CZ20033368A3 - Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection - Google Patents

Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection Download PDF

Info

Publication number
CZ20033368A3
CZ20033368A3 CZ20033368A CZ20033368A CZ20033368A3 CZ 20033368 A3 CZ20033368 A3 CZ 20033368A3 CZ 20033368 A CZ20033368 A CZ 20033368A CZ 20033368 A CZ20033368 A CZ 20033368A CZ 20033368 A3 CZ20033368 A3 CZ 20033368A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
acid compound
phenylthiophene
compound
thiophene
Prior art date
Application number
CZ20033368A
Other languages
English (en)
Inventor
Chun Kong Laval Chan
Jean Bédard
Sanjoy Kumar Das
Ba Nghe Nguyen
Oswy Z. Pereira
Thumkunta Jagadeeswar Reddy
M. Arshad Siddiqui
Wuyi Wang
Constantin Yannopoulos
Original Assignee
Shire Biochem Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shire Biochem Inc. filed Critical Shire Biochem Inc.
Publication of CZ20033368A3 publication Critical patent/CZ20033368A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Thiofenové deriváty jako protivirové prostředky pro flavivirové infekce
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin a způsobů pro léčbu nebo prevenci infekcí způsobených flavivirem za použití nových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Hepatitida je onemocnění, vyskytující se na celém světě. Obvykle je virové povahy, i když jsou známy i jiné příčiny. Vírová hepatitida je nejrozšířenější formou hepatitidy. Téměř 750 000 občanů USA se každý rok nakazí virem hepatitidy á z těch se více než 150 000 nakazí virem hepatitidy C (HCV).
HCV je RNA virus s pozitivním řetězcem patřícím do skupiny Flavivirídaé a má nejbližší vztah k pestivirům, mezi které patří virus cholery vepřů a virus virového průjmu telat (BVDV). Předpokládá se, že HCV se replikuje prostřednictvím produkce komplementárního RNA templátu s negativním řetězcem. Z důvodů nedostatku účinného kultivačního replikačního systému viru byly částice HCV izolovány z úplné humánní plazmy a pomocí elektronové mikroskopie se ukázalo, že mají průměr asi 50 až 60 nm. Genom HCV je jednořetězcová, pozitivní RNA o asi 9600 bp, kódující polyprotein obsahující 3009 až 3030 aminokyselin, který se štěpí ko- a posttranslačně pomocí buněčné a dvou virových proteináz na maturované virové proteiny (jádro, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Předpokládá se, že strukturní proteiny E1 a E2, což jsou hlavní glykoproteiny, jsou vloženy do lipidového obalu viru a tvoří stabilní heterodimery. Také se předpokládá, že strukturní jádro proteinu interaguje s genomem virové RNA za vzniku nukleokapsidu. Nestrukturované proteiny označené jako NS2 až NS5 zahrnují proteiny s enzymatickými funkcemi účastnícími se replikace viru a zpracování proteinu včetně polymerázy, proteázy a helikázy.
Hlavním zdrojem kontaminace HCV je krev. Závažnost infekce HCV jako zdravotnického problému je možné ilustrovat rozšířeností mezi vysoce ohroženými skupinami. Například 60 až 90 % hemofiliků a více než 80 % narkomanů aplikujících si drogu nitrožilně v západních zemích je chronicky nakaženo HCV. U lidí, aplikujících si nitrožilně drogy se rozšíření pohybuje od 28 % do 70 % v závislosti na studované skupině. Podíl nových nakažení HCV spojený s transfuzí se značně snížil z důvodu pokročilejších diagnostických nástrojů používaných při testování krve.
Jediným způsobem léčby, který je v současné době dostupný, je interferon-α (IFN-a). Avšak podle různých klinických studií pouze 70 % léčených pacientů normalizuje hladiny alaninaminotransferázy (ALT) v krvi a po přerušení léčby IFN 35 až 45 % těchto pacientů recidivuje. Obecně pouze 20 až 25 % pacientů má dlouhodobou odezvu na IFN. Klinické studie ukázaly, že kombinace léčby IFN a ribavirinem (RIBA) vede k lepší klinické odezvě, než samotným IFN. Různé genotypy HCV mají různou odezvu na léčbu IFN, přičemž genotyp 1 b je více rezistentní k léčbě IFN než typ 2 a
3.
Existuje tedy velká potřeba vyvinout nová antivirová činidla.
Podstata vynálezu
V jednom aspektu předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny představované obecným vzorcem I:
R (i) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
kde
X se vybere z:
kde
M se vybere z:
C> O O
II .s.
kde
R4 je C1-6 alkyl;
Rg se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl; a R15 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
J se vybere z:
Re
kde W se vybere z O, S nebo NR7 kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-u aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, C6-16 arylalkyl;
a Re se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci.12 alkyl, Ce-14 aryl nebo C6-ie arylalkyl;
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, C1.-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen, R9, R5, R10, R11 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl;
nebo R10 a R11 spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C6-18 arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s atomy kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocyklyl;
R16 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Ce-ie arylalkyl;
s tím, že R16 je jiná skupina než methyl nebo ethyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C2-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-18 arylalkyl;
| R2 se vybere ze souboru, který tvoří C2-12 alkyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 | heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo C1-6 alkylu;
s podmínkou, že:
i) když X je 4-chlor-2,6-dimethylbenzensulfonamid a R1 je fenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 580 ii) když X je toluen-4-sulfonamid a R1 je 4-chlorfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté
Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 563 iii) když X je toluen-4-sulfonamid a R1 je 4-fluorfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté
Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 564
I, iv) když X je toluen-4-sulfonamid a R1 je 4-methoxyfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, | poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 565
v) když X je benzamid a Ri je fenyl, Y1 je vazba a Y je COOH, poté R3 je jiná skupina než vodík.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinné při terapii, zejména jako antivirová činidla.
V dalším aspektu vynález poskytuje způsob léčení virových infekcí u subjektu v případě potřeby takové léčby, kde způsob zahrnuje podání subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo kompozice podle vynálezu.
V dalším aspektu vynález poskytuje způsob léčení virových infekcí u subjektu v případě potřeby takové léčby, kde způsob zahrnuje podání subjektu kombinace obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jedno další terapeutické činidlo.
V dalším aspektu vynález poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem.
Další aspekt vynálezu spočívá v použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčbu virových infekcí.
V dalším aspektu vynález poskytuje způsob inhibice nebo snížení aktivity virové polymerázy u hostitele, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I
Podrobný popis vynálezu
V jednom provedení, sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny, které obsahují následná provedení, buď jednotlivě nebo v kombinaci.
V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce la:
·· · · fl
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
kde
X se vybere z:
nebo
- kde
M se vybere z ox/o
kde
R4 je Ci-6 alkyl;
Rg se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl; a R15 se vybere z H nebo Ci_6 alkylu;
J se vybere z:
Y = T w Re
► » 9 99 9 kde W se vybere z O, S nebo NR7, kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, arylalkyl;
a R6 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C6-14 aryl nebo Ce-16 arylakyl;
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, C1.-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COORw, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)ORs, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11. CON(R9)-SO2-R5. CONRgOH nebo halogen, R9, R5, R10, R11 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který ý tvoří H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, t C6-18 arylalkyl;
nebo R10 a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Οβ-ιβ arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s atomy kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
R16 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a ϋε-ιβ arylalkyl;
s tím, že Rw je jiná skupina než methyl nebo ethyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C2-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-is arylalkyl;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C2-12 alkyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C^ie arylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 I aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
(
I Z se vybere z H, halogenu nebo C1-6 alkylu;
s podmínkou, že:
ft ř
k Y·'
i) když X je 4-chlor-2,6-dimethylbenzensulfonamid a R.| je fenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 580 ii) když X je toluen-4-sulfonamid a R1 je 4-chlorfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté
Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 563 iii) když X je toluen-4-sulfonamid a R1 je 4-fluorfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté
Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 564 iv) když X je toluen-4-sulfonamid a R1 je 4-methoxyfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 565
v) když X je benzamid a R1 je fenyl, Y1 je vazba a Y je COOH, poté R3 je jiná skupina než vodík.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny představované obecným vzorcem II; γ
YÍs
R:
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
M se vybere z:
fi
-s-
7Y 7+ ·_ί¥ vazby » » . ·'.» • · * * * ·*
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere z COOR16, CO-COOR5, PO3RaRb, SO3R5, tetrazolu, CON(R9)CH(R5)COORs, CONR10R11 nebo CONRgOH, kde každá skupina R5, R9, R10, Rn, R16, Raa Rb se nezávisle vyberou z H nebo Cv 6 alkylu;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Ce-12 aryl, C3-10 heterocyklyl, C3-10 heteroarylalkyl nebo Ce-12 arylalkyl nebo halogen;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C6-12 aryl, C3-1 o heterocyklyl, Ce-12 arylalkyl nebo C3-1 o heteroarylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-6 alkyl, C6-12 arylalkyl nebo C3-10 heteroarylalkyl;
R4 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
R15 se vybere z H nebo Ci_6 alkylu s podmínkou, že:
i) když M je
O
a R2 je 4-chlor-2,5-dimethylfenyl, R1 je fenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 580 ii) když M je
O
II —sII o
a R2 je 4-methylfenyl, R1 je 4-chlorfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 563 ·· ·· ·· ·· 99 99 · > · · · ·' · · 9 9 9 9 • 2 * * * · ,· · · • .$ t · * · · 9 9 9 91 iii) když M je
O
II sII o
a R2 je 4-methylfenyl, R1 je 4-fluorfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 564 iv) když M je —SII.
O a R2 je 4-methylfenyl, R1 je 4-methoxyfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než C0NH2; sloučenina č. 565.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny představované obecným vzorcem I la:
(Ha) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
M se vybere z:
íi s·
TY - TY
Y s
T‘
CH — vazby « · · * · · · • ♦ * » · * Ί
4»
Υ1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, Cvs alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere z COOR16, CO-COOR5, PO3RaRb, SO3R5, tetrazolu, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11 nebo CONRgOH, kde každá skupina Rs, Rg, R10, R11, R16, Raa Rb se nezávisle vyberou z H nebo Cv e alkylu;
F.i
R1 se vybere ze souboru, který tvoří Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-e alkynyl, C6-12 aryl, C3-10 heterocyklyl, C3.10 heteroarylalkyl nebo C6-12 arylalkyl nebo halogen;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří Ce-i2 aryl, C3-io heterocyklyl, C6-12 arylalkyl nebo C3-10 heteroarylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-6 alkyl, Ce-12 arylalkyl nebo C3-10 heteroarylalkyl;
R4 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
R15 se vybere z H nebo alkylu s podmínkou, že:
i) když M je
O
a R2 je 4-chlor-2,5-dimethyIfenyl, R1 je fenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 580 ii) když M je
O
a R2 je 4-methylfenyl, R1 je 4-chlorfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 563 · « « ·· «
4 iii) když M je
O a R2 je 4-methylfenyl, Ri je 4-fluorfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 564
iv) když M je
O
a R2 je 4-methylfenyl, R1 je 4-methoxyfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná Skupina než CONH2; sloučenina č. 565.
V jednom provedení Xje:
V dalším provedení X je:
V jednom provedení se Z vybere z H, halogenu, C1-6 alkylu.
V dalším provedení
ZjeH
Z je halogen
Z je fluor
Z je C1-6 alkyl
Z se vybere ze souboru, který tvoří methyl, trifluormethyl, ethyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, butyl, izobutyl, cyklobutyl, pentyl, neopentyl, cyklopentyl, hexyl nebo cyklohexyl.
V dalším provedení:
i ··»· «
Ri se vybere ze souboru, který tvoří C2-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-ie arylalkyl.
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C2-12 alkyl, Ce-14 aryl nebo C3-12 heterocyklyl.
R1 je C2-12 alkyl.
R1 je Ce-14 aryl.
R1 je C3-12 heterocyklyl.
R1 se vybere ze souboru, který tvoří terc-buytyl, izobutyl, allyl, ethynyl, 2-fenylethenyl, izobutenyl, benzyl, fenyl, fenethyl, benzodioxolyl, thienyl, thiofenyl, pyridinyl, izoxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, indolyl, furanyl nebo benzothiofenyl, přičemž kterákoliv skupina může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, nitrososkupina, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-12 arylalkyl, Ce-12 aryl, C1-6 alkoxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkynyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(0)Ci-6 alkyl, C(O)C2-e alkenyl, C(O)C2-6 alkynyl, C(O)C6-12 aryl, C(O)C6-12 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina nebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a Ri4 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Ci. 12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomy kyslíku 5 až 10 členný heterocykl;
nebo Ri3 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
R1 se vybere z thienylu, terc-butylu, fenylu nebo pyridinylu.
R1 je izoxazolyl substituovaný alespoň jedním methylem.
R1 je pyridinyl.
V jednom provedení se R1 vybere z C1-6 alkylu, Ce-12 arylu nebo C3-io heterocyklu.
V jednom provedení se R1 vybere ze souboru, který tvoří terc-butyl, izobutyl, allyl, ethynyl, 2-fenylethenyl, izobutenyl, benzyl, fenyl, fenethyl, benzodioxolyl, thienyl, thiofenyl, pyridinyl, izoxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, indolyl, <» • ·
*9 9 9 '9 9 · '9 • • 9 9 9 9
-9 ··'»·· ·’ 9
furanyl nebo benzothiofenyl, přičemž kterákoliv z těchto skupin může být substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru, který tvoří C-i-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3.10 heterocyklyl, halogen, nitroskupina, CONR13R14, NR13R14, amidinoskupina, guanidinoskupina, kyanoskupina, SO2-C-i-6 alkyl, C(O)ORi2, C1-6 alkyloxyskupina, C2.6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkynyloxyskupina nebo C6-12 aryloxyskupina;
kde Ri2, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Ci_12 alkyl, C2_i2 alkenyl, C2.12 alkynyl, Οθ-η aryl, C3.-|2 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
V jednom provedení se R1 vybere ze souboru, který tvoří thienyl, terc-butyl, fenyl, thiofenyl, pyridinyl, izoxazolyl, přičemž kterákoliv z těchto skupin může být substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru, který tvoří halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxyskupina, C2.6 alkenyl, C2-6 alkynyl, nitroskupina, kyanoskupina, SO2-C-i-6 alkyl, NO-C1.6 alkyl.
V dalších provedeních,
R-ι je fenyl.
R1 je fenyl substituovaný fluorem.
R-ι je fenyl substituovaný alespoň jedním fluorem.
R1 je fenyl disubstituovaný fluorem.
R1 je fenyl substituovaný chlorem.
R! je fenyl substituovaný alespoň jedním chlorem.
R1 je fenyl disubstituovaný chlorem
R-ι je fenyl substituovaný fluorem a chlorem.
R-ι je fenyl substituovaný nitroskupinou.
R-i je fenyl substituovaný alespoň jednou nitroskupinou. R1 je fenyl substituovaný methoxyskupinou.
R1 je fenyl substituovaný OCF3.
R1 je fenyl substituovaný CF3.
R-ι je fenyl substituovaný methylem.
R1 je fenyl substituovaný alespoň jedním methylem.
R1 je fenyl substituovaný CN.
• 4 44 · · • 4 • 4 · • 4 4 • 4 444
4 « • 4'·
4 <4 4 • 4 «44 4 « 4 '4
4
Ri je fenyl substituovaný SO2-CK3.
R1 je fenyl substituovaný NH(C0)-CH3.
V dalších provedeních,
R1 je thiofenyl.
R1 je thiofenyl substituovaný alespoň jedním halogenem.
R1 je thiofenyl substituovaný alespoň jedním chlorem.
R1 je thiofenyl substituovaný alespoň jedním methylem.
R1 je thiofenyl substituovaný alespoň jedním methylem a jedním chlorem.
V dalších provedeních,
R1 je thienyl.
R1 je thienyl substituovaný alespoň jedním halogenem.
R1 je thienyl substituovaný alespoň jedním chlorem.
R1 je thienyl substituovaný alespoň jedním methylem.
R1 je thienyl substituovaný alespoň jedním methylem a jedním chlorem. R1 je izoxazol disubstituovaný s CH3.
R1 je pyridin.
V jednom provedení se M vybere z:
o x JL o ; ’ vazby o
V dalším provedení M je:
V alternativním provedení M je:
V jednom provedení se J vybere z:
i *'· ·· • ♦ • · • ·> ♦ ·' φ ·♦·· ·
• 4 4 .* · *♦ · « φ 944 4 kde W má význam uvedený shora.
V alternativním provedení J je:
V
V dalším provedení J je:
V i:
hV jednom provedení se Y vybere z COORw, COCOORs, P(O)ORaORb, S(O)2ORs tetrazolu, CON(Rg)CH(R5)COORs, CONR10R11, CONRgOH.
V dalším provedení se kterákoliv ze skupin R5, Ra, Rb, R9, Rw, R11 a Rw nezávisle vybere z H nebo alkylu; s tím, že Rw je jiná skupina než methyl nebo ethyl.
V jednom provedení se Y vybere z COORw, CONRwRn nebo CON(Rg)CH(Rs)COORs.
V dalším provedení se kterákoliv ze skupin Rs, Rg, Rw, R11 a Rw nezávisle vybere z H nebo 0-6 alkylu; s tím, že Rw je jiná skupina než methyl nebo ethyl.
V dalším provedení se Y vybere z COORw, CONRwRn nebo CONRgCH2COORs.
V dalším provedení se Y vybere z COORs, CONR5R5 nebo CON(Rs)CH(R5)-COORs.
V dalším provedení Y je COOH.
V dalším provedení Y je CONH2.
V dalším provedení Y je CONHCH2COOH.
V dalším provedení Y je COOCH3.
V dalším provedení Y1 se vybere z CH2, C=CH, CH-CH2 nebo vazby.
V dalších provedeních;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, Οβ-w arylalkyl, C3-12 heterocyklyl nebo C3-W heteroarylalkyl.
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C6-w arylalkyl nebo C3-12 heterocyklyl.
R3je C1 -12 alkyl.
R3 je Ce-ie arylalkyl.
R3 je C3-12 heterocyklyl.
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, methyl, ethyl, izopropyl, cyklopropyl, cyklohexyl, allyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, aziridinyl, pyridinyl, piperidinylmethyl, dioxanyl, dioxolanyl, azepanyl nebo benzyl; přičemž kterákoliv skupina může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, nitrososkupina, SO3R12, PChRcRd, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-12 arylalkyl, Ce-12 aryl, C1-6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkynyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkynyl, C(O)C6-12 aryl, C(O)C6-12
J arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(0)0Ri2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina nebo guanidinoskupina;
i kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Cv .. 12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, í C6-18 arylalkyl;
nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomy kyslíku 5 až 10 členný heterocykl; nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, methyl, izopropyl, piperidinyl, piperidinylmethyl, dioxolanyl nebo cyklohexyl.
V dalším provedení R3 je H nebo methyl.
V dalším provedení R3 je H.
V dalším provedení R3 je methyl.
V dalším provedení R3 je benzyl, thiofenylmethyl, furanylmethyl.
V dalších provedeních;
R2 je C2-12 alkyl, C6-14 aryl nebo C3-12 heterocyklyl;
R2 je C3-6 heterocyklyl;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridinyl, oxazolyl, thiazolyl,
I pyrrolyl, benzofuranyl, indolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, piperazinyl, pyrrolidinyl nebo chinolinyl, přičemž kterákoliv skupina může být í
ř substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, nitrososkupina, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, Ci-6 alkyl, C2-6 ji alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-12 arylalkyl, C6-12 aryl, C1-6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyr i
«••a skupina, C2-6 alkynyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkynyl, C(O)C6-12 aryl, C(O)C6-12 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina nebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C112 alkyl, C2.12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 ary·. C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomy kyslíku 5 až 10 členný heterocykl;
nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
R2 je heterocyklyl vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridinyl, pyrrolyl, indolyl, piperazinyl nebo benzothienyl.
R2 je C2-12 alkyl.
R2 se vybere ze souboru, který tvoří cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 2-(cyklopentyl)ethyl, methyl, ethyl, vinyl, propyl, propenyl, izopropyl, butyl, butenyl, izobutyl, pentyl, neopentyl nebo terc-butyl, přičemž kterákoliv skupina může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, nitrososkupina, SO3Ri2. PChRcRd, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Ce-12 arylalkyl, C6-12 aryl, C1-6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkynyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkynyl, C(O)C6-12 aryl, C(O)C6-12 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina nebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Ci12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C&.14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomy kyslíku 5 až 10 členný heterocykl;
nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
R2je C6-i2aryl.
R2 je aryl vybraný z indenylu, naftylu nebo bifenylu.
R2 je fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, nitrososkupina, SO3R12, PChRcRd, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-12 arylalkyl, C6-12 aryl, C1-6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkynyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkynyl, C(O)C6-12 aryl, C(O)C6-12 arylalkyl, C3-iohetero· · ♦ <· · • ···« cyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(0)0Ri2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina nebo guanidinoskupina;
kde R12, Re, Rd, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Cv 12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomy kyslíku 5 až 10 členný heterocykl;
nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
R2 je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, nitrososkupina, SO3Ri2, POeRcRd, CONR13R14,
Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Ce-12 arylalkyl, C6-12 aryl, Ci-e alkyloxyskupina, C26 alkenyloxyskupina, C2-6 alkynyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-e alkynyl, C(O)Ce-i2 aryl, C(O)Ce-i2 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina nebo guanidinoskupina;
kde Ri2, Rc, Rd, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Ci12 alkyl, C2-12,alkenyl, C2-12alkynyl, C6-i4aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-ie arylalkyl;
nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomy kyslíku 5 až 10 členný heterocykl;
nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
R2 je fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C1-6 alkyloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C6-12 aryl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R12, R13 a Rujsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
R2 je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, CONR13R14, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, Ci-6 alkyloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, Ce-12 aryl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NRi3R14,
C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R12, R13 a Rujsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12alkynyl, Ce-14 aryl, C312 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl;
nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
• · ·’· · • · · · a • A ·· * · · « • · « • · «
R2 je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, C1-6 alkyl, NR^R^, nitroskupina, CONR13R14, C(O)OCi-6 alkyl, COOH nebo C1-6 alkyloxy C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde Ri2, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, C2.-i2 alkenyl, C2.i2 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Οβ-ιβ arylalkyl; nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
V jednom provedení se R2 vybere ze souboru, který tvoří C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, Ce-12 arylalkyl nebo C3-10 heteroarylalkyl.
V dalším provedení se R2 vybere ze souboru, který tvoří C6-12 aryl neb C3-10 heterocyklyl.
V dalším provedení R2 je Οβ aryl nebo C3-6 heterocyklyl.
V dalším provedení R2 se vybere ze souboru, který tvoří fenyl, pyridinyl, thiofenyl, benzofuran, thiazol, pyrazol, substituovaný s alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru, který tvoří halogen, alkyl, C1-6 alkyloxyskupina, CF3, COOH, COOC1-6 alkyl, kyanoskupina, NH2, nitroskupina, NH(Ci-6 alkyl), N(Ci^ alkyl)2 neb C3-8 heterocyklyl.
R2 se vybere ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, benzofuranyl, indolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl nebo chinolinyl, přičemž každá skupina může být substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru, který tvoří C1-6 alkyl, aminoskupina, halogen, nitroskupina, amidoskupina, CN, COOC1-6 alkyl nebo C1-6 alkyloxyskupina.
R2 je methylfenyl.
R2 je dichlorfenyl.
V dalším provedení se R2 vybere z:
Ra
4 ·· '·4
kde:
Rw je Η, O nebo methyl;
Ry je H nebo methyl;
Rwje H;
Rw je methyl;
RyjeH;
Ry je methyl;
a kde Xa je S, N, O nebo uhlík.
V dalším provedení se každá ze skupin Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Cl, Br, I, F, Ci-e alkyl, OC1-6 alkyl, CF3, COOH, COOC1-6 alkyl, CN, NH2, NO2i NH(Ci-6 alkyl), N(Ci-e alkyl)2.
&
V dalším provedení se každá ze skupin Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Cl, Br, I, F, methyl, O-methyl, CF3, COOH, COOCH3, CN,
NH2, NO2i NH(CH3) nebo N(CH3)2.
V dalším provedení se každá ze skupin Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Cl, Br, I, F, methyl, O-methyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2 nebo NO2.
• · · ·'« ··
V dalším provedení se každá ze skupin Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Cl, methyl, O-methyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2nebo NO2.
V dalším provedení se každá ze skupin Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Cl, F, methyl, CF3 nebo O-methyl.
V jednom provedení Rf je H nebo methyl.
V dalším provedení Rf je H.
V dalším provedení Rf je methyl.
V dalším provedení se každá ze skupin Ra, Rb, Rc, Rd a Re nezávisle vybere z H nebo Cl.
V dalším provedení je každá ze skupin Ra, Rb, Rc, Rd a Re H.
V jednom provedení:
Ra se vybere z Cl, F, methylu nebo O-methylu; Rb je H;
Rc se vybere z Cl, F, methylu nebo O-methylu; Rd je H;
Re se vybere z Cl, F, methylu nebo O-methylu.
V jednom provedení:
Ra je methyl;
Rb je H;
Reje Cl;
Rdje H;
Re je methyl.
V dalším provedení se každá ze skupin Rs, Rt, Ru nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Cl, Br, I, F, C1-6 alkyl, OC1-6 alkyl, CF3, COOH, COOC1-6 alkyl, CN, NH2, NO2, NH(Ci-6 alkyl), N(C^ alkyl)2.
• fc fcfc • fcfc · ’ fc • · fc · • · fcfcfc • fcfcfc **·· fcfc
fc • fcfcfc •
fc · • fcfc • ·«·· • fc
V dalším provedení se každá ze skupin Rs, Rt, Ru nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Cl, Br, I, F, methyl, O-methyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2, NO2, NH(CH3) nebo N(CH3)2.
V dalším provedení se každá ze skupin Rs, Rt, Ru nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Cl, Br, I, F, methyl, O-methyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2nebo NO2.
V dalším provedení se každá ze skupin Rs, Rt, Ru nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Cl, Br, I, F, methyl, O-methyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2nebo NO2.
f V dalším provedení se každá ze skupin Rs, Rt, Ru nezávisle vybere ze souboru, : který tvoří H, Cl, methyl, O-methyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2 nebo NO2.
I
V dalším provedení se každá ze skupin Rs, Rt, Ru nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Cl, F, methyl, CF3nebo O-methyl.
V dalším provedení se každá ze skupin Rs, Rt, Ru nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H nebo Cl.
V dalším provedení každá ze skupin Rs, Rt, Ru je H.
V jednom provedení:
Rs a Ru jsou Cl a Rt je H.
Rs je Cl, Rt a Ru jsou H.
V jednom provedení se virová infekce vybere z infekcí způsobených flavivirem.
tfi.
č V jednom provedení se infekce způsobená flavivirem vybere z viru hepatitidy C ( (HCV), z viru způsobující průjem u hovězího dobytka, z viru cholery u vepřů a viru
Iv v, z . .
; zlute zimnice.
ř· fe
S:U a ·'
V dalším provedení je infekce způsobená flavivirem virová infekce hepatitida C.
·· · ·· ·· ·· «* • :: : : : · ·· .· : : ·: : .· · · .......« ·ί·. ..· ;
V jednom provedení vynález poskytuje způsob léčení nebo prevence virových infekcí způsobených Flaviviridae u hostitele, který spočívá v tom, že se podá hostiteli terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce III
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí;
kde
X se vybere z:
,nebo kde
M se vybere z:
O. O o
II
Λ. A-; Ár ! Λ
R4 R1S ✓Ra vazby kde
R4 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
Re se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl; a R15 se vybere z H nebo Ci-e alkylu;
J se vybere z:
kde W se vybere z O, S nebo NR7, kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-12 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Όθ-ιθ arylalkyl;
a R6 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C6-12 aryl nebo C&-16 arylalkyl;
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, C1.-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)ORs, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10Ru, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen, R9, R5, R10, R11 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo R10 a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Ce-18 arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s atomy kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
R16 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C6-ie arylalkyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl nebo halogen;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-18 arylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-18 arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo C1-6 alkylu.
V jednom provedení vynález poskytuje způsob léčení nebo prevence virové infekce způsobené Flaviviridae u hostitele, který spočívá podání hostiteli farmaceuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce III a dále alespoň jednoho antivirové činidla.
V jednom provedení se antivirové činidlo vybere z inhibitoru virové serinové proteázy, z inhibitoru virové polymerázy a inhibitoru virové helikázy.
V dalším provedení se antivirové činidlo vybere z interferonu α a ribavirinu.
Ii V dalším provedení se uvedená sloučenina obecného vzorce III a uvedené antivirové í
činidlo podají postupně.
I
I V dalším provedení se uvedená sloučenina obecného vzorce III a uvedené antivirové činidlo podají současně.
V jednom provedení vynález poskytuje způsob léčení nebo prevence virové infekce způsobené Flaviviridae u hostitele, který spočívá podání hostiteli farmaceuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce III a alespoň jednoho dalšího činidla vybraného z imunomodulačního činidla, antioxydantu, antibakteriálního činidla nebo antisensitivního činidla.
, V dalším provedení další činidlo je vybráno ze silybum marianum, interleukinu-12, amantadinu, ribozymu, thymosinu, N-acetylcysteinu nebo cyklosporinu.
V dalších provedeních;
Sloučenina obecného vzorce III a další činidlo se podávají postupně.
Sloučenina obecného vzorce III a další činidlo se podávají současně.
V jednom provedení předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek í: obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce III nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl; a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
• · • · ···· ·· ·· ····
V dalším provedení farmaceutický prostředek dále obsahuje jedno nebo více dalších činidel vybraných z antivirového činidla, imunomodulačního činidla, antioxydantu, antibakteriálního činidla nebo antisenzitivního činidla.
V jednom provedení se antivirové činidlo vybere z inhibitoru virové serinové proteázy, z inhibitoru virové polymerázy a inhibitoru virové helikázy.
V jednom provedení se antivirové činidlo vybere z interferonu a a ribavirinu.
V jednom provedení se další činidlo vybere ze silybum marianum, interleukinu-12, amantadinu, ribozymu, thymosinu, N-acetylcysteinu nebo cyklosporinu.
V jednom provedení předkládaný vynález dále poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce III pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci způsobené virem Flaviviridae u hostitele.
V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce III nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí v terapii.
V jednom provedení vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce III nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí v terapii.
V jednom provedení vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce III pro léčbu nebo prevenci virové infekce způsobené Flaviviridae u hostitele.
V jednom provedení použití sloučeniny obecného vzorce III pro léčbu nebo prevenci infekce způsobené Flaviviridae u hostitele dále zahrnuje jedno nebo více dalších činidel vybraných z antivirového činidla, imunomodulačního činidla, antioxydantu, antibakteriálního činidla nebo antisensitivního činidla.
V jednom provedení se antivirové činidlo vybere z inhibitoru virové serinové proteázy, z inhibitoru virové polymerázy a inhibitoru virové helikázy.
V jednom provedení se antivirové činidlo vybere z interferonu a a ribavirinu.
V jednom provedení se další činidlo vybere ze silybum marianum, interleukinu-12, amantadinu, ribozymu, thymosinu, N-acetylcysteinu nebo cyklosporinu.
V dalším provedení se uvedená sloučenina obecného vzorce III a uvedené antivirové činidlo podají postupně.
V dalším provedení se uvedená sloučenina obecného vzorce III a uvedené antivirové činidlo podají současně.
V jednom provedení vynález poskytuje způsob inhibice nebo redukce aktivity virové polymerázy u hostitele, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III.
V jednom provedení způsob inhibice nebo redukce aktivity virové polymerázy u hostitele, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III dále zahrnuje jeden nebo více inhibitorů virové polymerázy.
V dalších provedeních;
Virová polymeráza je virová polymeráza Flaviviridae.
Virová polymeráza je RNA-polymeráza závislá na RNA.
Virová polymeráza je HCV polymeráza.
V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice nebo redukce aktivity virové helikázy u hostitele, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III.
V jednom provedení vynález poskytuje způsob inhibice nebo redukce aktivity virové helikázy u hostitele, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané ze souboru, který tvoří:
Sloučenina č. 14 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 19 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 223 3-(4-brom-2-fluorbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 224 3-(4-brom-2-methylbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-methoxybenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina č. 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluormethylizoxazol-3-yl)thiofen-2-sulfonylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina ···· ·· ·· ····
Sloučenina č. 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzensulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 228 3-(2-chlor-4-kyanobenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluorbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V dalších provedeních;
Virová helikáza je Flaviviridae helikáza.
Virová helikáza je HCV helikáza.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce III pro inhibici nebo redukci aktivity virové polymerázy u hostitele.
Ještě v dalším provedení předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce III pro inhibici nebo redukci aktivity virové polymerázy u hostitele, zahrnující dále jeden nebo více inhibitorů virové polymerázy.
V dalších provedeních;
Virová polymeráza je virová polymeráza Flaviviridae.
Virová polymeráza je RNA-polymeráza závislá na RNA.
Virová polymeráza je HCV polymeráza.
V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce III pro inhibici nebo redukci aktivity virové helikázy u hostitele.
V jednom provedení vynález poskytuje použití sloučeniny vybrané ze souboru, který tvoří:
Sloučenina č. 14 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 19 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 223 3-(4-brom-2-fluorbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyi)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 224 3-(4-brom-2-methylbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)30 thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-methoxybenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina č. 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluormethylizoxazol-3-yl)thiofen-2-sulfonylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzensulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 228 3-(2-chlor-4-kyanobenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluorbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro inhibici nebo redukci aktivity virové helikázy u hostitele.
V jednom provedení vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce III pro inhibici nebo redukci aktivity virové helikázy u hostitele, dále zahrnující jeden nebo více inhibitorů virové helikázy.
V dalších provedeních;
Virová helikáza je Flaviviridae helikáza.
Virová helikáza je HCV helikáza.
V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje kombinaci obsahující sloučeninu obecného vzorce III a jedno nebo více dalších činidel, vybraných z inhibitoru virové serinové proteázy, inhibitoru virové polymerázy a inhibitoru virové helikázy, imunomodulačního činidla, antioxydantu, antimikrobiálního činidla nebo antisenzitivního činidla.
V jednom provedení se další činidlo vybere ze silybum marianum, interleukinu-12, amantadinu, ribozymu, thymosinu, N-acetylcysteinu, cyklosporinu, interferonu a nebo ribavirinu.
V dalších provedeních;
V dalším provedení se uvedená sloučenina obecného vzorce lila uvedené antivirové činidlo podají postupně.
V dalším provedení se uvedená sloučenina obecného vzorce III a uvedené antivirové činidlo podají současně.
Ještě v dalších provedeních předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce A:
kde uvedený postup zahrnuje stupně přidání: , · enoletheru;
| · činidla dodávajícího vodík; a • organické karboxylové kyseliny;
ke sloučenině obecného vzorce B:
kde
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, Ci.-e alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COORw, COCOORs, P(O)ORaORb, S(O)ORs, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10Rn, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen, kde Rg, Rs, R10, R11 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Ci.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-ie arylalkyl;
nebo R10 a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-u aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C6-18 arylalkyl;
Q 9 ······
J z* ···· ·· ·· ···· nebo Ra a Rb spolu s atomy kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
R16 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C6-18 arylalkyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří Cm2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-ie arylalkyl nebo halogen;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Οβ-ιβ arylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo C1-6 alkylu.
Pro odborníka je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I nebo la mohou obsahovat chirální centrum v obecném vzorci I. Sloučeniny obecného vzorce I nebo la tak existují ve formě dvou optických izomerů (tj. enantiomerů (+) nebo (-)). Všechny takové enantiomery a jejich směsi, včetně racemických směsí jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu. Jednotlivý optický izomer nebo enantiomer se může získat způsobem, který je dobře znám ve stavu techniky, například chirální HPLC, enzymatické štěpení a chirálním postupem.
Mezi sloučeniny podle obecného vzorce I nebo la podle předkládaného vynálezu patří:
Sloučenina 1 3-[(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)(3-jodbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 2 3-[(3-benzofuran-2-yl-benzyl)(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 3 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 4 3-{(2,4-dichlorbenzoyl)-[5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylmethyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ρ
• ·
Sloučenina 5 3-[(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 6 5-(4-fluorfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 7 3-(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 8 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-fluorfenyl)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 9 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 10 5-terc-butyl-3-(4-chlorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 11 4-(toluen-4-sulfonylamino)-[2,3']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina Sloučenina 12 3-[(5-benzofuran-2-yl-thiofen-2-ylmethyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 13 5-fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 14 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-chlorfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 15 5-fenyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 16 5-fenyl-3-(toluen-3-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 17 3-benzensulfonylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 18 3-(4-chlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 19 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 20 5-terc-butyl-3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 21 3-(2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 22 3-(4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 23 5-fenyl-3-(thiofen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 24 4-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino) [2,3']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 25 5-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl34 amino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 26 8-chlor-3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-4H-1,5-dithiacyklopenta[a]naftalen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 27 3-(2,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 28 3-[3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)ureido]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 29 3-(2-chlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 30 3-(2-fluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 31 5-fenyl-3-(2-trifluormethoxybenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 32 3-(4-terc-butylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 33 3-(4-chlor-fenoxykarbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 34 3-(3,4-dichlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 35 5-fenyl-3-(2-trifluormethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 36 3-(5-brom-6-chlorpyridin-3-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 37 3-(5-chlorthiofen-2-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 38 3-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 39 3-(4-brombenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 40 3-(3-chlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 41 3-(5-chlor-1,3-dimethyl-1 H-pyrazol-4-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 42 3-(3-brombenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 43 3-(4-izopropylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 44 3-(2,6-dichlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
4 4 • 4 ·4 » 4 4
4 .'ί»'
ΚSloučenina 45 3-(2-nitrobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 46 5-fenyl-3-(5-[1,2,3] thiadiazol-4-yl-thiofen-2-sulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 47 5-fenyl-3-(pyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 48 3-(2,4-dichlorbenzylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 49 3-(3-fluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 50 5-fenyl-3-(3-trifluormethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 51 methylester 3-(2-karboxybenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 52 5-fenyl-3-(4-trifluormethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 53 3-(2,5-difluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 54 3-(2-kyanobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-’karboxylová kyselina
Sloučenina 55 3-(2,5-dichlorthiofen-3-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 56 4-(toluen-2-sulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina Sloučenina 57 5'-chlor-4-(toluen-2-sulfonylamino)-[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 58 5-(2,4-dichlorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 59 5-(4-nitrofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 60 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluormethoxyfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 61 5-chinolin-8-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 62 5-fenyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 63 5-(3-nitrofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 64 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-m-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 65 5-(3-chlorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová •9 «· ·· ·· 9 • · · 9 999· kyselina
Sloučenina 66 5-(4-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 67 5-(3-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 68 5-(4-chlorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 69 5-(3,5-difluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 70 5-(3,4-difluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 71 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-vinylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 72 3-(4-chlorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 73 3-[(4-chlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 74 5-fenyl-3-[(thiofen-2-karbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 75 3-[methyl(thiofen-2-karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 76 3-(2-brombenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 77 3-(2,4-difluorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 78 3-[(2,4-difluorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 79 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-trimethylsilanylethynylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 80 5-ethynyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 81 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-(3-trifluormethoxyfenyi)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 82 5-benzoyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxyIová kyselina Sloučenina 83 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 84 5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 85 5-(3,4-dichlorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ·· ·* · <*« ·· ·· • · · · · · · «····· ···· ··· • · « ··· · · · k»·· ·· ·· ···· ·· 9
Sloučenina 86 5-pyridin-4-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 87 5-pyridin-3-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 88 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 89 5-(4-methansulfonylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 90 5-(3-acetylaminofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 91 5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 92 3-(4-methylbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 93 3-[methyl-(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 94 3-(3,5-dimethylizoxazol-4-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 95 3-[(2-chlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 96 3-(2-methylbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 97 3-[methyl(2-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 98 5-fenyl-3-(5-trifluormethylpyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 99 5-fenylethynyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 100 3-(2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 101 5-(2-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 102 5-(2-kyanofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 103 5-(2-ethoxykarbonylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
9 *9 << 9 9 99 9 ► 999 9 9 9 9 9 9 9 • · · ·· · · 9 · · » · 9 · · « 99999999 • 9 9 9 · 9 ·« 999· 99 9 jí » t>«
Sloučenina 104 5-(2-methoxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 105 3'-methyl-4-(toluen-2-sulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 106 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-(2-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 107 3-(2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-fluorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 108 5-styryl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 109 3-(2,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 110 3-(2,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-(4-fluorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 111 3-[[5-(3-chlor-4-fluorfenyl)thiofen-2-ylmethyl]-(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 112 3-[(4-oxo-1-fenyl-1 .S.e-triazaspiro^.Sjdekan-e-karbonyOaminopS-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 113 3-{[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidin-1-karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 114 3-{[4-(4-nitrofenyl)piperazin-1-karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 115 5-(2-karboxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 116 5-(4-chlorfenyl)-3-(pyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 117 5-(3-kyanofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 118 3-(2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-p-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 119 3-(2,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-p-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 120 5-fenethyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 121 5-(3-ethoxykarbonylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 122 5-(4-methoxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 123 5-(3-methoxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 124 5-(4'-brombifenyl-4-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 125 5-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 126 5-furan-3-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 127 5-benzofuran-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 128 5-pyridin-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 129 5-(4-nitrofenyl)-3-(pyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 130 3-[(benzofuran-2-karbonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 131 3-[(2,4-dimethylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 132 3-[[5-(2-kyanofenyl)thiofen-2-ylmethyl](2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 133 5-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 134 5-[2-(4-chlorfenyl)vinyl]-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 135 3-benzensulfonylamino-5-(4-fluorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 136 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 137 5-fenyl-3-(2-vinylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 138 3-(4-brom-2,5-difluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ···· ·· ·· ····
Sloučenina 139 3-(2-acetylamino-4-methylthiazol-5-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 140 3-(4-acetylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 141 3-(4-fluor-2-trifluormethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 142 3-(2-methoxy-4-methylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 143 3-(3,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 144 ethylester 4-(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-ylsulfamoyl)-5-(4-chlorí·' č fenyl)-2-methylfuran-3-karboxylové kyseliny ‘‘ Sloučenina 145 3-(4-fluor-3-trifluormethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-kari boxylová kyselina
Sloučenina 146 3-(2-aminobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 147 3-(3-nitrobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 148 3-(4-nitrobenzensulfonylamino)-5-fenyIthiofen-2-karboxylová kyselina , Sloučenina 149 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina + Sloučenina 150 5-(3-kyanobenzyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 151 5-fenyl-3-(2,4,6-trifluorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 152 3-(4-methoxy-2-nitrobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 153 5-fenyl-3-(2,3,4-trichlorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 154 methylester 5-(2-karboxy-5-fenyl-thiofen-3-ylsulfamoyl)-2-methylfuran-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina 155 ethylester 4-(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-ylsulfamoyl)-2-methyl-1,5í difenyl-1 H-pyrrol-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina 156 5-fenyl-3-([4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-1 -karbonyl]amin}thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 157 3-{[4-(4-fluoiíenyl)piperazin-1-karbonyl]aminoi-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 158 3-{[4-(2,6-dimethylfenyl)piperazin-1 -karbonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 159 3-{[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -karbonyl]amino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 160 3-{[4-(3-chlorfenyl)piperazin-1 -karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 161 4,4'-bis(toluen-2-sulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5,5'-dikarboxylová kyselina
Sloučenina 162 3-[allyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 163 5-(1 -dimethylsulfamoyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 164 5-(3-aminofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 165 5-(4-aminofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 166 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thíofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 167 ethylester 4-(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-ylsulfamoyl)-2,5-dimethyl1 H-pyrrol-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina 168 ethylester 4-(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-ylsulfamoyl)-5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-1 -fenyl-1 H-pyrrol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 169 3-(3,5-dichlor-4-hydroxybenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 170 5-(1 H-pyrazol-4-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 171 5-(3-hydroxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 172 3-[methyl(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Í‘ • · • · • · ···· ·· ·· ····
Sloučenina 173 3-{[2-(4-fluorfenyl)acetyl]methylamino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 174 3-(4-pentylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 175 3-(methylfenylacetylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 176 3-[2,5-bis(2, 2,2-trifluorethoxy)benzensulfonylamino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 177 3-(4-methyl-2-nitrobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 178 5-thiazol-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 179 5-fenyl-3-[3-(3-fenylpropyl)ureido]thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 180 3-[(3,4-dihydro-1 H-izochinolin-2-karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 181 3-{[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 182 hydrochlorid 3-{[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-karbonyl]amino}5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 183 hydrochlorid 3-{[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 184 5-(5-methylpyridin-2-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 185 3-[ethyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 186 3-[(3-chlorthiofen-2-karbonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 187 3-[(2-brombenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyseliny
Sloučenina 188 3-[(4-butylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 189 3-(2-chloromethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 190 5-(4-hydroxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina • · · · · • · ·· · · · · »··· ·· ·· ···· ·· *
Sloučenina 191 5-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 192 5-(4-chlorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 193 5-(4-kyanofenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 194 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(4-nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 195 5-(4-hydroxymethylfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 196 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(3-nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 197 5-(4-fluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 198 5-(4-methoxyfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 199 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-p-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 200 5-(4-aminofenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 201 3-[cyklopentyl(2,4~dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 202 5-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 203 3-[(2-hydroxyethyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 204 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izobutylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 205 3-[(2-methoxy-4-methylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 206 5-(3-kyanofenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)annino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 207 5-(2-chlorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 208 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)fenylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 209 3-[4-(trifluormethylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 210 3-[(4-chlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 211 3-[izopropyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 212 5-(3,5-difluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 213 5-(3-fluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 214 5-(2,4-difluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 215 5-(4-hydroxyfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 216 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(4-trifluormethoxyfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 217 5-(2-hydroxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 218 3-[(2-chlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 219 3-[(3,5-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 220 3-(4-brom-2-methylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 221 3-(5-karboxy-4-chlor-2-fluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 222 5-fenyl-3-(2,3,4-trifluorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 223 3-(4-brom-2-fluorbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 224 3-(4-brom-2-methylbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina • · · • · · · • · ·· *
Sloučenina 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-methoxybenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 226 3-[(4-fluorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzensulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 228 3-(2-chlor-4-kyanobenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 229 5'-acetyl-4-(toluen-2-sulfonylamino)[2,2'bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 230 5-benzo[b]thiofen-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 231 5-(4-butylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 232 5-(4-ethylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 233 3-[benzyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 234 3-[(4-chlor-2-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 235 3-[(2I4-dimethylbenzensulfonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 236 5-(4-acetylfenyl)-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 237 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 238 5-(4-acetylfenyl)-3-(4-chlorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 239 terc-butyl ester 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 240 3-[(2,4-dimethylbenzensulfonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 241 3-[acetyl(4-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 242 3-ethansulfonylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina jt ··· · · ···· v · ··· · · · · · ···<
»·· ··
Sloučenina 243 3-[izopropyl(4-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 244 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(3-methylbut-2-enyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 245 3-[(2,6-dichlorpyridin-3-karbonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 246 3-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 247 3-[(4-terc-butylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 248 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 249 5-(4-ethoxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 250 3-[(2,6-dichlorpyridin-3-karbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 251 3-[(benzo[b]thiofen-2-karbonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 252 3-[methyl(naftalen-2-karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 253 3-[(3,4-dichlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 254 3-[(3,5-dichlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 255 3-[(4-brom-3-methylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 256 3-[(3-chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 257 3-[methyl(4-methyl-3-nitrobenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 258 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 259 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina • ·· · 9 9 9 9 ·· · · · · · · · · ··· I · · ··· 9 9 · » ·· · · · · · ··· · · ·
Sloučenina 260 5-(1 H-indol-5-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 261 3-[sek-butyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 262 3-[(2,4-dimethylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 263 5-(4-azidofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 264 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1 -fenylethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 265 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(4-chlorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 266 5-(2-fluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 267 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-o-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 268 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-m-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 269 5-(3-chlorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)annino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 270 5-(3,4-difluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 271 5-(3-aminofenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 272 5-(3-acetylfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 273 5-(3-hydroxyfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 274 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 275 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(4-trifluormethylfenyl)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 276 3-[(3,4-dimethoxybenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 277 3-[methyl(2,416-trifluorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 278 3-[(2,3-difluor-4-trifluormethylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 279 3-[(3-fluor-4-trifluormethylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
S loučenina 280 3-[(2,3-difl uor-4-methyI benzoyI )methyI am i no]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 281 3-[(2-fluor-4-trifluormethylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 282 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 283 5-(4-fluorfenyl)-3-[izopropyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 284 3-[(2-brom-4-chlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 285 3-(2,6-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 286 3-[methyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 287 methylester 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylové kyseliny
Sloučenina 288 5-(4-kyanofenyl)-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofěn-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 289 3-(4-chlorbenzensulfonylamino)-5-(4-kyanofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 290 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 291 5'-acetyl-4-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 292 5'-acetyl-4-(2,6-dimethylbenzensulfonylamino)[2,2,]bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 293 3-[methyl(4-methylthiofen-2-karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
···· ··
Sloučenina 294 5-(3-chlorfenyl)-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 295 5'-kyano-4-(toluen-2-sulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 296 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-pyridin-2-yl-thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 297 3-[(2,4-dichlorthiobenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 298 5-fenyl-3-(2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 299 3-[(1 -karboxyethyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 300 3-[(4-methylbenzoyl)(3-methylbut-2’enyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 301 3-[(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 302 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-pyridin-3-yl-thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 303 5'-acetyl-4-[methyl(4-methylbenzoyl)amino][2l2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 304 3-[izopropyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 305 3-[izopropyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-m-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 306 3-[(2-brom-4-chlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 307 3-[(4-chlor-2-fluorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 308 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-4-methyl-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 309 3-[(2-brom-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 310 3-[(4-chlor-2-jodbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ·· ·
fi i
cfi ······ ·
J V ······ ······ 4
Sloučenina 311 3-[(4-kyanobenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 312 3-[allyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 313 3-[(4-chlor-2-hydroxybenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 314 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-4-methyl-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 315 5-terc-butyl-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 316 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 317 3-[izopropyl(4’methylcyklohexankarbonyl)annino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 318 5-[4-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-[(4-methylbenzoyl)propylannino]thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 319 5-benzofuran-2-yl-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 320 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylannino)-5-(4-hydroxymethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 321 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-methansulfonylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 322 5-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 323 3-[allyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-[3-(2-karboxyvinyl)fenyl]thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 324 3-[izopropyl(2,4,6-trimethylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 325 5-[3-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-[(4-methylbenzoyl)propylamino]thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 326 3-[(2-fluor-4-trifluormethylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 327 3-[terc-butyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ·· ·· ·· ·· • · · • · « • · · ···· ··
Sloučenina 328 3-[(2-amino-4-chlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 329 3-[(4-chlor-2-nitrobenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 330 3-[(4-methylbenzoyl)(3-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 331 3-[(3-fluor-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 332 5-(4-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 333 3-[cyklopropyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 334 3-[(3-terc-butylbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 335 3-[(3-chlorbenzyl)(4-methylbenzoyl)annino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 336 3-[(2,4-difluorbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 337 3-[(4-chlor-2,5-difluorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 338 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(2-methylallyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 339 3-{allyl-[2-(4-chlorfenyl)acetyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 340 3-[benzyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 341 3-[(4-chlorbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 342 3-[(4-methylbenzoyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 343 3-[(4-methylbenzoyl)(2-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 344 3-[(3-methoxybenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ·· ·· ·«
4 4 ·· · · · · · • · 4 4 4 · « · · 4 ···« • 44 ··· · · · »444 ·· 44 4444 44 ·
Sloučenina 345 3-[(2-chlorbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 346 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-izobutylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 347 3-[allyl-(2-naftalen-2-yl-acetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 348 3-{allyl-[2-(2,4-dichlorfenyl)acetyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 349 3-{allyl-[2-(2-chlor-4-fluorfenyl)acetyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 350 3-{allyl-[2-(3, 4-dichlorfenyl)acetyl]amino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 351 3-{allyl-[2-(2,4-difluorfenyl)acetyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 352 3-{allyl-[2-(4-trifluormethylfenyl)acetyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 353 3-{allyl[2-(2,6-dichlorfenyl)acetyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 354 3-[allyl(2-m-tolylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 355 5-(4-acetylfenyl)-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 356 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-fluorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 357 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-m-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 358 5'-acetyl-4-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino][2,2']bithiofenyl-5karboxylová kyselina
Sloučenina 359 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 360 4-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5'-methyl[2,2']bithiofenyl-5karboxylová kyselina
Sloučenina 361 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 362 3-(cyklohexankarbonylizopropylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová
• ·
kyselina
Sloučenina 363 3-{(2,4-dichlorbenzoyl)-[1-(2I4-dichlorbenzoyl)piperidin-4-yl]amino}5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 364 terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(4-methylbenzoyl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny
Sloučenina 365 terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny
Sloučenina 366 3-[(4-methylbenzoyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 367 5'-acetyl-4-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)[2,3,]bithiofenyl-5-kar| boxylová kyselina
I Sloučenina 368 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karbof xylová kyselina
Sloučenina 369 5-(4-methansulfonylaminofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 370 3-(4-fluor-2-methylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 371 3-[(3-methylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 372 3-(4-chlor-2-methylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 373 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-methansulfonylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina | Sloučenina 374 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-methansulfinylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina | Sloučenina 375 5-(4-karboxyfenyl)-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2I karboxylové kyselina
Sloučenina 376 5-benzofuran-2-yl-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 377 3-[(2-acetoxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina r· í Sloučenina 378 3-[izopropyl(2-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 379 3-[izopropyl(2-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2·· 9 r
’ karboxylová kyselina
Sloučenina 380 3-(cykloheptankarbonylizopropylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 381 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 382 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-methylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 383 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(3-nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 384 3-[(3-cyklopentylpropionyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 385 3-(butyrylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 386 3-(methylpent-4-enoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 387 3-[izopropyl(5-methyl-3-oxo-3H-izoindol-1 -yl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 388 3-[methyl(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 389 3-(methylpentanoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 390 3-[methyl(4-methylpentanoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 391 3-(cyklopentankarbonylethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 392 3-[(3-cyklopentylpropionyl)ethylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 393 3-(cyklobutankarbonylethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 394 3-(but-2-enoylethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 395 3-[izopropyl(4-methyl-2-vinylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 396 3-[izopropyl(4-methylcyklohex-1 -enkarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 397 3-(allylhexanoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 398 3-(allylcyklobutankarbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina • · · · · · ·
Sloučenina 399 3-(allylpentanoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 400 3-[allyl(4-methylpentanoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 401 3-[allyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 402 3-[(2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 403 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1 -fenylethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 404 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1 -fenylethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 405 3-[izopropyl(3-methylcyklopent-3-enkarbonyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 406 3-[(2-benzyloxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 407 3-[(2,4-dimethylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 408 3-[izopropyl(3-methylcyklopentankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 409 3-[(2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 410 5-fenyl-3-[propionyl(4-trifluormethylbenzyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 411 3-[izobutyryl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylóvá kyselina
Sloučenina 412 3-[(3-methylbutyryl)(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen’-2karboxylová kyselina
Sloučenina 413 3-[cyklopropankarbonyl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 414 3-[cyklobutankarbonyl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 415 3-[butyryl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 416 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen56
2-karboxylová kyselina
Sloučenina 417 3-[(4-terc-butylbenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 418 3-[(4-nitrobenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 419 3-[(3-methylbutyryl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 420 3-[cyklopropankarbonyl(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karbo;; xylová kyselina f Sloučenina 421 3-[(2-chlorbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová
Í kyselina
Sloučenina 422 3-[(2-chlorbenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karbo| xylová kyselina
Sloučenina 423 3-[(2-chlorbenzyl)cyklopropankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 424 3-[(adamantan-1 -karbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 425 3-[(2-chlorbenzyl)cyklobutankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 426 3-[acetyl(2-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 427 3-[(2-methylbenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 428 3-[(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluormethyli fenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
I Sloučenina 429 3-[(1-acetylpiperidin-4-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofenI 2-karboxylová kyselina
Sloučenina 430 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-[4-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl]thiofen-2-karboxylová kyselina ř Sloučenina 431 3-[(2-kyano-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karř boxylová kyselina ) Sloučenina 432 3-[cyklobutankarbonyl(2-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 433 3-[butyryl(2-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová s
kyselina
Sloučenina 434 3-[acetyl(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 435 3-[cyklobutankarbonyl(4-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 436 3-[cyklohexankarbonyl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 437 3-[(4-terc-butylbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 438 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklopropankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2ί
karboxylová kyselina
Sloučenina 439 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklobutankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 440 3-[4-terc-butylbenzyl)butyrylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 441 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklohexankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 442 3-[(4-terc-butylbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 443 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 444 3-((2-chlorbenzyl)cyklohexankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 445 3-[(2-cyklopentylacetyl)(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 446 3-[butyryl(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 447 3-[butyryl(2-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 448 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-m-tolylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 449 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-thiazol-2-yl-thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 450 3-(acetylbenzylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina » · • · »··· ··
Sloučenina 451 3-(benzylpropionylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 452 3-[benzyl(2-methoxyacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 453 3-[benzyl(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 454 3-(benzylcyklopropankarbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 455 3-[acetyl(4-chlorbenzyl)annino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 456 3-[(4-chlorbenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 457 3-[(4-chlorbenzyl)izobutyrylannino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 458 3-[(4-chlorbenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 459 3-[(4-chlorbenzyl)cyklopropankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 460 5-(4-acetylfenyl)-3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 461 3-[(4-chlorbenzyl)cyklobutankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 462 3-[butyryl(4-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 463 3-[(4-chlorbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 464 3-[acetyl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 465 3-[izobutyryl(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 466 3-[cyklopropankarbonyl(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 467 3-[(4-methylbenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 468 3-[izobutyryl(4-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina • · « · * ♦ · h · · · • · ·· · '
Sloučenina 469 3-[cyklopropankarbonyl(4-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina470 3-[buty ryl (4-methyl benzyl )am i no]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 471 3-[(3-methoxybenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 472 3-[(3-methoxybenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 473 3-[cyklobutankarbonyl(3-methoxybenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 474 3-[(2-karbamoyl-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 475 3-[butyryl(3-methoxybenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 476 3-[acetyl(3-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 477 3-[(3-chlorbenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 478 3-[(3-chlorbenzyl)(2-rnethoxyacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 479 3-[(3-chlorbenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 480 3-[(3-chlorbenzyl)cyklopropankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 481 3-[(3-chlorbenzyl)cyklobutankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 482 3-[butyryl(3-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 483 3-[acetyl(2,4-difluorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 484 3-[(2,4-difluorbenzyl)(2-methoxyacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 485 3-[(2,4-difluorbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 486 3-[(2,4-difluorbenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karbo60
Β··· »· xylová kyselina
Sloučenina 487 3-[benzyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 488 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(1 H-indol-5-yl)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 489 3-(benzylcyklobutankarbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 490 3-[cyklohexankarbonyl(2,4-difluorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 491 3-{allyl[2-(4-methoxyfenyl)acetyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 492 3-(ethyÍhexanoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 493 3-(butyrylethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 494 3-[ethyl(4-methyipentanoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloúčenina 495 3-[cyklobutankarbonyl(2,4-difluorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 496 3-[butyryl(2,4-difluorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 497 3-(cyklopentankarbonylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 498 3-(cyklohexankarbonylmethylamino)-5-fenytthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 499 terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]pyrrolidin-1-kárboxylové kyseliny
Sloučenina 500 3-[(1,4-dimethylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 501 5-(4-ethylfenyl)-3-[(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 502 3-[(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-m-tolylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 503 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)pyrrolidin-3-yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 504 benzylester 4-{5-karboxy-4-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]9 9
thiofen-2-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny
Sloučenina 505 3-{[2-(hydroxyiminomethyl)-4-methylbenzoyl]izopropylamino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 506 3-[(1-karbamimidoylpiperidin-4-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 507 terc-butylester 4-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]azepan-1 -karboxylové kyseliny
Sloučenina 508 benzylester 4-{[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]methyl}piperidin-1 -karboxylové kyseliny
Sloučenina 509 3-[azepan-4-yl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 510 lithná sůl 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)piperidÍn-4-yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 511 terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny
Sloučenina 512 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 513 3-[izopropyl(4-methyl-2-oxocyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 514 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)piperidin-3-yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina; sloučenina s generickou anorganickou neutrální složkou Sloučenina 515 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(2,4-dichlorbenzoyl)ahiino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 516 3-[(2-benzyloxy-1-methylethyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 517 3-[(2,2-dimethyl[1,3]dioxan-5-yl)(4-methylcyklohexankarbonyl)% amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ί« Sloučenina 518 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina | Sloučenina 519 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)piperidin-4-ylmethylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 520 3-[(2-chlorbenzoyl)piperidin-4-ylmethylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 521 3-[(4,6-dichlor-1H-indol-2-karbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-262
karboxylová kyselina
Sloučenina 522 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-hydroxy-1 -methylethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 523 benzylester 4-{1-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]ethyl}-piperidin-1-karboxylové kyseliny
Sloučenina 524 benzylester 4-{5-karboxy-4-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny Sloučenina 525 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)pyridin-4-yl-amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 526 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-piperidin-4-yl-thiofen-2-karboxylová kyselina; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
Sloučenina 527 3-[izopropyl(4-propylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 528 4-[(2-karboxy-5-fenyl-thiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]cyklohexylamonium; trifluoracetát
Sloučenina 529 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1 -piperidin-4-yl-ethyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina; sloučenina s kyselinou trifluoroctovou Sloučenina 530 3-[(cyklohex-3-enkarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 531 3-[(4-ethylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 532 3-[(4-chlorcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 533 benzylester 4-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-3-methylpiperidin-1 -karboxylové kyseliny
Sloučenina 534 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-methoxycyklohexyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 535 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2,2-dimethyl[1,3]dioxan-5-yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 536 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(1 -methylpiperidin-4-yl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 537 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(3-methylpiperidin-4-yl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
Sloučenina 538 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-hydroxycyklohexyl)amino]-5-fenylthiofen-2• · • · • ·« • · karboxylová kyselina
Sloučenina 539 benzyl ester 4-{[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]methyl}piperidin-1 -karboxylové kyseliny
Sloučenina 540 3-[((1 R,2S,4R)-2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 541 3-{izopropyl-[1 -(4-methoxy-2,3I6-trimethylbenzensulfonyl)-5-methyl1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karbonyl]-amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny Sloučenina 542 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylaminoJ-4-fluor-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 543 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1 -methylpiperidin-4-yl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 544 4-{[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]methyl}piperidinium; trifluoracetát
Sloučenina 545 3-[(2-terc-butoxykarbonylamino-1 -methylethyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 546 2-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]propylamin; sůl kyseliny trifluoroctové
Sloučenina 547 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 548 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 549 2-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amíno]cyklohexylamoniumchlorid
Sloučenina 550 3-(benzoylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 551 {[5-fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karbonyl]amino}octová kyselina
Sloučenina 552 5-brom-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 553 3-[cyklohexyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 554 3-[[1,3]dioxan-5-yl-(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 555 3-[[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1 -methyl-2-fenylethyl](2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 556 3-[[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1 -methyl-2-fenylethyl](2,4-di64 • ··· · · ··· · chlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 557 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-diethylaminothiazol·5-ylmethyi)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 558 (5-{[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4- dichlorbenzoyl)amino]methyl}thiazol-2-yl)diethylamoniumchlorid
Sloučenina 559 5-(4-fluorfenyl)-3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 560 3-[((1 S,2R,4S)-2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 561 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-methoxy-1 -methylethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 562 3-[(4S)-izopropyl(4-methylcyklohex-1 -enkarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 566 (2-hydroxyethyl)amid 3-methyl(4-methylbenzoyl)amino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 567 cyklobutylamid 5-fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 568 amid 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 569 5-brom-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 570 5-(4-chlorfenýl)-3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 571 5-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 572 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)(tetrahydropyran-4-yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 573 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)(1 -methylpiperidin-4-yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 574 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 575 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(4-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
:3<
fc
it
Sloučenina 576 5-(4-kyanofenyl)-3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 577 3-[Ízopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 578 3-[(2-methoxy-1 -methylethyl)(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 579 3-[cyklohexyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluormethylizoxazol-3-yl)thiofen-2-sulfonylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluorbenzensulfonylamino)thiofen-2’ karboxylové kyselina
Sloučenina 583 3-[(2,4-dichlorfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 584 3-(methyl-p-tolylkarbamoyl)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 585 3-[(2,4-dichlorfenyl)methylkarbamoyl]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu se výhodně poskytují ve formě jednotlivého enantiomerů, přičemž jsou alespoň z 95 %, výhodněji alespoň z 97 % a nejvýhodněji alespoň z 99 % bez odpovídajícího enantiomerů.
Výhodněji je sloučenina podle předkládaného vynálezu ve formě (+) enantiomerů, přičemž je alespoň z 95 % bez (-) enantiomerů.
*
Výhodněji je sloučenina podle předkládaného vynálezu ve formě (+) enantiomerů, přičemž je alespoň z 97 % bez odpovídajícího (-) enantiomerů.
Výhodněji je sloučenina podle předkládaného vynálezu ve formě (+) enantiomerů, přičemž je alespoň z 99 % bez (-) odpovídajícího enantiomerů.
Ve výhodném provedení je sloučenina podle předkládaného vynálezu ve formě (-) enantiomerů, přičemž je alespoň z 95 % bez odpovídajícího (+) enantiomerů.
Nejvýhodněji je sloučenina podle předkládaného vynálezu ve formě (-) enantiomeru, přičemž je alespoň z 97 % bez odpovídajícího (+) enantiomeru.
Výhodněji je sloučenina podle předkládaného vynálezu ve formě (-) enantiomeru, přičemž je alespoň z 99 % bez (+) odpovídajícího enantiomeru.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu. Výraz farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I a la znamená sloučeniny, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou, chloristou, fumarovou, maleinovou, fosforečnou, glykolovou, mléčnou, salicylovou, jantarovou, toluen-p-sulfonovou, vinnou, octovou, trifluoroctovou, citrónovou, methansulfonovou, mravenčí, benzoovou, malonovou, naftalen-2-sulfonovou a benzensulfonovou. Jiné kyseliny, například kyselina šťavelová, které nejsou samotné farmaceuticky přijatelné se mohou použít jako meziprodukty k přípravě sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Soli odvozené od vhodných solí zahrnují soli alkalických kovů (například sodíku), kovů alkalických zemin (například hořčíku), amoniové a NR/ soli (kde Rje Cu alkyl).
Odkazy uvedené shora na sloučeninu podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I nebo la a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a vědecké výrazy mají význam který je pro odborníka zřejmý. Všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a další odkazy uváděné v tomto dokumentu jsou zahrnuty jako odkaz. V případě konfliktu bude předkládaný popis, včetně definic kontrolován. Dále, materiály, metody a j příklady mají pouze ilustrativní význam a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Výraz „alkyl“, jak se používá v předkládané přihlášce, znamená uhlovodíkovou část s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou část, které mohou být ·· ····
substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří: halogen, nitroskupina, , nitrososkupina, SO3R12, POsRcRd, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Ce-12 arylalkyl, C6-12 aryl, C1-6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkynyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkynyl, C(O)C6-12 aryl, C(O)C6-12 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(0)0Ri2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina nebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkynyl, Ce-14 aryl,C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C618 arylalkyl; nebo Rc a Rd spolu s atomem kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
nebo Ri3 a R14 spolu s atomem kyslíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl. Vhodné příklady alkylů zahrnují izopropyl, ethyl, fluorhexyl nebo cyklopropyl. Výraz alkyl také znamená alkyl, kde je jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno kyslíkem (například benzoyl) nebo halogenem, výhodně kde halogen je fluor (například -CF3 nebo CF3CH2-).
Výraz „alkenyl“ a „alkynyl“ znamená alkylovou skupinu obsahující alespoň jednu nenasycenou skupinu (například allyl, acetylen nebo ethylen).
Výraz „aryl“ znamená karbocyklickou část obsahující alespoň jeden kruh benzoidního typu, který může být případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří atom halogenu, nitroskupina, nitrososkupina, SO3R12, PChRcRd, CONR13R14, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Ce-12 arylalkyl, Ce-12 aryl, C1.6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkynyloxyskupina, Ce-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkynyl, C(O)C6-12 aryl, C(O)C6-12 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidinoskupina nebo guanidinoskupina;
kde Ri2, Rc, Rd, R13 a Rí4 jsou každé nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Ci-i2 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2-i2 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo Rc a Rd spolu s atomem kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
·· ··.
• · ·· • ····
• · nebo R13 a Ri4 spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl. Příklady arylu zahrnují fenyl a naftyl.
Výraz „arylalkyl“ znamená arylovou skupinu vázanou k přilehlému atomu C1-6 alkylem, C1-6 alkenylem nebo C1-6 alkynylem (například benzyl).
Výraz „heterocyklyl“ znamená nasycenou nebo nenasycenou cyklickou část, kde uvedená cyklická část je přerušena alespoň jedním heteroatomem (například kyslíkem, sírou nebo dusíkem), která může být případně substituována substituentem vybraným ze souboru, který tvoří atom halogenu, nitroskupina, nitrososkupina, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-e alkenyl, C2.6 alkynyl, Ce-12 arylalkyl, C6-i2aryl, C1-6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkynyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2-6 alkynyl, C(O)C6-i2 aryl, C(O)C6-i2 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidinoskupina nebo guanidinoskupina;
kde Ri2, Rc, Rd, R13 a R14 jsou každé nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H,
C1-12 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2-i2 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-i2 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl; nebo Rc a Rd spolu s atomy kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
nebo R13 a Ri4 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl. Je třeba vzít v úvahu, že výraz heterocyklický kruh představuje monocyklický nebo poylcyklický (například bicyklický) kruh. Příklady heterocyklických kruhů zahrnují, nikoliv však s omezením epoxid; furan; benzofuran; izobenzofuran; oxathiolan; dithiolan; dioxolan; pyrrol; pyrrolidin; imidazol; pyridin; pyrimidin; indol; piperidin; morfolin; thiofen a thiomorfolin.
Výraz „heteroarylalkyl“ představuje heterocyklylovou skupinu vázanou k přilehlému atomu uhlíku C1-6 alkylem, Ci.6 alkenylem nebo C1-6 alkynylem.
Pokud je přítomný atom síry, atom síry může být přítomen v různých oxidačních stupních, tj. S, SO nebo SO2. Všechny tyto oxidační stupně jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
9 9 9
9 9 9 • · ·« • · · ♦
9 · • · · • · · 9 9 9
Výraz „nezávisle“ znamená, že substituent může být pro každý bod stejný nebo různý.
Výraz činidlo dodávající vodík“ znamená vhodnou iontovou nebo kovalentní anorganickou sloučeninu vodíku s jiným prvkem (například borem, lithiem nebo hliníkem) umožňující probíhající proces za reakčních podmínek bez škodlivých účinků na reakční složky nebo produkt. Vhodná činidla dodávající vodík zahrnují, nikoliv však s omezením, borohydrid sodný (NaBhU), kyanborohydrid sodný (NaCNBHs), triacetoxyborohydrid sodný (Na(0Ac)3BH) a komplex boran-pyridin (BH3-Py). Alternativně se může použít pryskyřice nebo polymer nesoucí činidlo dodávající hydrid.
• Výraz „organická karboxylová kyselina zahrnuje, nikoliv však s omezením, alifatickou kyselinu (například octovou kyselinu, mravenčí kyselinu, trifluoroctovou kyselinu), aromatickou kyselinu (například benzoovou kyselinu a salicylovou kyselinu), dikarboxylovou kyselinu (například kyselinu šťavelovou nebo kyselinu fialovou). Pro odborníka je zřejmé, že se může použít organická karboxylová kyselina nesená na pryskyřici.
Výraz „enolether“ jak se používá v tomto dokumentu má význam, který je pro odborníka známý. Enolethery se mohou získat komerčně nebo se mohou připravit známými způsoby. Neomezující příklady přípravy zahrnují alkylaci nebo silylaci enolátů získaných z karbonylových sloučenin, jako jsou aldehydy, ketony a ethery.
Podle předkládaného vynálezu se množství sloučeniny obecného vzorce I potřebné pro použití při léčení liší nejen podle konkrétní zvolené sloučeniny, ale také podle způsobu podávání, povahy stavu, který vyžaduje léčení a věku a zdravotního stavu í pacienta a velmi také záleží na úsudku ošetřujícího lékaře nebo veterináře. Obecně se ale dávka pohybuje v rozmezí od okolo 0,1 do okolo 750 mg/kg tělesné hmotnosti a den, výhodněji od 0,5 do 60 mg/kg/den a nejvýhodněji 1 až 20 mg/kg/den.
Požadovaná dávka se podle předkládaného vynálezu vhodně podává jako jednorázová dávka nebo rozdělená dávka podávaná v příslušných intervalech, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo vícekrát za den.
•ΦΦΦ φφ
V dalším provedení se sloučenina vhodně podává v jednotkové dávkové formě, například obsahující 10 až 1500 mg, vhodně 20 až 1000 mg a nejvýhodněji 50 až 700 mg aktivní složky na jednotku dávkové formy.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se aktivní složka podává za dosažení maximální koncentrace aktivní složky v plazmě od okolo 1 až 75 μΜ, výhodně okolo 2 až 50 μΜ, nejvýhodněji okolo 3 až okolo 30 μΜ. Toho lze dosáhnout například nitrožilní injekcí 0,1 až 5% roztoku aktivní složky, případně ve fyziologickém roztoku nebo perorálním podáváním jako bolus, obsahující 1 až 500 mg aktivní složky. Požadované koncentrace v krvi lze dosáhnout kontinuální infuzí okolo 0,01 až okolo 5,0 mg/kg/hod. nebo přerušovanou infuzí okolo 0,4 až okolo 15 mg/kg aktivní složky.
I když je při použití při léčení možné podávat sloučeninu podle vynálezu v neupraveném stavu, je výhodné podávat aktivní složku podle vynálezu ve formě farmaceutické kompozice. Předkládaný vynález tak dále poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo la nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a případně s dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými složkami. Nosič musí být „přijatelný“ ve smyslu kompatibility s ostatními složkami kompozice a nesmí být škodlivý pro příjemce.
Předkládaný vynález zahrnuje farmaceutické kompozice vhodné pro perorální, rektální, nosní, topické (včetně bukálního a podjazykového), transdermální, vaginální ř nebo parenterální (včetně svalového, podkožního a nitrožilního) podávání nebo formy vhodné pro podávání inhalací nebo insulfací. Kompozice mohou být v případě [potřeby vhodně přítomny v dávkových jednotkách a mohou se připravit libovolnou technikou, která je v oblasti farmacie známá. Všechny způsoby podle tohoto provedení zahrnují krok spojení aktivní sloučeniny s kapalným nosičem nebo jemně rozemletým pevným nosičem nebo s oběma zároveň a pak v případě potřeby formování produktu do požadované kompozice.
Farmaceutické formulace vhodné pro perorální podávání mohou být vhodně ve formě oddělených tablet, jako jsou kapsle, oplatky nebo tablety, z nichž každá obsahuje ·· · • ·· • to · · ·· ·to·· to to to ·· · ·· ·· toto to · · · • · · • · · •«to· toto předem stanovené množství aktivní složky; jako prášek nebo granule; jako roztok, suspenze nebo emulze. Aktivní složka může být také přítomna jako bolus, lektvar nebo pasta. Tablety a kapsle pro perorální podávání mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou pojivá, plniva, lubrikanty, rozkladné látky nebo zvlhčující činidla. Tablety mohou být potahované metodami, které jsou v této oblasti dobře známé, perorální kapalné kompozice mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, emulzí, sirupů nebo nápojů nebo mohou být ve formě suchých produktů pro přípravu směsi s vodou nebo jiným vhodným nosičem. Takové kapalné kompozice mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou suspenzační činidla, emulgační činidla, nevodné nosiče (které mohou zahrnovat jedlé oleje) nebo konzervační látky.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro parenterální podávání (například do injekce například do injekce ve formě bolu nebo kontinuální infúze) a mohou být ve formě jednotkové dávkové formy v ampulích, připravené ve stříkačkách v maloobjemových difúzích ve vícedávkových zásobnících a s přídavkem konzervační látky. Kompozice mohou být také ve formě suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném nosiči a mohou obsahovat přísady, jako jsou stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní složka v e formě prášku, získaném aseptickou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací roztoku, pro použití s vhodným nosičem například sterilní vodou bez pyrogenů.
Za účelem topického podávání na pokožku se sloučeniny podle vynálezu mohou formulovat jako masti, krémy nebo mléka nebo transdermální náplasti. Tyto transdermální náplasti mohou obsahovat promotory penetrace, jako je linalol, karvakrol, thymol, citral, menthol a t-anethol. Masti a krémy lze například formovat na vhodné olejové bázi, za přidání vhodných zahušťovadel a/nebo gelujících činidel. Mléka lze formovat na vodné nebo olejové bázi a obecně také obsahují jeden nebo více emulgátorů, stabilizátorů, dispergujících činidel, suspendujících činidel, zahušťovadel nebo barviv.
Kompozice vhodné pro topické podávání do úst zahrnující oplatky, obsahující aktivní složku v příchuťové bázi, obvykle sacharóze a arabské gumě nebo tragakantu; pastilky obsahující aktivní složku v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo • ·
...... ......
V sacharóza a arabská guma; a ústní vody obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči.
Farmaceutické kompozice vhodné pro rektální podávání, kde nosič je v pevném tvaru jsou nejvýhodněji prezentovány jako čípky, obsahující jednotnou dávku. Vhodnými nosiči jsou kakaové máslo a další látky běžně používané v této oblasti. Čípky lze vhodně formovat smísením aktivní sloučeniny se změkčeným nebo roztaveným nosičem za následného ochlazení a tvarování do forem.
Kompozice vhodné pro vaginální podávání jsou kompozice ve formě pesaru, tampónu, krému, gelu, pasty, pěny nebo spreje obsahujícího kromě aktivní složky i nosič známý v této oblasti.
V provedení pro nosní podávání se sloučeniny používají ve formě kapalného spreje nebo dispergovatelného prášku nebo ve formě kapek. Kapky lze připravit na vodné nebo nevodné bázi, obsahující jedno nebo několik dispergačních činidel, solubilizujících činidel nebo suspenzačních činidel. Kapalné spreje se vhodně podávají z tlakové nádoby.
Při podávání inhalací se sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodně podávají z insuflátoru, nebulizéru nebo tlakové nádoby nebo jinými prostředky vhodnými pro podávání aerosolového spreje. V dalším provedení tlaková nádoba obsahuje hnací plyn, jako je dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V dalším provedení se dávka tlakového aerosolu ; oddělí použitím ventilu pro podání odměřeného množství.
Alternativně se sloučeniny podle předkládaného vynálezu při podávání inhalací nebo l insuflací mohou používat ve formě suché práškové kompozice, například práškové k směsi sloučeniny a vhodné práškové báze, jako je laktóza nebo škrob. Prášková kompozice může být ve formě jednotkové dávkové formy, například kapsle nebo | patrony nebo blistru, ze kterých lze prášek podávat pomocí inhalátoru nebo i
insuflátoru.
Pokud je požadováno, mohou se použít shora uvedené kompozice upravené pro dosažení pomalého uvolňování aktivní složky.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity v kombinaci s dalšími antivirovými činidly nebo v kombinaci s jinými činidly, užitečnými v terapii a mohou být podávány postupně nebo současně.
V jednom aspektu vynálezu se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít spolu s alespoň jedním antivirovým činidlem, vybraným ze skupiny, kterou tvoří proteázové inhibitory, polymerázové inhibitory a helikázové inhibitory.
V dalším aspektu vynálezu mohou být sloučeniny podle vynálezu použity společně s alespoň jedním jiným protivirovým činidlem vybraným z interferonu-α a ribavirinu.
Výše uvedené kombinace lze vhodně použít ve formě farmaceutické kompozice, a tak další aspekt předkládaného vynálezu tvoří farmaceutické kompozice obsahující kombinaci uvedenou shora s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Jednotlivé složky takových kombinací mohou být podávány buď postupně nebo současně v oddělené nebo kombinované farmaceutické kompozici.
Pokud se sloučeniny obecného vzorce I nebo la nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli používají v kombinaci s druhým terapeuticky aktivním činidlem proti stejnému | viru, může být dávka každé sloučeniny vzhledem k samostatnému použití buď stejná
- nebo rozdílná. Vhodné dávky snadno určí odborník.
t
Následující obecná schémata a příklady jsou uvedeny pro ilustraci různých provedení předkládaného vynálezu, v žádném případě však neomezují rozsah vynálezu.
| Příklady provedení vynálezu £
Přikladl
Příprava 3-(2-chlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-kariDOxylové kyseliny, sloučenina č. 29
Stupeň I
3-Amino-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
K suspenzi methylesteru 3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (5 g, 21,459 mmol) ve směsi THF:MeOH:H2O (3:2:1, 75 ml) se přidá 1N vodný roztok LiOH.H2O (64 ml, 64,378 mmol). Reakční směs se míchá při 85 °C (vnější teplota) po dobu 4 hodin. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se oddělí a okyselí se roztokem 1N HCl a poté se přidá ke směsi ethylacetát. Organická fáze se oddělí, suší se (Na2SO4) a koncentruje se a získá se 3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina (4,15 g, 88 %) jako nažloutlá pevná látka. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): 7,59 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,92 (s, 1H).
ί'
Stupeň II
3-(2-Chlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
3-Amino-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina (100 mg, 0,457 mmol) se přenese do směsi dioxanu a vody (1:1,25 ml) a poté se přidá uhličitan sodný (242 mg, 2,85 mmol) a 1-chlorbenzensulfonylchlorid (289 mg, 1,369 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Polovina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a poté se zředí v dělící nálevce vodou a etherem. Etherová vrstva se oddělí a vodná vrstva se okyselí 10% roztokem KHSO4. K vodné fázi se přidá ethylacetát, aby se rozpustila bílá sraženina. Ethylacetátová vrstva se filtruje a poté se promyje
studeným ethylacetátem a získá se 3-(2-chlorbertzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina (125 mg, 69 %). 1H NMR-D6, 400 MHz): 10,51 (bs, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,72-7,60 (m, 4H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (m, 4H).
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem, jak je popsáno v obecném schématu I:
Sloučenina č. 3, sloučenina č. 5, sloučenina č. 7, sloučenina č. 13, sloučenina č. 15, sloučenina č. 16, sloučenina č. 17, sloučenina č. 18, sloučenina č. 21, sloučenina č. 22, sloučenina č. 23, sloučenina č. 29, sloučenina č. 30, sloučenina č. 34, sloučenina č. 37, sloučenina č. 38, sloučenina č. 39, sloučenina č. 40, sloučenina č. 41, sloučenina č. 42, sloučenina č. 44, sloučenina č. 45, sloučenina č. 46, sloučenina č. 49, sloučenina č. 50, sloučenina č. 52, sloučenina č. 53, sloučenina č. 54, sloučenina č. 55, sloučenina č. 76, sloučenina č. 94.
Příklad 2 ř
o ·'·
Stupeň I
Methylester 3-(bis(toluen-2-sulfonyl)amino)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Ke studenému (O °C) míchanému roztoku chlornanu sodného (NaOCl, 10,8% komerční bělící činidlo, 124 ml, 180,00 mmol) se přidá o-thiokrezol (2,23 g, 2,12 ml, 18,0 mmol). K tomuto intenzivně míchanému roztoku se přidá po kapkách kyselina sírová (opatrně!, extrémně exotermní reakce, 92 g, 50 ml, 938 mmol). Vzniklá žlutá reakční směs se míchá 2 hodiny při téže teplotě, zředí se vodou (50 ml) a dichlormethanem (50 ml). Organický roztok se oddělí, vodný roztok se extrahuje s CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, solankou a suší se. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2-methylsulfonylchlorid (3,13 g,
91,5% výtěžek), který se použije v dalším stupni bez čištění. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8,07 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 2,80 (s,3H).
K míchanému roztoku methyl-3-aminothiofen-2-karboxylové kyseliny (1,0 g, 6,36 mmol) a DMAP (776 mg, 6,36 mmol) v CH2CI2 se postupně přidá triethylamin (1,61 g,
15,9 mmol, 2,5 ekv.) a o-toluensulfonylchlorid (3,02 g, 15,9 mmol, 2,5 ekv.) a směs se míchá 24 hodin. Reakční směs se zředí s EtOAc (100 ml), promyje se 1,2 N HCI (2 x 50 ml), 6 N HCI (40 ml), nasyceným roztokem NaHCO3, solankou a suší se Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá methylester 3-(bis(toluen-2-sulfonyl)amino)thiofen-2-karboxylové kyseliny (2,78 g, 93,3 %) jako pevná látka. Surový produkt se použije v příštím stupni bez čištění. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8,198 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,5 (dt, J = 7,5 Hz, 1,1 Hz, 2H), 7,36 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Stupeň II
3-(Toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
K míchané směsi methylesteru 3-(bis(toluen-2-sulfonyl)amino)thiofen-2-karboxylové kyseliny (2,5 g, 5,35 mmol) ve směsi 1,4-dioxan/MeOH/voda (3:1:1; 62,5 ml) se přidá • · ·· ···· · ·
N roztok NaOH (16,05 ml, 16,05 mmol, 3,0 ekv.) a směs se zahřívá při 85 °C po dobu 3,5 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá 1,2 N HCl (16,0 ml), směs s extrahuje s CHCI3 (3 x 30 ml), promyje se solankou a suší se. Po odpaření rozpouštědla se získá 3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina (1,5 g, 99 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7,94 (dd, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,5 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,1 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H).
Stupeň III terc-Butylester 3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Studenou (-40 °C) směsí 3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny (1,5 g, 5,05 mmol) ve směsi 1,4-dioxan/CHCl3(1:2, 12 ml) se probublává plynný 2methyl-2-propen (15 ml) v uzavřené zkumavce. Ktéto směsi se přidá koncentrovaná H2SO4 (0,070 ml, 1,3 mmol) a směs se pomalu zahřívá na teplotu místnosti. Vzniklá reakční směs se zahřívá na 70 °C po dobu 2 dnů v uzavřené zkumavce, ochladí se na -40 °C a zátka se odstraní. Reakční směs se pomalu přenese na teplotu místnosti a míchá se dokud se neuvolní přebytek plynu. Směs se extrahuje s EtOAc, promyje se vodným roztokem NaHCO3, solankou a suší se. Po odpaření rozpouštědla a čištění zbytku na silikagelu za použití směsi EtOAc/hexan (1:10) jako eluentu se získá terc-butylester 3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny (1,31 g, 73,5 %, vztaženo na 90% konverzi). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 9,89 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,3-7,25 (m, 3H), 7,2 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Stupeň IV | terc-Butylester 5-brom-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny
Ke studenému (-30 °C) míchanému roztoku diizopropylaminu (1,345 g, 1,86 ml, 13,3 | mmol, 3,6 ekv.) v THF (74,0 ml) se přidá po kapkách n-BuLi (1,6 M v hexanu, 7,63
Γ ml, 12,21 mmol, 3,3 ekv.) a směs se míchá 20 minut. Ke studenému LDA roztoku (• · ···· ♦ · ·· ···· °C) se přidá po kapkách roztok terc-butylesteru 3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen2-karboxylové kyseliny (1,31 g, 3,7 mmol, 1,0 ekv.) v THF (20 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při téže teplotě. Výsledný červený roztok se poté zalije 1,2-dibromtetrafluorethanem (5,77 g, 2,65 ml, 22,2 mmol, 6,0 ekv., který byl převeden před použitím přes K2CO3) v jedné dávce, směs se zahřívá po dobu 1 hodiny a přidá se nasycený roztok NH4CI (15,0 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, extrahuje se s EtOAc, promyje se solankou a suší se. Po odpaření rozpouštědla a čištění zbytku na sloupci silikagelu se získá terc-butylester 5-brom-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny (1,2 g, 75% výtěžek). 1H NMR (1,2 g, 75% výtěžek). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 9,72 (s, 1H), 8,0 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 7,5,
1,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
Stupeň V terc-Butylester 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-p-tolylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Ke směsi 4-methylbenzenboronové kyseliny (38,0 mg, 0,279 mmol) a terc-butylesteru 5-brom-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny (40 mg, 0,0925 mmol) ve směsi 5:1 toluen/MeOH (2,0 ml) se přidá roztok Pd(PPh3)4 (12,0 mg, 0,01 mmol, 10%) v toluenu (1,0 ml) a následně se přidá vodný roztok 2M Na2CO3 (0,1 ml, 0,2 mmol). Vzniklá reakční směs sezahřívá na 70 °C po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, filtruje se přes MgSC>4 a promyje se s EtOAc. Po odpaření rozpouštědla a čištění zbytku preparativní TLC (1 mm, 60A) za použití směsi ethylacetát/hexan (1:10) jako eluentu se získá terc-butylester 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-p-tolylthiofen-2-karboxylové kyseliny (36,0 mg, 81% výtěžek). 1H NMR (CDCb, 300 MHz) 9,94 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44-7,25 (m, 6H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz), 2,71 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Stupeň VII
3-(Toluen-2-sulfonylamino)-5-p-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
K míchanému roztoku terc-butylesteru 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-p-tolylthiofen-2karboxylové kyseliny (36,0 mg, 0,081 mmol) v CH2CI2 (1,0 ml) se přidá TFA (0,5 ml), • · směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a zředí se hexanem. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá v podstatě čistý produkt jako pevná látka. Produkt se čistí triturací směsí hexan/CHaCb a získá se 3-(toluen-2-sUlfonylamino)-5p-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina (28,0 mg, 89% výtěžek). 1H NMR (DMSO-de,
300 MHz) 10,21 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56-7,36 (m, 6H), 7,24 (d, J =
7,9 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno v obecném schématu 2:
Sloučenina č. 6, sloučenina č. 8, sloučenina č. 11, sloučenina č. 14, sloučenina č. 24, sloučenina č. 56, sloučenina č. 57, sloučenina č. 58, sloučenina č. 59, sloučenina č, 60, sloučenina č. 62, sloučenina č. 63, sloučenina č. 64, sloučenina č. 65, sloučenina č. 66, sloučenina č. 67, sloučenina č. 68, sloučenina č. 69, sloučenina č. 70, sloučenina č. 7.1, sloučenina č. 582, sloučenina č. 79, sloučenina č. 80, sloučenina č. 81, sloučenina č. 83, sloučenina č. 84, sloučenina č. 85, sloučenina č. 86, sloučenina č. 87, sloučenina č. 88, sloučenina č. 89, sloučenina č. 90, sloučenina č. 91.
Příklad 3
3-(4-Chlorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 72
OH
99 9
99 ··
Stupeň I
Methylester 3-(4-chlorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Ke směsi methyl-3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylátu (100 mg, 0,428 mmol) v bezvodém pyridinu (4,3 ml) se přidá p-chlorbenzoylchlorid (71 μΙ, 0,556 mmol). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a zahustí se. Čištěním chromatografií (silikagel, hexan až hexan:ethylacetátu; 95:5) se získá 145 mg (91% výtěžek) methylesteru 3-(4-chlorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny. 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 8,54 (s, 1H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H), 3,95 (s, 3H).
Stupeň II
3-(4-Chlorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Ke směsi methylesteru 3-(4-chlorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (30 mg, 0,081 mmol) v 1 ml roztoku 3:2:1, připraveného z tetrahydrofuranu, methanolu a vody se přidá monohydrát hydroxidu lithného (20 mg, 0,484 mmol). Směs se míchá 30 minut při 60 °C, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se vodou a promyje se etherem (2 x). Sebraná vodná vrstva se poté okyselí s 20% KHSO4 na pH 3 a extrahuje se s ethylacetátem (3 x). Spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí solankou, suší se (Na2SO4) a zahustí se. Vzniklý surový produkt se poté přenese do ethylacetátu a znovu se extrahuje 0,5 N NaOH (2x). Spojené vodné vrstvy se zpětně promyjí s ethylacetátem a okyselí se na pH 3 použitím 20% KHSO4 a zpětně se extrahují s ethylacetátem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou a suší se (Na2SO4). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8,35 (s, 1H), 8,02-7,99 (τη, 2H), 7,717,68 (m, 2H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H).
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 3:
Sloučenina č. 74, sloučenina č. 77, sloučenina č. 92, sloučenina č. 96.
Příklad 4 • · ·
3-(Benzoylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina; sloučenina č. 550
Stupeň I
Methylester 3-methylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Ke směsi methyl-3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylátu (200 mg, 0,855 mmol) v bezvodém N, N-dimethylformamidu (4,6 ml) se přidá 4,2 ml (8,55 mmol) 2M roztoku jodmethanu v terc-butylmethyletheru. Směs se míchá při 60 °C po dobu 18 hodin, zahustí se a čistí se za použití biotagových technik (silikagel, hexan až hexan:ethylacetátu; 95:5, obsahující několik kapek triethylaminu) a získá se 68 mg (32% výtěžek) methylesteru 3-methylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,65-7,62 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 3H), 6,86 (široký s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,04 (d, 3H).
Stupeň II
Methylester 3-(benzoylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným způsobem jako v příkladu 3, stupeň I; Získá se methylester 3-(benzoylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,60-7,49 (m, 2H), 7,47-7,35 (m, 5H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,11 (široký s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44 (s, 3H).
Stupeň III
3-(Benzoylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným způsobem jako v příkladu 3, stupeň II; Získá se 3-(benzoylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,64-7,62 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 5H), 7,297,20 (m,3H), 3,42 (s, 3H).
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 4:
Sloučenina č. 9, sloučenina č. 73, sloučenina č. 75, sloučenina č. 78, sloučenina č. 93, sloučenina č. 95.
Příklad 5 {[5-Fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karbonyl]amino}octová kyselina, sloučenina č. 551
iv •r
Stupeň I
Methylester {[5-fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karbonyl]amino} octové kyseliny
Ke směsi 5-fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny (připravena podle příkladu 2) (50 mg, 0,134 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (1,4 ml) se přidá HATU (152 mg, 0,402 mmol), hydrochlorid methylesteru glycinu (20 mg, 0,161 mmol) a poté kolidin (124 μΙ, 0,938 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, zahustí se a předběžně se adsorbuje na S1O2. Čištěním chromatografií (hexan až hexan:ethylacetátu, 6:4 až dichlormethan: methanolu, 95:5)
• · · · • · • ' · ···· ·· ii se získá 47 mg směsi methylesteru {[5-fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2karbonyl]amino}octové kyseliny a kolidinu. 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 7,76-7,73 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,24-7,22 (m, 2H), 6,19-6,17 (m, 1H), 4,14-4,12 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Stupeň II {[5-Fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karbonyl]amino} octová kyselina
Podle postupu popsaném v příkladu 3 (stupeň II) se izoluje 28 mg (88% výtěžek) {[5fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karbonyl]amino}octové kyseliny z 33 mg (0,075 mmol) methylesteru {[5-fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karbonyl]amino}octové kyseliny. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7,73-7,71 (m, 2H), 7,63-7,761 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,33-7,31 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Příklad 6
3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina; sloučenina č. 48
Stupeň I
Methylester 3-(2,4-dichlorbenzylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 180 mg, 4,72 mmol) se přidá k ledem chlazenému roztoku methylesteru 3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (1000 mg, 4,29 mmol) v 25 ml dimethylformamidu v atmosféře dusíku. Po 5 minutách se přidá k roztoku 2,4-dichlor-1-chlormethylbenzen (755 mg, 3,86 mmol) a reakční směs se • · · • · · ·
míchá 30 minut při 0 °C a 30 minut při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi ether (20 ml) a vodu (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se promyje dvakrát s etherem (2 x 20 ml) a spojená etherová vrstva se suší (MgSCL) a zahustí se. Získaný zbytek se poté čistí srážením. Surový produkt se přenese do 25 ml ethylacetátu a žlutá sraženina se filtruje a získá se methylester 3-(2,4-dichlorbenzylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny, 835 mg (55 %). 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 7,67 ppm (m, 2H, Haro); 7,44-7,35 ppm (m, 6H, Haro); 7,26 ppm (s, 1H, Haro); 4,63 ppm (d, 2H, N-CH2); 3,75 ppm (s, 3H, O-CH3).
Stupeň II
3-(2,4-Dichlorbenzylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Methylester 3-(2,4-dichlorbenzylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (70 mg, 0,18 mmol) se rozpustí ve směsi THF-MeOH-H2O (3:2:1) (20 ml) a poté se přidá ke směsi 1080 μΙ 1N LiOH. Po 16 hodinách míchání při teplotě 100 °C se rozpouštědla odstraní a poté se rozdělí mezi 10 ml H2O, 2 ml 5% KHSO4 a 10 ml EtOAc. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se promyje dvakrát s ethylacetátem (2x10 ml). Spojená ethylacetátová vrstva se suší (MgSO-O a koncentruje a získá se 43 mg (53 %) 3-(2,4-dichlorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,65 ppm (, 3H, Haro); 7,43-7,32 ppm (m, 5H, Haro); 7,23 ppm (s, 1H, Haro); 4,61 ppm (d, 2H, N-CH2).
Příklad 7
3-{(2,4-DichIorbenzoyl)-[5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylmethyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 4
} t-
Stupeň I
Methylester 5-fenyl-3-{[5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylmethyl]amino}thiofen-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku methylesteru 3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,416 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se přidá 5-(trifluormethylfenyl)furan2-karbaldehyd (100 mg, 0,429 mmol) a molekulární síta. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se filtruje přes celit a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v bezvodém methanolu (15 ml) a ochladí se na 0 °C v ledové lázni. Ke směsi se přidá borohydrid sodný (18 mg, 1,1 ekv). Reakční směs se míchá při této teplotě 2 hodiny. Přidá se nasycený chlorid amonný (10 ml) a míchání pokračuje dalších 15 minut při teplotě místnosti. Methanol se odstraní a vzniklá směs se extrahuje s dichlormethanem (3 x 30 ml). Organický roztok se promyje s vodou, solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí na silikagelu za použití směsi hexan:ethylacetátu 9:1 jako eluentu a získá se žádaný produkt v 34% výtěžku (65 mg).
• · · ·· ·* ♦ · · 1HNMR CDCI3i 400MHz): 7,80 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Stupeň II
Methylester 3-{(2,4-dichlorbenzoyl)-[5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylmethyl]amino}f 5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku methylesteru 5-fenyl-3-{[5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylmethyl]amino}thiofen-2-karboxylové kyseliny (65 mg, 0,142 mmol) v dichlormethanu
I “ (3 ml) a nasyceném roztoku NaHCO3 (3 ml) se přidá roztok 2,4-dichlorbenzoylchloL ridu (36 mg, 1,2 ekv.) v dichlormethanu (0,9 ml). Reakční směs se intenzivně míchá t
přes noc při teplotě místnosti. Organická fáze se sebere a vodná fáze se extrahuje , dvakrát s methylenchloridem (2x15 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou, solankou a suší se nad bezvodým Na2SO4. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí na silikagelu za použití směsi hexan:ethylacetátu 9:1 jako eluentu a získá se žádaný produkt v 78% výtěžku (70 mg). Protonová NMR indikuje přítomnost rotamerů.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz): 7,80 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,42 (d,. 1H), 5,60 (bd, 1H), 4,70 (bd, 1H), 3,76 (s, 3H).
Stupeň III | 3-{(2,4-Dichlorbenzoyl)-[5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylmethyl]amino}-5-fenylI thiofen-2-karboxylová kyselina í '
I Methylester 3-{(2,4-dichlorbenzoyl)-[5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylmethyl]amino}r * 5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (62 mg, 0,098 mmol) se rozpustí v THF (5 ml) a [ přidá se voda (2 ml). Po kapkách se přidá roztoky hydroxidu lithného (13 mg, 3 ekv.
?. ve 2 ml vody). Po prvních několika kapkách směs zrůžoví a poté barva zmizí. Směs se míchá 5 hodin a poté se okyselí roztokem 1N HCI. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, promyje se jednou vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo fc.
• * · « · ·· · · · · ··· · · · «··· «· ··· · · » · · · · · ·
0*7 ··· · · · ··♦
O / ···· ·· ······ · · » se odpaří a zbytek se čistí na silikagelu (Bond-Elute 2 g). Produkt se eluuje 20 ml s gradientem hexan : EtOAc 9:1, 4:1, 7:3, 3:2,1:1, 3:3 a EtOAc a získá se žádaný produkt v 76% výtěžku (46 mg).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,40-7,20 (m,
8H), 7,10 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,60 (bd, 1H), 4,70 (bd, 1H), 3,86 (s,
3H).
Příklad 8
Příprava 3-[(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)(3-jodbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylové kyseliny (sloučenina č. 1) a 3-[(3-benzofuran-2-yl-benzyl)(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfony!)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (sloučenina č. 2)
Stupeň I
K roztoku methylesteru 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzenulfonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylové kyseliny (100 mg, 0,229 mmol) v bezvodém DMF (6 ml) se přidá 3-jodbenzylbromid (82 mg, 0,276 mmol) a uhličitan česný (88 mg, 0,276 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod N2 atmosférou 12 hodin. Reakční směs se φφ φ» φφ φφ • · Φ Φ Φ Φ · Φ • · Φ · · · • « ΦΦΦ Φ Φ
Φ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ·· ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ • Φ
Φ Φ
Φ ·
Φ Φ
ΦΦΦ Φ« Φ • · φφφφ rozdělí mezi vodu a ether. Etherová vrstva se oddělí, suší se (Na2SO4), a zahustí se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:3) jako eluentu a získá se methylester 3-[(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)(3jodbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (130 mg, 87 %) jako sirup.
Stupeň II * Methylester 3-[(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)(3-jodbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (25 mg, 0,038 mmol) se přenese do směsi THF:MeOH:H2O (3:2:1) a poté se přidá 1N vodný roztok UOH.H2O (0,24 ml, 0,228
«. mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Rozpouštědla ? ' ' | se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se okyselí za | použití roztoku 10% KHSO4. Organická vrstva se oddělí, suší (Na2SO4) a zahustí se.
Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlorÍ methanu a methanolu (9:1) a získá se 3-[(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)(3-jodbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina (22 mg, 88 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCb, 400 MHz): 7,69 (m, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,42 (m, 3H), 7,33 (d, 1H),7,16(s, 1H), 6,04 (dd, 1H), 4,90 (bs,2H), 2,36 (s,6H).
Sloučenina č. 5 se připraví podobným způsobem;
ť3-[(3-Benzofuran-2-yl-benzyl)(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)amino]-5-fenyli thiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 2
Stupeň I
K odplyněnému roztoku methylesteru 3-[(4-chlor-2,5-dimethylbenzenulfonyl)(3-jodbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (0,169 mmol) a benzofuran-2boronové kyseliny (55 mg, 0,185 mmol) ve směsi DME (8 ml) a 2M vodného Na2CC>3 (4 ml), se přidá Pd(PPh3)4 (9 mg) a reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se oddělí, suší (Na2SO4) a směs se zahustí. Získá se methylester 3-[(3-benzofuran-2-yl-benzyl)(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)-
Ú>' ·ϊ·· ·· ·· ···· amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (107 mg, 100 %) jako hustý sirup a použije se pro příští reakci bez jakékoliv dalšího čištění.
Stupeň II
Methylester 3-[(3-benzofuran-2-yl-benzyl)(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (20 mg, 0,031 mmol) se přenese do směsi THF:MeOH:H2O (3:2:1, 3 ml) a poté se přidá 1N vodný roztok UOH.H2O (0,20 ml, 0,186 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se okyselí za použití 10% roztoku KHSO4. Organická vrstva se oddělí, suší (Na2SO4) a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (9:1) a získá se 3-[(3-benzofuran-2-yl-benzyl)(4-chlor2,5-dimethylbenzensulfonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina (14 mg, 70 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (bd, 1H), 7,65-7,22 (m, 14H), 4,95 (s, 2H), 2,33, 2,23 (2s, 6H).
Příklad 9
3-[(4-Chlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 210
• · • ·
Stupeň I
Metoda A í
i fc
DMF (15 ml) roztok methylesteru 3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxy|ové kyseliny (500 mg, 21,5 mmol) se ochladí na 0 °C a poté se přidá pod atmosférou N2 izopropyljodid (2,57 ml) a NaH (60%, 775 mg, 32,3 mmol). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Směs se rozdělí mezi ether a vodu, etherová vrstva se oddělí, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (5:95) jako eluentu a získá se methylester 3-izopropylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (189 mg, 32 %) jako pevná látka. 1H NMR (CDCI3,400 MHz): 7,62 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,35 (d, 6H).
Metoda B
K míchanému roztoku methylesteru 3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (1,82 g, 7,8 mmol) v 1,2-dichlorethanu (40 ml) se přidá postupně 2-methoxypropen (3,0 ml, 31,2 mmol), AcOH (1,8 ml, 31,2 mmol) a NaBH(OAc)3 (3,31 g, 15,6 mmol) a směs se míchá 2 hodiny. Směs se poté zředí s EtOAc a vodou. Vodný roztok se upraví na pH = 7 přidáním NaHCO3. Vodná fáze se extrahuje s EtOAc, spojený extrakt se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a filtruje se. Čištěním na BondElute s hexanem až 5% EtOAc-hexan se získá methylester 3-amino-5-fenylthiofen-2* karboxylové kyseliny (2,07 g, 96% výtěžek).
( | Meziproduktové sloučeniny, methylester 3-cyklohexylamino-5-fenylthiofen-2-karboxyb lové kyseliny, methylester 3-(1-methylpiperidin-4 ylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxyř& love kyseliny a methylester 3-(1 -methylpiperidin-4-ylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxyřý · - lové kyseliny se připraví podobným způsobem jak je popsáno a použijí se při syntéze ř sloučeniny č. 543, sloučeniny č. 553 a sloučeniny č. 573.
κíř
L ř
l·
Stupeň II
K suspenzi methylesteru 3-izopropylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (1,2 g, 4,364 mmol) ve směsi H2O (22 ml) a dioxanu (35 ml), se přidá 1N vodný roztok NaOH (13 ml, 13,00 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se použije v příští reakci bez dalšího čištění.Ktéto reakční směsi sodné soli 3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (23 ml, 1,41 mmol) se přidá při teplotě 0 °C 4-chlorbenzoylchlorid (0,269 ml, 2,11 mmol). pH roztoku se udržuje na 9 přidáváním 1N roztoku NaOH a poté se směs míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou. Vodná vrstva se okyselí přidáním 1N roztoku HCl. Organická vrstva se oddělí, suší se (Na2SO4) a zahustí se. Surový produkt se čistí rekrystalizací z ethylacetátu a získá se čistá 3-[(4chlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina (45 mg) jako bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): 7,58 (d, 2H), 7,38-7,26 (m, 6H), 7,13 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,02 (d, 3H). ESI' (M-H): 398.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny: Sloučenina č. 218, sloučenina č. 219, sloučenina č. 226, sloučenina č. 234, sloučenina č. 243, sloučenina č. 246, sloučenina č. 250, sloučenina č. 262. sloučenina č. 324, sloučenina č. 326, sloučenina č. 331.
Příklad 10
3-[(2,4-Dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 149
Stupeň I
Methylester 3-(2,4-dichlorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
K ledem chlazenému roztoku methylesteru 3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny 1 (5 g, 21,5 mmol) a triethylaminu (4,56 g, 45,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá 2,4-dichlorběnzoylchlorid (3,90 g, 19,4 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a 16 hodin při teplotě místnosti. Poté se reakční směs rozdělí mezi 25 ml H2O, 50 ml nasyceného NaHCCh a 50 ml CH2CI2. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se promyje dvakrát s CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojená dichlormethanová vrstva se suší (MgSO4), koncentruje se a zbytek se čistí rekrystalizací v CH2CI2 a získá se 5,832 g (74 %) methylesteru 3-(2,4-dichlorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. H1NMR (CDCb, 400 MHz): 8,30 ppm (s, 1H, Haro); 7,74-7,66 ppm (m, 3H, Haro); 7,51 ppm (d, 1H, Haro); 7,46-7,34 ppm (m, 4H, Haro); 3,91 ppm (s, 3H).
Stupeň II
Methylester 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 190 mg, 5,2 mmol) se přidá k ledem chlazenému roztoku methylesteru 3-(2,4-dichlorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny 2 (1,5 g, 3,69 mmol) v 350 ml N,N-dimethylformamidu v atmosféře dusíku. Po 5 minutách se přidá k roztoku 2-jodpropan (941 mg, 5,54 mmol) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a 64 hodin při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi ether (200 ml) a vodu (350 ml) a organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se promyje dvakrát s etherem (2 x 70 ml) a spojená etherová vrstva se suší (MgSOJ, zahustí se a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (10% EtOA/hexan) a získá se 908 mg (55 %) methylesteru 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2?« karboxylové kyseliny.1 NMR (CDCb, 400 MHz): Rotamer 95/05: 7,54 ppm (dd, 2H,
Haro); 7,49-7,35 ppm (m, 3H, Haro); 7,29-7,25 ppm (m, 2H, Haro); 7,15 ppm (d, 1H, s Haro); 7,05 ppm (d, 1H, Haro); 5,09 ppm (hex, 1H, N-CH(CH3), majoritní rotamer); 3,99 f ppm (hex, N-CH(CH3), minoritní rotamer); 3,89 ppm (s, 3H); 1,40 ppm (d, 3H, N3 CH(CH3), majoritní rotamer); 1,28 ppm (d, N-CH(CH3), minoritní rotamer); 1,09 ppm
F (d, 3H, N-CH(CH3), majoritní rotamer); 1,01 ppm (d, N-CH(CH3), minoritní rotamer).
i
Stupeň III
3-[(2,4-Dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Methylester 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny 3 (345 mg, 0,77 mmol) se rozpustí ve směsi THF-MeOH-H2O (3:2:1) (30 ml) a poté se ke směsi přidá 4,6 ml 1N LiOH. Po 120 minutách míchání při teplotě místnosti se rozpouštělo odstraní a zbytek se mezi 25 ml H2O, 4 ml KHSO4 5%, a 25 ml EtOAc. Organická vrstva se oddělí a poté se vodná fáze promyje dvakrát s ethylacetátem (2x10 ml). Spojená ethylacetátová vrstva se suší (MgSO4), koncentruje se a zbytek se čistí preparativní chromatografií (10% MeOH/CH2CI2) a získá se 175 mg (53 %) 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): Rotamer 95/05: 7,82 ppm (m, Haro, minoritní rotamer); 7,69 ppm (d, 2H, Haro); 7,61 ppm (d, 1H, Haro); 7,51-7,37 ppm (m, 4H, Haro); 7,35-7,28 ppm (m, 2H, Haro); 4,89 ppm (hex, 1H, N-CH(CH3, majoritní rotamer); 3,84 ppm (hex, N-CH(CH3), minoritní rotamer); 1,36 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), majoritní rotamer); 1,25 ppm (d, N-CH(CH3), minoritní rotamer); 1,03 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), majoritní rotamer); 0,93 ppm (d, N-CH(CH3), minoritní rotamer).
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem: Sloučenina č. 201, sloučenina č. 204, sloučenina č. 233, sloučenina č. 244, sloučenina č. 261, sloučenina č. 264, sloučenina 299.
Příklad 11
3-[(2,4-Dichlorbenzoyl)fenylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 208
Stupeň I
Methylester 5-fenyl-3-fenylaminothiofen-2-karboxylové kyseliny
K roztoku methylesteru 3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (1 g, 4,29 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá kyselina boronová (1,05 g, 8,6 mmol), pyridin (680 mg, 8,6 mmol) a octan měďnatý (1,18 g, 6,5 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté filtruje přes celit, koncentruje se a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (9:1 hexan/EtOAc) a získá se 435 mg (33 %) methylesteru 5-fenyl-3-fenylaminothiofen-2-karboxylové kyseliny.
s* »»
*···*·' «····· <«···· 1H NMR (CDCI3i 400 MHz): 7,38 ppm (dd, 2H, Haro); 7,35-7,26 (m, 5H, Haro); 7,19 ppm (s, 1H, Haro); 7,15 ppm (dd, 2H, Haro); 7,02 ppm (ddt, 1H, Haro); 3,82 ppm (s, 3H).
Stupeň II
Methylester 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)fenylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 80 mg, 1,5 mmol) se přidá k ledem chlazenému roztoku methylesteru 5-fenyl-3-fenylaminothiofen-2-karboxylové kyseliny (230 mg, 0,74 mmol) v 20 ml N,N-dimethylformamidu v atmosféře dusíku. Po 5 minutách se přidá k roztoku 2,4-dichlorbenzoylchloridu (310 mg, 1,48 mmol) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi ether (20 ml) a vodu (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se promyje dvakrát s etherem (2 x 10 ml) a spojená etherová vrstva se suší (MgSO4), zahustí se a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (30% EtOAc/hexan) a získá se 58 mg (16 %) methylesteru 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)fenylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,65-7,10 ppm (m, 14H, Haro); 3,77 ppm (s, 3H).
Stupeň III
3-[(2,4-Dichlorbenzoyl)fenylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Methylester 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)fenylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (55 mg, 0,11 mmol) se rozpustí ve směsi THF-MeOH-H2O (3:2:1) (15 ml) a poté se ke směsi přidá 0,66 ml 1N LiOH. Po 60 minutách míchání při teplotě místnosti se rozpouštělo odstraní a zbytek se rozdělí mezi 15 ml H2O, 4 ml KHSO4 5%, a 15 ml EtOAc. Organická vrstva se oddělí a poté se vodná fáze promyje dvakrát s ethylacetátem (2x10 ml). Spojená ethylacetátová vrstva se suší (MgSO4), koncentruje se a zbytek se čistí preparativní chromatografií (10% MeOH/CHaCk) a získá se 32 mg (60 %) 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)fenylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): Rotamer: 7,75 ppm (d, 1H, Haro); 7,68 ppm (2H, Haro); 7,53 ppm (d, Haro, minoritní rotamer); 7,51-7,23 ppm (m, 11H, Haro, minoritní rotamer);
7,17 ppm (Haro, minoritní rotamer).
φ ·
ΦΦΦ*
Sloučenina č. 525 se připraví podobným způsobem.
Příklad 12 ’·· h·
Γ
3-[terc-Butyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 327
f
Stupeň I
Methylester 3-terc-butylamino-5-fenylthiofen-2-karboxy!ové kyseliny
Koncentrovaná kyselina sírová (10 kapek) se přidá k roztoku methylesteru 3-amino5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (500 mg, 2,15 mmol) v 20 ml směsi dioxan/chloroform (2:3) ve zkumavce s uzávěrem. Po ochlazení roztoku na -78 °C se přidá 20 ml plynného izobutenu. Zkumavka se uzavře a reakční směs se míchá 6 dnů při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi 15 ml nasyceného roztoku Na2CO3 a 15 ml EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vodná fáze se promyje dvakrát s ethylacetátem a spojená ethylacetátová vrstva se suší (MgSOzO, zahustí se a zbytek se čistí chromatografií (5% EtOAc/hexan) a získá se 385 mg (62 %) methylesteru 3-terc-butylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,65 ppm (d, 2H, Haro); 7,44-7,38 ppm (m, 3H, Haro); 7,07 ppm (s, 1H, Haro); 3,86 ppm (s, 3H); 1,48 ppm (s, 9H).
r
Stupeň II
Methylester 3-[terc-butyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
K roztoku methylesteru 3-terc-butylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,35 mmol) v dichlorethanu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidá 2,4-dichlorbenzoylchlorid (79 mg, 0,38 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě zpětného toku. Poté se odstraní rozpouštědlo a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (9:1 hexan/EtOAc) a získá se 112 mg (69 %) methylesteru 3-[terc-butyl(2,4dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny. 1H NMR (CDCb, 400 MHz): 7,50 ppm (m, 2H, Haro); 7,44-7,34 ppm (m, 3H, Haro); 7,27 ppm (s, 1H, Haro); 7,18 ppm (d1, 1H, Haro); 7,14 ppm (d, 1H, Haro); 7,00 (ppm (dd, 1H, Haro); 3,93 ppm (s,3H); 1,56 ppm (s,9H).
Stupeň III
3-[terc-Butyl-(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Methylester 3-[terc-butyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (112 mg, 0,24 mmol) se rozpustí ve směsi THF-MeOH-H2O (3:2:1) (15 ml) a poté se ke směsi přidá 1,5 ml 1N LiOH. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se rozpouštělo odstraní a zbytek se rozdělí mezi 15 ml H2O, 4 ml KHSO4 5%, a 15 ml EtOAc. Organická vrstva se oddělí a poté se vodná fáze promyje dvakrát s ethylacetátem (2x10 ml). Spojená ethylacetátové vrstva se suší (MgSO4), koncentruje se a zbytek se čistí preparativní chromatografií (10% MeOH/CH2CI2) a získá se 32 mg (29 %) 3-[terc-butyl-(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 7,62 ppm (d, 2H, Haro); 7,44-7,34 ppm (m, 4H, Haro); 7,32-7,12 ppm (m, 3H, Haro); 2,48 ppm, (s, 9H).
Příklad 13
.. .,
3-[Cyklopropyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina 333
Stupeň I
Methylester 3-cyklopropyl-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
K roztoku methylesteru 3-brom-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (250 mg, 0,89 mmol) v toluenu (25 ml) se přidá cyklopropylamin (57 mg, 1,0 mmol), uhličitan česný (382 mg, 1,2 mmol), BINAP (50 mg, 0,08 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (38 mg, 0,04 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 110 °C ve uzavřené zkumavce. Směs se rozdělí mezi toluen (20 ml) a vodu (20 ml) a organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se promyje toluenem (2 x 10 ml) a spojená toluenová vrstva se suší (MgSO4) zahustí se a zbytek se čistí preparativní chromatografií (10% EtOAc/hexan) a získá se 52 mg (22 %) methylesteru 3-cyklopropyl-5-fenylthiofen-2karboxylové kyseliny. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,67-7,62 ppm (m, 2H, Haro); 7,437,32 ppm (m, 3H, Haro); 7,16 ppm (s, 1H, Haro); 3,82 ppm (s, 3H); 2,65 ppm (m, 1H); 0,62 ppm (m, 2H); 0,35 ppm (m, 2H).
Stupeň II
Methylester 3-[cyklopropyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
K roztoku methylesteru 3-cyklopropylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (52 mg, 0,19 mmol) v dichlorethanu (10 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 2,4-dichlorbenzoylchlorid (45 mg, 0,21 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při zpětném i toku. Poté se rozpouštědlo odstraní a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (8:2 f hexan/EtOAc) a získá se 85 mg (99 %) methylesteru 3-[cyklopropyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny. 1H NMR (CDCh, 400 MHz):
í 7,64 ppm (d, 2H, Haro); 7,47 ppm (m, 2H, Haro); 7,44-7,33 (m 3H, Haro); 7,21-7,12 ppm
F*
I* (m, 2H, Haro); 3,89 ppm (s, 3H); 3,33 ppm (m, minoritní rotamer); 3,13 ppm (m, 1H, | majoritní rotamer), 1,01-0,49 ppm (m, 4H).
í,' ř Stupeň III ř
3-[Cyklopropyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Methylester 3-[cyklopropyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (85 mg, 0,19 mmol) se rozpustí ve směsi THF-MeOH-H2O (3:2:1) (10 ml) a poté se ke směsi přidá 1,2 ml 1N LiOH. Po 60 minutách míchání při teplotě místnosti se rozpouštělo odstraní a zbytek se rozdělí mezi 15 ml Η2Ο, 4 ml KHSO4 5%, a 15 ml EtOAc. Organická vrstva se oddělí a poté se vodná fáze promyje dvakrát s ethyl‘‘ii ' f acetátem (2x10 ml). Spojená ethylacetátová vrstva se suší (MgSO4), koncentruje se £ a zbytek se čistí preparativní chromatografií (1.0% MeOH/CH2CI2) a získá se 22 mg (27 %) 3-[cyklopropyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové I kyseliny. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): Rotamer: 7,75 ppm (m, 2H, Haro), 7,68 ppm (m, * Haro, minoritní rotamer); 7,62-7,55 ppm (m, 2H, Haro); 7,52 ppm (m, Haro, minoritní | rotamer); 7,48-7,27 ppm (m, 5H, Har0); 3,14 ppm (m, minoritní rotamer); 0,87-0,42
1.
f ppm (m, 4H).
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem: Sloučenina č. 403, sloučenina č. 404.
Příklad 14
100 ····
3-[(2,4-Dichlorbenzoyl)piperidin-4-ylmethylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 519
L
Stupeň I
Suspenze methylesteru 3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (0,70 g, 3 mmol) a 4-formyl N-Cbz-piperidinu (0,74 g, 3 mmol) v THF (1,2 ml) se nechá reagovat s dibutyltindichloridem (46 mg, 0,15 mmol) a poté s fenylsilanem (0,41 ml,
3,3 mmol). Směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se poté odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu za použití směsi CH2CI2:hexany: EtOAc jako eluentu a získá se benzylester 4-[(2-methoxykarbonyl-5-fenylthiofen3-ylamino)methyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny (0,6906 g, 50% výtěžek).
Stupeň II
Benzylester 4-[(2-methoxykarbonyl-5-fenylthiofen-3-ylamino)methyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny (133 mg, 0,28 mmol) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (2,8 ml) a nechá se reagovat s 2,4-dichlorbenzoylchloridem (60 μΙ, 0,43 mmol). Roztok se zahřívá při zpětném toku 1 den. Rozpouštědlo se poté odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexany:EtOAc jako eluentu a získá se benzylester 4-{[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-methoxykarbonyl-5-fenylthiofen-3yl)amino]methyl}piperidin-1-karboxylové kyseliny (0,156 g, 85% výtěžek).
• ·
101 • ···
Stupeň III
Benzylester 4-{[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-methoxykarbonyl-5-fenylthiofen-3-yl)amino]methyl}piperidin-1 -karboxylové kyseliny (150 g, 0,24 mmol) se rozpustí ve směsi THF:MeOH:H2O (3:2:1,2,4 ml) a na směs se působí s LÍOH.H2O (29,6 mg, 0,7 mmol). Roztok se zahřívá na 55 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se okyselí za použití HCl. Produkt se extrahuje s EtOAc a organická vrstva se promyje solankou a suší se. Zbytek se čisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi EtOAc:MeOH:AcOH jako eluentu a získá se benzylester 4-{[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]methyl}piperidin-1-karboxylové kyseliny (124 mg, 85% výtěžek).
Stupeň IV
Benzylester 4-{[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]methyl}piperidin-1-karboxylové kyseliny (124 mg, 0,2 mmol) se rozpustí v MeOH (2 ml) a působí se na něj s 10% Pd/C (200 mg) pod balonem vodíku. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a směs se filtruje na celitu. Roztok se odpaří a zbytek se čistí chromatografií s reverzními fázemi a získá se 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)piperidin-4-ylmethylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina (17,3 mg, 18% výtěžek). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 7,55 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,27-7,39 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,96 (q, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,62 (m, 2H).
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny: Sloučenina č. 503, sloučenina č. 509, sloučenina č. 519, sloučenina č. 529, sloučenina č. 537, sloučenina č. 538, sloučenina č. 516, sloučenina č. 522, sloučenina č. 535.
Příklad 15
3-[lzopropyl(3-methylcyklopent-3-enkarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 405 ·· 'í .f:
'·* ·
Stupeň l:
Ke studenému (-78 °C) míchanému roztoku LDA (generovaná z DIPA (1,42 ml, 10,14 mmol), BuLi (5,85 ml, 9,36 mmol) v THF (31 ml) se přidá při teplotě -78 °C ethylester pent-4-enové kyseliny (1,0 g, 7,8 mmol, 1,2 ekv.) v THF (9,0 ml). Směs se míchá 1 hodinu, přidá se čistý 3-brom-2-methylpropen (2,03 g, 15,0 mmol, 1,51 ml) a směs se pomalu zahřeje přes noc na teplotu místnosti. Reakční směs se poté zalije nasyceným roztokem NH4CI, extrahuje se s etherem, promyje se solankou a suší se. Po odpaření roztoku se získá ethylester 2-allyl-4-methylpent-4-enové kyseliny (1,45 g, 100 %) jako olej, který se použije v příštím stupni bez čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCb), 5,78-5,71 (m, 1H), 5,05 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,76 (brs, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,11 (dq, J = 7,2, 1,0 Hz, 2H), 2,66-2,13 (m, 5H), 1,72 (s, 3H), 1,23(dt, J = 7,2,1,3Hz,3H).
Stupeň II:
K refluxujícímu míchanému roztoku ethylesteru 2-allyl-4-methylpent-4-enové kyseliny (364 mg, 2,0 mmol) v CH2CI2 (100 ml, 0,02 M roztok) se přidá po kapkách roztok tricyklohexylfosfin (1,3-bis(2,4,6-trimethylfenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yliden)(benzyliden)ruthenium(IV) dichloridu (85 mg, 0,1 mmol) v CH2CI2 (3,0 ml). Po 50 minutách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zahustí se a čistí se na silikagelu BondElute za použití EtOAc/hexan (1:20) a získá se ethylester 3-methylcyklopent-3-enkarboxylové kyseliny (286 mg, 93% výtěžek) ve formě oleje. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz), 5,25 (brs, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,2-3,1 (m, 1H), 2,65-2,46 (m, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
103
Stupeň lil
Roztok ethylesteru 3-methylcyklopent-3-enkarboxylové kyseliny (255 mg, 1,65 mmol) v MeOH (4,0 ml) a 10% vodný NaOH (3,3 ml, 8,25 mmol) se zahřívá při 50 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zředí s vodou. Vodný roztok se promyje s etherem a okyselí se s IN HCI a extrahuje se s etherem. Etherový roztok se promyje solankou a suší se. Po odpaření rozpouštědla se získá 3-methylcyklopent-3-enkarboxylová kyselina (200 mg, 97% výtěžek). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5,27 (brs, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 2,72,55 (m, 4H), 1,74 (s, 3H).
Stupeň IV
Kondenzací methylesteru 3-izopropylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (82 mg, 0,3 mmol) a 3-methylcyklopent-3-enkarboxylové kyseliny (45 mg, 0,357 mmol) za požití PPh3 (95,4 mg, 0,63 mmol) a NCS (48,5 mg, 0,363 mmol) se získá methylester 3-[izopropyl(3-methylcyklopent-3-enkarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylové kyseliny (70 mg, 61 % výtěžek). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz 1:1 směs rotamerů), 7,68-7,64 (m, 4H), 7,5-7,4 (m, 6H), 7,1 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,2 (s, 1H), . 5,1 (s, 1H), 5,06-4,98 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,08-3,0 (m, 2H), 2,85-2,76 (m,2H), 2,5-2,42 (m,2H), 2,3-2,1 (m, 4H), 1,69 (s,3H), 1,64 (s,3H), 1,24 (d, J = 6,7
Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,007 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Zmýdelněním methylesteru 3-[izopropyl(3-methylcyklopent-3-enkarbonyl)amino]-5í fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (50 mg, 0,13 mmol) za použití LÍOH.H2O (22 mg)
Γ jak bylo popsáno shora se získá 3-[izopropyl(3-methylcyklopent-3-enkarbonyl)Iamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina (30 mg, 62,5% výtěžek) jako pevná látka.
; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz 1:1 směs rotamerů) 7,73-7,70 (m, 4H), 7,47-7,35 (m, í 6H), 7,29 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,9-4,8 (m, 2H), 3,15-3,05 l (m, 2H), 2,76-2,65 (m, 2H), 2,42-2,12 (m, 6H), 1,65 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,25 (d, J = í 6,6 HZ, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
le
104
Příklad 16
5-terc-Butyl-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 315:
Stupeň I
Směs methylesteru 3-amino-5-terc-butylthiofen-2-karboxylové kyseliny (106,5 mg,
0,5 mmol) a 2,4-dimethylsulfonylchloridu (156 mg, 0,75 mmol) v pyridinu (1,5 ml) se zahřívá při 72 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředí s EtOAc, promyje se vodnou 1N HCl, solankou a suší se. Odpařením rozpouštědla a čištěním zbytku na silikagelu Bond-Elute za použití EtOAc (1:20 až 1:10) jako eluentu se získá methylester 5-terc-butyl-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny (188 mg, 99% výtěžek). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 9,73 (s, 1.H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Stupeň II
Hydrolýzou methylesteru 5-terc-butyl-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylové kyseliny (55 mg, 0,14 mmol) za použití LiOH.H2O (22 mg) jak bylo popsáno shora se získá 5-terc-butyl-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina (36 mg, 70% výtěžek) jako pevná látka. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,27 (s,9H).
Příklad 17
0· · fc
105
5-Benzo[b]thiofen-2-ýl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 230
fcStupeň I
Suzukiho kondenzace terc-butylesteru 5-brom-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2karboxylové kyseliny (43 mg, 0,1 mmol) a benzothiofen-2-boronové kyseliny (53,4 mg, 0,3 mmol) provedená za použití Pd(PPh3)4 a Na2CO3 (jak je popsáno v příkladu 2) vede k terc-butylesteru 5-benzo[b]thiofen-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2karboxylové kyseliny (27 mg, 55% výtěžek). 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 9,92 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,45-7,24 (m, 7H), 2,7 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Stupeň II terc-Butylester 5-benzo[b]thiofen-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny se hydrolyzuje na kyselinu za použití TFA jak je popsáno v příkladu 2 a získá se 5-benzo[b]thiofen-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina (24 mg, 99% výtěžek). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 10,19 (s, 1H), 8,0 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, ÍH), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53-7,36 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 2,58 (s, 3H).
Příklad 18
F fc·
106
·· ·«
5-(1H-Pyrazol-4-yl)-3-(toluen-2~sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina sloučenina č. 170
-—>·
Stupeň I
K míchanému roztoku terc-butylesteru 5-brom-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2karboxylové kyseliny (43 mg, 0,1 mmol) v toluenu (3,0 ml) se postupné přidá roztok Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol) v toluenu (1,0 ml) a dimethylamidu 3-trimethylstannanylpyrazol-1-sulfonová kyseliny (připraven podle J. Med. Chem (1998), 41, str. 2019) (75 mg, 0,2 mmol, 2,0 ekv.) a směs se zahřívá přes noc na 80 °C. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí preparativní TLC za použití směsi EtOAc/hexan (1:5). Izoluje se terc-butylester 5-(1-dimethylsulfamoyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny (35 mg, 66,5% výtěžek). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 9,93 (s, 1H), 8,11 (d, J = 0,7 Hz,
1H), 8,02 (dd, J = 6,7, 1,32 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,7 (s, 3H), 1,55 (s,9H).
Stupeň II fc
Reakční směs terc-butylesteru 5-(1-dimethylsulfamoyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-(toluen-2sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny (10 mg, 0,019 mmol) a 4N HCl (0,3 ml) v roztoku dioxanu v MeOH (0,3 ml) se míchá při teplotě místnosti 26 hodin. Reakční směs se zředí s vodou a extrahuje se s EtOAc, koncentruje se a čistí se preparativní TLC za použití směsi MeOH/C^Ch/AcOH (5:95:1) a získá se 5-(1H-pyrazol-4-yl)-3(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina (4,5 mg, 65,2% výtěžek). 1H
-ite • fc ·· • · · fcfc ·« ♦ · · • · · • ·
107
NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,5,1,3 Hz, 1H), 7,42-7,26 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 2,69 (s, 3H).
Příklad 19
3-lzopropyl[(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-m-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 448
Stupeň I
Trans-4-methylcyklohexankarbonylchlorid se připraví zahříváním při zpětném toku trans-4-methylcyklohexankarboxylové kyseliny (5 g, 0,035 mmol) v thionylchloridu (5,0 ml) po dobu 2 hodin a následným čištěním odpovídajícího acylchloridu za sníženého tlaku v Kugel-Rhorrově aparatuře, sebrané frakce se destilují při 95 °C a získá se 5,1 g žádaného materiálu, který se použije v příštím stupni bez dalšího čištění. Tento acylchlorid (1,5 ml, přibližně 10 mmol) se rozpustí spolu s methylesterem 5-brom-3-izopropylaminothiofen-2-karboxylové kyseliny (2 g, 7,12 mmol) v bezvodém dichlorethanu (2 ml) a směs se zahřívá na 80 °C (uzavřená lékovka) po dobu 12hodin. Rozpouštědla se odpaří, vzniklý surový materiál se rozpustí v methanolu a nechá se 30 minut při teplotě místnosti, koncentruje se a čistí se mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi 5 % EtOAc a 95 % hexany jako eluentu a tímto způsobem se izoluje 600 mg (21 %) methylesteru 5-brom-3[izopropyl-(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylové kyseliny. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 6,78 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,00-1,20 (m, 8H), 1,14 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 0,81 (d, 3H), 0,72-0,70 (m, 2H).
&
108 ·· • φ · • · • φ φ φ φφφφ φφ φ
φ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ · φ φ · φ φφφ φφ φφφφ
ΦΦ · • · • φ φ φ φφφ φ φ φ φφ φ
Stupeň II
Κ odplyněnému roztoku methylesteru 5-brom-3-[izopropyl-(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,249 mmol) a 3-methylboronové kyseliny (38 mg, 0,279 mmol) ve směsi DME (6 ml) a 2M vodného NazCCb (3 ml), se přidá Pd(PPh3)4(12 mg) a reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se oddělí, suší (Na2SO4) a směs se zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu a hexanu (1:3) jako eluentu. Získá se 35 mg (34 %) methylesteru izopropyl[(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-mtolylthiofen-2-karboxylové kyseliny. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,45 (bs, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,01 (s, ÍH), 4,99 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,01-0,61 (m, 20H).
Stupeň III «
Methylester 3-izopropyl[(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-m-tolylthiofen-2-karboxylové kyseliny (30 mg, 0,073 mmol) se přenese do směsi THF:MeOH:H2O (3:2:1, 3 ml) a poté se přidá 1N roztok LÍOH.H2O (0,44 ml, 0,438 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se okyselí za použití 10% roztoku KHSO4. Organická vrstva se oddělí, suší se (Na2SO4) a zahustí se. Zbytek se čistí preparativní HPLC za použití směsi chloroform:methanol:kyselina octová (9:1:0,1) a získá se 3-izopropyl[(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-m-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina (15 mg, 52 %) jako bílá pevná látka. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): (s,
2H), 7,38 (t, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,10-0,62 (m, 20H). ESI' (M-H): 398.
Příklad 20 (1R,2S,4R)-3-[izopropyl(2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 402 • ·
109
£
Methylester (1 S,2R,4R)-2-hydroxy-4-methylcyklohexankarboxylové kyseliny se připraví jak je popsáno v J. Org. Chem, (1993), 58, str. 6255-6265.1H NMR (CDCb, 400 MHz): 4,26 ppm (s, 1H); 4,19-4,13 ppm (m, 2H); 3,16 ppm (s, 1H); 2,35-2,29 ppm (m, 1H); 1,92-1,74 ppm (m, 5H); 1,31-1,24 ppm (m, 3H); 1,08-1,01 ppm (m, 1H); 0,96-0,92 ppm (m, 1H); 0,88 ppm (d, ,3H).
Stupeň I
K roztoku methylesteru (1S,2R,4R)-2-hydroxy-4-methylcyklohexankarboxylové kyseliny (450 mg, 2,42 mmol) v methanolu (12 ml) se přidá 2,5M roztok hydroxidu sodného (9,7 ml, 24,2 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při 50 °C. Poté se rozpouštědlo odstraní a zbytek se rozdělí mezi 20 ml H2O okyselené na pH 4 a 20 ml EtOAc. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se promyje s ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrací se získá 313 mg (82 %) (1R,2S,4R)-2-hydroxy-4-methylcyklohexankarboxylové kyseliny. 1H NMR (CDCb, 400 MHz): 4,34 ppm (s, 1H); 3,43-2,39 ppm (m, 1H); 1,96-1,76 (m, 5H); 1,14-1,08 ppm (m, 1H); 1,02-0,93 ppm (m, 1H); 0,90 ppm (d, 3H).
Stupeň II • · · • · · · « • »
110
K roztoku (1R,2S,4R)-2-hydroxy-4-methylcyklohexankarboxylové kyseliny (162 mg, 1,02 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá pyridin (495 μΙ, 6,12 mmol) a poté anhydrid kyseliny octové (385 μΙ, 4,08 mmol). Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Poté se odstraní rozpouštědla a přidá se 10 ml roztoku 3N HCI.
Tato směs se míchá 30 minut a poté se pomalu přidává nasycený roztok NaHCO3 do pH 9-10. Tento roztok se poté extrahuje s ethylacetátem (2x5 ml). Vodná fáze se okyselí 10% roztokem HCI a extrahuje ses ethylacetátem (3x5 ml). Ethylacetátové t vrstvy se spojí, suší se (Na2SO4) a po zahuštění se získá 109 mg (53 %) (1 R,2S,4R)I 2-acetoxy-4-methylcyklohexankarboxylové kyseliny. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5,45
Ěppm (s, 1H); 2,46-2,42 ppm (m, 1H); 2,02 ppm (s, 3H); 2,02-1,96 ppm (m, 1H); 1,911,76 ppm (m, 3H); 1,70-1,61 ppm (m, 1H); 1,16-1,08 ppm (m, 1H); 0,99-0,88 ppm (m, | 1H); 0,87 ppm (d, 3H).
| Stupeň III ř
K roztoku (1R,2S,4R)-2-acetoxy-4-methylcyklohexankarboxylové kyseliny (109 mg, 0,54 mmol) v dichlormethanu (2,7 ml) se přidá oxalylchlorid (545 μΙ, 1,09 mmol) a poté 1 kapka dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní a získá se 119 mg (99 %) chloridu (1 R,2S,4R)-2$ acetoxy-4-methylcyklohexankarboxylové kyseliny.
Stupeň IV
K roztoku methylesteru 3-izopropylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (136 mg, 0,50 mmol) v 1,2-dichlorethanu (1,0 ml) se přidá chlorid (1 R,2S,4R)-2-acetoxy-4methylcyklohexankarboxylové kyseliny (119 mg, 0,54 mmol) rozpuštěný v 1,2-dichlorethanu (0,6 ml) a poté PPh3 (136 mg, 0,52 mmol). Vzniklý roztok se míchá 20 hodin při teplotě 90 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí poté s ethylacetátem (10 ml) a roztokem nasyceného NaHCO3 (10 ml). Vodná fáza se oddělí a promyje se ethylacetátem (2 x 10 ml) a spojené organické vrstvy se suší (Na2SC>4), filtrují a zahustí se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (0 % až 25 % ( EtOAc/hexan) a získá se 110 mg (45 %) methylesteru (1 R,2S,4R)-3-[izopropyl-(2.i...
111 »· · fc acetoxy-4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 1,5:1,0 směs rotamerů 7,73-7,70 ppm (m, 2H, Haro); 7,69-7,63 ppm (m, 1H, Haro); 7,51-7,41 ppm (m, 4H, Haro); 7,13 ppm (s, 0,6H, Haro, majoritní rotamer); 5,79 ppm (s, 0,4H, minoritní rotamer); 5,21 ppm (s, 0,6H, majoritní rotamer); 4,95-4,88 ppm (m, 1H); 3,88 ppm (s, 1,8H, majoritní rotamer); 3,87 ppm (s, 1,2H, minoritní rotamer); 2,40-2,36 ppm (m, 0,6H, majoritní rotamer); 2,11 ppm (s, 3H); 1,78-0,77 ppm (m, 16H).
Stupeň V
Methylester (1R,2S,4R)-3-[izopropyl-(2-acetoxy-4-methylcyklohexankarbonyl)amino]5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (36 mg, 0,17 mmol) se rozpustí ve směsi dioxan:H2O (4:1) (700 μΙ) a poté se ke směsi přidá 470 μΙ 1N LiOH. Po 3 hodinách při 50 °C se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se poté rozdělí mezi 10 ml H2O okyselené na pH 4 a 10 ml EtOAc. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem (2x10 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se suší (Na2SO4), koncentrují a zbytek se čistí preparativní chromatografií a získá se 9 mg (29 %) (1R,2S,4R)-3-[izopropyl(2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny. 1H NMR (CDCb, 400 MHz): 3:2 směs rotamerů 7,76-7,73 ppm (m, 2H, Haro); 7,50-7,38 ppm (m, 3H, Haro); 7,36 ppm (s, 1H, Haro); 4,93-4,87 ppm (m, 1H); 4,25 ppm (s, 0,70H, majoritní rotamer); 3,97 ppm (s, 0,3H, minoritní rotamer); 2,35-2,28 ppm (m, 1H); 1,99-1,53 ppm (m, 5H); 1,28 ppm (d, 0,6H, minoritní rotamer); 1,25 ppm (d, 1,4H, majoritní rotamer); 1,06-1,03 ppm (m, 3H), 0,96-0,72 ppm (m, 1H); 0,79 ppm (d, 3H); 0,670,56 ppm (m, 1H).
Příklad 21
Hydrochloridová sůl 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny, sloučenina č. 368
112
Suspenze methylesteru 3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (745 mg, 3,2 mmol) v suchém THF (1,3 ml) se nechá, při 21 °C a pod dusíkem, reagovat s tercbutyl-4-oxo-1-piperidinkarboxylátem (673 mg, 3,2 ml) a poté dibutyltindichloridem (19 mg, 0,064 mmol, 0,02 ekv.). Po 5 minutách se reakční směs nechá reagovat s fenylsilanem (435 μΙ, 380 mg, 3,52 mmol, 1,1 ekv.). Směs se míchá 74 hodin a získá se čirý roztok. Rozpouštědlo se odstripuje a získá se hustá, světle žlutá guma (1,59 g). Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografií (CH2CI2:hexan:EtOAc = 15:5:1 jako eluentu) a získá se terc-butylester 4-(2-methoxykarbonyl-5-fenylthiofen-3ylamino)piperidin-1-karboxylové kyseliny jako žlutá pěna (713 mg, 54 %). 1H NMR (CDČI3, 400 MHz) 7,63-7,60 (m, 2H), 7,74-7,36 (m, 3H), 6,90-6,84 (bs, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,97-4,01 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (bs, 1H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,51-1,48 (m, 2H), 1,47 (bs, 9H).
Stupeň II terc-Butylester 4-(2-methoxykarbonyl-5-fenylthiofen-3-ylamino)piperidin-1-karboxylové kyseliny (200 mg, 0,48 mmol) se nechá reagovat s 2,4-dichlorbenzoylchloridem (202 μΙ, 302 mg, 1,44 mmol, 3 ekv.) za podmínek popsaných shora (například u
113 ··»<· φφ φ · φ 4 š * φ · > · φ φ· φφφφ
příkladu 14) a po sloupcové chromatografii za použití směsi ChhC^hexarrEtOAc (15:5:1) jako eluentu se získá terc-butylester 4-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-methoxykarbonyl-5-fenylthiofen-3-yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny jako světle žlutá pěna (165 mg, 58 %). 1H NMR (CDCb, 400 MHz) 7,54-7,51 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,17 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 1,92 Hz, J = 8,34 Hz, 1H), 4,86-4,92 (m, 1H), 4,11-4,21 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,82-2,89 (m, 2H), 2,17-2,20 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 1,49-1,61 (m, 1H), 1,40 (bs, 9H), 1,19-1,25 (m, 1H).
Stupeň III
Suspenze terc-butylesteru 4-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-methoxykarbonyl-5-fenylthiofen3- yl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny (160 mg, 0,27 mmol) shora ve směsi dioxan:voda (4:1,3 ml) se nechá reagovat s hydroxidem lithným (2M vodný roztok, 41 μΙ, 341 mg, 0,814 mmol, 3 ekv.) a reakční směs se míchá přes noc po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se stripuje z reakční směsi a zbytek se rozdělí mezi směs EtOAc:voda (4:1). Vodná fáze se oddělí a extrahuje se několikrát s EtOAc a poté se provede okyselení reakční směsi na pH 5,5 pomocí 0,1N HCI. Spojený organický extrakt se odpaří na pevnou látku. Pevná látka se přenese do EtOAc a shora uvedené kyselé promytí se opakuje a po sušení a odpaření se získá terc-butylester
4- [(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]piperidin-1 -karboxylové kyseliny jako bezbarvá pevná látka (128 mg, 91 %). 1H NMR (aceton, 400 MHz), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52-7,40 (m, 3H), 7,52 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,96 Hz, J = 8,19 Hz, 1H), 4,80-4,71 (m, 1.H), 4,26-4,01 (m, 2H), 2,71-2,30 (bs, 3H), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,82-1,69 (m, 1H), 1,40 (bs, 9H), 1,33-1,24 (m, 1H)
Stupeň IV
Roztok terc-butylester 4-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny (240 mg, 0,42 mmol) v dioxanu (4 ml) se nechá reagovat při teplotě 21 °C pod dusíkem s bezvodou 4M HCI (3 ml, 12,6 mmol, 30 ekv). Po 4 hodinách se rozpouštědlo odstripuje a zbytek se trituruje s etherem a získá se 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina jako světle žlutý prášek (214 mg, 100 %). 1H NMR (aceton, 400 MHz) 7,76i
114 *·»· ·· »· ···· ·
7,33 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,30 (bs, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 4,934,84 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 2H), 3,25-3,14 (m, 2H), 3,05-2,55 (bs, 1H), 2,50-2,37 (m, 2H), 2,13-1,83 (m, 1H).
Podobně se připraví sloučenina č. 366, sloučenina č. 553 a sloučenina č. 543.
Příklad 22
3-(Benzylcyklopropankarbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina, sloučenina č. 454
É
Stupeň I
Rozpouštědlová směs THF/MeOH/hbO (3:2:1) se přidá k 3,04 g methyl (3-amino-5-fenyl)thiofen-2-karboxylátu (13 mmol) a 1,64 g monohydrátu hydroxidu lithného (39 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 8 hodin a zahustí se ve vakuu. Surový materiál se přenese do 100 ml vody, promyje se ethylacetátem (2 x 100 ml) a přenese do nádoby s více hrdly. Po kapkách a při teplotě 0 °C se přidá 20% roztok fosgenu v toluenu (11 ml, 39 mmol). Sraženina se sebere filtrací a postupně se promyje triturací s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu, vodou, acetonem a diethyletherem. Izoluje se 2,52 g 6-fenyl-1H-thieno[3,2-d][1,3]oxazin-2,4-dionu jako bílá pevná látka. 1H NMR (DMSO-D6 400 MHz): 7,79-7,76 ppm (m, 2H, Haro); 7,527,47 ppm (m, 3H, Haro); 7,25 ppm (s, 1H, Ha20i); 0,4 ppm (s, 1H, NH).
·· ·· · • ·· · · * · to· to to to · to toto · · · · ··· *·· · · 1 • to ···· ·· ·
115
Stupeň II ř Roztok 6-fenyl-1 H-thieno[3,2-d][1,3]oxazin-2,4-dionu (1 g, 4,1 mmol) a bezvodého uhličitanu sodného (477 mg, 4,5 mmol) zředěný v 15 ml bezvodého dimethylacetamidu se míchá po dobu 1 hodiny pod dusíkem a přidá se benzylbromid (785 mg, 4,5 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po filtraci a promytí sraženiny s acetonem a pentanem se získá 912 mg (66,3 %) 1-benzyl-6-fenyl-1 H-thieno[3,2-d]| [1,3]oxazin-2,4-dionu jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz):
f 7,8-7,76 ppm (m, 3H, Haro); 7,51-7,45 ppm (m, 3H, Haro); 7,43-7,41 ppm (m, 2H, Haro), | 7,35-7,3 ppm (m, 2H, Haro); 7,28-7,24 ppm (m, 1H, Haro); 5,22 ppm (s, 1H, NCH2).
l··.
| Stupeň III
L
K roztoku 1 -benzyl-6-fenyl-1 H-thieno[3,2-d][1,3]oxazin-2,4-dionu (880 mg, 2,62
- mmol) se postupně přidá 32 ml dioxanu a 7,87 ml 1N vodného roztoku NaOH. Směs se intenzivně míchá 2 hodiny a poté se rozpouštědla koncentrují ve vakuu.
K surovému materiálu se přidá dichlormethan a vysráží se 3-benzylamin-5-fenylthiofen-2-karboxylát (1,07 g, 100 %) jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (DMSO D6, 400 MHz): 7,76 ppm (t, 1H, J = 6,4 Hz, NH); 7,53-7,51 ppm (m, 2H, Haro); 7,337,26 ppm (m. 6H, Haro); 7,23-7,16 ppm (m, 2H, Haro); 7,07 ppm (s, 1H, Hazoi); 4,36 ppm (d, 2H, J = 6,4 Hz, NHCH2).
Stupeň IV
K roztoku 3-benzylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylátu (41,1 mg, 0,1 mmol) se přidá 32 mg (0,3 mmol) cyklopropankarbonylchloridu, 1,5 ml dioxanu a 0,5 ml vody. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zahustí se ve vakuu. Přidá se 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Směs se opět koncentruje a surový materiál se čistí HPLC s reverzními fázemi a získá se 11,9 mg (31,5 %) 3-(benzylcyklopropankarbonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO D6, 400 MHz): 7,56-7,54 ppm (m, 2H, Haro); 7,39-7,13 ppm (m, 10H, Haro, HazOi a COOH); 5,27
116
A * · · · · A · A * ·»··*· · *»·» «· ·· ···· <
ppm (d, 1H, J = 15,2 Hz); 4,48 ppm (d, 1H, J = 15,2 Hz); 1,49 ppm (m, 1H); 0,77 ppm (m, 2H); 0,61 ppm (m, 2H).
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny: Sloučenina č. 172, sloučenina č. 173, sloučenina č. 175, sloučenina č. 186, sloučenina č. 187, sloučenina č. 188, sloučenina č. 241, sloučenina č. 247, sloučenina č. 251, sloučenina č. 252, sloučenina č. 253, sloučenina č. 254, sloučenina č. 255, sloučenina č. 256, sloučenina č. 257, sloučenina č. 276, sloučenina č. 277, sloučenina č. 278, sloučenina č. 279, sloučenina č. 280, sloučenina č. 281, sloučenina č. 330, sloučenina č. 334, sloučenina č. 335, sloučenina č. 336, sloučenina č. 339, sloučenina č. 340, sloučenina č. 341, sloučenina č. 342, sloučenina č. 343, sloučenina č. 344, sloučenina č. 345, sloučenina č. 347, sloučenina č. 349, sloučenina č. 350, sloučenina č. 351, ? sloučenina č. 352, sloučenina č. 353, BCH-23932, sloučenina č. 354, sloučenina č.
§·' 384, sloučenina č. 385, sloučenina č. 386, sloučenina č. 388, sloučenina č. 389,
-1.
sloučenina č. 390, sloučenina č. 391, sloučenina č. 392, sloučenina č. 393, sloučenina č. 394, sloučenina č. 397, sloučenina č. 398, sloučenina č. 399, sloučenina č. 400, sloučenina č. 401.
Příklad 23
3-[(2,4-Dichlorfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Stupeň I
Methylester 3-jod-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Suspenze methylesteru 3-amino-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (10 g, 43 mmol) v bezvodém benzenu (200 ml) se nechá reagovat při 21 °C pod dusíkem s terc-butylnitritem (21,8 g, 86 mmol) a tmavá směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se na ni působí během 15 minut jodem (21,8 ml, 184 mmol). Po 30 minutách při teplotě 0 °C se roztok nechá ochladit na teplotu okolí a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se poté vlije do vody (300 ml) a intenzivně se míchá 15 minut. Organická fáze se oddělí a promyje se několikrát s 20% thiosíranem sodným (4x100 ml). Výsledná emulze se filtruje přes celit. Celitový polštářek se promyje EtOAc a filtrát a promývací kapaliny se spojí a promyjí se dalším thiosíranem sodným (100 ml) a získá se
118 ’♦· í oranžový roztok, který se promyje solankou a suší se. Po odpaření rozpouštědla se získá olej (7,4 g). Tento olej se čistí mžikovou chromatografií „biotage“ za použití směsi hexan/ChbCb/EtOAc (20/2/1) jako eluentu a získá se 4,42 g (29 %) methylesteru 3-jod-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny jako světle žlutý olej. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,62-7,57 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,50-7,36 (m, 3H); 3,91 (s, 3H).
Stupeň II
3-Jod-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Roztok methylesteru 3-jod-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (4,4 g, 12,78 mmol) ve směsi dioxanu a vody 4/1 (50 ml) se nechá reagovat při 21 °C pod dusíkem s hydroxidem lithným (2N, 19,3 ml, 38 mmol) a poté se roztok míchá 21,5 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozdělí mezi EtOAc (75 ml) a vodu (25 ml) a poté se okyselí s 2N HCl na pH 5,5. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se s EtOAc (3 x 50 ml). Spojený organický extrakt se promyje solankou, suší se a po odpaření se získá 4,12 g (97 %) 3-jod-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny jako světle žlutá pevná látka. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7,69-7,67 (m, 2H); 7,55 (s,
1H); 7,46-7,39 (m,3H).
Stupeň III terc-Butylester 3-jod-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Suspenze síranu hořečnatého (4,61 g, 38,32 mmol) v dichlormethanu (37 ml) se nechá reagovat při 21 °C pod dusíkem s kyselinou sírovou (510 μΙ, 9,58 mmol). Po 15 minutách se přidá pevná 3-jod-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina (3,7 g, 9,58 mmol) a poté terc-butanol (4,55 ml, 47,9 mmol) a nádoba se uzavře a nechá se přes noc po dobu 19,5 hodiny. Reakční směs se zpracuje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a filtruje se. Pevná látka se promyje s CH2CI2 a filtrát se suší a koncentruje se na olej. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexan/CH2Cb (3:1) jako eluentu a získá se 1,63 g (44 %) terc-butylesteru 3119 jod-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvá pevná látka. 1H NMR (CDCls, 400 MHz) 7,61 -7,59 (m, 2H); 7,43-7,35 (m, 3H), 7,25 (s, Ί H), 1,60 (bs, 9H).
Stupeň IV terc-Butylester 3-formyl-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Roztok terc-butylesteru 3-jod-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (1,41 g, 3,65 ; mmol) v suchém THF (37 ml) se zpracuje při teplotě -78 °C pod dusíkem a po
1' kapkách během 5 minut s n-butyllithiem (4,8 ml, 7,66 mmol). Reakční směs postupně tmavne do červenohnědé barvy. Po 15 minutách se při teplotě -78 °C přidá během 7 minut dimethylformamid (1,7 ml, 21,9 mmol). Tmavý roztok se míchá 2 hodiny a poté se zalije nasyceným roztokem NH4CI (10 ml) a teplota roztoku se nechá stoupnout na 21 °C. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se s EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se odpaří a zbytek se přenese do EtOAc a promyje se vodou, , solankou, suší se a po zahuštění se získá 1,14 g hnědého oleje. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexan/CH2Cl2 (1/1) jako eluentu a získá se 303 mg (28 %) terc-butylesteru 3-formyl-5-fenylthiofen-2-karboxylové ί kyseliny jako bezbarvá pevná látka. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 10,62 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,64-7,62 (m, 2H); 7,48-7,38 (m, 3H); 1,62 (bs, 9H).
Stupeň V i,
2-terc-Butylester 5-fenylthiofen-2,3-di karboxy lově kyseliny
Roztok terc-butylesteru 3-formyl-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny (300 mg, 1,04 mmol) v uchém THF (20 ml) se při teplotě 0 °C pod dusíkem zpracuje s methylsulfidem (10%, objemově v THF, 3,8 ml, 5,2 mmol) a poté dihydrogenfosforečnanem sodným (30% vodný roztok, 9,56 ml, 2,05 mmol). Po 0,5 hodině se roztok zpracuje chlornanem sodným (30% vodný roztok, objemově, 1,9 ml, 2,08 mmol), který se přidá během 1 minuty z injekční stříkačky. Světle žlutý roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 °C, poté se zředí s vodou (20 ml) a extrahuje se s EtOAc (4 x 40 ml). Vodná fáze se oddělí, extrahuje se dalším množstvím EtOAc (40 ml) a spojené extrakty se *· * promyjí solankou, suší se a koncentrují a tak se získá 316 mg 2-terc-butylesteru 5fenylthiofen-2,3-dikarboxylové kyseliny jako světle hnědá pevná látka.1H NMR (CD3CO; 400 MHz): 7,87 (s, 1H); 7,83-7,81 (m, 2H); 7,17-7,53 (m, 3H); 1,65 (bs, 9H).
Stupeň VI terc-Butylester 3-[(2,4-dichlorfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Roztok 2-terc-butylesteru 5-fenylthiofen-2,3-dikarboxylové kyseliny (40 mg, 0,13 mmol) v CH2CI2 (1,3 ml) se pod dusíkem při teplotě 0 °C zpracuje dimethylformamidem (10 μΙ, 0,13 mmol) a oxalylchloridem (170 μΙ, 0,34 mmol). Pozoruje se slabé šumění. Reakční směs se udržuje při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a poté se na ni působí (2,4-dichlorfenyl)izopropylaminem (popsán shora) (79 mg, 0,39 mmol).
Teplota reakční směsi se zvýšit na 21 °C a poté se směs vloží do lázně teploty 90 °C na 15 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a získá se světle hnědá guma (144 mg). Surový materiál se čistí na Bond-Elute, za použití směsi hexan/C^Ch/EtOAc (12,5/2/1) jako eluentu a získá se 39 mg (62 %) terc-butylesteru 3-[(2,4-dichlorfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenylthiofenkarboxylové kyseliny jako světle hnědá pevná látka. 1H NMR (CDCI3; 400 MHz) 7,50-7,48 (m, 2H); 7,38-7,25 (m, 6H); 7,10-7,03 (m, . 1H); 5,05 (quint, J = 6,88 Hz, 1H); 1,57 (bs, 9H); 1,40 (d, J = 6,88 Hz, 3H); 1,12 (d, J = 6,88 Hz, 3H).
Stupeň VII
3-[(2,4-Dichlorfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Roztok terc-butylesteru 3-[(2,4-dichlorfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenylthiofenkarboxylové kyseliny (37 mg, 0,08 mmol) v CH2CI2 (0,2 ml) se nechá reagovat při teplotě místnosti pod dusíkem s kyselinou trifluoroctovou (0,8 ml). Po 1 hodině se reakční směs koncentruje a zbytek se přenese do EtOAc a promyje se postupně s 2N HCl (2x15 ml), vodou, solankou, suší se a odpaří se na pěnu (33 mg). Pěna se znovu rozpustí v EtOAc a shora uvedené promytí kyselinou se opakuje a získá se 27 ·· '4 4 · ·
121 mg 84 %) 3-[(2,4-dichlorfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny jako světle hnědá pěna. 1H NMR (CD3OD; 400 MHz): 7,57-7,55 (m, 2H); 7,49-7,36 (m, 6H), 7,30-7,27 (m, 1H); 4,89 (quint, J = 6,73 Hz, 1H); 1,42 (d, J = 6,73 Hz, 3H); 1,12 (d, J = 6,73 Hz, 3H).
Příklad 24 ί* i
r *
>·
Následující sloučenina se získá od Discovery Technology:
Amid 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny, sloučenina č. 580
Příklad 25
Následující sloučeniny se získají od Maybridge:
Amid 5-(4-chlorfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny, sloučenina č. 563
Amid 5-(4-fluorfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny, sloučenina č. 564, GK 01137
Amid 5-(4-methoxyfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny, sloučenina č. 565, GK 01175
Příklad 26
Hodnocení sloučenin v testu na HCV RNA-závislou RNA polymerázu
Jako odkaz se uvádí:
1. Behrens, S., Tomei, L., De Francesco, R. (1996) EMBO 15, 12-22.
2. Harlow, E. a Lané, D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord. NY.
3. Lohmann, V., Kórner, F., Herain, U., a Bartenschlager, R. (1997) J. Virol. 71, 84168428
4. Tomei, L., Failla, C., Santolini, E., De Francesco, R. a La Monica, N. (1993) J Virol 67, 4017-4026.
122
Sloučeniny podle vynálezu se hodnotí podle in vitro polymerázového testu zahrnujícího purifikovanou rekombinantní HCV RNA-závislou RNA polymerázu (NS5B protein). HCV NS5B byla exprimována ve hmyzích buňkách za použití rekombinantních bakulovirů jako vektoru. Experimentální postup použitý pro klonování, exprimaci a purifikaci HCV NS5B proteinu je popsaný dále. Pro testování sloučenin se používají následující detaily o RNA-závislém RNA polymerázovém testu.
Exprimace HCV NS5B proteinu ve hmyzích buňkách cDNA kódující úplný NS5B protein kmene HCV-Bk, genotyp 1b byl amplifikován PCR za použití primerů NS5Nhe5' (5'-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3 ) a XhoNS53' (5'-CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3') a plasmidu pcD
3.8-9.4 jako templátu (Tomei a kol., 1993). NS5Nhe5' a XhoNS53' obsahují dvě místa Nhe\ a Xho\ (podtržená sekvence) na svých 5' koncích. Amplifikovaný fragment DNA se klonuje v bakteriálním expresním plasmidu pET-21b (Novagen) mezi restrikčními místy Nhe\ aXho\, aby došlo ke generaci plasmidu pET/NS5B. Tento plasmid se později použije jako templát k PCR amplifikaci NS5B kódující oblasti, za použití primerů NS5B-H9 (5'-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3') a NS5B-R4 (5-GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG3'). NS5B-H9 zabírá oblast 15 nukleotidů v plasmidu pET-21b, poté následuje kodom pro iniciaci translace (ATG) a 8 nukleotidů odpovídajících konci 5' kódující oblasti NS5B (nt. 7590-7607 v sekvenci HCV s přírůstkovým číslem M58335). NS5B-R4 obsahuje dvě místa SamHI (podtrženo), následované 18 nukleotidy odpovídající oblasti okolo stop kodonu v genomu HCV (nt. 9365-9347). Amplifikovaná sekvence 1,8 kb, byla digerována s Nhe\ a fíamHI a vázaná k predigerovanému pBlueBacll plasmidu (Invitrogen). Vznikající rekombinantní plasmid byl označen jako Bac/NS5B. Sf9 buňky byly kotransfektovány 3 pg pBac/NS5B, společně s 1 pg linearizované bakulovirové DNA (Invitrogen), tak jak je popsáno v instrukcích výrobce. Po dvou kolech plakové purifikace byl izolován NS5B-rekombinantní bakulovirus, BacNS5B. Přítomnost rekombinantního NS5B proteinu byla určena pomocí „western blot analysis“ (Harlowand Lané, 1988) BacNS5B-infikovaných Sf9 buněk, za použití specifického králičího polyklonálního antiséra (anti-NS5B) postavenému vůči Hisznačené verzi NS5B proteinu exprimovaném v E. coli. Infekce buněk Sf9 tímto typem ·» <······
123 ·*·· ·· ·· ··♦· ·· plakově purifikovaných virů byla provedena v jednolitrových míchacích baňkách při hustotě buněk 1,2 x 106 buněk/ml o multiplicitě infekce 5.
Příprava rozpustného NS5B proteinu
Sf9 buňky byly infikovány tak, jak je popsáno shora. Šedesát hodin po infekci byly buňky sklizeny a promyty dvakrát fosfátovým fyziologickým roztokem (PBS). Úplné proteiny byly solubilizovány tak, jak je popsáno v Lohmann a kol. (1997) za použití několika úprav. Stručně, proteiny byly extrahovány ve třech krocích, S1, S2, S3, za t použití lyzních pufrů (LB) I, LB II a LB III (Lochmann a kol., 1997). Složení LBII bylo
I modifikováno tak, aby obsahoval 0,1 % tritonu X-100 a 150 mM NaCI za snížení
L množství solubilizovaného NS5B proteinu v tomto kroku. Dále nebyla provedena » sonifikace buněčných extraktů, aby se zachovala integrita struktury proteinu, b
£ Čištění rekombinantního NS5B za použití kapalinové chromatografie s rychlými
I proteiny (FPLC):
Rozpustný NS5B protein v S3 frakci byl zředěn na koncentraci NaCI 300 mM, potom byl inkubován vsádkově s kuličkami DEAE sefarózy (Amersham-Pharmacia) 2 hodiny při 4 °C tak, jak je popsáno v Behrens a kol. (1996). Nevázaná látky byla odstraněna + odstřeďováním po dobu 15 minut při 4 °C, při 25 000 otáčkách za minutu za použití
SW41 rotoru (Beckman). Supernatant byl dále zředěn na koncentraci NaCI 200 mM a potom byl nanesen při průtoku 1 ml/min. na 5 ml kolonu HiTrap® heparin (AmershamPharmacia) napojenou na FPLC® systém (Amersham-Pharmacia). Navázané proteiny byly eluovány v 1 ml frakcích za použití kontinuálního gradientu NaCI 0,2 až 1 M, při objemu 25 ml. Frakce obsahující NS5B byly identifikovány pomocí elektroforézy na dodecylsulfátpoiyakrylamidu sodném ve formě gelu (SDS-PAGE), potom následovalo „western blotting“ za použití anti-NS5B antiséra při zředění 1:2000. Pozitivní frakce byly spojeny a eluční pufr byl zaměněn za 50 mM NaPC>4 pH 7,0, 20 % glycerol, 0,5 % tritonu X-100 a 10 mM DTT, za použití PD-10 kolony | (Amersham-Pharmacia). Vzorek byl poté nanesen na 1 ml kolonu HiTrap® SP
I (Amersham-Pharmacia), při průtoku 0,1 ml/min. Navázané proteiny byly eluovány za | použití kontinuálního gradientu 0 až 1M NaCI při objemu 15 ml. Eluované frakce byly
124 analyzovány pomocí SDS-PAGE a „western blotting“. Alternativně byly proteiny po
SDS-PAGE vizualizovány za použití soupravy Silver Stain Plus (BioRad) podle návodu výrobce. Pozitivní frakce byly testovány na RdRp aktivitu (viz níže) a nejaktivnější frakce byly spojeny a skladovány jako 40% roztok v glycerolu při teplotě -70 °C.
In vitro HCV RdRb „flashplate“ scintilační proximiční zkouška (STREP-FLASH
ASSAY) použitá k hodnocení analogů:
Tato zkouška je založena na měření začlenění [H3] radioznačeného UTP do > polyrA/biotinylovaného-oligo dT teplátového primeru zachyceného na povrchu streptavidinem povlečených scintilačně zapuštěných mikrotitračních Flashplates® ' (NEN Life Science Products lne, MA, USA, SMP 103A). Stručně, roztok 400 ng/μΙ * polyrA (Amersham Pharmacia Biotech) se smísí objemově s 5'biotin-oligo dTi5 při pmol/μΙ. Templát a primery se denaturují při 95 °C po dobu 5 minut a poté se inkubují při 37 °C po dobu 10 minut. Anealované templátové primery se následně zředí v pufru obsahujícím Tris-HCI a nechají se vázat přes noc na streptavidinem povlečené flashplates. Nevázaný materiál se odstraní, přidají se sloučeniny v 10 μΙ roztoku a poté se přidá 10 μ| roztoku, obsahujícího 50 mM MgCb, 10 mM Tris-HCI pH 7,5, 250 mM NaCl a 5 mM DTT. Enzymová reakce se iniciuje po přidání 30 μΙ roztoku obsahujícímu enzym a substrát k získání následujících koncentrací: 25 μΜ UTP, 1 pCi [3H] UTP a 100 nM rekombinantní HCV NS5B. Reakce RdRp se nechají probíhat 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se jamky promyjí třikrát s 250 μΙ 0,15 M roztoku NaCl, suší se na vzduchu při 37 °C a počítají se za použití kapalinového čítače (Wallac Microbeta Trilex, Perkin-Elmer, MA, USA). Výsledky jsou uvedeny í v tabulce 1.
k
In vitro HCV RdRp filtrační zkouška, používaná k hodnocení analogických RdRp zkoušek se provede za použití homopolymerní soustavy temlát/primer polyA/oligo dT. Všechny reakce RdRp se provedou v celkovém objemu 50 μΙ a v zásaditém pufru skládajícím se z 20 mM Tris-HCI pH 7,5, 1 mM DTT, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0,5 pCi [y32]-UTP (3000 Ci/mmol), 15 μΜ studený UTP a 20 U Rnasin (Promega). Standardní HCV RdRp reakce obsahují 200 ng puntíkovaného NS5B proteinu. PolyA
125 ···· • · • · • ··
RNA kyseliny (Amersham-Pharmacia) se resuspendují při 400 ng/μΙ. Primérní oligodTis (Canadian life technologies) se zředí na koncentraci 2 pmol/μΙ (7,6 ng/ml). Templáty a priméry se smísí objemově, denaturují se při 95 °C po dobu 5 minut a temperují se při 37 °C po dobu 10 minut. Po dvou hodinách inkubace při 22 °C se reakce zastaví přidáním 100 pg sonifikované DNA spermatu lososa (Life Technologies) a 1 ml 10% kyseliny trichloroctové-0,5% pyrofosforečnan sodný (TCAPPi). Nukleové kyseliny se sráží při 4 °C po dobu 3 minut, načež se vzorky filtrují na filtru ze skleněných vláken GF/C (Millipore). Membrány se následně promyjí s 25 ml 1 % TCA-0,1 % roztok PPi a poté se suší na vzduchu. Přítomná radioaktivita se kvantifikuje za použití kapalinového scintilačního čítače (1450-Mikrobeta, Wallac).
: Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1;
L
J Příklad 27
Hodnocení analogů pro měření aktivity ATPázy helikázy HCV NS3
Měření aktivity ATPázy se provádí měřením množství volného anorganického fosfátu uvolněného během konverze ATP na ADP aktivitou HCV NS3 ATPázy. Zkouška se provede následovně. V 96-jamkové mikrotitrační plotně se rozpustí sloučeniny při různých koncentracích na finální objem 25 μΙ ATPasového pufru obsahujícího 400 μΜ ATP. Enzymová reakce se iniciuje přidáním do jamek 25 μΙ ATPázového pufru obsahujícího 6 nM HCV NS3 enzymu bez ATP, načež následuje inkubace 30 minut při 37 °C. Finální koncentrace ATPázových pufrových komponent jsou následující: 44 mM MOPS pH 7,0, 8,8 mM NaCl, 2,2 mM MgCI2, 125 pg/ml póly A, 1% DMSO, 200 μΜ ATP a 3 nM enzymu HCV NS3. Reakce se zastaví přidáním 100 μΐ činidla Biomol Green™ (BIOMOL® Research Laboratories Inc., Plymouth i Meeting, PA). Za účelem vývoje zelené barvy se plotna inkubuje po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Poté se plotna odečte čtecím zařízení pro plotny při 620 nm. 50% inhibiční koncentrace (IC50) pro anti-ATPázovou aktivitu se definuje jako koncentrace | sloučeniny, která vede k 50% snížení signálu ve srovnání se signálem pozorovaným
t. u kontrolního vzorku bez sloučeniny. Zapsaný signál se také opraví na základě signálu získaného s kontrolními vzorky pouze se sloučeninou. IC50 se stanoví * z křivek dávka-odezva za použití šesti až osmi koncentrací na sloučeninu. Křivky se • to ·· • · to · * · · toto · · to · · « · · ·-· · · · · · 1O< to~ · · · · · · · ·
1ZO toto·· toto ·· to··· ·· · proloží vůči datovým bodům za použití nelineárních regresních analýz a hodnoty IC50 se interpolují ze vzniklých křivek za použití software GraphPad Prism, verse 2.0 (GraphPad Software lne., San Diego, CA).
HPLC zkouška
Měření aktivity HCV NS3 ATPázy se provede měřením množství ADP produkovaného během konverze ATP na HDP enzymem HCV NS3 za použití HPLC se spárovanými ionty v koloně s obrácenou fází. Zkouška je následující: Použije se stejný postup jak je uvedeno shora, s výjimkou, že finální koncentrace enzymu HCV NS3 se sníží na 1 nM v 50 μΙ reakční směsi a že se reakce ATPázy zastaví přidáním
12,5 μΙ 0,5 M EDTA. Modulární kapalinový chromatografický systém (TSP , Spectrasystem®, ThermoQuest Corporation, San Diego, USA), používající software t
l CromQuest® (ThermoQuest Corporation,San Diego, USA) kontroluje automatické dávkování 25 μΙ při každé reakci. Jako mobilní fáze se používá izokratický roztok 0,15 M triethylaminu, 6% methanol a kyselina fosforečná pH 5,5. Píky ADP a ATP se rozliší za použití kolony s reverzními fázemi Aqua 5 μ, C18, 125 A, (150 x 4,6 mm). Rozsah konverze do ADP se hodnotí měřením oblasti pod vzniklým pikem ADP, který se detekuje při 259 nm. Množství ADP se koriguje na přítomnost nečistot v ADP v původním roztoku ATP. 50% ínhibiční koncentrace (IC50) pro anti-ATPázovou aktivitu se definuje jako koncentrace sloučeniny, která vede k 50% snížení oblasti píku ADP ve srovnání s oblastí pozorovanou u kontrolního vzorku bez sloučeniny. IC50 se stanoví z křivek dávka-odezva za použití šesti až osmi koncentrací na sloučeninu. Křivky se proloží vůči datovým bodům za použití nelineárních regresních analýz a IC50 se interpolují ze vzniklých křivek za použití software GraphPad Prism, verse 2.0 (GraphPad Software lne., San Diego, CA).
Příklad 27 í
Seznam sloučenina a příslušná aktivita polymerázy *
Φ • · ·*· · • ·· · *
127
Molekulový vzorec Název sloučeniny IC50
1 ++
A 3-[(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)(3jodbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
2 ° af ++
<A°Ó 3-[(3-benzofuran-2-yl-benzyl)(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
3 a) AA o X -H-
νΛ 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl- amino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
4 α -H-+
VsOH w 3-{(2,4-dichlorbenzoyl)-[5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylmethyl]amino}-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
128
5 ο'-θ'Ν'θΠΐ» /η^ΌΗ Vs ο 3-[(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)- methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
6 JH, ρ °·ζβθ _/ÚH Γνζ\τ0Η f-Ά^ ο 5-(4-fluorfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
7 $&=ο 0ΛγΗ 3-(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
8 f-O^toh ; 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl- amino)-5-(4-fluorfenyí)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
9 αΌςο __znCH3 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
10 ° NH ν^ς^°Η H.C 0 5-terc-butyl-3-(4-chlorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
AA AA
A A « ·· A
A ·· · A • A
AA *
129
11 θ'-ι NH S- · 0 4-(toluen-4-sulfonylamino)[2,3']bithiofenyl-5karboxylová kyselina ++
12 ° i · 3-[(5-benzofuran-2-yl-thiofen-2-ylmethyl)(2,4dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
13 .CH. Λσ _r~s*o θ'ΌΊΓθπ 5-fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina +++
14 Η,ο^^α r A|AAch,i ‘ XlA i fl S^H 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl- amino)-5-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
15 OF ° JNH o °H 5-fenyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina +
4« · · ' 4 ·
4 ·
• 4 ·
4 · 4 «4444 • 4 · • 4 · ··
4 «
130 ·
•444 ··
16 P«3 °’nh r-Λ P °H 5-fenyl-3-(toluen-3-sulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina ++
17 3-benzensulfonylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
18 0-04° 3-(4-chlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
19 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
20 ,a.p0C w/u· «Αζ8 τΗ 5-terc-butyl-3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
21 1« rC° (Tjj^s '°h 3-(2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
131 ·* • 4 4 · • · · • · · • « »
4444 ··
4 4 4
4 ·
4 4 4
4 4
4444 ·
• 4 • 4 4
444 4 4 ·
22 HjC O-CH, H,C \ / O^8 S°H 3-(4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
23 B> O^h 5-fenyl-3-(thiofen-2-sulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina +++
24 ΰ^ΧΧοΗ, 4-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)[2,3']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
25 Η^ζ&ΛχΗ, 1 . JT\Šs° F'TV^p'sze|! H •ff í 5-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-3-(4-chlor-2,5dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +
26 ruLe a 1 8-chlor-3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-4H-1,5-dithiacyklopenta[a]naftalen-2-karboxylová kyselina ++
27 F_Hfy^o ' NH OH 3-(2,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
132
28 Μ >α α-ΰ Η° £>ssX ΟΗ 3-(3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)ureido]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-+
29 Ο^Η α 3-(2-chlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
30 JČj-Q OJ^VF ! 3-(2-fluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
31 ο^γ '^ , i 5-fenyl-3-(2-trifluormethoxybenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +
32 ΗΛ,οη, οΑ<- 3-(4-terc-biitylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
33 0¾ 3-(4-chlor-fenoxykarbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxy|ová kyselina ++
133 • r ·
34 Ο^γ0Η 3-(3, 4-dichlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-
35 A<o=s; F NH r^rC°H O^s & 5-fenyl-3-(2-trifluormethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +
36 -¾ °Ah 3-(5-brom-6-chlorpyridin-3-sulfonylamino)-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +
37 αΌ.? Ο^'ΝΗ ~ i 0 OH 3-(5-chlorthiofen-2-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
38 a ΟχεΗ» ΛΛρ ° NH θ 3-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfo- nylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
39 ΒΓ-^Λ-δ'δ? x=/ Yjh /1+° U oH i 3-(4-brombenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina -H-+
134 ··· ·«· · · · ···· ·· ·· ·€·· ·· ·
40 ά, o-s, 'νη s?°H 3-(3-chlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H i-
41 H,C NH Xw9 ! s '°H 3-(5-chlor-1,3-dimethyl-1 H-pyrazol-4-sulfo- nylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
42 g^íoh i 3-(3-brombenzensu|fonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +4-
43 Q oj J As ........................ 3-(4-izopropylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
44 ao;Q α ✓^χΟ-,τΟΗ Η Ί S T v 0 3-(2,6-dichlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
45 €ζ/°- o=s, ^fL° [fj* 0H 3-(2-nitrobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
• · • · · ·· · · · * · · ·· •» · · · · · · · · • · « · · · · · · · · · ί:
135
46 η X 5-fenyl-3-(5-[1,2,3] thiadiazol-4-yl-thiofen-2sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina H-
47 Q> O=S. 5-fenyl-3-(pyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina +
48 za ! a-Ú r-Á S 0H 3-(2,4-dichlorbenzylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina +++
49 F-Qp ry/ (Tj* x°h 3-(3-fluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
50 F 0=s. H qt^h 1 5-fenyl-3-(3-trifluormethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
51 methylester 3-(2-karboxybenzoylamino)-5fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny ++
«9 β
136
52 JTV<OH 5-fenyl-3-(4-trifluormethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina H-+
53 F_ i 3-(2,5-difluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
54 Qp r>p ^kc/OH 1 3-(2-kyanobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
55 a^?H fy\° ! Pj S 'OH 3-(2,5-dichlorthiofen-3-sulfonylamino)-5-fénylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
56 juLp i o 4-(toluen-2-sulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5karboxylová kyselina +++
57 Χγ· ' a 5'-chlor-4-(toluen-2-sulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina +-H-
58 c,x2í s^11'0 a ° 5-(2,4-dichlorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
137
59 jj-Sj-Q !‘-WsZ 5-(4-nitrofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina H-+
60 . _A$Q F fTÁ ° CH3 plryV-r™ p' 0-^=7 o i 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluormethoxyfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
61 M O \ ll r> Jrr ζ/Α Ar™ 5-chinolin-8-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +
62 SO &Vr 5-fenyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2karboxyloyá kyselina +++
63 H-jjQ rri o ch, C/ sKr0H °<o 5-(3-nitrofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
64 ji-vQ : _ [T\ O CH, Q-ASr0» H,C 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-m-tolylthiofen-2karboxylová kyselina +++
65 _Μ·Ρ _ o CH, f>A\0H a 5-(3-chlorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina -H-+
138
66 rt O CH, 5-(4-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-kart)oxylová kyselina +++
67 ___ W o CH, Q^s\OH F 5-(3-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
68 _ W O CH, ,/ΥΛ^ΐΓ0 i a-Xss/ ° & 5-(4-chlorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
69 F MÝ F 5-(3,5-difluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
70 ΟΛ °T°)=O ss / CU u. 5-(3,4-difluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
71 0 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-vinylthiofen-2karboxylová kyselina ++
72 a •N _ .NH Λ” 3-(4-chlorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina ++
• ·
73 α X 3-[(4-chlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
74 *ΝΗ θ' OH . ί 5-fenyl-3-[(thiofen-2-karbonyl)amino]thiofen2-karboxylová kyselina ++
75 X 3-[methyl(thiofen-2-karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
76 *ηΗ rw ν·ίΐ s °Η 3-(2-brombenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
77 z^-ZF ° 1F Χ0^~^ΟΗ 3-(2,4-difluorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina +
78 ' ; L F ! _,N'CH. γ/Λ» «Χ ΟΗ 3-[(2I4-difluorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina -H-
79 Ο ° °Η> 1 HjdcH, ° 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-trimethylsilanylethynylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
140
80 HCX' μΡ XJohCH3 s θ 5-ethynyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen2-karboxylová kyselina ++
81 ί _mQ /1 ° θ«» 0 -H-
Μ F 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-(3-trifluormethoxyfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
82 Ο /¾ ° θΗ, ++
0 5-benzoyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen2-karboxylová kyselina
83 JÍ Ο^χ i ,Λ Ζ^θΛγ-ΟΠ ο i ί 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluen-2-sulfonyiamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
84 <Μ_ rt”W : χδχ°Η r * = ’ 5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
85 ί Η .ο λτΛγ Χρ'δ ·\ ν' ΗΟΛΧ α 5-(3,4-dichlorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
86 Ο Η ·Ρ 1 γίγ ΜΧ Αλfy ΗΟΧ)'““' 5-pyridin-4-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
141
87 Η .0 tNX HO Ο ~ 5-pyridin-3-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina H-+
88 Η .° 1 τηΓ όΧ/'Π’ : HO 0 _ F 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
89 5-(4-methansulfonylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
90 Ύ·σ<Γ 5-(3-acetylaminofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
91 ιΓν^θ r°H ° i α i 5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
92 NH ί ++
ΟΗ 3-(4-methylbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
93 ^ζθΗ. ί gi Ach. 0¾ ; 3-[methyl-(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
• ·
142
94 <?'VCH3 h.c<'P •V- o=s 'nh IW (j S on 3-(3,5-dimethylizoxazol-4-sulfonylamino)-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
95 J 0¾ 3-[(2-chlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
96 >CH» 0¾ 3-(2-methylbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina ++
97 ¥> CA OH 3-[methyl-(2-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +
98 v s 5-fenyl-3-(5-trifluormethylpyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
fVF 0-
99 tuPQ 'ó U 5-fenylethynyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
143
100 o;Xjs θ ρ 3-(2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
101 Qr- ί Οβθ, 5 r- NH . ČrJt 5-(2-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
102 ,2? Ijl h» i í 5-(2-kyanofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
103 ΗΛ Qo* v> 0¾^ 5-(2-ethoxykarbonylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
104 Qr J P'Ch/%h i ^vo^qh < 5-(2-methoxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
105 sY ; 3'-methyl-4-(toluen-2-sulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina ++
144
106 Qr o=s fXf 'νη 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-(2-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina H-
107 »$>£) uXX' 3-(2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4fluorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
108 ιψΟ v m 5-styryl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina +++
109 °y,O 3-(2,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
110 F-O^r0 0 í 3-(2,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-(4fluorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
111 3-[[5-(3-chlor-4-fluorfenyl)thiofen-2-ylmethyl](2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina +++
00 00
00 0 0 00 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
0
t)
145
112 qn 3-[(4-oxo-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan8-karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
113 oX OH 1 3-{[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)piperidin-1-karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina +
114 Uf i 0 O zH (Wf i OH i 3-{[4-(4-nitrofenyl)piperazin-1-karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
115 Q·^ 5-(2-karboxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
116 oO h_^z-n z'%ZJ^'sY°H * ary 5-(4-chlorfenyl)-3-(pyridin-2-sulfonylamino)I thiofen-2-karboxylová kyselina ++
φφ
146
ΦΦΦ φ · φ φφφφ φ φφφ φ φ φφ φφφφ φφ φφφ φ φ φ φ φφ ·Φ φφφφ φφ φ
117 ρΛ? r Ν ,Λ. - W 'Ίτ0Η 0 5-(3-kyanofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
118 JřXv Γγ ° \Λγ0Η 3-(2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-p-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
119 H.C-O· ο 3-(2,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-p-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
120 γ! θ Vy* 5-fenethyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen2-karboxylová kyselina ++
121 °\ CH, Υδ |Γ°Η Ο 5-(3-ethoxykarbonylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
122 η3%Λ^ Ο 5-(4-methoxyfenyl)-3-(toIuen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
123 ÍT ΑΧ ! χ &Ό 'sycH ο 5-(3-methoxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
<*
147
124 JA +++
5-(4'-brombifenyl-4-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
125 jrt“^ 0 5-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
126 5-furan-3-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
127 1 5-benzofuran-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
128 «Α r/tí^ •χ^Ν 0 | 1 5-pyridin-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
129 Q> O-S, NH ++
XV-f° s OH OyM o 5-(4-nitrofenyl)-3-(pyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
130 g? +
(7/ 3-((benzofuran-2-karbonyl)methylamino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
···· .·,· ·· · • ·· · · · · · · • · · ♦ · * · • · · <·· * · · · • · · · · · · ·»·» ·· ·· ···· ·
148 •Á
131 .CH, b CH3 _xn~ch, Xí s r° OH 3-[(2,4-dimethylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
132 a-yya ULp _ JíV-w-OH S δ 3-[[5-(2-kyanofenyl)thiofen-2-ylmethyl](2,4dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
133 Μ5 5-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
134 So 7~í o cS 0 5-[2-(4-chlorfenyl)vinyl]-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
135 »4-0 3-benzensulfonylamino-5-(4-fluorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
136 .CH, ! Jtfi rí * ** Ns®7 6 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
137 0¼ °=s. H rC/0H , 0· 0 5-fenyl-3-(2-vinylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
«· a a • · · · • · · · • · AAA
AA AA • A A
A A AAA A A · · A A
138 O NH • fL0H fj'*s ° 3-(4-brom-2,5-difluorbenzensulfonylamino)5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
139 v-Q U °*s 0' NH í 3-(2-acetylamino-4-methylthiazol-5-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina -H-
140 VCH, O O’S O’ NH fWH Cr s ° 3-(4-acetylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
141 •Á- o Vjhf OH [θ| 3-(4-fluor-2-trifluormethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina -H-
142 i pH, Á . o' M#»c fCOH í ||Z,5!s|'S o I 3-(2-methoxy-4-methylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
Λ*
V • · · • ····
150 • · · · · «
9 9 9 9 »····· • · · · · · ··· ···· ·· ·· ···· · ·
143 & °5Sr O' NH A/ Qr s ° 3-(3,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
144 H.C c <L JL 0 . NH lj-4 OH {fjS ° ethylester 4-(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-ylsulfamoyl)-5-(4-chlorfenyl)-2-methylfuran-3karboxylové kyseliny ++
145 dxb °=?s o' NH ry_/°H řjs ° 3-(4-fluor-3-trifluormethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
146 Q> H-,N O=S NH r$> 3-(2-aminobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
147 >- O=S„ H 3-(3-nitrobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
148 o=n? bf O- rO s OH 3-(4-nitrobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-
149 (Pjl'S OH 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
150 QT o=s^ Ν^ζ-^ί^χΟΗ 0 5-(3-kyanobenzyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +
151 F Λκ rU°H Qr s ° i 5-fenyl-3-(2l4,6-trifluorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
152 c tu Ó%H jrwH Ci s 0 3-(4-methoxy-2-nitrobenzensulfonylamino)-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
153 ax Q;a Ó%H rC°H (j s ° 5-fenyl-3-(2,3,4-trichlorbenzensiilfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
• · »· ·
152
154 +++
φ qJQ~<0H methylester 5-(2-karboxy-5-fenylthiofen-3- ylsulfamoyl)-2-methylfuran-3-karboxylové kyseliny
155 r* ^γ>ο +++
/—\ ..o O °ν ifV-yPn
Cj s ° ethylester 4-(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-ylsulfamoyl)-2-methyl-1,5-difenyl-1 H-pyrrol-3karboxylové kyseliny
156 CM· O r-C O&-f 5-fenyl-3-{(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin- 1-karbonyl]amin}thiofen-2-karboxylová kyselina ++
157 cí +
. O °*< NH JV zOH i o 3-{[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1 -karbonyl]aminoi-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
158 η,ο-ΖΛ σ~\ Os/ i +
°>H 3-{[4-(2,6-dimethyifenyl)piperazin-1-karbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
β-e e • · · · ·, ·· * · : Z · ··» · · · ··· ·· ··· * · ·· ···· ··· · · · · · *
.... ·. ·· ···· ·» · 153
159 °-p p °p 3-{[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -karbonyl]amino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-
160 34[4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
161 ti-íQ “HjP 0. IÍ ° 4,4'-bis(toluen-2-sulfonylamino)[2I2']bithiofenyl-5,5'-dikarboxylová kyselina +++
162 .CH, ' Ó |lj OH 3-[allyl(4-methylbenzoyljamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
163 MeA 5-(1 -dimethylsulfamoyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
164 iTV^Y 0 5-(3-aminofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
9
165 ί Ό <Μ r/vb ^AgA^oH ο 5-(4-aminofenyl)-3-(toluen-2-siilfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
166 ο Pi jTfei Λ/γ* · +++
CH, ο 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
167 ϊ> nX^/CHí ++
XvH
VjH CH,
•0 Ο^ζθΠ 0 ethylester 4-(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-ylsulfamoyl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-3-karboxylové kyseliny
168 η .ο Η,Ο^ζ0^ f^ň ί ++
O=S O MU X
ο O, oh α ethylester 4-(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-ylsulfamoyl)-5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-1-fenyl1 H-pyrrol-2-karboxylové kyseliny
169 ^Λ: οΧ* 3-(3,5-dichlor~4-hydroxybenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
170 4^ r/b Vy™ 0 5-(1H-pyrazol-4-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
155
171 rt^ OH 5-(3-hydroxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina -H-+
172 ¢/¼ 3-[methyl(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
173 j$Xf' 3-{[2-(4-fluorfenyl)acetyl]methylamino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
174 X ,OH ; 0 v. 3-(4-pentylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
175 Ro 3-(methylfenylacetylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina +++
176 Ap-v o ’NH FF JfV1 S ° 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzen- sulfonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
• ·
156
177 H,C Μ',ο ο o=s. rwH íj s ° 3-(4-methyl-2-nitrobenzensulfonylamino)-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-
178 r/b a sVK 5-thiazol-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
179 ++
Htr °=Á NH b 5-fenyl-3-[3-(3-fenylpropyl)ureido]thiofen-2karboxylová kyselina
180 -H-
N->/ °=< NH rX>v0H i 3-[(3,4-dihydro-1 H-izochinolin-2-karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
181 .CH, O 0 i /Λ ++
n~/ o=( X 3-{[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
• « • · to to «« · · · · , to toto to toto·'* to··· ···· ··· ···· · · 157 ...... ·* *......
182 O-0”3 •aH X~N\ % Q0OH hydrochlorid 3-{[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-karbonyl]amino)-5-fenylthiofen-2karboxylové kyseliny ++
183 XŮ an /-H. ,N^ °=< NH o+S“ hydrochlorid 3-{[4-(4-chlorbenzyl)piperazin1-karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny ++
184 ιτνΑ/γ0» i h^n o 5-(5-methylpyridin-2-yl)-3-(toluen-2-sulfonyl· amino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
185 /O5 s OH 3-[ethyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
186 JfOH S ° 3-[(3-chlorthiofen-2-karbonyl)methylamino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
187 fC0H s ° 3-[(2-brombenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
• »
158
188 ό H.C Τ Χθ fL0H S ° 3-[(4-butylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +
189 X) : ° i C* x Hk° 3-(2-chloromethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
190 5-(4-hydroxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
191 rt«-fe ' ^av l· <XN 0 | 5-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +-H-
192 X-XSK^)H 5-(4-chlorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina ++
193 .XV A[ s\-^H ! ° 5-(4-kyanofenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina ++
• 4 ·
159
194 XX o 0 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(4-nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
195 xr HO A’ •%>yóH 5-(4-hydroxymethylfenyl)-3-[methyl(4-methyl- benzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina ++
196 .A*. 0 0 A<r ιΓ^Η 0 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(3-nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
197 Xf Vy%h O 5-(4-fluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
198 /J CHj v»* fT O 5-(4-methoxyfenyl)-3-[methyl(4-methyl- benzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina ++
199 XX °=G? x_o ................X ί 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-p-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
200 ιΑγ- 5-(4-aminofenyl)-3-[meíhyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina ++
• to ·* to
160
201 3$ jTV-<0H fj s 0 3-[cyklopentyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
202 rt4b °cr ° \-o 5-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
203 PH, “ Ó jryj° i (Py s θΗ 1 3-[(2-hydroxyethyl)(4-methylbenzoyl)amino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
204 XV-/5 ' fj s 'OH 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izobutylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
205 _ y-N-ť^8 3-[(2-methoxy-4-methylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
206 Tf o 5-(3-kyanofenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
·· ····
161
207 Λ-ν-οΗ rf L<s (i LA ° 5-(2-chlorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina H-
208 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)fenylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
209 F '.! Ať 3-[4-(trifluormethylbenzoyl)methylamino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
210 3-[(4-chlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina— +++
211 PH, i ch/Λ ! /CHs\=/ η,ο-Λ _/ . χζ~τ Lj* '°H 3-[izopropyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
212 L/ΑΧ™ CHs Η ίΓ s if o F 5-(3,5-difluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
• fc
162
213 /α 01 s« o F 5-(3-fluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina +-H-
214 Va Ačí 5-(2,4-difluorfenyl)-3-[rnethyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina ++
215 Γ^/Λτθ^Π’ HQ-XíX ° 5-(4-hydroxyfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
216 yo, ^Ssx<eK^OH CH«j Ff i ηΓ S |j ! ° i 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(4-tri- fluormethoxyfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
217 ^OH ° 5-(2-tiydroxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
218 X9 oá^h* 0 3-[(2-chlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
219 O^s A °H í 3-[(3,5-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
·· ·
·· ·« «ί · · • 4 • · '·
999· ·« »··· '9
163
220 ί ο' ’νη rWH Py s' ο 3-(4-brom-2-methylbenzensulfonylamino)-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
221 “Λ: ΟΗ fC—ζ°Η ρρ 0 3-(5-karboxy-4-chlor-2-fluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +
222 Μ rL0H 5-fenyl-3-(2,3,4-trifluorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
223 0 νη rL0H j Γ* Γί 51 3-(4-brom-2-fluorbenzensulfonylamino)-5-(4izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
224 v-d' o ’νη jcWhi ch, Pfs 0 ! 3-(4-brom-2-methylbenzensulfonylamino)-5- (4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +
225 O Oz, , ry-y°H! 2«, Pr s o 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-methoxybenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +
*· • '« • · ·· ····
164
226 3-[(4-fluorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-
227 Λ1 vA F NH s o 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzensulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +
228 'X x° QH, H,cAjQ/ S fc 3-(2-chlor-4-kyanobenzensulfonylamino)-5- (4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina -l·
229 ívoXcm‘ l4J'-75í o 5'-acetyl-4-(toluen-2-sulfonylamino)[2,2 'bithiofenyl-5-kařboxylová kyselina +++
230 Jt|Q ®+r* 5-benzo[b]thiofen-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
231 ,Β-Ι-Ρ r-%v /ΤΧ 0 CH. #y-KsA-«-OH ’ Ach, 5-(4-butylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
·»·· ·«
165
232 ryp^S»“· 5-(4-ethylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
233 O»'8 °H 3-[benzyl(2,4-<lichlorbenzoyl)amino]-5-fenyl· thiofen-2-karboxylová kyselina +++
234 3-[(4-chlor-2-methylbenzoyl)izopropylamino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +-H-
235 Qr - 0 >-CH, jy-f Cjs 0H 3-[(2,4-dimethylbenzensulfonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
236 i- ΙΓΛ o CH, 0 5-(4-acetylfenyl)-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
237 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen2-karboxylová kyselina +++
238 ' Λ-ί·^ 5-(4-acetylfenyl)-3-(4-chlorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
• fc • fc ·« ·· • · fcfcfcfc fc · · .· · '«· • fc···· · • fcfc fcfcfc vfcfcfcfc fcfc ·· fcfcfcfc
166
239 jí-vQ· ____ /Γ& O CH. HO)rX^/ s^ir°X'CH’ f qyfcK, terc-butyl ester 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluen- 2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny ++
240 _ íW |fjj s OH 3-[(2,4-dimethylbenzensulfonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
241 °<pa 3-[acetyl(4-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina ++
242 CH, y, 3-ethansulfonylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
243 VyVyy 3-[izopropyl(4-trifluormethylbenzoyl)amino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
H
244 CH, P o 0-s OH 3-[(2,4-dichlorbenzoyi)(3-methylbut-2-enyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
245 Qy“ 3-[(2,6-dichlorpyridin-3-karbonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
ϊ ·· ··
9«· ·· · ···· • ··· · · · · · ··· • · · · 9 « · '♦ ··· ······ · · ·
167
246 HjC 3-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +
247 fÁ/OH 0* s 0 3-[(4-terc-butylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
248 u &jO -vCr^T^ 1 ° 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
249 j-iP TyyTkX· o-\P s J 5-(4-ethoxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
250 * H,C CH^^ya O^TH° 3-[(2,6-dichlorpyridin-3-karbonyl)izopropyl— amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
251 σΚ-c ί λΛΚη i 3-[(benzo[b]thiofen-2-karbonyl)methylamino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
252 jTw°h Ojs ° 3-[methyl(naftalen-2-karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
·· ··.
·· · • · · · · · · ♦ · · · ·«· · · · · · · · • · · · · · · · · · · ·
168
253 jfCxoH s ° 3-[(3,4-dichlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
254 CL M, a rÁ/OH Ql s ° 3-[(3,5-dichlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
255 H,C X/Á-O, Γ0ζΟΗ s ° 3-[(4-brom-3-methylbenzoyl)methylamino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
256 oRc, rw0H Cl· s 0 3-[(3-chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
257 jTw°H c*s ° 3-[methyl(4-methyl-3-nitrobenzoyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
258 ΑίΓ •vyO^Í o 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
259 mcT XV 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
AA ·
169
A A · ·
A A Á · · A ·
A A · * · A ·· · ·
AAA A A ·
AA AAAA AA ·
260 /r\ o ch, />rOH HtL/ S ° 5-(1H-indol-5-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina H-
261 'S'Á _ XW OH 3-[sek-butyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
262 HjCyCH3^|/CH3 ΟΛφ, ! 3-[(2,4-dimethylbenzoyl)izopropylamino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
263 J*4P CH> 5-(4-azidofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
264 1 ............ i 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1-fenylethyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina -H-+
265 J)P <VÁ Χ^0Η o 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(4-chlorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
266 ΗΛχχ jtvxLJM-ch 5-(2-fluorfenyl)-3-[methyl (4-methyl benzoyl )amino]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
·« ·' «4 ·· • ».· · • · · • · · • · · ···· ·· ·
• · · • ·»·
170 ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ····
267 ° 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-o-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
268 ^V-^Χγ-ΟΗ^ CHs H.C 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-m-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
269 n^JL·^ ' θ^Κ^ΟΗ CH3 a 5-(3-chlorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
270 ; - F 5-(3,4-difluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina +-H-
271 ζ^ζί^ΟΗ c< Κ,Ν 5-(3-aminofenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina ++
272 H,c ° CHj (JiS o θ^ΟΗ, 5-(3-acetylfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina ++
273 ΪΤ s o HO 5-(3-hydroxyfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
• ·
171 • · · ·
274 Χα 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(3-tri- fluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina t-H-
275 ,Χ^Χ^^ΙΓ-ΟΗ CHí' f 11 5 li ! kUL·5* ° 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(4-tri- fluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
276 n'CH* J Ň-CH, j ryH í Cl s ° 3-[(3,4-dimethoxybenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +
277 u. +Λ 3-[methyl(2,4,6-trifluorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
278 F IL· N-CH, FV_/0H Ci~~^° 3-[(2,3-difluor-4-trifluormethylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
279 F F N-CH, i rC0H (T^j s θ 3-[(3-fluor-4-trifluormethylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina -H-
172
280 F oXí Τ-CH, rC°H Xy s ° 3-[(2,3-difluor-4-methylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-+
281 N-CH, jrČ-?H θ 3-[(2-fluor-4-trifluormethylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
282 h-1-Q 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
283 η 5-(4-fluorfenyl)-3-[izopropyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxyloyá kyselina +++
284 a +++
«Λ W τμΓΥ 3-[(2-brom-4-chlorbenzoyl)methylamino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
285 7Í9' c/V 3-(2,6-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
286 X' OX 3-[methyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
• ·
173
287 _ rw (j s °'ch3 methylester 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny H-
288 VH 5-(4-kyanofeny 1)-3-(2,4-di methyl benzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
289 rvw 3-(4-chlorbenzensulfonylamino)-5-(4-kyanofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
290 CH. «9 _sN 5*0 rrw°H 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
29l· V; s δ 5'-acetyl-4-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
292 ( * O ° CH. ! yv^ Λίτ-οη y^sQf i «3% 5'-acetyl-4-(2, 6-dimethylbenzensulfonyl- amino)[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
293 rv-TkA L7 s ií 1 3-[methyl(4-methylthiofen-2-karbonyl)amino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
174
294 rQ fj s OH α 5-(3-chlorfenyl)-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
295 ~ O ° έΗ» Λ-,τ-ΟΗ < <f S D / S ° $ 5'-kyano-4-(toluen-2-sulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
296 fVW° CH- \#řN 0 ’ 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-pyridin2-yl-thiofen-2-karboxylová kyselina ++
297 OH 3-[(2,4-dichlorthiobenzoyl)izopropylamino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
298 .C^-,ΟΗ, AfV ’ O^r ' ! 5-fenyl-3-(2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
299 vrfí ' HO >Λ) xV-t*0 OH 3-[(1-karboxyethyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
·· · • 1J · ♦· · ···· .i·.*· ··::··:
175 .. .......
300 QH, ch, 0 HaC-C 0 fC-A oH 3-[(4-methylbenzoyl)(3-methylbut-2-enyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-
301 / V OH O08 ' 3-[(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
302 οχζρ I V δ ! 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-pyridin3-yl-thiofen-2-karboxylová kyselina ++
303 £V^s\OH H,C-^C 0 O 5'-acetyl-4-[methyl(4-methylbenzoyl)amino][2,2 lbithiofenyl-5-karbqxylová kyselina +++
304 ΡΗ,ο +++
iLj o 3-[izopropyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(3-tri- fluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
305 h.c.h_' /%ΧΡΛ___OH CHa Π S Τ' Yp* o CH, 3-[izopropyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-mtolylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
306 CK¥ OH 3-[(2-brom-4-chlorbenzoyl)izopropylamino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
♦ ·
- » · · ··«· ··· •JI· .· · ···· . ϊ ... · · · ; : ··;
Λ·· ··· ···
176 .............
307 ____ o fWY OH 3-[(4-chlor-2-fluorbenzoyl)izopropylannino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-+
308 ř#í>YCH’ Op- 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-4-methyl-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
309 CHg h,c-/ch^3 QÁp 3-[(2-brom-4-methylbenzoyl)izopropylamino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
310 a zch/~~V θΡγΗ 3-[(4-chlor-2-jodbenzoyl)izopropylamino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
311 / ,cH/yN «aW V/ - -- 3-[(4-kyanobenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
312 O OH 3-[allyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-[4-(2-kar- boxyvinyl)fenyl]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
313 xří (MÁf8 OH 3-[(4-chlor-2-hydroxybenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
ΠΊ
314 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-4-methyl-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-
315 Κν4“&“0|1» π~/ ° Π»0^^ W.QH HjCČH,S 'ο 5-terc-butyl-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
316 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)aminó]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +
317 H.r,CH3 0~0yH 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
318 ΟΗ» ^Χλ. 5-[4-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-[(4-methyl- benzoyl)propylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina ++
ιΓ\ΡΗ i ho0 0
319 <Μ= ' HN-?,-0-CH3 yy-Q^0 5-benzofuran-2-yl-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
320 ΗΛ ΗΟ 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4- hydroxymethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
··
178
321 jfb-·' 1 ° 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4- methansulfonylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
322 5-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]-3-(2,4-dimethyl- benzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
323 x A 3-[allyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-[3-(2-kar- boxyvinyl)fenyl]thiofen-2-karboxylová kyselina ++
324 O^Y°H π* 3-[izopropyl(214,6-trimethylbenzoyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
325 τΧΡ-^r . 5-[3-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-[(4-methyl- benzoyl)propylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina ++
326 F oAX 3-[(2-fluor-4-trifluormethylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kysel ina +++
327 α v-ýžC/ xQ ° ' ; fy^s OH 3-[terc-butyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
to ·
179
328 3-[(2-amino-4-chlorbenzoyl)izopropylamino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
329 orzyř ό L ρ af y O 3-[(4-chlor-2-nitrobenzoyl)izopropylamino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
330 rř qAS;oh 3-[(4-methylbenzoyl)(3-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
331 /cř^ O-X0 3-[(3-fluor-4-methylbenzoyl)izopropylamino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
332 H,c +++
^rv> HO 5-(4-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
333 O 'nZX-z·'^ °>0X 3-[cyklopropyl(2,4-dichlorbenzoyl)aminoÍ-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
• · »·· ··
180
334 HjQ CH, ž-Z'014’ Ο ο Αχ _ JL Κχ-ΟΗ ΟΓ8^ 3-[(3-terc-butylbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +-H-
335 αΧ 3-[(3-chlorbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
336 fXnMXch= Οη ° 3-[(2,4-difluorbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
337 \ α θΛ^γπ 3-[(4-chlor-2,5-difluorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
338 -&Λ \s 0Η HjC^CH, i 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(2methylallyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
339 α ΗΛΜ οΧ 3-{allyl-[2-(4-chlorfenyl)acetyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
181
340 ce ° 3-[benzyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
341 δ. „Ό„ Z-w-OH us ° 3-[(4-chlorbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
342 °<£°~ Qo VOcH. V^v 3-[(4-methylbenzoyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5fenylthÍofen-2-karboxylová kyselina +++
343 tyťý 3-[(4-methylbenzoyl)(2-methylbenzyl)amino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
344 _.O- ί Ά Ji k-w-°H Cr =« 3-[(3-methoxybenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
345 /^Λ Z-V-OH Pj 0 3-[(2-chlorbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5feny lthiofen-2-karboxylová kyselí na +++
Ρ • · • · · • ····
182
346 £^8 OH HjCT^CH, 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-izobutylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
347 +
mQ
o=\ /=CH, Cr^V 3-[allyl-(2-naphthalen-2-yl-acetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
348 α ++
Ο~α
O=\ Z=CH, M-X ? x^>C^ir0H íiT^s π , U 0 ! 3-{allyl-[2-(214-dichlorfenyl)acetyl]amino}-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
349 Fx ++
o ct y o=\ y=CH, ----------------j__. |f^) s (f°H
3-{allyl-[2-(2-chlor-4-fluorfenyl)acetyl]-amino}5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
350 αa ++
O ’
O=\ /=CH, 3-{allyl-[2-(3,4-dichlorfenyl)acetyl]amino)-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
··
183
351 F O~f ΙίΎ%ζΊΤ0Η Μ ° 3-{allyl-[2-(2,4-difluorfenyl)acetyl]annino}-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-
352 F F O Ο=Λ y=CH, 3-{allyl-[2-(4-trifluormethylfenyl)acetyl]amino}-5-fenylthioferi-2-karboxylová kyselina +
353 0-« a ) o=\ . z=CH, Fj) s o 3-{allyl-[2-(2,6-dichlorfenyl)acetyl]amino}-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina 4+
354 CH, ++
3-[allyl(2-m-tolylacetyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
355 -/VCA/®* OasjA^ θ CH, 5-(4-acetylfenyl)-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
* ·: : .... .··...· ♦ ·:···:
184 .· ·
356 o 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(4fluorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +-H-
357 /0¾ α τ+γ ___OH í 7 s κ CH, 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-mtolylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
358 X.OH h.c-4 5'-acetyl-4-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino][2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina +-H-
359 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(3- trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
360 - Η,Ο^9!^ CH, i 4-[(2,4-dichlprbenzoyl)izopropylamino]-5'- methyl[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
361 uK ^XOoh^ch· haoAJ1 s o 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4methoxyfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
• fc
185
362 -yP OH 3-(cyklohexankarbonylizopropylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-
363 Q0 +++
O^ó°H 3-{(2,4-dichlorbenzoyl)[1-(2I4-dichlorbenzoyl)piperidin-4-yl]amino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
364 p-A o=< cn’ +++
0-ÁM terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-feny-thiofen3-yl)(4-methylbenzoyl)amino]piperidin-1karboxylové kyseliny
365 +++
o-é^ °< y □ ’
terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenylthiofen3-yl)(2l4-dichlorbenzoyl)amino]piperidin-1karboxylové kyseliny
366 cr +++
w
/ΝΊ( O^? 3-[(4-methylbenzoyl)piperidin-4-yl-amino}-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
• Φ φ
V Φ Φ » φ φ · • φ ···· φ· φ φ φ
186
367 ο 5'-acetyl-4-(2,4-dimethylbenzensulfonyl- amino)[2,3']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
368 ΟΗ J 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)piperidin-4-yl-amino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina -H-+
369 OsisO CH, 5-(4-methansulfonylaminofenyl)-3-(toluen-2sulfonylámino)thiofen-2-karboxylová kyselina ++
370 ι&Φ 3-(4-fluor-2-methylbenzensulfonylamino)-5’ fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
371 +
3-[(3-methylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
372 °ď ί «νΎ i 3-(4-chlor-2-methylbenzensulfonylamino)-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
·· · • · • · · • ···· • · ·
187
373 ofl# H,C 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(4- methansulfonylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina H-+
374 H,C ° 3-[(2,4-dÍchlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(4- methansulfinylfenyl)thiofen-2-karboxylová cyselina +++
375 α— A=XX cn. %-Λří HO 5-(4-karboxyfenyl)-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)- izopropylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
376 .........,í 5-benzofuran-2-yl-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)- izopropylamino]thiofen-2-karboxylóvá kyselina +++
37/ ,CH3 ch/\, HjC-/ A · / ++
ΛΪ ~VCHs O^t8h 0 3-[(2-acetoxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
378 O^V i 3-[izopropyl(2-methylcyklohexankarbonyl)’amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
379 aw^ i 3-[izopropyl(2-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
• ·
188
380 xR rQ (X)'s OH 3-(cykloheptankarbonylizopropylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
381 zxCHj fvW o 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen-2-kaboxylová kyselina +++
382 0 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5methylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
383 'χΧ XÁ* CI^O2 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)- amino]-5-(3-nitrofenvl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
384 XH-ch, χΧ 3-[(3-cyklopentylpropionyl)methylamino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
385 .CH, N-CH, ΓχοΗ χΧ 3-(butyrylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
··
189
386 °>H, u ° 3-(methylpent-4-enoylamino)-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina ++
387 ,ch, CH^~% o^r °' 3-[izopropyl(5-methyl-3-oxo-3H-izoindol-1- yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
388 Η,Ο CH, X N-CH, xL/>h U o 3-[methyl(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
389 3- +++
XÁ_z°H if^r S^T u 0 3-(methylpentanoylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
390 PH, d'·' 7n_ch3 FY.OH 1 if<!VZ^Szll 1 M 0 3-[methyl(4-methylpentanoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
t ·· ·* ·* ·® ·♦·· · · · · • · · · · · «····· · 1 Γ\Γ\ · · * · · · 190 ·«·· ·· ·· ···· ·· · • · ·
• · 1 • · · < • · • A » v >··· • •
391 0=^~^,ch, irV^sSr°H ’ M ° 3-(cyklopentankarbonylethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina -H-
- 392 °y^ ΒΊΓ S li U ° 34(3-cyklopentylpropionyl)ethylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
393 O=^.CH, N— liT s Π u 0 3-(cyklobutankarbonylethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina -H-
394 ZCH, 5 η,-Λ ++
ΊΓ u ° 3-(but-2-enoylethylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
395 AH, .. o ch2 Cz s &H 3-[izopropyl(4-methy l-2-vinyl benzoyl )am ino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
4 '44
4 4 4 • 4 4
4 4
4 4 •4 4444
44
4 4 ·
4 ·
4 ·
4 ·
4444 44 ·
O 4 4
4 4 4
4 ····
4 4
4
191
396 CH, i 3-[izopropyl(4-methylcyklohex-1-enkarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
O I! íf 0 JL JL OH
397 CH, S l ++
-
o Ca-^-oh s τ 0 __________) 3-(allylhexanoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
398 P o=\ y=CH- 1 N—' +
CT XKrOH ’ s 7Γ í
1 3-(allylcyklobutankarbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
399 ΗΛ ++
o=\ Z=CH,
N-/
Xk-on
0 o 3-(allylpentanoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
400 H.Q >-CH, ++
o=^._/=ch2
Π -X~^irOH r^S 1Γ π
3-[allyl(4-methylpentanoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
• ·
192
401 /=CHΒ-7 * Cf·® δ 3-[allyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
402 οΑ8· 3-[(2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)- izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
403 Q+Á ΟΗ 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1-fenylethyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
404 α ch/? +++
XÝ s θΗ 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1-fenylethyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
405 Ο';ύ 3-[izopropyl(3-methylcyklopent-3-enkarbo- nyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
406 CH, • ? Ό ( i [Tj s OH W í 3-[(2-benzyloxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
··· · · · · · · · • · ··· · · · · ·····
193 ····*··* *··* ···· ’··* *
407 CH, η,ο-Μ/ > Λθ CH» < / ^δ'ΐτΟΗ Nes“7 o 3-[(2,4-dimethylcyklohexankarbonyl)izo- )ropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-+
408 3’[izopropyl(3-methylcyklopentankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
409 oW 3-[(2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)- izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
410 f F xU* řX ° 5-fenyl-3-[propionyl(4-trifluormethylbenzyl)amÍno]thiofen-2-karboxylová kyselina ++
411 F f-V-f óo rí CHs Cjs>Th 3-[izobutyryl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
412 F F-V-F ! Qrp jPps^T°H ! 3-[(3-methylbutyryl)(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
194
413 F f-V-p H-
CP ° N
íj ° 3-[cyklopropankarbonyl(4-trifluormethyl- benzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
414 Fy ++
3-[cyklobutankarbonyl(4-trifluormethyl- benzyl)amino]-5-fenylthiófen-2-karboxylová kyselina
415 F f-Vf ++
\ V. iij ° 1 3-[butyryl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
416 F f-V-p ++
Λ íLo Crs - 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-trifluormethyl- benzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
417 η,ο^η, ++
us ° 3-[(4-terc-butylbenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
• ·
195
418 0 V-<* AM“ [pj S C) 3-[(4-nitrobenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-
419 °w° Ψϊ r Sf CH, 3-[(3-methylbutyryl)(4-nitrobenzyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
420 °w-°' <YH 3-[cyklopropankarbonyl(4-nitrobenzyl)amino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
421 ++
TICH, ^ΓΚ,ΟΗ u ° 3-[(2-chlorbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
422 Ars p pAs Λ u ° 3-[(2-chlorbenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxyIová kyselina ++
423 Xl· aV. U ° 3-[(2-chlorbenzyl)cyklopropankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +
• 9 ·
196
424 ,Μ s ir^H 0 3-[(adamantan-1-karbonyl)izopropylamino)-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +
425 ( (X ° 3-[(2-chlorbenzyl)cyklobutankarbonylamino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
426 Do ιρΑ^·“1 υ ° 3-[acetyl(2-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +
427 XÓ^OH, s b°H 3-[(2-methylbenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
428 ,θΗ» ++
*<n« _i 0 3-[(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen-2karboxylová kyselina
429 ,o H,C-< 3-[(1-acetylpiperidin-4-yl)(2,4-dichlor- benzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
• ·
197
430 'i ζΤΧΧ ο Ν-Ν 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-[4- (1H-tetrazol-5-yl)fenyl]thiofen-2-karboxylová kyselina H-+
431 ,°Η» 3-[(2-kyano-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
432 Ά,ϊ-ο iq/A 3-[cyklobutankarbonyl(2-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kysel ina ++
433 jO 9 Η»0 KX^CH, JÍ /—«*-ΟΗ ++
CrsV 3-[butyryl(2-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
434 /^CH> i % ' SrcH» CT^°H 3-[acetyl(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
435 9Μ» aAAoh M 0 3-[cyklobutankarbonyl(4-methyl-benzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
• ·
198
436 F- ď L-f yo Γ^~·-κ-0Η 3-[cyklohexankarbonyl(4-trifluormethyl- 3enzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-+
437 H,cJ ++
í Y0CH, CH, rt- SH> 3-[(4-terc-butylbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
438 hMzCH, ++
Vy :
JÝ^OH 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklopropankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
439 Hj& SzCH3 +++
a Vy> ΓΚ-ΟΗ S0 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklobutankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
440 H$ 1/>H, ++
a H-Loh 5 ú 3-[4-terc-butylbenzyl)butyrylamino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
• · · · ···· • · · · · · ······ · 199 ···· ·· ·· ···· • · · • · · · • · · · · · • · ·
441 ÍJ s ° 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklohexankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-+
c i·.' 442 ú? jP a^°H 3-[(4-terc-butylbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
r 443 .o“ +++
Xlo u ° 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-nitrobenzyl)amino]-
5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
444 jUo _ Axd M ° 3-[(2-Ghlorbenzyl)cyklohexankarbonylamino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
445 A 3-[(2-cyklopentylacetyl)(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
• ·
200
446 <xCH3 / 3-[butyryl(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
447 ďV 3-[butyryl(2-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
448 Η»Ογ«ν jTÍ ° αλμ Η,ί 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)- amino]-5-m-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
449 υ-Ο «—s 0 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5thiazoI-2-yl-thiofen-2-karboxylová kyselina +++
450 +++
IX ΧΧ 1 3-(acetylbenzylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
451 Οο Ve rxv Μ 0 3-(benzylpropionylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina +++
• ·
201
452 · S O'CH3 >C^~~rr0H 3-[benzyl(2-methoxyacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina t~H-
u ° ’ό
453 o fS P>Sr0H 3-[benzyl(3-methylbiityryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
454 O ·. ' +++
v
o o 3-(benzylcyklopropankarbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
455 2 ++
Óo Τ i Sj CH,
o S V O ' 3-[acetyl(4-chlorbenzyl)amino]-5-fenyltbioŤeh2-karboxylová kyselina
456 k^oH· +++
0 >ř Sx-OH ! rs i i 3-[(4-chlorbenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
457 α ++
0 o ph T JLxCHs Sj sch, XkrOH o 3-[(4-chlorbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
fc · fc fc
202
458 Λ H-
Qo 3-[(4-chlorbenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
459 α A ++
3-[(4-chlorbenzyl)cyklopropankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kysel ina
460 k rv“ af >r ...........- °ΠΖ· 5-(4-acetylfenyl)-3-[izopropyl(4-methylcyklo- hexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
461 α ++
i
λΑΑ |IJ o i i' 3-[(4-chlorbenzyl)cyklobutankarbonylamino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
462 0„ ^jC^r0H |Qjs o 3-[butyryl(4-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
• ·
203
463 α A 4++
3-[(4-chlorbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
464 F\Z F 1 4+
q-Qv>h 3-[acetyl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
465 3K f YVT u . ° - .. . i 3-[izobutyryl(3-methylbenzyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina 4+
466 4-1-
PpsSr°H M 0 3-[cyklopropankarbonyl(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
467 CH. ++
A XnVcH. pps \°H ' U ° i 3-[(4-methylbenzyl)prppionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
204
468 Wi fl ,N CH, pAvh 3-[izobutyryl(4-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
469 Wl Óo v-« 3-[cyklopropankarbonyl(4-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
470 OT, Óq (XX j 3-[butyryl(4-methyl-benzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
471 05 +
ppsX°H j i 3-[(3-methoxybenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
472 T/Áot, pOo f 3-[(3-methoxybenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
···· ···· • · · · · · • · 9 9 9 9 9 205 ···· ·· ·· ···· • 99 • · · 9 · · · • · • • · · •
473 Cr° 3-[cyklobutankarbonyl(3-methoxybenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
474 CH, h,c-XC<5 C/ sKfOH 3-[(2-karbamoyl-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
i ř v 4- 475 LjKz^ch, * jCz-x-OH v8 ° ( ......_ .............. j 3-[biityryl(3-methoxybenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
L íř 476 σ: 5¼ Km t J 0 +
3-[acetyl(3-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
477 q: \y°^ Qr^T°H í 3-[(3-chlorbenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
478 Qo 3-[(3-chlorbenzyl)(2-methoxyacetyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +
r
·· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • ••a ·· ·· • · ·
9999
9
206
479 rf W O CH, /v/OL-oh (Xs ° 3-[(3-chlorbenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-t-
480 cra V<! (/šv i 3-[(3-chlorbenzyl)cyklopropankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina -H-
481 Qt yo . 'CP-cti * 3-[(3-chlořbenzyl)cyklobutankarbonylamino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
482 _ X^I^-oh fj s o +++
3-[butyryl(3-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
483 '4?, - JCr—reOH Cj^ 3-[acetyl(2,4-difluorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
484 +ó? Jy^-cH, . 0-VyH 1 3-[(2,4-difluorbenzyl)(2-methoxyacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
iiAL • *· · • · · • · · · • · ···· • · · • t · ·· ·· ·· • « « · • · · • · · • · · ·· ···· • · ·*
207
485 Crs^ 3-[(2,4-difluorbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina h+
486 /o, c+h 3-[(2,4-difluorbenzyl)(3-methylbutyryl)amino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
487 CRV 3-[benzyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +-H-
488 mX® +++
3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5(1 H-indol-5-yl)thiofen-2-karboxylová kyselina
489 ?.k> cXr 3-(benzylcyklobutankarbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
490 Rj 0ÁR 3-[cyklohexankarbonyl(2,4-difluorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
z ··' ··' ·· ·· • · · · · · ·· • · · · · • · · · · · · • · · · · · 208 ........... ·· · » · · · • · · · • · · · • · • ··
491 Η,<Χο Q 0=( /=0^ N—Y W/C^OH u · ° 3-{allyl-[2-(4-methoxyfenyl)acetyl]amino}-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
492 o=\ _^CH, X 3-(ethylhexanoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
493 CH, °=( ^CH, 3-(butyrylethylanriino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
494 H,C CH, _ __________0=\ r.H, +++
N-' * 3-[ethyl(4-methylpentanoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
495 F \0o 3+0 M 0 3-[cyklobutankarbonyl(2,4-difluorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
209
496 f* '-CH, ΥγΥΎ u 0 · 3-[butyryl(2,4-difluorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
497 N-CH, |f^j S 3-(cyklopentankarbonylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
498 X ^XvLoh 3-(cyklohexankarbonylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +-H-
499 \essO .ΊΓ +++
·.’ j terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]pyrrolidin-1-karboxylové kyseliny
500 CH, Η,Ο-γΟθ C* OH 3-[(1,4-dimethylcyklohexankarbonyl)izo- propylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
210
501 CH, s OH Η,Ο^Λ^ 5-(4-ethylfenyl)-3-[(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina H-+
502 fj 5 °H CH, 3-[(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)izopropyl- amino]-5-m-tolylthiofen-2-karboxylová kyšelina +++
503 CIH cf __ /Γ~Λ o 0AAt°h I ...1 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)pyrrolidin-3-yl-amino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
504 +++
o. / 7r -. yAJ' o 0’ i benzylester 4-{5-karboxy-4-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2-yl}-3,6dihydro-2H-pyridin-1 -karboxylové kyseliny
505 z-/CH* Q-0> 3-{[2-(hydroxyiminomethyl)-4-methylbenzoyl]izopropylamino}-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina ++
• · · · • · * · ·
211
fs & i Ř ' . 506 NH O^s joh 3-[(1-karbamimidoylpiperidin-4-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-t-
507 Mt OyO cAr terc-butylester 4-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]azepan-1-karboxylové kyseliny +++
508 O^S (3 -benzvlester 4-flY2-karboxv-5-fenvlthiofen-3- +++
- - · —.......... yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]methyl}piperidin-1-karboxylové kyseliny
509 OH ~ i i 3-[azepan-4-yl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
510 A”1 (TV^s K°'u ΛΑ ° i. lithná sůl 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny ++
• ·
212
511 X2Á terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3yl)(2)4-dichlorbenzoyl)amino]piperidin-1-karboxylové kyseliny 444-
512 %^ΝΗ Α ο « (TÁ ,0 Ο _ Jí Z~~C ΟΗ 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina +44-
513 CH, 3-[izopropyl(4-methyl-2-oxocyklohexankarbo- nyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina 444-
514 CH ! 444-
Q-QyA 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)piperidin-3-yl-amino]5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina; sloučenina s generickou anorganickou neutrální složkou
515 ** 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina 444-
516 U0O i oXfO 3-[(2-benzyloxy-1-methylethyl)(2,4-dichlor- benzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina 444-
• · · · · • · · · · ·
213
517 •c& ; V O/p“ 3-[(2,2-dimethyl[1,3]dioxan-5-yl)(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina H-+
518 p •θρ s 0H 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
519 ° 1 'O^sKí°H 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)piperidin-4-ylmethylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
520 ---------------------------------- 1 OA f jUJ/w 3-[(2-chlorbenzoyl)piperidin-4-ylmethylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina -H-+
,_521_ +-H-
PjJ S OH 3-[(4,6-dichlor-1 H-indol-2-karbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
522 r/fP· : ν 0 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-hydroxy-1-methyl- ethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
523 Q ,α ° ζΝΛ α __. !Γ\ 0 | O^S δΗ benzylester 4-{1 -[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]ethyl}-piperidin1 -karboxylové kyseliny H-
524 Ο ί benzylester 4-{5-karboxy-4-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-yl}3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny +++
525 CH, J >Η 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)pyridin-4-ylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
526 +
F^OH 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-piperidin-4-yl-thiofen-2-karboxylová kyselina; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
527 «.γ, 3-[izopropyl(4-propylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
528 Qr^~ú f/°’. ί 4-[(2-karboxy-5-fenyl-thiofen-3-yl)(2,4-di- chlorbenzoyl)amino]cyklohexylamonium; trifluoracetát +++
ί
215
529 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1-piperidin-4-yl-ethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina; sloučenina s kyselinou trifluoroctovou +++
530 0* s °H 3-[(cyklohex-3-enkarbonyl)izopropylamino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
531 Η1°γθΗ, 0 3-[(4-ethylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
532 reťfc* 3-[(4-chlorcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
533 Q-χ o ........! °ýA fi +++
o4·' i • · , ' benzylester 4-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3yl)(214-dichlorbenzoyl)amino]-3-methylpiperidin-1-karboxylové kyseliny
534 C5 /~\a H,C-o N—Z > O< 3-[(2,4-dichlQrbenzoyl)(2-methoxycyklo- hexyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
535 •Aťs 0H 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2,2-dimethyl[1,3]dioxan-5-yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
• · • · • ·«
216
536 Z h,c-nv> o 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(1-methylpiperidin-4-yl)thiofen-2karboxylová kyselina +++
537 FYt°h A z^a -8$ 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(3-methylpiperidin-4yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou +++
538 • 1 HO*N-Z' i » 4 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-hydroxycyklohexyl)~ amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
539 benzyl ester 4-{[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3yl)(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]methyl}piperidin-1 -karboxylové kyseliny +++
540 CH.»* ' _A ™ 0-0γ°Η 3-[((1R,2S,4R)-2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
541 o+iÁ i 3-{izopropyl-[1-(4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzensulfonyl)-5-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2karboxylové kyseliny ++
• · · • ·· ·
217
542 A _ jrw (Tj)'5 OH 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-4fluor-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-
543 CIH Η,Ο οΆ 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1-methylpiperidin-4- yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
544 A' o^Q 1 l 1 4-{[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]methyl}piperidiniu m; trifluoracetát +++
545 r-x-CH, HN^O^CH, H’c i ί*Πτα ďW 0 . · · . 3-[(2-terc-butoxykarbonylamino-1-methylethyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
t 546 °.^F 0 H.n*H o-> o 1 2-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]propylamin; sůl kyseliny trifluoroctové +++
547 Ar #1 o α ifvAArOH 0 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlorbenzo- yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
······· • · * · · • · · · · · · Λ-ιη ······ 218 ···· ·· ·· ··· • · · · • · · · • · · · • · • ··
548 « jl .........Ω 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlorbenzo- yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
549 °Η 2-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlor- benzoyl)amino]cyklohexylamoniumchlorid +++
550 ·? cZtf 3-(benzoylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +
551 £Γ ; 7/ ! {[5-fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2karbonyl]amino}octová kyselina ++
552 μΡ 5 βγ-^Λτ0 ! 0 , 5-brom-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina ++
553 ' χθο ρν* 0Η 3-[cyklohexyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
554 ζ~ο V 3ύ^0Ηϊ 04ρ 3-[[1,3]dioxan-5-yl-(4-methylcyklohexan- karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
• · ···♦
219
555 HAX · 3-[[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1-methyl2-fenylethyl](2,4-dichloit>enzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-
556 Λ=^ς ch, ““i VXc-^-Á i ^,κΟΗ,αΟΗ, H,C-< ďX 3-[[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1-methyl2-fenylethyl](2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
557 CrT^ 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-diethylaminothiazol5-ylmethyl)amino]-5-fenyíthiofen-2-karboxylová kyselina +++
558 T. Q J= J= : Q. (5-{[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4- dichlorbénzoyl)amino]methyl}thiazol-2-yl)diethylamoniumchlorid +++
559 _,_. ch. +++
-CHp8· 5-(4-fluorfenyl)-3-[izopropyl(4-methylcyklo- hexankarbonyl)amirio]thiofen-2-karboxylová kyselina
560 CH.CMOI i X Q-V/ 3-[((1S,2R,4S)-2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
561 OCH* í χύν rí^j o 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-methoxy-1-methyl- ethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina -H-+
• ·· · · · · · · · • φ · » · · · · ······ · · · · ······ ·· 220 ...... ·· ···· ·· • • • · »··· • •
562 PHjCW™! 3-[(S)-izopropyl-(4-methylcyklohex-1-en- karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina H-t-
563 <3 ý-NHa amid 5-(4-chlorfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny ++
564 o y-NHi ρΟ^Ό“0“· amid 5-(4-fluorfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny ++
565 o h,c V A/M °vNH 0’ H,C amid 5-(4-methoxyfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny ++
566 CH, ++
H V =—✓ AS=O i 0¾ 1 (2-hydroxyethyl)amid 3-methyl(4-methyl- benzoyl)amino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
567 „o. _χΝ-§=0 QA cyklobutylamid 5-fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny ++
568 ha KČX rw ! (Qf s NH* amid 3-(2,4-dimethylbenzensulfonyiamino)-5fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny ++
/f
. · · • · · • ···· • · • ·
221 ·· ·· ··
569 bH 5-brom-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina H-+
570 ch; .-ο-'Χ’ 5-(4-chlorfenyl)-3-[izopropyl(4-methylcyklo- iexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
571 £Η, V-čO i Ao : s o a\^ 5-(4-chlorbifenyl-4-yl)-3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina +++
572 Q·^”’ í.<A-?h 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)(tetrahydropyran-4-yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
573 H.C +++
* N ........... i 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
574 Qr^iw 1 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)piperidin-4- yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +
575 z-/”* F 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(4-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
222 • Φ φφ φφ ·· ·· · φφφ φφ · φφφ· φ· ··· · · Φ· · ···· • ·· ··· ··· ···· ·· φφ ···· φφ *
576 /-'ν-Χχζθπ CnAcsV S & 5-(4-kyanofenyl)-3-[izopropyl(4-methylcyklo- hexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina H-+
577 CH, 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina +++
578 U S Ο j 3-[(2-methoxy-1 -methylethyl )(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
579 ' Ί Q θ'-Ο-ανι 3-[cyklohexyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
580 Ň ° c/A +++
3-[(2,4-dichlorfenyj)izopropylkarbamoyl]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
583 ΓγζζΧ 3-[(2,4-dichlorfenyl)izopropylkarbamoyl]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina +++
584 3-(methyl-p-toiylkarbamoyl)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina ++
·· ·· ·
223
585 Cl 0 3-[(2,4-dichlorfenyl)methylkarbamoyl]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ++
*: +++ IC50 <5 μΜ ++ IC50 5 μΜ - 20 μΜ ++ IC50 >20 μΜ
224
Příklad 28: Seznam sloučenin s aktivitou vůči helikáze *
Slouč. číslo Název sloučeniny Struktura Anti-ATPáza (zkouška na malachitovou zeleň) EC50 Anti- ATPáza 'metoda HPLC) EC50
14 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)5-(4-chlorfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina ND
19 3-(4-chlor-2,5-dimethyl- benzensulfonylamino)- 5-(4-izobutylfenyl)- thiofen-2-karboxylová kyselina 1 +++ ++
223 3-(4-brom-2-fluorbenzensulfonylamino)-5-(4izobutylfenyl)thiofen-2karboxylová kyselina i ND +++
224 3-(4-brom-2-methylben- ........p, . ND ++
zensulfonylamino)-5-(4izobutylfenyl)thiofen-2karboxylová kyselina
225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3methoxybenzensulfonyl amino)thiofen-2-karboxylová kyselina 030 0U ND +
225
581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5(5-trifluormethylizoxazol-3-yl)thiofen-2sulfonylamino]thiofen-2karboxylová kyselina ND ++
227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzensulfonyla mino]-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ND
228 3-(2-chlor-4-kyano- benzensulfonylamino)- 5-(4-izobutylfenyl)- ťhiofen-2-karboxylová kyselina O h Cf Ih0H ND +
582 5-(4-izobutylfenyl)-3(2,3,4-trifluorbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina A 0Sh f ND +
*: +++IC50 <5 μΜ ++ IC50 5 μΜ - 20 μΜ ++ ICso >20 μΜ ND nestanoveno • · · · • · · · • · · • · ·
226
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sloučenina obecného vzorce I
nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
kde
X se vybere z:
kde íjl · R2 nebo Rs
N.
R3
M se vybere z:
\
Ra
kde
R4je Ci-6 alkyl;
Rs se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl; a R15 se vybere z H nebo Ci^ alkylu;
J se vybere z:
• ·
227
R
O
kde W se vybere z O, S nebo NR7 kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Οβ-ιε arylalkyl;
a R6 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, Ce-14 aryl nebo C6-16 arylalkyl;
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, C1.-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)ORs, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(Rs)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen, kde Rg, Rs, R10, Ru jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-w arylalkyl;
nebo R10 a Ru spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Ce-ιβ arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s ;atomy kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
R16 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Ce-18 arylalkyl;
s tím, že Ri6 je jiná skupina než methyl nebo ethyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C2-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Οβ-ιβ arylalkyl;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C2-12 alkyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo C1-6 alkylu;

Claims (9)

00 ·· · ·· ·· 266 9 · 9 009« 90 »0 0000 ·9 Sloučenina 479 3-[(3-chlorbenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 480 3-[(3-chlorbenzyl)cyklopropankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 481 3-[(3-chlorbenzyl)cyklobutankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 482 3-[butyryl(3-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 483 3-[acetyl(2,4-difluorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 484 3-[(2,4-difluorbenzyl)(2-methoxyacetyl)annÍno]-5-fenylthÍofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 485 3-[(2,4-difluorbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 486 3-[(2,4-difluorbenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 487 3-[benzyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 488 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(1 H-indol-5-yl)thiofen-2karboxylová kyselina Sloučénina489 3-(berizylcyklobutánkarbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 490 3-[cyklohexankarbonyl(2,4-difluorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina Sloučenina 491 3-{allyl[2-(4-methoxyfenyl)acetyl]annino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 492 3-(ethylhexanoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 493 3-(butyrylethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 494 3-[ethyl(4-methylpentanoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 495 3-[cyklobutankarbonyl(2,4-difluorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 496 3-[butyryl(2,4-difluorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina 267 • · • · >·+· « ···< Sloučenina 497 3-(cyklopentankarbonylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 498 3-(cyklohexankarbonylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 499 terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]pyrrolidin-1 -karboxylové kyseliny Sloučenina 500 3-[( 1,4-dimethylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina Sloučenina 501 5-(4-ethylfenyl)-3-[(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 502 3-[(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-m-tolylthiofen-2karboxylová kyselina Sloučenina 503 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)pyrrolidin-3-yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 504 benzylester 4-{5-karboxy-4-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -karboxylové kyseliny Sloučenina 505 3-{[2-(hydroxyiminomethyl)-4-methylbenzoyl]izopropylamino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 506 3-[(1 -karbamimidoylpiperidin-4-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 507 terc-butylestěr 4-[(2-karbóxy-5-fenylthioferi-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]azepan-1-karboxylové kyseliny Sloučenina 508 benzylester 4-{[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]methyl}piperidin-1 -karboxylové kyseliny Sloučenina 509 3-[azepan-4-yl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 510 lithná sůl 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny Sloučenina 511 terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]piperidin-1 -karboxylové kyseliny Sloučenina 512 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 513 3-[izopropyl(4-methyl-2-oxocyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina • · · • · ··· ·· • · · 268 .i..’..’ Sloučenina 514 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)piperidin-3-yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina; sloučenina s generickou anorganickou neutrální složkou Sloučenina 515 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(24-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 516 3-[(2-benzyloxy-1 -methylethyl)(214-dichlorbenzoyi)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 517 3-[(2,2-dimethyl[1,3]dioxan-5-yl)(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 518 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-hydroxy-1 -hydroxymethylethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 519 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)piperidin-4-ylmethylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina Sloučenina 520 3-[(2-chlorbenzoyl)piperidin-4-ylmethylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 521 3-[(4,6-dichlor-1 H-indol-2-karbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina Sloučenina 522 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-hydroxy-1 -methylethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 523 benzylester 4-{1-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]ethyl}-piperidin-1-karboxylové kyseliny Sloučenina524 benzylester4-{5-karboxy-4-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny Sloučenina 525 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)pyridin-4-yl-amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina Sloučenina 526 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-piperidin-4-yl-thiofen-2-karboxylová kyselina; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou Sloučenina 527 3-[izopropyl(4-propylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina Sloučenina 528 4-[(2-karboxy-5-fenyl-thiofen-3-yl)(24-dichlorbenzoyl)amino]cyklohexylamonium; trifluoracetát Sloučenina 529 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1 -piperidin-4-yl-ethyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina; sloučenina s kyselinou trifluoroctovou Sloučenina 530 3-[(cyklohex-3-enkarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina ··· • ··· • · to · • · • to 269 ·· toto • ·· · • · · to · to '· • to to ···· ·· Sloučenina 531 3-((4-ethylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 532 3-[(4-chlorcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 533 benzylester 4-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-3-methylpiperidin-1 -karboxylové kyseliny Sloučenina 534 3-((2,4-dichlorbenzoyl)(2-methoxycyklohexyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina Sloučenina 535 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2,2-dimethyl[1,3]dioxan-5-yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 536 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(1-methylpiperidin-4-yl)thiofen-2-karboxylová kyselina í Sloučenina 537 3-((2,4-dichlorbenzoyl)(3-methylpiperidin-4-yl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou Sloučenina 538 3-((2,4-dichlorbenzoyl)(2-hydroxycyklohexyl)amino]-5-fenylthiofen'2karboxylová kyselina Sloučenina 539 benzyl ester 4-{[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]methyl}piperidin-1-karboxylové kyseliny Sloučenina 540 3-(((1 R,2S,4R)-2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina 228 ·· · · s podmínkou, že: i) když X je 4-chlor-2,6-dimethylbenzensulfonamid a Ri je fenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 580 ii) když X je toluen-4-sulfonamid a Ri je 4-chlorfenyl a Rs je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 563 iii) když X je toluen-4-sulfonamid a R1 je 4-fluorfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 564 iv) když X je toluen-4-sulfonamid a R1 je 4-methoxyfenyl a Rs je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 565 v) když X je benzamid a R1 je fenyl, Y1 je vazba a Y je COOH, poté R3 je jiná skupina než vodík. kde X se vybere z: kde R3 nebo \ Rs M se vybere z: ·· Ra R,s kde R4 je Ci-6 alkyl; Re se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl; a R15 se vybere z H nebo C1-6 alkylu; J se vybere z: kde W se vybere z O, S nebo NR7 kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl. __________ alkynyl, Ce-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, C6-16 arylalkyl; a Re se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, Ce-14 aryl nebo Ce-16 aryalkyl; Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, Ci.^ alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-e alkynyl; Y se vybere ze souboru, který tvoří COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)ORs, S(0)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONRioRn, CON(R9)-SO2-R5, CONR9OH nebo halogen, kde Rg, R5, R10, Rn jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl; nebo R10 a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl; Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-u aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Ce-18 arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s atomy kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl; ·· • · 230 ....... R16 se vybere ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-u aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Ce-18 arylalkyl; s tím, že Ri6 je jiná skupina než methyl nebo ethyl; R1 se vybere ze souboru, který tvoří C2-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-18 arylalkyl; R2 se vybere ze souboru, který tvoří C2-12 alkyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl; R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-18 arylalkyl; Z se vybere z H, halogenu nebo C1-6 alkylu; s podmínkou, že: i) když X je 4-chlor-2,6-dimethylbenzensulfonamid a R1 je fenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 580 ~ii) když X je toluen-4-sulfonamid a R1 je 4-chlorfenyl a R3 je H a Ϋ1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 563 iii) když X je toluen-4-sulfonamid a R1 je 4-fluorfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 564 iv) když X je toluen-4-sulfonamid a R1 je 4-methoxyfenyl a R3 je H a Y1 je vazba, poté Y je jiná skupina než CONH2; sloučenina č. 565 v) když X je benzamid a Rí je fenyl, Y1 je vazba a Y je COOH, poté R3 je jiná skupina než vodík. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kde X je:
1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karbonyl]-amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny í Sloučenina 542 3-((2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-4-fluor-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 543 3-((2,4-dichlorbenzoyl)(1-methylpiperidin-4-yl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 544 4-{((2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]methyl}piperidinium; trifluoracetát
Sloučenina 545 3-[(2-terc-butoxykarbonylamino-1 -methylethyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 546 2-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]propylamin; sůl kyseliny trifluoroctové
Sloučenina 547 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina • fc fcfc • fcfc · • · · fcfc fcfc fc fcfc · • · ·
270 • fcfcfc • · · • fc fcfcfcfc
Sloučenina 548 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 549 2-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]cyklohexylamoniumchlorid
Sloučenina 550 3-(benzoylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 551 {[5-fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karbonyl]amino}octová kyselina
Sloučenina 552 5-brom-3-(to|uen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 553 3-[cyklohexyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 554 3-[[1,3]dioxan-5-yl-(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 555 3-[[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1 -methyl-2-fenylethyl](2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 556 3-[[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-1-methyl-2-fenylethyl](2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 557 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-diethylaminothiazol-5-ylmethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 558 (5-{[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4- dichlorbenzoyl)amino]methyl}thiazol-2-yl)diethylamoniumchlorid
Sloučenina 559 5-(4-fluorfenyl)-3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 560 3-[((1 S,2R,4S)-2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 561 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(2-methoxy-1 -methylethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 562 3-[(4S)-izopropyl(4-methylcyklohex-1 -enkarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 566 (2-hydroxyethyl)amid 3-methyl(4-methylbenzoyl)amino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 567 cyklobutylamid 5-fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny ·· • to to · · · • · ·
271 ···· ··
Sloučenina 568 amid 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 569 5-brom-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 570 5-(4-chlorfenyl)-3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 571 5-(4'-chlorbifenyl-4-yl)-3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 572 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)(tetrahydropyran-4-yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 573 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)(1 -methylpiperidin-4-yl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 574 3-[(4-methylcyklohexankarbonyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 575 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(4-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 576 5-(4-kyanofenyl)-3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 577 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 578 ~3^2Yh¥tFo>ty-1-metKyreťhýÍ)(4-r^ fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 579 3-[cyklohexyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluormethylizoxazol-3-yl)thiofen-2-sulfonylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluorbenzensulfonyiamino)thiofen-2’ karboxylové kyselina
Sloučenina 583 3-[(2,4-dichlorfenyl)izopropylkarbamoyI]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 584 3-(methyl-p-tolylkarbamoyl)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 585 3-[(2,4-dichlorfenyl)methylkarbamoyl]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
2 nebo ?
Λ.
kde
M se vybere z:
kde
R4 se vybere z H nebo Ci-e alkylu;
Re se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl; a Rw se vybere z H nebo Cb6 alkylu;
J se vybere z:
kde W se vybere z O, S nebo NR7, kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-w aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, C6-16 arylalkyl;
a Re se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C6-12 aryl nebo C6-16 arylalkyl;
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, C1.-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-e alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COORw, COCOORs, P(O)ORaORb, S(O)ORs, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen, kde Rg, R5, Rw, R11 jsou nezávisle vybrány ze souboru, • · · • · · ·
281 který tvoří H, Cm2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2.i2 alkynyl, Ce-14 aryl. C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl;
nebo R10 a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Οβ-ιβ arylalkyl; nebo Rg a Rb spolu s atomy kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
R16 se vybere ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, Ο2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Οβ-ιβ arylalkyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Οβ-ιβ arylalkyl nebo halogen;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Οβ-ιβ arylalkyl;
Re se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-is arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo C1-6 alkylu.
87. Použití sloučeniny obecného vzorce III:
(Ul) nebo její farmaceuticky přijatelných solí:
kde
X se vybere z:
282 kde
M se vybere z:
• · • · ·'· · · · kde
R4 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
Re se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyLC6-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl; a R15 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
J se vybere z:
II o
kde W se vybere z O, S nebo NRz, kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-12 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, C6-16 arylalkyl;
a R6 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C6-12 aryl nebo C6-16 arylalkyl;
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, C1.-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(0)0R5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen, kde R9, R5, R10, R11 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo R10 a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
283 • · · · · φ '· • · · φ φ · · • · · φ ♦ · · • · φ · · ·φφφ
-φ · φ · · · ·· ···· ·· V
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Ce-ie arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s atomy 1 kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
Rw se vybere ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Ce-18 arylalkyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl nebo halogen;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo C1-6 alkylu;
pro léčbu nebo prevenci infekce způsobené virem Flaviviridae u hostitele.
88. Použití sloučeniny podle nároku 87, dále obsahující jedno nebo více dalších činidel vybraných z antivirového činidla, imunomodulačního činidla, antioxydantu, antibakteriálního činidla nebo antisensitivního činidla.
89. Použití podle nároku 88, kde uvedené antivirové činidlo se vybere z inhibitoru virové serinové proteázy, z inhibitoru virové polymerázy a inhibitoru virové helikázy.
90. Použití podle nároku 88, kde uvedené antivirové činidlo se vybere z interferonu a a ribavirinu.
91. Použití podle nároku 88, kde uvedené další činidlo se vybere ze silybum marianum, interleukinu-12, amantadinu, ribozymu, thymosinu, N-acetylcysteinu nebo cyklosporinu.
284
92. Použití podle kteréhokoliv z nároků 88 až 91, kde uvedená sloučenina a uvedené další činidlo se podají postupně.
93. Použití podie kteréhokoliv z nároků 88 až 91, kde uvedená sloučenina a uvedené další činidlo se podají současně.
94. Použití podle kteréhokoliv z nároků 87 až 93, kde virová infekce způsobená Flaviviridae je virová infekce hepatitida C (HCV).
95. Způsob inhibice nebo redukce aktivity virové polymerázy u hostitele, vyznačující s e t í m, že se podá terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce III:
(«0 nebo její farmaceuticky přijatelných solí;
kde_______
X se vybere z:
I kde
M se vybere z:
R vazby • ·
285 ···· » ·· ···· kde
R4 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
Re se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Οε-ιε arylalkyl; a R15 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
J se vybere z:
kde W se vybere z O, S nebo NR7, kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-12 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Οβ-ιβ arylalkyl;
a R6 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, Ce-12 aryl nebo C6-16 arylalkyl;
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, C1.-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COORw, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)ORs, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen,kde R9, R5, R10, R11 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo R10 a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Ce-18 arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s i atomy < kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
R16 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C6-18 arylalkyl;
Ri se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl nebo halogen;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-18 arylalkyl;
9' ·
286 ·· ·· 9 9 ť* • ·< 9 9 · <r 9 9 9 9 '9 • 99 9 9 9 9 9 9 9 • ·’ · · ·' * · · · · ···· 9 9 9 '9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 *· 9 99 9 99 9
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-ιβ arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo C1-6 alkylu.
96. Způsob podle nároku 95, vyznačující se t í m, že dále obsahuje jeden nebo více inhibitorů virové poylmerázy.
97. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 95 nebo 96, vyznačující se tím, že uvedená virová polymeráza je virová polymeráza Flaviviridae.
98. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 95 nebo 96, v y z n a č u j i c i se tím, že uvedená virová polymeráza je RNA-polymeráza závislá na RNA.
99. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 95 nebo 96, v y z n a č u j i c i se tím, že uvedená virová polymeráza je HCV polymeráza.
100. Způsob inhibice nebo redukce aktivity virové helikázy u hostitele, vyznačující se t i m, že se podá hostiteli terapeuticky účinné množství nebo její farmaceuticky přijatelných solí, kde
X se vybere z:
N R2 Rs nebo 'Rs • 0
0 0 · 9 '9 · 9 » · ·
9 9 ··· · 0 0« 0000
0 0 · ‘0 0 « 0 0 0 kde
M se vybere z:
kde
R4 se vybere z H nebo alkylu;
Re se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci.12 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2-i2 alkynyl, Ce-14 aryl, ¢3-12 heterocyklyl, C3-i2 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl; a R15 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
J se vybere z:
kde W se vybere z O, S nebo NR7, kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2.i2 alkynyl, C6-i2 aryl, C3-i2 heterocyklyl, C3-i2 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl;
a R6 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C6-i2 aryl nebo Ce-16 arylalkyl;
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, C1.-6 alkyl, C2_e alkenyl nebo C2.6 alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COORw, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)ORs, S(O)2ORs, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen, kde R9, R5, R10, Rn jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Ci-i2 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2-i2 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-i2 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Οβ-ιβ arylalkyl;
nebo R10 a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
288 ···* ··* ·· ···»
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C6-18 arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s atomy kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
Rie se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Οβ-ιβ arylalkyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl nebo halogen;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo ΰβ-ιβ arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo C1-6 alkylu.
101. Způsob podle nároku 100, v y z n a č u j I c I se 11 m, že kde uvedená sloučenina se vybere ze souboru, který tvoří:
Sloučenina č. 14 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č, 19 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 223 3-(4-brom-2-fluorbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 224 3-(4-brom-2-methylbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-methoxybenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina č. 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluormethylizoxazol-3-yl)thiofen-2-sulfonylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzensuifonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
289 • · 4 4 '4 · · · '4 · *' 4 4 4 4 · 4 44 * · 4 ·
2-(cyklopentyl)ethyl, methyl, ethyl, vinyl, propyl, propeny!, izopropyl, butyl, butenyl, izobutyl, pentyl, neopentyl nebo terc-butyl, přičemž kterákoliv skupina může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, nitrososkupina, SO3R12, POsRcRd, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Ce-12 arylalkyl, C6,12 aryl, C1-6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkynyloxyskupina, Ce-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-e alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-e alkynyl, C(O)Ce-i2 aryl, C(O)Ce-i2 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl,
237 ···· ·· • a a a a a • ·· · • · aaa • a a • a · hydroxyl, NRi3R14, C(0)0Ri2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina nebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Ci12 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomy kyslíku 5 až 10 členný heterocykl;
nebo R13 a Ri4 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
56. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R2 je C6.-12 aryl.
57. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R2 je aryl vybraný z indenylu, naftylu nebo bifenylu.
58. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 áž 4, kde R2 je fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, nitrososkupina, SO3Ri2, POsRcRd, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Ce-12 arylalkyl, C6-12 aryl, C1-6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkynyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-e alkynyl, C(O)C6-i2 aryl, C(O)C6-12 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NRi3Ri4, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina nebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C112 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12alkynyl, Ce-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl;
nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomy kyslíku 5 až 10 členný heterocykl;
nebo R13 a Ri4 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
59. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R2 je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, nitrososkupina, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1.6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Ce-i2 arylalkyl, Ce-12 aryl, Ci-β alkyloxyskupina, C2-e alkenyloxyskupina, C2-6 alkynyloxyskupina, Ce-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkynyl, C(O)Ce-i2 aryl, C(O)C6-i2 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, • 9 • v • · • · ·· ···· » · · · • · · • · ·
OQQ · · ·
4JO ···· *·
NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina nebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a Ri4 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C112 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Οβ-ιβ arylalkyl;
nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomy kyslíku 5 až 10 členný heterocykl;
nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 Členný heterocykl.
60. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R2 je fenyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C1-6 alkyloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C6-12 aryl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R12, R13 a Ri4 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
61. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R2 je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, CONR13Ri4, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C1-6 alkyloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C6-12 aryl,C3-io heterocyklyl.hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R12, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C112 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo R13 a Ri4 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
62. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R2 je fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, C1-6 alkyl, NR13Ri4, nitroskupina, CONR13R14, C(O)OCi-6 alkyl, COOH nebo C1-6 alkyloxy C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde Ri2, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl;
nebo R13 a Rí4 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
239
63. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde se R2 je methylfenyl.
64. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R2 je dichlorfenyl.
65. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R2 je chlorfenyl.
66. Sloučenina vybraná z:
Sloučenina 1 3-[(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)(3-jodbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 2 3-[(3-benzofuran-2-yl-benzyl)(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 3 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 4 3-{(2,4-dichlorbenzoyl)-[5-(3-trifluormethylfenyl)furan-2-ylmethyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 5 3-[(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 6 5-(4-fluorfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 7 3-(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 8 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-fluorfenyl)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 9 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 10 5-terc-butyl-3-(4-chlorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 11 4-(toluen-4-sulfonylamino)-[2,3']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina Sloučenina 12 3-[(5-benzofuran-2-yl-thiofen-2-ylmethyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 13 5-fenyl-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 14 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-chlorfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 15 5-fenyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
240 • · · · ·«
Sloučenina 16 5-fenyl-3-(toluen-3-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 17 3-benzensulfonylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 18 3-(4-chlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 19 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 20 5-terc-butyl-3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 21 3-(2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 22 3-(4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 23 5-fenyl-3-(thiofen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 24 4-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino) [2,3']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 25 5-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 26 8-chlor-3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-4H-1,5-dithiacyklopenta[a]naftalen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 27 3-(2,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 28 3-[3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)ureido]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 29 3-(2-chlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 30 3-(2-fiuorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 31 5-fenyl-3-(2-trifluormethoxybenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 32 3-(4-terc-butylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 33 3-(4-chlor-fenoxykarbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 34 3-(3,4-dichlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 35 5-fenyl-3-(2-trifluormethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina ·· ·· ·· • · · · ·
241 ···· ··
Sloučenina 36 3-(5-brom-6-chlorpyridin-3-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 37 3-(5-chlorthiofen-2-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 38 3-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 39 3-(4-brombenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 40 3-(3-chlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 41 3-(5-chlor-1,3-dimethyl-1 H-pyrazol-4-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 42 3-(3-brombenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 43 3-(4-izopropylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 44 3-(2,6-dichlorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 45 3-(2-nitrobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 46 5-fenyl-3-(5-[1,2,3] thiadiazol-4-yl-thiofen-2-sulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 47 5-fenyl-3-(pyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 48 3-(2,4-dichlorbenzylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 49 3-(3-fluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 50 5-fenyl-3-(3-trifluormethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 51 methylester 3-(2-karboxybenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 52 5-fenyl-3-(4-trifluormethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 53 3-(2,5-difluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 54 3-(2-kyanobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 55 3-(2,5-dichlorthiofen-3-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 56 4-(toluen-2-sulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
242
Sloučenina 57 5'-chlor-4-(toluen-2-sulfonylamino)-[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 58 5-(2,4-dichlorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 59 5-(4-nitrofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 60 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluormethoxyfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 61 5-chinolin-8-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 62 5-fenyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 63 5-(3-nitrofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 64 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-m-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 65 5-(3-chlorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 66 5-(4-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 67 5-(3-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 68 5-(4-chlorfenyl)-3-(to!uen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 69 5-(3,5-difluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 70 5-(3,4-difluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 71 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-vinylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 72 3-(4-chlorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 73 3-[(4-chlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 74 5-fenyl-3-[(thiofen-2-karbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 75 3-[methyl(thiofen-2-karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 76 3-(2-brombenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
243
Sloučenina 77 Sloučenina 78 kyselina Sloučenina 79 xylová kyselina Sloučenina 80 Sloučenina 81 xylová kyselina Sloučenina 82 Sloučenina 83 kyselina Sloučenina 84 xylová kyselina Sloučenina 85 kyselina Sloučenina 86 kyselina Sloučenina 87 kyselina Sloučenina 88
3 · Φ Φ Φ · · 1 • Φ Φ φ φ 4
Φ Φ ΦΦΦ · Φ
280 »φ «φ ·'· φφφφ φ· e
Ijl R Rs
3'i.
Γ Slbuceniria 541~34Ížopropýl-[1-(44frétbbxy;273,6-triměthýlbenzensalfonyl)-5-methyl^
3-[(benzofuran-2-karbonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karbo3-[(2,4-dimethylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová
246 kyselina
Sloučenina 132 3-[[5-(2-kyanofenyl)thiofen-2-ylmethyl](2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 133 5-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 134 5-[2-(4-chlorfenyl)vinyl]-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 135 3-benzensulfonylamino-5-(4-fluorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 136 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 137 5-fenyl-3-(2-vinylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 138 3-(4-brom-2,5-difluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 139 3-(2-acetylamino-4-methylthiazol-5-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 140 3-(4-acetylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 141 3-(4-fluor-2-trifluormethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kysel i na--------Sloučenina 142 3-(2-methoxy-4-methylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 143 3-(3,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 144 ethylester 4-(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-ylsulfamoyl)-5-(4-chlorfenyl)-2-methylfuran-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina 145 3-(4-fluor-3-trifluormethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 146 3-(2-aminobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 147 3-(3-nitrobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 148 3-(4-nitrobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová • ·
247 • · kyselina
Sloučenina 149 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 150 5-(3-kyanobenzyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 151 5-fenyl-3-(2,4,6-trifluorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 152 3-(4-methoxy-2-nitrobenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 153 5-fenyl-3-(2,3,4-trichlorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 154 methylester 5-(2-karboxy-5-fenyl-thiofen-3-ylsulfamoyl)-2-methylfuran-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina 155 ethylester 4-(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-ylsulfamoyl)-2-methyl-1,5difeny 1-1 H-pyrrol-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina 156 5-fenyl-3-{[4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-1-karbonyl]amin}thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 157 3-{[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-karbonyl]aminoi-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 158 3-{[4-(2,6-dimethylfenyl)piperazin-1 -karbonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylovákyselina ---------------------------Sloučenina 159 3-{[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -karbonyl]amino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 160 3-{[4-(3-chlorfenyl)piperazin-1 -karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 161 4,4'-bis(toluen-2-sulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5,5'-dikarboxylová kyselina
Sloučenina 162 3-[allyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 163 5-(1 -dimethylsulfamoyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 164 5-(3-aminofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 165 5-(4-aminofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová
248 • fc · · · · • fcfc · · • · · · · · • · · • · · • · · ·ι • · kyselina
Sloučenina 166 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thicfen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 167 ethylester 4-(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-ylsulfamoyl)-2,5-dimethyl1 H-pyrrol-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina 168 ethylester 4-(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-ylsulfamoyl)-5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-1 -fenyl-1 H-pyrrol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 169 3-(3,5-dichlor-4-hydroxybenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 170 5-(1 H-pyrazol-4-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 171 5-(3-hydroxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 172 3-[methyl(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 173 3-{[2-(4-fluorfenyl)acetyl]methylamino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 174 3-(4-pentylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 175 3-(methylfenylacetylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 176 3-[2,5-bis(2, 2,2-trifluorethoxy)benzensulfonylamino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 177 3-(4-methyl-2-nitrobenzensu!fonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 178 5-thiazol-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 179 5-fenyl-3-[3-(3-fenylpropyl)ureido]thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 180 3-[(3,4-dihydro-1 H-izochinolin-2-karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 181 3-{[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 182 hydrochlorid 3-{[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-karbonyl]amino}5-fenylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 183 hydrochlorid 3-{[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-karbonyl]amino}-5-fe·· · ♦ ’·
249 nylthiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 184 5-(5-methylpyridin-2-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 185 3-[ethyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 186 3-[(3-chlorthiofen-2-karbonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 187 3-[(2-brombenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyseliny
Sloučenina 188 3-[(4-butylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 189 3-(2-chloromethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 190 5-(4-hydroxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 191 5-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 192 5-(4-chlorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 193 5-(4-kyanofenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina-----------------------Sloučenina 194 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(4-nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 195 5-(4-hydroxymethylfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 196 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(3-nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 197 5-(4-fluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 198 5-(4-methoxyfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 199 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-p-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 200 5-(4-aminofenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karbo250 »· ···· xylová kyselina
Sloučenina 201 3-[cyklopentyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 202 5-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 203 3-[(2-hydroxyethyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 204 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izobutylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 205 3-[(2-methoxy-4-methylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 206 5-(3-kyanofenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 207 5-(2-chlorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 208 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)fenylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 209 3-[4-(trifluormethylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 210 3-[(4-chlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina-------------------------- ---------Sloučenina 211 3-[izopropyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 212 5-(3,5-difluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 213 5-(3-fluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 214 5-(2,4-difluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)annino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 215 5-(4-hydroxyfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 216 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(4-trifluormethoxyfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 217 5-(2-hydroxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová • to
251 toto·· ·· • to
.... . ::.
« · · ·· · · ··· ” w ~ . * a * * a • toto··' • · to · · · • to to··· · · · kyselina
Sloučenina 218 3-[(2-chlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 219 3-[(3,5-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 220 3-(4-brom-2-methylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 221 3-(5-karboxy-4-chlor-2-fluorbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 222 5-fenyl-3-(2,3,4-trifluorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 223 3-(4-brom-2-fluorbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 224 3-(4-brom-2-methylbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-methoxybenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 226 3-[(4-fluorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzensulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina----------—---------Sloučenina 228 3-(2-chlor-4-kyanobenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 229 5'-acetyl-4-(toluen-2-sulfonylamino)[2,2'bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 230 5-benzo[b]thiofen-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 231 5-(4-butylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 232 5-(4-ethylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 233 3-[benzyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 234 3-[(4-chlor-2-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karbo• A A • A A
A AAA
A AAAA,
A A A
A A A
AA AA ♦ A ·
A A
A A
AAA AAAA AA • · A
A A A
AA AAAA
252 xylová kyselina
Sloučenina 235 3-[(2,4-dimethylbenzensulfonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 236 5-(4-acetylfenyl)-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 237 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 238 5-(4-acetylfenyl)-3-(4-chlorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 239 terc-butyl ester 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen2-karboxylové kyseliny
Sloučenina 240 3-[(2,4-dimethylbenzensulfonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 241 3-(acetyl(4-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 242 3-ethansulfonylamino-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 243 3-[izopropyl(4-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 244 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(3-methylbut-2-enyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 245 3-[(2,6-dichlorpyridin-3-karbonyl)methylaminoJ-5-fenylthiofen-2-karboxylová kysel i na-----------------Sloučenina 246 3-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 247 3-[(4-terc-butylbenzoyl)methy|amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 248 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 249 5-(4-ethoxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 250 3-[(2,6-dichlorpyridin-3-karbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 251 3-[(benzo[b]thiofen-2-karbonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 252 3-[methyl(naftalen-2-karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová
253 aa ·· ·· «· ··· • :: : : : : ::.
. ί ί . · · ···:·· kyselina
Sloučenina 253 3-[(3,4-dichlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 254 3-[(3,5-dichlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 255 3-[(4-brom-3-methylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 256 3-[(3-chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 257 3-[methyl(4-methyl-3-nitrobenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 258 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 259 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 260 5-(1 H-indol-5-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 261 3-[sek-butyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 262 3-[(2,4-dimethylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxy-lová kyselina^-----------------------------------------------------------Sloučenina 263 5-(4-azidofenyl)-3-(toluen-2-sulfonyiamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 264 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1 -fenylethyl)amino]-5’fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 265 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(4-chlorbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 266 5-(2-fluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 267 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-o-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 268 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-m-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 269 5-(3-chlorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboI 9 · ·
254 • · · xylová kyselina
Sloučenina 270 5-(3,4-difluorfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 271 5-(3-aminofenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 272 5-(3-acetylfenyl)-3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
S loučeni na 273 5-(3-hydroxyfeny I)-3-[methyl (4-methyl benzoyl )amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 274 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 275 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(4-trifluormethylfenyl)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 276 3-[(3,4-dimethoxybenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 277 3-[methyl(2,4,6-trifluorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 278 3-[(2,3-difluor-4-trifluormethylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 279 3-[(3-fluor-4-trifluormethylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina------------------Sloučenina 280 3-[(2,3-difluor-4-methylbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 281 3-[(2-fluor-4-trifluormethylbenzoyl)methylamino3-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučeni na 282 5-(4-karbamoy Ifenyl )-3-(toI uen-2-sulfonylam i no)thi ofen-2-karboxy lová kyselina
Sloučenina 283 5-(4-fluorfenyl)-3-[izopropyl(4-methylbenzoyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 284 3-[(2-brom-4-chlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 285 3-(2,6-dimethylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 286 3-[methyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-kar255 »··· ·· boxylová kyselina
Sloučenina 287 methylester 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylové kyseliny
Sloučenina 288 5-(4-kyanofenyl)-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 289 3-(4-chlorbenzensulfonylamino)-5-(4-kyanofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 290 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluen-4-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 291 5'-acetyl-4-(214-dimethylbenzensulfonylamino)[2,2,]bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 292 5'-acetyl-4-(2,6-dimethylbenzensulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 293 3-[methyl(4-methylthiofen-2-karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 294 5-(3-chlorfenyl)-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2-kar’boxylová kyselina
Sloučenina 295 5'-kyano-4-(toluen-2-sulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 296 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-pyridin-2-yl-thiofen-2-karbo-------xylová kyselina------------------------------ “
Sloučenina 297 3-[(2,4-dichlorthiobenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 298 5-fenyl-3-(2,4,6-trimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 299 3-[(1 -karboxyethyl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 300 3-[(4-methylbenzoyl)(3-methylbut-2-enyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 301 3-[(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 302 3-[methyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-pyridin-3-yl-thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 303 5'-acetyl-4-[methyl(4-methylbenzoyl)amino][2,2']bithiofenyl-5-karbo• · • ·
9 9 9 • 9 fc
256 xylová kyselina
Sloučenina 304 3-[izopropyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 305 3-[izopropyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-m-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 306 3-[(2-brom-4-chlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 307 3-[(4-chlor-2-fluorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 308 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-4-methyl-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
S loučeni na 309 3-[(2-brom-4-methyl benzoyl )izopropylam ino]-5-fenylth iofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 310 3-[(4-chlor-2-jodbenzoyl)izopropylamino]-5’fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 311 3-[(4-kyanobenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 312 3-[allyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 313 3-[(4-chlor-2-hydroxybenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina--------------------------------------Sloučenina 314 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-4-methyl-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 315 5-terc-butyl-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 316 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 317 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 318 5-[4-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-[(4-methylbenzoyl)propylamino]thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 319 5-benzofuran-2-yl-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 320 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-hydroxymethylfenyl)• ·
257 thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 321 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-methansulfonyIfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 322 5-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 323 3-[allyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-[3-(2-karboxyvinyl)fenyl]thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 324 3-[izopropyl(2,4)6-trimethylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 325 5-[3-(2-karboxyethyl)fenyl]-3-[(4-methylbenzoyl)propylamino]thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 326 3-[(2-fluor-4-trifluormethylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 327 3-[terc-butyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 328 3-[(2-amino-4-chlorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 329 3-[(4-chlor-2-nitrobenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 330 3-[(4-methylbenzoyl)(3-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 331 3-[(3-fluor-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 332 5-(4-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 333 3-[cyklopropyl(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 334 3-[(3-terc-butylbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 335 3-[(3-chlorbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 336 3-[(2,4-difluorbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 337 3-[(4-chlor-2,5-difluorbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-kar« · «· • 9 β ·
3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina--Sloučenina 89 5-(4-methansulfonylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 90 5-(3-acetylaminofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 91 5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 92 3-(4-methylbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 93 3-[methyl-(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 94 3-(3,5-dimethylizoxazol-4-sulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 95 3-[(2-chlorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina • ·
244 • · · · · · · » · · · · · »·· ·· ·· ···«
Sloučenina 96 3-(2-methylbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina SIoučenina 97 3-[methyI(2-methyIbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 98 5-fenyl-3-(5-trifluormethylpyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 99 5-fenylethynyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 100 3-(2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 101 5-(2-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 102 5-(2-kyanofehyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 103 5-(2-ethoxykarbonylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxyl ová kyselina
Sloučenina 104 5-(2-methoxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 105 3'-methyl-4-(toluen-2-sulfonylamino)[2,2']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 106 3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-(2-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 107 3-(2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-fluorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 108 5-styryl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 109 3-(2,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 110 3-(2,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-(4-fluorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 111 3-[[5-(3-chlor-4-fluorfenyl)thiofen-2-ylmethyl]-(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 112 3-[(4-oxo-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-8-karbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 113 3-{[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzinnidazol-1-yl)piperidin-1-karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
245
Sloučenina 114 3-{[4-(4-nitrofenyl)piperazin-1-karbonyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 115 5-(2-karboxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 116 5-(4-chlorfenyl)-3-(pyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 117 5-(3-kyanofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 118 3-(2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-p-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 119 3-(2,4-difluorbenzensulfonylamino)-5-p-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 120 5-fenethyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 121 5-(3-ethoxykarbonylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 122 5-(4-methoxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 123 5-(3-methoxyfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 124 5-(4'-brombifenyl-4-yl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 125 xylová kyselina Sloučenina 126 kyselina Sloučenina 127 kyselina Sloučenina 128 kyselina Sloučenina 129 kyselina Sloučenina 130 xylová kyselina Sloučenina 131
3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-(3-trifluormethoxyfenyl)thiofen-2-karbo5-benzoyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
3-(toluen-2-sulfonylamino)-5-trimethylsilanylethynylthiofen-2-karbo5-ethynyl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina
3-[(2,4-difluorbenzoyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová
3-(2,4-difluorbenzoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
3.
I
Ra
231 ···· ·· ·· ····
4 4 4 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 '* 9 4 4 (4 >4 0 9 999 '4 4 '· · · · .4 4 4
44 4 4 <4 4 «4 · 44 4 4 4.4 4 který tvoří H, Cm2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-i8 heteroarylalkyl, C6-ie arylalkyl;
nebo R10 a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C212 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Οβ-ιβ arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s atomy ' kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
Rie se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Ce-ie arylalkyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-te arylalkyl nebo halogen; .
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-1 β heteroarylalkyl nebo Ce-ie arylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-ie heteroarylalkyl nebo Ce-is arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo C1-6 alkylu;
------------------a jedno nebo více dalších činidel vybraných inhibitoru virové serinproteázy, inhibitoru virové polymerázy a inhibitoru virové helikázy, imunomodulačního činidla, antioxydantu, antibakteriálního činidla nebo antisensitivního činidla.
115. Kombinace podle nároku 114, v y z n a č uj í c í se t í m, že uvedené další činidlo se vybere z silybum marianum, interleukinu-12, amantadinu, ribozymu, thymosinu, N-acetylcysteinu, cyklosporinu, interferonu a a ribavirinu.
116. Kombinace podle kteréhokoliv z nároků 114 nebo 115, vyznačuj ící se t í m, že se uvedená sloučenina a uvedené další činidlo podá postupně.
117. Kombinace podle kteréhokoliv z nároků 114 nebo 115, vyznačující se t í m, že se uvedená sloučenina a uvedené další činidlo podá současně.
o fcfc fc • · ·'· · • fcfcfcfc
297 « fc · · · » • fc · • fc .····
118. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce A;
V/-*3 vyznačující se tím, že zahrnuje stupně přidání • enoletheru;
• činidla dodávajícího vodík; a • organické karboxylové kyseliny;
ke sloučenině obecného vzorce B:
kde
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, C1.-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-e alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COORw, COCOORs, P(O)ORaORb, S(O)ORs, S(O)2ORs, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10Rii, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen, kde R9, Rs, R10, R11 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2-i2 alkynyl, Cs-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Οβ-ιβ arylalkyl;
nebo R10 a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2-12 alkynyl, C&.14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Ce-is arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s atomy . kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
R16 se vybere ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2.i2 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Οβ-ιβ arylalkyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří Ci-i2 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2-i2 alkynyl, C&.14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-18 arylalkyl nebo halogen;
298
ΦΦ Φ· ·· φφ φ φ φφ · φ · φ φφφ φφ φ φ · φ · • Φ Φ Φ · · · · 9 9999
ΦΦ Φ·· · 9 9
4 4 · · 4 4 · 4 4
44·· ·· «'· ··»· 4· 4
Sloučenina č. 228 3-(2-chlor-4-kyanobenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluorbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
102. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 100 nebo 101, vyznačující se t í m, že virová helikáza je Flaviviridae helikáza.
103. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 100 nebo 101,vyznačující se t í m, že virová helikáza je je HCV helikáza.
104. Použití sloučeniny obecného vzorce lil:
nebo její farmaceuticky přijatelných solí, kde
X se vybere z:
•Λ
R2
I nebo \ ,χΝ
J R, kde
M se vybere z:
9 9 :9
9 ·’9 • 9 9
999 ' 9 · ·· • 9 9 > · 199 »9
290 kde
R4 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
?
Rs se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2.12 alkenyl, Č2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3 -12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, C6-16 arylalkyl; a R15 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
J se vybere z:
kde W se vybere z O, S nebo NR7, kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-12 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-ιβ arylalkyl;
a R6 se vybere ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, C6-12 aryl nebo Ce-16 arylalkyl;
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, Ci.^ alkyl, C2-e alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COORie, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2ORs, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10Ru, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen, kde R9, R5, Rw, R11 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl;
nebo R1o a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C<5-18 arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s atomy kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
Rie se vybere ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-u aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Ce-18 arylalkyl;
291 • 4 4· 4 4 ·» ·»· · ♦ 9 9 9 9 9 9 9 4 9>9
9 9 9 · · 4 4 4*4 • 4 9 9> '9 9 9 44 · 4 44 4 <4 4 '4 '9 4 4 4 · 4 • 444 99 ·· 9999 9,9 ·
Ri se vybere ze souboru, který tvoří C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl nebo halogen;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo C1-6 alkylu;
pro inhibici nebo redukci aktivity virové polymerázy u hostitele.
105. Použití podle nároku 104, dále zahrnující jeden nebo více inhibitorů virové poylmerázy.
106. Použití podle kteréhokoliv z nároků 104 nebo 105, kde uvedená virová polymeráza je virová polymeráza Flaviviridae.
107. Použití podle kteréhokoliv z nároků 104 nebo 105, kde uvedená virová polymeráza je RNA-polymeráza závislá na RNA.
108. Použití podle kteréhokoliv z nároků 104 nebo 105, kde uvedená virová polymeráza je HCV polymeráza.
109. Použití sloučeniny obecného vzorce III:
nebo její farmaceuticky přijatelných solí;
kde
292 fc· fcfc ·· fc* fc fcfc· · · fc fcfcfcfc fc fc «F fc fc · fcfc fc fcfcfcfc • fc ''· fcfc · · · • ·· ·'· fcfcfcfc fcfc *'
X se vybere z:
N R2 nebo R3 ?·
R.
kde
M se vybere z:
kde
R4 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
Rs se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl; a R15 se vybere z H nebo Ci^ alkylu;
J se vybere z:
R6 kde W se vybere z O, S nebo NR7, kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-12 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl;
a Re se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C6-12 aryl nebo Ce-16 arylalkyl;
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, C1.-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
··
293 .· · · .· ·
Y se vybere ze souboru, který tvoří COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10Ru, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen, kde R9, R5, R10, R11 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl;
nebo R10 a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a Cď-w arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s atomy kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
R16 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Ce-18 arylalkyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl nebo halogen;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-18 arylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo Ci-e alkylu;
pro inhibici nebo redukci aktivity virové helikázy u hostitele.
110. Použití podle nároku 109, kde uvedená sloučenina se vybere ze souboru, který tvoří:
Sloučenina č. 14 3-(4-chlor-2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 19 3-(4-chlor’2,5-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 223 3-(4-brom-2-fluorbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 224 3-(4-brom-2-methylbenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)φφ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ
294 thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-methoxybenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina č. 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluormethylizoxazol-3-yl)thiofen-2-sulfonylamino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifiuorethoxy)benzensulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 228 3-(2-chlor-4-kyanobenzensulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina č. 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluorbenzensulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelných solí.
111. Použití podle kteréhokoliv z nároků 109 a 110, dále zahrnující jeden nebo více inhibitorů virové helikázy.
112. Použití podle kteréhokoliv z nároků 109 nebo 111, kde uvedená virová helikáza je virová helikáza Flaviviridae.
113. Použití podle kteréhokoliv z nároků 109 nebo 111, kde uvedená virová helikáza je HCV helikáza.
114. Kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce III:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
kde
X se vybere z:
• v ·· ·· a · · · • · · ♦ · · »··· ·· \XN>, kde
M se vybere z:
O O V /b\
O
II ,s.
295 nebo
Rs
Λ ‘ Λ / N- Z N\ \
R< R«
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9'· 9 • · 9 · 9 99 9
9 ,9 9 9 9 u íj
A ' A >Rj vazby kde
R4 se vybere z H nebo Ci-e alkylu;
Re se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, C©.1« arylalkyl; a R15 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
— J se vybere z:------------------- kde W se vybere z O, S nebo NR7, kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-12 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl;
a R6 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, Ce-12 aryl nebo Ce-16 arylalkyl;
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, C1.-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COORie, COCOORs, P(O)ORaORb, S(O)ORs, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen,kde R9, Rs, R10, Rn jsou nezávisle vybrány ze souboru,
296
44 44 44 '·· ·· ·
9 '9 9 9 9 9 9 9 4 4 ·
4 4 4
272 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
67. Způsob léčení nebo prevence virových infekcí způsobených Flaviviridae u hostitele, vyznačující se t í m, že se podá hostiteli terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce III:
nebo její farmaceuticky přijatelných solí;
kde
X se vybere z:
nebo kde
M se vybere z:
C> O
O
II
Λ
Á- Λ-' Λ zRe kde
R4 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
Rs se vybere ze souboru, který tvoří H, Cm2 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2.i2 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-i2 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl; a R15 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
• · • · • · · • ♦··· • · ··
273
J se vybere z:
kde W se vybere z O, S nebo NR7, kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-12 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-ie arylalkyl;
a R6 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C6-12 aryl nebo Ce-16 arylalkyl;
Y1 se vybere ze souboru,· který tvoří vazba, C1.-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(0)ORs, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen, kde R9, Rs, R10, R11 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Οβ-ιβ arylalkyl;
nebo R10 a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C6-18 arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s atomy kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
R16 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C6-18 arylalkyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl nebo halogen;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-18 arylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo C1-6 alkylu.
274
44 44 • 4 4 · • · 4 ·* « 4 4 4 • · 4 • 4 · • · · · « · ·· · • 4 ·
44 4
68. Způsob podle nároku 67, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále obsahuje alespoň jedno antivirové činidlo.
69. Způsob podle nároku 68, v y z n a č u j í c í se t í m, že se antivirové činidlo vybere z inhibitoru virové serinové proteázy, z inhibitoru virové polymerázy a inhibitoru virové helikázy.
70. Způsob podle nároku68, vy zn a čuj í c í se t í m, že se antivirové činidlo vybere z interferonu a á ribavirinu.
71. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 68 až 70, v y z n a č u j í c í se t í m, že se uvedená sloučenina a uvedené antivirové činidlo podají postupně.
72. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 68 až 70, v y z n a č u j í c í se t í m, že se uvedená sloučenina a uvedené antivirové činidlo podají současně.
73. Způsob podle nároku 67, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále zahrnuje alespoň jedno dalšího činidlo vybrané z imunomodulačního činidla, antioxydantu, antibakteriálního činidla nebo antisensitivního činidla.
74. Způsob podle nároku 73, v y z n a č u j í c í se t í m, že další činidlo je vybráno ze silybum marianum, interleukinu-12, amantadinu, ribozymu, thymosinu, N-acetylcysteinu nebo cyklosporinu.
75. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 73 nebo 74, vyznačující se tím, že se uvedená sloučenina a uvedené další činidlo podají postupně.
76. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 73 nebo 74, v y z n a č u j í c í se tím, že se uvedená sloučenina a uvedené další činidlo podají současně.
77. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 67 až 76, v y z n a č u j í c í se t í m, že virová infekce způsobená Flaviviridae je virová infekce hepatitida C (HCV).
275 ·· ·· ·· ·· *· · ···· ···· ··· ··· ·· · ···· ······ · · · · ···· • ·· ··· ·♦· ···· «· ·· e··· ·· ·
78. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce lil:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
kde
X se vybere z:
γ nebo
R3 kde
M se vybere z:
°x,°
JL
A- ’ \ N\
R4 R« zRe ; vazby >
kde
R* se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
Re se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, C6-ie arylalkyl; a R15 se vybere z H nebo C1-6 alkylu;
J se vybere z:
276 ··· ·· ·· ···· ·· · kde W se vybere z O, S nebo NR7, kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-12 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Οε-ιβ arylalkyl;
a Re se vybere ze souboru, který tvoří H, C1.12 alkyl, C6-12 aryl nebo Ce-16 arylalkyl;
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, Ci.-e alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COOR16, COCOORs, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10Ru, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen, kde R9, R5, R10, R11 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo Rw a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C6-18 arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s atomy i kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
R16 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C6-18 arylalkyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl nebo halogen;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-18 arylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo C6-18 arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo Ci-β alkylu; a • ·
277 alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
79. Farmaceutický prostředek podle nároku 78, vy z n a čuj í c í se t í m, že jedno nebo více dalších činidel je vybrané z antivirového činidla, imunomodulačního činidla, antioxydantu, antibakteriálního činidla nebo antisensitivního činidla.
80. Farmaceutický prostředek podle nároku 79, v y z n a č u j í c í se t í m, že se antivirové činidlo vybere z inhibitoru virové serinové proteázy, z inhibitoru virové polymerázy a z inhibitoru virové helikázy.
81. Farmaceutický prostředek podle nároku 79, v y z n a č u j í c í se t í m, že se antivirové činidlo vybere z interferonu a a ribavirinu.
82. Farmaceutický prostředek podle nároku 79, v y z n a č u j í c í se t í m, že další činidlo je vybráno ze silybum marianum, interleukinu-12, amantadinu, ribozymu, thymosinu, N-acetylcysteinu nebo cyklosporinu.
83. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 78 až 82, v y z n a č u j í c í se t í m, že je určen pro léčbu virové Flaviviridae.
nebo její farmaceuticky přijatelných solí;
kde
X se vybere z:
nebo iX' '' r3
278 ···· ·> · kde
M se vybere z:
O O \\/z
O
II ✓S kde
R4 se vybere z H nebo 0-6 alkylu;
I Re se vybere ze souboru, který tvoří Η, Ο-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, C6-16 arylalkyl; a Ris se vybere z H nebo 0-6 alkylu;
J se vybere z:
I w
R.
kde W se vybere z O, S nebo NR7, kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří Η, Ο-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-12 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Ce-16 arylalkyl;
a Re se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C6-12 aryl nebo C6-16 arylalkyl;
Y1 se vybere ze souboru, který tvoří vazba, 0.-6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-6 alkynyl;
Y se vybere ze souboru, který tvoří COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)ORs, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH nebo halogen, kde R9, R5, R10, Rn jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří Η, Ο-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl;
nebo R10 a Rn spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 10 členný heterocykl;
279
Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C6-ie arylalkyl; nebo Ra a Rb spolu s atomy kyslíku tvoří 5 až 10 členný heterocykl;
Rw se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C6-18 arylalkyl;
R1 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl nebo halogen;
R2 se vybere ze souboru, který tvoří C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-18 arylalkyl;
R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-18 arylalkyl;
Z se vybere z H, halogenu nebo Ci-e alkylu;
pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci infekce způsobené virem Flaviviridae u hostitele.
85. Použití jak je definováno v nároku 84., kde uvedená virová infekce způsobená Flaviviridae je virová infekce hepatitida C (HCV).
86. Použití sloučeniny obecného vzorce lil:
nebo její farmaceuticky přijatelných solí v terapi;
kde
X se vybere z:
«Ί» ' · · ·· ·'·
4 4 4 4 4 » 4 4 4 4444
4 4 4 4 4 ► ·* 4 « · 4 4
4 4 · * • 4 ,· · · «
4 4 4 • 44 4*
264
44 4444 ··
Sloučenina 443 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 444 3-[(2-chlorbenzyl)cyklohexankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 445 3-[(2-cyklopentylacetyl)(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 446 3-[butyryl(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 447 3-[butyryl(2-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 448 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-m-tolylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 449 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-thiazol-2-yl-thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 450 3-(acetylbenzylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 451 3-(benzylpropionylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 452 3-[benzyl(2-methoxyacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 453 3-[benzyl(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 454 3-(benzylcyklopropankarbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 455 3-[acetyl(4-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 456 3-[(4-chlorbenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 457 3-[(4-chlorbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 458 3-[(4-chlorbenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 459 3-[(4-chlorbenzyl)cyklopropankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 460 5-(4-acetylfenyl)-3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 461 3-[(4-chlorbenzyl)cyklobutankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karbo·· ·· v · · φ » * « fc ···· ··
265 xylová kyselina
Sloučenina 462 3-[butyryl(4-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 463 3-[(4-chlorbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 464 3-[acetyl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 465 3-[izobutyryl(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 466 3-[cyklopropankarbonyl(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 467 3-[(4-methylbenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 468 3-[izobutyryl(4-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 469 3-[cyklopropankarbonyl(4-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 470 3-[butyryl(4-methylbenzyl)am i no]-5-fenylthiofen-2-karboxy lová kyselina
Sloučenina 471 3-[(3-methoxybenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 472 3-[(3-methoxybenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 473 3-[cyklobutankarbonyl(3-methoxybenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 474 3-[(2-karbamoyl-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 475 3-[butyryl(3-methoxybenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 476 3-[acetyl(3-chlorbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 477 3-[(3-chlorbenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 478 3-[(3-chlorbenzyl)(2-methoxyacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
4 · · • » · <
i * ·
258 boxylová kyselina
Sloučenina 338 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(2-methylallyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 339 3-{allyl-[2-(4-chlorfenyl)acetyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 340 3-[benzyl(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 341 3-[(4-chlorbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 342 3-[(4-methylbenzoyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 343 3-[(4-methylbenzoyl)(2-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 344 3-[(3-methoxybenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 345 3-[(2-chlorbenzyl)(4-methylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 346 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-izobutylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 347 3-[allyl-(2-naftalen-2-yl-acetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina----------------Sloučenina 348 3-{allyl-[2-(2,4-dichlorfenyl)acetyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 349 3-{allyl-[2-(2-chlor-4-fluorfenyl)acetyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 350 3-{allyl-[2-(3, 4-ďichlorfenyl)acetyl]amino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 351 3-{allyl-[2-(2,4-difluorfenyl)acetyl]annino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 352 3-{allyl-[2-(4-trifluormethylfenyl)acetyl]annino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 353 3-{allyl[2-(2I6-dichlorfenyl)acetyl]amino}-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 354 3-[allyl(2-m-tolylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Id ·’·
259
Sloučenina 355 5-(4-acetylfenyl)-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 356 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-fluorfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 357 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-m-tolylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 358 5'-acetyl-4-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino][2,2']bithiofenyl-5karboxylová kyselina
Sloučenina 359 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 360 4-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5'-methyl[2,2']bithiofenyl-5karboxylová kyselina
Sloučenina 361 3-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)-5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 362 3-(cyklohexankarbonylizopropylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 363 3-{(2,4-dichlorbenzoyl)-[1 -(2,4-dichlorbenzoyl)piperidin-4-yl]amino}5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 364 terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(4-methylbenzoyl)amino]piperidin-1 -kárboxylové kyseliny
Sloučenina 365 terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenylthiofen-3-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]piperidin-1-kárboxylové kyseliny
Sloučenina 366 3-[(4-methylbenzoyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 367 5'-acetyl-4-(2,4-dimethylbenzensulfonylamino)[2,3']bithiofenyl-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 368 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)piperidin-4-yl-amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 369 5-(4-methansulfonylaminofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 370 3-(4-fluor-2-methylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 371 3-[(3-methylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
260 ί'
9999 ·· ♦ · ··
Sloučenina 372 3-(4-chlor-2-methylbenzensulfonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 373 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-methansulfonylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 374 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-methansulfinylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 375 5-(4-karboxyfenyl)-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 376 5-benzofuran-2-yl-3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]thiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 377 3-[(2-acetoxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 378 3-[izopropyl(2-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 379 3-[izopropyl(2-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 380 3-(cykloheptankarbonylizopropylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 381 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 382 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-methylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 383 3-[izopropyl(4-methylcyklohexankarbonyl)amino]-5-(3-nitrofenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 384 3-[(3-cyklopentylpropionyl)methylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 385 3-(butyrylmethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 386 3-(methylpent-4-enoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 387 3-[izopropyl(5-methyl-3-oxo-3H-izoindol-1 -yl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 388 3-[methyl(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 389 3-(methylpentanoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 390 3-[methyl(4-methylpentanoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová • ·
261 kyselina
Sloučenina 391 3-(cyklopentankarbonylethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 392 3-[(3-cyklopentylpropionyl)ethylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 393 3-(cyklobutankarbonylethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 394 3-(but-2-enoylethylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 395 3-[izopropyl(4-methyl-2-vinylbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 396 3-[izopropyl(4-methylcyklohex-1 -enkarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 397 3-(allylhexanoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 398 3-(allylcyklobutankarbonylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 399 3-(allylpentanoylamino)-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina Sloučenina 400 3-[allyl(4-methylpentanoyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 401 3-[allyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 402 3-[(2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 403 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1 -fenylethyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 404 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)(1-fenylethyl)annino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 405 3-[izopropyl(3-methylcyklopent-3-enkarbonyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 406 3-[(2-benzyloxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 407 3-[(2,4-dimethylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 408 3-[izopropyl(3-methylcyklopentankarbonyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina ·» * • · · · • ♦ · ·
262
Sloučenina 409 3-[(2-hydroxy-4-methylcyklohexankarbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 410 5-fenyl-3-[propionyl(4-trifluormethylbenzyl)amino]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 411 3-[izobutyryl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 412 3-[(3-methylbutyryl)(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 413 3-[cyklopropankarbonyl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 414 3-[cyklobutankarbonyl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 415 3-[butyryl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 416 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 417 3-[(4-terc-butylbenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 418 3-[(4-nitrobenzyl)propionylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
-Sloučenina 449-34(3-methylbutyryl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenylthiofen-24<arboxylová kyselina
Sloučenina 420 3-[cyklopropankarbonyl(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 421 3-[(2-chlorbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 422 3-[(2-chlorbenzyl)(3-methylbutyryl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 423 3-[(2-chlorbenzyl)cyklopropankarbonylamÍno]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 424 3-[(adamantan-1 -karbonyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 425 3-[(2-chlorbenzyl)cyklobutankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina • · • · • 9··· ♦ · «··· 94
263
Sloučenina 426 3-[acetyl(2-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 427 3-[(2-methylbenzyl)propionylamino]-5-fenyIthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 428 3-[(2-hydroxy-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluormethylfenyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 429 3-[( 1 -acetylpiperidin-4-yl)(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 430 3-[(2,4-dichlorbenzoyl)izopropylamino]-5-[4-(1 H-tetrazol-5-yl)fenyl]thiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 431 3-[(2-kyano-4-methylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 432 3-[cyklobutankarbonyl(2-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 433 3-[butyryl(2-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 434 3-[acetyl(3-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 435 3-[cyklobutankarbonyl(4-methylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina -436H3-[cyklohexankarbonyl(4-trifluormethylbenzyl)amino]-5-fenylthiofen2-karboxylová kyselina
Sloučenina 437 3-[(4-terc-butylbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 438 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklopropankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 439 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklobutankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 440 3-[4-terc-butylbenzyl)butyrylamino]-5-fenylthiofen-2-karboxylová kyselina
Sloučenina 441 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklohexankarbonylamino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina
Sloučenina 442 3-[(4-terc-butylbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenylthiofen-2karboxylová kyselina • 4 ·· • * 4 ' · ·
4 4··4 • 4 • 4
234
4444
32. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde J je:
33. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde Y se vybere z COORw, COCOORs, P(O)ORaORb, S(O)2OR5, tetrazolu, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10Ru, CONRgOH.
34. Sloučenina podle nároku 33, kde se kterákoliv ze skupin Rs, Ra, Rb, Rg, Rio, R11 a Ri6 nezávisle vybere z H nebo 0-6 alkylu; s tím, že Ris je jiná skupina než methyl nebo ethyl.
35. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde Y se vybere z COOR16, CONR10R11 nebo CON(Rg)CH(R5)-COOR5.
36. Sloučenina podle nároku 33, kde se kterákoliv ze skupin Rs, R9, R10, R11 a R16 nezávisle vybere z H nebo C1-6 alkylu; s tím, že Rw je jiná skupina než methyl nebo ethyl.
37. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde Y je COOH.
38. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde Y je CONHCH2COOH.
39. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde Y je COOCH3.
40. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde Y je COONH2.
41. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C6-18 arylalkyl, C3-12 heterocyklyl nebo C3.18 heteroarylalkyl.
42. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, C1-12 alkyl, C6-18 arylalkyl nebo C3-12 heterocyklyl.
·· ·· » · · · • · · • * • · · ····
235 ···· ··
43. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R3 je C1-12 alkyl.
44. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R3 je Ce-iearylalkyl.
45. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R3 je C3-12 heterocyklyl.
46. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, methyl, ethyl, izopropyl, cyklopropyl, cyklohexyl, allyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, aziridinyl, pyridinyl, piperidinylmethyl, dioxanyl, azepanyl nebo benzyl; přičemž kterákoliv skupina může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, nitrososkupina, SO3R12, POaRcRd, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-12 arylalkyl, C6-12 aryl, C1-6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkynyloxyskupina, Ce-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkynyl, C(O)C6-i2 aryl, C(O)C6-i2 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(0)0Ri2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina nebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Ci12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-i2alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl,
Ce-18arylalkyl;-----------------------------nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomy kyslíku 5 až 10 členný heterocykl;
nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
47. Sloučenina podle nároku 43, kde R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, methyl, izopropyl, piperidinyl, piperidinylmethyl nebo cyklohexyl.
48. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R3 je H.
49. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R3 je methyl.
50. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R2 je C2-12 alkyl, C6-14 aryl nebo C3-12 heterocyklyl.
A; A • · ·
A A··
236
51. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R2 je C3-6 heterocyklyl.
52. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R2 se vybere ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, benzofuranyl, indolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, piperazinyl, pyrrolidinyl nebo chinolinyl, přičemž kterákoliv skupina může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, nitrososkupina, SO3R12, POsRcRd, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkynyl, Ce-12 arylalkyl, Ce-12 aryl, C1-6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina,
C2-6 alkynyloxyskupina, Ce-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl,
C(O)C2-6 alkynyl, C(O)C6-12 aryl, C(O)C6-12 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina nebo guanidinoskupina;
kde Ri2, Rc, Rd, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, C1i2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl;
nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomy kyslíku 5 až 10 členný heterocykl;
nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
53. Sloučenina podle nároku 49, kde R2 je heterocyklyl vybraný z thienylu, furanylu, pyridinylu, pyrrolylu, indolylu, piperazinylu nebo benzothienylu:---54. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R2 je C2-12 alkyl.
55. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, kde R2 se vybere ze souboru, který tvoří cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cykloheptyl,
4 4 4
4. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kde X je:
?' .
5-(4-nitrofenyl)-3-(pyridin-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová
5-pyridin-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová
5-benzofuran-2-yl-3-(toluen-2-sulfonylannino)thiofen-2-karboxylová
5-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karbo5-furan-3-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová
5-pyridin-3-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová
5-pyridin-4-yl-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová
5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karbo5-(3,4-dichlorfenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová
5-(4-kyanofenyl)-3-(toluen-2-sulfonylamino)thiofen-2-karboxylová
5. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kde Z je H.
6. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kde Y1 je vazba.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde Ri se vybere ze souboru, který tvoří C2-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Ce-u aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl nebo Ce-is arylalkyl.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří C2-12 alkyl, C6-14 aryl nebo C3.12 heterocyklyl.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R1 je C2-12 alkyl.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R1 je C6-14 aryl.
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde Ri je C3-12 heterocyklyl.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde Ri se vybere ze souboru, který tvoří terc-buytl, izobutyl, allyl, ethynyl, 2-fenylethenyl, izobutenyl, benzyl, fenyl, fenethyl, benzodioxolyl, thienyl, thiofenyl, pyridinyl, izoxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, indolyl, furanyl nebo benzothiofenyl, přičemž kterákoliv skupina může být substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitroskupina, nitrososkupina, SO3R12, PChRcRd, COOH, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-12 arylalkyl, C6-12 aryl, C1-6 alkoxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkynyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci_<5 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkynyl, C(O)Ce-i2 aryl, C(O)Ce-i2 arylalkyl,
C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina nebo guanidinoskupina;
• ·
232 kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který tvoří H, Ci. 12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12alkynyl, Ce-14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl;
nebo Rc a Rd tvoří spolu s atomy kyslíku 5 až 10 členný heterocykl;
nebo R13 a R14 tvoří spolu s atomem dusíku 3 až 10 členný heterocykl.
13. Sloučenina podle nároku 12, kde R1 se vybere z thienylu, terc-butylu, fenylu nebo pyridinylu.
14. Sloučenina podle nároku 12, kde R1 je R1 je fenyl.
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R1 je fenyl substituovaný s alespoň jedním fluorem.
16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R1 je fenyl substituovaný s alespoň jedním chlorem.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R1 je fenyl substituovaný s alespoň jednou nitroskupinou.
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R1 je fenyl substituovaný alespoň jedním methylem.
19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R1 je fenyl substituovaný alespoň jednou methoxyskupinou.
20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R1 je thienyl.
21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R1 je thienyl substituovaný alespoň jedním halogenem.
22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde R1 je thienyl substituovaný alespoň jedním chlorem.
• a a a a a • a
233
23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde Ri je thienyl substituovaný alespoň jedním methylem.
24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde Ri je thienyl substituovaný alespoň jedním methylem a jedním chlorem.
25. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde Ri je izoxazolyl substituovaný alespoň jedním methylem.
26. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde Ri je pyridinyl.
27. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde M se vybere z:
II §— vazby nebo
28. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde M je:
29. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde M je:
30. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde J se vybere z:
nebo ''o kde W má význam uvedený v nároku 1.
31. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, kde J je:
• . 4
9 99 9 9 9 9 99 9 9 9
CZ20033368A 2001-06-11 2002-06-11 Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection CZ20033368A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29673101P 2001-06-11 2001-06-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033368A3 true CZ20033368A3 (en) 2004-04-14

Family

ID=23143308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033368A CZ20033368A3 (en) 2001-06-11 2002-06-11 Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6881741B2 (cs)
EP (3) EP2206709A3 (cs)
JP (2) JP4544857B2 (cs)
KR (1) KR100900304B1 (cs)
CN (2) CN100509797C (cs)
AP (1) AP1753A (cs)
AT (1) ATE438637T1 (cs)
AU (2) AU2002344854B2 (cs)
BR (1) BR0210357A (cs)
CA (1) CA2450007C (cs)
CY (1) CY1109497T1 (cs)
CZ (1) CZ20033368A3 (cs)
DE (1) DE60233227D1 (cs)
DK (1) DK1401825T3 (cs)
EA (1) EA007484B1 (cs)
ES (1) ES2330313T3 (cs)
MX (1) MXPA03011452A (cs)
NO (1) NO331721B1 (cs)
OA (1) OA12622A (cs)
PL (2) PL395097A1 (cs)
PT (1) PT1401825E (cs)
SI (1) SI1401825T1 (cs)
SK (1) SK288015B6 (cs)
WO (1) WO2002100851A2 (cs)
ZA (1) ZA200309590B (cs)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
KR100900304B1 (ko) * 2001-06-11 2009-06-02 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비 바이러스 감염용 항바이러스제로서의 티오펜 유도체
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7166639B2 (en) * 2001-10-04 2007-01-23 Smithkline Beecham Corporation NF-κB inhibitors
JP2005531608A (ja) * 2002-06-06 2005-10-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＮＦ−κＢ阻害剤
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TW200418863A (en) * 2002-10-17 2004-10-01 Upjohn Co Novel anthelmintic and insecticidal compositions
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
NZ540799A (en) * 2002-12-10 2008-09-26 Virochem Pharma Inc Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
ES2345438T3 (es) * 2002-12-10 2010-09-23 Virochem Pharma Inc. Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
US20040192707A1 (en) * 2002-12-10 2004-09-30 Laval Chan Chun Kong Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
WO2004056797A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Aromatic compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7173004B2 (en) 2003-04-16 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus
US7112601B2 (en) 2003-09-11 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl heterocycles for treating hepatitis C virus
AP2287A (en) 2003-10-14 2011-10-31 Intermune Inc Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication.
PT1677827E (pt) * 2003-10-27 2009-03-13 Vertex Pharma Associações para o tratamento do vhc
EP1944042A1 (en) * 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
DE10359791A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Substituierte Thiophene
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
EP2626354A1 (en) 2004-02-20 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Viral polymerase inhibitors
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
DE102004061746A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
DE102005028077A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-13 Aicuris Gmbh & Co. Kg Alkinyl-substituierte Thiophene
CA2596393C (en) 2004-12-30 2014-09-23 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-(benzyl)-piperazine-1-carboxylic acid phenylamide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase for the treatment of anxiety, pain and other conditions
JP2008540370A (ja) 2005-05-04 2008-11-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヘテロ環式抗ウイルス化合物
AU2011205048B2 (en) * 2005-05-13 2013-05-02 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN101218224B (zh) * 2005-05-13 2013-05-08 Viro化学制药公司 治疗或预防黄病毒感染的组合物和方法
DE602006003661D1 (de) 2005-06-06 2008-12-24 Lilly Co Eli Ampa-rezeptoren-verstärker
CA2633569A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(5-membered heteroaromatic ring)-amido anti-viral compounds
PE20070814A1 (es) * 2005-12-22 2007-08-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de 2-carboxitiofeno como inhibidores de la polimerasa del virus de la hepatitis c (hcv)
GB0526255D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
CN101490058A (zh) * 2006-07-14 2009-07-22 健亚生物科技公司 抗病毒剂
WO2008017688A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Smithkline Beecham Corporation 2-carboxy thiophene derivatives as anti-viral agents
US20110172230A1 (en) * 2006-08-23 2011-07-14 Takahiro Ishii Urea compound or salt thereof
AU2007306405A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
WO2008043791A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Smithkline Beecham Corporation Thiophene derivatives for treating hepatitis c
JP5290186B2 (ja) 2006-11-15 2013-09-18 ヴァイロケム ファーマ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防用のチオフェン類似体
ATE524465T1 (de) * 2006-11-17 2011-09-15 Glaxosmithkline Llc 2-carboxy-thiophen-derivate als viruzide
GB0707092D0 (en) * 2007-04-12 2007-05-23 Smithkline Beecham Corp Compounds
CA2686051A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of hcv infection
US20090062294A1 (en) * 2007-05-25 2009-03-05 Richard Apodaca Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
GB0712393D0 (en) * 2007-06-26 2007-08-01 Smithkline Beecham Corp Compounds
US8178699B2 (en) * 2008-07-30 2012-05-15 Pfizer Inc. Modulators of CCR9 receptor and methods of use thereof
TWI392673B (zh) * 2008-08-27 2013-04-11 Calcimedica Inc 調控細胞內鈣離子濃度之化合物
WO2010031832A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
WO2010039801A2 (en) 2008-10-02 2010-04-08 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating hepatitis c virus infection
WO2010068452A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8461159B2 (en) 2008-11-25 2013-06-11 Jannsen Pharmaceutica BV Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
CA2745119A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
CN104163816A (zh) 2008-12-03 2014-11-26 普雷西迪奥制药公司 Hcv ns5a的抑制剂
CN102245604A (zh) * 2008-12-23 2011-11-16 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
EP2367824B1 (en) 2008-12-23 2016-03-23 AbbVie Inc. Anti-viral derivatives of pyrimidine
WO2010101967A2 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors
JP2012520884A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物
KR20110131312A (ko) 2009-03-27 2011-12-06 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 융합된 고리 ｃ형 간염 억제제
MX2011010905A (es) * 2009-04-15 2011-11-01 Abbott Lab Compuestos antivirales.
WO2010141809A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted heterocyclic urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EP2337781B1 (en) 2009-06-11 2014-07-23 AbbVie Bahamas Ltd. Anti-viral compounds to treat hcv infection
CN102471327A (zh) * 2009-07-21 2012-05-23 吉里德科学公司 黄病毒科病毒的抑制剂
WO2011031669A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of flaviviridae viruses
CA2780044A1 (en) 2009-11-14 2011-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting rapid response to hcv treatment
EP2504329A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2772285A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
MX2012007420A (es) 2009-12-24 2012-07-23 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
PT2523950T (pt) 2010-01-15 2017-06-01 Gilead Sciences Inc Inibidores dos vírus flaviridae
AP2012006413A0 (en) * 2010-01-15 2012-08-31 Gilead Sciences Inc Inhibitors of flaviviridae viruses
TW201130502A (en) 2010-01-29 2011-09-16 Vertex Pharma Therapies for treating hepatitis C virus infection
CA2794181A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011232331A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2011119860A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119858A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
US8877707B2 (en) 2010-05-24 2014-11-04 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US20130157258A1 (en) 2010-06-15 2013-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
CA2803248A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013531011A (ja) 2010-06-28 2013-08-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012010663A1 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Novartis Ag 2,3,5-trisubstituted thiophene compounds and uses thereof
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
JP2013534249A (ja) 2010-08-17 2013-09-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス科ウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
WO2012058125A1 (en) 2010-10-26 2012-05-03 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus
WO2012083105A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Cocrystal Discovery, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus polymerase
EP2681208B1 (en) * 2011-03-03 2016-05-18 Denovamed Inc. Antimicrobial/adjuvant compounds
CA2831978A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 Universitat Des Saarlandes Biaryl derivatives as selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 inhibitors
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
PT2734515E (pt) 2011-07-13 2016-03-11 Gilead Sciences Inc Derivados de ácido tiofen-2-carboxílico úteis como inibidores de vírus flaviviridae
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
AU2012286853A1 (en) 2011-07-26 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
US9180193B2 (en) 2011-10-10 2015-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
CN103059042B (zh) * 2011-10-18 2015-10-07 银杏树药业(苏州)有限公司 噻吩类衍生物及其在药学中的用途
US9364484B2 (en) 2011-12-06 2016-06-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
JP5923181B2 (ja) 2011-12-16 2016-05-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
KR101687084B1 (ko) 2011-12-20 2016-12-15 리보사이언스 엘엘씨 Hcv rna 복제의 억제제로서 4'-아지도, 3'-플루오로 치환된 뉴클레오시드 유도체
JP5982007B2 (ja) 2011-12-20 2016-08-31 リボサイエンス・エルエルシー Ｈｃｖｒｎａ複製の阻害薬としての２’，４’−ジフルオロ−２’−メチル置換されたヌクレオシド誘導体
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
BR112014015582A8 (pt) 2012-02-24 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos antivirais
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2014055142A1 (en) 2012-06-20 2014-04-10 Cocrystal Discovery, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus polymerase
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US8759544B2 (en) 2012-08-17 2014-06-24 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
US8841340B2 (en) 2012-08-17 2014-09-23 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound
US8927741B2 (en) 2012-08-17 2015-01-06 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
ES2684396T3 (es) 2012-08-31 2018-10-02 Novadrug, Llc Heterociclil carboxamidas para tratar enfermedades víricas
BR112015017414A2 (pt) 2013-01-23 2017-07-11 Hoffmann La Roche derivados de triazol antivirais
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
BR112015021429A2 (pt) 2013-03-05 2017-07-18 Hoffmann La Roche compostos antivirais
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
JP2016519146A (ja) 2013-05-16 2016-06-30 リボサイエンス・エルエルシー ４’−アジド，３’−デオキシ−３’−フルオロ置換ヌクレオシド誘導体
MX2015015782A (es) 2013-05-16 2016-06-02 Riboscience Llc Derivados de nucleosido 4'-fluoro-2'-metil sustituido.
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
ES2932383T3 (es) 2014-04-17 2023-01-18 Merck Sharp & Dohme Llc Complejo de tanato de sitagliptina
EP3166637B1 (en) * 2014-07-10 2020-01-29 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating dengue virus infection
CA2969699A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use
TWI731854B (zh) 2015-03-23 2021-07-01 美商共結晶製藥公司 Ｃ型肝炎病毒聚合酶之抑制劑
WO2019060740A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Riboscience Llc 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION
EP3759091A1 (en) * 2018-03-01 2021-01-06 Thomas Helledays stiftelse för medicinsk forskning Substituted benzodiazoles and use thereof in therapy
KR20210018806A (ko) 2018-05-09 2021-02-18 코크리스탈 파마, 아이엔씨. Hcv의 치료를 위한 병용 요법
CN108558822B (zh) * 2018-06-01 2020-12-18 盐城锦明药业有限公司 N-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基)-2,4-二氯苯甲酰胺的合成方法

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3076817A (en) 1963-02-05 New j-amino-thiophene-z
DE1055077B (de) 1956-02-08 1959-04-16 Bayerische Schrauben Und Feder Telephonkabelsteckverbinder
DE1055007B (de) 1957-08-29 1959-04-16 Dr Hans Fiesselmann Verfahren zur Herstellung von 3-Aminothiophen-2-carbonsaeureestern und den entsprechenden freien Carbonsaeuren
US3470151A (en) * 1966-05-17 1969-09-30 Beecham Group Ltd Furyl- and thienyl-penicillins and salts thereof
JPS499465B1 (cs) 1967-07-07 1974-03-05
US3823161A (en) 1970-05-07 1974-07-09 Exxon Research Engineering Co Aminothiophene derivatives
US3852293A (en) 1972-06-21 1974-12-03 Uniroyal Inc 4-phenyl-2-(3-pyridyl)-thiazole carboxamides
AU518216B2 (en) * 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
DD146952A1 (de) 1979-11-09 1981-03-11 Karl Gewald Verfahren zur herstellung von substituierten 3-amino-4-cyan-5-phenylthiophenen
JPS57116077A (en) 1981-01-12 1982-07-19 Kanebo Ltd Thieno(3,2-b)pyridinecarboxylic acid derivative
US4666502A (en) 1982-02-09 1987-05-19 Sandoz Ltd. Herbicidal N-thienyl-chloroacetamides
ATE26720T1 (de) 1982-09-09 1987-05-15 Hoffmann La Roche Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-derivate.
GB8515207D0 (en) 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS63126884A (ja) 1986-11-17 1988-05-30 Sankyo Co Ltd オキサゾロチエノピリミジン誘導体
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
DD263055A1 (de) 1987-07-28 1988-12-21 Univ Dresden Tech Verfahren zur herstellung substituierter 3-amino-5-phenyl-thiophene
DE3932052A1 (de) 1989-09-26 1991-04-04 Basf Ag Oxazol- bzw. thiazolcarbonsaeureamide
ATE127122T1 (de) 1990-06-23 1995-09-15 Basf Ag Dicarbonsäureimide als herbizide.
DE4023048A1 (de) 1990-07-20 1992-01-23 Basf Ag Dicarbonsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
JP2574085B2 (ja) 1991-10-28 1997-01-22 株式会社トクヤマ ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
FR2689129B1 (fr) 1992-03-27 1995-05-12 Atochem Elf Sa Nouveaux dérivés de l'acide 3-mercapto-2-thénoique et leurs procédés de préparation.
JPH0625221A (ja) 1992-07-10 1994-02-01 Tokuyama Soda Co Ltd ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
DE4244069A1 (de) 1992-12-24 1994-06-30 Hoechst Ag Cephalosporinsalze und Verfahren zu deren Herstellung
JPH0748360A (ja) 1993-05-31 1995-02-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ビフェニルテトラゾール誘導体
JPH0718360A (ja) 1993-07-07 1995-01-20 Sumitomo Light Metal Ind Ltd 耐摩耗性に優れたＴｉ−Ａｌ系金属間化合物部材及びその製造方法
EP0658559A1 (de) 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
KR970705560A (ko) 1995-08-02 1997-10-09 호아껭 우리아치 토렐로 항진균 활성을 갖는 신규한 카르복사미드(new carboxamides with antifungal activity)
ATE198593T1 (de) 1995-08-02 2001-01-15 Uriach & Cia Sa J Pyrimidonderivate mit antifungaler wirkung
WO1998008839A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing substituted thiophene libraries
JP4000608B2 (ja) 1996-11-07 2007-10-31 トヨタ自動車株式会社 水素製造充填装置および電気自動車
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
AU6959898A (en) * 1997-04-11 1998-11-11 David J. Grainger Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
NZ336898A (en) 1997-04-28 2001-10-26 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
EP1019040B1 (en) 1997-05-23 2004-09-29 Bayer Corporation Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases
AU7585598A (en) * 1997-05-23 1998-12-11 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
US6344476B1 (en) 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
WO1999011647A1 (fr) 1997-09-02 1999-03-11 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes thiophene condenses et leur utilisation en medecine
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US20070244120A1 (en) 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
AU2003204708B2 (en) 1997-12-22 2006-05-25 Bayer Healthcare Llc Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
US20050119332A1 (en) 1998-03-12 2005-06-02 Lone Jeppesen Substituted thiophene compounds as modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US6262044B1 (en) 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
US6147085A (en) * 1999-04-01 2000-11-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9H-pyridino[2,3-b] indole and 9H-pyrimidino[4,5-b] indole derivatives
US6689754B1 (en) 1998-04-10 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
PT957099E (pt) 1998-04-15 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Carboxamidas heterociclicas
EP0960882A1 (en) * 1998-05-19 1999-12-01 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists
US6858223B2 (en) * 1998-06-23 2005-02-22 Altana Pharma Ag Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS) and infant respiratory distress syndrome (IRDS)
DE69912432D1 (de) * 1998-06-29 2003-12-04 Iaf Biochem Int Zur behandlung von krebs nützliche thiophen- und furan-2,5-dicarboxamide
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
CZ2001523A3 (cs) * 1998-08-20 2002-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Nepeptidová GnRH činidla, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro jejich výrobu
DE19903398A1 (de) * 1999-01-29 2000-08-10 Hassan Jomaa Verwendung von Thiadiazolderivaten zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen
EP1152759A2 (en) 1999-02-09 2001-11-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING C1s-MEDIATED DISEASES AND CONDITIONS, AND COMPOUNDS AND COMPOSITIONS THEREFOR
DE60014603T2 (de) * 1999-03-12 2006-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
EP1163236B1 (en) 1999-03-12 2005-11-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
JP2001010957A (ja) 1999-04-28 2001-01-16 Sankyo Co Ltd 肝障害の予防または抑制剤
DE19920247A1 (de) * 1999-05-03 2000-11-16 Hassan Jomaa Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen mit einem Stickstoff-Sauerstoff-Heterocyclus als Wirkstoff und ihre Verwendung
HN2000000051A (es) * 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
GB9929552D0 (en) 1999-12-14 2000-02-09 Proteus Molecular Design Compounds
AU7446600A (en) 1999-10-01 2001-05-10 Japan Energy Corporation Novel diarylamide derivatives and use thereof as medicines
AU764826B2 (en) * 1999-11-29 2003-08-28 Novartis Ag Pesticidal N-heteroaryl alpha-alkoximino-carboxamides
DE10002424A1 (de) * 2000-01-20 2001-07-26 Siemens Ag Di(het)arylaminothiophen-Derivate
GB0003154D0 (en) 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
JP2001354658A (ja) 2000-06-15 2001-12-25 Taisho Pharmaceut Co Ltd ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
WO2002028353A2 (en) 2000-10-05 2002-04-11 Smithkline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
PL362930A1 (en) * 2000-11-08 2004-11-02 Syngenta Participations Ag Pyrrolcarboxamides and pyrrolcarbothioamides and their agrochemical uses
US7015223B1 (en) 2000-11-20 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6892279B2 (en) * 2000-11-30 2005-05-10 Mosaid Technologies Incorporated Method and apparatus for accelerating retrieval of data from a memory system with cache by reducing latency
DE10061876A1 (de) 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2002064598A1 (en) 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Thieno'2,3-d pyrimidindione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2002070662A2 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Gpc Biotech Ag Three hybrid assay system
US20040102324A1 (en) 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
CA2440834A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
US6734207B2 (en) * 2001-04-20 2004-05-11 Parker Hughes Institute Cytotoxic compounds
US6713638B2 (en) * 2001-05-18 2004-03-30 Joel M. Linden 2-amino-3-aroyl-4,5 alkylthiophenes: agonist allosteric enhancers at human A1 adenosine receptors
KR100900304B1 (ko) * 2001-06-11 2009-06-02 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비 바이러스 감염용 항바이러스제로서의 티오펜 유도체
CA2449999C (en) 2001-06-11 2012-07-31 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
SE0102617D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US7166639B2 (en) * 2001-10-04 2007-01-23 Smithkline Beecham Corporation NF-κB inhibitors
US7285557B2 (en) 2001-10-15 2007-10-23 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1
US7220777B2 (en) 2001-10-15 2007-05-22 Smithkline Beecham P.L.C. Lactam derivatives as antagonists for human 11cby receptors
TWI281916B (en) * 2001-10-25 2007-06-01 Lilly Co Eli Antitumor compounds and methods
AU2002352443A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Compounds and their therapeutic use related to the phosphorylating activity of the enzyme gsk-3
US6835745B2 (en) * 2002-01-15 2004-12-28 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
WO2003068223A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
US20030220336A1 (en) 2002-04-05 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method of treating mucus hypersecretion
JP2005538953A (ja) * 2002-05-28 2005-12-22 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 新規チオフェンアミジン、それらの組成物、および補体媒介疾患および病気を治療する方法
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN1155679C (zh) 2002-09-20 2004-06-30 华南理工大学 含低聚噻吩骨格的液晶化合物及其制备方法
CN1705645A (zh) 2002-10-24 2005-12-07 默克专利有限公司 作为raf－激酶抑制剂的亚甲基脲衍生物
US20050075331A1 (en) 2003-10-06 2005-04-07 Pratt John K. Anti-infective agents
US20040097492A1 (en) 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
MXPA05004670A (es) 2002-11-01 2005-08-18 Abbott Lab Agentes anti-infecciones.
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US20040162285A1 (en) 2002-11-01 2004-08-19 Pratt John K. Anti-infective agents
US20040192707A1 (en) 2002-12-10 2004-09-30 Laval Chan Chun Kong Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
ES2345438T3 (es) 2002-12-10 2010-09-23 Virochem Pharma Inc. Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
US7098241B2 (en) * 2002-12-16 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. Thiophene hydroxamic acid derivatives
DE10359791A1 (de) 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Substituierte Thiophene
AU2005228899A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
DE102005028077A1 (de) 2004-12-22 2006-07-13 Aicuris Gmbh & Co. Kg Alkinyl-substituierte Thiophene
CN101218224B (zh) * 2005-05-13 2013-05-08 Viro化学制药公司 治疗或预防黄病毒感染的组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
AP1753A (en) 2007-07-18
DK1401825T3 (da) 2009-11-09
PL367080A1 (en) 2005-02-21
US20060142347A1 (en) 2006-06-29
CY1109497T1 (el) 2014-08-13
US6881741B2 (en) 2005-04-19
AP2003002932A0 (en) 2003-12-31
JP2010209095A (ja) 2010-09-24
WO2002100851A3 (en) 2003-02-27
NO20035485D0 (no) 2003-12-10
KR100900304B1 (ko) 2009-06-02
JP5412370B2 (ja) 2014-02-12
NO20035485L (no) 2004-02-06
ZA200309590B (en) 2004-05-12
ES2330313T3 (es) 2009-12-09
PL395097A1 (pl) 2011-10-10
CN101624391A (zh) 2010-01-13
SK288015B6 (sk) 2012-11-05
MXPA03011452A (es) 2005-03-07
NO331721B1 (no) 2012-03-05
SI1401825T1 (sl) 2010-01-29
AU2009200430B2 (en) 2012-02-09
CA2450007A1 (en) 2002-12-19
DE60233227D1 (de) 2009-09-17
CN100509797C (zh) 2009-07-08
OA12622A (en) 2006-06-12
EP1401825A2 (en) 2004-03-31
JP2005500288A (ja) 2005-01-06
PL208713B1 (pl) 2011-05-31
US20040116509A1 (en) 2004-06-17
SK15202003A3 (sk) 2004-07-07
EA200400022A1 (ru) 2004-06-24
EP2206709A3 (en) 2011-06-29
CN1602308A (zh) 2005-03-30
EP1401825B1 (en) 2009-08-05
EP2363396A1 (en) 2011-09-07
KR20040030671A (ko) 2004-04-09
JP4544857B2 (ja) 2010-09-15
EP2206709A2 (en) 2010-07-14
EA007484B1 (ru) 2006-10-27
WO2002100851A2 (en) 2002-12-19
AU2002344854B2 (en) 2008-11-06
BR0210357A (pt) 2004-06-29
ATE438637T1 (de) 2009-08-15
US7985769B2 (en) 2011-07-26
AU2009200430A1 (en) 2009-02-26
PT1401825E (pt) 2009-10-23
CA2450007C (en) 2012-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033368A3 (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
AU2002344854A1 (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
EP1940792B1 (en) Aminopyrimidine, aminopyridine and aniline derivatives as inhibitors of pim-1 and/or pim-3
JP4257389B1 (ja) Ｉｇｆ−１ｒ阻害剤
JP4926403B2 (ja) フラビウイルス感染の処置もしくは予防のための化合物および方法
SK10102003A3 (sk) Acylované indanylamíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, spôsob syntézy a ich použitie ako liečivá
BG107633A (bg) Фармацевтично активни сулфонамидни производни съдържащи едновременно липофилни и йонизиращи се части като инхибитори на протеинови jun - кинази
MXPA05003632A (es) Derivados de piperidina 1, 4-disustituidos y su uso como inhibidores de 11-beta-hidroesteroide deshidrogenasa humana de tipo 1 (11betahsd1).
SK1812002A3 (en) 3(5)-Amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
BRPI0610283A2 (pt) composto, uso do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção por vìrus de hepatite c, composição farmacêutica e combinação farmacêutica
PT1569929E (pt) Compostos e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus
CA2871324A1 (en) Substituted acyloxyamidines as hcv ns3/4a inhibitors
JP2010509402A (ja) Ａ１アデノシン受容体のアロステリック調節剤
WO2003082265A2 (en) Pharmaceutical composition for treating or preventing virus infectious diseases
JP2015214527A (ja) イミダゾール誘導体
US8329924B2 (en) Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
AU2009244115A1 (en) Allosteric enhancers of the A1 adenosine receptor
US20070149600A1 (en) Substituted octahydroisoindoles
AU2011205048B2 (en) Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2012202716A1 (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection