "fármaco disuelto" abarca no solamente moléculas de fármaco solvatadas monoméricas pero también un amplio intervalo de especies tales como conjuntos de polímero/fármaco que tienen subdimensiones submicrónicas tales como agregados de fármacos, agregados de mezclas de polímero y fármaco, micelas, micelas poliméricas, partículas coloidales o nanocristales, complejos de polímero/fármaco, y otras especies que contienen tal fármaco que están presentes en el filtrado o sobrenadante en el ensayo de disolución especificado. Un ensayo de permeación de membrana in vitro también se puede usar para evaluar las composiciones de la presente invención, descritas en detalle en la sección de ejemplos. Detalles adicionales de este ensayo de permeación de membrana se presentan en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n° de serie en tramitación con la presente N° 60/557,897, titulada "Method and Device for Evaluation of Pharmaceutícal Compositíons," presentada el 30 de marzo de 2004, incorporada en esta memoria descriptiva por referencia. En términos generales, un ensayo de permeación de membrana in vitro típico para evaluar la concentración de fármaco incrementada se puede llevar a cabo proporcionando una membrana permeable al fármaco entre depósitos de alimentación y permeado, como se describe en detalle en los ejemplos, después (1 ) administrar una cantidad suficiente de composición de ensayo (es decir, la composición del fármaco y polímero de baja solubilidad, sensible a ácidos, o hidrófobo) a una solución de alimentación de manera que si todo el fármaco está disuelto, la concentración teórica del fármaco excedería la concentración de equilibrio del fármaco en un factor de al menos 2; (2) en un ensayo separado, añadiendo una cantidad apropiada de composición de control a una cantidad equivalente de medio de ensayo; y (3) determinando si el flujo máximo medido de fármaco proporcionado por la composición de ensayo es al menos 1.25 veces la proporcionada por la composición de control. Una composición de la presente invención proporciona un incremento de la concentración si, cuando se dosifica a un ambiente de uso adecuado, proporciona un flujo máximo de fármaco en el ensayo anterior que es al menos 1.25 veces el flujo máximo proporcionado por la composición de control. Preferiblemente, el flujo máximo proporcionado por las composiciones de la presente invención son al menos aproximadamente 1.5 veces, más preferiblemente al menos aproximadamente 2 veces, e incluso más preferiblemente al menos 3 veces la proporcionada por la composición de control. Como alternativa, las composiciones de la presente invención, cuando se dosifican por vía oral a un ser humano u otro animal, dan como resultado una biodisponibilidad o Cmax mejorada. La biodisponibilidad y Cma? relativa de los fármacos en las composiciones se puede ensayar in vivo en animales o seres humanos usando procedimientos convencionales para hacer tal determinación. Un ensayo in vivo, tal como un estudio de cruzamiento, se puede usar para determinar si una composición de fármaco y polímero proporciona una biodisponíbilidad relativa incrementada o Cmax comparada con una composición de control como se ha descrito anteriormente. En un estudio de cruzamiento in vivo una composición de ensayo que comprende un fármaco y un polímero de baja solubilidad se dosifica a la mitad de un grupo de sujetos de ensayo y, después de un período de lavado apropiado (por ejemplo, una semana) a los mismos sujetos se les administra una dosificación de una composición de control que consta de una cantidad equivalente de fármaco cristalino como la composición de ensayo (pero sin ningún polímero presente). A la otra mitad del grupo se le administra la dosificación de la composición control primero, seguido de la composición de ensayo. La biodisponibilidad relativa se mide como el área bajo la curva de la concentración en sangre (suero o plasma) frente al tiempo determinada por el grupo de ensayo dividido por el AUC en la sangre proporcionada por la composición de control. Preferiblemente, esta relación de ensayo/control se determina para cada sujeto, y después las relaciones se promedian en todos los sujetos en el estudio. Las determinaciones in vivo de AUC y Cmax se pueden realizar representando gráficamente la concentración en suero o plasma de fármaco a lo largo de las ordenadas (eje Y) frente al tiempo a lo largo de las abscisas (eje X). Para facilitar la dosificación, se puede usar un vehículo de la dosificación para administrar la dosis. El vehículo de la dosificación es preferiblemente agua, pero también puede contener materiales para suspender la composición de ensayo o de control, con tal de que estos materiales no disuelvan la composición o cambien la solubilidad acuosa del fármaco in vivo, la determinación de las AUC y Cmax es un procedimiento bien conocido y se describe , por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986).
Excipientes y formas de dosificación La inclusión de otros excipientes en la composición puede ser útil con el fin de formular la composición en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos para suspensiones, cremas, parches transdérmícos, depósitos de liberación prolongada y similares. La composición de fármaco y polímero se puede añadir a otros ingredientes de la forma de dosificación en esencialmente de cualquier manera que no altere sustancialmente el fármaco. Cuando la composición de la presente invención está en una forma de una dispersión sólida amorfa, el excipiente puede estar o bien físicamente mezclado con la dispersión y/o incluido dentro de la dispersión. Una clase muy útil de excipientes es tensioactivos. Los tensioactivos adecuados incluyen ácido graso y sulfonatos de alquilo, tal como lauril sulfato sódico; los tensioactivos comerciales tales como cloruro de benzalconio (HYAMINE ® 1622, disponible de Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey); dioctil sodio sulfosuccínato, DOCUSATE SODIUM ™ (disponible de Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); esteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitan (TWEEN ®, disponible de ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB ® P-20 disponible en Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL ® POE-0 disponible de Abitec Corp., Janesvílle, Wisconsin); tensioactivos naturales tales como ácido taurocólico de sodio, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3- fosfocolina, lecitina, y otros fosfolípidos mono- y diglicéridos; y copolímeros de bloque de polioxietilen-polioxipropilen también conocidos como poloxámeros. Tales materiales se pueden emplear ventajosamente para incrementar la velocidad de disolución facilitando la humectación, por lo tanto incrementando la concentración máxima disuelta, y también para inhibir la cristalización o precipitación del fármaco interactuando con el fármaco disuelto mediante mecanismos tales como formación de complejos, formación de complejos de inclusión, formación de micelas o adsorbiéndose a la superficie del fármaco sólido, cristalino o amorfo. Estos tensioactivos pueden comprender hasta aproximadamente 5% en peso de la composición. La inclusión de los modificadores de pH tales como ácidos, bases, o tampones también puede ser beneficioso, retrasando la disolución de la composición (por ejemplo, ácidos tales como ácido cítrico o ácido succínico) o, como alternativa, incrementando la velocidad de disolución de la composición (por ejemplo, bases tales como acetato de sodio o aminas). Otros excipientes de formulación convencionales se pueden emplear en las composiciones de esta invención, incluyendo los excipientes bien conocidos en la técnica (por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20,h ed., 2000). En general, los excipientes tales como cargas, agentes disgregantes, pigmentos, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, aromatizantes y así sucesivamente se pueden usar para propósitos de costumbre en cantidades típicas sin afectar de manera adversa las propiedades de las composiciones. Estos excipientes se pueden utilizar después que se ha formado la composición de fármaco/polímero, con el fin de formular la composición en comprimidos, cápsulas, supositorios, polvos para suspensiones, cremas, parches transdérmicos, depósitos de liberación controlada, y similares. Los ejemplos de materiales de matrices, cargas, o diluyentes, incluyen lactosa, manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, azúcar compresible, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón, almidón pregelatinizado, dextratos, dextrano, dextrina, maltodextrina, carbonato de calcio, fosfato calcico dibásico, fosfato calcico tribásico, sulfato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, poloxámeros tales como óxido de políetileno, e hidroxípropil metil celulosa. Los ejemplos de agentes de formación de complejos con el fármaco o solubilízantes del mismo incluyen los polietílen glicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico y ciclodextrinas. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa de sodio, carboxímetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona (polivinilpolipirrolidona), metilcelulosa, celulosa microcrístalina, celulosa en polvo, almidón, almidón pregelatínizado, y alginato de sodio. Los ejemplos de aglutinantes de comprimidos incluyen goma arábiga, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metil celulosa, glucosa líquida, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, almidón, sacarosa, tragacanto y zeína. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmítoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato sódico, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, y estearato de cinc. Los ejemplos de deslizantes incluyen dióxido de silicio, talco y almidón de maíz. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar mediante una amplia diversidad de vías, incluyendo, pero sin limitación a, oral, nasal, rectal, vaginal, subcutánea, intravenosa y pulmonar. En general, se prefiere la vía oral. Las composiciones de esta invención también se pueden usar en una amplia diversidad de formas de dosificación para la administración de fármacos. Las formas de dosificación ejemplares son polvos o granulos que se pueden tomar por vía oral o bien secos o reconstituidos mediante la adición de agua u otros líquidos para formar una pasta, suspensión o solución; comprimidos; cápsulas, multipartículas; y pildoras. Se pueden mezclar, moler, o granular diversos aditivos con las composiciones de esta invención para formar un material adecuado para las formas de dosificación anteriores. Las composiciones de la presente invención se pueden formular en diversas formas de manera que se distribuyan como una suspensión de partículas en un vehículo líquido. Tales suspensiones se pueden formular en forma de un líquido o pasta en el mismo momento de fabricación, o se pueden formular en forma de un polvo seco con un líquido, típicamente agua, añadida en un último momento antes de la administración oral. Tales polvos que están constituidos en una suspensión se denominan a menudo formulaciones de bolsitas o de polvo oral para constitución (OPC). Tales formas de dosificación se pueden formular y reconstituir mediante cualquier procedimiento conocido. El planteamiento más simple es formular la forma de dosificación en forma de un polvo seco que se reconstituye simplemente añadiendo agua y agitando. Como alternativa, la forma de dosificación se puede formular en forma de un líquido y un polvo seco que se combinan y agitan para formar la suspensión oral. En todavía otra realización, la forma de dosificación se puede formular en forma de dos polvos que se reconstituyen añadiendo primero agua a un polvo para formar una solución a la que se combina el segundo polvo con agitación para formar la suspensión. En general, se prefiere que la dispersión de fármaco se formule para almacenamiento a largo plazo en el estado seco ya que esto promueve la estabilidad química y física del fármaco. Otras características y realizaciones de la invención serán evidentes a partir de los siguientes ejemplos que se proporcionan para ilustración de la invención en lugar de limitar su alcance propuesto.
EJEMPLOS EJEMPLO COMPARATIVO 1 Se compraron varios lotes de polímeros de AQOAT de diversas calidades de Shin Etsu (Tokyo, Japón). El certificado de análisis para cada lote proporcionó el porcentaje de peso de sustítuyentes metoxilo, hidroxipropoxilo, acetilo, y succinoílo en el polímero. A partir de estos datos el grado de sustitución de los diversos sustítuyentes se calculó usando los procedimientos esquematizados en esta memoria descriptiva. El cuadro I muestra el intervalo y valores medios de los certificados de análisis del fabricante para los diversos grados y el intervalo y valores medios del grado calculado de sustitución para los diversos grados de polímeros. Además, la FIG. 1 muestra una representación gráfica de DOSs frente a DOSAc para las diversas calidades y lotes de polímeros de AQOAT evaluados. Usando estos grados calculados de sustitución, el parámetro de solubilidad para el polímero, basado en el grado medio de sustitución en el polímero, se calculó usando los procedimientos descritos en esta memoria descriptiva. Los resultados de estos cálculos también se muestran en el cuadro I. También se muestra en el cuadro I la Tg del polímero medido a 50% de HR mediante DSC.
CUADRO I Fármacos usados en los Ejemplos Los siguientes fármacos se usaron en los ejemplos como se describe más adelante. El fármaco 1 era éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis- trifluorometil- bencil)-metoxícarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1- carboxílico, también conocido como torcetrapib, que tiene la estructura: Torcetrapib tiene una solubilidad en agua menor que 0.1 µg/ml, y un valor de Log P de 7.0, determinado medíante el valor medio estimado usando los procedimientos de fragmentación de Crippen, Viswanadhan, y Broto. La Tg del fármaco amorfo 1 se determinó mediante análisis de DSC que era 29°C. Como se ha descrito previamente, torcetrapib tiene un parámetro de solubilidad de 20.66 (J/cm3)72 . El fármaco 2 era éster isopropílico del ácido [2R,4S] 4-[acetil-(3,5-bis- trifluorometil-benc¡l)-amino]-2-etil-6-trífluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quínolina-1- carboxílico, que tiene la estructura: El fármaco 2 tiene una solubilidad en agua menor que 1 µg/ml, y un valor de Log P de 6.7, como se determinó mediante el valor medio estimado usando los procedimientos de fragmentación de Crippen, Viswanadhan, y Broto. La Tg del fármaco amorfo 2 se determinó mediante análisis de DSC que era 46°C. El parámetro de solubilidad del fármaco 2 se calculó usando el procedimiento esquematizado anterior que era 20.35 (J/cm3)'7'. El fármaco 3 era éster isopropílico del ácido [2R.4S] 4-[(3,5-bís-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H- quinolina-1 -carboxílico, que tiene la estructura: El fármaco 3 tiene una solubilidad en agua menor que 1 µg/ml, y un valor de Log P de 7.8, como se determinó mediante el valor medio estimado usando los procedimientos de fragmentación de Crippen, Viswanadhan, y Broto. La Tg del fármaco amorfo 3 se determinó mediante análisis de DSC que era 30°C. El parámetro de solubilidad del fármaco 3 se calculó usando el procedimiento esquematizado anterior que era 20.45 (J/cm3)y\ El fármaco 4 era (2R)-3-[[3-(4-cloro-3-etilfenoxi)fenil][[3-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]met¡l]amino]-1 ,1 ,1-trífluoro-2-propanol, que tiene la estructura: El fármaco 4 tiene una solubilidad en agua menor que 1 µg/ml, y un valor de Log P de 10.0, como se determinó mediante el valor medio estimado usando los procedimientos de fragmentación de crispen, Viswanadhan y Brot. La Tg del fármaco amorfo 4 se determinó mediante análisis de DSC que era aproximadamente -15°C. El parámetro de solubilidad del fármaco 4 se calculó usando el procedimiento esquematizado anterior que era 22.9 (J/cm3) . El fármaco 5 era 5-(2-(4-(3-benzoisotiazolil)-piperazinil)etil-6-clorooxindol, también conocido como ziprasidona, que tiene la estructura: La forma de base libre del fármaco 5 tiene una solubilidad en agua menor que 0.1 µg/ml, mientras que la solubilidad acuosa de la forma de sal de HCI es aproximadamente 10 µg/ml. El fármaco 4 tenía un valor de Log P de 4.7, como se determinó mediante el valor medio estimado usando los procedimientos de fragmentación de Crippen, Viswanadhan, y Broto. La Tg del fármaco amorfo 5 (base libre) determinó mediante análisis de DSC que era 72°C, y la Tm (de la base libre) es aproximadamente 224°C. El parámetro de solubilidad del fármaco 4 se calculó usando el procedimiento esquematizado anterior que era 29.29 (J/cm3),/2 . El fármaco 6 era sal citrato de 1-[4-etoxí-3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirímidin-5-il)fen¡lsulfonil]-4-met¡lpiperazina, también conocido como citrato de sildenafil, que tiene la estructura: El fármaco 6 tiene una solubilidad en tampón pH 6 de aproximadamente 20 µg/ml, y un valor de Log P de 1.98, como se determinó mediante el valor medio estimado usando los procedimientos de fragmentación de Crippen, Víswanadhan, y Broto. La Tg del fármaco amorfo 6 se determinó mediante análisis de DSC que era 84°C. El fármaco 7 era [4(R)-carbamoil-1(S)-3-fluorobencil)-2(S),7-dihidroxi-7- metil-octil] amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, que tiene la estructura: O H La forma de base libre del fármaco 7 tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 330 µg/ml. El fármaco 7 tiene un valor de Log P de 2.0, como se determinó mediante el valor medio estimado usando los procedimientos de fragmentación de Crippen, Viswanadhan, y Broto. La Tg del fármaco amorfo 7 (base libre) se determinó medíante análisis de DSC que era aproximadamente 69°C, y la Tm (de la base libre) es aproximadamente 165°C. El parámetro de solubilidad del fármaco 7 se calculó usando el procedimiento esquematizado anterior que era 30.14 (J/cm3)72. El fármaco 7 es un fármaco sensible a ácidos.
Síntesis de polímeros de HPMCAS El Polímero 1 , que tiene el grado de sustitución mostrado en el cuadro 2, se sintetizó usando el siguiente procedimiento. 100 mi de ácido acético glacial se añadieron a un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un condensador de agua y una barra de agitación y se colocó en un baño de aceite fijado a 85°C. A esto, se añadieron 10.0367 g de HPMC (Dow E3 Prem LV, que tiene una DOSM de 1.88 y una DOSHP de 0.25 de acuerdo con el certificado de análisis proporcionado por el fabricante) y 10.1060 g de acetato de sodio y se dejaron que se disolvieran. Una vez que se produjo la disolución completa del HPMC, se añadieron 1.1831 g de anhídrido succínico y se dejó que reaccionara durante 2.5 horas. Después de lo cual, se añadió un exceso (41.362 g) de anhídrido acético y se dejó que reaccionara durante 21 horas adicionales.
Después de un tiempo de reacción total de aproximadamente veinticuatro horas, la mezcla de reacción se inactivo en aproximadamente 700 mi de agua, precipitando el polímero. Después el polímero se aisló usando un embudo Buchner y se lavó con 3 x 75 mi de agua adicional. Una vez aislado y bastante seco, el polímero se disolvió en aproximadamente 150 mi de acetona y se volvió a precipitar en aproximadamente 500 mi de agua. Por ultimo, el polímero se recogió usando un embudo y se secó a vacío produciendo 9.2 g de un sólido de color blanquecino. El grado de sustitución de acetato y succinato en el polímero se determine usando los procedimientos esquematizados anteriormente; los resultados se proporcionan en el cuadro 2. El grado de sustitución para metoxi e hidroxipropoxí se asumió que no cambiaba a partir del certificado de análisis proporcionado por el fabricante del material de partida de HPMC. El parámetro de solubilidad de este polímero se determinó usando los procedimientos de contribución de grupo de Barton, esquematizados anteriormente. El resultado de este cálculo se proporciona en el cuadro 2. La Tg del polímero también se determina usando una DSC a 50% de HR y se incluye en el cuadro 2. Se prepararon polímeros de HPMCAS adicionales con los grados de sustitución y valores de Tg proporcionados en el cuadro 2, usando los procedimientos similares a los descritos anteriormente, con las excepciones indicadas en el cuadro 3. Los parámetros de solubilidad también se calcularon usando los procedimientos descritos en esta memoria descriptiva, y se proporcionan en el cuadro 2. Además, la FIG. 1 muestra una representación gráfica de DOSs frente DOSAc para los polímeros de la invención.
CUADRO 2 CUADRO 3 * Se sintetizaron dos lotes para formar un lote del polímero.
Síntesis de polímeros de HPMCA El polímero 7, que tiene el grado de sustitución mostrado en el cuadro 4, se sintetizó usando el siguiente procedimiento. Aproximadamente 50 mi de ácido acético glacial se añadieron un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un condensador de agua y una barra de agitación y se colocó en un baño de aceite fijado a 85°C. A esto se añadieron 5.0031 g de HPMC (Dow E3 Prem LV, que tiene una DOSM de 1.88 y una DOSHP de 0.25 de acuerdo con el certificado de análisis proporcionado por el fabricante) y 5.0678 g de acetato de sodio y se dejó que se disolviera. Una vez que se produjo la disolución completa del HPMC, se añadieron 1.530 g de anhídrido acético y se dejó que reaccionara durante 7.75 horas. La mezcla de reacción se inactivo en aproximadamente 800 mi de agua saturada con cloruro sódico, precipitándole polímero. Después el polímero se filtró usando un embudo Buchner y se lavó con agua caliente. El polímero se secó a vacío produciendo un sólido de color blanquecino. El grado de sustitución de acetato en el polímero se determinó usando el procedimiento esquematizado anteriormente; los resultados se muestran en el cuadro 4. El grado de sustitución para metoxi e hidroxipropoxi se asumió que no cambiaba a partir del certificado de análisis proporcionado por el fabricante del material de partida de HPMC. El parámetro de solubilidad de este polímero se determinó usando los procedimientos de contribución de grupo de Barton, esquematizados anteriormente. El resultado de este cálculo se proporciona en el cuadro 4. La Tg del polímero también se determina usando una DSC a 0% y 50% de HR y se incluye en el cuadro 4. También se incluyen en el cuadro valores para HPMC (Dow E3 Prem LV).
Se prepararon polímeros de HPMCA adicionales con los grados de sustitución y valores de Tg proporcionados en el cuadro 4, usando los procedimientos similares a los descritos anteriormente, con las excepciones indicadas en el cuadro 5. Los parámetros de solubilidad también se calcularon usando los procedimientos descritos en esta memoria descriptiva, y se proporcionan en el cuadro 4. CUADRO 4 CUADRO 5 Formación de dispersiones sólidas amorfas Dispersión 1 Una dispersión sólida amorfa de 50 % en peso del fármaco 1 y 50 % en peso del Polímero 1 se preparó usando un procedimiento de secado por pulverización como sigue. Una solución de pulverización se prepare disolviendo 100 mg del fármaco 1 y 100 mg del Polímero 1 en 35 gm de acetona. Esta solución se secó por pulverización usando un "mini secador por pulverización, que consta de un atomizador en la tapa superior de una tubería de acero inoxidable de 11 cm de diámetro orientada verticalmente. El atomizador era una boquilla de dos fluidos (Spraying Systems Co. tapa de fluido 1650 y tapa de aire 64), donde el gas atomizador era nitrógeno administrado a la boquilla a 70°C y un caudal de 15 gm/min, y la solución a secar por pulverización se administró a la boquilla a temperatura ambiente y a un caudal de 1.3 m,/min usando una bomba de jeringa. El papel de filtro son un tamiz de apoyo se fijó al extremo del fondo de la tubería para recoger el material de secado por pulverización sólido y se dejó que el nitrógeno y disolvente evaporado se escaparan. Los parámetros de secado por pulverización se resumen en el cuadro 6.
Dispersiones 2 - 13 Las dispersiones secadas por pulverización se prepararon usando el procedimiento descrito para la dispersión 1 excepto que el fármaco y el polímero se variaron como se indica en el cuadro 6. Para las dispersiones 1 a 11 , la carga de fármaco de la dispersión final era del 50% en peso. Para las dispersiones 12 y 13, se usó la forma de sal de HCI del fármaco 5; la carga de fármaco de la dispersión final era del 10% en peso del fármaco 5 (forma de sal de HCI), o 9.2% en peso del fármaco activo 5.
CUADRO 6 Dispersiones 14 - 16 Las dispersiones secadas por pulverización se prepararon usando el procedimiento descrito para la dispersión 1 excepto que el fármaco y el polímero se variaron como se indica en el cuadro 6. Para las dispersiones 1 a 11 , la carga del fármaco de la dispersión final era 50 % en peso.
Dispersión 17 Una dispersión sólida amorfa de 50 % en peso del fármaco 1 y 50 % en peso del polímero 10 se preparó usando un procedimiento de secado por pulverización como sigue. El polímero 10 (6 gm) se añadió a 1000 mi de metanol a la que se añadieron 1000 mi de THF. La mezcla se agitó y se calentó hasta cerca de la ebullición durante aproximadamente 45 minutos, dejando que el polímero se disolviera. La mezcla resultante tenía un velo ligero después de que se añadiera la cantidad entera de polímero. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se añadieron 6 gm del fármaco 1 y se disolvieron con agitación. La solución de pulverización se bombeó usando una bomba de alta presión al secador por pulverización (un secador de pulverización tipo Niro XP portátil con un recipiente de proceso de alimentación líquida ("PSD-1")), equipado con una boquilla de presión (Schlick 3.5). El PSD-1 se equipó con una cámara de 9 pulgadas (22.86 cm) para incrementar el tiempo de residencia dentro del secador, que permitía que el producto se secara antes de que alcanzara la sección angulada del secador por pulverización. El secador por pulverización también se equipó con una placa difusora circular 316 SS con perforaciones de 1/16 de pulgada (0.16 cm), que tiene un 1 % de área abierta. Esta área abierta pequeña dirigía el flujo de un gas de secado para reducir la recirculacíón del producto dentro del secador por pulverización. La boquilla establece el nivel con la placa difusora durante la operación. Se usó una bomba de alta presión Bran + Lubbe N-P31 para administrar el líquido a la boquilla. A la bomba se siguió una pulsación de humedecímiento para reducir la pulsación en la boquilla. La solución de pulverización se bombeó al secador de pulverización a aproximadamente 100 g/min a una presión de 300 psig (2068.4 kPa). El gas de secado (por ejemplo, nitrógeno) se circuló a través de la placa de difusor a una temperatura de entrada de 130°C. El disolvente evaporado y gas de secado salían del secador de pulverización a una temperatura de 65°C. Las dispersiones sólidas amorfas resultantes se recogieron en un ciclón, y se secaron posteriormente en un desecador de vacío.
Dispersión 18 La dispersión 18 se preparó usando el procedimiento descrito para la dispersión 17 excepto que el polímero 11 como se ha indicado en el cuadro 7. Para la dispersión 18, la carga del fármaco 1 de la dispersión final era 50 % en peso.
Dispersiones 19 - 20 Las dispersiones secadas por pulverización se prepararon usando el procedimiento descrito para la dispersión 1 excepto que el fármaco y el polímero se variaron como se indica en el cuadro 7. Para las dispersiones 19 y 20 la carga final de la dispersión final era 75 % en peso y 25 % en peso, respectivamente. Para la Dispersión 19, se usó la forma de sal citrato del fármaco 6. Para la dispersión 20, se usó la forma de sal de HCI del fármaco 5.
Dispersión 21 La dispersión 21 se preparó usando el procedimiento descrito para la Dispersión 1 con las excepciones indicadas en el cuadro 7. Para la Dispersión 21 , la carga del fármaco 7 de la dispersión final era 50 % en peso.
CUADRO 7 Dispersiones de control 1 - 7 Las dispersiones de control se prepararon como se indica en el cuadro 6 usando el procedimiento del ejemplo 1 excepto que se usaron las calidades comerciales de HPMCAS, disponibles de Shin Etsu (Tokyo, Japón) como polímeros de dispersión Dispersión de control 8 Se preparó una dispersión de control del fármaco 5 (Control 8) como se indica en el cuadro 7 usando el procedimiento indicado para la Dispersión 1 excepto que se usó la calidad comercial de HPMC, E3 Prem LV, disponible de Dow Chemical Company (Midland, MI) como el polímero de dispersión.
Control 9 Se preparó una dispersión de control del fármaco 7 (Control 7) como se indica en el cuadro 7 usando el procedimiento indicado para la Dispersión 1 excepto que se usó HPMCAS-LF (Shin Etsu AQOAT-LF, Tokyo, Japón) como el polímero de dispersión.
EJEMPLO 1 Evaluación del aumento de concentración In Vitro Las dispersiones 2, 3, 4, y 10 se evaluaron en ensayos de disolución in vitro usando un procedimiento de microcentrífuga. en este procedimiento, se añadieron 3.6 mg de las dispersiones secadas por pulverización a un tubo de microcentrífuga de 2 mi. El tubo se colocó en un baño de sonicación a 37°C, y se añadieron 1.8 mi de solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 6.5 y 290 mOsm/kg. Las muestras se mezclaron rápidamente usando un mezclador Vórtex durante aproximadamente 90 segundos. La concentración máxima teórica del fármaco si se disolviera todo el fármaco era de 1000 µg/ml. Las muestras se centrifugaron a 13.000 g a 37°C durante 1 minuto. La solución sobrenadante resultante se muestreó después (100 µl) y se diluyó con 200 µl de metanol y después se analizó mediante HPLC. Después los tubos se mezclaron en el mezclador vórtex y se dejó en reposo sin mover a 37°C hasta la siguiente muestra. Las muestras se recogieron a 4, 10, 20, 40, 90, y 1200 minutos. Como controles, se realizaron ensayos in vitro usando el procedimiento descrito anteriormente, excepto que se colocaron 0.18 mg de fármaco cristalino en un tubo de microcentrífuga y se mezclaron con 1.8 mi de PBS. Los resultados de estos ensayos de disolución se resumen en la 8, que muestra la concentración máxima del fármaco en solución durante los primeros 90 minutos del ensayo (MDC 90), el área bajo curva de la concentración acuosa frente al tiempo después de 90 minutos (AUC90), y la concentración a 1200 minutos (C?20o)- CUADRO 8 Los resultados en el cuadro 8 muestran que las dispersiones de la presente invención muestran aumento de la concentración sobre el control cristalino. Para el fármaco 1 , las dispersiones 2, 3 y 4 proporcionan valores de MDC 90 que son mayores que 42 veces, 31 veces, y 39 veces que las proporcionadas el control cristalino, y los valores de AUC90 que eran mayores que 12.5 veces, 21.6 veces, y 18.2 veces que los proporcionados por el control cristalino, respectivamente. Para el fármaco 3, la dispersión 10 proporcionaba un valor de MDC 90 que era mayor que 68 veces que el proporcionado por el control cristalino, y un valor de AUC90 que era mayor que 9 veces que el proporcionado por el control cristalino.
EJEMPLO 2 Ensayos In Vivo Las dispersiones 1 y 4 se usaron como polvos orales para constitución (OPC) para evaluar el comportamiento de las dispersiones en los ensayos in vivo usando perros sabuesos machos. El OPC se dosificó como una suspensión en una solución que contiene 0.5 % en peso de hidroxipropíl celulosa METHOCEL® (de Dow Chemical Co.), y se preparó como sigue. Primero, 7.5 gramos de METHOCEL® se pesaron y se añadieron lentamente hasta aproximadamente 490 mi de agua a 90 - 100°C formando una suspensión de METHOCEL®. Después de añadir todo el METHOCEL®, se añadieron 1000 mi de agua fría/a temperatura ambiente a la suspensión, que después se colocó en un baño de agua de hielo. Cuando todo el METHOCEL® se había dísuelto, se añadieron 2.55 g de polioxíetilen 20 sorbitan monooleato (TWEEN 80) y la mezcla se agitó hasta que se había disuelto el TWEEN 80, formando así una solución madre de suspensión. Para formar el OPC, se pesó exactamente cantidad suficiente de la composición de ensayo dando como resultado una cantidad de 90 mgA del Fármaco 1 y se colocó en un mortero. ("mgA" se refiere a mg de fármaco activo). Se añadió una cantidad de 20 mi de la solución madre de suspensión al mortero y la composición de ensayo se mezcló con un almirez. Se añadió una suspensión de METHOCEL® adicional gradualmente con mezcla hasta que se había añadido al mortero un total de 400 mi de la solución madre de suspensión. Después la solución se transfirió a un matraz, formando de esta manera el OPC. Este procedimiento se repitió para cada una de las dispersiones 1 y 4. Además, un OPC que contenía 90 mgA del Fármaco 1 amorfo se preparó usando el mismo procedimiento. Seis perros sabuesos machos se dosificaron cada uno de ellos con el OPC. El día del estudio, los perros o bien en estado de ayunas o en estado alimentado (50 gm de pienso de perros) se dosificaron con el OPC usando un tubo de sonda gástrica y una jeringa. Se recogió sangre de la vena yugular de los perros antes de dosificar y en diversos momentos después de la dosificación. A 100 µl de cada muestra de plasma, se añadieron 5 mi de metil- terc-butil éter (MTBE) y 1 mi de tampón carbonato sódico 500 mM (pH 9); la muestra se agitó en un aparato Vórtex durante 1 minuto y después se centrifugó durante 5 minutos. La parte acuosa de la muestra se congeló en un baño de hielo seco/acetona, y la fase de MTBE se decantó y se evaporó en un evaporador Vórtex. Las muestras secas se reconstituyeron en 100 µl de fase móvil (acetonitrilo al 33% y 67% de ácido fórmico al 0.1 % en agua). El análisis se llevó a cabo mediante HPLC. Los resultados de estos ensayos se presentan en el cuadro 9 y muestran que las composiciones de la presente invención proporcionaron concentración de fármaco y bíodisponibilidad relativa aumentada con relación al control del fármaco 1 amorfo. En el estado de ayunas, las dispersiones de la presente invención proporcionaron aumento de la concentración con relación al fármaco amorfo solo. De hecho, el fármaco amorfo no mostró prácticamente ninguna exposición en el estado alimentado, mientras que las dispersiones de la presente invención mostraron los valores de Cmax y AUC0-?2 mostrados en el cuadro 9. En el estado alimentado, la dispersión 1 proporcionó una Cma? que era 6.5 veces la del fármaco 1 amorfo, y una AUC0. ?2 que era 7.3 veces la del fármaco amorfo 1.
CUADRO 9 EJEMPLO 3 Evaluación de la solubilidad del Fármaco en polímeros Las solubilidades del fármaco en los polímeros HPMCAS se determinaron usando análisis de calorimetría de barrido diferencial de doble barrido (DSC) de las dispersiones como sigue. El análisis de DSC se llevó a cabo o bien en un instrumento DSC2920 o un Mettler DSC 821 , calibrados con indio. Las muestras de DSC se prepararon pesando 2 - 4 mg de la dispersión en un molde de aluminio con un agujero. La muestra se calentó en nitrógeno, a una velocidad de 5°C por minuto entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 140°C. Este análisis típicamente mostró una Tg para la dispersión que era significativamente mayor que la Tg para el fármaco amorfo puro. El calentamiento por encima de la Tg permite que el fármaco se separe en fases en la dispersión si la solubilidad del fármaco en el polímero es menor que la carga del fármaco. Después la muestra se enfrió y la muestra se exploró una segunda vez usando el procedimiento esquematizado anteriormente. Si la solubilidad del fármaco en el polímero era menor que la concentración del fármaco en la dispersión, la segunda exploración mostró dos Tg - una para el fármaco amorfo separado en fases y una para una dispersión de carga de fármaco de baja solubilidad (correspondiente a la carga del fármaco que es igual a la solubilidad del fármaco en el polímero). La cantidad del fármaco amorfo separado en fases se estimó comparando la magnitud de la capacidad de calor para el fármaco amorfo separado en fases con la capacidad de calor para los controles de fármaco amorfo puro. A partir de estos datos, se determinó la solubilidad del fármaco en el polímero. El cuadro 10 resume los resultados de estos ensayos.
CUADRO 10 Estos datos muestran que para el Fármaco 1 , Fármaco 2, y Fármaco 3, cuanto menor es la diferencia en el parámetro de solubilidad entre el fármaco y polímero, (dD-dp)2, mayor es la solubilidad del fármaco en el polímero. Los resultados para el Fármaco 4 no siguen esta tendencia. Esto se cree que es debido que el cálculo del parámetro de solubilidad para el Fármaco 4 no es exacto debido al alto valor de Log P de este fármaco (aproximadamente 10). Se cree que el real parámetro de solubilidad para el fármaco 4 es menor que el valor calculado de 22.9 (J/cm3)'/2. En cualquier caso, los datos muestran que la solubilidad del Fármaco 4 en el HPMCAS de la presente invención es mayor que lo es para la calidad M comercial.
EJEMPLO 4 Demostración de la estabilidad física mejorada Para demostrar la estabilidad física mejorada obtenida con los polímeros de HPMCAS de la presente invención, se colocaron las muestras de la dispersión 1 y control 2 en una estufa de temperatura y humedad controlada en las condiciones proporcionadas en el cuadro 11 durante 6 semanas. Después del almacenamiento en estas condiciones, las dispersiones se analizaron mediante DSC usando el procedimiento esquematizado en el Ejemplo 3. A partir del barrido inicial, la cantidad de fármaco separado en fases se estimó a partir de la capacidad de calor - los resultados se proporcionan en el cuadro 11. También en el cuadro 11 se proporciona la velocidad de separación del fármaco en fases obtenida dividiendo la cantidad de fármaco separado en fases en 6 semanas.
CUADRO 11 Los datos en el cuadro 11 muestran que la velocidad de separación de fases era menor cuando las dispersiones se almacenaron en condiciones secas (40°C/25% de HR vs. 40°C/75% de HR). La dispersión de la presente invención proporcionó un grado relativo de mejora en la estabilidad física de 1.6 con relación a la dispersión de control.
EJEMPLO 5 Demostración de la inhibición de cristalización Los polímeros de HPMCAS de la presente invención se demostraron que inhibían la cristalización del fármaco en el siguiente ensayo. Primero, las dispersiones 12 y 13 se evaluaron en un ensayo de disolución in vitro usando el procedimiento de microcentrífuga descrito en el ejemplo 1 excepto que 2.04 mg de las dispersiones se añadieron separadamente a los tubos de mícrocentrífuga por duplicado. Una muestra de 1.8 mi de una disolución del modelo de duodeno en ayunas (MFD) se añadió después al tubo y las muestras se mezclaron usando un mezclador Vórtex durante aproximadamente 90 segundos. La concentración máxima teórica de fármaco si todo el fármaco se disolviera era aproximadamente 100 µgA/ml, donde "µgA" se refiere a los microgramos activos de del fármaco 5. Las muestras se recogieron y se analizaron mediante HPLC usando una columna Kromasil C4 (250 mm x 4.6 mm). La fase móvil constaba de 0.2 vol% de HaPO^acetonitrilo en una relación de volumen de 45/55. La concentración de fármaco se calculó comparando la absorbancia de UV a 245 nm con la absorbancía de los patrones del fármaco 5. Como control, se añadieron 3.6 mgA del fármaco 5 (en la forma de sal de HCI) a un tubo de microcentrífuga separado de manera que la concentración del fármaco sí todo el fármaco se hubiera disuelto habría sido 200 µgA/ml. Los resultados, resumidos en el cuadro 12, demuestran que las dispersiones amorfas sólidas del fármaco 5 y los polímeros de la presente invención muestran incremento de concentración así como inhibición de la cristalización. Los valores de MDC90 proporcionados por las dispersiones 12 y 13 eran 3.5 veces y 3.0 veces -la del control del fármaco 5 cristalino. El control del fármaco 5, mientras que los valores de AUC90 eran 2.6 veces y 2.7 veces que la del control cristalino. Además, la concentración del fármaco 5 disuelto después de 1200 minutos (C-?20o) era mayor para las dispersiones 12 y 13 que el control cristalino, con las dispersiones 12 y 13 proporcionando valores de C?2oo que eran 1.7 y 1.4 veces la del control cristalino, respectivamente.
CUADRO 12 EJEMPLO 6 Evaluación In Vitro del incremento de la concentración La dispersión 14 se evaluó in vitro usando un ensayo de permeación de membrana como sigue. Se obtuvo una membrana de polipropileno microporosa Accurel® PP 1 E microporous de Membrana GmbH (Wuppertal, Alemania). La membrana se lavó en alcohol isopropílico y se enjuagó en metanol en un baño de sonicación durante 1 minuto a temperatura ambiente, y después se dejó al aire a temperatura ambiente. El lado de alimentación de la membrana se trató después con plasma para hacerlo hidrófilo colocando una muestra de la membrana en una cámara de plasma. La atmósfera de la cámara de plasma se saturó con vapor de agua a presión de 550 mtorr (0.073 kPa). Después se generó un plasma usando una potencia de radiofrecuencia (RF) acoplado en la cámara mediante electrodos anulares a una frecuencia fijada de 50 watios durante 45 segundos. El ángulo de contacto de una gota de agua colocada en la superficie de la membrana tratada con plasma era aproximadamente 40°. El ángulo de contacto de una gota de agua colocada en el lado permeado de la misma membrana era mayor que aproximadamente 110°. Un depósito de permeado se formó usando una muestra de la membrana tratada con plasma a un tubo de vidrio que tiene un diámetro interior de aproximadamente 1 pulgada (2.54 cm) usando un pegamento a base de epoxi (LOCTITE® E-30CL HYSOL® de Henkel Loctite Corp, Rocky Hill, Connecticut). El lado de alimentación de la membrana se orientó de manera que estaba en el exterior del depósito de permeado, mientras que el lado permeado de la membrana se orientó de manera que estaba en el interior del depósito. El área de membrana eficaz del depósito de permeado era aproximadamente 4.9 cm2. El depósito de permeado se colocó en un depósito de alimentación de vidrio. El depósito de alimentación estaba equipado con una barra de agitación magnética y el depósito se colocó en una placa de agitación y la velocidad de agitación se fijó a 100 rpm durante el ensayo. El aparato se colocó en una cámara mantenida a 37°C durante la duración del ensayo. Posteriores detalles del aparato de ensayo y protocolos se presentan en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos en tramitación con la presente n° de serie 60/557,897, titulada "Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions," presentada el 30 de marzo de 2004, incorporada en esta memoria descriptiva por referencia. Para formar la solución de alimentación, una muestra de 1.2 mg de la dispersión se pesó en el depósito de alimentación. A esto se añadieron 5 mi de solución de MFD previamente descrita, que consistía en solución de PBS que contenía solución 7.3 mM de ácido taurocólico de sodio y 1.4 mM de 1- palmitoíl-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina (0.5% de NaTC/POPC). La concentración del fármaco 1 en la solución de alimentación habría sido 120 µg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto. La solución de alimentación se mezcló usando un mezclador Vórtex durante 1 minuto. Antes de que la membrana se pusiera en contacto con la solución de alimentación, 5 mi de decanol al 20 % en peso en decano se colocó en el depósito de permeado. El tiempo cero en el era cuando la membrana se puso en contacto con la solución de alimentación. Una alícuota de 50 µl de la solución de permeado se recogió a los tiempos indicados. Las muestras se diluyeron después en 250 µl de IPA y se analizaron usando HPLC. Como control, se añadieron 0.6 mg del fármaco 1 cristalino (C1A) solo de manera que la concentración del fármaco habría sido 120 µgA/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto. El máximo flujo de fármaco a través de la membrana (en unidades de µg/cm2-min) se determinó realizando un ajuste por mínimos cuadrados a los datos desde 0 a 60 minutos obteniendo la pendiente, multiplicando la pendiente por el volumen de permeado (5 mi), y dividiendo por el área de membrana (4.9 cm2). Los resultados de este análisis se resumen en el cuadro 13, y muestran que la dispersión 14 proporcionaba un flujo máximo del fármaco 1 a través de la membrana que era 1.3 veces la proporcionada por el fármaco cristalino, indicando que al dispersión preparada usando el polímero 7 proporcionaba un aumento de concentración del fármaco 1 en la solución de alimentación acuosa. CUADRO 13 Los ensayos de permeación de membrana in vitro se realizaron usando las Dispersiones 15, 17, y 18 usando los procedimientos esquematizados anteriormente, excepto que la solución de alimentación se diseñó al modelo del estado alimentado, y consistía en solución PBS que contiene ácido taurocólico sódico 29.2 mM y 5.6 mM de 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina (2% de NaTC/POPC). El C1A de control se ensayó en estas condiciones. El máximo flujo de fármaco a través de la membrana se calculó a partir de los datos que usan el procedimiento descrito anteriormente, y los resultados se presentan en el cuadro 14. Los datos muestran que las dispersiones del fármaco 1 y los polímeros HPMCA de la presente invención proporcionaban un aumento de concentración para el fármaco 1 en la solución de alimentación con relación al control cristalino. Las dispersiones 15, 17, y 18 proporcionaban flujos máximos que eran 1.5 veces, 4.7 veces y 2.8 veces -la del control cristalino, respectivamente.
CUADRO 14 EJEMPLO 7 Evaluación del aumento de concentración In Vitro La dispersión 19 (75:25 de fármaco 6:Polímero 17) se evaluó in vitro usando el ensayo de permeación de membrana descrito para el Ejemplo 6, excepto que la solución de permeado constaba de 60 % en peso de decanol en decano. La solución de alimentación se preparó usando solución de MFD (0.5% de NaTC/POPC). La concentración del fármaco 6 en la solución de alimentación habría sido 500 µg/ml (354 µgA/ml), sí todo el fármaco se hubiera disuelto. Como control, se usó el fármaco 6 solo cristalino. La concentración del fármaco añadido habría sido 354 µ?gA/ml del fármaco 6, si todo el fármaco se hubiera disuelto. El máximo flujo de fármaco a través de la membrana (en unidades de µg/cm2-min) se determinó a partir de los datos estimando la tangente a la curva de concentración frente al tiempo en el tiempo 0. Los resultados se resumen en el cuadro 15, y muestran que la dispersión 19 del fármaco 6 y polímero 17 proporcionaban un aumento de concentración, proporcionando un flujo máximo del fármaco 6 que era aproximadamente .5 veces que el control cristalino.
CUADRO 15 EJEMPLO 8 Evaluación del aumento de concentración In Vitro La dispersión 19 también se evaluó en un ensayo de disolución de microcentrífuga usando los siguientes procedimientos. Para este ensayo 1.7 mg de la dispersión 19 y 1.27 mg de Fármaco cristalino 6 se añadió a tubos de mícrocentrífuga respectivos. Los tubos se colocaron en un baño a 37°C de temperatura controlada, y se añadieron a cada tubo 1.8 mi de solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 6.5 y 290 mOsm/kg que contiene ácido taurocólico sódico 7.3 mM y 1.4 mM de 1-palmitoil-2-oleíl-sn-glicero-3-fosfocolina. La concentración del fármaco 6 habría sido 500 mgA si todo el fármaco se hubiera disuelto. Las muestras se mezclaron rápidamente usando un mezclador Vórtex durante aproximadamente 60 segundos. Las muestras se centrifugaron a 13.000 g a 37°C durante 1 minuto. Las soluciones se sobrenadante resultante se muestrearon después y se diluyeron 1 :6 (en volumen) con metanol y después se analizaron medíante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los contenidos de los tubos se mezclaron en el mezclador Vórtex y se dejaron en reposo sin mover a 37°C hasta que se tomó la siguiente muestra. Las muestras se recogieron a 4, 10, 20, 40, 90, y 1200 minutos. Las concentraciones del fármaco 6 obtenidas en estas muestras se usaron para determinar los valores de la concentración máxima del fármaco entre 0 y 90 minutos (MDC90) y el área bajo al curva entre 0 y 90 minutos (AUC90). Los resultados se muestran en el cuadro 16.
CUADRO 16 Como se ha observado a partir de los datos, la dispersión 19 proporcionó un aumento de concentración del fármaco 6 con relación al fármaco cristalino 6. La MDC90 proporcionada por la dispersión 19 era 4.3 veces la del fármaco cristalino, mientras que la AUC 0 era 2.6 veces la del fármaco cristalino.
EJEMPLO 9 Evaluación del aumento de concentración In Vitro La dispersión 20 (25:75 de fármaco 5:Polímero 18) se evaluó in vitro usando el ensayo de permeación de membrana como se describe en el Ejemplo 7. También se ensayó una dispersión del control del fármaco 5 (Control 8) (25:75 de fármaco 5:HPMC E3 Prem) para comparación. La concentración del fármaco 5 en las soluciones de alimentación habría sido 100 µg/ml (88 µgA/ml), si todo el fármaco se hubiera disuelto. Como otro control se usó el fármaco 5 cristalino solo. La concentración del fármaco añadido habría sido 88 µgA/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto. El máximo flujo de fármaco 5 a través de la membrana se calculó a partir de los datos usando los procedimientos decritos en el ejemplo 6, y los resultados se presentan en el cuadro 17. Estos datos muestran que la dispersión 20 del fármaco 5 t el polímero de HPMCA de la presente invención proporcionaba un aumento de concentración con relación al control cristalino, proporcionando la dispersión 20 un valor de flujo máximo que era aproximadamente 1.4 veces la del control cristalino (C5A). Además, los datos muestran que una dispersión hecha de HPMC (control 8) no proporcionaba aumento de concentración con relación al control cristalino. Estos datos muestran que los polímeros de HPMCA de la presente invención proporcionan mejora sobre las dispersiones hechas usando HPMC.
CUADRO 17 EJEMPLO 10 Ensayos In Vivo La dispersión 17, consistía en 50:50 de fármaco 1.polímero 10 de HPMCA, se dosificó en perros sabuesos macho sen forma de un polvo oral para constitución (OPC), suspendiendo la dispersión en una solución que contiene 0.5 % en peso de hidroxipropil celulosa METHOCEL® (de Dow Chemical Co.), como sigue. Primero, 7.5 g de METHOCEL® se pesó y se añadió lentamente hasta aproximadamente 490 mi de agua a 90 - 100°C formando una suspensión de METHOCEL®. Después de que se añadió todo el METHOCEL®, se añadieron 1000 mi de agua fría/a temperatura ambiente a la suspensión, que después se colocó en un baño de agua de hielo. Cuando todo el METHOCEL® se había dísuelto, se añadieron 2.55 g de polioxietilen 20 sorbitan monooleato (TWEEN 80) y la mezcla se agitó hasta que se había disuelto el TWEEN 80, formando así una solución madre de suspensión.
Para formar el OPC, se pesó exactamente una cantidad suficiente de la composición de ensayo dando como resultado una cantidad de 90 mgA de fármaco 1 y se colocó en un mortero. Se añadió una cantidad de 20 mi de la solución madre de suspensión al mortero y la composición de ensayo se mezcló con un almirez. Se añadió una suspensión de METHOCEL® adicional gradualmente con mezcla hasta que se había añadido al mortero un total de 400 mi de la solución madre de suspensión. Después la solución se transfirió a un matraz, formando de esta manera un OPC. Además, un OPC que contenía 90 mgA del Fármaco 1 amorfo se preparó usando el mismo procedimiento. Seis perros sabuesos machos se dosificaron cada uno de ellos con el OPC. El día del estudio, los perros o bien en estado de ayunas o en estado alimentado (50 gm de pienso de perros) se dosificaron con el OPC usando un tubo de sonda gástrica y una jeringa. Se recogió sangre de la vena yugular de los perros antes de dosificar y en diversos momentos después de la dosificación. A 100 µl de cada muestra de plasma, se añadieron 5 mi de metíl- terc-butil éter (MTBE) y 1 mi de tampón carbonato sódico 500 mM (pH 9); la muestra se agitó en un aparato Vórtex durante 1 minuto y después se centrifugó durante 5 minutos. La parte acuosa de la muestra se congeló en un baño de hielo seco/acetona, y la fase de MTBE se decantó y se evaporó en un evaporador Vórtex. Las muestras secas se reconstituyeron en 100 µl de fase móvil (acetonitrilo al 33% y 67% de ácido fórmico al 0.1 % en agua). El análisis se llevó a cabo mediante HPLC.
Los resultados de estos ensayos se presentan en el cuadro 18 y muestran que la composición de la presente invención proporcionó concentración de fármaco y bíodisponibilidad relativa aumentada con relación al control del fármaco 1 amorfo. En el estado de ayunas, la dispersión de la presente invención proporcionó aumento de la concentración con relación al fármaco amorfo solo. De hecho, el fármaco amorfo no mostró prácticamente ninguna exposición en el estado alimentado, mientras que la dispersión de la presente invención mostró los valores de Cma? y AUC0--?2 mostrados en el cuadro 18. En el estado alimentado, la dispersión 17 proporcionó una Cma? que era 3.9 veces la del fármaco 1 amorfo, y una AUC0-?2 que era 3.4 veces la del fármaco amorfo 1.
CUADRO 18 EJEMPLO 11 Evaluación de la estabilidad química La estabilidad química de la dispersión 21 (fármaco 7 y polímero 16 de HPMCA) y Control 9 (fármaco 7 y HPMCAS-LF) se determine controlando la potencia del fármaco antes y después de la exposición a temperaturas y humedad relativa (HR) aumentadas en estudios de envejecimiento acelerado. Las dispersiones 21 y control 9 se almacenaron en una cámara mantenida a 40 °C y 75% de HR. Las potencias de las dispersiones antes y después del almacenamiento se determinaron usando HPLC. Se usó una columna Kromasil C4 HPLC con una fase móvil de 45 vol% de 0.2 vol% de H3PO4, y 55 vol% de acetonitrilo. La detección de UV se midió a 245 nm. La potencia del fármaco era el porcentaje del área del pico de HPLC total que corresponde a la cantidad teórica del fármaco originalmente presente en la dispersión antes de almacenar basándose en la cantidad de fármaco presente en las soluciones iniciales antes del secado por pulverización. Los resultados se muestran en el cuadro 19.
CUADRO 19 Los datos en el cuadro 19 muestran que cuando el fármaco 7 sensible al ácido se dispersa en un polímero ácido, tal como HPMCAS-LF, el fármaco rápidamente se degrada. Cuando se dispersa en el polímero neutro de la presente invención, el fármaco mantenía una alta potencia, mostrando un grado relativo de mejora en la estabilidad química mayor que 54 (93 -H1.7) después de 21 días de almacenamiento a 40°C/75% de HR.
EJEMPLO 12 Evaluación del aumento de concentración In Vitro Una mezcla física de 75 % en peso del fármaco 6 y 25 % en peso del polímero 16 de HPMCA se evaluó usándole ensayo de disolución de microcentrífuga descrito en el Ejemplo 8. La concentración del fármaco 6 habría sido 500 µgA/ml si se hubiera disuelto todo el fármaco. Un control que consistía en una mezcla física de 75 % en peso del fármaco 6 y 25 % en peso de HPMC (Dow E3 Prem LV) se ensayaron en el mismo ensayo.
Las concentraciones del fármaco 6 obtenidas en estas muestras se usaron para determinar los valores de la concentración del fármaco máxima entre 0 y 90 minutos (MDC90) y el área bajo al cuerva de 0 a 90 minutos (AUC90). Los resultados se muestran en el cuadro 20.
CUADRO 20 Como se ha observado a partir de los datos, la mezcla física del fármaco 6 con el polímero 16 de HPMCA de la presente invención proporcionó un aumento de concentración del fármaco 6 con relación a una mezcla física de control del fármaco 6 y HPMC y con relación al fármaco cristalino 6. La MDCgo proporcionada por la composición de la presente invención era 1.7 veces la de la mezcla física con HPMC y 4.5 veces la del fármaco cristalino. La AUC90 proporcionada por la composición de la presente invención era 1.6 veces la de la mezcla física con HPMC y 2.0 veces la del fármaco cristalino.
Los términos y expresiones que se han empleado en la memoria descriptiva anterior se usan en este documento como términos de descripción y no de limitación, y no existe intención, en el uso de tales términos y expresión, de equivalentes excluyentes de las características mostradas y descritas o partes de los mismos, estando reconocido que el alcance de la invención se define y limita solamente mediante las reivindicaciones que siguen.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una composición que comprende un fármaco y un polímero, en la que dicho polímero es hídroxi propil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS), y en la que el grado de sustitución de los grupos acetilo (DOSAc) y el grado de sustitución de los grupos succinoílo (DOSs) en dicho HPMCAS satisfacen lo siguiente: DOSs > aproximadamente 0.02, DOSAc = aproximadamente 0.65, y DOSAc + DOSs = aproximadamente 0.85.
2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho DOSAc es mayor que o igual a aproximadamente 0.70.
3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho DOSAc es mayor que o igual a aproximadamente 0.72.
4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque DOSAc + DOSs > aproximadamente 0.88.
5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho HPMCAS satisface lo siguiente: DOSs > aproximadamente 0.02, DOSAc > aproximadamente 0.7, y DOSAc + DOSs > aproximadamente 0.9.
6.- Una composición que comprende un fármaco y un polímero, en la que dicho polímero es hídroxipropil metil celulosa acetato (HPMCA), y en la que el grado de sustitución de los grupos acetilo (DOSAc) en dicho HPMCA es al menos aproximadamente 0.15.
7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque dicho DOSAc es menor que o igual a aproximadamente 0.6.
8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho DOSAc varía entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5.
9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicho DOSAc varía entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 0.45.
10.- La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 6 - 9, caracterizada además porque dicho HPMCA tiene un parámetro de solubilidad de aproximadamente 24.0 (J/cm3)'/2 o menos.
11.- La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, caracterizada además porque el grado de sustitución de los grupos metilo (DOSM) en dicho polímero es igual o mayor que aproximadamente 1.6 y menos que o igual a aproximadamente 2.15.
12.- La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el grado de sustitución de los grupos metilo (DOSM) en dicho polímero es igual o mayor que aproximadamente 1.75 y menos que o igual a aproximadamente 2.0.
13.- La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada además porque dicho fármaco es un fármaco de baja solubilidad.
14.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque dicha composición comprende una dispersión sólida amorfa que comprende dicho fármaco de baja solubilidad y dicho polímero.
15.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque dicha composición comprende una mezcla física de dicho fármaco de baja solubilidad y dicho polímero.
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