MXPA03011452A - Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de las infecciones por flavivirus. - Google Patents

Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de las infecciones por flavivirus.

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MXPA03011452A
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Abstract

La presente invencion proporciona compuesto novedosos representados por la Formula 1: (ver formula): o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, utiles para el tratamiento de una infeccion viral por flavivirus.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE LAS INFECCIONES POR FLAVIVIRUS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos y a un método para el tratamiento o prevención de infecciones por Flavivirus usando compuestos novedosos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La hepatitis es una enfermedad que se presenta a lo largo del mundo. Generalmente es de naturaleza viral aunque existen otras causas conocidas. La hepatitis viral es por mucho la forma más común de hepatitis. Casi 750,000 Americanos están afectados por hepatitis cada año, y de estos, más de 150,000 se infectan con el virus de la hepatitis C ("HCV") . El HCV es un virus de ARN de hebra positiva que pertenece a la familia Flaviviridae, y tiene la relación más cercana con los virus de la peste que incluyen el virus de cólera porcino y el virus de diarrea viral de bovino (BVDV) . El HCV se cree que se replica a través de la producción de la plantilla de ARN de hebra negativa complementaria. Debido a la carencia de un sistema, de replicacion de cultivo eficiente ara el virus, las partículas de HCV se aislaron de plasma humano acumulado y se muestran por microscopio de electrones, Reí: 152705 por tener un diámetro de alrededor de 50-60 nm. El genoraa de HCV es un ARN en sentido positivo de hebra sencilla de alrededor de 9,600 bp que codifica una poliproteína de 3009-3030 aminoácidos, que se desdobla co- y posterior a la traducción por proteinasa celulares y dos proteinasas vírales en proteínas maduras vírales (núcleo, El, E2 , p7, NS2 , NS3 , NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) . Se cree que las proteínas estructurales El y E2 , las principales glucoproteínas se alojan en un envolvente de lípido viral y forman heterodímeros estables. También se cree que la proteína de núcleo estructural interactúa con el genoma de ARN viral para formar la nucleocapsida . Las proteínas no estructurales designadas como NS2 a NS5 incluyen proteínas con funciones enzimáticas involucradas en la replicacion del virus y en el procesamiento de proteínas incluyendo una polimerasa, proteasa y helicasa. La fuente principal de contaminación con el HCV es la sangre. La magnitud de la infección de HCV como un problema de salud se ilustra por la prevalencia entre grupos de alto riesgo. Por ejemplo, 60% a 90% de los hemofiliacos y más del 80% de quienes abusan de fármacos intravenosos de los países occidentales están infectados crónicamente con HCV. De los que abusan de drogas intravenosas, la frecuencia varia de alrededor de 28% a 70% dependiendo de la población estudiada. La proporción de nuevas infecciones de HCV asociada posterior con la transfusión ha sido - notablemente reducida últimamente debido a los avances en las herramientas de diagnóstico usadas para separar por exclusión a los donadores de sangre . El único tratamiento actualmente disponible para la infección por HCV es el interferon a (IFN-ot) . Sin embargo, de acuerdo con diferentes estudios clínicos, solamente el 70% de los pacientes tratados normalizan los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) en suero y después de la descontinuación de IFN, recae del 35% al 45% de estos individuos con respuesta. En general, solamente del 20% a 25% de los pacientes tienen respuestas de largo plazo al IFN. Los estudios clínicos han demostrado que el tratamiento de combinación con IFN y ribavirina (RIBA) resulta en una respuesta clínica superior que el IFN solamente. Diferentes genotipos del HCV responden de manera diferente a la terapia del IFN. El genotipo Ib es más resistente a la terapia de IFN que el tipo 2 y 3. Por lo tanto existe una gran necesidad para el desarrollo de agentes antivirales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos novedosos representados por la fórmula I : (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo ; en donde, X se elige de : en donde, M se elige de: en donde, R4 es Ci-6 alquilo; Ra se elige de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, alquinilo, CS-n arilo, C3-12 heterociclo, heteroaralquilo, C -?ß aralquilo; y Ri5 se elige de H alquilo ; J se elige de: en donde W se elige de 0, S o NR7, en donde R7 se elige de H, r-^2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, Cs-i arilo, C3_i2 heterociclo, C3_a2 heteroaralquilo, Ce-16 aralquilo; y R6 se elige de H, C1-12 alquilo, Cs_i4 arilo o C6-i6 aralquilo; Y1 se elige de un enlace, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-e alquinilo; Y se elige de C00Ri6, C0C00R5, P(0)0Ra0Rb, S(0)0R5, S(0)20R5, tetrazol, CON (R9) CH (R5) C00R5 , CONRioRn, CON (R9) -S02-R5, C0NR90H o halógeno, en donde R9, R5, R10 y Rn se eligen cada uno independientemente de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2.12 alquinilo, C3_i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, C6_18 aralquilo; o Rio y R11 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; a y b se eligen cada uno independientemente de H, Ci_i2 alquilo, C2_i2 alquenilo, C2_i2 alquinilo, CS.1A arilo, C3_i2 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo y C6_18 aralquilo; o Ra y Rb se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; Ri6 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3_i2 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo y Cg-18 aralquilo; con la condición de que Rie es diferente a metilo o etilo; i se elige de C2-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, Cs-i4 arilo, C3_12 heterociclo, C3-iB heteroaralquilo o C6-is aralquilo; R2 se elige de C2-12 alquilo, C2-i2 alquinilo, C6_14 arilo, C3-12 heterociclo, C3_18 heteroaralquilo, o C6-i8 aralquilo ,-R3 se elige de H, Ci-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-u arilo, C3_i2 heterociclo, C3-a8 heteroaralquilo o C6-is aralquilo ; Z se elige de H, halógeno, Ci-6 alquilo; con la condición de que: i) cuando X es 4-Cloro-2 , 6-dimetil-bencensulfonamida y, R2 es fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CONH2 ; compuesto #580 ii) cuando X es Toluen-4-sulfonamida y Rx es 4-cloro-fenil , y R3 es H, y Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a C0NH2; compuesto #563 iii) cuando X es Toluen-4-sulfonamida y Rx es 4-fluoro-fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a COMH2 ; compuesto #564 iv) cuando X es Toluen-4-sulfonamida y Rx es 4 -metoxi- fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a C0NH2; compuesto #565 v) cuando X es Benzamida y Rx es fenilo Y1 es un enlace e Y es COOH entonces R3 es diferente a hidrógeno. Los compuestos de la presente invención son útiles en la terapia, particularmente como antivirales. En otro' aspecto, se proporciona un método de tratamiento de infecciones virales en un sujeto que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) o una composición de la invención. Todavía en otro aspecto, se proporciona un método de tratamiento de infecciones virales en un sujeto que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una combinación que comprende al menos un compuesto de la fórmula (I) y al menos un agente terapéutico adicional. En otro aspecto, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de la invención en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de la invención es el uso del compuesto de conformidad con la fórmula (I) , para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de infecciones virales . En otro aspecto, se proporciona un método para inhibir o reducir la actividad de la polimerasa viral en un hospedador que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, los compuestos de la presente invención comprenden aquellos en donde están presentes las siguientes modalidades, ya sea independientemente o en combinación. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula (la) : o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde, X se elige de : en donde, M se elige de ; un enlace; en donde, R4 es Ci-6 alquilo; R8 se elige de H, Ci-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3_i2 eterociclo, C3_12 heteroaralquilo, Cs-i6 aralquilo; y R1S se elige de H o Cx-6 alquilo; J se elige de : en donde W se elige de 0, S o NR7, en donde R7 se elige de H, 0?.12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2_i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3_i2 heterociclo, C3_i2 heteroaralquilo, Ce-i6 aralquilo; y R6 se elige de H, C1-12 alquilo, C6-i4 arilo o C6-i6 aralquilo; Y1 se elige de un enlace, "Ca_6 alquilo, C2.6 alquenilo o C2_s alquinilo; Y se elige de C00Ri6, C0C00R5, P(0)0Ra0Rb, S(0)0R5, S(0)20R5, tetrazol, C0N(R9) CH(R5) COOR5, CONRi0Rn, CON (R9) -S02-R5, C0NR90H o halógeno, en donde Rg, R5/ Rio y Rn se eligen cada uno independientemente de H, Ci_12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C3-X2 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo, C6.18 aralquilo; o R10 y n se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; Ra y Rb se eligen cada uno independientemente de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2_12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo y C6-ie aralquilo; o Ra y ¾> se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros ; R16 se elige de H, Ci-i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2.X2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3_i2 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo y Ce_i8 aralquilo; con la condición de que R16 es diferente a metilo o etilo; Ra se elige de C2-i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3.12 heterociclo, C3_ia heteroaralquilo o Cs -is aralquilo; R2 se elige de C2-12 alquilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo, o Ce-i8 aralquilo; R3 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2_12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-as heteroaralquilo o Cg- a aralquilo; Z se elige de H, halógeno, Ci_6 alquilo; con la condición de que: i) cuando X es 4-Cloro- 2 , 6-dimetil-bencensulfonamida y, Ri es fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CONH2 ; compuesto #580 ii) cuando X es Toluen- 4-sulfonamida y R es 4 -cloro-fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CONH2; compuesto #563 iii) cuando X es Toluen- 4-sulfonamida y Rx es 4-fluoro-fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CO H2; compuesto #564 iv) cuando X es Toluen-4-sulfonamida y ¾ es 4-metoxi-fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CO H2; compuesto #565 v) cuando X es Benzamida y R es fenil Y1 es un enlace e Y es COOH entonces R3 es diferente a hidrógeno. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos novedosos representados por la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde, se elige de: un enlace; Y1 se elige de un enlace, ¾_e alquilo, C2-6 alquenilo o C2-e alquinilo; Y se elige de COORi6, CO-COOR5, P03RaRb, S03R5, tetrazol, CON(R9) CH(R5) - COOR5 , CON R10Rii o CONR9OH, en donde cada R5, R9, Ru, R16, Ra, y Rb se eligen independientemente de H o Ci_6 alquilo; Ri se elige de Ci_e alquilo, C2-S alquenilo, C2-e alquinilo, Ce_12 arilo, C3-10 heterociclo, C3_io heteroaralquilo, C6.12 aralquilo; o un halógeno; R2 se elige de C6-i2 arilo, C3_i0 heterociclo, C6-i2 aralquilo o C3.10 heteroaralquilo; R3 se elige de H o Cxs alquilo; C6-i2 aralquilo o C3-i0 heteroaralquilo; R4 se elige de H o ¾-5 alquilo; R15 se elige de H o C .5 alquilo con la condición de que: i) cuando M es y R2 es 4-cloro-2 , 5-dimetil-fenilo, Ri es fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CON¾; compuesto #580 ii) cuando M es O —s II o y R2 es 4-metilfenilo, Rx es 4-cloro-fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a C0NH2; compuesto #563 iii) cuando M es y R2 es 4-metilfenilo, ¾ es 4-fluoro-fenilo, y R3 es H, e Yl es un enlace, entonces Y es diferente a CO H2; compuesto #564 iv) cuando M es O —s II o y R2 es 4-metilfenilo, Rx es 4-metoxi-fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a C0NH2; compuesto #565 Todavía en una modalidad adicional, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula (Ha) : en donde, M se elige de un enlace; CH Y1 se elige de un enlace, Ca-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2_ 6 alquinilo; Y se elige de COORis, C0-COOR5, P03RaRb, S03Rs, tetrazol, CON(R9) CH(R5) -COOR5, CON Ri0Rn o C0NR90H, en donde cada R5 , R9, R10, R11, Ri6 Ra, y Rb se eligen independientemente de H o Cx_6 alquilo,; Rx se elige de .6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6_i2 arilo, C3_i0 heterociclo, C3_io heteroaralquilo, C6-12 aralquilo, o un halógeno; R2 se elige de C6-i2 arilo, C3-10 heterociclo, Ce-i2 aralquilo o C3-10 heteroaralquilo; R3 se elige de H o Ci_6 alquilo; C6-i2 aralquilo o C3-10 heteroaralquilo ; R4 se elige de H o Ci-s alquilo; R15 se elige de H o C1-6 alquilo; con la condición de que: i) cuando M es y R2 es 4-cloro-2 , 5-dimetil-fenilo, Rx es fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a C0 H2; compuesto #580 ii) cuando es y R2 es 4-metilfenilo, Ri es 4-cloro-fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CO H2; compuesto #563 viii) cuando M es O — s II o y R2 es 4-metilfenilo, R2 es 4-fluoro-fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a C0 H2; compuesto #564 iv) cuando M es . y R2 es 4-metilfenilo, Rx es 4-metoxi-fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CONH2; compuesto #565. En una modalidad, X es: En una modalidad adicional, X es: En una modalidad, Z se elige de H, halógeno, Ci_6 alquilo . En modalidades adicionales, Z es H Z es halógeno Z es fluoruro Z es Ci_s alquilo Z se elige de metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ciclobutilo, pentilo, neopentilo, ciclopentilo, hexilo o ciclohexilo . En modalidades adicionales; Rx se elige de C2_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo o Ce-i8 aralquilo. Rx se elige de un C2-i2 alquilo, CS-i4 arilo o C3_a2 heterociclo. Rx es un C2-i2 alquilo. Rx es un C6-.14 arilo. Ri es un C3_12 heterociclo. Ri se elige de t-butilo, isobutilo, alilo, etinilo, 2-feniletenilo, isobutenilo, bencilo, fenilo, fenetilo, benzodioxolilo, tienilo, tiofenilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, furanilo, o benzotiofenilo cualesquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes elegidos de halógeno, nitro, nitroso, S02R12, P03RcRd, C0NRi3Ri4/ C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-e alquinilo, C6-i2 aralquilo, C6-i2 arilo, Ci-e alquiloxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C6_i2 ariloxi, C(0)d-S alquilo, C(0)C2_6 alquenilo, C(0)C2_6 alquinilo, C(0)C6-12 arilo, C (0) C6.12 aralquilo, C3_io heterociclo, hydroxilo, NRi3R14, C(0)0Ri2, ciano, azida, amidino o guanido; en donde Ri2, Re, Rd, RX3 y Ri4 se eligen cada uno independientemente de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i alquinilo, C6_a4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3_18 heteroaralquilo, C6_18 aralquilo; o Re y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; o Ri3 y Ri4,se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. Ri se elige de tienilo, t-butilo, fenilo o piridinilo. Ri es isoxazolilo substituido por al menos un metilo. x es piridinilo. En una modalidad, Ri se elige de un Ci-6 alquilo, C6-i2 arilo o C3_io heterociclo. En una modalidad, Ri se elige de t-butilo, isobutilo, alilo, etinilo, 2-feniletenilo , isobutenilo, bencilo, fenilo, fenetilo, benzodioxolilo , tienilo, tiofenilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo , indolilo, furanilo, o benzotiofenilo , cualesquiera de los cuales puede substituido por al menos un substituyente elegido de Ci-6 alquilo, C2-s alquenilo, C2.s alquinilo, C3_i0 heterociclo, halógeno, nitro, CONRi3Ri4 , NRi3Ri4, amidino, guanido, Ciano, S02-CX-6 alquilo, C(0)ORi2, Ci_6 alquiloxi, C2-6 alqueniloxi, C2-e alquiniloxi, o C6_i2 ariloxi, en donde Ra2, R13 y R14 se eligen cada uno independientemente de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2_ i2 alquinilo, C6-14 arilo, C3-12 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo , C6-i8 aralquilo; o R13 y Ra4 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. En una modalidad, Rx se elige de tienilo, t-butilo, fenilo, tiofenilo, piridinilo, isoxazolilo, cualesquiera de los cuales puede estar substituido por al menos un subst ituyente elegido de un halógeno, Cx-S alquilo, Cx.e alquiloxi, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, nitro, ciano, S02-Ci-6 alquilo, N0-Ci_6 alquilo. En modalidades adicionales ,- Ri es fenilo. Ri es fenilo substituido con fluoruro. Rx es fenilo substituido con al menos un fluoruro. Ri es fenilo di-substituido con fluoruro. Rx es fenilo substituido con cloruro. Ri es fenilo substituido con al menos un cloruro. Ri es fenilo di-substituido con cloruro. Ri es fenilo substituido con fluoruro y cloruro. Ri es fenilo substituido con nitro. Ri es fenilo substituido con al menos un nitro.
Ri es fenilo substituido con metoxi . Ri es fenilo substituido con OCF3. Ri es fenilo substituido con CF3. Ri es fenilo substituido con metilo. Ri es fenilo substituido con al menos un metilo. Ri es fenilo substituido con.CN. Ri es fenilo substituido con S02-CH3. Ri es fenilo substituido con NH(CO)-CH3. En modalidades adicionales, ? es tiofenilo. Ri es tiofenilo substituido por al menos un halógeno. Ri es tiofenilo substituido por al menos un cloruro Ri es tiofenilo substituido por al menos un metilo. Ra. es tiofenilo substituido por al menos un metilo y un cloruro. En modalidades adicionales, i es tienilo. Ri es tienilo substituido por al menos un halógeno. Ri es tienilo substituido por al menos un cloruro. Ri es tienilo substituido por al menos un metilo. Ri es tienilo substituido por al menos un metilo y un cloruro . Ri es isoxazol di-substituido con CH3. i es piridina. En una modalidad, M se elige de: un enlace En una modalidad adicional, O -s- II o En una modalidad alternativa, M En una modalidad, J se elige de en donde, W es como se define arriba. En una modalidad alternativa, J es: En una modalidad adicional, J es: En una modalidad, Y se elige de COORi6, C0C00R5, P(0)ORaOR , S(0)2OR5, tetrazol, CON (R3) CH (R5) COOR5, CONR10Rn, CONRgOH .. En una modalidad adicional, cualesquiera de R5, Ra, Rb, R9, Rao, R11 y Ri6 se eligen cada uno independientemente de H o Ci-s alquilo; con la condición de que Ri6 es diferente a metilo o etilo. En una modalidad, Y se elige de COORis, CO RioRn o CON (R9) CH (R5) - COOR5 - En una modalidad adicional, cualesquiera de R5, R9, Ri0, R-ii Y ¾6 se eligen cada uno independientemente de H o Ci-6 alquilo; con la condición de que RiS es diferente a metilo o etilo . En una modalidad adicional, Y se elige de COORi6, CONR10R11 o CON R9CH2COOR5. En una modalidad adicional, Y se elige de COOR5, CONR5R5 o C0N(R5)CH(R5)_C00R5. En una modalidad adicional, Y es COOH. En una modalidad adicional, Y es C0N¾ · En una modalidad adicional, Y es CONHCH2COOH. En una modalidad adicional, Y es COOCH3. En una modalidad adicional, Y1 se elige de CH2, C=CH, CH-C¾ o un enlace. En modalidades adicionales; R3 se elige de H, C3.-12 alquilo, C6_18 aralquilo, C3-12 heterociclo o C3-i8 heteroaralquilo . R3 se elige de H, Ci_i2 alquilo, C6-IB aralquilo o C3_i2 heterociclo . R3 es Ci_i2 alquilo . R3 es Cs-i8 aralquilo.
R3 es C3-12 heterociclo. R3 se elige de H, metilo, etilo, i -propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, alilo, · piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, aziridinilo, piridinilo, piperidinilmetilo, dioxanilo, dioxolanilo, azepanilo o bencilo; cualesquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes elegidos de halógeno, nitro, nitroso, SO3R12 , P03RcRd, CO R13R14, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C6-i2 aralquilo, Cs-12 arilo, Cx-s alquiloxi, C2-6 alqueniloxi, C2-s alquiniloxi, 0e-?2 ariloxi, C(0) Cx,s alquilo, C(O) C2-e alquenilo, C(O) C2-6 alquinilo, C(O) CS-12 arilo, C(O) Ce-i2 aralquilo, C3_i0 heterociclo, hydroxilo, NRi3 i4, C(0)ORi2, ciano, azida, amidino o guanido; en donde Ri2/ Re, Rd, Ri3 y Ra4 se eligen cada uno independientemente de H, Ci-i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, Ce-14 arilo, C3_i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, C6-i8 aralquilo ; o Re y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; o Ri3 y R14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. R3 se elige de H o Metilo, isopropilo, piperidinilo, piperidinilmetilo, dioxolanilo o ciclohexilo. En una modalidad adicional, R3 es H o metilo.
En una modalidad adicional, R3 es H. En una modalidad adicional, R3 es metilo. En una modalidad adicional, R3 es bencilo, tiofenilmetilo, furanilmetilo . En modalidades adicionales; R2 es C2-12 alquilo, C6~i4 arilo o C3-i2 heterociclo; R2 es C3_s heterociclo. R2 se elige de tienilo, furanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, piperazinilo, pirrolidinilo o quinolinilo cualesquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes elegidos de halógeno, nitro, nitroso, S03Ri2, P03RcRd, CONR13Ri4, Cx-e alquilo, C2_e alquenilo, C2_6 alquinilo, C6-i2 aralquilo, C6-i2 arilo, Cx.e alquiloxi, C2_s alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C6.12 ariloxi, C(0)C;L-6 alquilo, C (0) C2.S alquenilo, C(0)C2-6 alquinilo, C(0)C6-i2 arilo, C (0) C6_12 aralquilo, C3_i0 heterociclo, hydroxilo, NRi3R14, C(0)0Ri2, ciano, azida, amidino o guanido; en donde R12, Re, Rd, R13 y R14 se eligen cada uno independientemente de H, Cx-12 alquilo, C2_12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i arilo, C3-i2 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo, C6-i8 aralquilo; o Re y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; ? ¾3 y R14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. R2 es un heterociclo elegido de tienilo, furanilo, piridinilo, pirrolilo, indolilo, piperazinilo o benzotienilo . R2 es C2-12 alquilo. R2 se elige de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2- (ciclopentil) -etilo, metilo, etilo, vinilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, butenil, isobutilo, pentilo, neopentilo o t-butilo cualesquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes elegidos de halógeno, nitro, nitroso, SO3R12, P03RcRd, CONR3.3R14, Cx.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C6.12 aralquilo, C6.12 arilo, Ci-e alquiloxi, C2-6 alqueniloxi, C2_5 alquiniloxi, C6-i2 ariloxi, C (O) xs alquilo, C(O) C2-6 alquenilo, C(O) C2.e alquinilo, C(O) C6-i2 arilo, C (O) CS-i2 aralquilo, C3-i0 heterociclo, hydroxilo, ¦ NR13R1 , C(0)OR12, ciano, azida, amidino o guanido; en donde R12, Re, Rd, R13 y R14 se eligen cada uno independientemente de H, Ci_a2 alquilo, C2_12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-14 arilo, C3_i2 heterociclo, C3_18 heteroaralquilo, e-xa aralquilo; o Re y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; o RX3 y 14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. R2 es C6-i2 arilo. R2 es un arilo elegido de xndenilo, naftilo o bifenilo. R2 es fenilo substituido por uno o más substituyentes elegidos de halógeno,' nitro, nitroso, S03R12, P03RcRd, C0NR13Ri4, Ci-ß alquilo, C2-6 alquenilo, C2_e alguinilo, C6.12 aralquilo, CS-i2 arilo, Ci_s alquiloxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, CS-a2 ariloxi, C(0)Ci_6 alquilo, C (0) C2-6 alquenilo, C (0) C2.6 alquinilo, C(0)Ce-i2 arilo, C(0) C6_12 aralquilo, C3_i0 heterociclo, hidroxilo, NRi3Ri , C(0)OR12, ciano, azida, amidino o guanido; en donde i2, Re, Rd, R13 y R14 se eligen cada uno independientemente de H, Cx.12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2_12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo, C6_18 aralquilo; o Re y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; o R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. R2 es fenilo substituido por uno o dos substituyentes elegidos de halógeno, nitro, nitroso, S03R12, P03RcRd, CONRi3Ri4, Ca-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2.s alquinilo, Cs_12 aralquilo, C6-i2 arilo, Ci_s alquiloxi, C2.s alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, Cs.12 ariloxi, C(0)Ci_6 alquilo, C (0) C2-6 alquenilo, C (O) C2.s alquinilo, C(0)C6_12 arilo, C(0) C6.12 aralquilo, C3_i0 heterociclo, hidroxilo, NR13Ri4 , C(0) ORi2 , ciano, azida, amidino o guanido; en donde Ri2, Re, Rd, RX3 y RX4 se eligen cada uno independientemente de H , Ci_1 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6.1 arilo, C3-i2 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo, Cs-ie aralquilo; o Re y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; o Ri3 y R14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. R2 es fenilo substituido por uno o más substituyentes elegidos de halógeno, nitro, CONRi3R14, Ci_e alquilo, C2 -6 alquenilo, Cx-s alquiloxi, C(0) Ci-e alquilo, C6_12 arilo, C3-10 heterociclo, hidroxilo, NR13R14, C(0)OR12, ciano, azida, en donde R12, Ri3 y i4 se eligen cada uno independientemente de H, Ci_12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo, C6-is aralquilo; o R13 y R1 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. R2 es fenilo substituido por uno o dos substituyentes elegidos de halógeno, nitro, CO Ri3Ri4 , Ci_s alquilo, C2.6 alquenilo, Cx-6 alquiloxi, C(0) Ci- s alquilo, C6-12 arilo, C3_10 heterociclo, hidroxilo, NRi3R14, C(0) ORi2 , ciano, azida, en donde R12/ R13 y 14 se eligen cada uno independientemente de H, C;L-I2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2_i2 alquinilo, CS _i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3_i2 heteroaralquilo, C6-i8 aralquilo; o R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. R2 es fenilo substituido por uno o dos substituyentes elegidos de halógeno, Ci_s alquilo, NR13R14, nitro, C0NR13R14, C(0)0C!-6 alquilo, COOH o 01-6 alquiloxi C(0)ORi2, ci no, azida, en donde Ri2, Ri3 y Ri4 se eligen cada uno independientemente de H, x-i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3_i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, C6-i8 aralquilo; o Ri3 y Ra4 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. En una modalidad, R2 se elige de C6-i4 arilo, C3_12 heterociclo, C6-i2 aralquilo o C3_10 heteroaralquilo. En una modalidad adicional, R2 se elige de un C6-i2 arilo o C3-xo heterociclo. En una modalidad adicional, R2 es un C6 arilo o un C3.6 heterociclo . En una modalidad adicional, R2 se elige de fenilo, piridinilo, tiofenilo, benzofurano, tiazol, pirazol, substituido con al menos un substituyente elegido de un halógeno, Ci_6 alquilo, Ci-6 alquiloxi, CF3, COOH, C00Ci_6 alquilo, ciano, H2, nitro, NH (Ci_6alquil) , N(Ci-6 alquil) 2 o un C3-8 heterociclo. R2 se elige de tienilo, furanilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo o quinolinilo cualesquiera de los cuales puede estar substituido por al menos un substituyente elegido de Ci_s alquilo, amino, halógeno, nitro, amido, CN, COOCx_6 alquilo, o Ci-S alquiloxi . R2 es metilfenilo. R2 es diclorofenilo . En una modalidad adicional, R2 se elige de: en donde : Rw es H, O o metilo; Ry es H o metilo; Rw es H; Rw es metilo; Ry es H; Ry es metilo; y en donde, Xa es S, N, O un carbono. En una modalidad adicional, cada uno de Ra, Rb, Re, Rd, Re, y Rf se eligen independientemente de, H, Cl, Br, I, F, Ci_ 6 alquilo, 0Ci_6 alquilo, CF3, COOH, COOCx-e alquilo, CN, NH2/ N02, H(C!_e alquil), N (¾_6 alquil) 2. En una modalidad adicional, cada uno de Ra, Rb, Re, Rd, Re, y Rf se eligen independientemente de, H, Cl, Br, I, F, metilo, O-metilo, CF3, COOH, COOC¾, CN, N¾, N02, NH(CH3) o N(CH3)2- En una modalidad adicional, cada uno de Ra, Rb, Re, Rd, Re, y Rf se eligen independientemente de, H, Cl, Br, I, F, metilo, O-metilo, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2, o N02. En una modalidad adicional, cada uno de Ra, Rb, Re, Rd, Re, y Rf se eligen independientemente de, H, Cl, metilo, 0-metilo, CF3, COOH, COOCH3 , CN, NH2, o N02. En una modalidad adicional, cada uno de Ra, Rb, Re, Rd, Re, y Rf se eligen independientemente de, H, Cl, F, metilo, CF3 o O-metilo.
En una modalidad, Rf es H o metilo. En otra modalidad, Rf es H. En otra modalidad, Rf es metilo. En una modalidad adicional, cada uno de Ra, Rb, Re, Rd y Re se elige independientemente de, H o Cl . En una modalidad adicional, cada uno de Ra, Rb, Re, Rd y Re es H. En una modalidad: Ra se elige de Cl, F, metilo o O-metilo; Rb es H; Rc se elige de Cl, F, metilo o O-metilo ; Rd es H; Re se elige de Cl, F, metilo o O-metilo. En una modalidad: Ra es metilo; Rb es H; Rc es Cl; - Rd es H; Re es metilo. En una modalidad adicional, cada uno de Rs, Rt, Ru, se eligen independientemente de, H, Cl, Br, I, F, Ci-6 alquilo, OCi_6 alquilo, CF3, COOH, COOCx-g alquilo, CN, N¾, N02, NH {Cx. 6alquil) , (Ci_6 alquil) 2. En una modalidad adicional, cada uno de Rs, Rt, Ru, se eligen independientemente de, H, Cl, Br, I, F, metilo, 0-metilo, CF3, COOH, C00CH3, CN, NH2, N02, H(CH3) o N(CH3)2. En una modalidad adicional, cada uno de Rs, Rt, Ru, se eligen independientemente de, H, Cl, Br, I, F, metilo, 0-metilo, CF3, COOH, C00CH3, CN, N¾, o N02. En una modalidad adicional, cada uno de Rs, Rt, Ru, se eligen independientemente de, H, Cl, Br, I, F, metilo, 0-metilo, CF3, COOH, C00CH3, CN, NH2í o N02. En una modalidad adicional, cada uno de Rs, Rt, Ru, se eligen independientemente 'de, H, Cl, metilo, 0-metilo, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2, o N02. En una modalidad adicional, cada uno de Rs, Rt, Ru, se eligen independientemente de, H, Cl, F, metilo, CF3 o 0-metilo . En una modalidad adicional, cada uno de Rs, Rt, Ru, se eligen independientemente de, H o Cl . En una modalidad adicional, cada uno de Rs, Rt, Ru, son H. En una modalidad: Rs y Ru son Cl y Rt es H. Rs es Cl, Rt y Ru son H. En una modalidad, la infección viral se elige de infecciones por Flavivirus. En una modalidad, la infección por Flavivirus se elige de virus de Hepatitis C (HCV por sus siglas en inglés) , virus de diarrea viral de bovino (BVDV por sus siglas en inglés) , virus del cólera del cerdo y virus de la fiebre amarilla. En otra modalidad, la infección por Flavi irus es infección viral de Hepatitis C. En una modalidad, se proporciona un método para tratar o prevenir la infección viral por Flavivirus en un hospedador, que comprende administrar al hospedador una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (III)- (III) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde, X se elige de: en donde, M se elige de: un enlace; en donde, 4 se elige de H o Ci-6 alquilo; R8 se elige de H, Ci_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2 alquinilo, C6_1 arilo, C3~i2 heterociclo, C3_i2 heteroaralquil C6-i6 aralquilo,- y ¾5 se elige de H o C -6 alquilo; J se elige de : en donde W se elige de O , S o NR7 , en donde R7 se elige de H, Ca-i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-22 alquinilo, C6-i2 arilo, C3_12 heterociclo, C3-X2 heteroaralquilo, C6-i6 aralquilo; y R6 se elige de H , x-12 alquilo, C6-i2 arilo o C6-i6 aralquilo; Y1 se elige de un enlace, Ca_6 alquilo, C2.6 alquenilo o C2.6 alquinilo; Y se elige de COORis , C0C00R5, P(0) ORaORb , S(0) OR5 , S(0)20R5, tetrazol, C0N(R9) CH(R5) C00R5, CONR10R11 , CO (R9) -S02-R5, CONR9OH o halógeno, en donde R9, R5, Ri0 y Rn se eligen cada uno independientemente de H , C -12 alquilo, C2_i2 alquenilo, G2_i2 alquinilo, CS-i4 arilo, C3_a2 heterociclo, C3-a8 heteroaralquilo, CS-i8 aralquilo; o R10 y Rn se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; Ra y ¾ se eligen cada uno independientemente de H, Ci_i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-is heteroaralquilo y C6-i8 aralquilo; o Ra y ¾> se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; R16 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6_i4 arilo, C3_i2 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo y C6-i8 aralquilo; Ri se elige de C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo, Ce-i8 aralquilo, o halógeno; R2 se elige de C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2_i2 alquinilo, Cs_i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, o Cs.18 aralquilo; R3 se elige de H, Ci_i2 alquilo, C2_i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, Cs_i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo o C6-i8 aralquilo; Z se elige de H, halógeno, Ci_6 alquilo. En una modalidad, se proporciona un método para tratar o prevenir la infección viral por Flavivirus en un hospedador, que comprende administrar al hospedador una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (III) , que comprende además al menos un agente anti iral . En una modalidad, el agente antiviral se elige de un inhibidor de serina proteasa viral, inhibidor de polimerasa viral e inhibidor de helicasa viral . En una modalidad adicional, el agente antiviral se elige de interferón a y ribavirina. En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (III) y el agente antiviral se administran secuencialmente . En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (III) y el agente antiviral se administran simultáneamente. En una modalidad, se proporciona un método para tratar o prevenir la infección viral por Flavivirus en un hospedador, que comprende administrar al hospedador una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos- un compuesto de la fórmula (III) y al menos un agente adicional elegido de un agente inmunomodulador, agente antioxidante, agente antibacterial o agente antisentido. En otra modalidad, el agente adicional se elige de silybum marianum, interleucina-12 , amantadina, ribozima, timosina, N-acetil cisteina o ciclosporina . En modalidades adicionales; El compuesto de la fórmula (III) y el agente adicional se administran secuencialmente. El compuesto de la fórmula (III) y el agente adicional se administran simultáneamente. En una modalidad, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto que tiene la fórmula III o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, la composición farmacéutica, es que comprende además uno o más agentes adicionales elegidos de un agente antiviral, un agente inmunomodulador, agente antioxidante, agente antibacterial o agente antisentido . En una modalidad, el agente antiviral se elige de un inhibidor de serina proteasa viral, inhibidor de polimerasa viral e inhibidor de helicasa viral. En una modalidad, el agente antiviral se elige de interferón a y ribavirina. En una modalidad, el agente adicional se elige de silybum marianum, interleucina-12 , amantadina, ribozima, timosina, N-acetil cisteina o ciclosporina . En una modalidad, la invención proporciona además el uso del compuesto que tiene la fórmula III para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir una infección por Flavivirus viral en un hospedador. En una modalidad, se proporciona el uso del compuesto que tiene la fórmula III o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la terapia. En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto que tiene la fórmula III para tratar o prevenir la infección viral por Flavivirus en un hospedador.
En una modalidad, el uso del compuesto que tiene el compuesto de la fórmula III para tratar o prevenir la infección viral por Flavivirus en un hospedador es que comprende además uno o más agentes adicionales elegidos de un agente antiviral, un agente inmunomodulador, agente antioxidante, agente antibacterial o agente antisentido. En una modalidad, el agente antiviral se elige de un inhibidor de serina proteasa viral , inhibidor de polimerasa viral e inhibidor de helicasa viral. En una modalidad, el agente antiviral se elige de interferón a y ribavirina. En una modalidad, el agente adicional se elige de silybum marianum, interleucina-12 , amantadina, ribozima, timosina, N-acetil cisteina o ciclosporina . En una modalidad, el compuesto de la fórmula III y el agente adicional se administran secuencialmente . En una modalidad, el compuesto de la fórmula III y el agente adicional se administran simultáneamente. En una modalidad, se proporciona un método para inhibir o reducir la actividad de la polimerasa viral en un hospedador, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (III) .
En una modalidad, el método para inhibir o reducir la actividad de la polimerasa viral en un hospedador que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (III) , comprende además uno o más inhibidores de polimerasa viral. En modalidades adicionales; La polimerasa viral es una polimerasa viral de Flavivirus. La polimerasa viral es una polimerasa de A N dependiente del ARN. La polimerasa viral es polimerasa HCV. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la actividad de la helicasa viral en un hospedador, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la fórmula III . En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la actividad de la helicasa viral en un hospedador, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto elegido de: Compuesto #14 ácido 3- (4-Cloro-2 , 5-dimetil- bencensulfonilamino) -5- (4-cloro-fenil) -tiofen- 2 -carboxílico Compuesto #19 ácido 3- (4-Cloro-2, 5-dimetil- bencensulfonilamino) -5- (4-isobutil-fenil) - tiofen-2-carboxílico Compuesto #223 ác • 3- (4-Bromo-2-fluorobencensulfo- nilamino) -5- (4-isobutilfenil) -tiofen-2- carboxílico Compuesto #224 ácido 3- (4-Bromo-2-metilbencensulfonilamino) - 5- (4-isobutilfenil) -tiofen-2-carboxílico Compuesto #225 ácido 5- (4-Isobutilfenil 3-(3-metoxi- bencensulfonilamino) -tiofen-2-carboxí1ico Compuesto #581 ácido 5- (4-Isobutil-fenil) -3- [5- (5- trifluorometil-isoxazol-3 -il) -tiofen-2- sulfonilamino] -tiofen-2 -carboxílico Compuesto #227 ácido 3- [2 , 5-Bis- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) - bencensulfonilamino] -5- (4-isobutil-fenil) - tiofen - 2 -carboxílico Compuesto #228 ácido 3- (2 -Cloro-4-cianobencensulfonilamino) - 5- (4-isobutilfenil) -tiofen-2 -carboxílico Compuesto #582 ácido 5- (4-Isobutil-fenil) -3- (2 ,3 , 4-trifluoro- bencensulfonilamino) -tiofen-2 -carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En modalidades adicionales; La helicasa viral es un helicasa de Flavivirus. La helicasa viral es helicasa HCV. En una modalidad adicional, se proporciona el uso del compuesto que tiene la fórmula III para inhibir o reducir la actividad de polimerasa viral en un hospedador. Todavía en una modalidad adicional, se proporciona el uso del compuesto que tiene la fórmula III para inhibir o reducir la actividad de polimerasa viral en un hospedador, que comprende además uno o más inhibidores de polimerasa viral . En modalidades adicionales ; La polimerasa viral es polimerasa viral de Flavivirus . La polimerasa viral es polimerasa de ARN dependiente del ARN. La polimerasa viral es polimerasa HCV. En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto que tiene la fórmula III para inhibir o reducir la actividad de la helicasa viral en un hospedador. En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto elegido de: Compuesto #14 ácido 3- (4-Cloro-2 , 5-dimetil- bencensulfonilamino) -5- (4-cloro-fenil) -tiofen- 2 -carboxílico Compuesto #19 ácido 3- (4-Cloro-2, 5-dimetil- bencensulfonilamino) -5- (4-isobutil-fenil) - tiofen-2-carboxílico Compuesto #223 ácido 3- (4-Bromo-2-fluorobencensulfo- nilamino) -5- (4-isobutilfenil) -tiofen-2- carboxílico Compuesto #224 ácido 3- (4-Bromo-2 -metilbencensulfonilamino) - 5- (4-isobutilfenil) -tiofen-2 -carboxílico Compuesto #225· cido 5- (4-Isobutilfenilo 3-(3-metoxi- bencensulfonil-amino) -tiofen-2-carboxí1ico Compuesto #581 ácido 5- (4-Isobutil-fenil) -3- [5- (5- trifluorometil-isoxazol-3-il) -tiofen-2- sulfonilamino] -tiofen-2-carboxílico Compuesto #227 ácido 3- [2,5-Bis- (2,2,2-trifluoroetoxi) - bencensulfonilamino] -5- (4-isobutil-fenil) - tiofen-2-carbox£lico Compuesto #228 ácido 3- (2-Cloro-4-cianobencensulfonilamino) - 5- (4-isobutilfenil) -tiofen-2-carboxílico Compuesto #582 ácido 5- (4-Isobutil-fenil) -3 - (2 , 3 , -trifluoro- bencensulfonilamino) -tiofen-2 -carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir o reducir la actividad de la helicasa viral en un hospedador. En una modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto que tiene la fórmula III para inhibir o reducir la actividad de la helicasa viral en un hospedador, que comprende además uno o más inhibidores de la helicasa viral . En modalidades adicionales; La helicasa viral es helicasa viral de Flavivirus. La helicasa viral es helicasa HCV. En una modalidad, la presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto que tiene la fórmula III y uno o más agentes adicionales elegidos de un inhibidor de serina proteasa viral, inhibidor de polimerasa viral e inhibidor de helicasa viral, un agente inmunomodul dor, agente antioxidante, agente antibacterial o agente antisentido.
En una modalidad adicional, el agente adicional se elige de silybum marianum, interleucina-12 , amantadina, ribozima, timosina, N-acetil cisteina, ciclosporina, interferón a y ribavirina . En modalidades adicionales; El compuesto de la fórmula (III) y el agente adicional se administran secuencialmente . El compuesto de la fórmula (III) y el agente adicional se administran simultáneamente. Todavía en una modalidad adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula A: el proceso comprende las etapas de agregar: un éter de enol ; un agente dotante de hidruro; y un ácido carboxxlico orgánico; al compuesto de la fórmula B: en donde; Y1 se elige de un enlace, Ci_s alquilo, C2.6 alquenil o C2-s alquinilo; Y se elige de COORx6 , COCOOR5 , P(0) ORaORb , S(0)0R5, S(0) 2ORs , tetrazol, CON (R9 ) CH (R5 ) COOR5 , CONRaoRii , CON (R9) -S02 -R5 , C0NR90H o halógeno, en donde R9 , R5 , Ri0 y Ru se eligen cada uno independientemente de H, Ci-i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2 -12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3.18 heteroaralquxlo, Cs-is aralquilo ; o R10 y Ru se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; Ra y b se eligen cada uno independientemente de H , Cx_12 alquilo, C2 -12 alquenilo, C2_12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-x8 heteroaralquxlo y C3-i8 aralquilo; o Ra y Rb se toman juntos con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros; R16 es elegido de H , Ci-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-14 arilo, C3-12 heterociclo, C3_18 heteroaralquxlo y C6-i8 aralquilo; Ri es elegido de Ci_i2 alquilo, C2_i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, Ce_i4 arilo, C3.a2 heterociclo, C!3_xe heteroaralquxlo, Cg-xs aralquilo o halógeno; R2 es elegido de Cx_12 alquilo, C2-x2 alquenilo, C2.12 alquinilo, C3.12 heterocíelo, C3_x8 heteroaralquilo , o C6-x8 aralquilo; R3 es elegido de H , Cx_12 alquilo, C2_12 alquenilo, C -i2 alquinilo, C6_X4 arilo, C3.12 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo o C6-ie aralquilo; Z es elegido de H, halógeno, Ca_s alquilo. Se apreciará por los expertos en la técnica que los compuestos de la fórmula (I) o (la) pueden contener un centro quiral en la fórmula general (I) . Los compuestos de la fórmula (I) o (la) existen de esta manera en la forma de dos isómeros ópticos diferentes (esto es, (+) o (-) enantiómeros) . Todos aquellos enantiómeros y mezclas de los mismos que incluyen mezclas racémicas, se incluyen dentro del alcance de la invención. El isómero o enantiómero óptico sencillo puede obtenerse por un método bien conocido en el arte, tal como CLA quiral, resolución enzimática y auxiliar quiral . De conformidad con la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) o (la) incluye: Compuesto 1 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-2 , 5-DIMETIL-BENCENSULFONIL) - (3-YODO-BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 2 ÁCIDO 3- [ (3 -BENZOFURAN-2 -IL-BENCIL) - (4-CL0R0- 2 , 5-DIMETIL-BENCENSULFONIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 3 ÁCIDO 3- (4-CLORO-2 , 5-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 4 ACIDO 3-{ (2,4-DICLORO-BENZOIL) - [5- (3- TRIFLUOROMETIL-FENIL) -FURAN-2 -ILMETIL] -?????}- 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 5 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-2 , 5-DIMETIL-BENCENSULFONIL) - METIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 6 ÁCIDO 5- (4-FLUORO-FENIL) -3- (TOLUEN-4- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 7 ÁCIDO 3- (2 , 4-DICLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 8 ÁCIDO 3- (4 -CLORO-2 , 5-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -5- ( -FLUORO-FENIL) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 9 ÁCIDO 3- [ (2,4-DICLORO-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 10 ÁCIDO 5-TERT-BUTIL-3- (4-CLORO- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 11 ÁCIDO 4- (T0LUEN-4-SULF0NILAMIN0) [2,3'] BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto 12 ÁCIDO 3- [ (5-BENZOFURAN-2 - IL-TIOFEN-2 -ILMETIL) (2,4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 13 ÁCIDO 5-FENIL-3- (T0LUEN-4-SULF0NILAMIN0) TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 14 ÁCIDO 3- (4-CLORO-2 , 5-DIMETIL BENCENSULFONILAMINO) -5- (4-CLORO-FENIL) -TIOFEN- 2-CARBOXILICO Compuesto 15 ÁCIDO 5-FENIL-3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 16 ACIDO 5-FENIL-3- (TOLUEN-3 -SULFONILA INO) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 17 ÁCIDO 3 -BENCENSULFONILAMIMO-5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 18 ÁCIDO 3- (4-CLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 19 ÁCIDO 3- (4-CLORO-2 , 5-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -5- (4-ISOBUTIL-FENIL) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 20 ÁCIDO 5-TERT-BUTIL-3- (4 -CLORO-2, 5-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 21 ÁCIDO 3- (2 , 5-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 22 ÁCIDO 3 - (4-METOXI-2 , 3 , 6-TRIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 23 ÁCIDO 5-FENIL-3- (TIOFEN-2 -SULFONILAMINO) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 24 ÁCIDO 4- (4 -CLORO-2 , 5-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -[2,3'] BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO Compuesto 25 ÁCIDO 5- (3 , 5-BIS-TRIFLUOROMETIL-FENIL) -3- (4- CLORO-2 , 5-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO Compuesto 26 ÁCIDO 8-CLORO-3- (4-CLORO-2 , 5-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -4H-1 , 5-DITIA-CICLOPENTA [ A ] AFTALEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 27 ÁCIDO 3- (2,4-DIFLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 28 ÁCIDO 3- [3- (2, 6-DICLORO-PIRIDIN-4-IL) -UREIDO] - 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 29 ÁCIDO 3- (2-CLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFE -2 -CARBOXÍLICO Compuesto 30 ÁCIDO 3- (2-FLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 31 ÁCIDO 5-FENIL-3- (2 -TRIFLUOROMETOXI - BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 32 ÁCIDO 3- (4 -TERT-BUTIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 33 ÁCIDO 3- (4-CL0RO-FEN0XICARB0NILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 34 ÁCIDO 3- (3,4-DICLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 35 ÁCIDO 5-FENIL-3- (2 -TRIFLUOROME IL BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 36 ÁCIDO 3- (5-BROMO-6-CLORO-PIRIDIN-3 SULFONILAMINO) -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 37 ACIDO 3 - (5-CLORO-TIOFEN-2 -SULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 38 ACIDO 3- (5-CLORO-3-METIL-BENZOt B ]TI0FEN-2- SULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 39 ÁCIDO 3- (4-BROMO-BEMCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 40 ÁCIDO 3- (3-CLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 41 ÁCIDO 3- (5-CLORO-l,3-DIMETIL-lH-PIRAZOL-4- SULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 42 ÁCIDO 3- (3 -BROMO-BENCE SULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 43 ÁCIDO 3- (4 -ISOPROPIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 44 ÁCIDO 3 - (2 , 6-DICLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 45 ÁCIDO 3 - (2 -NITRO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 46 ÁCIDO 5-FENIL-3- (5- [1, 2 , 3] TIADIAZOL-4-IL- TIOFEN-2 -SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 47 ÁCIDO 5-FENIL-3- (PIRIDIN-2 -SULFONILAMINO) - TIOFE -2 -CARBOXÍLICO Compuesto 48 ÁCIDO 3- (2,4-DICLORO-BENCILAMINO) -5-FENIL- • TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 49 ÁCIDO 3- (3-FLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TI0FEN-2-CARB0XILIC0 Compuesto 50 ÁCIDO 5-FENIL-3- (3 -TRIFLUOROMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 51 ESTER METÍLICO DEL ÁCIDO 3- (2 -CARBOXI- BENZOILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 52 ÁCIDO 5 -FENIL-3 - (4 - RIFLUOROME IL¦ BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 53 ÁCIDO 3- (2 , 5-DIFLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 54 ÁCIDO 3- (2 -CI NO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 55 ÁCIDO 3- (2 , 5-DICLORO-TIOFEN-3 -SULFONILAMINO) 5-FENIL-TIOFENO-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 56 ÁCIDO 4- ( OLUEN-2 -SULFONILAMINO) [2,2'] BI IOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto 57 ÁCIDO 5' -CLORO-4- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) [2,2'] BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto 58 ÁCIDO 5- (2,4-DICLORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ' Compuesto 59 ÁCIDO 5- (4-NITRO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 60 ÁCIDO 3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) -5- (4 TRIFLUOROMETOXI-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 61 ÁCIDO 5-QUINOLIN-8-IL-3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 62 ÁCIDO 5-FENIL-3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 63 ÁCIDO 5- (3 -NITRO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 64 ÁCIDO 3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) -5-M-TOLIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 65 ÁCIDO 5- (3 -CLORO-FENIL) -3 - (TOLUEN-2 ¦ SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 66 ÁCIDO 5- (4-FLUORO-FENIL) -3 - (TOLUEN-2 - SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto S7 ÁCIDO 5- (3-FLUORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 68 ÁCIDO 5- (4 -CLORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2' SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 69 ÁCIDO 5- (3 , 5 -DIFLUORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 70 ÁCIDO 5- (3 , -DIFLUORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 71 ÁCIDO 3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) -5 -VINIL TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 72 ÁCIDO 3- (4 -CLORO-BENZOILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 73 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 74 ÁCIDO 5 -FENIL-3 -[ (TIOFEN-2 -CARBONIL) -AMINO] TIOFEN-2-CARBOXILICO Compuesto 75 ÁCIDO 3- [METIL- ( IOFEN-2-CARBONIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 76 ÁCIDO 3- (2 -BRO O-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 77 ÁCIDO 3- (2 , -DIFLUORO-BENZOILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 78 ÁCIDO 3- [ (2,4-DIFLUORO-BENZOIL) -METIL-AMINO] - 5-FENIL- IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 79 ÁCIDO 3- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) -5- TRIMETILSILANILETINIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 80 ÁCIDO 5-ETINIL-3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 81 ÁCIDO 3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) -5- (3- TRIFLUOROMETOXI-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 82 ÁCIDO 5-BENZOIL-3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 83 ÁCIDO 5- (4-CIANO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 84 ÁCIDO 5- (3-CLORO-4-FLUORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 85 ÁCIDO 5- (3, 4-DICLORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 86 ÁCIDO 5-PIRIDIN-4-IL-3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 87 ÁCIDO 5-PIRIDIN-3-IL-3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 88 ÁCIDO · 3- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) -5- (4 TRIFLUORO ETIL-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 89 ÁCIDO 5- (4-METANSULFONIL-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 90 ÁCIDO 5- (3 -ACETILAMINO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 91 ÁCIDO 5- (3-CLORO-4-FLUORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 92 ÁCIDO 3- (4-METIL-BENZOILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN 2-CARBOXÍLICO Compuesto 93 ÁCIDO 3- [METIL- (4 -METIL-BENZOIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 94 ÁCIDO 3- (3,5-DIMETIL-ISOXAZOL-4 SULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 95 ÁCIDO 3- [ (2-CLORO-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 96 ÁCIDO 3- (2 -METIL-BENZOILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 97 ÁCIDO 3- [METIL- (2 -METIL-BENZOIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto ÁCIDO 5-FENIL-3- (5-TRIFLUOROMETIL-PIRIDIN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 99 ÁCIDO 5-FENILETINIL-3- (TOLUEN-2 SULFONILA INO) -TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 100 ÁCIDO 3- (2 , 5-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5 (4-NITRO-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 101 ÁCIDO 5- (2-FLUORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 102 ÁCIDO 5- (2 -CIANO-FENIL) -3 - (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) - IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 103 ÁCIDO 5- (2-ETOXICARBONIL-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 104 ÁCIDO 5- (2-METOXI-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFÉN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 105 ÁCIDO 3 ' -METIL-4- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) [2,2' ]BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto 106 ÁCIDO 3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) -5- (2 TRIFLUOROMETIL-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 107 ÁCIDO 3 - (2 , 5 -DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5 (4-FLUORO-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 108 ÁCIDO 5-ESTIRIL-3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 109 ÁCIDO 3- (2 , 4-DIFLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5 ( -NI RO-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 110 ÁCIDO 3- (2 , 4-DIFLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5 (4 -FLUORO-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 111 ÁCIDO 3- [ [5- (3 -CLORO-4 -FLUORO-FENIL) -TIOFEN-2 ILMETIL] - (2,4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 112 ÁCIDO 3- [ (4-OXO-l-FENIL-l, 3, 8-TRIAZA- ESPIRO [4.5] DECAN- 8-CARBONIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 113 ÁCIDO 3- { [4- (2-0X0-2 , 3 -DIHIDRO-BENZOIMIDAZOL- 1-IL) -PIPERIDIN-1-CARBONIL] -AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 114 ÁCIDO 3- { [4- (4-NITRO-FENIL) -PIPERAZIN-1 CARBONIL] -AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 115 ÁCIDO 5- (2 -CARBOXI-FENIL) -3- {TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 116 ÁCIDO 5- (4-CLORO-FENIL) -3- (PIRIDIN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 117 ÁCIDO 5- (3 -CIANO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 118 ÁCIDO 3- (2, 5-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5-P TOLIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 119 ÁCIDO 3- (2, 4-DIFLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5 P-TOLIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 120 ÁCIDO 5-FENETIL-3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 121 ÁCIDO 5- (3 -ETOXICARBONIL-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 122 ÁCIDO 5- (4-METOXI-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 123 ÁCIDO 5- (3- ETOXI-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 124 ÁCIDO 5- (4 ' -BR0M0-BIFENIL-4-IL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 125 ÁCIDO 5- (4-HIDROXIMETIL-FENIL} -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 126 ÁCIDO 5-FURAN-3-IL-3- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) ¦ TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 127 ÁCIDO 5-BENZOFURAN-2 -IL-3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 128 ÁCIDO 5-PIRIDIN-2-IL-3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 129 ÁCIDO 5- (4-NITRO-FENIL) -3- (PIRIDIN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 130 ÁCIDO 3 - [ (BENZOFURAN-2 -CARBONIL) -METIL-AMINO] 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 131 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DIMETIL-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 132 ÁCIDO 3- [ [5- (2 -CIANO-FENIL) -TIOFEN-2 -ILMETIL] (2,4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 133 ÁCIDO 5- (4-FLU0R0-FENIL) -3 - (PIRIDIN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 134 ÁCIDO 5- [2- (4 -CLORO-FENIL) -VINIL] -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 135 ÁCIDO 3-BENCENSULFONILAMINO-5- (4-FLUORO- FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 136 ÁCIDO 3- (2, 4-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 137 ÁCIDO 5-FENIL-3- (2 -VINIL-BENCENSULFONILAMINO) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 138 ÁCIDO 3- (4-BROMO-2 , 5-DIFLUORO- BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 139 ÁCIDO 3- (2-ACETILAMINO-4-METIL-TIAZOL-5- SULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 140 ÁCIDO 3 - (4-ACETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 141 ÁCIDO 3- (4-FLUORO-2-TRIFLUOROMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 142 ÁCIDO 3- (2 -METOXI-4-METIL- BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 143 ÁCIDO 3- (3 , 4-DIFLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 144 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 4- (2-CARBOXI-5-FENIL- TIOFEN-3 -ILSULFAMOIL) -5- (4-CLORO-FENIL}-2- METIL-FURAN-3 -CARBOXÍLICO Compuesto 145 ÁCIDO 3 - ( -FLUORO-3 -TRIFLUOROMETIL BENCENSULFONILA INO) -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 146 ÁCIDO 3- (2 -AMINO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 147 ÁCIDO 3- (3-NITRO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 148 ÁCIDO 3- (4-NITRO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 149 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- MINO] -5-FENIL-TIOFENO-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 150 ÁCIDO 5- (3 -CIANO-BENCIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 151 ÁCIDO 5 -FENIL-3 - (2,4, 6-TRIFLUORO- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 152 ÁCIDO 3- (4-METOXI-2-NITRO BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- IOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 153 ÁCIDO 5-FENIL-3 - (2 , 3 , 4-TRICLORO BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 154 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 5- (2 -CARBOXI-5-FENIL TIOFEN-3-ILSULFAMOIL) -2-METIL-FURAN-3- CARBOXÍLICO Compuesto 155 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 4- (2-CARBOXI-5-FENIL TIOFEN-3 -ILSULFAMOIL) -2-METIL- 1 , 5-DIFENIL-1H- PIRROL-3 -CARBOXÍLICO Compuesto 156 ÁCIDO 5-FENIL-3- { [4- (3 -TRIFLUOROMETIL-FENIL) PIPERAZIN-1-CARBONIL] -AMIN} -TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO · Compuesto 157 ÁCIDO 3- { [4- (4-FLUORO-FENIL) -PIPERAZIN-1 CARBONIL] -AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 158 ÁCIDO 3- { [4- (2 , 6-DIMETIL-FENIL) -PIPERAZIN-1 CARBONIL] -AMINO} -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 159 ÁCIDO 3- { [4- (2 -CLORO-FENIL) -PIPERAZIN-1 CARBONIL] -AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 160 ÁCIDO 3 -{ [4 - (3 -CLORO-FENIL) -PIPERAZIN-1 CARBONIL] -AMINO) -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 161 ÁCIDO 4,4' -BIS- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) [2,2'] BITIOFENIL-5 , 5 ' -DICARBOXÍLICO Compuesto 162 ÁCIDO 3 - [ALIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 163 ÁCIDO 5- (1-DIMETILSULFAMOIL-1H-PIRAZOL-4-IL) 3- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 164 ÁCIDO 5- (3-AMINO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 165 ÁCIDO 5- (4-AMINO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 166 ÁCIDO 5- (4-ACETIL-FENIL} -3 - (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 167 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 4- (2-CARBOXI-5-FENIL TIOFEN-3-ILSULFAMOIL) -2 , 5-DIMETIL-1H-PIRROL-3- CARBOXÍLICO Compuesto 168 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 4- (2 -CARBOXI -5-FENIL- TIOFEN-3-ILSULFAMOIL) -5- (4-CLORO-FENIL) -3- METIL-1-FENIL-1H-PIRROL-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 169 ÁCIDO 3- (3 , 5-DICLORO-4-HIDROXI- BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 170 ÁCIDO 5- (1H-PIRAZOL-4-IL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 171 ÁCIDO 5- (3 -HIDROXI-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 172 ÁCIDO 3- [METIL- (3 -METIL-BUTIRIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 173 ÁCIDO 3 - { [2 - (4-FLUORO-FENIL) -ACETIL] -METIL AMINO}-5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 174 ÁCIDO 3- (4-PENTIL-BENCENSULFONILAMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 175 ÁCIDO 3- (METIL-FENILACETIL-AMINO) -5 -FENIL TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 176 ÁCIDO 3- [2 , 5-BIS- (2 , 2 , 2-TRIFLUORO-ETOXI) BENCENSULFONILAMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 177 ÁCIDO 3 - (4-METIL-2-NITRO-BENCENSULFONILAMINO) 5 -FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 178 ÁCIDO 5-TIAZOL-2-IL-3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 179 ÁCIDO 5-FENIL-3- [3- (3 -FENIL-PROPIL} -UREIDO] - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 180 ÁCIDO 3 - [ (3 , -DIHIDRO-1H-ISOQUINOLIN-2- CARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 181 ÁCIDO 3- { [4- (4-METOXI-FENIL) -PIPERAZIN-l- CARBONIL] -AMINO}-5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 182 CLOROHIDRATO DEL ÁCIDO 3- { [4- (6-METIL-PIRIDIN- 2-IL) -PIPERAZIN-1-CARBONIL] -AMINO} -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 183 CLOROHIDRATO DEL ÁCIDO 3- { [4- (4-CLORO-BENCIL) - IPERA IN-1-CARBONIL] -AMINO} -5-FENIL- IOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 184 ÁCIDO 5- (5-METIL-PIRIDIN-2-IL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 185 ÁCIDO 3 - [ETIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 186 ÁCIDO 3- [ (3-CLORO-TIOFEN-2-CARBONIL) -METIL AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 187 ÁCIDO 3- [ (2-BROMO-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 188 ÁCIDO 3-[ (4-BUTIL-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 189 ÁCIDO 3- (2-CLOROMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 190 ÁCIDO 5- (4-HIDROXI-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 191 ÁCIDO 5- (5-CLORO-PIRIDIN-2-IL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 192 ÁCIDO 5- ( -CLORO-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 193 ÁCIDO 5- (4 -CIANO-FENIL) -3- [METIL- (4 METILBENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 194 ÁCIDO 3 - [METIL- (4 -METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- (4 NITRO-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXILICO Compuesto 195 ÁCIDO 5- (4-HIDROXIMETIL-FENIL) -3- [METIL- (4 METIL-BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 196 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- (3 NITRO-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 197 ÁCIDO 5- (4-FLU0R0-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 198 ÁCIDO 5- (4-METOXI-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 199 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5-P TOLIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 200 ÁCIDO 5- (4 -AMINO-FENIL) -3 - [METIL- (4 -METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 201 ÁCIDO 3- [CICLOPENTIL- (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 202 ÁCIDO 5-BENZO [1, 3] DIOXOL-5-IL-3 - (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 203 ÁCIDO 3- [ (2-HIDROXI-ETIL) - (4-METIL-BENZOIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 204 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOBUTIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 205 ÁCIDO 3- [ (2-METOXI-4-METIL-BENZOIL) -METIL- AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 206 ÁCIDO 5- (3 -CIANO-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 207 ÁCIDO 5- (2-CLORO-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 208 ÁCIDO 3 -[ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -FENIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 209 ÁCIDO 3- [4- (TRIFLUOROMETIL- BENZOIL) METILAMINA] -5 -FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 210 ÁCIDO 3 - [ (4 -CLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5 - FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 211 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 212 ÁCIDO 5- (3 , 5 -DIFLUORO-FENIL) -3 - [METIL- (4 - METIL-BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 213 ÁCIDO 5- (3-FLUORO-FENIL) -3 - [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 214 ÁCIDO 5- (2 , 4 -DIFLUORO-FENIL) -3- [METIL- (4- METIL-BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 215 ÁCIDO 5- (4-HIDROXI-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 216 ÁCIDO 3- [METIL- (4 -METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- (4 TRIFLUOROMETOXI-FENIL) - IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 217 ÁCIDO 5- (2-HIDROXI-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 218 ÁCIDO 3- [ (2-CLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 219 ÁCIDO 3- [ (3 , 5-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 220 ÁCIDO 3 - (4 -BROMO-2 -METIL-BENCENSULFONILAMINO) 5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 221 ÁCIDO 3- (5-CARBOXI-4-CLORO-2-FLUORO BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 222 ÁCIDO 5 -FENIL-3 - (2,3, 4-TRIFLU0R0 BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 223 ÁCIDO 3- (4-BROMO-2-FLUORO BENCENSULFONILAMINO) -5- ( -ISOBUTIL-FENIL) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 224 ÁCIDO 3- (4 -BROMO-2-METIL-BENCENSULFONILAMINO) 5- (4-ISOBUTIL-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 225 ÁCIDO 5- (4-ISOBUTIL-FENIL) -3- (3-METOXI BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 226 ÁCIDO 3- [ (4 -FLUORO-BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] ¦ 5-PENIL-TIOFE -2 -CARBOXíLICO Compuesto 227 ÁCIDO 3- [2 , 5-BIS- (2 , 2, 2 -TRIFLUORO-ETOXI) ¦ BENCENSULFONILAMINO] -5- (4-ISOBUTIL-FENIL) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 228 ÁCIDO 3- (2-CLORO-4-CIANO-BENCENSULFONILAMINO) 5- (4-IS0BUTIL-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 229 ÁCIDO 5 ' -ACETIL-4- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) [2,2' ]BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto 230 ÁCIDO 5-BENZO [B] TIOFEN-2-IL-3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 231 ÁCIDO 5- (4 -BUTIL-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 232 ÁCIDO 5- (4-ETIL-FENIL) -3 - (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 233 ÁCIDO 3- [BENCIL- (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 234 ÁCIDO 3- [ ( -CLORO-2 -METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 235 ÁCIDO 3- [ (2 , 4 -DIMETIL-BENCENSULFONIL) -METIL AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 236 ÁCIDO 5- (4-ACETIL-FENIL) -3- (2 , 4-DIMETIL BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 237 ÁCIDO 5- (4-ACETIL-FENIL) -3- (TOLUEN-4 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 238 ÁCIDO 5- (4-ACETIL-FENIL) -3- (4-CLORO BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 239 ESTER TERT-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 5- (4-CARBOXI FENIL) -3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 240 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DIMETIL-BENCENSULFONIL) ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 241 ÁCIDO 3- [ACETIL- (4-CLORO-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 242 ÁCIDO 3 -ETANSULFONILAMINO-5 -FENIL-TIOFEN-2 CARBOXÍLICO Compuesto 243 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-TRIFLUOROMETIL-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 244 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (3-METIL-BUT-2 ENIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 245 ÁCIDO 3- [ (2 , 6-DICLORO-PIRIDIN-3 -CARBONIL) METIL-AMINO] - 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 246 ÁCIDO 3 - [ (6-CLORO-PIRIDIN-3 -CARBONIL) ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 247 ÁCIDO 3 -[ (4-TERT-BUTIL-BENZOIL) -METIL-AMINO] 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 248 ÁCIDO 5 - (4-CARBOXI -FENIL) -3 - (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 249 ÁCIDO 5- (4-ETOXI-FENIL) -3 - (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 250 ÁCIDO 3- [ (2 , 6-DICLORO-PIRIDIN-3 -CARBONIL) ISOPROPIL-A INO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 251 ÁCIDO 3- [ (BENZO [B] TIOFEN-2 -CARBONIL) - ETIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 252 ÁCIDO 3- [METIL- (NAFTALEN-2 -CARBONIL) -AMINO] -5 FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 253 ÁCIDO 3 - [ (3 , 4-DICLORO-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5 FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 254 ÁCIDO 3 -[ (3 , 5-DICL0R0-BENZ0IL) -METIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 255 ÁCIDO 3- [ (4-BROMO-3-METIL-BENZOIL) -METIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 256 ÁCIDO 3- [ (3-CLORO-BENZO [B] TIOFEN-2-CARBONIL) METIL-AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXíLICO Compuesto 257 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-3-NITRO-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 258 ÁCIDO 5- (4-CARBAMOIL-FENIL) -3 - (2,4-DIMETIL BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 259 ÁCIDO 5- (4-CARBAMOIL-FENIL) -3- (TOLUEN-4 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 260 ÁCIDO 5- (1H-INDOL-5-IL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 261 ÁCIDO 3 - [SEC-BUTIL- (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 262 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DI ETIL-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 263 ÁCIDO 5- (4-AZIDO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 264 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (1-FENIL-ETIL) - A INO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 265 ÁCIDO 5- (4-CARBAMOIL-FENIL) -3- (4-CLORO- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 266 ÁCIDO 5- (2-FLUORO-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 267 ÁCIDO 3 - [METIL- (4-METIL-BENZO L) -AMINO] -5-0· TOLIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 268 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5-M TOLIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 269 ÁCIDO 5- (3-CLORO-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 270 ÁCIDO 5- (3 , -DIFLUORO-FENIL) -3- [METIL- (4 METIL-BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 271 ÁCIDO 5- (3-AMINO-FENIL) -3- [METIL-'(4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 272 ÁCIDO 5- (3 -ACETIL-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 273 ÁCIDO 5- (3-HIDROXI-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 274 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- (3 TRIFLUOROMETIL-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 275 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -A INO] -5- (4- TRIFLUOROMETIL-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLIC0 Compuesto 276 ÁCIDO 3- [ (3 , 4-DIMETOXI-BENZOIL) -METIL-AMINO] ¦ 5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 277 ÁCIDO 3 - [METIL- (2 , 4 , 6-TRIFLUORO-BENZOIL) · AMINO] -5-FENIL-TI0FEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 278 ÁCIDO 3 - [ (2 , 3-DIFLUORO-4-TRIFLUOROMETIL BENZOIL) -METIL-AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 279 ÁCIDO 3- [ (3-FLUORO-4-TRIFLUOROMETIL-BENZOIL) METIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 280 ÁCIDO 3- [ (2 , 3 -DIFLUORO-4-METIL-BENZOIL) -METIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 281 ÁCIDO 3- [ (2-FLUORO-4-TRIFLUOROMETIL-BENZOIL) METIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 282 ÁCIDO 5- (4-CARBAMOIL-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 283 ÁCIDO 5- (4-FLUORO-FENIL) -3- [ISOPROPIL- (4 METIL-BENZOIL) -AMINO-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 284 ÁCIDO 3- [ (2-BROMO-4-CLORO-BENZOIL) -METIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 285 ÁCIDO 3- (2, 6-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 286 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-CICLOHEXANCARBONIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 287 ESTER METÍLICO DEL ÁCIDO 3 - [ (2 , 4 -DICLORO- BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 288 ACIDO 5- (4 -CIANO-FENIL) -3- (2 , 4-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 289 ÁCIDO 3- (4-CLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- (4- CIANO-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 290 ÁCIDO 5- (4-CIANO-FENIL) -3- (TOLUEN-4- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 291 ÁCIDO 5 ' -ACETIL-4- (2 , 4 -DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -[2,2 ' ] BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO Compuesto 292 ÁCIDO 5 ' -ACETIL-4- (2 , 6-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -[2,2'] BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO Compuesto 293 3- [METIL- (4-METIL-TIOFEN-2-CARBONIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 294 ÁCIDO 5- (3 -CLORO-FENIL) -3 - [ (2 , 4-DICLORO- BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 295 ÁCIDO 5 ' -CIANO-4- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) - [2, 2' ] BITIOFENIL-5 -CARBOXÍLICO Compuesto 296 ÁCIDO 3- [METIL- (4 -METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- PIRIDIN-2 -IL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 297 ÁCIDO 3 - [ (2 , 4-DICLORO-TIOBENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 298 5-FENIL-3- (2 , 4 , 6-TRIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 299 ÁCIDO 3- [ (1-CARBOXI-ETIL) - (2,4-DICLORO BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 300 ÁCIDO 3- [ (4-METIL-BENZOIL) - (3-METIL-BUT-2 ENIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 301 ÁCIDO 3- [ (2-HIDROXI- -METIL-BENZOIL) ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 302 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5 PIRIDIN-3-IL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 303 ÁCIDO 5 ' -ACETIL-4- [METIL- (4 -METIL-BENZOIL) AMINO] -[2,2'] BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto 304 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5 (3 -TRIFLUOROMETIL-FENIL) - IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 305 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5 M-TOLIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 3OS ÁCIDO 3- [ (2-BROMO-4-CLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL-TIOFE -2-CARBOXíLICO Compuesto 307 ÁCIDO 3 -[ (4-CLORO-2-FLUORO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL-TIOFE -2-CARBOXíLICO Compuesto 308 ÁCIDO 3- (2 , 4-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -4 METIL-5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 309 ÁCIDO 3- [ (2-BROMO- -METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL-TIOFE -2 -CARBOXíLICO Compuesto 310 ACIDO 3 - [ (4-CLO O-2-YODO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 311 ÁCIDO 3- [ (4-CIANO-BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5· FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 312 ÁCIDO 3- [ALIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- [4- (2-CARBOXI-VINIL) -FENIL] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 313 ÁCIDO 3 - [ (4-CLORO-2 -HIDROXI-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 314 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -4-METIL-5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 315 ÁCIDO 5-TERT-BUTIL-3- (2 , 4-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 316 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 317 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL' CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 318 ÁCIDO 5- [4- (2 -CARBOXI-ETIL) -FENIL] -3- [ (4 METIL-BENZOIL) -PROPIL-AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 319 ÁCIDO 5-BENZOFURAN-2 -IL-3- (2 , 4 -DIMETIL BENCENSULFONILAMINO) - IOFE -2-CARBOXÍLICO Compuesto 320 ÁCIDO 3 - (2 , 4-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5 (4-HIDROXIMETIL-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 321 ÁCIDO 3- (2 , 4 -DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- ( -METANSULFONIL-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 322 ÁCIDO 5- [4- (2-CARBOXI-VINIL) -FENIL] -3- (2 , 4 DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 323 ÁCIDO 3 - [ALIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- [3 (2 -CARBOXI-VINIL) -FENIL] -TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 324 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (2,4, 6 -TRIMETIL-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXfLICO Compuesto 325 ÁCIDO 5- [3- (2 -CARBOXI-ETIL) -FENIL] -3- [ (4 METIL-BENZOIL) -PROPIL- MINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 326 ÁCIDO 3- [ (2-FLUORO-4-TRIFLUOROMETIL-BENZOIL) ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 327 ÁCIDO 3- [TERT-BUTIL- (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 328 ÁCIDO 3- [· (2-AMINO-4-CLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 329 ÁCIDO 3 -[ (4-CLORO-2 -NITRO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 330 ÁCIDO 3- [ ( -METIL-BENZOIL) - (3 -TRIFLUOROMETIL BENCIL) -AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXILICO Compuesto 331 ÁCIDO 3- [ (3-FLUORO-4 -METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL-TIOFE -2 -CARBOXÍLICO Compuesto 332 ÁCIDO 5- (4-CARBOXI-FENIL) -3- (2 , 4-DIMETIL BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 333 ÁCIDO 3- [CICLOPROPIL- (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 334 ÁCIDO 3- [ (3 -TERT-BUTIL-BENCIL) - (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -5-FEN L-TIOFEN-2 -CARBOXfLICO Compuesto 335 ÁCIDO 3- [ (3-CLORO-BENCIL) - (4-METIL-BENZOIL) AMINO] ~5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 336 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DIFLUORO-BENCIL) - (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 337 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-2 , 5-DIFLUORO-BENZOIL) ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 338 ÁCIDO 3- [ (2 , -DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5- (2-METIL-ALIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 339 ÁCIDO 3- {ALIL- [2- (4-CL0R0-FENIL) -ACETIL] AMINO} - 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 340 ÁCIDO 3- [BENCIL- (4 -METIL-BENZOIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 341 ÁCIDO 3- [ (4 -CLORO-BENCIL) - (4-METIL-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ' Compuesto 342 ÁCIDO 3- [ (4-METIL-BENZOIL) - (4 -NITRO-BENCIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 343 ÁCIDO 3- [ (4-METIL-BENZOIL) - (2 -METIL-BENCIL) AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 344 ÁCIDO 3- [ (3 -METOXI-BENCIL) - (4-METIL-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 345 ÁCIDO 3 - [ (2 -CLORO-BENCIL) - ( -METIL-BENZOIL) - • AMINO] -5-FENIL- IOFE -2-C RBOXÍLICO Compuesto 346 ÁCIDO 3- [ (2 , -DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-ISOBUTIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 347 ÁCIDO 3- [ALIL- (2 -NAFTALEN-2 -IL-ACETIL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 348 ÁCIDO 3 - {ALIL- [2 - (2 , 4-DICLORO-FENIL) -ACETIL] - AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 349 ÁCIDO 3 - {ALIL- [2 - (2 -CLORO-4-FLUORO-FENIL) - ACETIL] -AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 350 ÁCIDO 3- {ALIL- [2- (3 , 4-DICLORO-FENIL) -ACETIL] - AMINO} - 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 351 ÁCIDO 3 - {ALIL- [2- (2 , 4 -DIFLUORO-FENIL) -ACETIL] - AMINO} -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 352 ÁCIDO 3- {ALIL- [2- (4-TRIFLUOROMETIL-FENIL) - ACETIL] -AMINO} -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 353 ÁCIDO 3- {ALIL- [2- (2 , 6-DICLORO-FENIL) -ACETIL] - AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 354 ÁCIDO 3- [ALIL- (2-M-TOLIL-ACETIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 355 ÁCIDO 5- (4-ACETIL-FENIL) -3- [ (2 , 4-DICLORO- BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 356 ÁCIDO 3 - [ (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (4-FLUORO-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 357 ÁCIDO 3 - [ (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-M-TOLIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 358 ÁCIDO 5 ' -ACETIL-4- [ (2, -DICLORO-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] - [2 , 2 ' ] BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO Compuesto 359 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (3-TRIFLUOROMETIL-FENIL) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 360 ÁCIDO 4- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5' -METIL- [2 , 2 ' ] BITIOFENIL-5 -CARBOXÍLICO Compuesto 361 ÁCIDO 3- (2, 4-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- ( - ETOXI-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 362 ÁCIDO 3- (CICLOHEXANCARBONIL-ISOPROPIL-AMINO) - 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 363 ÁCIDO 3- { (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - [1- (2 , 4- DICLORO-BENZOIL) -PIPERIDIN-4-IL] -?????}-5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 364 ESTER TERT-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 4- f (2 -CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3 -IL) - ( -METIL-BENZOIL) -AMINO] - PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 365 ESTER TERT-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 4- [ (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 366 ÁCIDO 3- [ (4 -METIL-BENZOIL) -PIPERIDIN-4-IL- AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 367 ÁCIDO 5 ' -ACETIL-4- (2 , 4-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -[2,3 ' ] BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO . Compuesto 368 ÁCIDO 3 - [ (2 , -DICL0R0-BENZ0IL) -PIPERIDIN-4-IL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 369 ÁCIDO 5- (4-METANSULFONILAMINO-FENIL) -3- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 370 ÁCIDO 3- (4-FLUORO-2-METIL- BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 371 ÁCIDO 3 - [ (3-METIL-CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 372 ÁCIDO 3- (4-CLORO-2-METIL-BENCENSULFONILAMINO) - 5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 373 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (4-METANSULFONIL-FENIL) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 374 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (4-METANSULFINIL-FENIL) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 375 ÁCIDO 5- ( -CARBOXI-FENIL) -3 -[ (2 , -DICLORO- BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 376 ÁCIDO 5-BENZOFURAN-2 -IL-3 -[ (2 , 4-DICLORO- BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 377 ÁCIDO 3 - [ (2-ACETOXI-4-METIL-BENZOIL) - ISOPROPIL- MINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO compuesto 378 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (2 -METIL- CICLOHEXA CARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 379 ACIDO 3- [ISOPROPIL- (2-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -? ???] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 380 ÁCIDO 3 - (CICLOHEPTA CARBONIL-ISOPROPIL-AMINO) - 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 381 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4- ETIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5- (3- TRIFLUOROMETIL-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 382 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-METIL- IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 383 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5- (3 -NITRO-FENIL) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 384 ÁCIDO 3- [ (3-CICLOPENTIL-PROPIONIL) -METIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 385 ÁCIDO 3- (BUTIRIL-METIL-AMINO) -5-FENIL-TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO Compuesto 386 ÁCIDO 3- (METIL-PENT-4-ENOIL-A INO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 387 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (5-METIL-3-OXO-3H-ISOINDOL- 1-IL) -AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 388 ÁCIDO 3- [METIL- (3-METIL-BUTIRIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍL1CO Compuesto 389 ÁCIDO 3- (METIL-PENTANOIL-AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 390 ÁCIDO" 3- [METIL- (4-METIL-PENTANOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 391 ÁCIDO 3- (CICLOPENTANCARBONIL-ETIL-AMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 392 ÁCIDO 3- [ (3 -CICLOPENTIL-PROPIONIL) -ETIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 393 ÁCIDO 3- (CICLOBUTANCARBONIL-ETIL-AMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 394 ÁCIDO 3- (BUT-2-ENOIL-ETIL-AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 395 ÁCIDO 3 - [ISOPROPIL- (4-METIL-2-VINIL-BENZ0IL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 396 ÁCIDO 3- (ISOPROPIL- (4-METIL-CICL0HEX-1- ENCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 397 ÁCIDO 3 - (ALIL-HEXANOIL-AMINO) -5-FENIL-TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO Compuesto 398 ÁCIDO 3- (ALIL-CICLOBUTANCARBONIL-AMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 399 ÁCIDO 3 - (ALIL-PENTANOIL-AMINO) -5-FENIL-TIOFEN 2-CARBOXÍLICO Compuesto 400 ACIDO 3- (ALIL- (4-METIL-PENTANOIL) -A INO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 401 ÁCIDO 3- [ALIL- (2-CICLOPENTIL-ACETIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 402 ÁCIDO 3- [ (2-HIDROXI-4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 403 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (1-FENIL-ETIL) ¦ AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 404 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (1-FENIL-ETIL) AMINO] -5-FENIL- IOFE -2 -CARBOXÍLICO Compuesto 405 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (3-METIL-CICLOPENT-3 " ENCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 406 ÁCIDO 3- [ (2-BENCILOXI-4-METIL-BENZOIL) ISOPROPIL-AMINO] -5- (3-TRIFLUOROMETIL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO, Compuesto 407 ÁCIDO 3 - [ (2 , 4-DIMETIL-CICLOHEXANCARBONIL) ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 408 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (3 -METIL CICLOPENTANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 409 ÁCIDO 3- [ (2-HIDROXI-4-METIL CICLOHEXANCARBONIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 410 ÁCIDO 5-FENIL-3 - [PROPIONIL- (4-TRIFLUO OMETIL BENCIL) -AMINO] -TI0FEN-2-CARB0XÍLIC0 Compuesto 411 ÁCIDO 3- [ISOBUTIRIL- (4 -TRIFLUOROMETIL-BENCIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 412 ÁCIDO 3 - [ (3 -METIL-BUTIRIL) - (4 -TRIFLUOROMETIL BENCIL) -AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 413 ÁCIDO 3- [CICLOPROPANCARBONIL- (4 TRIFLUOROMETIL-BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN- 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 414 ÁCIDO 3- [CICLOBUTANCARBONIL- (4 -TRIFLUOROMETIL BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 415 ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (4 -TRIFLUOROMETIL-BENCIL) AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 416 ÁCIDO 3- [ (2 -CICLOPENTIL-ACETIL) - (4 TRIFLUOROMETIL-BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN- 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 417 ÁCIDO 3- [ (4-TERT-BUTIL-BENCIL) -PROPIONIL AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 418 ÁCIDO 3 - [ ( -NITRO-BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ' Compuesto 419 ÁCIDO 3 - [ (3 -METIL-BUTIRIL) - ( -NITRO-BENCIL) AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO • Compuesto 420 ÁCIDO 3- [CICLOPROPANCARBONIL- ( -NITRO-BENCIL) AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 421 ÁCIDO 3- [ (2 -CLORO-BENCIL) -ISOBUTIRIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 422 ÁCIDO 3- [ (2-CLORO-BENCIL) - (3-METIL-BUTIRIL) · AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXfLICO Compuesto 423 ÁCIDO 3- [ (2-CLORO-BENCIL) -CICLOPROPANCARBONIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEM-2-CARBOXÍLICO Compuesto 424 ÁCIDO 3- [ (ADAMANTAN-1-CARBONIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 425 ÁCIDO 3 -[ (2-CLORO-BENCIL) -CICLOBUTANCARBONIL' AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 426 ÁCIDO 3- [ACETIL- (2-METIL-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 427 ÁCIDO 3 - [ (2-METIL-BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 428 ÁCIDO 3- [ (2 -HIDROXI- -METIL-BENZOIL) ISOPROPIL-AMINO] -5- (3 -TRIFLUOROMETIL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 429 ÁCIDO 3- [ (l-ACETIL-PIPERIDIN-4-IL) - (2 , 4 DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 430 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5- [4- (1H-TETRAZOL-5-IL) -FENIL] -TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO Compuesto 431 ÁCIDO 3- [ (2-CIANO- -METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 432 ÁCIDO 3 - [CICLOBUTANCARBONIL- (2-METIL-BENCIL) AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 433 ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (2-METIL-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-.2-CARBOXÍLICO Compuesto 434 ÁCIDO 3- [ACETIL- (3 -METIL-BENCIL) -? ???] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 435 ÁCIDO 3 - [CICLOBUTANCARBONIL- (4-METIL-BENCIL) ¦ AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 436 ÁCIDO 3- [CICLOHEXANCARBONIL- (4-TRIFLUOROMETIL- BENCIL) -AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 437 ÁCIDO 3- [ (4 -TERT-BUTIL-BENCIL) -ISOBUTIRIL- AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 438 ÁCIDO 3- [ (4 -TERT-BUTIL-BENCIL) · CICLOPROPANCARBONIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 439 ÁCIDO 3 -[ (4 -TERT-BUTIL-BENCIL) CICLOBUTANCARBONIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 440 ÁCIDO 3 -[ (4 -TERT-BUTIL-BENCIL) -BUTIRIL-AMINO] 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 441 ÁCIDO 3- [ ( -TERT-BUTIL-BENCIL) CICLOHEXANCARBONIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 442 ÁCIDO 3- [ ( -TERT-BUTIL-BENCIL) - (2-CICLOPENTIL ACETIL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 443 ÁCIDO 3- [ (2 -CICLOPENTIL-ACETIL) - (4-NITRO BENCIL) -AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 444 ÁCIDO 3 -[ (2-CLORO-BENCIL) -CICLOHEXANCARBONIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXfLICO Compuesto 445 ÁCIDO 3- [ (2 -CICLOPENTIL-ACETIL) - (3-METIL- BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 446 ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (3-METIL-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 447 ÁCIDO 3 - [BUTIRIL- (2 -CLORO-BENCIL) -A INO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARB0XÍLICO Compuesto 448 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-M-TOLIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 449 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL} -ISOPROPIL- AMINO] -5-TIAZOL-2 -IL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 450 ÁCIDO 3- (ACETIL-BENCIL-AMINO) -5-FENIL-TIOFEN 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 451 ÁCIDO 3- (BENCIL-PROPIONIL-AMINO) -5-FENIL TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 452 ÁCIDO 3- [BENCIL- (2-METOXI-ACETIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 453 ÁCIDO 3- [BENCIL- (3 -METIL-BUTIRIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 454 ÁCIDO 3- (BENCIL-CICLOPROPANCARBONIL-AMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 455 ÁCIDO 3- [ACETIL- (4-CLORO-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 456 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 457 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-BENCIL) - ISOBUTIRIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 458 ÁCIDO 3 - [ (4-CLORO-BENCIL) - (3 - ETIL-BUTIRIL) AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLIC0 Compuesto 459 ÁCIDO 3 - [ (4-CLORO-BENCIL) -CICLOPROPANCARBONIL AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 460 ÁCIDO 5- (4-ACETIL-FENIL) -3- [ISOPROPIL- (4 METIL-CICLOHEXANCARBONIL) -A INO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 461 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-BENCIL) -CICLOBUTA CARBONIL AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 462 ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (4-CLORO-BENCIL) -A INO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 463 ÁCIDO 3 - [ (4-CLORO-BENCIL) - (2-CICLOPENTIL ACETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 464 ÁCIDO 3- [ACETIL- (4-TRIFLUOROMETIL-BENCIL) MINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 465 ÁCIDO 3- [ISOBUTIRIL- (3 -METIL-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 466 ÁCIDO 3- [CICLOPROPANCARBONIL- (3 -METIL-BENCIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 467 ÁCIDO 3 -[ (4 -METIL-BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 468 ÁCIDO 3- [ISOBUTIRIL- (4-METIL-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 469 ÁCIDO 3- [CICLOPROPANCARBONIL- (4-METIL-BENCIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 470 ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (4-METIL-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXILICO Compuesto 471 ÁCIDO 3- [ (3-METOXI-BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 472 ÁCIDO 3 - [ (3-METOXI-BENCIL) - (3-METIL-BUTIRIL) AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 473 ÁCIDO 3- [CICLOBUTANCARBONIL- (3-METOXI-BENCIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 474 ÁCIDO 3- (2-CARBAM0IL-4-METIL-BENZ0IL) ISOPROPIL- MINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 475 ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (3-METOXI-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 476 ÁCIDO 3- [ACETIL- (3 -CLORO-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 477 ÁCIDO 3 -[ (3-CLORO-BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 478 ÁCIDO 3- [ (3 -CLORO-BENCIL) - (2 -METOXI-ACETIL) AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 479 ÁCIDO 3- [ (3-CLORO-BENCIL) - (3 -METIL-BUTIRIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 480 ÁCIDO 3 - [ (3 -CLORO-BENCIL) -CICLOPROPANCARBONIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 481 ÁCIDO 3- [ (3 -CLORO-BENCIL) -CICLOBUTANCARBONIL¦ AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 482 " ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (3 -CLORO-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 483 ÁCIDO 3 - [ACETIL- (2 , 4-DIFLU0R0-BENCIL) -AMINO] 5 -FENIL-TIOFEN- 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 484 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DIFLUORO-BENCIL) - (2-METOXI ACETIL) -AMINO] -S-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 485 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DIFLUORO-BENCIL) -ISOBUTIRIL AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN- 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 486 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DIFLUORO-BENCIL) - (3 -METIL BUTIRIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 487 ÁCIDO 3- [BENCIL- (2 -CICLOPENTIL-ACETIL) -AMINO] 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 488 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5- (1H-INDOL-5-IL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 489 ÁCIDO 3- (BENCIL-CICLOBUTANCARBONIL-AMINO) -5 . FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 490 ÁCIDO 3- [CICLOHEXANCARBONIL- (2 , -DIFLUORO BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 491 ÁCIDO 3- {ALIL- [2- (4-METOXI-FENIL) -ACETIL] AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 492 ÁCIDO 3 - (ETIL-HEXANOIL-AMINO) -5-FENIL-TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO Compuesto 493 ÁCIDO 3- (BUTIRIL-ETIL-AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 494 ' ÁCIDO 3- [ETIL- (4-METIL-PENTANOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 495 ÁCIDO 3- [CICLOBUTANCARBONIL- (2 , 4-DIFLUORO- BENCIL) -AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 496 ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (2 , -DIFLUORO-BENCIL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 497 ÁCIDO 3- (CICLOPENTANCARBONIL-METIL-AMINO) -5- FENIL-TIOFE -2-CARBOXÍLICO Compuesto 498 ÁCIDO 3 - (CICLOHEXANCARBONIL-METIL-AMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 499 ESTER TERT-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 3- [ (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -PIRROLIDIN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 500 ÁCIDO 3- [ (1 , 4-DIMETIL-CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 501 ÁCIDO 5- (4-ETIL-FENIL) -3- [ (2-HIDROXI-4-METIL- BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 502 ÁCIDO 3- [ (2-HIDROXI-4-METIL-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-M-TOLIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 503 ÁCIDO 3 - [ (2 , -DICLORO-BENZOIL) -PIRROLIDIN-3- IL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 504 ESTER BENCÍLICO DEL ÁCIDO 4 - { 5 -CARBOXI -4 - [ (2,4-DICLORO-BENZOIL) - ISOPROPIL-A INO] - TIOFEN-2-IL} -3 , 6-DIHIDRO-2H-PIRIDIN-1- ' CARBOXÍLICO Compuesto 505 ÁCIDO 3- { [2- (HIDROXIIMINO-METIL) -4-METIL- BENZOIL] -ISOPROPIL-AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 506 ÁCIDO '3- [ (1-CARBAMIMID0IL-PIPERIDIN-4-IL) - (2,4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 507 ESTER TERT-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 4- [ (2 -CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3 - IL) - (2,4-DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -AZEPAN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 508 ÁCIDO 4- { [ (2-CARBOXI-5-FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2,4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -METIL} -PIPERIDIN- 1-CARBOXÍLICO Compuesto 509 ÁCIDO 3- [AZEPAN-4-IL- (2,4-DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 510 SAL DE LITIO DEL ÁCIDO 3- [ (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -PIPERIDIN-4 - IL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 511 ESTER TERT-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 3- [ (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2,4-DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 512 ÁCIDO 3 - [ (4-BENCILOXICARBONILAMINO- CICLOHEXIL) - (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 513 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL-2-OXO- " CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 514 ÁCIDO 3- [ (2 , -DICLORO-BENZOIL) -PIPERIDIN-3 -IL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO; COMPUESTO CON COMPONENTE NEUTRAL INORGÁNICO Compuesto 515 ÁCIDO 3- [ (4-BENCILOXICARBONILAMINO- CICLOHEXIL) - (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 51S ÁCIDO 3- [ (2-BENCILOXI-l-METIL-ETIL) - (2 , 4- DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 517 ÁCIDO 3- [ (2 , 2-DIMETIL-[l , 3] DIOXAN-5-IL) - (4- ME IL-CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFE -2-CARBOXÍLICO Compuesto 518 ÁCIDO 3- [ (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) - (2-HIDROXI-l- HIDROXIMETIL-ETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 519 ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO-BENZOIL) -PIPERIDIN-4 - ILMETIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 520 ÁCIDO 3- [ (2-CLORO-BENZOIL) -PIPERIDIN-4- ILMETIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 521 ÁCIDO 3- [ (4 , 6-DICLORO-1H-INDOL-2-CARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 522 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (2 -HIDROXI -1- METIL-ETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 523 ESTER BENCÍLICO DEL ÁCIDO 4- {l- [ (2 -CARBOXI -5- FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -ETIL} -PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 524 ESTER BENCÍLICO DEL ÁCIDO 4 -{ 5-CARBOXI-4- [ISOPROPIL- (4-METIL-CICLOKEXANCARBONIL) - AMINO] -TIOFEN-2-IL}-3, 6-DIHIDRO-2H-PIRIDIN-1- CARBOXÍLICO Compuesto 525 ÁCIDO 3- [ (4-METIL-CICLOHEXANCARBONIL) -PIRIDIN- 4-IL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 526 ÁCIDO 3 - [ (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-PIPERIDIN-4-IL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO; COMPUESTO CON ÁCIDO TRIFLUORO-ACÉTICO Compuesto 527 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-PROPIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 528 TRIFLUORO-ACETATO DE 4- [ (2 -CARBOXI-5-FENIL- TIOFEN-3-IL) - (2,4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - CICLOHEXIL-AMONIO Compuesto 529 ÁCIDO 3- [ (2 ,4-DICLORO-BENZOIL) - (l-PIPERIDIN-4- IL-ETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO; COMPUESTO CON ÁCIDO TRIFLUORO-ACÉTICO Compuesto 530 ÁCIDO 3 - [ (CICLOHEX-3 -ENCARBONIL) -ISOPROPIL- AMINO] - 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 531 ÁCIDO 3- [ (4-ETIL-CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-A INO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 532 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 533 ESTER BENCÍLICO DEL ÁCIDO 4- [ (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -3 -METIL-PIPERIDIN- 1-CARBOXÍLICO Compuesto 534 ACIDO 3- [ (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) - (2-METOXI- CICLOHEXIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 535 ACIDO 3- [ [ 2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (2 , 2-DIMETIL- [l,3]DIOXAN-5-IL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 536 ÁCIDO 3 - [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5- (1-METIL- PIPERIDI -4 -IL) -TIOFE -2 -CARBOXÍLICO Compuesto 537 ÁCIDO 3- [ (2, -DICLORO-BENZOIL) - (3 -METIL-. PIPERIDIN-4-IL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO COMPUESTO CON ÁCIDO " RIFLUOROACETICO Compuesto 538 ACIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (2-HIDROXI- CICLOHEXIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXILICO Compuesto 539 ESTER BENCÍLICO DEL ÁCIDO 4- { [ (2-CARBOXI-5- FENIL-TI0FEN-3-IL) - (4- METILCICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -METIL} - - PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 540 ÁCIDO 3- [ ( (IR, 2S, 4R) -2-HIDROXI-4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 541 ÁCIDO 3- {ISOPROPIL- [1- (4-METOXI-2 , 3 , 6- TRIMETIL-BENCENSULFONIL) -5-METIL-1 , 2 , 3 , 6- TETRAHIDRO-PIRIDIN-2-CARBONIL] -AMINO} -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 542 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO) -4-FLUORO-5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOX fLICO Compuesto 543 ÁCIDO 3- [ (2 , -DICLORO-BENZOIL) - (1-METIL- PIPERIDIN-4-IL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 544 TRIFLUOROACETATO DE 4- { [ (2-CARBOXI -5-FENIL TIOFEN-3-IL) - (4-METILCICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -METIL} -PIPERIDINIO Compuesto 545 ÁCIDO 3- [ (2-TERT-BUTOXICARBONILAMINO-l-METIL ETIL) - (2, -DI LORO-BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFE -2-CARBOXfLICO Compuesto 546 SAL DE ÁCIDO TRIFLUOROACÉTICO DE 2- [(2 CARBOXI-5-FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2 , 4-DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -PROPIL-AMINA Compuesto 547 ÁCIDO 3- [ (3-CARBOXI-CICLOPENTIL) - (2 , 4-DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 548 ÁCIDO 3- [ (3-CARBOXI-CICLOPENTIL) - (2 , -DICLORO- · BENZOIL) -A INO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 549 CLORURO DE 2- [ (2-CARBOXI-5-FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2,4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -CICLOHEXIL-AMONIO Compuesto 550 ÁCIDO 3- (BENZOIL-METIL-AMINO) -5-FENIL-TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO Compuesto 551 ÁCIDO { [5-FENIL-3- (T0LUEN-4-SULF0NILAMIN0) - TIOFEN-2-CARBONIL] -AMINO} -ACETICO Compuesto 55.2 ÁCIDO 5-BROMO-3- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO} - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 553 ÁCIDO 3- [CICLOHEXIL- (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 554 ÁCIDO 3- [ [1 , 3] DIOXAN-5-IL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 555 ÁCIDO 3 -[ [2- (TERT-BUTIL-DIMETIL-SILANILOXI ) -1- METIL-2-FENIL-ETIL] - (2,4-DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 556 ÁCIDO 3 -[ [2- (TERT-BUTIL-DIMETIL-SILANILOXI) -1- METIL-2-FENIL-ETIL] - (2,4-DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 557 ÁCIDO 3- [ (2,4-DICLORO-BENZOIL) - (2-DIETILAMINO- TIAZOL-5-ILMETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 558 CLORURO DE - (5- { [ (2-CARBOXI-5-FENIL-TIOFEN-3- IL) - (2,4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -METIL} - - TIAZOL-2-IL) -DIETIL-AMONIO Compuesto 559 ÁCIDO 5- (4-FLUORO-FENIL) -3- [ISOPROPIL- (4- METIL-CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 560 ÁCIDO 3- [ ( (1S, 2R, 4S) -2-HIDROXI-4-METIL CICLOHEXANCARBONIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 561 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (2-METOXI-l- METIL-ETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 562 ÁCIDO 3 -[ (4S) -ISOPROPIL- (4-METIL-CICLOHEX-l- ENCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 566 (2-HIDROXI-ETIL) MIDA DEL ÁCIDO 3-METIL-(4 METILBENZOIL) -AMINO) 5-FENIL TIOFEN-2 CARBOXÍLICO Compuesto 567 CICLOBUTILAMIDA DEL ÁCIDO 5-FENIL-3- (TOLUEN-4 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 568 AMIDA DEL ÁCIDO 3- (2 , -DIMETIL BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 569 ÁCIDO 5-BROMO-3- [ (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 570 ÁCIDO 5- (4-CLORO-FENIL) -3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANOCARBONIL) -AMINO] -TIOFEN-2 - ' CARBOXÍLICO Compuesto 571 ÁCIDO 5- (4' -CL0R0-BIFENIL-4-IL) -3- [ISOPROPIL- (4-METIL-CICL0HEXANCARB0NIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 572 ÁCIDO 3- [ (4-METIL-CICLOHEXANCARBONIL) - (TETRAHIDRO-PIRAN-4-IL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN- 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 573 ÁCIDO 3- [ (4-METIL-CICLOHEXANCARBONIL) - (1- METIL-PIPERIDIN-4-IL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 574 ÁCIDO 3 -[ (4-METIL-CICLOHEXANCARBONIL) - PIPERIDIN-4 -IL- MINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 575 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5- (4- TRIFLUOROMETIL-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 576 ÁCIDO 5- (4-CIANO-FENIL) -3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 577 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5- (4-METOXI-FENIL) - TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 578 ÁCIDO 3- [ (2-METOXI-l-METIL-ETIL) - (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CA BOXÍLICO Compuesto 579- ÁCIDO 3- [CICLOHEXIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 581 ÁCIDO 5- (4-ISOBUTIL-FENIL) -3 - [5- (5- TRIFLUOROMETIL-ISOXAZOL-3-IL) -TIOFEN-2- SULFONILAMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 582 ÁCIDO 5- (4-ISOBUTIL-FENIL) -3 - (2 , 3 , 4-TRIFLUORO- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFE -2-CARBOXÍLICO Compuesto 583 ÁCIDO 3- [ (2,4-DICLORO-FENIL) -ISOPROPIL- CARBAMOIL] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto. 584 ÁCIDO 3- (METIL-P-TOLIL-CARBAMOIL) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 585 ÁCIDO" 3- [ (2 , 4-DICLORO-FENIL) -METIL-CARBAMOIL] - 5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO o sales farmacéuticamente aceptable del mismo Preferiblemente, los compuestos de la presente invención, se suministran en la forma de un enantiómero sencillo al menos 95%, más preferiblemente al menos 97% y más preferiblemente al menos 99% libre del enantiómero correspondiente . Más preferiblemente, el - compuesto de la presente invención está en forma del (+) enantiomero al menos 95% libre del (-) enantiomero correspondiente. Más preferiblemente los compuestos de la presente invención están en la forma del enantiomero (+) al menos 97% libre del correspondiente enantiomero (-) . Más preferiblemente los compuestos de la presente invención están en la forma del enantiomero (+) al menos 99% libre del correspondiente enantiomero (-) . En una modalidad más preferida, los compuestos de invention están en la forma del enantiomero (-) libre del correspondiente enantiomero (+) . Más preferiblemente los compuestos · de la presente invención están en la forma del enantiomero (-)al menos 97% libre del correspondiente enantiomero (+) . Más preferiblemente los compuestos de la presente invención están en la forma del enantiomero (-)al menos 99% libre del correspondiente enantiomero (+) . También se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de la. presente invención. Por el término sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula general (I) o (la) significan aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos de ácidos apropiados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maléico, . fosfórico, glicólico, láctico, salicíclico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, metansulfónico , fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico y bencensulfónico . Otros ácidos tales como oxálico, aunque no por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de ácido ácidas farmacéuticamente aceptables . Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio) , metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio) , amonio y R4+ (donde R es Ci_4 alquilo) . Las referencias posteriormente al compuesto de conformidad con la invención incluye compuestos de la fórmula general (I) o (la) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Salvo que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien de experiencia ordinaria en la técnica, a la cual esta invención pertenece. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan para referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo las definiciones, se controlarán. Además, los materiales, métodos, y ejemplos son ilustrativos solamente y no se pretende que sean limitantes.
Como se usa en esta solicitud, el término "alquilo" representa una porción hidrocarburo cíclico o de cadena recta o cadena ramificada, la cual puede estar opcionalmente substituida por uno o más de: halógeno, nitro, nitroso, S03R12, P03ReRd, C0NR13R14, Cl-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-12 aralquilo, C6-12 arilo, Cl-6 alquiloxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C6-12 ariloxi, C(0)Cl-6 alquilo, C(0)C2-6 alquenilo, C(0)C2-6 alquinilo, C(0)C6-12 arilo, C(0)C6-12 aralquilo, - C3-10 heterociclo, hidroxilo, NR13R14 , C(0)OR12, ciano, azida, amidino o guanido; en donde R12 , Re, Rd, R13 y R14 se eligen cada uno independientemente de H, Cl-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-14 arilo, C3-12 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo, C6-18 aralquilo; o Re y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; o R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. Los ejemplos útiles de alquilos incluyen isopropilo, etilo, fluorohexilo o ciclopropilo . El término alquilo también es un medio para incluir alquilos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno se reemplaza por un oxígeno, (por ejemplo, un benzoilo) o un halógeno, más preferiblemente, el halógeno es fluoro (por ejemplo CF3- o CF3CH2-) . Los términos "alquenilo" y "alquinilo" representa un alquilo que contiene al menos un grupo insaturado (por ejemplo, alilo, acetileno, etileno) . El término "arilo" representa una porción carbocíclica que contiene al menos un anillo de tipo bencenoido, el cual puede estar - opcionalmente substituido por uno o más de halógeno, nitro, nitroso, S03R12, P03RcRd, CONR13R14 , Cl-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-12 aralquilo, C6-12 arilo, Cl-6 alquiloxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C6-12 ariloxi, C (O) Cl-6 alquilo, C(0)C2-6 alquenilo, C(0)C2-6 alquinilo, C(0)C6-12 arilo, C(0)C6-12 aralquilo, C3-10 heterociclo, hidroxilo, R13R14, C(0)0R12, ciano, azida, amidino o guanido; en donde R12, Re, Rd, R13 y R14 cada uno se eligen independientemente de H, Cl-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-14 arilo, C3-12 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo, C6-18 aralquilo; o Re y Rd se toman juntos con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros ; o R13 y R14 se toman juntos con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo. ' El término "aralquilo" representa un grupo arilo enlazado al átomo adyacente por un Cl-6alquilo, Cl- 6alquenilo, o Cl-6alquinilo (por ejemplo, bencilo) . El término "heterociclo" representa una porción saturada o no saturada, cíclica, en donde la porción cíclica está interrumpida por al menos un heteroátomo, (por ejemplo, oxígeno, azufre o nitrógeno) el cual puede ser opcionalmente halógeno substituido, nitro, nitroso, S03R12 , PCGRcRd, CONR13R14, Cl-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C'2-6 alquinilo, C6-12 aralquilo, C6-12 arilo, Cl-6 alquiloxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C6-12 ariloxi, C (O) Cl-6 alquilo, C(0)C2-6 alquenilo, C(0)C2-6 alquinilo, C(0)C6-12 arilo, C(0)C6-12 aralquilo, C3-10 heterociclo, hidroxilo, NR13R14, C(0)0R12, ciano, azida, amidino o guanido; en donde R12 , Re, Rd, R13 y R14 cada uno se elige independientemente de H, Cl-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, CS-14 arilo, C3-12 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo, C5-18 aralquilo; o Re y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros ; o R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. Se entenderá que el término anillo heterocíclico representa un anillo mono o policíclico (por ejemplo, bicíclico) . Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, epoxido; furano; benzofurano; isobenzofurano; oxatiolano; ditiolano; dioxolano; pirrólo; pirrolidina; imidazol; piridina; pirimidina; indol ; piperidina; morfolina; tiofeno y tiomorfolina.
El término "heteroaralquilo" representa un grupo heterociclo colocado a un átomo adyacente por Ci-e alquilo, Ci_ 6 alquenilo, o Ci-6 alquinilo. En donde está presente un átomo de azufre, el átomo de azufre puede --estar en niveles diferentes de oxidación, esto es, S, SO, o S02. Todos esos niveles de oxidación están dentro del alcance de la presente invención. El término "independientemente" , significa que un substituyente puede ser igual o diferente en definición para cada parte. Como se usa en esta solicitud, el término "agente donador de hidruros" significa un compuesto inorgánico covalente o iónico adecuado de hidrógeno con otro elemento (por ejemplo, boro, sodio, litio o aluminio) que permite que suceda el proceso bajo las condiciones de reacción sin provocar un efecto adverso en los reactivos o el producto. Los ejemplos útiles de agentes donadores de hidruro incluyen pero no se limitan a borohidruro de sodio ( BH4) , cianoborohidruro de sodio (NaC B¾) , triacetoxiborohidruro de sodio (Na(0ac)3BH) y complejo de borano piridina (B¾-Py) . Alternativamente, la resina o polímero soportado en un agente donador de hidruro se pueden usar. El término "ácido carboxílico orgánico" incluye, pero no se limita a, un ácido alif tico (por ejemplo, acético, fórmico, trifluoroacético) , ácido aromático (por ejemplo benzoico y salicílico) , ácido dicarboxílico (por ejemplo oxálico y ftálico) . Será evidente para alguien experto en la técnica que la resina soportada en el ácido carboxílico orgánico también se puede usar. El término "éter de enol" como se usa en la presente tiene el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien experto ordinario en la técnica al cual pertenece esta invención. Los éteres de enol se pueden obtener comercialmente o prepararse por métodos bien conocidos . Los ejemplos no limitativos de preparación incluyen alquilación o sililación de enolatos obtenidos de compuestos de carbonilo tales como aldehido, cetonas, ésteres . Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para su uso en el tratamiento, no variará solamente con el compuesto particular seleccionado, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición para la cual se requiere un tratamiento y la edad y condición del paciente y será finalmente a discreción del médico o veterinario asistente. En general sin embargo una dosis adecuada estará en el rango desde alrededor de 0.1 alrededor de 750 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente en el rango de 0.5 a SO mg/kg/día, más preferiblemente en el rango de 1 a 20 mg/kg/día. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis sencilla o como dosis dividida administrada a intervalos por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más dosis por día. El compuesto se administra convenientemente en forma de dosis unitaria, por ejemplo conteniendo de 10 a 1500 mg, convenientemente de 20 a 1000 mg, más convenientemente de 50 a 700 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria. Idealmente el ingrediente activo se debe administrar para lograr concentraciones pico de plasma del compuesto activo desde alrededor de 1 alrededor de 75 µ?, preferiblemente alrededor de 2 a 50 µ?, más preferiblemente alrededor de 3 alrededor de 30 µ?. Esto se puede lograr, por ejemplo, por inyección intravenosa de una solución de 0.1 a 5% del ingrediente activo opcionalmente en solución salina, o administrado oralmente como un bolo que contiene de 1 hasta alrededor de 500 mg del ingrediente activo. Se pueden mantener niveles de sangre deseables por una infusión continua para suministrar alrededor de 0.01 alrededor de 5.0 mg/kg/día o por infusiones intermitentes que contienen alrededor de 0.4 alrededor de 15 mg/kg del ingrediente activo. Aunque es posible que para su uso en terapia, un compuesto de la invención se pueda administrar como el producto químico crudo, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica. La invención proporciona así además una formulación farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) o fórmula (la) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para ello y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos-. Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales al recipiente de la misma.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , transdermal, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Las formulaciones pueden en donde es adecuado, presentarse convenientemente en unidades discretas y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación al compuesto activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego si es necesario, formar el producto de la formulación deseada. La formulación . farmacéutica adecuada para administración oral se puede presentar convenientemente como unidades discretas tales como cápsulas, cápsulas amiláceas o tabletas que contienen cada una, una cantidad predeterminada del · ingrediente activo, como un polvo o gránulos, como una solución o suspensión o como una emulsión. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo electuario o pasta. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes ' de enlace rellenos, lubricantes, desintegrantes o agentes humectantes . Las tabletas se pueden recurrir de acuerdo con los métodos conocidos en el arte. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o ' elixires o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsificantes, vehículos no acuosos (que puede incluir aceites comestibles), o conservadores. Los compuestos de conformidad con la invención se pueden formular para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y . se pueden presentar en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas previamente llenadas, infusión de volumen pequeño o en recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuoso, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por un aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución, para constitución con un vehículo adecuado por ejemplo agua libre de pirógenos 'estéril antes del uso. Para administración local a la epidermis, se pueden formular los compuestos de conformidad con la invención como ungüentos, cremas o lociones o como un parche transdermal . Tales parches transdermales pueden comprender intensificadores de la penetración tal como linalol, carvacrol, timol, citral, mentol y t-anetol. Los ungüentos y cremas pueden por ejemplo, formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes adecuados de espesamiento y/o gelificación. Se pueden formular lociones con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes , agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes . Las formulaciones adecuadas para administración local en la boca incluyen tabletas que comprenden un ingrediente activo en una base con sabor usualmente sacarosa, y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal en donde el portador es un sólido, se presentan más preferiblemente como supositorios de dosis unitario. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao u otros materiales comúnmente utilizados en el arte, y los supositorios se pueden formar convenientemente por mezcla del compuesto activo con los portadores suavizados o fusionados seguido por enfriado y formación en molde. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además del ingrediente ¦ activo portadores tales que se conocen en el arte que son adecuados . Para administración intranasal , los compuestos de la invención se pueden usar como un rocío líquido o polvo dispersable o en forma de- gotas. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Los rocío líquidos se administran convenientemente desde empaques presurizados . Par la administración por inhalación, los compuestos de conformidad con la invención se administran convenientemente desde un insuflador, nebulizador o empaque presurizado u otro medio convenientemente de administración de un rocío en aerosol. Los empaques presurizados pueden comprender un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano , triclorofluorometano , diclorotetrafluoroetano , dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosis se- uede determinar al suministrar una válvula para administrar una cantidad medida. Alternativamente para la administración por inhalación o insuflación, los compuestos de conformidad con la invención pueden tomar la forma de una composición en polvo seca por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en una forma de dosis unitaria en por ejemplo, cápsulas o cartuchos o por ejemplo empaques de gelatina o blister a partir de los cuales se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador . Cuando se desea las formulaciones anteriores descritas adaptadas para dar la liberación sostenida del ingrediente activo se pueden emplear. Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con otros agentes antivirales, o en combinación con algunos agentes adicionales útiles en terapia y se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente . En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención se pueden emplear juntos con al menos otro agente antiviral escogido de inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa e inhibidores de helicasa. En otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención se pueden emplear juntos con al menos otro agente antiviral escogido de interferón a y Ribavirina. Las combinaciones antes referidas se pueden presentar convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica, y así las formulaciones farmacéuticas comprenden una combinación como se define arriba junto con un portador farmacéuticamente aceptable por lo tanto comprende un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando los compuestos de fórmula (I) o (la) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se usan en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo virus, la dosis de cada compuesto puede ser la misma o diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Las dosis adecuadas se apreciarán fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Los siguientes esquemas y ejemplos generales se suministran para ilustrar diversas modalidades de la presente invención y no se deben considerar como limitantes en alcance.
Ejemplo 1 Preparación del ácido 3- (2-cloro-ber.censulfonilamino) -5-fenil-tiofen-2 -carboxílico, compuesto #29 ETAPA I Ácido 3-amino-5-fenil-tiofen-2 -carboxílico . A una suspensión de éster metílico de ácido 3-amino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (5 g, 21.459 mmol) en una mezcla de THF :MeOH:H20 (3:2:1, 75 mL) , se agregó una solución acuosa 1N de LiOH.H20 (64 mL, 64.378 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 85°C (temperatura externa) durante · h. Los solventes se separaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de agua se separó y acidificó con una solución de - HCl 1N y luego se agregó acetato de etilo.- La fase orgánica se separó, secó (Na2S04) y se concentró para obtener ácido 3-amino-5-fenil-tiofen-2- carboxílico (4.15 g, I 88%) como un sólido amarillento. ½ RM (D SO-D6í 400 Hz) : 7.59 (d, 2 H) , 7. 40 (m, 3 H) , 6. 92 (s, 1H) .
ETAPA II Ácido 3- (2-Cloro-bencensulfonilamino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico El ácido 3-amino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (lOOmg, 0.457 mmol) se llevó en una mezcla de dioxano y agua (1:1, 25 mL) y luego se agregó carbonato de sodio (242 mg, 2.285 mmol) y cloruro de 1-clorobencensulfonilo (289 mg, 1.369 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mitad del solvente se separó bajo presión reducida y luego se diluyó con agua y éter en un embudo separador. La capa de éter se separó y la capa acuosa se acidificó con una solución al 10% de KHS04. Se agregó acetato de etilo a la fase acuosa para disolver el precipitado blanco. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2S04) y concentró hasta 5 mL. El sólido blanco se filtró y luego se lavó con acetato de etilo frío para obtener el ácido 3- (2-Cloro-bencensulfonilamino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (125 mg, 69%). ¾ RM (DMSO-D6 400 MHz) : 10.51 (bs, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 7.72-7.60 (m, 4H) , 7.57 (m, 1H) , 7.44 (m, 4H) . Los siguientes compuestos se prepararon en una forma similar como se describe en el esquema general de reacción 1 : Compuesto #3, Compuesto #5, Compuesto #7, Compuesto #13, Compuesto #15, Compuesto #16, Compuesto #17, Compuesto #18, Compuesto #21, Compuesto #22, Compuesto #23, Compuesto #29, Compuesto #30, Compuesto #34, Compuesto #37, Compuesto #38, Compuesto #39, Compuesto #40, Compuesto #41, Compuesto #42, Compuesto #44, Compuesto #45, Compuesto #46, Compuesto #49, Compuesto #50, Compuesto #52, Compuesto #53, Compuesto #54, Compuesto #55, Compuesto #76, Compuesto #94 Ejemplo 2 Ácido 3- (Toluen-2-sulfonilamino) -5-p-tolil-tiofen-2-carboxílico, compuesto #62 ETAPA I Ester metílico del ácido 3- (bis- (Toluen-2-sulfonil) -amino) tiofen-2 -carboxílico A una solución fría (0°C) agitada de hipoclorito de sodio (NaOCl, 10.8% blanqueador comercial, 124 mL, 180.00 mmol) , se agregó o-tiocresol (2.23 g, 2.12 mL, 18.0 mmol) . A esta solución vigorosamente agitada se agregó ácido sulfúrico concentrado (jprecaución! extremadamente exotérmico, 92 g, 50 mL, 938 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción amarilla resultante, se agitó por 2 h a la misma temperatura, se diluyó con agua (50 mL) y diclorometano 50 mL. La solución orgánica se separó, se extrajo la solución acuosa con CH2C12 (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se. secaron. La evaporación del solvente bajo presión- reducida preparó el cloruro de 2-metilsulfonilo (3.13 g, 91.5% rendimiento), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. ¾ RMN (CDC13, 300 Hz) 8.07 (td, J=7.3, 1.5 Hz, 1H) , 7.61 (tt, J=7.5, 1.1 Hz, 1H) , 7.44-7.40 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H) . A una solución agitada del ácido metil 3-amino-tiofen-2-carboxílico (1.0 g, 6.36 mmol) y DMAP (776 mg, 6.36 mmol) en CH2C12 se agregó secuencialmente trietil amina (1.61 g, 15.9 mmol, 2.5 eq) y cloruro de o-toluensulfonilo (3.02 g, 15.9 mmol, 2.5 eq) , se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) , se lavó con HC1 1.2 N (2 x 50 mL) , HCl 6 N (40 mL) , solución saturada de NaHC03, salmuera y se secó. La evaporación del solvente bajo presión reducida produjo éster metílico del ácido 3- (bis- (Toluen-2-sulfonil} -amino) -tiofen-2-carboxílico (2.78 g, 93.3%) como un sólido. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación. H RMN (CDC13, 300 Hz) 8.198 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.5 (dt, J = 7.5 Hz, 1.1 Hz, 2H) , 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) .
ETAPA II Ácido 3- (Toluen-2 -sulfonilamino) -tiofen-2 -carboxílico A una mezcla agitada de éster metílico del ácido 3- (bis- (Toluen-2-sulfonil) -amino) tiofeno-2-carboxílico (2.5 g, 5.35 mmol) en 1 , 4-dioxano/MeOH/agua (3:1:1; 62.5 mL) se agregó solución de NaOH 1N acuoso (16.05 mL, 16.05 mmol, 3.0 eq) y se calentó a 85°C durante 3.5 h y se enfrió luego a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó HCl 1.2N (16.0 mL) , se extrajo con CHCl3 (3 x 30 mL) , se lavó con salmuera y se secó . La evaporación del solvente dio ácido 3 - (Toluen-2-sulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico (1.5 g, 99%) como un sólido, blanco. ¾ RMN (DMSO-d6/ 300 MHz) 7.94 (dd, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.55 (dt, J = 7.5 Hz, 1.3 Hz, 1H) , 7.42-7.37 (m, 2H) , 7.1 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 2.57. (s,3H) .
ETAPA III Éster tert-butílico del ácido 3 - (Toluen-2-sulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico A una mezcla fría (-40°C) de ácido 3-(Toluen-2-sulfonilamino) tiofeno-2 -carboxílico (1.5 g, 5.05 mmol) en 1, 4-dioxano/CHCl3 (1:2, 12 mL) se burbujeó 2-metil-2-propeno en gas (15 mL) en un tubo sellado. A esto se le agregó H2S04 concentrado (0.070 mL, 1.3 mmol) y lentamente se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C por 2.5 días en un tubo sellado, se enfrió hasta -40 °C, se separó el tapón. La mezcla de reacción se llevó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó hasta que se liberó el gas en exceso. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con una solución acuosa de NaHC03, salmuera y se secó. La evaporación del solvente y purificación del residuo sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano (1:10 ) como un eluyente, resultó en el éster tert-butílico del ácido 3- (Toluen-2-sulfonilamino) -tiofen-2 -carboxílico (1.31 g, 73.5% basado en la conversión al 90%). 1H RM (CDC13/ 300 MHz) 9.89 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.43 (dt, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H) , 7.3-7.25 (m, 3H) , 7.2 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 2.69 (s, 3H) , 1.56 (s, 9H) .
ETAPA IV Éster butílico del ácido 5-Bromo-3- ( oluen-2-sulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico A una solución agitada fría (-30°C) de diisopropilamina (1.345 g, 1.86 mL, 13.3 mmol, 3.6 eg) en THF (74.0 mL) se agregó n-BuLi (1.6 M en hexano, 7.63 mL, 12.21 mmol , 3.3 eq) gota a gota y agitó durante 20 min. A la solución fría (-78°C) de solución de LDA, se agregó una solución de éster tert-butílico- del ácido 3 - (Toluen-2 -sulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico (1.31 g, 3.7 mmol, 1.0 eq) en THF (20 mL) gota a gota y la solución se agitó por 2h a la misma temperatura. La solución de color rojo resultante se apagó luego con 1,2-dibromotetrafluoroetano (5.77 g, 2.65 mL, 22.2 mmol, 6.0 eq, y se pasó a través de K2C03 previo al uso) en una porción, se agitó por 1 h, antes de que se agregara una solución saturada de NH4C1 (15.0 mL) . La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y secó. La evaporación del solvente y la purificación del residuo sobre columna de gel de sílice, preparó el éstef tert-butílico del ácido 5-Bromo-3- (Toluen-2-sulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico (1.2 g, 75% de rendimiento). XH RMN (CDC13, 300 MHz) 9.72 (s, 1K) , 8.0 (dd, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H) , 7.47 (dt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H) , 7.35-7.30 (m, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 2.68 (s, 3H) , 1.53 (s, 9H) .
ETAPA V Éster tert-butílico del ácido 3 - (Toluen-2-sulfonilamino) -5-p-tolil-tiofen-2 -carboxílico A la mezcla de ácido 4 -metilbencenborónico (38.0 mg, 0.279 mmol) y éster tert-butílico del ácido 5-Bromo-3-(Tol en-2-sulfonilamxno) -tiofen-2 -carboxílico (40 mg, 0.0925 mmol) en una mezcla de 5:1 de tolueno/ eOH (2.0 mL) , se agregó una solución de Pd(PPh3) (12.0 mg, 0.01 mmol, 10 mol%) en tolueno (1.0 mL) seguido de una solución acuosa 2 de Na2C03 (0.1 mL, 0.2 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C por 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró completamente a través de MgS04 y se lavó con EtOAc . La evaporación del solvente y purificación del residuo sobre CLAR preparativa (1 mm, 60A°) usando acetato de etilo/hexano (1:10) como' eluyente, produjo el éster tert -butílico del ácido 3- (Toluen-2 -sulfonilamino) -5-p-tolil-tiofen-2-carboxílico (36.0 mg, 81% de rendimiento). RMN (CDC13, 300 MHz) 9.94 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.44-7.25 (m, 6H) , 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.56 (s, 9H) .
ETAPA VI Ácido 3- (Toluen-2-sulfonilamino) -5-p-tolil-tiofen-2-carboxílico A una solución agitada de éster tert-butílico del ácido 3- (Toluen-2 -sulfonilamino) -5-p-tolil-tiofen-2-carboxxlico (36.0 mg, 0.081 mmol) en CH2C12 (1.0 mL) , se agregó TFA (0.5 mL) , se agitó por 1 h a temperatura ambiente y diluyó con hexano . La evaporación del solvente bajo presión reducida dio esencialmente el producto puro como un sólido. El producto se purificó al triturar con hexano/CH2Cl2 produjo el ácido 3-(Toluen-2-sulfonilamin-o) -5-p-tolil-tiofen-2 -carboxílico {28.0 mg, 89% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 10.21 (br s, 1H) , 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.56-7.36 (m, 6H) , 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) . Los siguientes compuestos se prepararon en una forma similar como se describe en el esquema general de reacción 2 : Compuesto #6, Compuesto #8, Compuesto #11, Compuesto #14, Compuesto #24, Compuesto #56, Compuesto #57, Compuesto #58, Compuesto #59, Compuesto #60, Compuesto #62, Compuesto #63, Compuesto #64, Compuesto #65, Compuesto #66, Compuesto #67 Compuesto #68, Compuesto #69, Compuesto #70, Compuesto #71, Compuesto #552, Compuesto #79, Compuesto #80, Compuesto #81, Compuesto #83, Compuesto #84, Compuesto #85, Compuesto #86, Compuesto #87, Compuesto #88, Compuesto #89, Compuesto #90, Compuesto #91 Ejemplo 3 Ácido 3- (4-Cloro-benzoilamino) -5-fenil-tiofen-2 -carboxílico, compuesto #72 ETAPA I Ester metílico del ácido 3 - (4-Cloro-benzoilamino) -5-fenil-tiofen-2 -carboxílico A una mezcla de metil-3~am no-5-feniltiofeno-2-carboxilato (100 mg, 0.428 mmol) en piridina anhidra (4.3 mi) se agregó cloruro de p-clorobenzoilo (71 µ? , 0.556 mmol). La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente y se concentró. La cromatografía de purificación (gel de sílice, hexano a hexano: acetato de etilo; 95:5) dio 145 mg (91% de rendimiento) de éster metílico del ácido 3- (4-Cloro-benzoilamino) -5-fenil-tiofen-2 -carboxílico. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) 8.54 (s, 1H) , 7.99-7.96 (m, 2H) , 7.73-7.71 (m, 2H) , 7.52-7.50 (m, 2H) , 7.46-7.39 (m, 3H) , 3.95 (s, 3H) .
ETAPA II Ácido 3- (4-Clorobenzoilamino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico A una mezcla de éster metílico del ácido 3- (4-Cloro-benzoilamino) - 5 - fenil - tiofen- 2 - carboxí1ico (30 mg, 0.081 truno1) en 1 mi de una solución 3:2:1 hecha con tetrahidrofurano , metanol y agua respectivamente, se agregó hidróxido de litio monohidratado (20 mg , 0.484 mmol) . La mezcla se agitó 30 minutos a 60°C, se enfrió a temperatura ambiente, diluyo con agua, y se lavó con éter (2x) . La capa acuosa recolectada, se acidificó luego con KHSC al 20% a un pH 3 y se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El crudo resultante se llevó en acetato de etilo y reextra o con NaOH 0.5 N (2x) . Las capas acuosas combinadas se lavaron luego nuevamente con acetato de etilo y acidificó hasta un pH3 con KHS0 al 20% y se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y secas (Na2S04). 2H R N (DMS0-d6, 400 MHz) 8.35 (s, 1H) , 8.02-7.99 (m, 2H) , 7.71-7.68 (m, 2H) , 7.56-7.53 (m, 2H) , 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.35-7.31 (m, 1H) . Los siguientes compuestos se prepararon en una forma similar como se describe en el ejemplo 3: Compuesta #74, Compuesto #77, Compuesto #92, Compuesto #96 Ejemplo 4 Ácido 3- (Benzoil -metil-amino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico ; compuesto #550 ETAPA I Éster metílico del ácido 3 -Metilamino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico A una mezcla de metil-3-amino-5-feniltiofen-2-carboxilato (200 mg, 0.855 mmol) en ?,?-dimetilformamida anhidra (4.6 mi), se agregaron 4.2 mi (8.55 mmol) de solución 2M de yodometano en t-butil metiléter. La mezcla se agitó a 60°C por 18 horas, se concentró y purificó usando una técnica biotage (gel de sílice, hexano a hexano : acetato de etilo; 95:5 que contiene unas cuantas gotas de trietilamina) para dar 68 mg (32% de rendimiento) de éster metílico del ácido 3-metilamino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico . -""H RM (CDC13, 400 MHz) 7.65-7.62 (m, 2H) , 7.42-7.36 (m, 3H) , 6.86 (amplio s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.04 (d, 3H) ETAPA II Ester metílico del ácido 3- (Benzoil-metil-amino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico Este compuesto se preparó en una forma similar como para el Ejemplo 3,· Etapa I; éster metílico del ácido 3- (Benzoil-metil-amino) -5-fenil-tiofen-2-carboxxlico se obtuvo 1H RMN (CDC13, 400 MHz) 7.60-7.49(m, 2H) , 7.47-7.35 (m, 5H) , 7.28-7.20 (m, 3H) , 7.11 (amplio 8, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.44 (s, 3H) ETAPA III / Ácido 3- (Benzoil-metil-amino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico Este compuesto se preparó en una forma similar como en el Ejemplo 3, etapa II; ácido 3- (Benzoil-metil-amino) -5-fenil-tiofen-2 -carboxílico se obtuvo; ½ RMN (CD30D, 400 MHz) 7.64-7.62 (m, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.44-7.36 (m, 5H) , 7.29-7.20 (m, .3H) , 3 .42 (s, 3H) Los siguientes compuestos se prepararon en una forma similar como se describe en ejemplo 4: Compuesto #9; Compuesto #73; Compuesto #75; Compuesto #75; Compuesto ,#78; Compuesto #93; Compuesto #95, Ejemplo 5 Ácido { [5-Fenil-3- (Toluen-4-sulfonilamino) -tiofen-2- carbonil] amino} -acético, compuesto #551 ETAPA I Ester metílico del ácido { [5-Fenil-3- (Toluen-4-sulfonilamino) -tiofen-2-carbonil] amino} -acético A una mezcla de ácido 5-fenil -3 - (Toluen-4-sulfonilamino) -tiofen-2 -carboxílico (preparado según el ejemplo 2) (50 mg, 0.134 mmol) en dimetilformamida anhidra (1.4 mi), se agregaron HATU 152mg( 0.402 mmol), clorohidrato del éster metílico de glicina (20 mg, 0.161 mmol) seguido por colidina (124µ1, 0.938 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se concentró y pre-absorbió sobre Si02. La cromatografía de purificación (hexano a hexano: acetato de etilo; 6:4 a diclorometano : metanol; 95:5) dio 47 mg de una mezcla de éster metílico del ácido { [5Fenil-3- (Toluen-4-sulfonilamino) -tiofen-2 -carbonil] -amino}acético y colidina. ¾ R (CDC13, 400 Hz) 7.76-7.73 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.57-7.54 (m, 2H) , 7.42-7.36 (m, 3H) , 7.24-7.22 (m, 2H) , 6.19-6.17 (m, 1H) , 4.14-4.12 (m, 2 H) , 3. 79 (s, 3H) , 2. 35 (s, 3 H) .
ETAPA II Ácido { [5-Fenil-3- (Toluen-4-sulfonilamino) -tiofen-2-carbonil] amino} -acético Siguiendo el procedimiento descrito por el ejemplo 3 (ETAPA II) , se aislan 28 mg (88% de rendimiento) de ácido { [5-fenil-3- (Toluen-4-sulfonilamino) -tiofen-2 -carbonil] -amino} -acético de 33 mg (0.075 mmol) del ácido éster metílico del ácido { [5-Fenil-3- (Toluen-4-sulfonilamino) -tiofen-2-carbonil] -amino} -acético. ¾ RMN (CD3OD, 400 MHz) : 7.73-7.71 (m, 2H) , 7.63-7.61 (m, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 7.45-7.39 (m, 3H) , 7.33-7.31 (m, 2H) , 4.88 (s, 2H) , 2.36 (s,3H).
Ejemplo 6 Ácido 3- (2 , 4-Dicloro-bencilamino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico Compuesto #48 ETAPA I Éster metílico del ácido 3- (2 , 4-Dicloro-bencilamino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico El hidruro de sodio (60% dispersión en aceite, 180 mg, 4,72 mmol) se agregó a una solución enfriada en hielo del éster metílico del ácido 3-Amino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (1000 mg, 4,29 mmol) en 25 mi de dimetilformamida en una atmósfera de N2. Después de 5 min, el 2 , 4-dicloro-l-clorometil-benceno (755 mg, 3,86 mmol) se agregó a la solución y luego la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre éter (20 mL) y agua (20 mL) y la capa orgánica se separó . La fase acuosa se lavó dos veces con éter (2X20 mL) y la capa combinada de éter se secó ( gS04) y se concentró. El residuo obtenido se purificó entonces por precipitación. El producto crudo se llevó en 25 mi de acetato de etilo, trajo un precipitado amarillo _ el cual se filtró para obtener el éster metílico del ácido 3- (2 , 4-Dicloro-bencilamino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico, 835 mg (55%) ^?-RMN (DMSO, 400 MHz) : 7,67 ppm (m, 2H, Haro) ; 7,44-7,35 ppm (m, 6H, Haro) ; 7,26 ppm (s, 1H, Haro) ; 4,63 ppm (d, 2H, N-C¾) ; 3,75 ppm (s, 3H, 0-CH3) ETAPA II Ácido 3- (2 , 4-Dicloro-bencilamino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico El éster metílico del ácido 3- (2 , 4-Dicloro-bencilamino) - 5-fenil-tiofen-2-carboxílico (70 mg, 0,18 mmol) se disolvió en una mezcla de THF-MeOH-H20 (3:2:1) (20 mL) y luego se agregaron 1080 ul de LiOH 1N a esto. Después de 16 h de agitación a una temperatura de 100°C, los solventes se separaron y luego se dividieron entre 10 mi de ¾0, 2 mi de HS04 5% y 10 mi de EtOAc . La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (2 X 10 mL) . La capa combinada de acetato de etilo se secó (MgS0) y se concentró para obtener 43 mg (63%) del ácido 3- (2,4-Dicloro-bencilamino) -5-fenil-tiofen-2-carboxxlico 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) :d 7,65 pp (m, 3H, Haro) ; 7,43-7,32 ppm (m, 5H, Haro); 7,23 ppm (s, 1H, Haro) ; 4,61 ppm (d, 2H, N-CH2) .
Ej emplo 7 Ácido 3- { (2 , 4-Dicloro-benzoil) - [5- (3-trifluorometil-fenil) -furan-2-ilmetil] -amino} -5-fenil-tiofen-2-carboxílico, Compuesto #4 ETAPA I Ester metílico del ácido 5-Fenil-3-{ [5- (3-trifluorometil-fenil) -furan-2-ilmetil] amino} -tiofen-2-carboxllico A una solución agitada de éster metílico del ácido 3-Amino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (100 mg, 0.416mmol) en diclorometano (15 mL) se le agregaron 5- (trifluorometil-fenil) -furan-2-carbaldehído (100 mg, 0.429 mmol) y tamices moleculares . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se filtró sobre celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol anhidro (15 mL) , y se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. Se agregó borohidruro de sodio (18 mg, 1.1 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a esta temepratura durante 2 h. se agregó cloruro de amonio saturado (10 mL) y la agitación continuó durante 15 minutos adicionales a temperatura ambiente. Se separó el metanol y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) . La solución orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó en gel de sílice usando hexano : acetato de etilo 9 : 1 como eluyente para proporcionar el producto deseado en 34% de rendimiento (65 mg) . 1HRMN(CDC13, 4Ó0MHz) : 7.80 (s, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 7.33 (m, 3H) , 6.93 (s, 1H) , 6.48 (d, 1H) , 6.24 (d, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) .
ETAPA II Ester metílico del ácido 3- { (2, 4-Dicloro-benzoil) - [5- (3- trifluorometil-fenil) -furan-2-ilmetil] -amino} -5-fenil-tiofen-2~carboxí1ico A una solución agitada de éster metílico del ácido 5-Fenil-3 - { [5- (3-trifluorometilfenil ) -furan-2-ilmetil] -amino} -tiofen-2 -carboxílico (65 mg 0.142 mmol) en diclorometano (3 mi) y solución de NaHC03 saturada (3 mi) se agregó una solución de cloruro de 2 , 4-dicloro-benzoilo (36 mg, 1.2 eq.) en diclorometano (0.9 mi). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se colectó y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno (2 x 15 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre .Na2S04 anhidro. El solvente se separó y el residuo se purificó en gel de sílice usando Hexano: EtOAc 9:1 como eluyente para dar el producto deseado en 78% de rendimiento (70 mg) . La RMN de protón indica la presencia de rotámeros .· 1HR N(CDC13, 400MHz) : 7.80 (s, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.55 (ra, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.33 (m, 3H) , 7.20 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H) ., 6.93 (s, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 6.42 (d, 1H) , 5.60 (bd, 1H) , 4.70 (bd, 1H) , 3.76 (s, 3H) .
ETAPA III Ácido 3 - { (2 , 4-Dicloro-benzoil) - [5- (3-trifluorometilfenil) -furan-2-ilmetil] -amino} -5-fenil-tiofen-2-carboxílico El éster metílico del ácido 3 - { (2 , 4 -Dicloro-benzoil) - [5- (3 -trifluorometil -fenil ) -furan-2 -il-metil] -amino} -5-fenil-tiofen-2 -carboxílico (62 mg , 0.098 mmol) se disolvió en THF (5 mL) y agua (2 mL) . Una solución de hidróxido de- litio (13 mg, 3 eq. en 2 mL de agua) se agregó gota a gota. Después de las primeras gotas, apareció y desapareció un color rosa. La mezcla se agitó durante 5 hrs y se hizo ácida con solución 1N de HC1. El producto se extrajo en acetato de etilo, se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice (Bond-Elute 2 g) . El producto se eluyó con un gradiente de 20 mL de Hexano : EtOAc 9:1.4:1, 7:3, 3:2, 1:1, 2:3 y EtOAc para dar el producto deseado en 76% de rendimiento (46 mg) . 1HRMN (CD30D, 400MHz): 7.90 (s, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.40-7.20 (m, 8H) , 7.10 (s, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.42 (d, 1H) , 5.60 (bd, 1H) , 4.70 (bd, 1H) , 3.86 (s, 3H) .
Ejemplo 8 Preparación del ácido 3- [ (4-Cloro-2 , 5-dimetil-bencensulfonil ) - (3 -yodo-bencil) -amino] -5 -fenil-tiofen-2 -carboxílico Compuesto #1 y ácido 3 - [ (3 -Benzofuran-2 -il-bencil) - (4-cloro-2 , 5 -dimetil -bencenesulfonil ) -amino] -5-fenil -tiofen-2 -carboxílico compuesto #2.
ETAPA I A una solución del éster metílico del ácido 3 - (4-Cloro-2 , 5-dimeti1-bencensulfonilamino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (100 mg, 0.229 mmnol) en DMF anhidro (6 mL) , se le agregaron bromuro de 3-yodobencil (82 mg, 0.276 mmol) y carbonato de cesio (88 mg, 0.276 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 durante 12 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y éter. La capa de éter se separó, se secó (Na2S04) , se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1:3) como eluyente para obtener el éster metílico del ácido -3 - [ (4-Cloro-2 , 5-dimetil-bencensulfonil) - (3-yodo-bencil) amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (130 mg, 87%) como un jarabe.
ETAPA II El éster metílico del ácido 3 - [ (4-Cloro-2 , 5-dimetil-bencensulfonil) - (3 -yodo-bencil) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (25 mg, 0.038 mmol) se llevó en una mezcla de THF:MeOH:H20 (3:2:1, 3 mL) y luego se agregó una solución acuosa 1N de LiOH.H20 (0.24 mL, 0.228 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 h. Los solventes se separaron y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó usando solución al 10% de HS04. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando diclorometano y metanol (9:1) para obtener ácido 3- [ (4-Cloro-2 , 5-dimetil-benceno-sulfonil) - (3 -yodo-bencil) amino] -5-fenil-tiofen-2 -carboxílico (22 mg, 88%) como un sólido blanco. ½ RM (GDC13, 400 MHz) : 7.69 (m, 3H) , 7.57 (m, 3H) , 7.42 (m, 3H) , 7.33 (d, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.04 (dd, 1H) , 4.90 (bs, 2H) , 2.36 (s, 6H) . El Compuesto #5 se preparó en una forma similar; Ácido 3- [ (3-Benzofuran-2-il-bencil) - (4-cloro-2 , 5-dimetil-bencensulfonil) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico compuesto #2 ETAPA I A una solución desgasificada del éster metílico del ácido 3- t (4-Cloro-2 , 5-dimetilbencensulfonil) - (3 -yodo-bencil ) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (110 mg, 0.169 mmol) y ácido benzofuran-2-bor5nico (55 mg, 0.185 mmol) en una mezcla de DME (8 mL-) y Na2C03 acuoso 2M (4 mL) , Pd(PPh3)4 (9 mg) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a condiciones de reflujo durante 2h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y concentró. Se aisló el ester metílico del ácido 3- [ (3-Benzofuran-2-il-bencil) - (4-cloro-2-, 5-dimetil-bencensulfonil) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (107 mg, 100%) como un jarabe espeso y se usó para la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional .
ETAPA II El éster metílico del ácido 3- [ (3-Benzofuran-2-il-bencil) - (4-cloro-2 , 5-dimetilbencensulfonil) -amino] -5-fenil-tiofen-2 -carboxílico (20 mg, 0.031 mmol) se llevó en una mezcla de THF: eOH:H0 (3:2:1, 3 mL) y luego se agregó solución acuosa 1N de LiOH.H20 (0.20 mL, 0.186 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los solventes se separaron y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó usando solución al 10% de HS04. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S0 ) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando diclorometano y metanol (9:1) para obtener el ácido 3- [(3-Benzofuran-2 -il-bencil) - (4-cloro-2 , 5-dimetil-benceno-sulfonil) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (14 mg, 70%) como un sólido blanco. ½ RMN (DMSO, 400 MHz) : d7.93 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.74 (bd, 1H) , 7.65-7.22 (m, 14H) , 4.95 (s, 2H) , 2.33, 2.23 (2s, 6H) .
Ejemplo 9 Ácido 3- [ (4-Cloro-benzoil) -isopropil-amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico compuesto #210.
ETAPA I Método A Una solución D F (15 mL) del éster metílico del ácido 3-Amino-5-fenil-tiofen-2 -carboxílico (500 tng, 21.5 mmol) se enfrió hasta 0oC y luego se agregaron yoduro de isopropilo (2.57 mL) y NaH (60%, 775 mg, 32.3 mmol) bajo una atmósfera de N2. El baño de hielo se separó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lh. La mezcla se dividió entre éter y agua, la capa de éter se separó, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (5:95) como eluyente para obtener el éster metílico del ácido 3 -isopropilamino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (189 mg, 32%) como un sólido. ¾ RMN (CDCl3í 400 MHz) : 7.62 (d, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 5.91 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 1.35 (d, 6H) .
A una solución agitada del éster metílico del ácido 3 -Amino-5-fenil-tiofen-2 -carboxílico (1.82 g, 7.8 mmol) en l, 2 -dicloroetane (40 mL) se agregó secuencialmente 2-metoxipropeno (3.0 mL, 31.2 mmol), AcOH (1.8 mL, 31.2 mmol) y NaBH(OAc)3 (3:31 g, 15.6 mmol) y se agitó durante 2 horas. Luego se diluyó con EtOAc y H20. La solución acuosa se ajustó hasta pH = 7 al agregar NaHC03. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, el extracto combinado se lavó con salmuera y se secó en MgS04 y se filtró. La purificación en eluido enlazado con hexano hasta 5% EtOAc-hexano proporcionó el éster metílico del ácido 3-Amino-5-fenil-tiofen-2 -carboxílico (2.07 g, 96% de rendimiento) ·¦ Los compuestos intermediarios éster metílico del ácido 3 -Ciclohexilamino-5 -fenil -tiofeno2-carboxílico, éster metílico del ácido 3- (l-Metil-piperidin-4-ilamino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico y éster metílico del ácido 3- (l-Metil-piperidin-4-ilamino) -5-fenil -tiofen-2 -carboxílico se prepararon en una forma similar como se describe y usa como intermediarios en la síntesis del compuesto #543, compuesto #553 y compuesto #573 ETAPA II A una suspensión de éster metílico del ácido 3-isopropilamino- 5 - fenil - tiofen- 2- carboxílico (1.2 g, 4.364 mmol) en una mezcla de H20 (22 mL) y dioxano (35 mL) , se agregó solución acuosa 1N de NaOH (13 mL , 13.00 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 3h. La mezcla de reacción se usó para la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional . A esta mezcla de reacción de la sal de sodio del ácido 3 -Amino- 5 - fenil - tiofen- 2 - carboxílico (23 mL, 1.41 mmol) , se le agregó cloruro de 4-clorobenzoil (0.269 mL , 2.11 mmol) a 0°C. El H de la solución se mantiene a 9 al agregar una solución 1N de NaOH y luego se agitó a temperatura ambiente durante 5h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa de agua se acidificó al agregar solución 1N de HC1. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se purificó por recristalización a partir de acetato de etilo para obtener el ácido 3-[(4-Cloro-benzoil) - isopropil -amino] - 5 - fenil - 1 iofen- 2 -carboxílico puro (45 mg) como un sólido blanco. """H RMN (DMSO-De, 400 MHz) : 7.58 (d, 2H) , 7.38-7.26 (m, 6H) , 7.13 (d, 1H) , 4.77 (m, 1H) , 1.25 (d, 3H) , 1.02. (d, 3H) . ESI" (M-H) : 398. Similarmente , los siguientes compuestos se hacen: Compuesto #218, Compuesto #219, Compuesto #226, Compuesto #234, Compuesto #243, Compuesto #246, Compuesto #250, Compuesto #262, Compuesto #324, Compuesto 326, Compuesto #331.
Ejemplo 10 Ácido 3 - [ (2 , 4 -Dicloro-benzoil ) - isopropil -amino] - 5 - fenil-tiofen-2-carboxílico compuesto #149 Etapa I Ester metílico del ácido 3- (2 , 4-Dicloro-benzoilamino} -5- fenil-tiofen-2-carboxílico. A una solución enfriada en hielo del éster metílico del · ácido 3-Amino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico 1 (5 g, 21.5 mmol) y trietilamina (4.56 g, 45.0 mmol) en diclorometano (100 mi) se agregó cloruro de 2 , 4-diclorobenzoilo (3.90 g, 19.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y 16 horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se dividió entre 25 mi de H20, 50 mi de NaHC03 saturado y 50 mi 'de CH2C12. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó dos veces con CH2C12 (2 X 50 mL) . La capa de diclorometano combinada se secó (MgS04) , se concentró y el residuo se purificó por recristalización en CH2C12 para obtener 5.832 g (74%) como un sólido blanco del éster metílico del ácido 3- (2 , 4-Dicloro-benzoilamino) -5-fenil-tiofen-2 -carboxílico . RMN XH (CDC13, 400 MHz) : 8,30 ppm (s, 1H, Haro) ; 7,74-7,66 ppm (m, 3H, Haro) ; 7,51 ppm (d, 1H, Haro) ; 7,46-7,34 ppm (m, 4H, Haro) ; 3, 91 ppm (s, 3H) .
Etapa II Ester metílico del ácido 3- [ (2 , -Dicloro-benzoil) -isopropil-amino] -5-fenil-tiofen-2-carbox£lico . Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite, 190 mg, 5,2 mmol) a una solución enfriada en hielo de éster metílico del ácido 3- (2 , 4-Dicloro-benzoilamino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (2) (1.5 g, 3,69 mmol) en 350 mi de N,N-dimetilformamida en una atmósfera de N2. Después de 5 minutos, 2-Yodo-propano (941 mg, 5,.54 mmol) se agregó a la solución y_ luego la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y 64 horas a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre éter (200 mL) y agua (350 mL) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se lavó dos veces con éter (2 X 70 mL) y la capa combinada de éter se secó (MgS04) , concentrado y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (10% EtOAc/Hexano) para obtener 908 mg (55%) de éster metílico del ácido 3- [ (2 , 4-Dicloro-benzoil) -isopropil-amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico. RMN 2H (CDC13; 400 MHz): Rotámero 95/05 : 7,54 ppm (dd, 2 H, Haro) ; 7,49 - 7.35 ppm (m, 3H, Haro) ; 7,29-7,25 ppm (m, 2H, Haro) ; 7,15 ppm (d, 1H, Haro) ; 7,05 ppm (d, 1H, Haro) 5,09 ppm (hex, 1H, N-CH(CH3), rotámero mayor); 3,99 ppm (hex, N-CH(CH3), rotámero menor); 3; 89 ppm (s, 3H) ; 1,40 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), rotámero mayor); 1,28 ppm (d, N-CH(CH3), rotámero menor); 1,09 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), rotámero mayor); 1,01 ppm (d, N-CR(C¾), rotámero menor) .
Etapa III Ácido 3- [ (2 , 4-Dicloro-benzoil) -isopropil -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico. El éster metílico del ácido 3- [ (2, 4-Dicloro-benzoil) -isopropil-amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (3) (345 mg, 0.77 mmol) se disolvió en una mezcla de THF-MeOH-H20 (3:2:1) (30 mL) y luego 4,6 mi de LiOH 1N se agregaron a esto. Después de 120 minutos de agitación a temperatura ambiente, el solvente se separó y luego se dividió entre 25 mi de H20, 4 mi de KHS0 al 5% y 25 mi de EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (2 X 10 mL) . La capa combinada de acetato de etilo se secó ( gS0) , se concentró y el residuo se purificó por cromatografía preparativa (10% MeOH/CH2Cl2) para obtener 175 mg (53%) como un sólido blanco de ácido 3 -[ (2 , 4-Dicloro-benzoil) -isopropil-amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico. RMN ¾ (DMSO, 400 MHz) : Rotámero 95/05 : 7,82 ppm (m, Haro/ rotámero menor); 7,69 ppm (d, 2H, Haro) ; 7,61 ppm (d, 1H, Haro) ; 7,51-7,37 ppm (m, 4H, Haro) ; 7,35-7,28 ppm (m, 2H, Haro) ; 4,89 ppm (hex, 1H, N-CH(CH3) , rotámero mayor) ; 3,84 ppm (hex, N-CH(CH3), rotámero menor) ; 1,36 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), rotámero mayor); 1,25 ppm (d, N-CH(CH3), rotámero menor) ; 1,03 ppm (d, ¦ 3R, N-CH(CH3), rotámero mayor) ; 0,93 ppm (d, N-CH(CH3) , rotámero menor) . Los siguientes compuestos se prepararon en una forma similar: Compuesto #201 , Compuesto #204 , Compuesto #233 , Compuesto #244, Compuesto #261, Compuesto #264, Compuesto #299.
Ejemplo 11 Ácido 3- [ (2 , 4-Dicloro-benzoil) -fenil-amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico. Compuesto #208.
Etapa I Ester metílico del ácido 5-Fenil-3 -fenilamino-tiofen-2-carboxílico. A una solución del éster metílico del ácido 3-Amino-5-fenil-tiofen~2-carboxílico (1 g, 4.29 mmol) en diclorometano (50 mi) se le agregó ácido fenil borónico (1.05 g, 8.6 mmol), piridina (680 mg, 8.6 mmol) y acetato de cobre (II) (1.18 g, 6.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente . luego la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (9:1 Hexano/EtOAc) para obtener 435 mg (33%) del éster metílico del ácido 5-Fenil-3-fenilamino-tiofen-2-carboxílico . RMN ¾ (CDC13, 400 MHz) : 7,38 ppm (dd, 2H, Haro) ; .7,35-7,26 ppm (m, 5H, Haro) ; 7,19 ppm (s, 1H, Haro) ; 7,15 ppm (dd, 2H, Haro) ; 7,02 ppm (ddt, 1H, Haro) ; 3,82 ppm (s, 3H) . Etapa II Éster metílico del ácido 3- [ (2 , 4-Dicloro-benzoil) -fenil- amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico. Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite, 80 mg, 1,5 mmol) a una solución enfriada en hielo de éster metílico del ácido 5-Fenil-3-fenilamino-tiofen-2 -carboxílico (2) (230 mg, 0,74 mmol) en 20 mi de ?,?-dimetilformamida en una atmósfera de N2. Después de 5 min, el cloruro de 2,4- Dicloro-benzoilo (310 mg, 1.48 mmol) se agregó a la solución y luego la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C y 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre éter (20 mL) y agua (20 mL) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se lavó dos veces con éter (2 X 10 mL) y la capa combinada de - éter se secó ( gS04) , se concentró y el residuo se purificó por cromatografía preparativa (30% EtOAc/Hexano) para obtener 58 mg (16%) del éster metílico del ácido 3- [ (2 , 4-Dicloro-benzoil) -fenil -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico. RMN XH (CDC13, 400 MHz) : 7,55-7,10 ppm (m, 14H, Haro) ; 3,77 ppm (s, 3H) .
Etapa III Ácido 3- [ (2 , 4-Dicloro-benzoil) -fenil-amino] -5-fenil -tiofen-2-carboxílico . El éster metílico del ácido 3- [ (2 , 4-Dicloro-benzoil) - fenil-amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (55 mg, 0.11 mmol) se disolvió en una mezcla de THF-MeOH-H20 (3:2:1) (15 mL) y luego 0.66 mi de LiOH 1N se agregron a esto. Después de 60 minutos de agitación a temperatura ambiente, los solventes se separaron y luego se dividieron entre 15 mi de H20, 4 mi de HS0 al 5% y 15 mi de EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (2 x 10 mL) . La capa combinada de acetato de etilo se secó (MgS04) , se concentró y el residuo se purificó por cromatografía preparativa (10% MeOH/CH2Cl2) para obtener 32 mg (60%) del ácido 3- [ (2 , 4-Dicloro-benzoil) -fenil-amino] -5-feniltiofeno-2-carboxílico. RMN 2H (DMSO, 400 MHz) : Rotámero: 7,75 ppm (d, 1H, Haro) ; 7,68 ppm (2 H, Haro) ; 7,53 ppm (d, Haro, rotámero menor); 7,51-7.23 ppm (m, 11H, Haro/ rotámero menor); 7,17 ppm (Hare, rotámero menor) . El Compuesto #525 se preparó en una forma similar.
Ejemplo 12 Ácido 3- [tert-Butil- (2 , -dicloro-benzoil ) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico compuesto #327 Etapa I Ester metílico del ácido 3-tert-Butilamino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico . El ácido sulfúrico concentrado (10 gotas) se agregó a una solución de éster metílico del ácido 3 -Amino-5-feniltiofen-2-carboxílico (500 mg, 2,15 mmol) en 20 mi de dioxano/cloroformo (2:3) en un tubo sellado. Después de enfriar la solución a -78°C, dio 20 mi de gas de isobuteno. El tubo sellado se enfrió y luego la mezcla de reacción se agitó durante 6 días a 60 °C. El solvente se separó y luego se dividió entre- 15 mi de solución de Na2C03 saturado y 15 mi de EtOAc. La capa orgánica se separó, la fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo y la capa combinada de acetato de etilo se secó (MgS04) , se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (5% EtOAc/Hexano) para obtener 385 mg (62%) del éster metílico del ácido 3 -tert-Butilamino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico. R N E (CDC13, 400 MHz) : 7,65 ppm (d, 2H, Haro) ; 7,44-7,38 ppm (m, 3H, Haro) ; 7,07 ppm (s, 1H, Haro); 3,86 ppm (s, 3H) ; 1,48 ppm (s, 9H) .
Etapa II Éster metílico del ácido 3 - [tert-Butil- (2 , -dicloro-benzoil) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico . A una solución de éster metílico del ácido 3-tert-Butilamino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (100 mg, 0.35 mmol) en dicloroetano (10 mi) en una atmósfera de N2 se agregó cloruro de 2·, 4-dicloro-benzoilo (79 mg, 0.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a reflujo. Luego, los solventes se separaron y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (9:1 Hexano/EtOAc) para obtener 112 mg (69%) de éster metílico del ácido 3- [tert-Butil- (2,4-dicloro-benzoil ) -amino-5-fenil-tiofen-2 -carboxílico . RM aH (CDC13, 400 MHz) : 7,50 ppm (m, 2H, Haro) ; 7,44-7,34 ppm (m, 3H, Haro) ; 7,27 ppm (s, 1H, Haro) ; 7,18 ppm (di, 1H, Haro) ; 7,14 ppm (d, 1H, Haro) ; 7,00 ppm (dd, 1H, Haro) 3,93 ppm (s, 3H) ; 1, 56 ppm (s, 3H) .
Etapa III Ácido 3- [tert-Butil- (2 , 4-dicloro-benzoil) -amino] -5-fenil-tiofeno-2-carboxílico . El éster metílico del ácido 3- [tert-Butil- (2 , 4-dicloro-benzoil) -amino] -5-fenil-tiofeno2 -carboxílico (112 mg, 0.24 mmol) se disolvió en una mezcla de THF-MeOH-H20 (3:2:1) (15 mL) y luego 1.5 mi de LiOH 1N se agregó a esto. Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, el solvente se separó y luego se dividió entre 15 mi de H20, 4 mi de HSO4 al 5% y 15 mi de EtOAc . La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (2 X 10 mL) . La capa combinada de acetato de etilo se secó (MgS0) , se concentró y el residuo se purificó por cromatografía preparativa (10% MeOH/CH2Cl2) para obtener 32 mg (29 %) del ácido 3- [tert-Butil- (2 , -dicloro-benzoil) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico. RMN ¾ (DMSO, 400 MHz) : 7,62 ppm (d, 2H, Haro) 7,44-7,34 ppm (m, 4H, Haro) ; 7,32-7,12 ppm (m, 3H, Haro) ; 2,48 ppm (s, 9 H) .
Ejemplo 13 Ácido 3- [Ciclopropil- (2 , 4-dicloro-benzoil ) -amino] -5-fenil-tiofen~2~carbox£lico. Compuesto #333 Etapa I Ester metílico del ácido 3-Ciclopropilamino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico . A una solución del éster metílico del ácido 3-Bromo-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (250 mg, 0.89 mmol) en tolueno (25 mi) se agregó ciclopropilamina (57 mg, 1.0 mmol), carbonato de cesio (382 mg, 1.2 mmol), BINAP (50 mg, 0.08 mmol) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (38 mg, 0.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 110°C en un tubo sellado. La mezcla se dividió entre tolueno (20 mL) y agua (20 mL) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se lavó dos veces con tolueno (2 X 10 mL) y la capa de tolueno combinada se secó ( gS04) , se concentró y el residuo se purificó por cromatografía preparativa (10% EtOAc/Hexano) para obtener 52 mg (22 %) del éster metílico del ácido 3-Ciclopropilamino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico. RMN 1H (CDC13, 400 MHz) : 7,67-7,62 ppm (m, 2H, Haro) ; 7,43-7,32 ppm (m, 3H, Haro) ; 7,16 ppm (s, 1H, Haro) ; 3,82 ppm (s, 3 H) ; 2,65 ppm (m, 1H) ; 0,62 ppm (m, 2H) ; 0,35 ppm (m, 2H) .
Etapa II Éster metílico del ácido 3- [Ciclopropil- (2 , 4-dicloro-benzoil) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico. A- una solución del éster metílico del ácido 3-Ciclopropilamino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (52 mg, 0.19 mmol) en dicloroetano (10 mi) en una atmósfera de N2 se agregó cloruro de 2 , 4-diclorobenzoilo (45 mg, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a reflujo. Luego, el solvente se separó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (8:2 Hexano/EtOAc) para obtener 85 mg (99%) de éster metílico del ácido 3- [Ciclopropil (2,4- dicloro-benzoil) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico . RMN XH (CDC13, 400 MHz): 7,64 ppm (d, 2H, Haro) 7,47 ppm (m, 2 H, Haro).; 7,44- 7,33 ppm (m, 3 H, Haro) ; 7,21-7,12 ppm (m, 2H, Haro); 3,89 ppm (s, 3H) ; 3,33 ppm (m, rotámero menor); 3,13, ppm (m, 1H, rotámero mayor) 1,01-0,49 ppm (m, 4H) .
Etapa III Ácido 3- [Ciclopropil- (2 , -dicloro-benzoil) -amino] -5-fenil-tiofeno2-carboxílico . Ester metílico del ácido 3 - [Ciclopropil- (2 , -dicloro-benzoil) -amino] -5-fenil-tiofen-2 -carboxílico (85 mg, 0.19mmol) se disolvió en una mezcla de THF-MeOH-H20 (3:2:1) (10 mL) y luego 1.2 mi de LiOH 1N se agregó a esto. Después de 60 minutos de agitación a temperatura ambiente, el solvente se separó y luego se dividió entre 15 mi de H20, 4 mi de KHS04 al 5% y 15 mi de EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (2 X 10 mL) . La capa combinada de acetato de etilo se secó (MgS04) , se concentró y el residuo se purificó por cromatografía preparativa (10% eOH/CH2Cl2) para obtener 22 mg (27 %) de ácido 3 - [Ciclopropil- (2 , 4-dicloro-benzoil ) -amino] -5-.fenil-tiofen-2-carboxílico. RMN a? (DMSO, 400 Hz) : Rotámero: 7,75 ppm (ra", 2H, Haro) ; 7,68 ppm (m , Haro, rotámero menor); 7,62-7,55 ppm (m, 2H, Haro) ; 7,52 ppm (m, Haro# rotámero menor); 7,48-7.27 ppm (m, 5H, Haro) ; 3 ,'14 ppm (m, rotámero menor); 3,04 ppm (m, 1H, rotámero mayor); 0,87-0,42 ppm (m, 4H, ) . Los siguientes compuestos se prepararon en una forma similar: Compuesto #403, Compuesto #404 Ejemplo 14 Ácido 3- [ (2 , 4-dicloro-benzoil) -piperidin-4-ilmetilamino] -5- fenil-tiofen-2 -carboxilico Compuesto #519 .
R=Me R-H ETAPA I Una suspensión del éster metílico del ácido 3-amino-5- fenil-tiofen-2-carboxílico (0.70 g, 3 mmol) y 4-formil N-Cbz- piperidina (0.74 g, 3 mmol) en THF (1.2 mL) se trató con dicloruro de dibutilestaño (46 mg, 0.15 mol) seguido por fenilsilano (0.41 mL, 3.3 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. El solvente se evaporó luego y el residuo se purificó cromatografía en columna de gel de ¦ sílice usando CH2C12 :hexanos :EtOAc como eluyente para proporcionar el éster bencílico del ácido 4-[(2- Metoxicarbonil-5-fenil-tiofen-3 -ilamino) -metil] -piperidina-1- carboxílico (0.690S g, 50% de rendimiento).
ETAPA II El éster bencílico 4- [ (2 -Metoxicarbonil-5-fenil-tiofen-3-ilamino) -metil] -piperidin-l-carboxílico (133 mg, 0.28 mmol) se disolvió en 1 , 2 -dicloroetano (2.8 mL) y se trató con cloruro de "2 , 4-diclorobenzoilo (60 µ?,, 0.43 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 1 día. El solvente luego se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando hexanos : EtOAc como eluyente para proporcionar el éster bencílico del ácido 4-{ [ (2 , 4-Dicloro-benzoil) - (2-metoxicarbonil-5-fenil-tiofen-3-il) -amino] -metil} -piperidin-l-carboxílico (0.156 g, 85% de rendimiento) .
ETAPA III El éster bencílico del ácido 4- {[ (2 , 4-Dicloro-benzoil) - (2-metoxicarbonil-5-fenil-tiofen-3-il) -amino] -metil} -piperidin-l-carboxílico (150 mg, 0.24 mmol) se disolvió en una mezcla de THF :MeOH:¾0 (3:2:1,2.4 mL) y se trató con LiOH.¾0 (29.6 mg, 0.7 mmol). La solución se calentó a 55°C durante 2 h. Los solventes se separaron y el residuo se acidificó usando HC1. El producto se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc :MeOH:AcOH como eluyente para proporcionar el éster bencílico del ácido 4- {[ (2-Carboxi-5-fenil-tiofen-3-il) - (2 , 4-dicloro-benzoil) -amino] -metil } -piperidin-1-carboxilico (124 mg, 85% de rendimiento) .
ETAPA IV Ester bencílico del ácido 4- { [ (2-Carboxi-5-fenil-tiofen- 3-il) - (2 , 4-dicloro-benzoil) -amino] -metil} -piperidin-1-carboxílico (124 mg, 0.2 mmol) se disolvió en MeOH (2 mL) y se trató con Pd/C al 10% (200 mg) bajo un globo de H2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y la mezcla se filtró en celite. La solución se evaporó hasta un residuo el cual se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el ácido 3- [ (2 , 4-Dicloro-benzoil) piperidin-4-ilmetil-amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (17.3 mg, 18% de rendimiento). XH RMN (CD3OE, 300 MHz) : 7.55 (d, 1 H) , 7.50 (m, 2 H) , 7.27-7.39 (m, 4 H) , 7.25 (s, 1 H) , 7.18 .(dd, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.75 (m, 1 H) , 3.43 (m, 2 H) , 2.96 (q, 2 H) , 2.65 (d, 2 H) , 2.05 (m, 1 H) , 1.62 (m, 2 H) . Los siguientes compuestos se prepararon en una forma similar: Compuesto #503, Compuesto #509, Compuesto #519, Compuesto #529, Compuesto #537, Compuesto #538, Compuesto #516, Compuesto #522, Compuesto #535.
Ejemplo 15 Ácido 3- [Isopropil- (3-metil-ciclopent-3-encarbonil) -amino] -5- fenil-tiofen-2-carboxílico Compuesto #405 Etapa I : A una solución agitada fría (-78°C) de LDA (generada de DIPA (1.42 mL, 10.14 mmol) , BuLi (5.85 mL, 9.36 mmol) en THF a -78°C durante 20 min) en THF (31 mL) , se le agregó una solución de éster etílico del ácido Pent-4-enóico (1.0 g, 7.8 mmol, 1.2 eq.) en THF (9.0 mL) . Después de agitar durante 1 h, se agregó 3 -Bromo-2 -metil-propeno puro (2.03 g, 15.0 mmol, 1.51 mL) y se entibió lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se apagó con solución de H4C1 saturado, se extrajo con éter, se lavó con salmuera y se secó . La evaporación de la solución proporcionó el éster etílico del ácido 2-Alil-4-metil-pent-4-enóico (1.45 g, 100%) como un aceite, el cual usó en la siguiente etapa sin purificación. XH RMN (400 HZ, CDC13) , 5.78-5.71 (m, 1H) , 5.05 (d, J = 18.6 Hz, 1H) , 5.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.76 (brs, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 4.11 (dq, J = 7.2, 1.0 Hz, 2H) , 2.66-2.13 (m, 5H) , 1.72 (s, 3H), 1.23 (dt, J = 7.2, 1.3 Hz, 3H) .
Etapa II : A una .solución agitada a reflujo del éster etílico del ácido 2-Alil-4-metil-pent-4-enóico (364 mg, 2.0 mmol) en CH2CI2 (100 mL, solución 0.02 M) se agregó gota a gota una solución del- diclorohidrato de triciclohexilfosfina (1,3-Bis (2,4, 6-trimetilfenil) -4 , 5-dihidroimidazol-2-iliden) (bencilidin) rutenio (IV) (85 mg, 0.1 mmol) en CH2C12 (3.0 mL) . Después de 50 minutos, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y se purificó en gel de sílice enlazado al eluyente usando EtOAc/hexano (1:20) como el eluyente proporcionando el éster etílico del ácido 3-metil-ciclopent-3-éncarboxílico (286 mg, 93% de rendimiento) como un aceite. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) , 5.25 (brs, 1H) , 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.2-3.1 (m, 1H) , 2.65-2.46 (m, 4H) , 1.74 (e, 3H) , 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Etapa III: Una solución del éster etílico del ácido 3- etil- ciclopent-3-encarboxílico (255 mg, 1.65 mmol) en MeOH (4.0 mL) y NaOH al 10% acuoso (3.3 mL, 8.25 mmol) se calentó a 50°C durante 16 ' h., la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó, se diluyó con agua. La solución acuosa se lavó con éter, y se hizo ácida con HCl 1N acuoso, se extrajo con éter. La solución etérea se lavó con salmuera y se secó. La evaporación del solvente proporcionó el ácido 3-Metil-ciclopent-3-encarboxílico (200 mg, 97% de rendimiento). 1H RMN (CDCl3í 400 MHz) 5.27 (brs, 1H) , 3.26-3.17 (m, 1H) , 2.7-2.55 (ra, 4H) , 1.74 (s, 3H) .
Etapa IV: El acoplamiento del ester metílico del ácido 3-Isopropilamino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (82 mg, 0.3 mmol) y el ácido 3- etil-ciclopent-3-encarboxílico (45 mg, 0.357 mmol) usando PPh3 (95.4 mg, 0.363 mmol) y NCS (48.5 mg, 0.363 mmol) proporcionó el éster metílico del ácido 3- [Isopropil- (3-metil-ciclopent-3-enecarbonil) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (70 mg, 61% de rendimiento) ¾ RMN (CDC13, 400 MHz 1:1 mezcla de rotámeros) , 7.68-7.64 (m, 4H) , 7.5-7.4 (m, 6H) , 7.1 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 5.2 (s, 1H) , 5.1 (5, 1H) , 5.06-4.98 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.08-3.0 (m, 2H) , 2.85-2:76 (m, 2H) , 2.5-2.42 (m, 2H) , 2.3-2.1(m, 4H) , 1.69 (s, 3H) , 1.64 (s, 3H) , 1.24 (d, J = 6.7 H? , 3H),1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.007 (d, J= 6. 8 Hz, 3H) . La saponificación del éster metílico del ácido 3- [Isopropil- (3-metil-ciclopent-3-encarbonil) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (50 mg, 0.13 mmol) usando LiOH.H20 (22 fig) como se describe previamente, proporciona el ácido 3- [Isopropil- (3-metil-ciclopent-3-encarbonil) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (30 mg, 62.5% de rendimiento) como un sólido.
¾ RMN (CD3OD, 400 MHz 1:1 mezcla de rotámeros) 7.73-7.70 (m, 4H) , 7.47-7.35 (m, 6H) , 7.29 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 5.16 (s, 1H) , 5.08 (s, 1H) , 4.9-4.8 (m, 2H) , 3.15-3.05 (m, 2H) , 2.76-2.65 (m, 2H) , 2.42-2.12 (m, 6H) , 1.65 (s, 3H) , 1.61 (s, 3H) , 1.25 (d, J =-6.6 Hz, 3H) , 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 6H) .
Ejemplo 16 Ácido 5-tert-Butil-3- (2 ,'4-dimetil-bencensulfonilamino) tiofen-2 -carboxílico Compuesto #315: ETAPA I Una mezcla del éster metílico del ácido 3 -amino-5-tert-butil-tiofen-2-carboxílico (106.5 mg, 0.5 mmol) y cloruro de 2 , 4-dimetilsulfonilo (156 mg, 0.75 mmol) en piridina (1.5 mL) se calentó a 72 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1N acuoso, salmuera y se secó. La evaporación del solvente y la purificación del residuo en gel de sílice enlazado al eluyente usando EtOAc (1:20 hasta 1:10) como el eluyente, proporcionó el éster metílico del ácido 5-tert-Butil-3- (2 , -dimetil-bencensulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico (188 mg, 99% de rendimiento). ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) 9.73 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.04-7.08 (m, 2H) , 7.03 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1 .28 (s, 9H) .
ETAPA II La hidrólisis del éster metílico del ácido 5-tert-Butil-3- (2, 4 -dimetil -bencensulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico (55 mg, 0.14 mol) usando. LiOH.H20 (22 mg) como se describe previamente, proporcionó el ácido 5-tert-Butil-3- (2,4-dimetil-bencensulfonilamino) -tiofen-2-carbox£lico (36 mg, 70% de rendimiento) como un sólido. 1H RMN (CD30D, 400 MHz) 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.14-7.10 (m, 2H) , 7.0 (s, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.27 (s, 9H) .
Ejemplo 17 Ácido 5-Benzo [b] tiofen-2-il-3- (Toluen-2-sulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico Compuesto #230 ETAPA I El acoplamiento Suzuki del áster tert-butílico del ácido 5-Bromo-3- (Toluen-2 -sulfonilarnino) -tiofen-2- carboxílico (43 mg, 0.1 mmol) y ácido bezotiofen-2 - borónico (53.4 mg, 0.3 mmol) se llevó a cabo usando Pd(PPh3)4 y Na2C03 (como se describe en ejemplo 2) resultó en el éster tert-butílico del ácido 5-Benzo[b]- tiofen-2-il-3- (toluen-2 -sulfonilarnino) tiofen-2- carboxílico (27 mg , 55% de rendimiento) . ¾ RMN (CDC13, 400 MHz ) 9.92 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.79- 7.71 (m, 2H) , 7.45-7.24 (m, 7H) , 2.7 (s, 3H) , 1.56 (s, 9H) .
ETAPA II El éster tert-butílico del ácido 5- Benzo [b] t iofen- 2 - il - 3 - (Toluen-2 -sulfonilarnino) - tiofen-2 -carboxílico se hidrolizó al ácido usando TFA como se describe por el ejemplo 2 proporcinoando el 5 -Benzo [b]tiofen-2-il-3- (Toluen-2 - sul fonilarnino ) - tiofen-2 -carboxílico (24 mg, 99% de rendimiento). 1H • - RMN (DMS0-D6< 400 MHz) 10.19 (s, 1H) , 8.0 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.79-7.74 (m, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.84-7.81 (m, 1H) , 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.53-7.36 (m, 4H) , 7.32 (s , 1H) , 2.58 (s, 3H) .
Ejemplo 18 Ácido 5- (lH-Pirazol-3-il) -3- (Toluen-2-sulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico Compuesto #170 Etapa I A una solución agitada del éster tert-butílico del ácido 5-Bromo-3- (Toluen-2 -sulfonilamino) -tiofen-2 -carboxílico (43mg, O.lmmol) en tolueno (3.0 mL) se le agregó secuencialmente una solución de Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol) en tolueno (1.0 mL) y dimetilamida del ácido 3- trimetilestanil-pirazol-l-sulfónico (preparado de conformidad con J. Med. Chem (1998), 41, p-2019) (75 mg, 0.2 mmol, 2.0 eq) , y se calentó el resultante durante la noche a 80°C. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el crudo se purificó en CCD preparativa usando EtOAc/hexano (1:5). El éster tert-butílico del ácido 5- (1- Dimetilsulfamoil-lH-pirazol-3-il) -3- (Toluen-2-sulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico (35 mg, 66.5% de rendimiento) se aisló. XH RMN (CDC13, 400 MHz) 9.93 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J = 6.7, 1.32 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 7.45 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H) , 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.26 (d,-J = 1.0 Hz , 1H) , 2.98 (s, 6H) , 2.7 (s, 3H),1.55 (s, 9H) .
Etapa II La mezcla de reacción del éster tert-butílico del ácido 5- (1-Dimetilsulfamoil-lH-pirazol-3-il) -3- (Toluen-2-sulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico, (10 mg, 0.019 mmol) y solución de HCl 4N (0.3 mL) en dioxano en eOH (0.3 mL) , se agitó a temperatura ambiente 26 h. la mezcla de reacción luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, se concentró y se purificó en CCD preparativa usando MeOH/CH2Cl2/AcOH (5:95:1) proporcionó el ácido 5- (lH-Pirazol-3-il) -3- (Toluen-2-sulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico (4.5- mg, 65.2% de rendimiento). ¾ RMN (CD30D, 400 MHz) 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.81 (S, 1H) , 7.43 (t, J = 7.5,1.3 Hz, 1H) , 7.42-7.26 (m, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 2.69 (s, 3 H) .
Ejemplo 19 Ácido 3-Isopropil- [ (4-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -5-m-tolil-tiofen-2-carboxílico Compuesto #448 ETAPA I El cloruro Trans-4-metil-ciclohexanocarbonílico se preparó calentando a reflujo ácido trans-4-metil-ciclohexanocarboxílico (5g, 0.035 mmol) en cloruro de tionilo (5.0 mi) durante 2h seguido por la purificación del correspondiente cloruro de acilo bajo presión reducida en un aparato Kugel-Rhorr colectando la fracción destilada a 95°C proporcionando 5.1 g del material deseado, el cual se uso en la siguiente etapa sin purificación adicional. Este cloruro de acilo (1.5 mi, aprox. 10 mmol) se disolvió junto con el éster metílico del ácido 5-Bromo-3-isopropilamino-tiofen-2-carboxílico (2 g, 7.12 mmol) en dicloroetano anhidro (2 mL) y se calentó a 80 °C (vial cerrado) durante 12h. Los solventes se evaporaron, el material crudo resultante se disolvió en metanol y se dejó 30 minutos a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por medio cromatografía instantánea en gel de sílice usando una mezcla de 5% EtOAc 95% hexanos de eluyentes, de esta manera, se aislaron 600 mg (21%) del éster metílico del ácido 5-Bromo-3 - [isopropil- (4 -metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -tiofen-2-carboxílico. 1H RMN(CDC13, 300 MHz) : 6.78 (s, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 2.00-1.2.0 (m, 8H) , 1.14 (d, 3H) , 0.93 (d, 3H) , 0.81 (d, 3H) , 0.72-0.70 (m, 2H) .
ETAPA II A una solución desgasificada del éster metílico del ácido 5-Bromo-3- [isopropil- (4-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -tiofen-2-carboxílico (100 mg, 0.249 mmol) y ácido 3-metil borónico (38 mg, 0.279 mmol) en una mezcla de DME (6 mL) y Na2C03 acuoso 2M (3 mL) , Pd(PPh3)4 (12 mg) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a condiciones de reflujo durante 12b. bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando acetato de etilo y hexano (1:3) como eluyente. Se aislaron 35 mg (34%) del éster metílico del ácido 3-Isopropil- [ (4-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -5-m-tolil-tiofen-2-carboxílico. 1H RMN (CDC13, 400 MHz): 7.45 (bs, 2H) , 7.36 (t, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 4.99 (ra, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.01-0.61 (m, 20H) .
Etapa III El éster metílico del ácido 3 - Isopropil - [ (4 -metil -ciclohexanocarbonil) -amino] -5-m-toliltiofen-2 -carboxílico (30 mg, 0.073 mmol) se llevó en una mezcla de THF:MeOH:H20- (3:2:1, 3 mL) y luego se agregó una solución acuosa de LiOH.H20 1N (0.44 mL, 0.438 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los solventes se separaron y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó usando solución de HS0 al 10%. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por CCD preparativa usando cloroformo : metanol : cido acético (9:1:0.1) para obtener el ácido 3-Isopropil- [ (4 -metil -ciclohexanocarbonil ) -amino] - 5-m-tolil -tiofen-2-carbox£lico (15 mg, 52%) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13, 400 Hz) : (s, 2H) , 7.38 (t, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 5.01 (s, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.10-0.62 (m, 20H). ESI" (M-H) : 398.
E emplo 20 Ácido (IR, 2S, 4R) -3- [Isopropil- (2 -hidroxi -4 -metil - ciclohexanocarbonil) -amino] -5-fenil -tiofen-2 -carboxílico Compuesto #402 El éster metílico del ácido (IR, 2S , 4R) -2-Hidroxi-4-metil-ciclohexanocarboxílico se preparó como se describe en J. Org. Chem, (1993), 58, pp.5255-6265. R N XH (CDC13,. 400 MHz) : 4,26 ppm (s, 1H) ; 4,19-4,13 ppm (m, 2H) ; 3,16 ppm (s, 1H) ; 2,35-2,29 ppm (m, 1H) 1,92-1,74 ppm (m, 5 H) ; 1,31-1,24 ppm (m, 3H) ; 1,08-1,01 ppm (m, 1H) ; 0,96-0,92 ppm (m, 1H) ; 0,88 ppm (d, 3H) .
ETAPA I A una solución del éster metílico del ácido (1R,2S,4R)-2-Hidroxi-4-metil-ciclohexancarboxílico (450 mg, 2.42 mmol) en metanol (12 mi) se agregó a una solución 2.5 M de hidróxido de sodio (9.7 mi, 24.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 50°C. Luego, los solventes se separaron y el residuo se dividió entre 20 mi de H20, se hizo acida hasta un pH 4 y 20 mi de EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 X 20 mi) . La capa combinada de acetato de etilo se secó (Na2S04) y se concentró >para obtener 313 mg (82 %) de ácido (1R,2S,4R)-2-Hidroxi-4-metil-ciclohexancarboxílico. RMN (CDC13, 400 MHz) : 4,34 ppm (s, 1H) ; 2,43-2,39 ppm (m, 1H) ; 1,96-1,76 ppm (m, 5H) ; 1,14-1,08 ppm, (m, 1H) ; 1,02-0,93 ppm (m, 1H) ; 0,90 ppm (d, 3H) .
Etapa II A una solución del ácido (IR, 2S , R) -2-Hidroxi-4-metil-ciclohexancarboxílico (162 mg, 1.02 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó piridina (495 ul, 6.12 mmol) seguido por anhídrido acético (385 ul, 4.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. Luego, los solventes se separaron y 10 mi de solución 3N de HCl se agregó. Esta mezcla se. agitó durante 30 minutos y luego se agregó lentamente una solución saturada de NaHC03 hasta un pH = 9-10. Esta solución luego se extrajo con acetato de etilo (2 X 5 mi) . La fase acuosa luego se hizo acida con una solución de HCl al 10% y se extrajo con acetato de etilo (3X5 mi) . Las siguientes capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron para obtener 109 mg (53 %) de ácido (IR, 2S , 4R) -2-Acetoxi-4-metil-ciclohexanocarboxílico. RMN XR (CDC13, 400 MHz) : 5,45 ppm (s, 1H) ; 2,46-2,42 ppm (m, 1H) ; 2,02 ppm (s, 3H) ; 2,02-1,96 ppm (m, 1H) ; 1,91-1,76 ppm (m, 3H) ; 1,70-1,61 ppm (m, 1H) ; 1,16-1,08 ppm (m, 1H) ; 0,99-0,88 ppm (m, 1H) ; 0,87 ppm (d, 3H) .
Etapa III A una solución del ácido (IR, 2S , 4R) -2-Acetoxi-4-metil -ciclohexancarboxílico (109 mg, 0.54 mmol) en diclorometano (2.7 mi), se le agregó cloruro de oxalilo (545 µ?, 1.09 mmol) seguido por 1 gota de dimetilformamida . La mezcla de reacción se agitó por 4 h a temperatura ambiente. Los solventes luego se removieron para obtener 119 mg (99%) del cloruro del ácido (IR, 2S , R) -2-Acetoxi-4-metil-ciclohexancarboxílico .
Etapa IV A una solución del éster metílico del ácido 3-Isopropilamino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (136 mg, 0.50 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (1.0 mi) se agregó cloruro del ácido (IR, 2S, 4R) -2-Acetoxi-4-metil-ciclohexancarboxílico (119 mg, 0.54 mmol) disuelto en 1 , 2-dicloroetano (0.6 mi) seguido por PPh3 (136 mg, 0.52 mmol). La solución resultante se agitó durante 20 h a 90°C y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Luego se diluyó con acetato de etilo (10 mi) y una solución de NaHC03 saturado (10 mi) . La fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo (2x10 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (0% hasta 25% EtOAc/Hexano) para obtener 110 mg (45%) del éster metílico del ácido (IR, 2S , 4R) -3- [Isopropil (2 -Acetoxi-4-metil-ciclohexancarbonil) -amino] -5-feníltiofen-2-carboxílico. RMN ¾ (CDC13, 400 Hz) : 1.5:1.0 mezcla de rotámeros 7,73-7,70 ppm (m, 2H, Haro) ; 7,69-7,63 ppm. (m, 1H, Haro) 7,51-7,41 ppm - (m, 4H, Haro) ; 7,13 ppm (s, 0.6H, Haro, rotámero mayor); 5,79 ppm (s, 0.4H, rotámero menor); 5,21 ppm (s, 0.6H, rotámero mayor); 4,95-4,88 ppm (m, 1H) ; 3,88 ppm (s, 1.8H, rotámero mayor); 3,87 ppm (s, 1.2H, rotámero menor); 2,40-2,36 ppm (m, 0.6H, rotámero mayor); 2.11 ppm (s, 3H) ; 1,78-0,77 ppm (m, 16H) .
Etapa V El éster metílico del ácido (IR, 2S , 4R) -3 - [Isopropil- (2-Acetoxi-4-metil-ciclohexancarbonil) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico (36 mg, 0.17 mmol) se disolvió en una mezcla de dioxano:¾0 (4:1) (700 µ?) y luego 470 µ? de LiOH 1N se agregó a esto. Después de 3 horas a 50°C la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los solventes se separaron. El residuo luego se dividió entre 10 mi de H20 acidificada hasta pH 4 y 10 mi de EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 X 10 mi) . La capa combinada de acetato de etilo se secó (Na2S04) , se concentró y el residuo se purificó por cromatografía preparativa para obtener 9 mg (29 %) del ácido (IR, 2S, 4R) -3-[Isopropil- (2-hidroxi-4-metil-ciclohexancarbonil) -amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico. RM ¾ (CDC13, 400 MHz) : 3:2 mezcla de rotámeros 7,76-7,73 ppm (m, 2 H, Haro) ; 7,50-7,38 ppm (m, 3 H, Haro) ; 7,36 ppm (s, 1H, Haro) ; 4,93-4,87 ppm (m, 1H) ; 4,25 ppm (s, 0.70H, rotámero mayor); 3,97 ppm (s, 0.3H, rotámero menor); 2,35-2,28 ppm (m, 1H) ; 1,99-1;53 ppm (m, 5H) ; 1,28 ppm (d, 0,6H, rotámero menor); 1,25 ppm (d, 1,4H, rotámero mayor); 1,06-1,03 ppm (m, 3H) , 0,96-0,72 ppm (m, 1H) ; 0,79 ppm (d, 3H) ; 0,67-0,56 ppm (m, 1H) .
Ejemplo 21 Sal de clorohidrato del ácido 3- [ (2 , 4-Dicloro-benzoil) -piperidin-4-il-amino] -5-feniltiofen-2-carbox£lico compuesto #368 Etapa I Una suspensión del éster metílico del ácido 3-amino~5-fenil-tiofen-2-carboxílico (745 mg, 3.2 mmol) en THF seco (1.3 mi), a 21°C, bajo nitrógeno, se trató con tert-butil 4-oxo-l-piperidin carboxilato (673 mg, 3.2 mmol), seguido por dicloruro de dibutilestaño (19 mg, 0.064 mmol, 0.02 eg.). Después de 5 minutos, la reacción se trató con fenil silano (435 µ??, 380 mg, 3.52 mmol, 1.1 eq) . La mezcla se dejó agitar durante 74h cuando resultó una solución clara. La reacción destiló completamente el solvente para de ar una goma amarilla brillante espesa (1.59 g) . El material crudo se purificó por cromatografía de columna usando (CH2C12 :Hexano : EtOAc) = 15 : 5 : 1 como eluyente para proporcionar el éster tert-butílico del ácido 4- (2-Metoxicarbonil-5-fenil-tiofen-3-ilamino) -piperidin-l-carboxílico como una espuma amrilla (713 mg, 54%). 1H RMN (CDC13, 400 MHz) 7.63-7.60 (m, 2H) , 7.74-7.36 (s, 1H) , 3.97-4.01 (m, 2H) , 2.99 (m, 2H ), 2.03-1.99 (m, 9H) (m, 3H) , 6.90-6.84 (bs, 1H) , 6.84 (s, 3H) , 3.97-4.01 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.48 (bs , 1H) , 3.06-2.99 (m, 2H) , 2.03- 1.99 (m, 2H) , 1.51-1.48 (m, 2H) , 1.47 (bs,9H) Etapa II El ester tert-butílico del ácido 4- (2-Metoxicarbonil-5- fenil-tiofen-3-ilamino) -piperidin-l-carboxílico (200 mg, 0.48 mmol) se trató con cloruro de 2,4 diclorobenzoilo (202 µL, 302 mg, 1.44 ramol , 3 eq) bajo las condiciones rpeviamente descritas (por ejemplo, Ejemplo 14) para proporcionar, después de la cromatografía en columna usando (CH2C12 : Hexano:EtOAc = 15 :5 :1) como eluyente, éster tert-butílico del ácido 4- [ (2, 4-Dicloro-benzoil) - (2 -metoxicarbonil-5-fenil-tiofen-3 -il) -amino] -piperidin-l-carboxílico como una espuma amarilla pálido (165 mg, 58%), ¾ RM (CDC13, 400 MHz) 7.54-7.51 (m, 2H) , 7.45-7.39 (m, 3H) , 7.27-7.25 (m, 2H) , 7.17 (d, J = 1.96Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 1.92Hz, J = 8.34Hz, 1H) , 4.86-4.92 (m, 1H) , 4.11-4.21 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 2.82-2.89 (m, 2H) , 2.17-2.20 (m, 1H) , 1.89-1.92 (m, 1H) , 1.49-1.61 (m, 1H) , 1.40 (bs, 9H) , 1.19-1.25 (m, 1H) Etapa III Una suspensión del éster tert-butílico del ácido 4- [ (2 , 4-Dicloro-benzoil) - (2-metoxicarbonil-5-fenil-tiofen-3 -il) -amino] -piperidin-l-carboxílico (160 mg, 0.27 mmol) anterior en dioxano: agua (4 :1, 3 mi), se trató con hidróxido de litio (2M solución acuosa, 4?µ?, 341 mg, 0.814 mmol, 3 eq) y la reacción se permitió agitar durante la noche durante 18h. La reacción destiló completamente el solvente y el residuo se dividió entre EtOAc ragua (4:1) . La fase acuosa se separó y se extrajo varias veces con EtOAc, siguiendo con acidificación hasta pH 5.5 con HCl 0.1N. el extracto orgánico combinado se evaporó hasta un sólido. El sólido se llevó en EtOAc y el ácido anterior se lavó repetidamente para dar, después del secado y evaporación, el éster tert-butílico del ácido 4- [ (2-Carboxi-5-fenil-tiofen-3-il) - (2 , -dicloro-benzoil) -amino] -piperidin-l-carbox£lico como un sólido incoloro (128 mg, 91%), ¾ RMN (Acetona, 400 MHz) 7.75-7.70 (m, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.52-7.40 (m, 3H) , 7.52 (d, J = 1.98 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 1.96 Hz, J = 8.19 Hz, 1H) , 4.80-4.71 (m, 1H) , 4.26-4.01 (m, 2H) , 2.71-2.30 (bs, 3H) , 2.25-2.17 (m, 1H) , 1.82-1.69 (m, 1H) , 1.40 (bs, 9H) , 1.33-1.24 (m, 1H) .
Etapa IV Una solución del éster tert-butílico del ácido 4-[(2-Carboxi-5-fenil-tiofen-3-il) - (2 , 4-dicloro-benzoil) -amino] -piperidin-l-carboxílico (240 mg, 0.42 mmol) en dioxano (4 mi) a 21°C bajo nitrógeno, se trató con HCl 4M anhidro (3 mi, 12.6 mmol, 30 eq) . Después de 4 horas, la reacción destiló completamente el solvente y el residuo se trituró con éter para dar el ácido 3 -[ (2 , 4-Dicloro-benzoil) -piperidin-4-il-amino] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico como un polvo amarillo pálido (214 mg, 100 %) ¾ RMN (Acetona, 400 MHz) 7.76-7.73 (m,- 2H), 7.64 (s, 1H) , 7.45-7,38 (m, 3H) , 7.30 (bs, 1H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 4.93-4.84 (m, 1H) , 3.56-3.49 (m, 2H) , 3.25-3.14 (m, 2H) , 3.05-2.55 (bs, 1H) , 2.50-2.37 (m, 2H) , 2.13-1.83 (m, 1H) . Similarmente se preparan el Compuesto #366, Compuesto #553, Compuesto #543 Ejemplo 22 Ácido 3- (Bencil-ciclopropancarbonil-amino) -5-fenil-tiofen-2-carboxílico. Compuesto #454 Etapa I Una mezcla solvente de THF/MeOH/¾0 (3:2:1) se le agregó a 3.04 g de metil (3 -amino-5-fenil) tiofen-2 -carboxilato (13 mmol) y 1.64 g de monohidrato de hidróxido de litio (39 mmol) . La mezcla se puso a reflujo durante 8 horas y se concentró in vacuo. El material crudo se llevó en 100 mi de agua, se lavó con acetato de etilo (2 x 100 mi) y se transfirió a un matraz . de cuellos múltiples. Se agregó solución de fosgeno al 20% en tolueno (11 mi, 29 mmol) gota a gota a 0°C. se colectó luego un precipitado por filtración y se lavó secuencialmente por trituración con una solución saturada de bicarbonato, agua, acetono y éter dietílico. Se aislan 2 ,,52 g (79%) de la 6-fenil-lH-tien [3 , 2-d] [1 , 3] oxazin-2,4-diona como un sólido blanco. R ¾ (DMSO D6, 400 MHz) : 7.79-7.76 ppm (m, 2H, Haro) ; 7.52-7.47 ppm (m, 3H, Haro) ; 7.25 ppm (s, 1H, Hazoi) 0.4ppm (s, 1H, H) .
Etapa II Una solución de la 6-fenil-lH-tien [3 , 2-d] [1 , 3] oxazin-2 , 4-diona (lg, 4.1 mmol) y carbonato de sodio anhidro (477 mg, 4.5 mmol) diluida en 15 mi de dimetilacetamida anhidra se agitó durante una hora bajo nitrógeno antes de agregar bromuro · de bencilo (785 mg, 4.5 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se obtienen 912 mg (66.3%) de la l-bencil-6-fenil-lH-tien [3 , 2-d] [1 , 3] oxazin-2 , 4-diona como un sólido amarillo pálido después de filtrar y lavar el precipitado con acetona y pentano. RMN (DMSO D6, 400 MHz): 7.8-7.76 ppm (m, 3H, Haro) ; 7.51-7.45 ppm (m, 3H, Haro) ; 7.43-7.41 ppm (m, 2H, Haro) ; 7.35-7.3 , ppm (m, 2H, Haro) ; 7.28-7.24 ppm (m, 1H, Haro) ; 5.22 ppm (s, 1H, NC¾) .
Etapa III A una solución de 1-bencil-o-fenil-lH-tien [3 , 2-d] [1 , 3] oxazin-2 , 4-diona (880 mg, 2.62 mmol) se le agregó secuencialmente 32 mi de dioxano y 7.87 mi de solución acuosa NaOH 1N. La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h y luego los solventes se concentraron in vacuo. El diclorometano se agregó al material crudo y el 3-bencilamino-5-fenil-tiofen-2 -carboxilato de sodio (1.07 g, 100%) se precipitó como un sólido amarillo pálido. MN ½ (DMSO D6, 400 MHz) : 7.76 ppm (t, 1H, J = 6.4 Hz , NH) ; 7.53-7.51 ppm (m, 2H, Haro) ; 7.33-7.26 ppm (m, 6H, Haro) ; 7.23-7.16 ppm (m, 2H, Haro) ; 7.07 ppm (s, 1H, Hazoi) ; 4.36 ppm (d, 2H, J = 6.4 Hz, NHCH2) .
Etapa IV A una solución de 3 -bencilamino- 5 - fenil-tiofen-2-carboxilato de sodio (41.1 mg, 0.1 mmol) se le agregó 32 mg (0.3 mmol) de cloruro de ciclopropancarbonilo, 1.5 mi de dioxano y 0.5 mi de agua. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. Una solución 4N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1 mi) se agregó y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró nuevamente y el material crudo se purificó por CLAR de fase inversa dando acceso a . 11.9 mg (31.5%) de ácido 3-(bencil-ciclopropancarbonilamino) -5-fenil-tiofen-2 -carboxílico como un sólido amarillo pálido. RMN E (DMSO D6, 400 MHz): 7.56-7.54 ppm (m, 2H, Haro) ; 7.39-7.13 ppm (m, 10H, Haro, Hazoi y COOH) ; 5.27 ppm (d, 1H, J = 15.2 Hz) ; 4.48 ppm (d, IH-, J = 15.2 Hz) ; 1.49 ppm (m, 1H) ; 0.77 ppm (m, 2H) ; 0.61 ppm (m, 2H) .
Los siguientes compuestos se prepararon en una forma similar: Compuesto #172, Compuesto #173, Compuesto #175, Compuesto #186, Compuesto #187, Compuesto #188, Compuesto #241, Compuesto #247, Compuesto #251, Compuesto #252, Compuesto #253, Compuesto #254, Compuesto #255, Compuesto #256, Compuesto #257, Compuesto #276, Compuesto #277, Compuesto #278, Compuesto #279, Compuesto #280, Compuesto #281, Compuesto #330, Compuesto #334, Compuesto #335, Compuesto #336, Compuesto #339, Compuesto #340, Compuesto #341, Compuesto #342, Compuesto #343, Compuesto #344, Compuesto #345, Compuesto #347, Compuesto #349, Compuesto #350, Compuesto #351, Compuesto #352, Compuesto #353 BCH-23932, Compuesto #354," Compuesto #384, Compuesto #385, Compuesto #386, Compuesto #388, Compuesto #389, Compuesto #390, Compuesto #391, Compuesto #392, Compuesto #393, Compuesto #394, Compuesto #397, Compuesto #398, Compuesto #399, Compuesto #400, Compuesto #401.
Ejemplo 23 Ácido 3- [ (2 , 4-Dicloro-fenil) -isopropil-carbamoil] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico Etapa I Ester metílico del ácido 3-Yodo-5-fenil-tiofen-2-carboxílico Una suspensión del éster metílico del ácido 3-Amino-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (10 g, 43 mmol) en benceno anhidro (200 mi), a 21°C, bajo N2, se trató con nitrato de t-butilo (21.8 g, 86 mmol) y la mezcla obscura se enfrió hasta 0°C y se trató gota a gota, durante 15 min, con yodo (21.8 mi, 184 mmol) . Después de 30 minutos a 0°C, la solución se permitió que se entibiara a temperatura ambiente y se agitó durante 2h. La mezcla de reacción luego se vació en agua (300 mi) y se agitó vigorosamente durante 15 min. La fase orgánica se separó y se lavó varias veces con tiosulfato de sodio al 20% (4x100 mi) . La emulsión resultante se filtró a través de celite. La almohadilla de celite se lavó con EtOAc y el filtrado combinado y los lavados se lavaron con más tiosulfato de sodio (100 mi) para dar una solución naranja la cual se lavó con salmuera y se secó. La evaporación del solvente proporcionó un aceite (7.4 g) . El aceite crudo se purificó por cromatografía instantánea biotage usando Hexano/CH2Cl2/EtOAc (20/2/1) como eluyente para dar 4.42g (29%) del éster metílico del ácido 3 -Yodo-5-fenil-tiofen-2-carboxílico como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (CDC13, 400 MHz, ) : 7.62-7.57 (m, 2H) ; 7.58 (s, 1H) ; 7.50-7.36 (m, 3H) ; 3.91 (s, 3H) Etapa II Ácido 3 -Yodo-5-fenil-tiofen-2-carboxí1ico Una solución del éster metílico del ácido 3-Yodo-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (4.4 g, 12.78 mmol) en dioxano/agua 4/1 (50 mi), a 21°C bajo N2, se trató con hidróxido de litio (2N, 19.3 mi, 38 mmol) y la solución se dejó agitar durante 21.5 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y el residuo se dividió entre EtOAc (75 mi) y agua (25 mi) y se hizo ácida con HCl 2N hasta pH 5.5. La fase acuosa se separó y se extra o con EtOAc (3x50 mi) . El extracto orgánico combinado se lavaron con salmuera se secó y se evaporó para dar 4.12 g (97%) del ácido 3-Yodo-5-fenil-tiofen-2 -carboxílico como un sólido amarillo pálido. RMN aH (CD3OD, 400 MHz) : 7.69-7.67 (m, 2H) ; 7.55 (s, 1H) ; 7.46-7.39 (ra, 3H) .
Etapa III Ester tert-butílico del ácido 3-Yodo-5-fenil-tiofen-2-carboxílico Una suspensión de sulfato de magnesio (4.61 g, 38.32 mmol) en dieloróme año (37 mi) a 21°C,-bajo N2, se trató con H2S04 concentrado (510 µ?, 9.58 mmol). Después de 15 minutos, se agregó ácido 3-Yodo-5-fenil-tiofen-2 -carboxílico sólido (3.7 g, 9.58 mmol) seguido por t-butanol (4.55 mi, 47.9 mmol) y el matraz se tapó y se dejó durante la noche por 19.5 h. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de bicarbonato saturado, y se filtró. El sólido se lavó con CH2CI2 y el filtrado se secó y se concentró hasta un aceite. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando Hexano/CH2Cl2 (3:1) como eluyente para dar 1,63 g (44%) del éster tert-butílico del ácido 3-Yodo-5-fenil-tiofen-2- carboxílico como un sólido incoloro. RMN ¾ (CDC13, 400 MHz) 7.61-7.59 (m, 2H) ; 7.43-7.35 (m, 3H) , 7.25 (s, 1H) , 1.60 (bs, 9H) .
Etapa IV Ester tert-butílico del ácido 3-Formil-5-fenil-tiofen-2-carboxílico Una solución del éster tert-butílico del ácido 3-Yodo-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (1.41 g, 3.65 mmol) en THF seco (37 mi) a -78°C, bajo nitrógeno, se trató gota a gota, durante 5 minutos con n-butil litio (4.8 mi, 7.66 mmol). La reacción se obscureció gradualmente hasta un color rojo obscuro. Después de 15 minutos a -78 °C se agregó dimetilformatnida (1.7 mi, 21.9 mmol) gota a gota durante 7 minutos . A solución obscura se permitió agitar durante 2 h luego s apagó con solución NH4C1 saturada (10 mi) y se permitió alcanzar 21°C. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3x50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se evaporaron y el residuo se tomó en EtOAc y se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar 1.14 g de un aceite café. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando Hexano/CH2Cl2 (l/l) como eluyente para proporcionar 303 mg (28%) del éster tert-butílico del ácido 3-Formil-5-fenil-tiofen-2-carboxílico como un sólido incoloro. RMN XH : (CDC13, 400 MHz) : 10.62 (s, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 7.64-7.62 (m, 2H) ; 7.48-7.38 (m, 3H) ; 1.62 (bs, 9H) .
Etapa V Éster 2-tert-butílico del ácido 5-Fenil-tiofen-2, 3-dicarboxílico Una solución del éster tert-butílico del ácido 3-Formil-5-fenil-tiofen-2-carboxílico (300 mg, 1.04 ramol) en THF seco (20 mi) , a 0°C, bajo nitrógeno, se trató con sulfuro de metilo (10% ·?/? en THF, 3.8 mi, 5.2 mmol) seguido por dihidrogenfosf to de sodio (30% solución acuosa, 9.56 mi, 2.05 mmol). Después de 0.5 h, la solución se trató con clorito de sodio (30% p/p solución acuosa, 1.9 mi, 2.08 mmol) agregado durante 1 min por medio de una jeringa. La solución amarillo pálida se agitó durante 1.5 h a 0°C, luego se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (4x 40 mi) . La fase acuosa se separó, se extrajo con más EtOAc (40 mi) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar 316 mg (100 %) del éster 2-tert-butílico del ácido 5-fenil-tiofen-2 , 3-dicarboxílico como un sólido café pálido. RMN ¾ (CD3CO; 400 MHz) : 7.87 (s, 1H) ; 7.83-7.81 (m, 2H) ; 7.17-7.53 (m, 3 H) ; 1.65 (bs , 9 H) .
Etapa VI Éster tert-butílico del ácido 3- [ (2 , 4-Dicloro-fenil) - isopropil-carbamoil] -5-feniltiofen-2-carboxílico Una solución del éster 2-tert-butílico del ácido 5- Fenil-tiofen-2 , 3 -dicarboxílico (40 mg, 0.13 mmol) en CH2C12 (1.3 mi) , bajo nitrógeno, a 0oC, se trató con diisopropiletilamina (27 QL, 0.16 mmol) seguido por dimetilformamida (10 QL, 0.13 mmol) y cloruro de oxalilo (170 L, 0.34 mmol) . Se observó una ligera efervecencia . La reacción se mantiene a 0°C durante 30 minutos antes de tratarse con (2 , 4-Dicloro-fenil) -isopropil -amina (descrita previamente) '(79 mg, 0.39 mmol). La reacción se permitió que alcanzara 21°C y luego se colocó en un baño a 90°C durante 15 h. El solvente se separó para dejar una goma café pálida (144 mg) . El material crudo se purificó en un eluido enlazado usando Hexano/CH2Cl2/EtOAc (12.5/2/1) como eluyente para dar 39 mg, (62%) de éster tert-butílico del ácido 3- [(2,4-Dicloro-fenil) -isopropil-carbamoil] -5-fenil-tiofen-2-carboxílico como un sólido café pálido. RM aH (CDC13; 400 MHz) 7.50-7.48 (m, 2H) ; 7.38-7.25 (m, 6H) ; 7.10-7.03 (m, 1H) ; 5.05 (quint, J = 6.88 Hz, 1H) ; 1.57 (bs, 9H) ; 1.40 (d, J = 6.88 Hz, 3H) ; 1.12 (d, J = 6.88 Hz, 3H) Etapa VII Ácido 3- [ (2 ,4-Dicloro-fenil) -isopropil-carbamoil] -5-fenil-tiofen-2 -carboxílico Una solución del éster tert-butílico del ácido 3- [(2,4- Dicloro-fenil) -isopropil-carbamoil] -5-fenil-tiofen-2- carboxílico (37 mg, 0.08 mmol) en CH2Cl2 (0.2 mi) a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, se trató con ácido trifluoroacético (0.8 mi). Después de 1 hora, la reacción se concentró, el residuo se llevó en EtOAc y se lavó secuencialmente con HCl 2N (2x15 mi) , agua, salmuera se secó y se evaporó hasta una espuma (33 mg) . La espuma se volvió a disolver en EtOAc y el lavado ácido anterior se repitió para proporcionar 27 mg (84%) del compuesto ácido 3- [ (2 , 4-Dicloro-fenil) -isopropil-carbamoil] -5-fenil-tiofen-2-carboxllico como una espuma café pálida. R ¾: (CD3OD; 400 MHz) 7.57-7.55 (m, 2H) ; 7.49-7.36 (m, 6H) , 7.307.27 (m, 1H) ; 4.89 (quint, J = 6.73 Hz, 1H) ; 1.42 (d, J = 6.73 Hz, 3H) ; 1.12 (d, J = 6.73 Hz, 3H) .
Ejemplo 24. El siguiente compuesto se obtiene de Discovery Technology: amida del ácido 3 - (4-Cloro-2 , 5-dimetil-bencensulfonilamino) -5-feniltiofen-2 -carboxílico Compuesto #580 Ejemplo 25. Los siguientes compuestos se obtuvieron de aybridge : amida del ácido 5- (4-Cloro-fenil) -3- (Toluen-4-sulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico, Compuesto #563 amida del ácido 5- (4-Fluoro-fenil) -3- (Toluen-4-sulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico, Compuesto #564, GK 01137 amida del ácido 5- (4-Metoxi-fenil) -3- (Toluen-4-sulfonilamino) -tiofen-2-carboxílico, Compuesto #565, GK 01175 Ejemplo 26. Evaluación de los compuestos en el Ensayo de Polimerasa de ARN dependiente de ARN HCV. La siguientes referencias se incorporan todas como referencia: 1. Behrens, S., Tomei, L., De Francesco, R. (1996) EMBO 15, 12-22 2. Harlow, E, y Lañe, D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Laboratory. Cold Spring Harbor. NY. 3. Lohmann, V., Kórner, F., Herían, U. , y Bartenschlager, R. (1997) J. Virol. 71, 8416-8428 4. Tomei, L., Failla, C, Santolini, E., De Francesco, R., y LaMonica, N. (1993) J Virol 67, 4017-4026. Los compuestos se evaluaron usando un ensayo de polimerasa in vitro que contiene una polimerasa de ARN dependiente del HCV ARN recombinante purificado (proteína NS5B) . El HCV NS5B se expresó en células de insecto usando un baculovirus recombinante como vector. Los procedimientos experimentales usados para clonación, expresión y purificación de la proteína NS5B se describen a continuación. Siguen los detalles de los ensayos de polimerasa de ARN dependiente del ARN usado para probar los compuestos.
Expresión de la Proteína HCV NS5B en Células de Insectos El ADNc codifica la proteína completa NS5B de la cepa HCV-Bk genotipo Ib, se amplificó por PCR usando los cebadores NS5Nhe5 ' (5 ' -GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3 ' ) y XhoNS53 ' (5' -CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3 ' ) y el plásmido pCD 3.8-9.4 como plantilla (Tomei et al, 1993). NS5Nhe5' y Xho S53 ' contienen dos sitios Nhel y Hhol (secuencias subrayadas) , respec ivamente en su terminación 5' . El fragmento amplificado de ADNc se clonó en el plásmido de expresión bacteriana pET-21b (Novegen) entre los sitios de restricción Nhel y Xhol, para generar el plásmido pET/NS5B. Este plásmido se uso después como plantilla para amplificar por PCR la región codificadora NS5B, usando los cebadores NS5B-H9 (5'-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3 ' ) y NS5B-R4 (5'-GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3 ' ) . NS5B-H9 abarca una región de 15 nucleótidos en el plásmido pET-21b seguido por el codón de inicio de la traducción (ATG) y 8 nucleótidos que corresponden a la terminación 5' de la región de codificación NS5B (nt . 7590-7607 en la .secuencia HCV con número de acceso M58335) . NS5B-R4 contiene dos sitios BamHI (subrayado) seguido por 18 nucleótidos que corresponden a la región alrededor del codón de detención en el genoma HCV (nt . 9365- 9347). La. secuencia amplificada de 1.8 kb, se digiere con Nhel y BamHI y se liga a un plásmido predigerido pBlueBacII (Invitrogen) . El plásmido resultante recombinante se designa p'Bac/NS5B. Las células Sf9 se cotransfectaron con 3 µg de pBac/NS5B, junto con 1 µ9 de ADN de baculovirus linealizado (Invitrogen) , como se describe en el protocolo del fabricante. Después de dos rondas de purificación de placas, un baculovirus recombinante NS5B, BacN£5B se aisló. La presencia de la proteína recombinante NS5B, se determina por análisis de manchado western (Harlow and Lañe, 1988) de las células Sf9 'infectadas con BacNS5B, usando un antisuero policlonal de conejo (anti-NS5B) formulado contra una versión etiquetada con His de la proteína NS5B expresada en E. coli . Las infecciones de las células Sf9 con este virus purificado en placas se efectuaron en matraces de giro de un litro a una densidad de células de 1.2 x 106 células/ml y una multiplicidad de infección de 5.
Preparación de una protéína soluble recombinante NS5B Las células Sf9 se infectaron como se describe arriba. Sesenta horas después de la infección, se cosecharon las células y luego se lavaron dos veces con solución salina amortiguadora de fosfato (PBS) . Se solubilizaron las proteínas totales como se describen en Lohmann et al. (1997) en algunas modificaciones. En resumen, se extrajeron las proteínas en tres etapas SI, S2 , S3, usando soluciones amortiguadoras de lisis " (LB) I, LB, II y LB III (Lohmann et al, 1997) . La composición de LBII se modificó para contener 0.1% de tritón X^lOO y NaCl 150 m para reducir la cantidad de proteína NS5B solubilizada en esta etapa. Además, la sonicación de extractos de células se evitó mediante el protocolo para preservar la integridad de la estructura de proteínas .
Purificación del NS5B recombinante usando cromatografía líquida de proteina líquida (FPLC) : La proteína soluble NS5B en la fracción S3 se diluyó para disminuir la concentración de NaCl a 300 mM, luego se incubó por lotes con perlas de sefarosa DEAE (Amersham-Pharmacia) por 2 horas a 4°C, como se describe por Behrens et al., (1996). El material sin enlazarse se depuró por centrifugación por 15 minutos a 4°C, a 25 000 rpm usando un rotor SW41 (Beckman) . El sobrenadante se diluyó además para disminuir la concentración de NaCl hasta 200 mM y se cargó posteriormente con una relación de flujo de 1 ml/min, en una columna de heparina 5 mi HiTrap® (Amersham-Pharmacia) conectada a un sistema FLPC® (Amersham-Pharmacia) . Las proteínas enlazadas se eluyeron en fracciones de 1 mi usando un gradiente continuo de NaCl de 0.2 a 1 M, sobre un volumen de 25 mi . Las fracciones que contienen NS5B se identificaron por electroforesis de gel de poliacrilamada de dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE) , seguido por manchado western usando el antisuero antiNS5B a una dilución de 1:2000. Se acumularon las fracciones positivas y la solución amortiguadora de elución se intercambió contra un 50 mM NaP04 pH 7.0, glicerol al 20%, 0.5% tritón X-100 y 10 mM DTT, usando una columna PD-10 (Amersham-Pharmacia) . La muestra luego se cargó sobre una columna 1 mi HiTrap» (Amersham-Pharmacia) , con una relación de flujo de 0.1 ml/min. Las proteínas enlazadas se eluyeron usando un gradiente continuo de 0 a 1 M de NaCl sobre un volumen de 15 mi . Las fracciones diluidas se analizaron por SDS-PAGE y manchado estern. Alternativamente, se visualizaron las proteínas siguiendo SDS-PAGE, por tinción de plata usando un kit plus de tinción de plata (Bio ad) como se describe por el fabricante. Las fracciones positivas se probaron por actividad RdRp (ver a continuación) y las más activas se acumularon y almacenaron como una solución de glicerol al 40% a -70%.
Ensayo de Proximidad de Escintilación de Placa Instantánea RdRp de HCV In Vitro (Ensayo STREP-FLASH) usado para evaluar análogos : Este ensayo consiste en medir la incorporación de UTP t3H] radioetiquetado en un cebador de plantilla polyrA/biotinilado oligo dT, capturado en la superficie de placas instantáneas de microtitulación alojadas en escintilante recubierto con estreptavidina (NEN Life Science Products inc, MA, USA, SMP, 103A) . En breve, una solución de 400 ng/µ? polyrA (Amersham Pharmacia Biotech) se mezcló volumen a volumen con un 5' biotin-oligo dT25 a 20 pmol/µ?. La plantilla y los cebadores se desnaturalizaron a 95 C por 5 minutos y luego se incubaron a 37 C por 10 minutos. Los cebadores de plantilla combinada en sus pares base se diluyeron posteriormente en una solución amortiguadora que contiene Tris-HCl y se permitió que se enlazarán durante la noche a placas instantáneas recubiertas con estreptavidina . Se descartó el material sin enlazar, se agregaron compuestos en una solución de 10 µ? seguido por 10 µ? de una solución que contiene 50 mM gCl2, 100 mM Tris-HCl pH 7.5, 250 mM NaCl y mM DTT . Se inició la reacción enzimática con la adición de una solución de 30 µ? que contiene la enzima y el substrato para obtener las siguientes concentraciones: 25 µ? UT , 1 µ?? [3H] UTP y 100 nM de HCV NS5B recombinante . Las reacciones con RdRp se dejaron que avanzaran por 2 horas a temperatura ambiente después de lo cual se lavaron los pozos tres veces con 250 µ? de una solución 0.15 M NaCl, se secaron con aire a 37 C, y se contaron usando un contador de esintilación (Wallac Microbeta Trilex, Perkin-Elmer, MA, USA) . Se muestran los resultados en la Tabla 1. El ensayo de filtración RdRp in vitro para HCV usado para evaluar los análogos de los ensayos RdRp, se efectuó usando la plantilla homopolimérica/cebador polYA/oligo dT. Todas las reacciones RdRp se efectuaron en un volumen total de 50 µ? , y en una solución amortiguadora básica que consiste de 20 m Tris-HCl pH 7.5, 1 mM DTT, 50 mM NaCl , 5 mM MgCl2/ 0.5 µ?? [?32?] -UTP (3000 Ci/mmol) , 15 µ? de UTP frío y 20 U Rnasin (Promega) . Las reacciones estándar de HCV RdRp que contenían 200 ng de proteína purificada NS5B. Se volvieron a suspender los ARN polyA (Amersham-Pharmacia) a 400 ng/µ?. El oligodTis cebador (Canadian life technologies) se diluyó a una concentración de 20 ?t???/µ? (7.6 ng/ml) . Se mezclaron las plantillas y cebadores volumen a volumen, se desnaturalizaron a 95°C por 5 minutos y combinaron sus pares base a 37°C por 10 minutos. Después de una incubación de dos horas a 22 °C, se detuvieron las reacciones por la adición de 100 µg de ADN de esperma de salmón sonicada (Life Technologies) y 1 mi de ácido tricloroacético al 10%, pirofosfato de tetrasodio a -0.5% (TCA-Ppi) . Se precipitaron los ácidos nucleicos a 4°C por 30 minutos, después de lo cual se filtraron las muestras en filtros de microfibra de vidrio GF/C (Millipore) . Se lavaron posteriormente las membranas con 25 mi de una solución 1% TCA-0.1% Ppi, luego se secaron con aire. Se cuantificó la radioactividad incorporada usando un contador de esintilación líquida (1450-Microbeta, allac) . Se muestran los resultados en la Tabla 1.
Ejemplo 27 Evaluación de Análogos para la Medición de la Actividad de ATPase de la Helicasa HCV NS3 Ensayo Verde de Malaquita: La medición de la actividad de ATPasa se efectuó al medir la cantidad de fosfato libre inorgánico liberado durante la conversión de ATP a ADP por una actividad de ATPasa HCV NS3. El ensayo es como sigue: En una placa de microtitulación de 96 pozos, se disolvieron los compuestos a diversas concentraciones en un volumen final de 25 µ?. de solución amortiguadora de ATPasa que contienen 400 µ? ATP. La reacción enzimática se inició por la adición de 25 µ? de solución amortiguadora de ATPasa que contiene 6 nM de enzima HCV NS3 sin ATP a los pozos seguido por una incubación de 30 minutos a 37°C. Esencialmente, la concentración final de los componentes de la solución amortiguadora de ATPasa son como siguen 44 mM MOPS pH 7.0, 8.8 mM NaCl , 2.2 mM MgCl2, 125 µg/ml poli A, 1% DMSO, 200 µ? ATP, y 3 nM HCV NS3. La reacción se detuvo por la adición de 100 µ? de Biomol Green™ reactivo (BIOMOL® Research Laboratories Inc., Polymouth Meeting, PA) . Con objeto de permitir el desarrollo del color verde, la placa se incubó por 15 minutos a temperatura ambiente. Luego la placa se leyó en un lector de micro placas a 620 nm. La concentración inhibidora al 50% (IC5o) para la actividad anti-ATPasa se define como la concentración del compuesto que resulta en una reducción del 50% de la señal comparado con la señal observada en la muestra de control sin compuesto. La señal registrada también se corrigió de la señal de respaldo obtenida con muestras de control solamente con el compuesto. El ICS0 se determinó de las curvas de respuesta de dosis usando de seis a ocho concentraciones por compuesto. Se ajustaron las curvas a puntas de datos usando una regresión no lineal en análisis, y IC5oS se interpolaron de las curvas resultando un software GraphPad Prism, versión 2.0 (GraphPad Software Inc , San Diego, CA) .
Ensayo CLAR: La medición de la actividad de HCV NS3 ATPasa se efectúo al medir la cantidad de ADP producido durante la conversión de ATP a ADP por la enzima HCV NS3 usando CLAR de ion apareado en una columna de fase inversa. El ensayo es como sigue: El mismo protocolo como se menciona arriba se usó, excepto que la concentración final de la enzima HCV NS3 se redujo hasta 1 nM en una mezcla de reacción de 50 µ? y que la reacción de ASTPasa se detuvo por la adición de 12.5 µ? de 0.5 m EDTA. Un sistema de cromatografía líquida modular (TSP Spectrasystem®, ThermoQuest Corporation, San Diego, USA) usando un software ChromQuest™ (ThermoQuest Corporation, San Diego, USA) controla el auto muestreo de 25 µ? de cada reacción. La fase móvil fue una solución isocrática de 0.15 M trietilamina , metanol al 6% y ácido fosfórico hasta pH 5.5. Se resolvieron los picos de ADP y ATP usando la columna de fase inversa Aqua 5 µ, C18, 125 Á, (150 X 4.6 mm) . El grado de conversión de ATP a ADP se evaluó al medir el aérea bajo el pico de ADP producido que se detectó a 259 nm. La cantidad de ADP se corrigió por la presencia de contaminante de ADP en la solución original de ATP. La concentración inhibidora al 50% (IC50) para la actividad anti ATPasa se define como la concentración de compuesto que resulta en una reducción del 50% del aérea pico ADP en comparación con el área pico ADP observada en la muestra de control sin compuesto. El IC50 se determinó a partir de las curvas de respuestas de dosis usando de seis a ocho concentraciones por compuesto. Se ajustaron las curvas a las puntas de datos usando un análisis de regresión no lineal, y IC50S se interpolaron de las curvas resultantes usando un software GraphPad Prism versión 2.0 (GraphPad Software Inc, San Diego, CA) .
EJEMPLO 27 Lista de coirpuestos y actividad de polirnerasa relacionada* ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 1 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-2,5- ++ DIMETIL-BENCENSULFONIL) - (3-YODO-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 2 ++ ÁCIDO 3- [ (3-BENZOFURAN-2- IL-BENCIL) - (4-CLORO-2,5- DIMETIL-BENCENSULFONIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFENE-2- CARBOXÍLICO 3 ++ cHs ÁCIDO 3 - (4-CLORO-2 , 5- ¾1°G? DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 4 ÁCIDO 3-{ (2,4-DICLORO- +++ BENZOIL) - [5- (3- TRIFLUOROMETIL-FENIL) -FURAN- 2-ILMETIL] -AMINO}-5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXfLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 +++ ÁCIDO 3- (4-CLORO-2, 5-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -5- (4- CLORO-FENIL) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO + ÁCIDO 5-FENIL-3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ++ ÁCIDO 5-FENIL-3- (TOLUEN-3- ¿ SUIJFOOTLAMXNO) -TIOFEN-2- CA BOXÍLICO OH ACIDO 3- ++ BENCENSULFONI LAMINO - 5 - FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO +++ «o ÁCIDO 3- (4-CL0R0- BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 +++ ÁCIDO 4- (4-CLORO-2, 5- DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) - [2,3'] BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO + ÁCIDO 5- (3, 5-BIS- TRIFLUOROMETIL-FENIL) -3- (4 -CLORO-2 , 5 -DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 8-CLORO-3- (4-CLORO-2, 5- ++ DIMETIL-BFJTCIENSULFONILAMINO) - 4#H!-1,5-DITIA- CICLOPENTA[#A1]NAFTALEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 3- (2, 4-DIFLUORO- BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 +++ ÁCIDO 3- [3- (2, 6-DICLORO- PIRIDIN-4-IL) -UREIDO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (2-CLORO- ++ BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3 - (2 -FLUORO- ++ BENCEMSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 5-FENIL-3- (2- + TRIFLUOROMETOXI- BENCENSULFNILAMINO) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (4 -#TERT-BUTIL- ++ BENCENSULFONILAMINO) -5 - FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- (4-CLORO- ++ FENOXICARBONILAMINO) -5- FENIL- IOFEN-2 - K¿ OH CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (3,4-DICLORO- ++ BENCENSULFONILAMINO) - 5 - FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO + ÁCIDO 5-FENIL-3- (2- TRIFLUOROMETIL- BENCENSULFONILAMINO) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO + ÁCIDO 3- (5 -BROMO- 6-CLORO- PIRIDIN-3-SULFONILAMINO) - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 3- (5 -CLORO-TIOFEN- 2 -SULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 +++ ÁCIDO 3- (5-CLORO-3-METIL- BENZO [#B ! ] TIOFEN-2- SULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (4-BROMO- +++ BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 3- (3-CLORO- BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ++ .N a ÁCIDO 3- (5-CLORO-l,3- DIMETIL-l#H!-PIRAZOL-4- SULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (3-BROMO- ++ BENCENZULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 +++ ÁCIDO 3- (2,5-DIFLUORO- BENCENSULFONILAMINO) -5- J S 0 FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 3- (2-CIANO- BENCENSULFONILAMINO) -5- * ° FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXILICO ++ C! ÁCIDO 3- (2,5-DICLORO- TIOFEN-3-SULFONILAMINO) - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 4- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) - [2,2'] BIOTIOFENIL-5- CARBOXÍLTCO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 5 ' -CLORO-4- (TOLUE - +++ 2 -SULFONILAMINO) - [2,2'] BIOTIOFENIL-5- CARBOXÍLICO ++ ÁCIDO 5- (2 , 4-DICLORO- FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- Cl 0 CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 5- (4 -NITRO-FENIL) - 3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -THIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-(TOLUEN-2- +++ SULFONILAMINO) -5- (4- TRIFLUOROMETOXI-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO + ÁCIDO 5-QUINOLIN-8-IL-3- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 +++ ÁCIDO 5-FENIL-3- (TOLUEN- 2-SULFONILA INO) -TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 5- (3-NITROFENIL) -3- TOLUEN-2-SULFONILAMINO) - IOFEN-2-CARBOXfLICO +++ ÁCIDO 3- (TOLUEN-2- k ¾ 0 ÓH3 SULFONILAMINO) -5-M-TOLIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 5- (3-CLORO-FENIL) - 3- (TOLUEN-2- SOLFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 5- (4-FLUORO-FENIL) - 3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 5- (3-FLUORO-FENIL) - +++ 3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 5- (4-CLORO-FENIL) - +++ 3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 5- (3,5-DIFLUORO- FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 5- (3,4-DIFLUORO- FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ++ ÁCIDO 3-(TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -5-VINIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO 0 ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 72 ++ ÁCIDO 3- (4-CLORO- BE.KOILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN- ?G?G?? 2-CARBOXÍLICO 73 +++ ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-BENZOIL) - METIL-AMINO] -5-FEMIL-TIOFEN- 2-CARBOXfLICO 74 ++ ÁCIDO 5-FENIL-3-[(TIOFEN-2- CARBONIL) -AMLO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 75 ++ ÁCIDO 3- [METIL- (TIOFEN-2- CARBONIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOEEN-2-CARBOXÍLICO 76 +++ ÁCIDO 3- (2-BROMO- BMCENSUI-PONIIJAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 + ÁCIDO 3-(2,4-DIFLUORO- BENZOILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO ++ ÁCIDO 3 [ (2 , 4-DIFLUORO- BENZOIL) -METIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-(TOLUEN-2- +++ SULFOKILAMINO) -5- TRIMETILSILANILETILNIL- H,C GHj ° TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ++ ÁCIDO 5-ETINIL-3- (TOLUEN- 2-SULFONILAMINO) -TIOFEN- 0 2 -CARBOXÍLICO ++ ÁCIDO 3-(TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -5- (3- TRIFLUOROMETOXI -FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO F ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 92 ++ ÁCIDO 3- (4-METIL- BENZOILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO 93 +++ ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO 94 ++ ÁCIDO 3- (3, 5-D1 ETIL- ISOXAZOL-4- SULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO 95 ++ ÁCIDO 3 [ (2 -CLORO- BENZOIL) -METIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 96 ++ ÁCIDO 3- (2-METIL- BENZOILA INO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 5-82-CIANO-FENIL) - ++ 3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 5- (2-ETOXICARBONIL- ++ FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CAR30XÍLIC0 ++ ÁCIDO 5- (2 -METOI -FENIL) - 3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ++ ÁCIDO 3 ' -METIL-4- (TOLUEN- 2 -SULFONILAMINO) -[2,2']- BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO ++ ÁCIDO 3 - ( OLUEN-2 - SULFONILAMINO) -5- (2- TRIFLUOROMETIL-FENIL) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 107 ÁCIDO 3- (2, 5-DIMETIL- +++ BENCENSULFONILAMINO) -5- JH-V (4-FLUORO-FENIL) -TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO 108 +++ ÁCIDO 5-STIRIL-3- (TOLUEN- 2 -SULFONILAMINO) -TIOFEN- 0 2-CARBOXÍLICO 109 +++ ÁCIDO 3- (2,4-DIFLUORO- BENCENSULFONILAMINO) -5- (4-NITRO-FENIL) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 110 ÁCIDO 3- (2,4-DIFLUORO- +++ BENCENSULFONILAMINO) -5- (4-FLUORO-FENIL) -TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO 111 ÁCIDO 3- [ [5- (3-CLORO-4- +++ FLUORO-FENIL) -TIOFEN-2- ILMETIL] - (2, -DICLORO- BEZOIL) -AMINO}-5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 150 + ÁCIDO 5-83-CIANO-BENZIL9- NH 3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- S 0 CARBOXÍLICO 151 +++ ÁCIDO 5-FENIL-3- (2,4, 6 - TRIFLUORO- JT " BENCENSULFONILAMINO) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 152 ++ ÁCIDO 3- (4-METOXI-2- NITRO- BENCENSULFONILAMINO) -5 - FENIL-TIOFEN-2- CARBOXILICO 153 +++ ÁCIDO 5-FENIL-3- (2,3,4- TRICLODO- BENCENSULFONILAMINO) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 +++ ÁCIDO 5- (2 -CARBOXI -5 - FENIL-TIOFEN-3- ,?? ILSULFAMOIL) -2-METIL- FURA -3-CARBOXÍLICO +++ PH, ÁCIDO 4-82-CARBOXI-5- FENIL-TIODEN-3- ILSULFAMOIL) -2-METIL-l, 5- Í°"VH0H DIFENIL-1H-PIRROL-3- CARBOXÍLICO ÁCIDO 5-FENIL-3-{ [4- ++ TRIFLUOROMETIL-FENIL) - PIPERAZIN-1-CARBONIL] - AMIN] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO + ÁCIDO 3-{ [4- (4-FLUORO- . FENIL) -PIPERAZIN-1- CARBONIL] -AMIN0}-5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 158 + ÁCIDO 3-{ [4- (2,6-DIMETIL- FE IL) -PIPERAZIN-l-CARBONIL] - AMI O} -5-FENIL-TIOFE -2- CARBOXÍLICO 159 ++ ÁCIDO 3{ [4- (2-CLORO-FENIL) - PIPERAZIN-l-CARBO IL] -AMINO}- 5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 160 ++ ÁCIDO 3-{ [4- O-CLORO -FENIL) - PIPERAZIN-l-CARBONIL] -AMINO) - 5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 161 ÁCIDO 4,4' -BIS- (TOLUEN-2- +++ SULFONILAMINO) - [2,2']BIOTIOFENIL-5, 5' - DICARBOXÍLICO 162 +++ ÁCIDO 3-[ALIL-(4-METIL- BENZOIL) -AMENO] -5-EENIL- TIOFENE-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 163 ÁCIDO 5- (1-DIMETILSULFAMOIL- ++ l#H!-PIRAZ0L-4-IL) -3- (TOLUEN- 2-SULFONIIAMINO) -TIOFEN-2- 5 CARBOXÍLICO 164 ÁCIDO 5- (3-AMI O-FENIL) -3- ++ (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) - TI0FEN-2-CARB0XÍLIC0 0 165 ÁCIDO 5- (4 -AMINO-FENIL) - ++ 3- (TOLUEN-2 - SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 166 +++ 15 ÁCIDO 5- ( -ACETILFENIL) - 3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 167 ++ 20 ÁCIDO 4- (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3- ILSULFAMOIL) -2 , 5-DIMETIL- 1H-PIRROL-3-CARBOXÍLICO -> c ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 68 ÁCIDO 4- (2 -CARBOXI-5- ++ FENIL-TIOFEN-3- ILSULFAMOIL) -5- (4-CLORO- FENIL) -3-METIL-l-FENIL- 1H-PIRROL-2-CARBOXÍLICO S9 ÁCIDO 3- (3 , 5-DICLORO-4- ++ HIDROXI- 'NH BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 70 ÁCIDO 5- (l#H!-PIRAZOL-4- +++ IL) -3- (TOLUEN-2- ¦ SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 71 +++ ÁCIDO 5- (3-HIDROXI- FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 72 +++ ÁCIDO 3- [METIL- (3-METIL- BUTIRIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- { [2-FLUORO- +++ FENIL) -ACETIL] -METIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ++ 3- (4-PENTIL- 0 V|H BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (METIL- +++ FENILACEITL-AMINO) -5- ÍV.OH FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [2,5-BIS (2,2,2- ++ TRIFLUORO-ETOXI) - BENCENSULFONILAMINO] -5- fL0H FENIL-TIOFEN-2- s 0 CARBOXÍLICO ++ ÁCIDO 3- (4-METIL-2-NITRO- BENCENSULFONILAMINO) -5- rLoH FENIL-TIOFEN-2- fj 0 CA BOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 178 ACIDO 5-TIAZOL-2-IL-3- +++ (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) - TIOFEN-2-CARBOXILICO 179 ++ ? ÁCIDO 5-FENIL-3- [3- (3-FENIL- PROPIL) -UREIDO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 180 ++ ÁCIDO 3- [ (3 , 4-DIHIDRO-1H- ISOQUINOLIN-2-CARBONIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 181 ++ ÁCIDO 3-{ [4- (4-ME.TOXI-FENIL) - PIPERAZIN-1-CARBONIL] -?????}- 5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 182 ++ ÁCIDO 3-{ [4- (6-MhTlL-PIRIDIN- 2-IL) -PIPERAZIN-1-CARBONIL] - °" AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ++ rOra ÁCIDO 3-{ [4- (4-CLORO- BENZIL) -PIPERAZIN-1- NH CARBONIL] -AMINOÍ-5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 5- (5-METIL-PIRIDIN- +++ 2-IL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 3-tETIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ++ ÁCIDO 3- [ (3-CLORO-TIOFEN- N O 2-CARBONIL) -METIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- S 0 CARBOXÍLICO ++ (X ÁCIDO 3- [ (2-BROMO- BENZOIL) -METIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 193 ÁCIDO 5- (4-CIANO-FENIL) - ++ 3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 194 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL- ++ BENZOIL) -AMINO] -5- (4- NITRO-FENIL) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 195 ++ ÁCIDO 5- (4-HIDROXIMETIL- FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2- HO CARBOXÍLICO 196 +++ ÁCIDO 3- [ , ETIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -5- (3- NITRO-FENIL) -TIOFEN-2- 0 I*0- CARBOXÍLICO 197 +++ ÁCIDO 5- (4-FLUORO-FENIL) - 3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ++ ÁCIDO 5- (4-METOXI-FENIL) - 3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINOJ -TIOFEN-2- CKj CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL- ++ jfY BENZOIL) -AMINO] -5#P ! - TOLIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 5- (4-AMINO-FENIL) - ++ 3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIONFE-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 3 [CICLOPENTIL- (2, 4- DICLORO-BENZOIL) AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 5-BENZO[l, 3] DIOXOL- 5-IL-3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CÁRBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- +++ BENZOIL) -FENIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 3- [4- (TRIFLUOROMETIL-BENZOIL) - METILAKINA] -5-FENIL- TIONFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ (4-CLORO- +++ BENZOIL) -ISPORPIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4- METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 5- (3, 5-DIFLUORO- FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIONFEN- F 2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 +++ ÁCIDO 5- (3-FLUORO-FENIL) - 3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2- F CARBOXÍLICO ÁCIDO 5- (2, 4-DIFLUORO- ++ FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 5- (5-HIDROXI- FENIL) -3- [METIL- ( 4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ACIDO 3- [METIL- (4-METIL- ++ BENZOIL) -AMINO] -5- (4- TRIFLUOROMETOXI-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ++ ÁCIDO 5- (2-HIDROXI- FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIQFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 218 ACIDO 3- [ (2- ++ CLOROBENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 219 ÁCIDO 3- [ (3, 5-DICLORO- ++ BENZOIL) -ISPROPIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 220 +++ (5 ÁCIDO 3- (4-BROMO-2-METIL- BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 221 ÁCIDO 3- (5-CARBOXI-4- + CLORO-2-FLUORO- BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 222 ++ ÁCIDO 5-FENIL-3- (2, 3, 4- TRIFLUORO- BENCENSULFONILAMINO) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 223 ÁCIDO 3- (4-BROMO-2- ++ FLUORO- BENCENSULFONILAMINO) -5- (4-ISOBUTIL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 224 + ÁCIDO 3- (4-BROMO-2-METIL- BENCENSULFONILAMINO) -5- X 0H (4-ISOBUTIL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 225 ÁCIDO 5- (4-ISOBUTIL- + FENIL) -3- (3-METOXI- BENCENSULFONILAMINO) -5 TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 226 ÁCIDO 3- [ (4-FLUORO- ++ BENZOIL) -ISPROPIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 0 227 ÁCIDO 3-[2, 5-BIS- (2, 2, 2- + TRIFLUORO-ETOXI ) - BENCENSULFONILAMINO] -5- (4-ISOTIBUTIL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO <=.
ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 242 ÁCIDO 3- ++ ETANSULFONILAMINO-5- FENIL- IOFEN-2- CARBOXÍLICO 243 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4- +++ TRIFLUOROMETIL-BENZOIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 244 +++ ÁCIDO 3- [ (2, -DICLORO- BENZOIL) - (3-METIL-BUT-2- ENIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 245 ++ ÁCIDO 3- [ (2, 6-DICLORO- PIRIDIN-3-CARBONIL) - METIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 246 + ÁCIDO 3-[86-CLORO- PIRIDIN-3-CARBONIL) - ISPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 261 +++ ÁCIDO 3[#SEC!-BUTIL-(2,4- DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 262 ÁCIDO 3- [ (2, 4-DIMETIL- +++ BENZOIL) -ISPROPIL-AMINO] - . /NT J 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 263 ÁCIDO 5- (4-AZIDO-FENIL) - +++ 3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 264 +++ ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- BENZOIL9- (1-FENIL-ETIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 265 +++ ÁCIDO 5- (4-CARBAMOIL- FENIL) -3- (4-CLORO- BENCENSÜLFONILAMINO) - O TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 266 +++ ÁCIDO 5- (2-FLUORO-FENIL) - 3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2- F CARBOXÍLICO 267 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL- +++ BENZOIL) -AMINO] -5-#0 ! - TOLIL-TIOFEN-2- CH, CARBOXÍLICO 268 +++ ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -5-M- o TOLIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 269 ÁCIDO 5- (3-CLORO-FENIL) - +++ 3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 270 +++ ÁCIDO 5- (3, -DIFLUORO- FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2- F CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ++ ÁCIDO 5- (3-AMINO-FENIL) - 3- [METIL- (4-METIL- s BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ++ ÁCIDO 5- (3-ACETIL-FENIL) - 3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 5- (3-HIDROXI- FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- Qr s BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2- O CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -5- (3- TRIFLUOROMETIL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- (2, 6-DIMETIL- +++ BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL- +++ CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL- ++ CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 5- (4-CIANO-FENIL) - +++ 3- (2,4-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO +++ ÁCIDO 3-(4-CLORO- BENCENSULFONILAMINO) -5- (4-CIANO-FENIL) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 5- (4-CIANO-FENIL) - ++ 3- (TOLUEN-4- ? ?? SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ACIDO 5'-ACETIL-4- (2, 4- +++ DIMETIL- BENCENSÜLFONILAMINO) - [2,2' ]BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO ÁCIDO 5'-ACETIL-4- (2, 6- +++ DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) - [2,2' ]BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL- ++ TIOFEN-2-CARBONIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN.-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 5- (3-CLORO-FENIL) - +++ 3- [ (2, 4-DICLORO-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 5 ' -CIANO-4- (TOLUEN- +++ 2-SULFONILAMINO) - [2,2' 1BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [METIL- ( 4-METIL- ++ BENZOIL) -AMINO] -5- PIRIDIN-2-IL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, -DICLORO- +++ TIOBENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 5-FENIL-3- (2, 4, 6- +++ TRIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (1-CARBOXI- +++ ETIL) - (2, 4-DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 300 ÁCIDO 3- [ ( 4-METIL- ++ BENZOIL) - (3-METIL-BUT-2- ENIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 301 ÁCIDO 3- [ (2-HIDROXI-4- ++ METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 302 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL- ++ BENZOIL) -AMINO] -5- PIRIDIN-3-IL-TIOFEN-2- 0 CARBOXÍLICO 303 ÁCIDO 5' -ACETIL-4- [METIL- +++ (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] - [2,2' JBITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO 304 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4- +++ METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- (3-TRIFLUOROMETIL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ISOPROPIL- (4- +++ METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- M-TOLIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO CH, ÁCIDO 3- [ (2-BROMO-4- +++ CLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-2- +++ FLUORO-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (2,4-DIMETIL- ++ BENCENSULFONILAMINO) -4- METIL-5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2-BROMO-4- +++ METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ (4-CLORO-2-YODO- +++ BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (4-CIANO- ++ BENZOIL) -TSOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ALIL- (4-METIL- +++ BENZOIL)-AMINO]-5-[4- (2- CARBOXI-VINIL) -FENIL] - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ (4-CLORO-2- +++ ' HIDROXI-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, -DICLORO- ++ BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -4-MET1L-5-FENIL- O¾ -OH TIOFEN-2-.CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3-(2,-DIMETIL- +++ BENCENSULFONILAMINO}-5- (4-HIDROXIMETIL-FENIL)- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-(2,-DIMETIL- +++ BENCENSULFONILAMINO)-5- (4-METANSULFONIL-FENIL)- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 5-[4-(2-CARBOXI- +++ H,C VINIL)-FENIL]-3-(2,4- DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO)- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ALIL-(4-METIL- ++ BENZOIL)-AMINO]-5-[3-(2- CARBOXI-VINIL)-FENIL]- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ISOPROPIL- ++ (2,4,6-TRIMETIL-BENZOIL)- AMINO]-5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 5- [3- (2-CARBOXI- ++ ETIL) -FENIL] -3- [ (4-METIL- BENZOIL) -PROPIL-AMINO] - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2-FLUORO-4- +++ TRIFLUOROMETIL-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [TERT-BUTIL- (2, 4- +++ DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2-AMINO-4- +++ CLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-2- +++ NITRO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 330 ÁCIDO 3- [ (4-METIL- +++ BENZOIL) - (3- TRIFLUOROMETIL-BENCIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 331 +++ ÁCIDO 3-[ (3-FLUORO-4- ETIL-BE ZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 332 +++ «A ÁCIDO 5- (4-CARBOXI- FENIL) -3- (2, -DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 333 +++ ÁCIDO 3- [CICLOPROPIL- (2, -DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- [ (3-TERT-BUTIL- ÷++ BENCIL) - (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (3-CLORO- +++ BENCIL) - (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- — -CH3 TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, 4-DIFLUORO- +++ BENCIL) - (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-2, 5- ++ DIFLUORO-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- [ (2, -DICLORO- +++ BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (2-METIL-ALIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-{ALIL- [2- (4- ++ CLORO-FENIL) -ACETIL] - AMINO}-5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [BENCIL- (4-METIL- +++ BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ (4-CLORO- +++ BENCIL) - (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTtJRA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ (4-METIL- +++ BENZOIL) - (4-NITRO- BENCIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (4-METIL- +++ BENZOIL) - (2-METIL- BENCIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (3-METOXI- +++ BENCIL) - (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2-CLORO- +++ BENCIL) - (4- ETIL- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, -DICLORO- +++ BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-ISOBUTIL-TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- [ALIL- (2- + NAFTALEN-2-IL-ACETIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-{ALIL- [2- (2, 4- ++ DICLORO-FENIL) -ACETIL] - AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-{ALIL- [2- (2- ++ CLORO-4-FLUORO-FENIL) - ACETIL] -AMINO} -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-{ALIL-[2-(3, 4- ++ DICLORO-FENIL) -ACETIL] - AMINO}-5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO F ÁCIDO 3-{ALIL- [2- (2, 4- ++ DIFLUORO-FENIL) -ACETIL] - AMINO}-5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO J ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- ++ (CICLOHEXANCARBONIL- ISOPROPIL-AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-{ (2, 4-DICLORO- +++ BENZOIL) - [1- (2, 4-DICLORO- N _a BENZOIL) -PIPERIDIN-4-IL] - AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTER TERT-BUTÍLICO DEL +++ ÁCIDO 4-[ (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3-IL) - (4- METIL-BENZOIL) -AMINO] - PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO ESTER TERT-BUTÍLICO DEL +++ ÁCIDO 4-[ (2-CARBOXI-5- FENIL-TI0FEN-3-IL) -(2,4- DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO a" ÁCIDO 3- [ (4-METIL- +++ BENZOIL) -PIPERIDIN-4-IL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 5'-ACETIL-4-(2,4- +++ DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) - [2, 3' ]BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- +++ CIH BENZOIL) -PIPERIDIN-4-IL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 5- (4- ++ METANSULFONILAMINO- FENIL) -3- (TOLUEN-2- 0-?¿¾0 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (4-FLUORO-2- ++ METIL- BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (3-METIL- + CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 372 a ÁCIDO 3- (4-CLORO-2-METIL- +++ BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 373 ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- +++ BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (4- METANSULFONIL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 374 ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- +++ BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (4- METANSULFINIL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 375 ÁCIDO 5- (4-CARBOXI- +++ FENIL) -3- [ (2, 4-DICLORO- BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO]-TIOFEN-2- HO CARBOXÍLICO 376 ÁCIDO 5-BENZOFURAN-2-IL- +++ 3-[ (2,4-DICLORO-BENZOIL)- ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN- 2-CARBOXlLICO 0 0 ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ (2-ACETOXI-4- ++ METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ACIDO 3- [ISOPROPIL- (2- ++ METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ACIDO 3- [ISOPROPIL- (2- ++ METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- +++ ( CICLOHEPTANCARBONIL- ISOPROPIL-AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4- +++ METIL-CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -5- (3- TRIFLUOROME IL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- +++ BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-METIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 0 ACIDO 3- [ISOPROPIL- (4- +++ METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -5- (3-NITRO-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (3-CICLOPENTIL- +++ PROPIONIL) -METIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-(BUTIRIL-METIL- ++ AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (METIL-PENT- - ++ ENOIL-AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ISOPROPIL- (5- ++ METIL-3-OXO-3H-ISOINDOL- 1-IL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [METIL- (3-METIL- +++ BUTIRIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (METIL-PENTANOIL- +++ AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL- ++ PENTANOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ' ÁCIDO 3- ++ (CICLOPENTANCARBONIL- ETIL-AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3-[ (3-CICLOPENTIL- +++ PROPIONIL) -ETIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- ++ (CICLOBUTANCARBONIL-ETIL- AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (BUT-2-ENOIL- ++ ETIL-AMINO) -5-FENIL- 10FE -2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4- ++ METIL-2-VINIL-BENZOIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (ISOPROPIL- (4- +++ METIL-CICLOHEX-1- ENCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 397 ÁCIDO 3- (ALIL-HEXANOIL- ++ AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 398 ACIDO 3- (ALIL- + CICLOBUTANCARBONIL- AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 399 ÁCIDO 3- (ALIL-PENTANOIL- ++ AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 400 ÁCIDO 3- (ALIL- (4-METIL- ++ PENTANOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 401 ÁCIDO 3- [ALIL- (2- +++ CICLOPENTIL-ACETIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- [ (2-HIDROXI-4- +++ METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ (2, -DICLORO- +++ BENZOIL) - ( 1-FENIL-ETIL) - AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, -DICLORO- +++ BENZOIL) - (1-FENIL-ETIL) - Q-g AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (3- +++ METIL-CICLOPENT-3- ENCARBONIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ (2-BENCILOXI-4- +++ METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (3- ¡ j s OH w TRIFLUOROMETIL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ (2, 4-DIMETIL- +++ CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (3- ++ METIL- CICLOPENTANCARBONIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2-HIDROXI-4- +++ METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 5-FENIL-3- ++ [PROPIONIL- (4- o TRIFLUOROMETIL-BENCIL) - AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ISOBUTIRIL- (4- ++ TRIFLUOROMETIL-BENCIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 F ACIDO 3- [ (3-METIL- ++ BUTIRIL) - (4- TRIFLUOROMETIL-BENCIL) - CH. AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- ++ [CICLOPROPANCARBONIL- (4- TRIFLUOROMETIL-BENCIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- ++ F [CICLOBUTANCARBONIL- (4- TRIFLUOROMETIL-BENCIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (4- ++ TRIFLUOROMETIL-BENCIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ (2-CICLOPENTIL- ++ ACETIL) - (4- TRIFLUOROMETIL-BENCIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- [ (4-TERT-BUTIL- ++ BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (4-NITRO- ++ BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (3-METIL- +++ BUTIRIL) - (4-NITRO- BENCIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- ++ [CICLOPROPANCARBONIL- (4- NITRO-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2-CLORO- ++ BENCIL) -1SOBUTIRIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ (2-CLORO- ++ BENCIL) - (3-METIL- ~> CH, BUTIRIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2-CLORO- + Do BENCIL) - CICLOPROPANCARBONIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (ADAMANTAN- 1- + CARBONIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2-CLORO- ++ BENCIL) - CICLOBUTANCARBONIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ACETIL- (2-METIL- + BENCIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ (2-METIL- ++ BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2-HIDROXI-4- ++ METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (3- TRIFLUOROMETIL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (1-ACETIL- +++ PIPERIDIN-4-IL) -(2,4- DICLORO-BENZOIL) -?????] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ (2, 4-DICLORO- +++ BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- [4- (1H-TETRAZOL- 5-IL) -FENIL] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO CH3 ÁCIDO 3-[ (2-CIANO-4- ++ METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- ++ fCICLOBUTANCARBONIL- (2- METIL-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[BUTIRIL-(2- ++ METIL-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ACETIL- (3-METIL- ++ BENCIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- +++ [CICLOBUTANCARBONIL- (4- METIL-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- +++ [CICLOHEXANCARBONIL- (4- TRIFLUOROMETIL-BENCIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 437 ÁCIDO 3- [ (4-TERT-BUTIL- ++ BENCIL) -ISOBUTIRIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- _N!L<CCHHÍ, CARBOXÍLICO 438 ÁCIDO 3- [ (4-TERT-BUTIL- ++ 3ENCIL) - CICLOPROPANCARBONIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 439 ÁCIDO 3- [ (4-TERT-BUTIL- +++ BENCIL) - CICLOBUTANCARBONIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 440 ÁCIDO 3- [ (4-TERT-BUTIL- ++ BENCIL) -BUTIRIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 441 ÁCIDO 3- [ ( 4-TERT-BUTIL- +++ BENCIL) - CICLOHEXANCARBONIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO 1C50 ACIDO 3- [ (4-TERT-BUTIL- +++ BENCIL) - (2-CICLOPENTIL- ACETIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2-CICLOPENTIL- +++ ACETIL) - (4-NITRO-BENCIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2-CLORO- +++ BENC1L) - CICLOHEXANCARBONIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ (2-CICLOPENTIL- +++ ACETIL) - (3-METIL-BENCIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (3- ++ METIL-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [BUTIRIL- (2- +++ CLORO-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4- +++ METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -5-M-TOLIL-TIOFEN- H3C 2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, -DICLORO- +++ BENZOIL}-ISOPROPIL- AMINO] -5-TIAZOL-2-IL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (ACETIL-BENCIL- +++ AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-(BENCIL- +++ Oo PROPIONIL-AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO i 0 ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [BENCIL- (2- +++ Uo METOXI-ACETIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ACIDO 3- [BENCIL- ( 3-METIL- +++ BUTIRIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-(BENCIL- +++ CICLOPROPANCARBONIL- AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ACETIL- (4-CLORO- ++ BENCIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (4-CLORO- +++ BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ (4-CLORO- ++ BENCIL) -ISOBÜTIRIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (4-CLORO- ++ BENCIL) - (3-METIL- BUTIRIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (4-CLORO- ++ BENCIL) - CICLOPROPANCARBONIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 5- ( -ACETIL-FENIL) - +++ 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXA CARBONIL) - AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO- ++ BENCIL) - CICLOBUTANCARBONIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (4- ++ CLORO-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (4-CLORO- +++ BENCIL) - (2-CICLOPENTIL- ACETIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ACETIL- (4- ++ TRIFLUOROMETIL-BENCIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ISOBUTIRIL- (3- ++ METIL-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- ++ [CICLOPROPANCARBONIL- (3- METIL-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXILICO ÁCIDO 3- [ (4-METIL- ++ BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ISOBUTIRIL- (4- ++ METIL-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- ++ [CICLOPROPANCARBONIL-(4- v-< METIL-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (4- ++ METIL-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- [ (3-METOXI- + BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (3-METOXI- +++ BENCIL) - (3-METIL- BUTIRIL) -AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- ++ [CICLOBUTANCARBONIL- (3- METOXI-BENCIL) -AMINO] -5- FEN1L-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (2-CARBAMOIL-4- ++ METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[BUTIRIL-(3- ++ METOXI-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- [ACETIL- ( 3-CLORO- + BENCIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- f (3-CLORO- ++ BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[(3-CLORO- + BENCIL) - (2-METOXI- ACETIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ (3-CLORO- +++ BENCIL) - (3-METIL- BUTIRIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (3-CLORO- ++ BENCIL) - CICLOPROPANCARBONIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50I ACIDO 3- [ (3-CLORO- ++ BENCIL) - v-o CICLOEUTANCARBONIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (3- +++ CLORO-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO .ÁCIDO 3- [ACETIL- (2, 4- ++ DIFLUORO-BENCIL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, 4-DIFLUORO- ++ BENCIL) - (2-METOXI- ACETIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, 4-DIFLUORO- ++ BENCIL) -ISOBUTIRIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ (2, 4-DIFLUORO- ++ BENCIL) - (3-METIL- BUTIRIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ACIDO 3- [BENCIL- (2- +++ CICLOPENTIL-ACETIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- +++ BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (1H-IND0L-5-IL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-(BENCIL- +++ CICLOBUTANCARBONIL- AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- +++ [CICLOHEXA CARBONIL- (2,4- DIFLUORO-BENCIL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3-{ALIL-[2- (4- + METOXI-FENIL) -ACETIL] - AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (ETIL-HEXANOIL- +++ AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (BUTIRIL-ETIL- ++ AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ETIL- (4-METIL- +++ PENTANOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- +++ [CICLOBUTANCARBONIL- (2,4- DIFLUORO-BENCIL) -AMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (2, 4- 4-++ DIFLUORO-BENCIL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- OH CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- +++ (CICLOPENTANCARBONIL- N-CH, METIL-AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- +++ (CICLOHEXANCARBONIL- METIL-AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTER TERT-BUTÍLICO DEL +++ ÁCIDO 3- [ (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3-IL) -(2,4- DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - PIRROLIDIN-1-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ (1,4-DIMETIL- +++ CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- U OH TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 5- (4-ETIL-FENIL) -3- +++ [ (2-HIDROXI-4-METIL- BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-t (2-HIDROXI-4- +++ METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-M-TOLIL-TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- ++ OH BENZOIL) -PIRROLIDIN-3-IL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTER BENCILICO DEL ACIDO 4- +++ { 5-CARBOXI-4- [ (2, 4-DICLORO- BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] - TIOFEN-2-IL}-3, 6-DIHIDRO-2H- PIRIDIN-1-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-{ [2- ++ (HIDROXIIMINO-METIL) -4- METIL-BENZOIL] -ISOPROPIL- AMINO } -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 506 ÁCIDO 3- [ (1- +++ CARBAMIMIDOIL-PIPERIDIN- 4-IL) - (2, 4-DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 507 ESTER TERT-BUTÍLICO DEL +++ ÁCIDO 4- [ (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2, 4- DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - ??????-1-CARBOXÍLICO 508 ÁCIDO 4-{ [ (2-CARBOXI-5- +++ FENIL-TIOFEN-3-IL) -(2,4- DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - METIL1-PIPERIDIN-1- CARBOXÍLICO 509 OH ÁCIDO 3- [AZEPAN-4-IL- +++ (2, -DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 510 SAL DE LITIO DEL ÁCIDO 3- ++ [ (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - PIPERIDIN-4-IL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ESTER TERT-BUTILICO DEL +++ ÁCIDO 3- [ (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2, 4- DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO · ÁCIDO 3- [ (4- +++ BENCILOXICARBONILAMINO- CICLOHEXIL) - (2, -DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ISOPROPIL-(4-METIL- +++ 2-OXO-CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ (2,4-DICLORO- +++ CIH BENZOIL) -PIPERIDIN-3-IL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO; COMPUESTO CON COMPONENTE NEUTRAL INORGÁNICO ÁCIDO 3-[(4- +++ BENCILOXICARBONILAMINO- CICLOHEXIL) - (2, 4-DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 516 ACIDO 3- [ (2-BENCILOX1-1- +++ METIL-ETIL) - (2 , -DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 517 ACIDO 3-[ (2,2-DIMETIL- +++ [1, 3] DIOXAN-5-IL) - (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 518 ACIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- +++ BENZOIL) - (2-HIDROXI-l- HIDROXIMETIL-ETIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 519 ACIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- +++ BENZOIL) -PIPERIDIN-4- ILMETIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 520 ÁCIDO 3- [ (2-CLORO- +++ BENZOIL) -PIPERIDIN-4- ILMETIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3-[ (4,6-DICLORO-lH- +++ INDOL-2-CARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- +++ BENZOIL) - (2-HIDROXI-l- METIL-ETIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTER BENCILICO DEL ACIDO 4- ++ {1- [ (2-CARBOXI-5-FENIL- TIOFEN-3-IL) - (2, -DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -ETIL}- PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO ESTER BENCÍLICO DEL ÁCIDO +++ 4-{5-CARBOXI-4- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -TIOFEN-2-IL}-3, 6- DIHIDRO-2H-PIRIDIN-1- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- [ (4-METIL- +++ CICLOHEXANCARBONIL) - PIRIDIN-4-IL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ (2,4-DICLORO- + BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5- PIPERIDIN-4-IL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO; COMPUESTO CON ÁCIDO TRIFLUORO-ACÉTICO ÁCIDO 3-[ISOPROPIL-(4- +++ PROPIL-CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO TRI FLUORO-ACETATO DE 4- +++ [ (2-CARBOXI-5-FENIL- TIOFEN-3-IL)-(2,4- DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - CICLOHEXIL-AMONIO ÁCIDO 3-[ (2,4-DICLORO- +++ BENZOIL) - (1-PIPERIDIN-4-IL- ETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO; COMPUESTO CON ÁCIDO TRIFLUORO-ACÉTICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ (CICLOHEX-3- ++ ENCARBONIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (4-ETIL- +++ CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (4-CLORO- +++ CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTER BENCILICO DEL ACIDO +++ 4- [ (2-CARBOXI-5-FENIL- Cf TIOFEN-3-IL) - (2,4- DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - 3-METIL-PIPERIDIN-l- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3-[ (2, 4-DICLORO- +++ BENZOIL) - (2-METOXI- CICLOHEXIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ ( 2 , 4-DICLORO- +++ BENZOIL) - (2, 2-DIMETIL- [1, 3] DIOXAN-5-IL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-[ISOPROPIL-(4- ++ METIL-CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -5- (1-METIL- PIPERIDIN-4-IL) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, -DICLORO- +++ BENZOIL) - (3-METIL- PIPERIDIN-4-IL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO COMPUESTO CON ÁCIDO TRIFLÜOROACETICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ (2, -DICLORO- +++ BENZOIL) - (2-HIDROXI- CICLOHEXIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTER BENCÍLICO DEL ÁCIDO +++ 4-{ [ (2-CARBOXI-5-FENIL- TIOFEN-3-IL) - (4- METILCICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -METIL } -PIPERIDIN- 1-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ ( (IR, 2S, R) -2- +++ j-<lj Quiral HIDROXI-4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-{ISOPROPIL- [1- (4- ++ METOXI-2, 3, 6-TRIMETIL- BENCENSULFONIL) -5-METIL- 1,2, 3, 6-TETRAHIDRO- PIRIDIN-2-CARBONIL] - AMINO } -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ACIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- ++ BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO) -4-FLUORO-5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- ++ OH BENZOIL) - (1-METIL- PIPERIDIN-4-IL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO TRIFLUOROACETATO DE 4- +++ { [ (2-CARBOXI-5-FENIL- TIOFEN-3-IL) - (4- METILCICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -METIL}-PIPERIDINIO ÁCIDO 3- [ (2-TERT- +++ BUTOXICARBONILAMINO-1- METIL-ETIL) - (2, -DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3-[ [2- (TERT-BUTIL- ++ DIMETIL-SILANILOXI) -1- METIL-2-FENIL-ETIL] -(2,4- DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ [2- (TERT-BUTIL- ++ DIMETIL-SILANILOXI) -1- METIL-2-FENIL-ETIL] -(2,4- DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- +++ BENZOIL) - (2-DIETILAMINO- TIAZOL-5-ILMETIL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO CLORURO DE (5-{ [ (2- +++ CARBOXI-5-FENIL-TIOFEN-3- IL)-(2,4-DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -METIL } - TIAZOL-2-IL) -DIETIL- AMONIO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 559 ACIDO 5- (4-FLUORO-FENIL) - +++ 3- [ISOPROPIL- ( 4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 560 ÁCIDO 3- [ ( (1S, 2R, 4S) -2- +++ HIDROXI-4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXlLICO 561 ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- +++ BENZOIL) - (2-METOXI-l- METIL-ETIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 562 Quiral CIDO 3- [ (4S) -ISOPROPIL- +++ ( 4-METIL-CICLOHEX-1- ENCARBONIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 563 0 AMIDA DEL ÁCIDO 5- (4- ++ ~NH2 CLORO-FENIL) -3- (TOLUEN-4- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 5-BROMO-3- [ (2, 4- +++ DICLORO-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 5- (4-CLORO-FENIL) - +++ 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANOCARBONIL) - AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 5- (4' -CLORO- +++ BIFENIL-4-IL) -3- i [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (4-METIL- +++ CICLOHEXA CARBONIL) - (TETRAHIDRO-PIRAN-4-IL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 573 ACIDO 3- [ (4-METIL- +++ CICLOHEXANCARBONIL) - (1- METIL-PIPERIDIN-4-IL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 574 ÁCIDO 3- [ (4-METIL- + CICLOHEXANCARBONIL) - PIPERIDIN-4-IL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO 575 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4- +++ METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -5- (4- TRIFLUOROMETIL-FENIL) - F TIOFEN-2-CARBOXÍLICO 576 ÁCIDO 5-(4-CIANO-FENIL)- +++ 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - ' AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4- +++ METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO]-5- (4- ETOXI- FENIL) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ (2-METOXI-l- +++ METIL-ETIL) - ( 4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [CICLOHEXIL- (4- +++ METIL- CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO AMIDA DEL ÁCIDO 3-(4- +++ CLORO-2, 5-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO ESTRUCTURA MOL NOMBRE DEL COMPUESTO IC50 ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO- +++ FENIL) -ISOPROPIL- CARBAMOIL] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3-(METIL-P-TOLIL- ++ CARBAMOIL) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [ ( 2 , 4-DICLORO- ++ FENIL) -METIL-CARBAMOIL] - 5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO +++ IC5o <5µ? ++ IC50 5µ?-20µ? + IC50 >20µ? EJEMPLO 28 Lista de compuestos que tienen actividad anti-helicasa * Anti- Anti- ATPase ATPase (ensayo (método Malaqui CLAR) Compuesto Nombre del Estructura ta E SQ # compuesto Verde) EC50 Compuesto Ácido 3-(4-cloro-2,5- + ND #14 dimetil- bencensulfonilamino) - 5- (4-cloro-fenil) - tiofen-2-carboxilico Compuesto Ácido 3-(4-cloro-2,5- +++ ++ #19 dimetil- bencensulfonilamino) - 5- (4-isobutil-fenil) - tiofen-2-carboxilico Compuesto Ácido 3- (4-bromo-2- ND +++ #223 fluorobencensulfonila mino) -5- (4- isobutilfenil) - tiofen-2-carboxi 1 i co Anti- Anti- ATPase ATPase (ensayo (método alaqui CIAR) ConiDuesto Nombre del Estructura ta ECsg # compuesto Verde) EC=: Compuesto Ácido 3- ( 4-bromo-2- ND +·+ #224 metilbencensulfonila mino) -5- ( 4- isobutilfenil) - tiofen-2-carboxilico Compuesto Ácido 5- ( 4- ND + #225 isobutilfenil) -3- (3- metoxi- bencensulfonil- • amino) -tiofen-2- carboxilico Compuesto Ácido 5- ( 4-isobutil- ND ++ #581 fenil) -3- [ 5- ( 5- trifluorometil- isoxazol-3-il) - tiofen-2- sulfonilamino] - tiofen-2-carboxílico *: +++ IC50 <5µ? ++ IC50 5µ?-20µ? + IC50 >20µ? Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto que tiene la fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ; caracterizado porque, X se elige de: en donde, M se elige de : un enlace; en donde, R4 es QL-6 alquilo; 8 se elige de H, Ci-12 alquilo, C2-12 alq enilo, C2 alquinilo, C6-1 arilo, C3-12 heterociclo, C3-i2 heteroaralquil Ce-i6 aralquílo; y RiS se elige de H o Ci-e alquilo; J se elige de: en donde W se elige de O, S o NR7, en donde R7 se elige de H, Ci-12 alquilo, C2_12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3_i2 heterociclo, C3-12 heteroaralquilo, C6-is aralquilo; y R6 se elige de H, Ci_12 alquilo, <-V14 arilo o C 1S aralquilo; Y1 se elige de un enlace, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2.6 alquinilo; Y se elige de COORi6, COCOOR5, P(0)ORaORbí S(0)OR5, S(0)2OR5, tetrazol, CON(R9) CH(R5) COOR5, CONR10R , CON (R9) -S02-R5, CONRgOH o halógeno, en donde R9, R5, Rio Y R11 se eligen cada uno independientemente de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2_i2 alquinilo, C3-i2 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo, C6-18 aralquilo; o Rio y R11 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; Ra y ¾ se eligen cada uno independientemente de H, ^-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C3-u arilo, C3-X2 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo y Ce-is aralquilo; o Ra y R s toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; Ri6 se elige de H, Ci_i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2_12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo y C5-i8 aralquilo; con la condición de que R16 es diferente a metilo o etilo; Ri se elige de C2-i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3_i2 heterociclo, C3-iB heteroaralquilo o C6-IB aralquilo; R2 se elige de C2-i2 alquilo, C2.12 alquinilo, Ce-n arilo, C3_12 heterociclo, C3-iB heteroaralquilo, o Cs_18 aralquilo; R3 se elige de H, 0?.12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, 6-n arilo, C3-i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo o C6-IB- aralquilo; Z se elige de H, halógeno, Ci-6 alquilo; con la condición de que: i) cuando X es 4-Cloro-2 , 6-dimetil-bencensulfonamida y, Rj. es fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CONH2; compuesto #580 ii) cuando X es Toluen-4 -sulfonamida y Rx es 4-cloro-fenilo, y R3 es H, e Y1 es u enlace, entonces Y es diferente a CO H2; compuesto #563 ' iii) cuando X es Toluen-4-sulfonamida y Rx es 4-fluoro-fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CONH2; compuesto #564 iv) cuando X es Toluen-4-sulfonamida y R2 es 4-metoxi-fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CON¾; compuesto #565 v) cuando X es Benzamida y Rx es fenil Y1 es un enlace e Y es COOH entonces R3 es diferente a hidrógeno. 2. Un compuesto que tiene la fórmula la: (la) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos caracterizado porque, X se elige de: en donde, M se elige en donde, R4 es Ci-6 alqu R8 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-i2 heteroaralquilo, C6_is aralquilo; y R15 se elige de H o C1-6 alquilo; J se elige de : en donde W se elige de 0, S o NR7, en donde R7 se elige de H, Ci-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2_12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-i2 heteroaralquilo, C6_i6 aralquilo; y R6 se elige de H, Cx-12 alquilo, Cg-n arilo o C6-i6 aralquilo; Y1 se elige de un enlace, Ci-6 alquilo, C2-e alquenilo o C2-e alquinilo; ? se elige de C00R1S, C0C00R5, P(0)0Ra0Rb, S(0)0R5, S(0)2OR5, tetrazol, CON (R9) CH (R5) C00R5 , CONR10Ru, CON (R9) -S02-R5, CONRgOH o halógeno, en donde R9, R5, R10 y Ru se eligen cada uno independientemente de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C3-a2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, C6-iB aralquilo; o Rio y Ru se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; Ra y ¾ se eligen cada uno independientemente de H, Ci_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-14 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo y C6-ie aralquilo; o Ra y b se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; R16 se elige de H, Ci-i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo y CS-i8 aralquilo; con la condición de que R1S es diferente a metilo o etilo; Ra se elige de C2_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-I2 alquinilo, Ce-14 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo o C6.18 aralquilo; R2 se elige de C2-i2 alquilo, C2-i2 alquinilo, C6-14 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-1B heteroaralquilo, o C6_a8 aralquilo; R3 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2_12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3~i2 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo o C6-i8 aralquilo; Z se elige de H, halógeno, Ci-s lquilácon la condición de que: i) cuando X es 4-Cloro-2 , 6-dimetii-bencensulfonamida y, Ri es fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CONH2; compuesto #580 ii) cuando X es Toluen-4 -sulfonamida y Ri es 4-cloro-fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CONH2; compuesto #563 iii) cuando X es Toluen-4-sulfonamida y Rx es 4-fluoro- fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a C0NH2; compuesto #564 iv) cuando X es Toluen-4 -sulfonamida y Ri es 4 -metoxi- fenilo, y R3 es H, e Y1 es un enlace, entonces Y es diferente a CONH2; compuesto #565 v) cuando X es Benzamida y ? es fenil Y1 es un enlace e Y es COOH entonces R3 es diferente a hidrógeno. 3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque X es: -%, R. 4. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque X es : 5. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Z es H. 6. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Y1 es un enlace. 7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ri se elige de C2-i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3.12 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo o C6-i8 aralquilo. 8. El compuesto de conformidad con la cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque i se elige de un C2-12 alquilo, C6-1 arilo o C3-i2 heterociclo. 9. El compuesto de conformidad con la cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Rx es un C2-i2 alquilo . 10. El compuesto de conformidad con la cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ri es un C6-i4 arilo . 11. El compuesto de conformidad con la cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R]. es un C3-i2 heterociclo . 12. El compuesto de conformidad con la cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ra se elige de t-butilo, isobutilo, alilo, etinilo, 2-feniletenilo, isobutenilo, bencilo, fenilo, fenetilo, benzodioxolilo, tienilo, tiofenilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, furanilo, o benzotiofenilo cualesquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes elegidos de halógeno, nitro, nitroso, S03R12, P03RcRd, CONR13R14í Ci-6 alquilo, C2_6 alquenilo, C2-s alquinilo, C6-i2 aralquilo, C6-i2 arilo, Cx-6 alquiloxi, C2_6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C6-i2 ariloxi, C(0)Ci.-s alquilo, C (O) C2-6 alquenilo, C(0)C2-5 alquinilo, C(0)C6.12 arilo, C(0)C6-i2 aralquilo, C3_i0 heterociclo, hidroxilo, NR13Ri4, C(0)ORi2í ciano, azida, amidino o guanido; en donde R12, Re, Rd, R13 y R14 se eligen cada uno independientemente de H, Ci_12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6_i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo, C6-i8 aralquilo; o Re y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo dé 5 hasta 10 miembros; o Ri3 y R14,se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Ri se elige de tienilo, t-butilo, fenilo, o piridinilo. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque 2 es fenilo. 15. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ri es fenilo substituido con al menos un fluoruro. 16. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ri es fenilo substituido con al menos un cloruro. 17. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Rx es fenilo substituido por al menos un nitro. 18. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ri es fenilo substituido por al menos un metilo. 19. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque ¾. es fenilo substituido por al menos un metoxi . 20. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Rx es tienilo. 21. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Rx es tienilo substituido por al menos un halógeno. 22. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 6 2, caracterizado porque Ri es tienilo substituido por al menos un cloruro. 23. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ri es tienilo substituido por al menos un metilo. 2 . El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ri es tienilo substituido por al menos un metilo y un cloruro . 25. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ri es isoxazol substituido con al menos un metilo. 26. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ra es piridinilo. 27. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque M se elige de: o un enlace. 28. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque M es: O 29. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque M es: 30. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque J se elige de: en donde W es como se define en la reivindicación 1. 31. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque J es: 32. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 6 2, caracterizado porque J es: . 33. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 6 2, caracterizado porque Y se elige de COOR16, COCOOR5, P(0)ORaORb, S(0)2OR5, tetrazol, CON ( R9 ) CH ( R5 ) C00R5, CONR10Rn, CONR9OH . 34. El '' compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque cualesquiera de R5 , Ra, Rb , R9 , R10 , Rn y Ri6 se eligen cada uno independientemente de H o Ci_6 alquilo; con la condición de que Ri6 es diferente a metilo o etilo. 35. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Y se elige de COOR16 , C0NRa0Rn o CON (R9) CH (R5 ) -COOR5. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque cualesquiera de R5/ R9, Rio, n y Ri6 se eligen cada uno independientemente de H o Cx-e alquilo; con la condición de que Ri6 es diferente a metilo o etilo. 37. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Y es COOH. 38. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Y es CONHCH2COOH. 39. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Y es COOCH3. 40. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, carac erizado porque Y es COONH2 . 41. El 'compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R3 se elige de H , Ci _ 12 alquilo, C 6.1 8 aralquilo, C3 - 12 heterociclo o C3 - i 8 heteroaralquilo . 42. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R3 se elige de H, Ci_i2 alquilo, C6-18 aralquilo o C3.I2 heterociclo . 43. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R3 es C1- 12 alquilo. 44. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R3 es Cs - i s aralquilo. 45. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R3 es C3 -i 2 heterociclo. 46. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R3 se elige de H, metilo, etilo, i-propilo, ciclopropilo , ciclohexilo, alilo, piperidinilo , piperazinilo , pirrolidinilo , azetidinilo, aziridinilo , piridinilo, piperidinilmetilo , dioxanilo, dioxolanilo, azepanilo o bencilo; cualesquiera de los cuales puede estar opc ionalmente substituido 'por uno o más substituyentes elegidos de halógeno, nitro, nitroso, S03Ri2 , P03RcRd, CONR13Ri4 , Ci-6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Cs_12 aralquilo, C6-i2 arilo, C1-6 alquiloxi, C2-e alqueniloxi, C2-s alquiniloxi, C6-i2 ariloxi, C(0) Ci_6-alquilo, C(0) C2-e alquenilo, C(0) C2-e alquinilo, C(O) C6- 2 arilo, C(O) Cs_i2 aralquilo, C3-10 heterociclo, hidroxilo, NR13R14 , C(0)ORi2, ciano, azida, amidino o guanído ,-en donde Ri2 , Re, Rd, Ri3 y Ri4 se eligen cada uno independientemente de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3_i2 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo , C6-i8 aralquilo; o Re y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; o R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R3 se elige de H o Metilo, isopropilo, piperidinilo , piperidinilmetilo, dioxolanilo o ciclohexilo. 48. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R3 es H. 49. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 6 2, caracterizado porque R3 es metilo . 50. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 es C2-12 alquilo, C6-i4 arilo o C3_i2 heterociclo. 51. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 es C3-6 heterociclo. 52. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 se elige de tienilo, furanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, benzofuranilo , indolilo, benzoxazolilo , benzot ienilo , benzotiazolilo , piperazinilo , pirrolidinilo o quinolinilo cualesquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido por uno " o más subst ituyentes elegidos de halógeno, nitro, nitroso, S03Ri2, P03RcRd, CONR13Ri4 , C1-6 alquilo, C2-s alquenilo, C2.e alquinilo, C6-i2 aralquilo, Ce-i2 arilo, C1-6 alquiloxi, C2-6 alqueniloxi, C2 - 6 alquiniloxi, C3-12 ariloxi, C (0) Ci-6 alquilo, C (0) C2-6 alquenilo, C(0)C2.6 alquinilo, C(0)C6- 33.4 12 arilo, C(0)C6-i2 aralguilo, C3-10 heterociclo, hidroxilo, NRi3Ri4, C(0)OR12, ciano, azida, amidino o guanido ; en donde R12, Rc , Rd, Ri3 y Ri4 se eligen cada uno independientemente de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-14 arilo, C3_i2 heterociclo, C3_18 heteroaralquilo , C6-is aralquilo; o Rc y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros,-o R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R2 es un heterociclo elegido de tienilo, furanilo, piridinilo, pirrolilo, indolilo, piperazinilo o benzot ienilo . 54. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 es C2-12 alquilo. 55. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2 hasta 4, caracterizado porque R2 se elige de ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo , ciclopentenilo , ciclohexilo, cicloheptilo , 2- ( ciclopentil ) -etilo, metilo, etilo, vinilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, butenil, isobutilo, pentilo, neopentilo o t-butilo cualesquiera de los cuales puede estar opcionalment e substituido por uno o más subst ituyentes elegidos de halógeno, nitro, nitroso, S03R12, P03RcRd, CONR13R14 , Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-s alqu ini o, -12 aralquilo, '' C6-i2 arilo, Ca-s alquiloxi, C2-6 alqueniloxi, C2.6 alquiniloxi, C6-_.2 ariloxi, C(0) Ca_6 alquilo, C(0) C2-6 alquenilo, C(0) C2-6 alquinilo, C(0) C6-i2 arilo, C (O) C3-i2 aralquilo, C3-10 heterociclo, hidroxilo, NR13R14, C(0)ORi2, ciano, azida, amidino o guanido; en donde Ri2, Re, Rd , Ri3 y Ri4 se eligen cada uno independientemente de H, CX-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-X2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo , C6-XB aralquilo; o Re y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; o R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. 56. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 es Ce-i2 arilo. 57. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 es un arilo elegido de indenilo, naftilo o bifenilo. 58. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2 hasta 4, caracterizado porque R2 es fenilo substituido por uno o más subst i tuyent es elegidos de halógeno, nitro, nitroso, SO3R12, P03RcRd, CO Ri3Ri , Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-s alquinilo, Ce-12 aralquilo, C6-i2 arilo, Ci-S alquiloxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, Cs-i2 ariloxi, C (0) Cx,6 alquilo, C(0)C2-S alquenilo, C (O) C2-6 alquinilo, C(0)C6-i2 arilo, C (0) Ce-i2 aralquilo, C3,10 heterociclo, hidroxilo, NRi3R14 , C(0)0Ri2, ciano, azida, amidino o guanido; en donde R12 , Re, Rd, Ri3 y Ri4 se eligen cada uno independientemente de H, d-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo , C6-ia aralquilo; o Re y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros ,-o R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. 59. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 es fenilo substituido por uno o dos substituyentes elegidos de halógeno, nitro, nitroso, S03Ri2 P03RcRd, CONR13R14, Ca-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2.6 alquinilo, C6-i2 aralquilo, Cg-i2 arilo, Ci-e alquiloxi, C2.6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, Ce_12 ariloxi, C (0) Ci,6 alquilo, C(0)C2-6 alquenilo, C(0) C2_6 alquinilo, C(0)Ce-i2 arilo, C(0) C6-12 aralquilo, C3-a0 heterociclo, hidroxilo, Ri3Ri4, C(0) ORi2 / ciano, azida, amidino o guanido ; en donde R12\ Re, Rd , Ri3 y Ri se eligen cada uno independientemente de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-18 het eroaralqui lo , C6-is aralquilo; o Re y Rd se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; o RI3 y 14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. 60. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 es fenilo substituido por uno o más subst i tuyent es elegidos de halógeno, nitro, CONRi3R14 , Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, Ci-6 alquiloxi, C (O) Ci-6 alquilo, C6-i2 arilo, C3-i0 heterociclo, hidroxilo, NRi3 i , C(0)0Ri2, ciano, azida, en donde 12, Ri3 y R3.4 se eligen cada uno independientemente de H, Cx-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6.a4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo , C6-is aralquilo; o RX3 y R14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. 61. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 es fenilo substituido por uno o dos subst ituyentes elegidos de halógeno, nitro, CONRi3Ri4 , C1-6 alquilo, C2-s alquenilo, CX-6 alquiloxi, C(0)Ci_6 alquilo, C3-12 arilo, C3-10 ''heterociclo, hidroxilo, NRi3Ri , C(0)ORi2, ciano, azida, en donde R12 , 3.3 y 1 se eligen cada uno independientemente de H, Ci_12 alquilo, 2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-14 arilo, ^-3-12 heterociclo, C3.12 heteroaralquilo , C6-18 aralquilo,-o Ra3 y R14 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. 62. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 es fenilo substituido, por uno o dos subst ituyentes elegidos de halógeno, C1-6 alquilo, NR13R14 , nitro, CONRi3Ri4 , C (O) OCa_6 alquilo, COOH o C1-6 alquiloxi C(0)0R12, ciano, azida, en donde i2# R13 y 1 se eligen cada uno independientemente de H, C!_i2 alquilo, C2_12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6_i arilo, C3.12 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, Ce_i8 aralquilo,-o R13 y Ri4 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros. 63. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 Ó 2, caracterizado porque R2 es metilfenilo . 64. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 es diclorofenilo . 65. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 es clorofenilo. 66. Un compuesto elegido de: Compuesto 1 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-2, 5-DIMETIL-BENCENSULFONIL) - (3-YODO-BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 2 ÁCIDO 3- [ (3-BENZOFURAN-2-IL-BENCIL) - (4-CLORO- 2 , 5-DIMETIL-BENCENSULFONIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 3 ÁCIDO 3- (4-CL0R0-2 , 5-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 4 ÁCIDO 3 - { (2 , -DICLORO-BENZOIL) - [5- (3 - TRIFLUOROMETIL-FENIL) -FURAN-2-ILMETIL] -AMINO} - 5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 5 ÁCIDO 3 -[ ( -CL0R0-2 , 5-DIMETIL-BENCENSULFONIL) - METIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 6 ÁCIDO 5- (4-FLUORO-FENIL) -3 - (TOLUEN-4- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 7 ÁCIDO 3- (2 , 4-DICLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXILICO Compuesto 8 ÁCIDO 3- (4-CLORO-2 , 5-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -5- (4-FLUORO-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 9 ÁCIDO 3- [ (2,4-DICLORO-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 10 ÁCIDO 5-TERT-BUTIL-3- (4-CLORO- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 11 ÁCIDO 4- (TOLUEN-4-SULFONILAMINO) - [2,3'] BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto 12 ÁCIDO 3- [ (5-BENZOFÜRAN-2-IL-TIOFEN-2-ILMETIL) - (2,4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 13 ÁCIDO 5-FENIL-3- (TOLUEN-4-SULFONILAMINO) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 14 ÁCIDO 3- (4-CLORO-2 , 5-DIMETIL- BENCENSULFONILÁMINO) -5- (4-CLORO-FENIL) -TIOFEN- 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 15 ÁCIDO 5-FENIL-3- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 16 ÁCIDO 5-FENIL-3- (TOLUEN-3-SULFONILAMINO) TIOFE -2-CARBOXÍLICO Compuesto 17 ÁCIDO 3 -BENCENSULFONILAMINO-5-FENIL-TIOFEN-2 CARBOXÍLICO Compuesto 18 ÁCIDO 3- (4-CLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 19 ÁCIDO 3- (4-CLORO-2, 5-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -5- (4-ISOBUTIL-FENIL) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ÁCIDO 5-TERT-BUTIL-3- ( -CLORO-2 , 5-DIMETIL BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (2 , 5-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (4-METOXI-2,3,6-TRIMETIL BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFE -2 - CARBOXÍLICO ÁCIDO 5-FENIL-3- (TIOFEN-2 -SULFONILAMINO) TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ÁCIDO 4- (4-CLORO-2, 5-DIMETIL BENCENSULFONILAMINO) -[2,3'] BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO ÁCIDO 5- (3,5-BIS-TRIFLUOROMETIL-FENIL) -3- (4 CLORO-2 , 5-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 8-CLORO-3- (4-CLORO-2 , 5-DIMETIL BENCENSULFONILAMINO) -4H-1, 5-DITIA-CICLOPENTA [ A ] NAFTALEN-2 -CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- (2 , 4 -DIFLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ÁCIDO 3- [3-(2,6-DICLORO-PIRIDIN-4-IL) -UREIDO] 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 29 ÁCIDO 3- (2 -CLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 30 ÁCIDO 3- (2 -FLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- • FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 31 ÁCIDO 5-FENIL-3- (2 -TRIFLUOROMETOXI - BENCENSULFONILAMINO) - IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 32 ÁCIDO 3- (4-TERT-BUTIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 33 ÁCIDO 3 - (4-CLORO-FENOXICARBONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 34 ÁCIDO 3- (3 , 4 -DICLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL- IOFE -2-CARBOXÍLICO Compuesto 35 ÁCIDO 5-FENIL-3- (2-TRIFLUOROMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 36 ÁCIDO 3- (5-BROMO-6-CLORO-PIRIDIN-3 - SULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFE -2 -CARBOXÍLICO Compuesto 37 ÁCIDO 3- (5-CLORO-TIOFEN-2-SULFONILAMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 38 ÁCIDO 3- (5-CLORO-3 -METIL-BENZO [ B ]TIOFEN-2 SULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 39 ÁCIDO 3- (4 -BROMO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 40 ÁCIDO 3- (3 -CLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto .41 ÁCIDO 3- (5-CLORO-l,3-DIMETIL-lH~PIRAZOL-4- SULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 42 ÁCIDO 3- (3-BROMO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 43 ÁCIDO 3- (4-ISOPROPIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TI0FEN-2-CARB0XÍLIC0 Compuesto 44 ÁCIDO 3- (2 , 6-DICLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 45 ÁCIDO 3- (2-NITRO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 6 ÁCIDO 5-FENIL-3- (5- [1 , 2 , 3] TIADIAZOL-4-IL- TIOFEN-2-SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 47 ÁCIDO 5-FENIL-3- (PIRIDIN-2-SULFONILA INO) TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 48 ÁCIDO 3- (2, 4-DICLORO-BENCILAMINO) -5-FENIL TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 49 ÁCIDO 3- (3 -FLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 50 ÁCIDO 5-FENIL-3- ( -TRIFLUOROMETIL BENCENSULFONILAMI O) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 51 ESTER METÍLICO DEL ÁCIDO 3- (2-CARBOXI BENZOILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 52 ÁCIDO 5-FENIL-3- (4-TRIFLUOROMETIL BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 53 ÁCIDO 3- (2 , 5-DIFLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5 FENIL-TI0FEN-2-CARB0XILIC0 Compuesto ÁCIDO 3- (2-CIANO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 55 ÁCIDO 3- (2 , 5-DICLORO-TIOFEN-3 -SULFONILAMINO) - 5-FENIL-TIOFENO-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 56 ÁCIDO 4- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) ¦ [2,2'] BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto 57 ÁCIDO 5' -CLORO-4- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) ¦ [2,2'] BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto 58. ÁCIDO 5- (2,4-DICLORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2' SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto ÁCIDO 5- (4-NITRO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 60 ÁCIDO 3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) -5- (4· TRIFLUOROMETOXI-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 61 ÁCIDO 5-QUINOLIN-8-IL-3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 62 ÁCIDO 5-FENIL-3- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 63 ÁCIDO 5- (3 -NITRO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 64 ÁCIDO 3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) -5-M-TOLIL TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 65 ÁCIDO 5- (3 -CLORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 66 ÁCIDO 5- (4-FLU0R0-FENIL) -3 - (TOLUEN-2 - SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 67 ÁCIDO 5- (3-FLUORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 68 ' ÁCIDO 5- (4 -CLORO-FENIL) -3 - (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 69 ÁCIDO 5- (3 , 5-DIFLUORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 70 ÁCIDO 5- (3 , 4-DIFLUORO-FENIL) -3 - (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 71 ÁCIDO 3- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) -5-VINIL TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 72 ÁCIDO 3- (4-CLORO-BENZOILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 73 ÁCIDO 3- [ (4 -CLORO-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 74 ÁCIDO 5-FENIL-3- [ (TIOFEN-2 -CARBONIL) -AMINO] TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 75 ÁCIDO 3 - [METIL- (TIOFEN-2 -CARBONIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 76 ÁCIDO 3- (2-BROMO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 77 ÁCIDO 3- (2 , 4-DIFLUORO-BENZOILAMINO) -5-FENIL TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 78 ÁCIDO 3 -[ (2 , 4-DIFLU0R0-BENZ0IL) -METIL-AMINO] 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 79 ÁCIDO 3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) -5- TRIMETILSILANILETINIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 80 ÁCIDO 5-ETINIL-3 - (TOLUE -2 -SULFONILAMINO) - ¦ TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 81 ÁCIDO 3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) -5- (3- TRIFLUOROMETOXI-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 82 ÁCIDO 5-BENZOIL-3 - (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 83 ÁCIDO 5- (4 -CIANO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 - SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 84 ÁCIDO 5- (3-CLORO-4-FLUORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 85 ÁCIDO 5- (3 , -DICLORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 86 ÁCIDO 5-PIRIDIN-4-IL-3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 87 ÁCIDO 5-PIRIDIN-3 -IL-3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 88 ÁCIDO 3- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) -5- (4 TRIFLUOROMETIL-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 89 ÁCIDO 5- (4-METANSULFONIL-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 90 ÁCIDO 5- (3-ACETILAMINO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 91 ÁCIDO 5 - ( 3 -CLORO-4 -FLUORO-FENIL) -3 - (TOLUE -2 - SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 92 ÁCIDO 3- (4-METIL-BENZOILAMINO) -5 -FENIL-TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO Compuesto 93 ÁCIDO 3- [METIL- ( 4 -METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 94 ÁCIDO 3- (3,5-DIMETIL-ISOXAZOL-4- SULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto ÁCIDO 3- [ (2-CLORO-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 96 ÁCIDO 3- (2-METIL-BENZOILAMINO) - 5 -FENIL-TIOFEN- 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 97 ÁCIDO 3- [METIL- (2 -METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- FENIL- IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 91 ÁCIDO 5-FENIL-3- (5 -TRIFLUOROMETIL-PIRIDIN-2 - SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 99 ÁCIDO 5 -FENILETINIL-3- (TOLUEN-2 - SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 100 ÁCIDO 3- (2 , 5-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- (4 -NITRO-FENIL) -TI0FEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 101 ÁCIDO 5- (2 -FLUORO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto ÁCIDO 5- (2-CIANO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 103 ÁCIDO 5- (2-ETOXICARBONIL-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 104 ÁCIDO 5- (2-METOXI-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 105 ÁCIDO 3' -METIL-4- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) [2,2' ]BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto 106 ÁCIDO 3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) -5- (2 TRIFLUOROMETIL-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 107 ÁCIDO 3- (2, 5-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5 ( -FLUORO-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 108 ÁCIDO 5-ESTIRIL-3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 109 ÁCIDO 3- (2, 4-DIFLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5 (4-NITRO-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 110 ÁCIDO 3- (2, 4 -DIFLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5 (4 -FLUORO-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 111 ÁCIDO 3- [ [5- (3 -CLORO-4-FLUORO-FENIL) -TIOFEN-2 ILMETIL] - (2,4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5 -FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 112 ÁCIDO 3- [ (4-OXO-1-FENIL-1 , 3 , 8-TRIAZA ESPIRO [4.5]DECAN-8-CARBONIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 113 ÁCIDO 3 - { [4- (2 -OXO-2 , 3 -DIHIDRO-BENZOIMIDAZOL 1-IL) -PIPERIDIN-1-CARBONIL] -AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 114 ÁCIDO 3- { [4- (4-NITRO-FENIL) -PIPERAZIN-1 CARBONIL] -AMINO}-5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 115 ÁCIDO 5- (2 -CARBOXI-FENIL) -3- {TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 116 ÁCIDO 5- (4-CLORO-FENIL) -3- (PIRIDIN-2- ' SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 117 ÁCIDO 5- (3-CIANO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 118 ÁCIDO 3- (2 , 5-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5-P- TOLIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 119 ÁCIDO 3- (2, 4-DIFLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- P-TOLIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 120 ÁCIDO 5-FENETIL-3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) ¦ TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 121 ÁCIDO 5- (3 -ETOXICARBONIL-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 122 ÁCIDO 5- (4-METOXI -FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 123 ÁCIDO 5- (3-METOXI-FENIL) -3 - (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 124 ÁCIDO 5- (4 ' -BR0M0-BIFENIL-4-IL) -3 - (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 125 ÁCIDO 5- (4-HIDROXIMETIL-FENIL} -3 - (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 126 ÁCIDO 5 -FURAN-3-IL-3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 127 ÁCIDO 5-BENZOFURAN-2-IL-3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 128 ÁCIDO 5-PIRIDIN-2-IL-3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 129' ÁCIDO 5- (4-NITRO-FENIL) -3- (PIRIDIN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 130 ÁCIDO 3- [ (BENZOFURAN-2 -CARBONIL) -METIL-AMINO] - 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 131 ÁCIDO 3- [ (2, -DIMETIL-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 132 ÁCIDO 3- [ [5- (2 -CIANO-FENIL) -TIOFEN-2-ILMETIL] - (2,4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - 5 -FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 133 ÁCIDO 5- (4-FLUORO-FENIL) -3- (PIRIDIN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 134 ÁCIDO 5- [2- (4-CL0R0-FENIL) -VINIL] -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 135 ÁCIDO 3-BENCENSULFONILAMINO-5- (4 -FLUORO FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 136 ÁCIDO 3 - (2 , 4-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 137 ÁCIDO 5-FENIL-3- (2 -VINIL-BENCENSULFONILAMINO) TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 138 ÁCIDO 3 - (4-BROMO-2 , 5-DIFLUORO BENCENSULFONILA INO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXILICO Compuesto 139 ÁCIDO 3- (2-ACETILAMINO-4-METIL-TIAZOL-5- SULFONILAMINO) - 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 140 ACIDO 3 - (4-ACETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- " FENIL-TIOFEN-2-CARBOXlLICO Compuesto 141 ÁCIDO 3- (4 -FLUORO-2 -TRIFLUOROMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -5 -FENIL-TIOFE -2 - CARBOXÍLICO Compuesto 142 ÁCIDO 3- (2-METOXI-4-METIL BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL- IOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 143 ÁCIDO 3- (3 , 4 -DIFLUORO-BENCENSULFONILAMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 144 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 4- (2 -CARBOXI -5 -FENIL TIOFEN-3-ILSULFAMOIL) -5- ( -CLORO-FENIL} -2 - METIL-FURAN- 3 -CARBOXÍLICO Compuesto 145 ÁCIDO 3 - (4 -FLUORO-3 -TRIFLUOROMETIL BENCENSULFONILAMINO) - 5 -FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 146 ÁCIDO 3- (2 -AMINO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 147 ÁCIDO 3- (3-NITRO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 148 ÁCIDO 3 - (4-NITRO-BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 149 ÁCIDO 3 - [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - ISOPROPIL- AMINO] - 5-FENIL-TIOFENO-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 150 ÁCIDO 5- (3 -CIANO-BENCIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 151'' ÁCIDO 5-FENIL-3 - (2 , 4 , 6-TRIFLUORO- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 152 ÁCIDO 3- (4-METOXI-2-NITRO- BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 153 ÁCIDO 5-FENIL-3 - (2 , , 4-TRICL0R0- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO ¦ Compuesto 154 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 5- (2 -CARBOXI -5-FENIL- TIOFEN-3 -ILSULFA OIL) -2-METIL-FURAN-3 - CARBOXÍLICO "Compuesto 155 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 4- (2 -CARBOXI-5-FENIL- TIOFEN-3 -ILSULFAMOIL) -2 -METIL-1 , 5 -DIFENIL-1H- PIRROL-3 -CARBOXÍLICO Compuesto 156 ÁCIDO 5-FENIL-3 - { [4- (3 -TRIFLUOROMETIL-FENIL) PIPERAZIN-1-CARBONIL] -AMIN} -TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 157 ÁCIDO 3- { [4- (4-FLUORO-FENIL) -PIPERAZIN-1 CARBONIL] -AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 158 ÁCIDO 3- { [4- (2 , 6-DIMETIL-FENIL) -PIPERAZIN-1 ' CARBONIL] -AMINO} -5-FENIL- IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 159 ÁCIDO 3-{ [4- (2-CLORO-FENIL) -PIPERAZIN-1 CARBONIL] -?????} -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 160 ÁCIDO 3- { [4- (3 -CLORO-FENIL) -PIPERAZIN- 1- CARBONIL] -AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 161 ÁCIDO 4,4' -BIS- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) - [2,2']BITIOFENIL-5,5'-DICARBOXÍLICO Compuesto 162 ÁCIDO 3- [ALIL- (4- ETIL-BENZOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 163 ÁCIDO 5- (1-DIMETILSULFAMOIL-1H-PIRAZOL-4-IL) - 3- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 164 ÁCIDO 5- (3-AMINO-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 165 ÁCIDO 5~ (4-AMINO-FENIL) -3 - (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 166 ÁCIDO 5- (4-ACETIL-FENIL} -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 167 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 4- (2-CARBOXI-5-FENIL- TIOFEN-3-ILSULFAMOIL) -2 , 5-DIMETIL-1H-PIRROL-3- CARBOXÍLICO Compuesto 168 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 4- (2-CARBOXI-5-FENIL TIOFEN-3-ILSULFAMOIL) -5- (4-CL0R0-FENIL) -3- METIL-1-FENIL-1H-PIRROL-2-CARBOXÍLICO Compuesto 169 ÁCIDO 3- (3 , 5-DICLORO-4-HIDROXI BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 170 ÁCIDO 5- (1H-PIRAZOL-4-IL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 171 ÁCIDO 5- (3-HIDROXI-FENIL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 172' ÁCIDO 3 - [METIL- (3 -METIL-BUTIRIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 173 ÁCIDO 3-{ [2- (4 -FLUORO-FENIL) -ACETIL] -METIL- ?????} -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 174 ÁCIDO 3- (4-PENTIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 175 ÁCIDO 3- (METIL-FENILACETIL-AMINO) -5-FENIL- TIOFE -2 -CARBOXíLICO Compuesto 176 ÁCIDO 3- [2, 5-BIS- (2 , 2, 2-TRIFLUORO-ETOXI) - BENCENSULFONILAMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 177 ÁCIDO 3- (4-METIL-2-NITRO-BENCENSULFONILAMINO) ¦ 5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 178 ÁCIDO 5-TIAZOL-2-IL-3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 179 ÁCIDO 5-FENIL-3- [3- (3 -FENIL-PROPIL} -UREIDO] TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 180 ÁCIDO 3 - [ (3 , 4-DIHIDRO-1H-ISOQUINOLIN-2 CARBONIL) -AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 181 ÁCIDO 3- { [4- (4-METOXI-FENIL) -PIPERAZIN-1 CARBONIL] -AMINO} -5-FENIL- IOFEN-2 -CARBOXíLICO Compuesto 182 CLOROHIDRATO DEL ÁCIDO 3- { [4- (6- ETIL-PIRIDIN- 2-IL) -PIPERAZIN-1-CARBONIL] -AMINO} -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 183 CLOROHIDRATO DEL ÁCIDO 3- { [4- (4 -CLORO-BENCIL) - " PIPERAZIN-1-CARBONIL] -AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 184 ÁCIDO 5- (5-METIL-PIRIDIN-2-IL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 185 ÁCIDO 3- [ETIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 186 ÁCIDO 3- [ (3-CLORO-TIOFEN-2-CARBONIL) -METIL- AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuésto 187 ÁCIDO 3- [ (2-BROMO-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 188 ÁCIDO 3- [ (4-BUTIL-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 189 ÁCIDO 3- (2-CLOROMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 190 ÁCIDO 5- (4-HIDROXI-FENIL) -3 - (TOLUEN-2 - SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 191 ÁCIDO 5- (5-CLORO-PIRIDIN-2-IL) -3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 192 ÁCIDO 5- (4-CLORO-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 193 ÁCIDO 5- (4-CIANO-FENTL) -3- [METIL- (4- METILBENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CA BOXÍLICO Compuesto 194 ÁCIDO 3 - [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- (4¦ NITRO-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 195 ÁCIDO 5- (4-HIDROXI ETIL-FENIL) -3- [METIL- (4 ' METIL-BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 196 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- (3 NITRO-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 197 ÁCIDO 5- (4-FLUORO-FENIL) -3 - [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 198 ÁCIDO 5- (4-METOXI-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 199 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5-P TOLIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 200 ÁCIDO 5- (4-AMINO-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 201 ÁCIDO 3- [CICLOPENTIL- (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 202 ÁCIDO 5-BENZO [1 , 3] DIOXOL-5-IL-3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 203 ÁCIDO 3-[ (2 -HIDROXI-ETIL) - (4-METIL-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO 'Compuesto 204 ÁCIDO 3 -[ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOBUTIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 205 ÁCIDO 3- [ (2-METOXI-4-METIL-BENZOIL) -METIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 206 ACIDO 5- (3 -CIANO-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 207 ÁCIDO 5- (2 -CLORO-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 208' ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -FENIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 209 ÁCIDO 3- [4- (TRIFLUOROMETIL- BENZOIL) METILAMINA] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 210 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 211 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 212 ÁCIDO 5- (3 , 5-DIFLUORO-FENIL) -3 - [METIL- (4 METIL-BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 213 ÁCIDO 5- (3 -FLUORO-FENIL) -3 - [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 214 ÁCIDO 5- (2 , -DIFLUORO-FENIL) -3 - [METIL- (4 METIL-BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 215 ÁCIDO 5- (4-HIDROXI-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 216 ÁCIDO 3 - [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- (4 TRIFLUOROMETOXI-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 217 ÁCIDO 5- (2-HIDROXI-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 218 ÁCIDO 3 - [ (2 -CLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 219 ÁCIDO 3 - [ (3 , 5-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 220' ÁCIDO 3- (4-BROMO-2 -METIL-BENCENSULFONILAMINO) · 5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 221 ÁCIDO 3 - (5-CARBOXI-4-CLORO-2 -FLUORO- BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 222 ÁCIDO 5-FENIL-3- (2 , 3 , 4-TRIFLUORO- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 223 ÁCIDO 3- (4-BROMO-2 -FLUORO- BENCENSULFONILAMINO) -5- (4-ISOBUTIL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 224 ÁCIDO 3- (4-BROMO-2 -METIL-BENCENSULFONILAMINO) 5- (4-ISOBUTIL-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 225 ÁCIDO 5- (4-ISOBUTIL-FENIL) -3- (3-METOXI BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 226 ÁCIDO 3 -[ (4-FLUORO-BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] 5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 227 ÁCIDO 3- [2 , 5-BIS- (2 , 2 , 2-TRIFLUORO-ETOXI) BENCENSULFONILAMINO] -5- (4-ISOBUTIL-FENIL) - TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 228 ÁCIDO 3- (2-CLORO-4-CIANO-BENCENSULFONILAMINO) 5- (4-ISOBUTIL-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 229 ACIDO 5 ' -ACETIL- - (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) ¦ [2,2 ' ]BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto 230 ÁCIDO 5-BENZO [B] TIOFEN-2-IL-3- (TOLUEN-2- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 231" ÁCIDO 5- (4 -BUTIL-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 232 ÁCIDO 5- (4-ETIL-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 233 ÁCIDO 3- [BENCIL- (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) -AMINO] 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 234 ÁCIDO 3 -[ (4 -CLORO-2 -METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 235 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DIMETIL-BENCENSULFONIL) -METIL AMINO) -5 -FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 236 ÁCIDO 5- (4-ACETIL-FENIL) -3- (2 , 4-DIMETIL BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 237 ÁCIDO 5- (4-ACETIL-FENIL) -3- (TOLUEN-4 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 238 ÁCIDO 5- (4-ACETIL-FENIL) -3- (4-CLORO BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 239 ESTER TERT-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 5- (4-CARBOXI FENIL) -3- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 240 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-D METIL-BENCENSULFONIL) ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO 350 Compuesto 241 ÁCIDO 3 - [ACETIL- ( -CLORO-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 242 ÁCIDO 3 -ETA SULFONILAMINO- 5-FENIL-TIOFEN-2 · CARBOXÍLICO Compuesto 243' ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4 -TRIFLUOROMETIL-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 244 ÁCIDO 3- [ (2 , -DICLORO-BENZOIL) - (3 -METIL-BUT-2 ENIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 245 ÁCIDO 3- [ (2 , 6-DICLORO-PIRIDIN-3-CARBONIL) METIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 246 ÁCIDO 3 - [ (6-CLORO-PIRIDIN-3 -CARBONIL) ISOPROPIL-AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 247 ÁCIDO 3- [ (4-TERT-BUTIL-BENZOIL) -METIL-AMINO] 5 -FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLI O Compuesto 248 ÁCIDO 5- (4-CARBOXI-FENIL) -3 - (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 249 ÁCIDO 5 - (4-ETOXI -FENIL) -3 - (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 250 ÁCIDO 3- [ (2 , 6-DICLORO-PIRIDIN-3 -CARBONIL) ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 251 ÁCIDO 3- [ (BENZO [B] TIOFEN-2 -CARBONIL) -METIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 252 ÁCIDO 3- [METIL- (NAFTALEN-2 -CARBONIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 253 ÁCIDO 3- [ (3 , 4-DICLORO-BENZOIL) -METIL-AMINO] -5 FENIL- IOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 254 ÁCIDO 3 - [ {3 , 5-DICLORO-BENZOIL) - ETIL-AMINO] -5¦ FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 255 ÁCIDO 3- [ (4-BROMO-3-METIL-BENZOIL) -METIL' ' AMINO] -5-FENIL-TIOFEN- -CARBOXÍLICO Compuesto 256 ÁCIDO 3- [ (3 -CLORO-BENZO [B] TIOFEN-2 -CARBONIL) METIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 257 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-3-NITRO-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 258 ÁCIDO 5- (4-CARBAMOIL-FENIL) -3- (2 , 4-DI ETIL BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 259 ÁCIDO 5- (4-CARBAMOIL-FENIL) -3- (TOLUEN-4 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 260 ÁCIDO 5- (1H-INDOL-5-IL) -3 - (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 261 ÁCIDO 3 - [SEC-BUTIL- (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 262 ÁCIDO 3- [ (2 , 4 -DIMETIL-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 263 ÁCIDO 5- (4-AZIDO-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 264 ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO-BENZOIL) - (1-FENIL-ETIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 265 ÁCIDO 5- (4-CARBAMOIL-FENIL) -3- (4-CLQRO BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 266 ÁCIDO 5- (2 -FLUORO-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL- BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 267 ÁCIDO 3- [METIL- (4 -METIL-BENZOIL) -AMINO] -5-0- TOLIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 268' ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5 - TOLIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 269 ÁCIDO 5- (3 -CLORO-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 270 ÁCIDO 5- (3 , 4-DIFLU0R0-FENIL) -3 - [METIL- (4 METIL-BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 271 ÁCIDO 5- (3 -AMINO-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TI0FEN-2-CARB0XÍLIC0 Compuesto 272 ÁCIDO 5- (3 -ACETIL-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO . Compuesto 273 ÁCIDO 5- (3-HIDROXI-FENIL) -3- [METIL- (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 274 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- (3 TRIFLUOROMETIL-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 275 ÁCIDO 3 - [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- (4 TRIFLUOROMETIL-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 276 ÁCIDO 3 - [ (3 , 4 -DIMETOXI -BENZOIL) -METIL-AMINO] 5-FENIL-TI0FEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 277 ÁCIDO 3- [METIL- (2 , 4 , 6-TRIFLUORO-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 278 ÁCIDO 3- [ (2 , 3 -DIFLUORO- -TRIFLUOROMETIL BENZOIL) -METIL-AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 279 ÁCIDO 3- [ (3-FLUORO-4-TRIFLUORO ETIL-BENZOIL) ¦ METIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFE -2 -CARBOXÍLICO Compuesto 280' ÁCIDO 3- [ (2 , 3 -DIFLUORO-4 -METIL-BENZOIL) -METIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 281 ÁCIDO 3- [ (2-FLUORO-4-TRIFLUOROMETIL-BENZOIL) METIL-AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 282 ÁCIDO 5- (4-CARBAMOIL-FENIL) -3- (TOLUEN-2 SULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 283 ÁCIDO 5- (4-FLU0R0-FENIL) -3 - [ISOPROPIL- (4· METIL-BENZOIL) -AMINO-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 284 ÁCIDO 3- [ (2-BROMO-4-CLORO-BENZOIL) -METIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 285 ÁCIDO 3- (2 , 6 -DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 286 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-CICLOHEXANCARBONIL) AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 287 ESTER METÍLICO DEL ÁCIDO 3 - [ (2 , 4 -DICLORO BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 288 ÁCIDO 5- (4 -CIANO-FENIL) -3- (2 , 4-DIMETIL BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 289 ÁCIDO - 3- (4-CLORO-BENCENSULFONILAMINO) -5- (4 CIANO-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 290 ÁCIDO 5- (4 -CIANO-FENIL) -3- (TOLUEN-4- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 291 ÁCIDO 5 ' -ACETIL-4 - (2, -DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -[2,2 ' ] BITIOFENIL-5- ' CARBOXÍLICO Compuesto 292 ÁCIDO 5 ' -ACETIL- - (2 , 6-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -[2,2'] BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO Compuesto 293 3- [METIL- (4-METIL-TIOFEN-2-CARBONIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 294 ÁCIDO 5- (3 -CLORO-FENIL) -3- [ (2 ,4-DICLORO- BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 295 ÁCIDO 5' -CIANO-4- (TOLUEN-2 -SULFONILAMINO) - [2,2'] BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto 296 ÁCIDO 3- [METIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- PIRIDIN-2-IL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 297 ÁCIDO 3- [ (2 , -DICLORO-TIOBENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 298 5-FENIL-3- (2,4, 6-TRIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 299 ÁCIDO 3- [ (1-CARBOXI-ETIL) - (2 , -DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 300 ÁCIDO 3- [ (4-METIL-BENZOIL) - (3-METIL-BUT-2- ENIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 301 ÁCIDO 3- [ (2-HIDROXI-4-METIL-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 302 ÁCIDO 3- [METIL- (4 -METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- PIRIDIN-3-IL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 303 ÁCIDO 5 ' -ACETIL-4 - [METIL- (4 -METIL-BENZOIL) · ' AMINO] - [2 , 2 ' ] BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto 304 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5 (3 -TRIFLUOROMETIL-FENIL) - IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 305 ÁCIDO 3 - [ISOPROPIL- (4 -METIL-BENZOIL) -AMINO] -5 M-TOLIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 306 ÁCIDO 3- [ (2-BROMO-4-CLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 307 ÁCIDO 3 -[ (4-CLORO-2 -FLUORO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 308 ÁCIDO 3 - (2 , 4-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -4 METIL- 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 309 ÁCIDO 3- [ (2 -BROMO-4 -METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 310 ÁCIDO 3 -[ (4-CLORO-2 -YODO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 311 ÁCIDO 3- [ (4-CIANO-BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 312 ÁCIDO 3- [ALIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- [4 (2 -CARBOXI-VINIL) -FENIL] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 313 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-2-HIDROXI-BENZOIL) ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFE -2 -CARBOXÍLICO Compuesto 314 ÁCIDO 3- [ (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -4-METIL-5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 315 ÁCIDO 5-TERT-BUTIL-3- (2 , 4 -DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 316' ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANGARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 317 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 318 ÁCIDO 5- [4- (2-CARBOXI -ETIL) -FENIL] -3- [ (4- METIL-BENZOIL) -PROPIL-AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 319 ÁCIDO 5-BENZOFURAN-2-IL-3- (2 , 4-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 320 ÁCIDO 3- (2 , 4-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- (4-HIDROXIMETIL-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 321 ÁCIDO 3 - (2 , 4-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5· (4-METANSULFONIL-FENIL) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 322 ÁCIDO 5- [4- (2-CARBOXI-VINIL) -FENIL] -3- (2 , 4 DIME IL-BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 323 ÁCIDO 3- [ALIL- (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- [3 (2 -CARBOXI-VINIL) -FENIL] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 324 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (2 , 4 , 6-TRIMETIL-BENZOIL) AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 325 ÁCIDO 5- [3 - (2 -CARBOXI -ETIL) -FENIL] -3 - [ ( - METIL-BENZOIL) -PROPIL-AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 326'' ÁCIDO 3- [ (2-FLUORO-4-TRIFLUOROMETIL-BENZOIL) ¦ ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 327 ÁCIDO 3- [TERT-BUTIL- (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - A INO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 328 ÁCIDO 3- [ (2-A INO-4-CLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 329 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-2-NITRO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] - 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 330 ÁCIDO 3- [ ( -METIL-BENZOIL) - (3-TRIFLUOROMETIL- BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 331 ÁCIDO 3- [ (3-FLUORO-4-METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 332 ÁCIDO 5- (4 -CARBOXI-FENIL) -3- (2 , 4-DIMETIL BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 333 ÁCIDO 3- [CICLOPROPIL- (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 334 ÁCIDO 3- [ (3-TERT-BUTIL-BENCIL) - (4-METIL BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 335 ÁCIDO 3- [ (3-CLORO-BENCIL) - (4 -METIL-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 336 ÁCIDO 3- [ (2 , -DIFLUORO-BENCIL) - (4-METIL BENZOIL) -A INO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 337 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-2 , 5 -DIFLUORO-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TI0FEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 338 ÁCIDO 3- [ (2 , -DICL0R0-BENZ0IL) -ISOPROPIL- ' AMINO] -5- ( 2 -METIL-ALIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 339 ÁCIDO 3- {ALIL- [2- (4-CLORO-FENIL) -ACETIL] ¦ AMINO} - 5 -FENIL-TIOFEN- 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 340 ÁCIDO 3- [BENCIL- (4 -METIL-BENZOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 341 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-BENCIL) - (4 -METIL-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 342 ÁCIDO 3- [ (4 -METIL-BENZOIL) - (4-NITRO-BENCIL) · AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 343 ÁCIDO 3- [ (4 -METIL-BENZOIL) - (2 -METIL-BENCIL) ¦ AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 344 ÁCIDO 3- [ (3 -METOXI-BENCIL) - (4 -METIL-BENZOIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 345 ÁCIDO 3 - [ (2 -CLORO-BENCIL) - ( -METIL-BENZOIL) AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO : Compuesto 346 ÁCIDO 3 - [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5 - 1SOBUTIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 347 ÁCIDO 3- [ALIL- (2-NAFTALEN-2 -IL-ACETIL) -AMINO] 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 348 ÁCIDO 3- {ALIL- [2- (2 , 4-DICLORO-FENIL) -ACETIL] AMINO} -5-FENIL- IOFE -2 -CARBOXÍLICO Compuesto 349 ÁCIDO 3- {ALIL- [2 - (2-CL0R0-4-FLU0R0-FENIL) - ACETIL] -AMINO} -5-FENIL-TI0FEN-2-CARB0XÍLICO Compuesto 350 ÁCIDO 3- {ALIL- [2- (3 , 4-DICLORO-FENIL) -ACETIL] - ' AMINO} -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 351 ÁCIDO 3- {ALIL- [2- (2 , 4-DIFLUORO-FENIL) -ACETIL] - AMINO} - 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 352 ÁCIDO 3-{ALIL- [2- (4-TRIFLUOROMETIL-FENIL) - ACETIL] -AMINO} -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 353 ÁCIDO 3- {ALIL- [2- (2 , ß-DICLORO-FENIL) -ACETIL] - AMINO}-5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 354 ÁCIDO 3- [ALIL- (2 -M-TOLIL-ACETIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 355 ÁCIDO 5- (4 -ACETIL-FENIL) -3- [ (2 , 4-DICLORO- BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 356 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (4-FLUORO-FENIL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 357 ÁCIDO 3 - [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-M-TOLIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 358 ÁCIDO 5' -ACETIL-4- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -[2,2'] BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO Compuesto 359 ÁCIDO 3- [ (2 , -DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (3-TRIFLUOROMETIL-FENIL) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 360 ÁCIDO 4- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5' -METIL- [2 , 2 '] BITIOFENIL-5-CARBOXÍLICO Compuesto- 361 ÁCIDO 3- (2 , 4-DIMETIL-BENCENSULFONILAMINO) -5- ( - ETOXI -FENIL) - IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 362·' ÁCIDO 3- (CICLOHEXANCARBONIL-ISOPROPIL-AMINO) - 5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLI O Compuesto 363 ÁCIDO 3 - { (2 , -DICLORO-BENZOIL) - [1- (2 , 4- DICLORO-BENZOIL) -PIPERIDIN-4 -IL] -?????}-5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 364 ESTER TERT-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 4- [ (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3-IL) - (4-METIL-BENZOIL) -AMINO] - PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 365 ESTER TERT-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 4- [ (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 366 ÁCIDO 3- [ (4-METIL-BENZOIL) -PIPERIDIN-4-IL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 367 ÁCIDO 5 ' -ACETIL-4- (2 , 4-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -[2,3'] BITIOFENIL-5- CARBOXÍLICO Compuesto 368 ÁCIDO 3- [ (2 , -DICLORO-BENZOIL) -PIPERIDIN-4-IL- AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 369 ÁCIDO 5- (4-METANSULFONILAMINO-FENIL) -3- (TOLUEN-2-SULFONILAMINO) - IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 370 ÁCIDO 3- (4-FLUORO-2-METIL- BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 371 ÁCIDO 3- [ (3 -METIL-CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 372' ÁCIDO 3- (4-CLORO-2-METIL-BENCENSULFONILAMINO) - 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 373 ÁCIDO 3 - [ (2 , 4-DICLORC-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (4-METANSULFONIL-FENIL) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 374 ÁCIDO 3 -[ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5- (4-METANSULFINIL-FENIL) -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 375 ÁCIDO 5- (4 -CARBOXI-FENIL) -3- [ (2 , 4-DICLORO- BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 37S ÁCIDO 5-BENZOFURAN-2-IL-3- [ (2 , 4-DICLORO- BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 377 ÁCIDO 3- [ (2-ACET0XI-4-METIL-BENZ0IL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO compuesto 378 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (2-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 379 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (2 -METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 380 ÁCIDO 3- (CICLOHEPTANCARBONIL-ISOPROPIL-AMINO) - 5-FENIL- IOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 381 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -A INO] -5- (3- TRIFLUOROMETIL-FENIL) -TIOFE -2 -CARBOXíLICO Compuesto 382' ÁCIDO 3 - [ (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- AMINO] -5-METIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 383 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4 -METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5- (3 -NITRO-FENIL) - TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 384 ÁCIDO 3 - [ (3-CICLOPENTIL-PROPIONIL) -METIL- AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXILICO Compuesto 385 ÁCIDO 3- (BUTIRIL-METIL-AMINO) -5-FENIL-TIOFEN- 2-CARBOXILICO Compuesto 386 ÁCIDO 3- (METIL-PENT-4-EN0IL-AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 387 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (5-METIL-3-OXO-3H-ISOINDOL' 1-IL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 388 ÁCIDO 3- [METIL- (3-METIL-BUTIRIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 389 ÁCIDO 3- (METIL-PENTANOIL-AMINO) -5-FENIL TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 390 ÁCIDO 3 - [METIL- (4 -METIL-PENTANOIL) -AMINO] -5 FENIL-TI0FEN-2-CARB0XÍLIC0 Compuesto 391 ÁCIDO 3 - (CICLOPENTANCARBONIL-ETIL-AMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 392 ACIDO 3- [ (3 -CICLOPENTIL-PROPIONIL) -ETIL- AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 393 ÁCIDO 3 - (CICLOBUTANCARBONIL-ETIL-AMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 394" ÁCIDO 3- (BUT-2 -ENOIL-ETIL-A INO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 395 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4 -METIL-2 -VINIL-BENZOIL) ¦ AMINO] - 5 -FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 396 ÁCIDO 3- (ISOPROPIL- (4-METIL-CICLOHEX-l- ENCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 397 ÁCIDO 3- (ALIL-HEXANOIL-AMINO) - 5 -FENIL-TIOFEN- 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 398 ÁCIDO 3- (ALIL-CICLOBUTANCARBONIL-AMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 399 ÁCIDO 3- (ALIL-PENTANOIL-AMINO) -5 -FENIL-TIOFEN 2-CARBOXÍLICO Compuesto 400 ÁCIDO 3- (ALIL- (4-METIL-PENTANOIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFE -2-CARBOXÍLICO Compuesto 401 ÁCIDO 3- [ALIL- (2-CICLOPENTIL-ACETIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFE -2 -CARBOXÍLICO Compuesto 402 ÁCIDO 3- [ (2 -HIDROXI-4-METIL CICLOHEXANCARBONIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 403 ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO-BENZOIL) - (1-FENIL-ETIL) A INO) -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 404 ÁCIDO 3 - [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (1-FENIL-ETIL) - AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 405 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (3-METIL-CICLOPENT- - ' ENCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 406 ÁCIDO 3- [ (2-BENCILOXI-4-METIL-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5- (3 -TRIFLUOROMETIL-FENIL) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 407 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DIMETIL-CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFE -2 -CARBOXÍLICO Compuesto 408 ÁCIDO 3 - [ISOPROPIL- (3-METIL- CICLOPENTANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 409 ÁCIDO 3- [ (2 -HIDROXI-4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 410 ÁCIDO 5-FENIL-3 - [PROPIONIL- (4-TRIFLUOROMETIL- BENCIL) -AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 411 ÁCIDO 3- [ISOBUTIRIL- (4-TRIFLUOROMETIL-BENCIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 412 ÁCIDO 3 - [ (3-METIL-BUTIRIL) - (4-TRIFLUOROMETIL- BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 413 ÁCIDO 3- [CICLOPROPANCARBONIL- (4- TRIFLUOROMETIL-BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN- 2-CARBOXILICO Compuesto 414 ÁCIDO 3- [CICLOBUTANCARBONIL- (4 -TRIFLUOROMETIL- BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 415 ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (4 -TRIFLUORO ETIL-BENCIL) ¦ " AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 416 ÁCIDO 3- [ (2 -CICLOPENTIL-ACETIL) - (4 TRIFLUOROMETIL-BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN- 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 417 ÁCIDO 3- [ (4-TERT-BUTIL-BENCIL) -PROPIONIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO ' Compuesto 418 ÁCIDO 3- [ (4-NITRO-BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 419 ÁCIDO 3- [ (3 -METIL-BUTIRIL) - (4-NITRO-BENCIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 420 ÁCIDO 3- [CICLOPROPANCARBONIL- (4-NITRO-BENCIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 421 ÁCIDO 3 - [ (2-CLORO-BENCIL) -ISOBUTIRIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 422 ÁCIDO 3- [ (2 -CLORO-BENCIL) - (3-METIL-BUTIRIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 423 ÁCIDO 3- [ (2 -CLORO-BENCIL) -CICLOPROPANCARBONIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 424 ÁCIDO 3- [ (ADAMANTAN-1-CARBONIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 425 ÁCIDO 3- [ (2 -CLORO-BENCIL) -CICLOBUTANCARBONIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 426 ÁCIDO 3- [ACETIL- (2- ETIL-BENCIL) -AMINO] -5- FENIL- IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 427 ÁCIDO 3 - [ (2-METIL-BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] -5· ' FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 428 ÁCIDO 3- [ (2 -HIDROXI-4-METIL-BENZOIL) ¦ ISOPROPIL-AMINO] -5- (3-TRIFLUORO ETIL-FENIL) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 429 ÁCIDO 3 - [ (l-ACETIL-PIPERIDIN-4-IL) - (2 , 4 DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 430 ÁCIDO 3- [ (2, -DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL' AMINO] -5- [4- (1H-TETRAZOL-5-IL) -FENIL] -TIOFEN- 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 431 ÁCIDO 3- [ (2 -CIANO-4-METIL-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 432 ÁCIDO 3- [CICLOBUTANCARBONIL- (2-METIL-BENCIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 433 ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (2-METIL-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 434 ÁCIDO 3- [ACETIL- (3-METIL-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 435 ÁCIDO 3- [CICLOBUTANCARBONIL- (4-METIL-BENCIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 436 ÁCIDO 3- [CICLOHEXANCARBONIL- (4-TRIFLUOROMETIL BENCIL) -A INO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 437 ÁCIDO 3 - [ (4-TERT-BUTIL-BENCIL) -ISOBUTI IL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 438 ÁCIDO 3- [ (4-TERT-BUTIL-BENCIL) ' CICLOPROPANCARBONIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 439 ÁCIDO 3- [ (4-TERT-BUTIL-BENCIL) CICLOBUTANCARBONIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 440 ÁCIDO 3- [ (4-TERT-BUTIL-BENCIL) -BUTIRIL-A INO] 5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 441 ÁCIDO 3- [ (4 -TERT-BUTIL-BENCIL) CICLOHEXA CARBONIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 442 ÁCIDO 3- [ (4-TERT-BUTIL-BENCIL) - (2 -CICLOPENTIL ACETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 443 ÁCIDO 3- [ (2-CICLOPENTIL-ACETIL) - (4-NITRO BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 444 ÁCIDO 3 - [ (2 -CLORO-BENCIL) -CICLOHEXANCARBONIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 445 ÁCIDO 3- [ (2-CICLOPENTIL-ACETIL) - (3-METIL BENCIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 446 ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (3-METIL-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 447 ÁCIDO 3 - [BUTIRIL- (2-CLORO-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 448 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4- ETIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5- -TOLIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 449 " ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL} -ISOPROPIL- AMINO] -5-TIAZOL-2-IL-TIOFE -2-CARBOXÍLICO Compuesto 450 ÁCIDO 3 - (ACETIL-BENCIL-A INO) -5-FENIL-TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO Compuesto 451 ÁCIDO 3- (BENCIL-PROPIONIL-AMINO) -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 452 ÁCIDO 3- [BENCIL- (2-METOXI-ACETIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 453 ÁCIDO 3- [BENCIL- (3 -METIL-BUTIRIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 454 ÁCIDO 3 - (BENCIL-CICLOPROPANCARBONIL-AMINO) -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 455 ÁCIDO 3 - [ACETIL- ( -CLORO-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 456 ÁCIDO 3 - [ (4-CLORO-BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 457 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-BENCIL) -ISOBUTIRIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 458 ÁCIDO 3 -[ ( -CLORO-BENCIL) - (3 -METIL-BUTIRIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 459 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-BENCIL) -CICLOPROPANCARBONIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 460 ÁCIDO 5- (4-ACETIL-FENIL) -3- [ISOPROPIL- (4 METIL-CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 461" ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-BENCIL) -CICLOBUTANCARBONIL AMINO] -5 -FENIL- IOFEN-2 -CARBOXÍLI O Compuesto 462 ÁCIDO 3 - [BUTIRIL- ( -CLORO-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 463 ÁCIDO 3 - [ (4-CLORO-BENCIL) - (2 -CICLOPENTIL ACETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 464 ÁCIDO 3- [ACETIL- (4 -TRIFLUOROMETIL-BENCIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 465 ÁCIDO 3- [ISOBUTIRIL- (3-METIL-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 466 ÁCIDO 3- [CICLOPROPANCARBONIL- (3 -METIL-BENCIL) AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 467 ÁCIDO 3- [ (4 -METIL-BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 468 ÁCIDO 3 - [ISOBUTIRIL- (4-METIL-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 469 ÁCIDO 3- [CICLOPROPANCARBONIL- (4-METIL-BENCIL) AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 470 ÁCIDO 3 - [BUTIRIL- (4-METIL-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 471 ÁCIDO 3 -[ (3 -METOXI-BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] -5 FENIL- IOFEN- 2 -CA BOXILICO Compuesto 472 ÁCIDO 3- [ (3 -METOXI -BENCIL) - (3 -METIL-BUTIRIL) AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 473 ÁCIDO 3- [CICLOBUTANCARBONIL- (3 -METOXI -BENCIL) ' AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 474 ÁCIDO 3 - (2 -CARBAMOIL-4 -METIL-BENZOIL) ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 475 ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (3 -METOXI -BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 476 ÁCIDO 3- [ACETIL- (3 -CLORO-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 477 ÁCIDO 3- [ (3 -CLORO-BENCIL) -PROPIONIL-AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 478 ÁCIDO 3- [ (3 -CLORO-BENCIL) - (2 -METOXI -ACETIL) AMINO] - 5 -FENIL- IOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 479 ÁCIDO 3 -[ (3 -CLORO-BENCIL) - (3 -METIL-BUTIRIL) AMINO] - 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 480 ÁCIDO 3- [ (3 -CLORO-BENCIL) -CICLOPROPANCARBONIL AMINO] - 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 481 ÁCIDO 3- [ (3 -CLORO-BENCIL) -CICLOBUTANCARBONIL AMINO] - 5 -FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 482 ÁCIDO 3 - [BUTIRIL- (3 -CLORO-BENCIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 483 ÁCIDO 3- [ACETIL- (2 , 4-DIFLUORO-BENCIL) -AMINO] 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 484 ÁCIDO 3 - [ (2 , 4 -DIFLUORO-BENCIL) - (2 -METOXI ¦ ACETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 485 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DIFLUORO-BENCIL) -ISOBUTIRIL ' AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 486 ÁCIDO 3- [ (2 , -DIFLUORO-BENCIL) - (3-METIL BUTIRIL) -AMINO] -5 -FEÑIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 487 ÁCIDO 3 - [BENCIL- (2 -CICLOPENTIL-ACETIL) -AMINO] 5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 488 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5- (1H-INDOL-5-IL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 489 ÁCIDO 3- (BENCIL-CICLOBUTANCARBONIL-AMINO) -5 FBNIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 490 ÁCIDO 3 - [CICLOHEXANCARBONIL- (2 , -DIFLUORO BENCIL) -AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 491 ÁCIDO 3 - {ALIL- [2 - (4-METOXI-FENIL) -ACETIL] AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 492 ACIDO 3- (ETIL-HEXANOIL-AMINO) -5 -FENIL-TIOFEN 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 493 ÁCIDO 3- (BUTIRIL-ETIL-AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 CARBOXÍLICO Compuesto 494 ÁCIDO 3- [ETIL- (4-METIL-PENTANOIL) -AMINO] -5 FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 495 ÁCIDO 3- [CICLOBUTANCARBONIL- (2 , 4-DIFLU0R0 BENCIL) -AMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 496 ÁCIDO 3- [BUTIRIL- (2 , 4-DIFLUORO-BENCIL) -AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 497 ÁCIDO 3- (CICLOPENTANCARBONIL-METIL-AMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 498' ÁCIDO 3- (CICLOHEXANCARBONIL-METIL-AMINO) -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 499 ESTER TERT-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 3- [ (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -PIRROLIDIN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 500 ÁCIDO 3- [ (1, 4-DIMETIL-CICLOHEXANCARBONIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 501 ÁCIDO 5- (4-ETIL-FENIL) -3- [ (2-HIDROXI-4-METIL- BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 502 ÁCIDO 3- [ (2-HIDROXI-4-METIL-BENZOIL) - ISOPROPIL-AMINO] -5-M-TOLIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 503 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -PIRROLIDIN-3- IL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 504 ESTER BENCÍLICO DEL ÁCIDO 4- {5-CARBOXI-4- [ (2,4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL-AMINO] - TIOFEN-2-IL}-3,6-DIHIDRO-2H-PIRIDIN-l- CARBOXÍLICO Compuesto 505 ÁCIDO 3- { [2- (HIDROXIIMINO-METIL) -4-METIL BENZOIL] -ISOPROPIL-AMINO} -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 506 ÁCIDO 3 - [ (1-CARBAMIMID0IL-PIPERIDIN-4-IL) - (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 507 ESTER TERT-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 4- [ (2 -CARBOXI-5- ' FENIL-TIOFEN-3 -IL) - (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -AZEPAN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 508 ÁCIDO 4- { [ (2-CARBOXI-5-FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2, 4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -METIL} -PIPERIDIN- 1-CARBOXÍLICO Compuesto 509 ÁCIDO 3- [AZEPAN- -IL- (2 , -DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 510 SAL DE LITIO DEL ÁCIDO 3- [ (4- ETIL- CICLOHEXANCARBONIL) -PIPERIDIN-4-IL-AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 511 ESTER TERT-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 3- [ (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3 -IL) - (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 512 ÁCIDO 3 - [ (4-BENCILOXICARBONILAMINO- CICLOHEXIL) - (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 513 ÁCIDO 3 - [ISOPROPIL- (4-METIL-2-OXO- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 514 ÁCIDO 3- [ (2 , -DICLORO-BENZOIL) -PIPERIDIN-3 -IL- AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO; COMPUESTO CON COMPONENTE NEUTRAL INORGÁNICO Compuesto 515 ÁCIDO 3 - [ (4 -BENCILOXICARBONILAMINO- CICLOHEXIL) - (2., 4 -DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5- FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 516' ÁCIDO 3- [ (2-BENCILOXI-l-METIL-ETIL) - (2 , 4- DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 517 ÁCIDO 3 - [ (2 , 2 -DIMETIL- [1 , 3] DIOXAN-5 - IL) - (4- METIL-CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 518 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (2-HIDROXI-l- HIDROXIMETIL-ETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 519 ÁCIDO 3 - [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -PIPERIDIN-4' ILMETIL-AMINO] - 5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 520 ÁCIDO 3- [ (2-CLORO-BENZOIL) -PIPERIDIN-4 ILMETIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 521 ÁCIDO 3- [ (4 , 6-DICLORO-1H-INDOL-2 -CARBONIL) ISOPROPIL-AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2-CARBOXíLICO Compuesto 522 ÁCIDO 3 -[ (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) - (2 -HIDROXI-1 METIL-ETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 523 ESTER BENCÍLICO DEL ÁCIDO 4- {l- [ (2-CARBOXI-5 FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -ETIL} -PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 524 ESTER BENCÍLICO DEL ÁCIDO 4- {5-CARBOXI- ¦ [ISOPROPIL- (4-METIL-CICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -TIOFEN-2-IL}-3, 6-DIHIDRO-2H-PIRIDIN-1- CARBOXÍLICO Compuesto 525 " ÁCIDO 3- [ (4-METIL-CICLOHEXANCARBONIL) -PIRIDI 4-IL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 526 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-PIPERIDIN-4-IL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO; COMPUESTO CON ÁCIDO TRIFLUORO-ACÉTICO Compuesto 527 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4 -PROPIL CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 528 TRIFLUORO-ACETATO DE 4- [ (2-CARBOXI-5-FENIL- TIOFEN-3-IL) - (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] - CICLOHEXIL-AMONIO Compuesto 529 ÁCIDO 3- [ (2, 4-DICLORO-BENZOIL) - (l-PIPERIDIN-4 IL-ETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO; COMPUESTO CON ÁCIDO TRIFLUORO-ACÉTICO Compuesto 530 ÁCIDO 3 -[ (CICLOHEX-3 -ENCARBONIL) -ISOPROPIL AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 531 ÁCIDO 3- [ (4-ETIL-CICLOHEXANCARBONIL) ¦ ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2-CARBO íLICO Compuesto 532 ÁCIDO 3- [ (4-CLORO-CICLOHEXANCARBONIL) ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 533 ESTER BENCÍLICO DEL ÁCIDO 4- [ (2-CARBOXI-5 FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) - ? ???] -3 -METIL-PIPERIDIN-1 -CARBOXÍLICO Compuesto 534 ACIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (2-METOXI- CICLOHEXIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- ' CARBOXÍLICO Compuesto 535 ACIDO 3 - [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -(2,2 -DIMETIL- [l,3]DIOXAN-5-IL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 536 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5- (1-METIL- PIPE IDIN-4-IL) -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 537 ÁCIDO 3- [ (2, -DICLORO-BENZOIL) - (3-METIL- PIPERIDIN-4-IL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO COMPUESTO CON ÁCIDO TRIFLUOROACETICO Compuesto 538 ACIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (2-HIDROXI- CICLOHEXIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 539 ESTER BENCÍLICO DEL ÁCIDO 4- { [ (2-CARBOXI-5- FENIL-TIOFEN-3-IL) - (4- METILCICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -METIL} - PIPERIDIN-1-CARBOXÍLICO Compuesto 540 ÁCIDO 3- [ ( (IR, 2S, 4R) -2-HIDROXI-4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 541 ÁCIDO 3- {ISOPROPIL- [1- (4-METOXI-2, 3, 6- TRIMETIL-BENCENSULFONIL) -5-METIL-l, 2 ,3,6- TETRAHIDRO-PIRIDIN-2-CARBONIL] -AMINO} -5-FE IL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 542' ÁCIDO 3 -[ (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) -ISOPROPIL- A INO) -4-FLUORO-5-FENIL- IOFEN-2- ARBOXfLICO Compuesto 543 ÁCIDO 3 - [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (1-METIL- PIPERIDIN-4-IL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 544 TRIFLUOROACETATO DE 4- { [ (2-CARBOXI-5-FENIL- TIOFEN-3-IL) - (4-METILCICLOHEXANCARBONIL) - AMINO] -METIL}-PIPERIDINIO Compuesto 545 ÁCIDO 3- [ (2 -TERT-BUTOXICARBONILAMINO-1-METIL- ETIL) - (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 546 SAL DE ÁCIDO TRIFLUOROACÉTICO DE 2-[(2- CARBOXI-5-FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2,4-DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -PROPIL-A INA Compuesto 547 ÁCIDO 3- [ (3-CARBOXI-CICLOPENTIL) - (2 , 4-DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 548 ÁCIDO -3- [ (3-CARBOXI-CICLOPENTIL) - (2 , 4-DICLORO- BENZOIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 549 CLORURO DE 2- [ (2-CARBOXI-5-FENIL-TIOFEN-3-IL) - (2, -DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -CICLOHEXIL-AMONIO Compuesto 550 ÁCIDO 3- (BENZOIL-METIL-AMINO) -5-FENIL-TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO Compuesto 551 ÁCIDO { [5-FENIL-3 - (TOLUEN-4 -SULFONILAMINO) TIOFEN-2 -CA BONIL] - MINO} -ACETICO Compuesto 552 ACIDO 5-BROMO-3- (TOLUEN-2 - SULFONILAMINO} ·' TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 553 ÁCIDO 3 - [CICLOHEXIL- (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) AMINO] -5 -FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLI O Compuesto 554 ÁCIDO 3 - [ [1 , 3] DIOXAN-5-IL- (4 -METIL CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 555 ÁCIDO 3- [ [2- (TERT-BUTIL-DIMETIL-SILANILOXI) -1 METIL-2 -FENIL-ETIL] - (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2-CA BOXÍLICO Compuesto 556 ÁCIDO 3- [ [2- (TERT-BUTIL-DIMETIL-SILANILOXI) -1 METIL-2 -FENIL-ETIL] - (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 557 ÁCIDO 3- [ (2 , 4 -DICLORO-BENZOIL) - (2 -DIETILAMINO TIAZOL-5-ILMETIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 558 CLORURO DE (5- { [ (2 -CARBOXI-5-FENIL-TIOFEN-3 IL) - (2, 4-DICLORO-BENZOIL) -AMINO] -METIL} - TIAZOL-2-IL) -DIETIL-AMONIO Compuesto 559 ÁCIDO 5- (4-FLUORO-FENIL) -3- [ISOPROPIL- (4 ME IL-CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 560 ÁCIDO 3- [ ( (1S,2R,4S) -2 -HIDROXI-4 -METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -ISOPROPIL-AMINO] -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 561 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-BENZOIL) - (2 -METOXI-1- • METIL-ETIL) -?????] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 562 ÁCIDO 3 - [ (4S) -ISOPROPIL- (4 -METIL-CICLOHEX-1- ENCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 566 (2-HIDROXI-ETIL) AMIDA DEL ÁCIDO 3-METIL-(4- METILBENZOIL) -AMINO) 5-FENIL TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 567 CICLOBUTILAMIDA DEL ÁCIDO 5-FENIL-3- (TOLUEN-4- SULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 568 AMIDA DEL ÁCIDO 3- (2,4-DIMETIL- BENCENSULFONILAMINO) -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 569 ÁCIDO 5-BROMO-3 -[ (2, 4-DICLORO-BENZOIL) ISOPROPIL-AMINO] -TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 570 ÁCIDO 5- (4-CLORO-FENIL) -3- [ISOPROPIL- (4-METIL CICLOHEXANOCARBONIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 571 ÁCIDO 5- (4' -CLORO-BIFENIL-4-IL) -3- [ISOPROPIL (4- ETIL-CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 572 ÁCIDO 3- [ (4-METIL-CICLOHEXANCARBONIL) - (TETRAHIDRO-PIRAN-4-IL) -A INO] - 5 -FENIL-TIOFEN- 2 -CARBOXÍLICO Compuesto 573 ÁCIDO 3- [ (4-METIL-CICLOHEXANCARBONIL) - (1- ' METIL-PIPERIDIN-4 -IL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2 - CARBOXÍLICO Compuesto 574 ÁCIDO 3- [ (4-METIL-CICLOHEXANCARBONIL) - PIPERIDIN-4-IL-AMIN0] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 575 ÁCIDO ' 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5 - (4- TRIFLUOROMETIL-FENIL) -TIOFEN-2-C RBOXíLICO Compuesto 576 ÁCIDO 5- (4-CIANO-FENIL) -3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 577 ÁCIDO 3- [ISOPROPIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5- (4-METOXI-FENIL) - TIOFEN-2 -CARBOXÍLICO Compuesto 578 ÁCIDO 3- [ (2-METOXI-l-METIL-ETIL) - (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 579 ÁCIDO 3 - [CICLOHEXIL- (4-METIL- CICLOHEXANCARBONIL) -AMINO] -5-FENIL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO Compuesto 581 ÁCIDO 5- (4-ISOBUTIL-FENIL) -3- [5- (5- TRIFLUOROME IL-1SOXAZOL-3-IL) -TIOFEN-2- SULFONILA INO] -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 582 ÁCIDO 5- (4-ISOBU IL-FENIL) -3- (2, 3 , 4-TRIFLUORO- BENCENSULFONILAMINO) -TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 583 " ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-FENIL) -ISOPROPIL- CARBAMOIL] -5-FENIL- IOFEN-2-CARBOXfLICO Compuesto 584 ÁCIDO 3- (METIL-P-TOLIL-CARBAMOIL) -5-FENIL- TIOFEN-2-CARBOXÍLICO Compuesto 585 ÁCIDO 3- [ (2 , 4-DICLORO-FENIL) -METIL-CARBA OIL] -C 5-FENIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO o sales farmacéu icamente aceptable de los mismos. 67. Un método para el tratamiento o prevención de una infección viral por Flavi irus en un hospedador, caracterizado porgue comprende administrar al hospedador una 5 cantidad terapéu icamente efectiva de al menos un compuesto que tiene la fórmula (III) 0 011) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde, X se elige de : 5 en donde, M se elige de: en donde, R4 se elige de H o Ci_6 alquilo; R8 se elige de H, Ca_a2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3,12 heteroaralquil C6-i6 aralquilo; y Ri5 se elige de H o Ci-6 alquilo; J se elige de: en donde W se elige de 0, S o R , en donde R7 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, Cs-12 arilo, C3.12 heterociclo, C3.12 heteroaralquilo, Ce-is aralquilo; y Rs se elige de H, CX-12 alquilo, Ce-12 arilo o C6-i6 aralquilo; Y1 se elige de un enlace, Ci-ß alquilo, C2.6 alquenilo o C2.6 alquinilo; Y se elige de C0ORi6, C0C00R5, P(0)0Ra0Rb, S(0)0R5, S(0)20R5, tetrazol, CON (Rg ) CH ( R5 ) COOR5 , CONRi0Rn , CON ( R9 ) -S02 -R5 , CONR9OH o halógeno, en donde R9 , R5 , Rio y ¾i se eligen cada uno independientemente de H , Ci_12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, C6-i8 aralquilo; o Rio y R11 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; Ra y b se eligen cada uno independientemente de H , C1- 12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6 -14 arilo, C3-12 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo y C6- 18 aralquilo; o Ra y Rb se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros ; R16 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3_12 heterociclo, C3_18 heteroaralquilo y C6-ie aralquilo; Ri se elige de C1.12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo, C6-i8 aralquilo, o halógeno; R2 se elige de Ci.^ alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i arilo, C3-12 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo, o C6.18 aralquilo; R3 se elige de H , C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, Ce-14 arilo, C3-12 heterociclo, C3 - 18 heteroaralquilo o Cs_18 aralquilo; Z se elige de H, halógeno, Cx-€ alquilo. 68. El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque comprende al menos un agente antiviral . 69. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el agente antiviral se elige de inhibidor de '' la serina proteasa viral, inhibidor de la polimerasa viral e inhibidor de la helicasa viral. 70. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el agente antiviral se elige de un interferón a y ribavirina. 71. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 68 hasta 70, caracterizado porque el compuesto y el agente antiviral se administra secuencialmente . 72. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 68 hasta 70, caracterizado porque el compuesto y el agente antiviral se administran simultáneamente . 73. El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque comprende al menos un agente adicional elegido de un agente inmunomodulador, agente antioxidante, agente antibacterial o agente antisentido. 74. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el agente adicional se elige de silybum marianum, interleucina-12 , amantadina, ribozima, timosina, N-acetil cisteina o ciclosporina. 75. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 73 ó 74, caracterizado porque el compuesto y el agente adicional se administran secuencialmente . 76. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 73 ó 74, caracterizado porque el compuesto y el agente antiviral se administran simultáneamente. 77. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 67 hasta 76, caracterizado porque la infección viral por Flavivirus es infección viral de hepatitis C (HCV) . 78. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto que tiene la fórmula (III) OID o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ; en donde, X se elige de : . donde, se elige en donde, R4 se elige de H o Ci_6 alquilo; R8 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-12 heteroaralquilo, C6.16 aralquilo; y i5 se elige de H o Ci_6 alquilo; J se elige de : en donde se elige de O, S o NR7, en donde R7 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, Cs-12 arilo, C3-12 heterociclo, C3-12 heteroaralquilo, C6_16 aralquilo; y R6 se elige de H, Ci-12 alquilo, C6-12 arilo o C6-ie aralquilo; Y1 se elige de un enlace, CX-Q alquilo, C2-e alquenilo o C2-6 alquinilo ,- Y se elige de COOR16, COCOOR5í P(O)0RaORb, S(0)OR5, S(0)2OR5, tetrazol, CON (R9) CH (R5) C00R5, CONR10R11, CON (R9) -S02-R5, CONR9OH o halógeno, en donde R9, R5, Rio y Rn se eligen cada uno independientemente de H, alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3_18 heteroaralguilo, C6-i8 aralquilo; o Rio y Rii se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; Ra y Rb se é'ligen cada uno independientemente de H, Ca-i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo y C6-i8 aralquilo; o R y b se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; Rie se elige de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, 6-i4 arilo, C3-a2 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo y C6_i8 aralquilo; Ri se elige de Ci-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3.12 heterociclo, C3-ie heteroaralquilo, C6_18 aralquilo, o halógeno; R2 se elige de Ci_i2 alquilo, C2-i2. alquenilo, C2-i2 alquinilo, Ce-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo, o C6-i8 aralquilo; R3 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3_18 heteroaralquilo o C6-is aralquilo; Z se elige de H, halógeno, Ci_6 alquilo; y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . 79. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada además porque comprende uno o más agentes adicionales elegidos de un agente antiviral, agente inmunomodulador, agente antioxidante, agente antibacterial o agente antisentido. 80. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada porque el agente viral se elige de inhibidor de la serina proteasa viral, inhibidor de la polimerasa viral e inhibidor de la helicasa viral. 81. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada porque el agente antiviral se elige de un interferón a y ribavirina. 82. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada porque el agente adicional se elige de silybum marianum, interleucina-12 , amantadina, ribozima, timosina, N-acetil cisteina o ciclosporin . 83. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 78 hasta 82, caracterizada porque la composición es para tratar la Flavivirus viral . 84. El uso de un compuesto que tiene la fórmula (III) (III) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde, X se elige de: en donde, R4 se' elige de H o Ci-6 alquilo; R8 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3_12 heterociclo, C3-12 heteroaralquil Ce-i6 aralquilo; y Ri5 se elige de H o Ci-6 alquilo; J se elige de: en donde Ví se elige de 0, S o R7, en donde R7 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2 alquinilo, Ce-12 arilo, C3_i2 heterociclo, C3_i2 heteroaralquil C6-i6 aralquilo; y R6 se elige de H, C1-12 alquilo, Ce-12 arilo o C6-16 aralquilo Y1 se elige de un enlace, C1- 6 alquilo, C2_6 alguenilo o C2-6 alquinilo; Y se elige de COOR16 , COCOOR5 , P(0) ORaORb , S(0) OR5 , S(0) 2OR5 , tetrazol, CON ( R9 ) CH ( R5 ) COOR5 , CONR10R11 , CON (R9 ) -S02 -R5 , CONRgOH o halógeno, en donde R9 , R5 , R10 y Ria se eligen cada uno independientemente de H , 01-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6.I4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo, C6-ie aralquilo ; o Rio y R11 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; Ra y Rb se eligen cada uno independientemente de H , Ci-i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-14 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo y C6.18 aralquilo; o Ra y b se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; Ris se elige de H , Ci-i2 alquilo, C2.12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6 -.i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-is heteroaralquilo y Cs-is aralquilo; Ri se elige de C1-22 alquilo, C2-12 alquenilo, C2.12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo, C6.18 aralquilo, o halógeno; R2 se elige de Ci_i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2.12 alquinilo, CG-14 arilo, C3-12 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, o C6-i8 aralquilo; R3 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, CS-i arilo, C3_i2 heterociclo, C3_18 heteroaralquilo o C6_i8 aralquilo; Z se elige de H, halógeno, Ci_6 alquilo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección por Flavivirus viral en un hospedador . 85. El uso de conformidad con la reivindicación 84, en donde la infección viral por Flavivirus es infección viral de hepatitis C (HCV) . uso del compuesto que tiene la fórmula (III) o sales farmacéuticamente aceptables en la terapia ; en donde, se elige de en donde, se elige de un enlace; en donde, R se elige de H o C1-6 alquilo; R8 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, Cs_14 arilo, C3.12 heterociclo, C3-12 heteroaralquilo, C6_i6 aralquilo; y R15 se elige de H o d-s alquilo; J se elige de: en donde W se elige de 0, S o NR , en donde R7 se elige de H, Ci_12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6.12 arilo, C2-12 heterociclo, C3-12 heteroaralquilo, C3-i6 aralquilo; y R6 se elige de H, Ci_i2 alquilo, C6-i2 arilo o C6.16 aralquilo; Y1 se elige de un enlace, C1-6 alquilo, C2-s alquenilo o C2.6 alquinilo; Y se elige de COOR16, C0C00R5, P(0)ORaORb, S(0)0R5, S(0)2OR5/ tetrazol, CON (R9) CH (R5) C00R5, CONR10Rn, CON (R9) -S02-R5 , CONR9OH o halógeno, en donde R9, R5, io y R11 se eligen cada uno independientemente de H , Ci-12 alquilo, 2-x2 alquenilo, C2-12 alquinilo, Ce-14 arilo, C3-12 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo , Cg-ie aralquilo; o Rio y R11 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo dé 3 hasta 10 miembros; Ra y ¾> se eligen cada uno independientemente de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6 -14 arilo, C3.12 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo y C6-ia aralquilo; o Ra y b se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; Rx6 se elige de H, Ci_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-u arilo, C3-12 heterociclo, C3_18 heteroaralquilo y C6-IB aralquilo; Ri se elige de Ci_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3_i2 heterociclo, C3-1E heteroaralquilo, C6-ia aralquilo, o halógeno ; R2 se elige de C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2 -I2 alquinilo, Ce-14 arilo, C3 _i2 heterociclo, C3.1B heteroaralquilo, o C£.1B aralquilo; R3 se elige de H, Ci-X2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2_i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo" o CG-IB aralquilo; Z se elige de H, halógeno, Ci_6 alquilo. 87. El uso del compuesto que tiene la fórmula III: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde, X se elige de: en donde, M se elige un enlace; en donde, R4 se elige de H o Cx-6 alquilo; R8 se elige de H, Ci_i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2.12 alquinilo, CS-i4 arilo, C3.12 heterociclo, C3.12 heteroaralquilo, Ce-i6 aralquilo; y Ri5 se elige de H o Ci-6 alquilo; J se elige de: Y W e - ¦· en donde W se elige de O, S o NR7 , en donde R7 se elige de H, C1-12 alquilo, C2_12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6.12 arilo, C3.12 heterociclo, C3.X2 heteroaralquilo, C6-i6 aralquiló; y R6 se elige de H , Cx.12 alquilo, C6_12 arilo o Ce_16 aralquiló; Y1 se elige de un enlace, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo; Y se elige de COOR16 , COCOOR5, P (0) ORaORb , S (0) OR5 / S(0) 2OR5 , tetrazol, CON (R9 ) CH (R5 ) COOR5 , CONR10R11, CON (R9 ) - S02-R5 , CONR9OH o halógeno, en donde RS / R5 , Rio y Ru se eligen cada uno independientemente de H, C1_a2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alqui ilo, C6-i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo, Cs_i8 aralquiló; o R10 y Ru se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; Ra y Rb se eligen cada uno independientemente de H , C]._i2 alquilo, C2~i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3.i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo y C6-IB aralquiló; o Ra y ¾ se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; Ri6 se elige de H, Ci_i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C3-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-IB heteroaralquilo y C6-i8 aralquiló; Ri se elige de C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-u arilo, C3-i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralguilo , C6.18 aralquilo, o halógeno; R2 se elige de Ci_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, Ce-1 arilo, C3_i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo , o C6-i8 aralquilo; R3 se elige de H, Ci_i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2.12 alquinilo, C6~i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo o Cs-i8 aralquilo; Z se elige de H, halógeno, Ci_6 alquilo; para el tratamiento o prevención de la infección viral por Flavivirus en un hospedador. 88. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 87, que comprende además uno o más agentes adicionales elegidos de un agente antiviral, agente inmunomodulador , agente antioxidante, agente antibacterial o agente antisentido. 89. El uso de conformidad con la reivindicación 88, en donde el agente antiviral se elige de un inhibidor de la serina proteasa viral, inhibidor de la polimerasa viral e inhibidor de la helicasa viral. 90. El uso de conformidad con la reivindicación 88, en donde el agente antiviral se elige de un interferón a y ribavirina . 91. El uso de conformidad con la reivindicación 88, en donde el agente adicional se elige de silybum marianum, interleucina-12 , amantadina, ribozima, timosina, N-acetil cisteina o ciclosporina . 92. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 88 hasta 91, en donde el compuesto y el agente adicional se administran secuencialmente . 93. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 88 hasta 91, en donde el compuesto y el agente adicional se administran simultáneamente. 94. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 87 hasta 93, en donde la infección viral por Flavivirus es infección viral de hepatitis C (HCV) . 95. Un método para inhibir o reducir la actividad de la polimerasa viral en un hospedador, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula III: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (III) en donde, X se elige de: en donde, M se elige de: un enlace; en donde, R4 se elige de H o alquilo; Rg se elige de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6.14 arilo, C3-12 heterociclo, C3-12 heteroaralquilo, C6-i6 aralquilo; y Ra5 se elige de H o Cx.6 alquilo; J se elige de: en donde W se elige de O, S o R7, en donde R7 se elige de H, Ci-a2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i2 arilo, C3-12 heterociclo, C3.12 heteroaralquilo, C6-i6 aralquilo; y R6 se elige de H, Ci_12 alquilo, C6-i2 arilo o Ce-?ß aralquilo; Y1 se elige de un enlace, Ci-6 alquilo, C2.6 alquenilo o C2_6 alquinilo; Y se elige de COOR16, C0C00R5, P(0)ORaORb, S(0)OR5, S(0)2OR5, tetrazol, CON (R9) CH (R5) COOR5, CONR10Ru, CO (R9) -S02-R5 , CONR9OH o halógeno, en donde R9, RS/ R10 y Rn se eligen cada uno independientemente de H, Ca_12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3.12 heterociclo, C3_18 heteroaralquilo, C6_18 aralquilo; o R10 y Rn sé toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros ; Ra y Rb se eligen cada uno independientemente de H, Ci_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-14 arilo, C3_12 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo y C6.18 aralquilo; o Ra y Rb se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; R16 se elige de H, Cx.12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6~14 arilo, C3.12 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo y Ce-is aralquilo; Ri se elige de Ci_i2 alquilo, C2.12 alquenilo, C2.12 alquinilo, Cs-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, C6-i8 aralquilo, o halógeno; R2 se elige de C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-X2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo, o C6-ie aralquilo; R3 se elige de H, C-¡_.j.2 alquilo, C2.x2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3_i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo o Ce-i8 aralquilo; Z se elige de H, halógeno, Ci-e alquilo. 96. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado además porque comprende uno o más inhibidores de polimerasa. 97. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 95 ó 96, caracterizado porque la polimerasa viral es una polimerasa viral de Flavivirus . 98. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 95 ó 96, caracterizado porque la polimerasa viral es una polimerasa de AR dependiente de ARN. 99. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 95 ó 96, caracterizado porque la polimerasa viral es polimerasa de HCV. 100. Un método para inhibir o reducir la actividad de la helicasa viral en un hospedador, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente, efectiva de un compuesto que tiene la fórmula III: en donde, se elige de en donde, M se elige de: enlace; en donde, R se elige de H o Ci-6 alquilo; R8 se elige de H, d.12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6_14 arilo, C3-12 heterociclo, C3-i2 heteroaralquilo, C6_i6 aralquilo; y R15 se elige de H o Ci_6 alquilo; J se elige de: en donde W se elige de O, S o R7, en donde R7 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i2 arilo, C3-12 heterociclo, C3_12 heteroaralquilo, C6-i6 aralquilo,-y R6 se elige de H, C1-12 alquilo, C6-i2 arilo o Ce-?ß aralquilo; Y1 se elige de un enlace, 0.?.& alquilo, C2.6 alquenilo o C2.6 alquinilo; Y se elige de COORi6, C0C00R5, P(0)ORaORb, S(0)0R5, S(0)2OR5, tetrazol, CON (R9) CH (R5) COOR5 , CONR10Ru, CON (R9) -S02-R5, CONR9OH o halógeno, en donde R9 , R5 , R10 y R se eligen cada uno independientemente de H, C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, CS-u arilo, C3-12 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo , Cs-i8 aralquilo; o io y n se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; Ra y Rb se eligen cada uno independientemente de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2.12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo y C6-is aralquilo; o Ra y b se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; R1S se elige de H, Ct-12 alquilo, C2 -i2 alquenilo, C2-X2 alquinilo, C5-i4 arilo, C3.12 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo y Cg-is aralquilo; Ri se elige de Ci-i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 - heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, C6-ia aralquilo, o halógeno; R2 se elige de x-12 alquilo, C2_i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3~i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, o . C6-i8 aralquilo; R3 se elige de H, Ci_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i arilo, C3.12 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo o Cs.i8 aralquilo; Z se elige de H, halógeno, Ci_6 alquilo. 101. El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el compuesto se elige de: Compuesto #14 ácido 3- (4-Cloro-2 , 5-dimetil- bencensulfonilamino) -5- (4-cloro-fenil) -tiofen- 2-carboxílico Compuesto #19' ácido 3- (4-Cloro-2 , 5-dimetil bencensulfonilamino) -5- (4-isobutil-fenil) - tiofen-2-carboxílico Compuesto #223 ácido 3- (4-Bromo-2-fluorobencensulfo nilamino) -5- (4-isobutilfenil) -tiofen-2- carboxílico Compuesto #224 ácido - (4-Bromo-2-metilbencensulfonilamino) 5- (4-isobutilfenil) -tiofen-2-carboxílico Compuesto #225 ácido 5- (4-Isobutilfenilo 3-(3-metoxi bencensulfonil-amino) -tiofen-2-carboxílico Compuesto #581 ácido 5- (4-Isobutil-fenil) -3- [5- (5 trifluorometil-isoxazol-3-il) -tiofen-2- sulfonilamino] -tiofen-2-carboxílico Compuesto #227 ácido 3- [2 , 5-Bis- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) bencensulfonilamino] -5- (4-isobutil-fenil) - tiofen-2 -carboxílico Compuesto #228 ácido 3- (2-Cloro-4-cianobencensulfonilamino) 5- (4-isobutilfenil) -tiofen-2 -carboxílico Compuesto #582 ácido 5- (4-Isobutil-fenil) -3- (2 , 3 , -trifluoro bencensulfonilamino) -tiofen-2 -carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 102. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 100 ó 101, caracterizado porque la helicasa viral es una helicasa de flavivirus . 103. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 100 ó 101, caracterizado porque la helicasa viral es helicasa HCV. 104. El uso de un compuesto que tiene la fórmula III: (III) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde, X se elige de: en donde, M se elige de: un enlace; R4 se elige de H o C1-6 alquilo; R8 se elige de H, Ci-i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, Ce.14 arilo, C3-12 heterociclo, C3-12 heteroaralquilo, C6_1S aralquilo; y Ri5 se elige de H o Ci -g alquilo; J se elige de: en donde W se elige de 0, S o NR7 , en donde R se elige de H , C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, Ce.12 arilo, C3-X2 heterociclo, C3.12 heteroaralquilo, C6-1S aralquilo; y R6 se elige de H , Cx.12 alquilo, C6-i2 arilo o C6.16 aralquilo; Y1 se elige de un enlace, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo; Y se elige de COORie , C0C00R5, P(0)0Ra0Rb, S(0)0R5, S(0)20RE, tetrazol, CON ( R9 ) CH ( R5 ) C00R5 , CONR10R11 , CON (R9 ) -S02 -R5 , CONR9OH o halógeno, en donde R9 , R5 , Ri0 y Rxi se eligen cada uno independientemente de H , C!_12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo, C6-i8 aralquilo; o Rio y 11 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; Ra y Rb se eligen cada uno independientemente de H , C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2 -12 alquinilo, C6.14 arilo, C3 -i2 heterociclo, C3_i8 heteroaralquilo y ?ß-?ß aralquilo ; o Ra y ¾ se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; Ríe se elige de H, Ci_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 5 alquinilo, C6-'i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3_18 heteroaralquilo y C6_i8 aralquilo; Ra se elige de Ci_i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, Cg-i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, C6-ie aralquilo, o halógeno; 10 R2 se elige de Ci_i2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2_i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3_i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, o C6-ie aralquilo ,- R3 se elige de H, Ci-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-u arilo, C3.12 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo 15 o Ce- ? aralquilo; Z se elige de H, halógeno, ¾_6 alquilo; para inhibir o reducir la actividad de la polimerasa viral en un hospedador . 105. El uso de conformidad con la reivindicación 104, 20 que comprende además uno o más inhibidores de la polimerasa viral . 106. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 104 ó 105, en donde la polimerasa viral es polimerasa viral de Flavi irus. _25 107. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 104 ó 105, en donde la polimerasa viral es polimerasa de ARN dependiente de ARN. 108. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 104 ó 105, en donde la polimerasa viral es polimerasa HCV. 109. El uso de un compuesto que tiene la fórmula III: (III) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde, X se élige de : en donde, M se elige de : un enlace; en donde, R4 se elige de H o Ci_6 alquilo R8 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-i? alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-1 arilo, C3_12 heterociclo, C3-12 heteroaralquilo, C6-i6 aralquilo; y R15 se elige de H o Ci-.6 alquilo; J se elige de: en donde se elige de 0, S o NR7, en donde R7 se elige de H, C1-12 alquilo, C2.x2 alquenilo, C2.12 alquinilo, CS-i2 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-12 heteroaralquilo, Ce_i6 aralquilo; y R6 se elige de H, Ci-i2 alquilo, Ce_12 arilo o e.ie aralquilo; y1 se elige de un enlace, Ci_6 alquilo, C2-S alquenilo o C2_6 alquinilo; Y se elige de COORis, C0C00R5, P(0)0Ra0Rb, S(0)0R5, S(0)2OR5, tetrazol, CON (R9) CH (R5) COOR5 , CONRi0Rn, CON (R9) -S02-R5, CONR9OH o halógeno, en donde R9, R5, Ri0 y R1X se eligen cada uno independientemente de H, Ci-i2 alquilo, C2.12 alquenilo, C2_i2 alquinilo, G6-i arilo, C3-12 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo, C6-is aralquilo; o Rio y R11 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; Ra y Rb se eligen cada uno independientemente de H, Ci-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2.12 alquinilo, CS-i4 arilo, C3.12 heterociclo, C3-iB heteroaralquilo y C6-XB aralquilo; o Ra y ¾ se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros ,- Ri6 se elige de H, Ca.12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo y C6-IB aralquilo; Rx se elige de Ci_i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo, C6-is aralquilo, o halógeno,- R2 se elige de Ci_12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2.12 alquinilo, C6-14 arilo, C3-i2 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo, o C6-is aralquilo; R3 se elige de H, C!_12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2_i2 alquinilo, C6~i4 arilo, C3_12 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo o C6-i8 aralquilo ; Z se elige de H, halógeno, Ci-6 alquilo; para inhibir o reducir la actividad de la helicasa viral en un hospedador. 110. El uso de conformidad con la reivindicación 109, en donde el compuesto se elige de: Compuesto #14 ácido 3- (4-Cloro-2 , 5-dimetil- bencensulfonilamino) -5- (4-cloro-fenil) -tiofen- 2-carboxílico Compuesto #19 ácido 3- (4-Cloro-2 , 5-dimetil- bencensulfonilamino) -5- (4-isobutil-fenil) - tiofen-2-carbox£lico Compuesto #223 ácido 3 - (4-Bromo-2 -fluorobencensulfo- nilamino) -5- (4-isobutilfenil) -tiofen-2- carboxílico Compuesto #224 ácido 3- (4-Bromo-2-metilbencensulfonilamino) - '' 5- (4-isobutilfenil) -tiofen-2 -carboxílico Compuesto #225 ácido 5- (4-Isobutilfenilo 3-(3-metoxi- bencensulfoni1-amino) -tiofen-2-carboxílico Compuesto #581 ácido 5- (4-Isobutil-fenil) -3- [5- (5- trifluorometil-isoxazol-3 -il) -tiofen-2 - sulfonilamino] -tiofen-2 -carboxílico Compuesto #227 ácido 3- [2 , 5-Bis- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) - bencensulfonilamino] -5- (4-isobutil-fenil) - tiofen-2 -carboxílico Compuesto #228 ácido 3- (2-Cloro-4-cianobencensulfonilamino) - 5- (4-isobutilfenil) -tiofen-2-carboxílico Compuesto #582 ácido 5- (4-Isobutil-fenil) -3- (2 , 3 , -trifluorobencensulfonilamino)-tiofen-2-carboxí1ico o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 111. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 109 y 110, que comprende además uno o más inhibidores de la helicasa viral. 112. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 109 ó 111, en donde la helicasa viral es helicasa de Flavivirus. 113. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 109 ó 111, en donde la- helicasa viral es helicasa HCV. 114. Una combinación, caracterizada porque comprende un compuesto que tiene la fórmula III: ») o sales farmacéuticamente aceptables del mismo ; en donde, X se elige de : en donde, M se elige de: un enlace; en donde, R4 se elige de H o Ci_6 alquilo; R8 se elige de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C6.14 arilo, C3-12 heterociclo, C3-12 heteroaralquilo, C6-i6 aralquilo; y Ri5 se elige de H o Ci-6 alquilo; se elige de en donde se elige de O, S o NR7, en donde R7 se elige de H, Ci_12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6.12 arilo, C3-12 heterociclo, C3-12 heteroaralquilo, C6-i6 aralquilo; y Rs se elige de H, Ci_12 alquilo, C6-i2 arilo o Ce.16 aralquilo; Y1 se elige de un enlace, Cx-G alquilo, C2~s alquenilo o C2.6 alquinilo ; Y se elige de COORis, COCOOR5, P(0)ORaORb, S(0)OR5, S(0)2OR5, tetrazol, CON(R9) CH(RS) COOR5, CO R10R11 , CON (R9) -S02-R5/ CONR9OH o halógeno, en donde R9, R5/ Rio R11 se eligen cada uno independientemente de H, Ci-i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, CS-i4 arilo, C3-i2 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo, C6-IB aralquilo; o Rio y R11 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; a y Rb se eligen cada uno independientemente de H, Ci_12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3.12 heterociclo, C3-i8 heteroaralquilo y C6-i8 aralquilo; o Ra y Rb se toman junto con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros; Ra6 se elige de H , Ci-12 alquilo, C2-a2 alquenilo, C2 - 12 alquinilo, C6- 4 arilo, C3-12 eterociclo , C3-i8 heteroaralquilo y Ce-as aralquilo; Ra se elige de Ca- 2 alquilo, C2-12 alquenilo, C2- 2 alquinilo, 5 C6-a arilo, "C3-a2 heterociclo, C3-as heteroaralquilo, C6.a8 aralquilo, o halógeno; R2 se elige de C -a2 alquilo, C2.12 alquenilo, 02_12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3- 2 heterociclo, C3-a8 heteroaralquilo, o C6-18 aralquilo; 0 R3 se elige de H , Ci-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-a2 alquinilo, C6.14 arilo, C3_12 heterociclo, C3-as heteroaralquilo o C6-aB aralquilo; Z se élige de H, halógeno, Cx-6 alquilo; y uno o más agentes adicional elegidos de un inhibidor de la 5 serina proteasa viral, inhibidor de la polimerasa viral e inhibidor de la helicasa viral, agente inmunomodulador, agente antioxidante, agente antibacterial o agente antisentido . 115. La combinación de conformidad con la reivindicación 0 114, caracterizada porque el agente adicional se elige de silybum marianum, interleucina-12 , amantadina, ribozima, timosina, N-acetil cisteina, ciclosporina, interferón a y ribavirina . 116. La combinación de conformidad con cualesquiera de '5 las reivindicaciones 114 ó 115, caracterizada porque el compuesto y el agente adicional se administran secuencialmente . 117. La combinación de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 114 ó 115, caracterizada porque el compuesto y" el agente adicional se administran simultáneamente . 118. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula A: el proceso caracterizado porque comprende las etapas agregar: un éter de enol; un agente dotante de hidruro; y un ácido carboxílico orgánico; al compuesto de la fórmula B: en donde; Y1 se elige de un enlace, Ci_s alquilo, C2-e alquenil o C2-s alquinilo; Y se elige de COORie, COCOOR5, P(0)ORaORb, S(0)0R5, S(0)2OR5, tetrazol, CON (R9 ) CH ( R5 ) COO 5 ; CONR10Rn , CON (R9 ) -S02 -R5 , CONR9OH o halógeno, en donde Rg , R5 , Rio y n se eligen cada uno ' independientemente de H , Ci-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3_18 heteroaralquilo, C6-18 aralquiló; o R10 y R11 se toman junto con el nitrógeno para formar un heterociclo de 3 hasta 10 miembros; Ra y b se eligen cada uno independientemente de H , C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo y C6 -i8 aralquiló; o Ra y Rb se toman juntos con los oxígenos para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros; R16 es elegido de H , Ci_i2 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6 -i4 arilo, C3-I2 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo y C6-i8 aralquiló; i es elegido de C1-12 alquilo, C2-12 alquenilo, C2-12 alquinilo, C6_1 arilo, C3-12 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo, C6-IB aralquiló o halógeno; R2 es elegido de Ci- 12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2-i2 alquinilo, C3-12 heterociclo, C3.18 heteroaralquilo, o C6-is aralquiló; R3 es elegido de H, C1-12 alquilo, C2-i2 alquenilo, C2_12 alquinilo, C6-i4 arilo, C3-12 heterociclo, C3-18 heteroaralquilo o Ce-i8 aralquiló; Z es elegido de H, halógeno, Ci-G alquilo.
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