SK15202003A3 - Tiofénové deriváty ako protivírusové prostriedky pre flavivírusové infekcie - Google Patents

Tiofénové deriváty ako protivírusové prostriedky pre flavivírusové infekcie Download PDF

Info

Publication number
SK15202003A3
SK15202003A3 SK1520-2003A SK15202003A SK15202003A3 SK 15202003 A3 SK15202003 A3 SK 15202003A3 SK 15202003 A SK15202003 A SK 15202003A SK 15202003 A3 SK15202003 A3 SK 15202003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carboxylic acid
acid compound
phenylthiophene
compound
amino
Prior art date
Application number
SK1520-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK288015B6 (sk
Inventor
Chun Kong Laval Chan
Jean B�Dard
Sanjoy Kumar Das
Ba Nghe Nguyen
Oswy Z. Pereira
Thumkunta Jagadeeswar Reddy
M. Arshad Siddiqui
Wuyi Wang
Constantin Yannopoulos
Original Assignee
Shire Biochem Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shire Biochem Inc. filed Critical Shire Biochem Inc.
Publication of SK15202003A3 publication Critical patent/SK15202003A3/sk
Publication of SK288015B6 publication Critical patent/SK288015B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín a spôsobov liečenia alebo prevencie infekcií spôsobených flavivírusom s použitím nových zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Hepatitída je ochorenie vyskytujúce sa na celom svete. Obvykle je vírusovej povahy, aj keď sú známe aj iné príčiny. Vírusová hepatitída je najrozšírenejšou formou hepatitídy. Skoro 750 000 občanov USA sa každý rok nakazí vírusom hepatitídy a z tých sa viac než 150 000 nakazí vírusom hepatitídy C (HCV).
HCV je RNA vírus s pozitívnym reťazcom patriacim do skupiny Flaviviridae a má najbližší vzťah k pestivírusom, medzi ktoré patrí vírus cholery prasiat a vírus vírusovej hnačky teliat (BVDV). Predpokladá sa, že HCV sa replikuje prostredníctvom produkcie komplementárneho RNA templátu s negatívnym reťazcom. Z dôvodov nedostatku účinného kultivačného replikačného systému vírusu boli častice HCV izolované z úplnej humánnej plazmy a pomocou elektrónovej mikroskopie sa ukázalo, že majú priemer asi 50 až 60 nm. Genóm HCV je jednoreťazcová, pozitívna RNA o asi 9600 bp, kódujúca polyproteín obsahujúci 3 009 až 3 030 aminokyselín, ktorý sa štiepi ko- a post-translačne pomocou bunkovej a dvoch vírusových proteináz na maturované vírusové proteíny (jadro, El, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Predpokladá sa, že štruktúrne proteíny El a E2, čo sú hlavné glykoproteíny, sú vložené do lipidového obalu vírusu a tvoria stabilné heterodiméry. Tiež sa predpokladá, že štruktúrne jadro proteínu interaguje s genómom vírusovej RNA za vzniku nukleokapsidu. Neštruktúrované proteíny, označené ako NS2 až NS5, zahrnujú proteíny s enzymatickými funkciami zúčastňujúcimi sa replikácie vírusu a spracovania proteínu vrátane polymerázy, proteázy a helikázy.
Hlavným zdrojom kontaminácie s HCV je krv. Závažnosť infekcie s HCV ako zdravotníckeho problému je možné ilustrovať rozšírenosťou medzi vysoko ohrozenými skupinami. Napríklad 60 až 90 % hemofilikov a viac než 80 % narkomanov aplikujúcich si drogu vnútrožilovo v západných štátoch je chronicky nakazených HCV. U ľudí, aplikujúcich si vnútrožilovo drogy sa rozšírenie pohybuje od 28 % do 70 % v závislosti na študovanej skupine. Podiel nových nakazení HCV spojený s transfúziou sa značne znížil z dôvodu pokročilejších diagnostických nástrojov používaných pri testovaní krvi.
Jediným spôsobom liečenia, ktorý je v súčasnej dobe dostupný, je interferón-α (IFN-a). Avšak podľa rôznych klinických štúdií iba 70 % liečených pacientov normalizuje hladiny alanínaminotransferázy (ALT) v krvi a po prerušení liečenia IFN 35 až 45 % týchto pacientov recidivuje. Všeobecne iba 20 až 25 % pacientov má dlhodobú odozvu na IFN. Klinické štúdie ukázali, že kombinácia liečenia IFN a ribavirínom (RIBA) vedie k lepšej klinickej odozve, než samotným IFN. Rôzne genotypy HCV majú rôznu odozvu na liečenie IFN, pričom genotyp lb je viac rezistentný k liečbe IFN než typ 2 a 3.
Existuje teda veľká potreba vyvinúť nové antivírusové činidlá.
Podstata vynálezu
V jednom aspekte predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom I:
alebo ich farmaceutický prijateľné soli;
kde (I)
X sa vyberie z:
alebo \.χΝχ R3 j r» kde
M sa vyberie z:
kde
R4 je Ci-6 alkyl;
Rg sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C|.n alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C,s-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, Cô-ió arylalkyl; a
Ris sa vyberie z H alebo C1-6 alkylu;
J sa vyberie z:
R.
kde W sa vyberie z O, S alebo NR7 kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl,
C2-12 alkinyl, C6_i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, Cô-iô arylalkyl;
a Ró sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, Cô-h aryl alebo Cô-iď arylalkyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C1.-6 alkyl, C2.6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORiô, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONR9OH alebo halogén, kde R9, R5, Rio, R11 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cô-js arylalkyl;
alebo Rio a Rn spolu s atómom dusíka tvorí 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6-i8 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklyl;
Riô sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cé-H aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6_is arylalkyl;
s tým, že Rió je iná skupina než metyl alebo etyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl alebo Ce-is arylalkyl;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2-12 alkyl, C2-12 alkinyl, C6_i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl alebo Cô-is arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C112 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl,
Cg-H aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo C6.18 arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo Cj.6 alkylu;
s podmienkou, že:
i) keď X je 4-chlór-2,6-dimetylbenzénsulfonamid a Ri je fenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 580 ii) keď X je toluén-4-sulfonamid a Rj je 4-chlórfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 563 iii) keď X je toluén-4-sulfonamid a Ri je 4-fluórfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 564 iv) keď X je toluén-4-sulfonamid a Ri je 4-metoxyfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 565
v) keď X je benzamid a Ri je fenyl, Y1 je väzba a Y je COOH, potom R3 je iná skupina než vodík.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné pri terapii, predovšetkým ako antivírusové činidlá.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje spôsob liečenia vírusových infekcií u subjektu v prípade potreby takého liečenia, kde spôsob zahrnuje podanie subjektu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo kompozície podľa vynálezu.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje spôsob liečenia vírusových infekcií u subjektu v prípade potreby takého liečenia, kde spôsob zahrnuje podanie subjektu kombinácie obsahujúcej aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a aspoň jedno ďalšie terapeutické činidlo.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, obsahujúci zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom alebo excipientom.
Ďalší aspekt vynálezu spočíva v použití zlúčeniny všeobecného vzorca I na prípravu liečiva na liečenie vírusových infekcií.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje spôsob inhibície alebo zníženia aktivity vírusovej polymerázy u hostiteľa, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Podrobný opis vynálezu
V jednom uskutočnení, zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú tie zlúčeniny, ktoré sú obsiahnuté nasledujúcich uskutočneniach, buď jednotlivo alebo v kombinácii.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca la:
alebo ich farmaceutický prijateľné soli;
kde
X sa vyberie z:
Ŕ»
Rs alebo 'Λ.
kde
M sa vyberie z:
kde
R-4 je Ci-6 alkyl;
Rg sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl,
Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, Cŕ- 16 arylalkyl; a
Ríš sa vyberie z H alebo Ci_6 alkylu;
J sa vyberie z:
v ν'
Λ kde W sa vyberie z O, S alebo NR7, kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2.12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6.14 aryl, ¢3,12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, Cô-iô arylalkyl;
a Rď sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, Cô-14 aryl alebo Cô-ió arylakyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C1..6 alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORié, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONR9OH alebo halogén, R9, R5, Rio, R11 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cô.ig arylalkyl;
alebo Rio a Rn spolu s atómom dusíka tvorí 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6.i8 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
Ri6 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cň-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.U heteroarylalkyl a Có-is arylalkyl;
s tým, že Ri6 je iná skupina než metyl alebo etyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2-12 alkyl, C2.12 alkenyl, C2.i2 alkinyl, Cň-u aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-I8 heteroarylalkyl alebo Cô-ig arylalkyl;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2-12 alkyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Ce-is arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2.i2 alkinyl, C6-14 aryl, C3.t2 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl alebo Cé-is arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo Ci-6 alkylu;
s podmienkou, že:
i) keď X je 4-chlór-2,6-dimetylbenzénsulfonamid a Ri je fenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 580 ii) keď X je toluén-4-sulfonamid a R] je 4-chlórfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 563 iii) keď X je toluén-4-sulfonamid a Ri je 4-fluórfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 564 iv) keď X je toluén-4-sulfonamid a Ri je 4-metoxyfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 565
v) keď X je benzamid a Rj je fenyl, Y1 je väzba a Y je COOH, potom R3 je iná skupina než vodík.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom II:
a ich farmaceutický prijateľné soli, kde
M sa vyberie z:
väzby
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, Ci-6 alkyl, C2.6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
Y sa vyberie z COORié, CO-COOR5, PC^RaRb, SO3R5, tetrazolu, CON(R9)CH(R5)-COOR5, CONRioRn alebo CONR9OH, kde každá skupina R5, R9, Rio, R11, Riô, Ra a Rb sa nezávisle vyberie z H alebo C1.6 alkylu;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria Cm alkyl, C2-6 alkenyl, C2.6 alkinyl, Cŕ-i2 aryl, C3-10 heterocyklyl, C3-10 heteroarylalkyl, Cé-i2 arylalkyl alebo halogén;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria Cé-i2 aryl, C3.i0 heterocyklyl, C6-i2 arylalkyl alebo C3.10 heteroarylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_6 alkyl, arylalkyl alebo
C3-10 heteroarylalkyl;
R4 sa vyberie z H alebo C 1.6 alkylu;
R15 sa vyberie z H alebo C1.6 alkylu s podmienkou, že:
i) keď M je
O
II —sä a R2 je 4-chlór-2,5-dimetylfenyl, Ri je fenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 580 ii) keď M je
O
II —sä a R2 je 4-metylfenyl, Ri je 4-chlórfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 563 iii) keď M je
O
a R2 je 4-metylfenyl, Rj je 4-fluórfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 564 iv) keď M je a R.2 je 4-metylfenyl, Ri je 4-metoxyfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 565.
Ešte V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje nové zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom Ila:
(Ha)
kde
M sa vyberie z: 0 II _ H 0 · Y 0 - Y ‘ s
TY 0 ‘ 7Y s K4 .. b ’ _ch— J vazby
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, Ci-6 alkyl,
C2-6 alkenyl alebo
C2-6 alkinyl;
Y sa vyberie z COORu, CO-COOR5, PChRaRb, SO3R5, CON(R9)CH(R5)-COOR5, CONR10R11 alebo CONR9OH, kde tetrazolu, každá skupina R5, R9, Rio, Rn, Rió, Ra a Rb sa nezávisle vyberie z H alebo C1-6 alkylu;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria Cj_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, Có-i2 aryl, C3.10 heterocyklyl, C3.10 heteroarylalkyl alebo C6-i2 arylalkyl alebo halogén;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C6-12 aryl, C3.10 heterocyklyl, C6-12 arylalkyl alebo C3.10 heteroarylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cj.ô alkyl, C6-12 arylalkyl alebo C3.10 heteroarylalkyl;
R4 sa vyberie z H alebo Ci_6 alkylu;
R15 sa vyberie z H alebo Ci_6 alkylu s podmienkou, že:
i) keď M je
O
a R2 je 4-chlór-2,5-dimetylfenyl, Ri je fenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 580 ii) keď M je
O a R2 je 4-metylfenyl, Ri je 4-chlórfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 563 iii) keď M je
a R-2 je 4-metylfenyl, Rj je 4-fluórfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 564 iv) keď M je
a R2 je 4-metylfenyl, Ri je 4-metoxyfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 565.
V jednom uskutočnení X je:
Rs
V ďalšom uskutočnení X je:
r2 ^jxNxr3
V jednom uskutočnení sa Z vyberie z H, halogénu, C1-6 alkylu.
V ďalších uskutočneniach:
Zje H
Zje halogén
Zje fluór
Zje Ci.6 alkyl
Z sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria metyl, trifluórmetyl, etyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, butyl, izobutyl, cyklobutyl, pentyl, neopentyl, cyklopentyl, hexyl alebo cyklohexyl.
V ďalších uskutočneniach:
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6-14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Cé-ie arylalkyl.
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2-12 alkyl, CV14 aryl alebo ¢3.12 heterocyklyl.
Ri je C2-12 alkyl.
Ri je C6.i4 aryl.
Ri je C3.12 heterocyklyl.
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria terc-butyl, izobutyl, alyl, etinyl, 2-fenyletenyl, izobutenyl, benzyl, fenyl, fenetyl, benzodioxolyl, tienyl, tiofenyl, pyridinyl, izoxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, indolyl, furanyl alebo benzotiofenyl, pričom ktorákoľvek skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO2R12, PO3RcRd, CONR13R14, Cj-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C6-12 arylalkyl, C6-12 aryl, Ci_6 alkoxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)C6-i2 aryl, C(O)C6-i2 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R,2, Rc, Rd, R13 a R14 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C].12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cŕ-is arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo R43 a Ru tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
Ri sa vyberie z tienylu, terc-butylu, fenylu alebo pyridinylu.
Ri je izoxazolyl substituovaný aspoň jedným metylom.
Ri je pyridinyl.
V jednom uskutočnení sa Ri vyberie z Ci-6 alkylu, Cg.i? arylu alebo C3.10 heterocyklylu.
V jednom uskutočnení sa Ri vyberie zo súboru, ktorý tvoria terc-butyl, izobutyl, alyl, etinyl, 2-fenyletenyl, izobutenyl, benzyl, fenyl, fenetyl, benzodioxolyl, tienyl, tiofenyl, pyridinyl, izoxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, indolyl, furanyl alebo benzotiofenyl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť substituovaná aspoň jedným substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvoria C].6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3.10 heterocyklyl, halogén, nitroskupina, CONR13R14, NR13R14, amidinoskupina, guanidinoskupina, kyanoskupina, SO2-C1-6 alkyl, C(O)ORi2, Ci-6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina alebo C6-12 aryloxyskupina;
kde Ri2, R13 a R14 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cé-is arylalkyl;
alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
V jednom uskutočnení sa Ri vyberie zo súboru, ktorý tvoria tienyl, tercbutyl, fenyl, tiofenyl, pyridinyl, izoxazolyl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť substituovaná aspoň jedným substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvoria halogén, Ci.6 alkyl, Ci_6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyl, C2.6 alkinyl, nitroskupina, kyanoskupina, SO2-C1.6 alkyl, NO-Ci-6 alkyl.
V ďalších uskutočneniach,
Ri je fenyl.
R] je fenyl substituovaný fluórom.
Ri je fenyl substituovaný aspoň jedným fluórom.
Ri je fenyl disubstituovaný fluórom.
Ri je fenyl substituovaný chlórom.
Ri je fenyl substituovaný aspoň jedným chlórom.
Rl je fenyl disubstituovaný chlórom
Ri je fenyl substituovaný fluórom a chlórom.
Ri je fenyl substituovaný nitroskupinou.
Ri je fenyl substituovaný aspoň jednou nitroskupinou.
Ri je fenyl substituovaný metoxyskupinou.
Ri je fenyl substituovaný OCF3.
Ri je fenyl substituovaný CF3.
Ri je fenyl substituovaný metylom.
Ri je fenyl substituovaný aspoň jedným metylom.
Ri je fenyl substituovaný CN.
Ri je fenyl substituovaný SO2-CH3.
Ri je fenyl substituovaný NH(C0)-CH3.
V ďalších uskutočneniach,
Ri je tiofenyl.
Ri je tiofenyl substituovaný aspoň jedným halogénom.
Ri je tiofenyl substituovaný aspoň jedným chlórom.
Ri je tiofenyl substituovaný aspoň jedným metylom.
Ri je tiofenyl substituovaný aspoň jedným metylom a jedným chlórom
V ďalších uskutočneniach,
Ri je tienyl.
Ri je tienyl substituovaný aspoň jedným halogénom.
Ri je tienyl substituovaný aspoň jedným chlórom.
Ri je tienyl substituovaný aspoň jedným metylom.
Ri je tienyl substituovaný aspoň jedným metylom a jedným chlórom.
Ri je izoxazol disubstituovaný s CH3.
Ri je pyridín.
V jednom uskutočnení sa M vyberie z:
; väzby.
V ďalšom uskutočnení M je:
II
V alternatívnom uskutočnení M je:
V jednom uskutočnení sa J vyberie z:
kde W má význam uvedený hore.
V alternatívnom uskutočnení J je:
V ďalšom uskutočnení J je:
V jednom uskutočnení sa Y vyberie z COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)2OR5, tetrazolu, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10Rn, CONR9OH.
V ďalšom uskutočnení sa ktorákoľvek zo skupín R5, Ra, Rb, R9, Rio, R11 a Rié nezávisle vyberie z H alebo Cj.6 alkylu; s tým, že Rió je iná skupina než metyl alebo etyl.
V jednom uskutočnení sa Y vyberie z COORiô, CONR10R11 alebo CON(R9)CH(R5)-COOR5.
V ďalšom uskutočnení sa ktorákoľvek zo skupín R5, R9, Rio, R11 a Ri6 nezávisle vyberie z H alebo Ci_6 alkylu; s tým, že Ri6 je iná skupina než metyl alebo etyl.
V ďalšom uskutočnení sa Y vyberie z COORiô, CONR10R11 alebo CONR9CH2COOR5.
V ďalšom uskutočnení sa Y vyberie z COOR5, CONR5R5 alebo
CON(R5)CH(R5)-COOR5.
V ďalšom uskutočnení Y je COOH.
V ďalšom uskutočnení Y je CONH2.
V ďalšom uskutočnení Y je CONHCH2COOH.
V ďalšom uskutočnení Y je COOCH3.
V ďalšom uskutočnení Y1 sa vyberie z CH2, C=CH, CH-CH2 alebo väzby.
V ďalších uskutočneniach:
R.3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, Cô-ig arylalkyl, C3-12 heterocyklyl alebo C3-18 heteroarylalkyl.
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, Ce-18 arylalkyl alebo C3.12 heterocyklyl.
R3 je C1 -12 alkyl.
R3 je C6-i8 arylalkyl.
R3 je C3-12 heterocyklyl.
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl, cyklohexyl, alyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrolidinyl, azetidinyl, aziridinyl, pyridinyl, piperidinylmetyl, dioxanyl, dioxolanyl, azepanyl alebo benzyl; pričom ktorákoľvek skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, Ci-g alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C6.12 arylalkyl, C6-12 aryl, C1.6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)C6-i2 aryl, C(O)Cé.i2 arylalkyl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H,
Ci_i2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cô-ie arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo Ru a Rh tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, metyl, izopropyl, piperidinyl, piperidinylmetyl, dioxolanyl alebo cyklohexyl.
V ďalšom uskutočnení R3 je H alebo metyl.
V ďalšom uskutočnení R3 je H.
V ďalšom uskutočnení R3 je metyl.
V ďalšom uskutočnení R3 je benzyl, tiofenylmetyl, furanylmetyl.
V ďalších uskutočneniach;
R2 je C2-12 alkyl, C6-h aryl alebo C3.12 beterocyklyl;
R2 je C3.6 heterocyklyl;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria tienyl, furanyl, pyridinyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrolyl, benzofuranyl, indolyl, benzoxazolyl, benzotienyl, benzotiazolyl, piperazinyl, pyrolidinyl alebo chinolinyl, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PCbRcRd, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, Ce-12 arylalkyl, C6.i2 aryl, Cj.6 alkyloxyskupina, C2.6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina, C6.12 aryloxyskupina, C(O)Ci_6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)CS.]2 aryl, C(O)C6-i2 arylalkyl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde Ri2, Rc, Rd, R13 a Ru sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C,.i? alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6.]4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo Rn a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
R2 je heterocyklyl vybraný zo súboru, ktorý tvoria tienyl, furanyl, pyridinyl, pyrolyl, indolyl, piperazinyl alebo benzotienyl.
R2 je C2-12 alkyl.
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 2-(cyklopentyl)etyl, metyl, etyl, vinyl, propyl, propenyl, izopropyl, butyl, butenyl, izobutyl, pentyl, neopentyl alebo terc-butyl, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PC^RcRd, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C6.i2 arylalkyl, C6-12 aryl, C1.6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)C6-i2 aryl, C(O)C6-i2 arylalkyl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.U heteroarylalkyl, C6-i8 arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
R2 je C6-i2 aryl.
R.2 je aryl vybraný z indenylu, naftylu alebo bifenylu.
R2 je fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PC^RcRd,
CONR13R14. Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C6-i2 arylalkyl, C6-12 aryl,
C1.6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina, C6.12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)C6-i2 aryl, C(0)Cé-i2 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)OR|2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R12. Rc, Rd, R13 a R14 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cg-is arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo R;3 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
R2 je fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1 >6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C6-12 arylalkyl, Ce-i2 aryl, Cj-6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina, Cŕ-12 aryloxyskupina, C(O)Ci„6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)Ce-i2 aryl, C(O)C6-i2 arylalkyl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R[4 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cj.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6.]4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl, Cô-18 arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
R2 je fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, Ci-6 alkyloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, Cé-n aryl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORt2, kyanoskupina, azidoskupina, kde Ri2, R13 a R14 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cm2 alkyl, C2.12 alkenyl, C2-12 alkinyl, aryl, C3_i2 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cé-ιβ arylalkyl;
alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
R2 je fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C1.6 alkyloxyskupina, C(O)Ci.6 alkyl, C6-i2 aryl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(0)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R12, R13 a R14 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.ig heteroarylalkyl, Cď-is arylalkyl;
alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
R2 je fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, Ci.ŕ alkyl, NR13R14, nitroskupina, CONR13R14, C(O)OCi_6 alkyl, COOH alebo Ci.6 alkyloxy C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R12, R13 a R14 sú vždy nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-ig heteroarylalkyl, Cé-ig arylalkyl;
alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
V jednom uskutočnení sa R2 vyberie zo súboru, ktorý tvoria Cô-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C6-12 arylalkyl alebo C3-10 heteroarylalkyl.
V ďalšom uskutočnení sa R2 vyberie zo súboru, ktorý tvoria C6-12 aryl alebo C3.10 heterocyklyl.
V ďalšom uskutočnení R2 je C(, aryl alebo C3-6 heterocyklyl.
V ďalšom uskutočnení R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria fenyl, pyridinyl, tiofenyl, benzofurán, tiazol, pyrazol, substituovaný s aspoň jedným substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvoria halogén, C1.6 alkyl, C1.6 alkyloxyskupina, CF3, COOH, COOCi-6 alkyl, kyanoskupina, NH2, nitroskupina, NH(Ci-6 alkyl), N(Ci_6 alkyl)2 alebo C3.8 heterocyklyl.
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria tienyl, furanyl, pyridyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrolyl, benzofuranyl, indolyl, benzoxazolyl, benzotienyl, benzotiazolyl alebo chinolinyl, pričom každá skupina môže byť substituovaná aspoň jedným substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvoria C1.6 alkyl, aminoskupina, ha24 logén, nitroskupina, amidoskupina, CN, COOCm alkyl alebo Cm alkyloxysku pina.
R.2 je metylfenyl.
R2 je dichlórfenyl.
V ďalšom uskutočnení sa R2 vyberie z:
kde:
Rw je H, O alebo metyl;
Ry je H alebo metyl;
Rw je H;
Rw je metyl;
Ry je H;
Ry je metyl;
a kde Xa je S, N, O alebo uhlík.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, Ci-6 alkyl, OCi-6 alkyl, CF3, COOH, COOCi-6 alkyl, CN, NH2, NO2, NH(C,.6 alkyl), N(Ci.6 alkyl)2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2, NO2, NH(CH3) alebo N(CH3)2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2 alebo NO2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2 alebo NO2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, F, metyl, CF3 alebo O-metyl.
V jednom uskutočnení Rf je H alebo metyl.
V ďalšom uskutočnení Rf je H.
V ďalšom uskutočnení Rf je metyl.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd a Re nezávisle vyberie z H alebo Cl.
V ďalšom uskutočnení každá zo skupín Ra, Rb, Rc, Rd a Re je H.
V jednom uskutočnení:
Ra sa vyberie z Cl, F, metylu alebo O-metylu;
Rb je H;
Rc sa vyberie z Cl, F, metylu alebo O-metylu;
Rd je H;
Re sa vyberie z Cl, F, metylu alebo O-metylu.
V jednom uskutočnení:
Raje metyl;
Rb je H;
Rc je Cl;
Rd je H;
Re je metyl.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, Ci-6 alkyl, OCi_6 alkyl, CF3, COOH, COOCi.6 alkyl, CN, NH2, NO2, NH(C,.6 alkyl), N(Ci_6 alkyl)2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2, NO2, NH(CH3) alebo N(CH3)2·
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2 alebo NO2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, Br, I, F, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, NH2 alebo NO2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, metyl, O-metyl, CF3, COOH, COOCH3, CN, ΝΉ2 alebo NO2.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cl, F, metyl, CF3 alebo O-metyl.
V ďalšom uskutočnení sa každá zo skupín Rs, Rt, Ru nezávisle vyberie zo súboru, ktorý tvoria H alebo Cl.
V ďalšom uskutočnení každá zo skupín Rs, Rt, Ruje H.
V jednom uskutočnení:
Rs a Ru sú Cl a Rt je H.
Rs je Cl, Rt a Ru sú H.
V jednom uskutočnení sa vírusová infekcia vyberie z infekcií spôsobených flavivírusom.
V jednom uskutočnení sa infekcia spôsobená flavivírusom vyberie z vírusu hepatitídy C (HCV), z vírusu spôsobujúceho hnačku u hovädzieho dobytka (BVDV), z vírusu cholery u prasiat a vírusu žltej zimnice.
V ďalšom uskutočnení je infekcia spôsobená flavivírusom vírusová infekcia hepatitída C.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje spôsob liečenia alebo prevencie vírusových infekcií spôsobených Flaviviridae u hostiteľa, ktorý spočíva v tom, že sa podá hostiteľovi terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca III
alebo ich farmaceutický prijateľných solí;
kde
X sa vyberie z:
r2
R, alebo \ u r\a kde
M sa vyberie z:
O
II
s.
väzby kde
R4 sa vyberie z H alebo Cm alkylu;
Rg sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2.12 alkinyl Cg-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, Cŕ-iď arylalkyl; a
R15 sa vyberie z H alebo Cm alkylu;
J sa vyberie z:
S'
S'
II o
s;
kde W sa vyberie z O, S alebo NR7, kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6.12 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6-i6 arylalkyl;
a R6 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C6-12 aryl alebo Cé.i6 arylalkyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C1..6 alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORiô, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR]0Rii, CON(R9)-SO2-R5, CONR9OH alebo halogén, kde R9, R5, Rio, R11 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Ce.u aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl;
alebo Rio a Ru spolu s atómom dusíka tvorí 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6-i8 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
Riô sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cď-14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a Cé-is arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Ce-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cô-ig arylalkyl alebo halogén;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cb-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Cď-is arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Cô-is arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo C j .g alkylu.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje spôsob liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie spôsobenej Flaviviridae u hostiteľa, ktorý zahrnuje podanie hostiteľovi farmaceutický účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca III a ďalej aspoň jedného antivírusového činidla.
V jednom uskutočnení sa antivírusové činidlo vyberie z inhibítora vírusovej serínovej proteázy, z inhibítora vírusovej polymerázy a inhibítora vírusovej helikázy.
V ďalšom uskutočnení sa antivírusové činidlo vyberie z interferónu a a ribavirínu.
V ďalšom uskutočnení sa uvedená zlúčenina všeobecného vzorca III a uvedené antivírusové činidlo podajú postupne.
V ďalšom uskutočnení sa uvedená zlúčenina všeobecného vzorca III a uvedené antivírusové činidlo podajú súčasne.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje spôsob liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie spôsobenej Flaviviridae u hostiteľa, ktorý zahrnuje podanie hostiteľovi farmaceutický účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca III a aspoň jedného ďalšieho činidla vybraného z imunomodulačného činidla, antioxidantu, antibakteriálneho činidla alebo antisenzitívneho činidla.
V ďalšom uskutočnení ďalšie činidlo je vybrané zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu alebo cyklosporínu.
V ďalších uskutočneniach;
Zlúčenina všeobecného vzorca III a ďalšie činidlo sa podávajú postupne.
Zlúčenina všeobecného vzorca III a ďalšie činidlo sa podávajú súčasne.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
V ďalšom uskutočnení farmaceutický prostriedok ďalej obsahuje jedno alebo viac ďalších činidiel vybraných z antivírusového činidla, imunomodulačného činidla, antioxidantu, antibakteriálneho činidla alebo antisenzitívneho činidla.
V jednom uskutočnení sa antivírusové činidlo vyberie z inhibitora vírusovej serínovej proteázy, z inhibitora vírusovej polymerázy a inhibitora vírusovej helikázy.
V jednom uskutočnení sa antivírusové činidlo vyberie z interferónu a a ribavirinu.
V jednom uskutočnení sa ďalšie činidlo vyberie zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu alebo cyklosporínu.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III na prípravu liečiva na liečbu alebo prevenciu choroby spôsobenej vírusom Flaviviridae u hostiteľa.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prijateľných solí v terapii.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III na liečbu alebo prevenciu vírusovej infekcie spôsobenej Flaviviridae u hostiteľa.
V jednom uskutočnení použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III na liečbu alebo prevenciu vírusovej infekcie spôsobenej Flaviviridae u hostiteľa ďalej zahrnuje jedno alebo viacej ďalších činidiel vybraných z antivírusového činidla, imunomodulačného činidla, antioxidantu, antibakteriálneho činidla alebo antisenzitívneho činidla.
V jednom uskutočnení sa antivírusové činidlo vyberie z inhibítora vírusovej serínovej proteázy, z inhibítora vírusovej polymerázy a inhibítora vírusovej helikázy.
V jednom uskutočnení sa antivírusové činidlo vyberie z interferónu a a ribavirínu.
V jednom uskutočnení sa ďalšie činidlo vyberie zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu alebo cykIosporínu.
V ďalšom uskutočnení sa uvedená zlúčenina všeobecného vzorca III a činidlo podajú postupne.
V ďalšom uskutočnení sa uvedená zlúčenina všeobecného vzorca III a činidlo podajú súčasne.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje spôsob inhibície alebo redukcie aktivity vírusovej polymerázy u hostiteľa, zahrnujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca III.
V jednom uskutočnení spôsob inhibície alebo redukcie aktivity vírusovej polymerázy u hostiteľa, zahrnujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca III, ďalej zahrnuje jeden alebo viac inhibítorov vírusovej polymerázy.
V ďalších uskutočneniach;
Vírusová polymeráza je vírusová polymeráza Flaviviridae.
Vírusová polymeráza je RNA-polymeráza závislá na RNA.
Vírusová polymeráza je HCV polymeráza.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob inhibície alebo redukcie aktivity vírusovej helikázy u hostiteľa, zahrnujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca III.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje spôsob inhibície alebo redukcie aktivity vírusovej helikázy u hostiteľa, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vybranej zo súboru, ktorý tvoria:
Zlúčenina č. 14 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-chlórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 19 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 223 3-(4-bróm-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 224 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-metoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluórmetylizoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfonylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 228 3-(2-chlór-4-kyanobenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
V ďalších uskutočneniach;
Vírusová helikáza je Flaviviridae helikáza.
Vírusová helikáza je HCV helikáza.
V ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej polymerázy u hostiteľa.
Ešte v ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej polymerázy u hostiteľa, zahrnujúce ďalej jeden alebo viac inhibítorov vírusovej polymerázy.
V ďalších uskutočneniach;
Vírusová polymeráza je vírusová polymeráza Flaviviridae.
Vírusová polymeráza je RNA-polymeráza závislá na RNA.
Vírusová polymeráza je HCV polymeráza.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej helikázy u hostiteľa.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje použitie zlúčeniny vybranej zo súboru, ktorý tvoria:
Zlúčenina č. 14 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-chlórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 19 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 223 3-(4-bróm-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 224 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-metoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluórmetylizoxazol-3-yl)tiofén.-2-sulfonylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 228 3-(2-chlór-4-kyanobenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej helikázy u hostiteľa.
V jednom uskutočnení vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej helikázy u hostiteľa, ďalej zahrnujúce jeden alebo viac inhibítorov vírusovej helikázy.
V ďalších uskutočneniach;
Vírusová helikáza je Flaviviridae helikáza.
Vírusová helikáza je HCV helikáza.
V jednom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje kombináciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca III a jedno alebo viacej ďalších činidiel, vybraných z inhibitora vírusovej serínovej proteázy, inhibitora vírusovej polymerázy a inhibitora vírusovej helikázy, imunomodulačného činidla, antioxidantu, antimikrobiálneho činidla alebo antisenzitívneho činidla.
V jednom uskutočnení sa ďalšie činidlo vyberie zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu, cyklosporínu, interferónu a alebo ribavirínu.
V ďalšom uskutočnení sa uvedená zlúčenina všeobecného vzorca III a uvedené antivírusové činidlo podajú postupne.
V ďalšom uskutočnení sa uvedená zlúčenina všeobecného vzorca III a uvedené antivírusové činidlo podajú súčasne.
Ešte v ďalších uskutočneniach predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca A:
kde uvedený postup zahrnuje stupne pridania:
• enoléteru;
• činidla dodávajúceho vodík; a • organickej karboxylovej kyseliny;
ku zlúčenine všeobecného vzorca B:
kde
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, Ci alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONR9OH alebo halogén, kde R9, R5, Rio, R11 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Cô-is arylalkyl;
alebo Rio a Rn spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C].12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2.12 alkinyl, Cé-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6-i8 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
R-16 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C 1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6-i8 arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cď-is arylalkyl alebo halogén;
R.2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Cô-ig arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1 -12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Ce-14 aryl, C3-12 heteročyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Cé.is arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo Ci-6 alkylu.
Pre odborníka je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la môžu obsahovať chirálne centrum vo všeobecnom vzorci I. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la tak existujú vo forme dvoch optických izomérov (t.j. enantiomérov (+) alebo (-)). Všetky také enantioméry a ich zmesi, vrátane racemických zmesí sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu. Jednotlivý optický izomér alebo enantiomér sa môže získať spôsobom, ktorý je dobre známy v stave techniky, napríklad chirálna HPLC, enzymatické štiepenie a chirálnym postupom.
Medzi zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I alebo la podľa predloženého vynálezu patria:
Zlúčenina 1 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)(3-jódbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 2 3-[(3-benzofurán-2-yl-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 3 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 4 3-{(2,4-dichlórbenzoyl)-[5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-ylmety 1]amino}-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 5 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 6 kyselina
Zlúčenina 7 kyselina
5-(4-fluórfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová
3-(2,4-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová
Zlúčenina 8 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 9 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 10 5-terc-butyl-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 11 4-(toluén-4-sulfonylamino)-[2,3']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 12 3-[(5-benzofurán-2-yl-tiofén-2-ylmetyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 13 5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 14 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-chlórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 15 5-fenyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 16 5-fenyl-3-(toluén-3-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17 3-benzénsulfonylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 18 3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 19 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 20 5-terc-butyl-3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 21 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 22 3-(4-metoxy-2,3,6-trimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 23 5-fenyl-3-(tiofén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 24 4-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino) [2,3']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 25 5-(3,5-bis-trifluórmetylfenyI)-3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 26 8-chlór-3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-4H-l,5-ditiacyklopenta[a]naftalén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 27 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 28 3-[3-(2,6-dichlórpyridín-4-yl)ureido]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 29 3-(2-chíórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 30 3-(2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 31 5-fenyl-3-(2-trifluórmetoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 32 3-(4-terc-butylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 3 3 3-(4-chlór-fenoxykarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 34 3-(3,4-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 35 5-fenyl-3-(2-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 36 3-(5-bróm-6-chlórpyridín-3-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 37 3-(5-chlórtiofén-2-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 38 3-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 39 3-(4-brómbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 40 3-(3-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 41 3-(5-chlór-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-sulfonylamino)-5-fény 1-tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 42 3-(3-brómbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 43 3-(4-izopropylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 44 3-(2,6-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 45 3-(2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 46 5-fenyl-3-(5-[l,2,3] tiadiazol-4-yl-tiofén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 47 5-fenyl-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 48 3-(2,4-dichlórbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 49 3-(3-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 50 5-fenyl-3-(3-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 51 metylester 3-(2-karboxybenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 52 5-fenyl-3-(4-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 53 3-(2,5-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 54 3-(2-kyanobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 55 3-(2,5-dichlórtiofén-3-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 56 4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 57 5 '-chlór-4-(toluén-2-sulfonylamino)-[2,2’]bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 58 5-(2,4-dichlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 59 5-(4-nitrofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 60 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluórmetoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 61 5-chinolín-8-yl-3-(toluén-2-sulfonylaniino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 62 5-fenyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 63 5-(3-nitrofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 64 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 65 5-(3-chlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 66 5-(4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 67 5-(3-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 68 5-(4-chlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 69 5-(3,5-difluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 70 5-(3,4-difluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 71 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-vinyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 72 3-(4-chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 73 3-[(4-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 74 5-fenyl-3-[(tiofén-2-karbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 75 3-[mety l(tiofén-2-karbonyl) amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 76 3-(2-brómbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 77 3-(2,4-difluórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 78 3-[(2,4-difluórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 79 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-trimetylsilanyletinyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 80 5-etinyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 81 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(3-trifluórmetoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 82 5-benzoyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 83 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 84 5-(3-chlór-4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 85 5-(3,4-dichlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 86 5-pyridín-4-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 87 5-py ridín-3-y l-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 88 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 89 5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 90 5-(3-acetylaminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 91 5-(3-chlór-4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 92 3-(4-metylbenzoylamino)-5-fenylriofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 93 3-[metyl-(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 94 3-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 95 3-[(2-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 96 3-(2-metylbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 97 3-[metyl(2-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová ky selina
Zlúčenina 98 5-fenyl-3-(5-trifluórmetylpyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-kar· boxylová kyselina
Zlúčenina 99 5-fenyletinyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová ky selina
Zlúčenina 100 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 101 5-(2-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 102 5-(2-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 103 5-(2-etoxykarbonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 104 5-(2-metoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 105 3 ’-metyl-4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 106 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(2-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 107 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 108 5-styryl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 109 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 110 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 111 3-[[5-(3-chlór-4-fluórfenyl)tiofén-2-ylmetyl]-(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 112 3-[(4-oxo-l-fenyl-l ,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 113 3-{ [4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-yl)piperidín-l-karbonyl] amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 114 3-{[4-(4-nitrofenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 115 5-(2-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 116 5-(4-chlórfenyl)-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 117 5-(3-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 118 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 119 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 120 5-fenetyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 121 5-(3-etoxykarbonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 122 5-(4-metoxyfenyl)-3-(toíuén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 123 5-(3-metoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 124 5-(4'-brómbifenyl-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 125 5-(4-hydroxymetylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 126 5-furán-3-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 127 5-benzofurán-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 128 5-pyridín-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 129 5-(4-nitrofenyl)-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 130 3-[(benzofurán-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 131 3-[(2,4-dimetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 132 3-[[5-(2-kyanofenyl)tiofén-2-ylmetyl](2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 133 5-(4-fluór fény 1)-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 134 5-[2-(4-chlórfenyl)vinyl]-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 135 3-benzénsulfonylamino-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 136 3-(2,4-dimetylbenz énsulf onyl ami no)-5-fenylt i ofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 137 5-fenyl-3-(2-vinylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 138 3-(4-bróm-2,5-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 139 3-(2-acetylamino-4-metyltiazol-5-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 140 3-(4-acet y lbenzénsulfonylamino)-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 141 3-(4-fluór-2-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 142 3-(2-metoxy-4-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 143 3-(3,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 144 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-5-(4-chlórfenyl)-2-mety lfurán-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 145 3-(4-fluór-3 -tri fluór m etyl benzén sulfonyl ami no)-5-fény ltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 146 3-(2-aminobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 147 3-(3-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 148 3-(4-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 149 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 150 5-(3-kyanobenzyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 151 5-fenyl-3-(2,4,6-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 152 3-(4-metoxy-2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 153 5-fenyl-3-(2,3,4-trichlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 154 metylester 5-(2-karboxy-5-fenyl-tiofén-3-ylsulfamoyl)-2-metyl furán-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 155 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-2-metyl -1,5-difeny 1-1 H-pyrol-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 156 5-fenyl-3-{[4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín-l -karbo nyl]amín}tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 157 3-{[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-karbonyl]amínoi-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 158 3-{[4-(2,6-dimetylfenyl)piperazín-l-karbonylamino)-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 159 3-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-karbonyl]amino)-5-fenyltiofén 2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 160 3-{[4-(3-chlórfenyl)piperazín-1 -karbonyl]amino}-5-fenyltiofén 2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 161 4,4'-bis(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5,5 '-dikarbo xylová kyselina
Zlúčenina 162 3-[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová ky selina
Zlúčenina 1 63 5-(1 -dimety lsulfamoyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonyl amino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 164 5-(3-aminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 165 5-(4-aminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 166 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 167 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-2,5-dime tyl-1 H-pyrol-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 168 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-5-(4-chlór fenyl)-3-metyl-1 - fenyl -1H-pyro 1-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 169 3-(3,5-dichlór-4-hydroxybenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 170 5-(l H-pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 171 5-(3-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 172 3-[metyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 173 3-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]metylamino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 174 3-(4-pentylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 175 3-(metylfenylacetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 176 3-[2,5-bis(2, 2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 177 3-(4-metyl-2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 178 5-tiazol-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 179 5-fenyl-3-[3-(3-fenylpropyl)ureido]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 180 3-[(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 181 3- {[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 -karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 182 hydrochlorid 3-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 183 hydrochlorid 3-{[4-(4-chlórbenzyl)piperazín-l-karbonyl]amino} - 5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 184 5-(5-metylpyridín-2-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 185 3-[etyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 186 3-[(3-chlórtiofén-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina kyselina
Zlúčenina kyselina
187 3-[(2-brombenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová
188 3-[(4-butylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová
Zlúčenina 189 xylová kyselina
3-(2-chlórmetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboZlúčenina 190 5-(4-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 191 5-(5-chlórpyridín-2-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 192 5-(4-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tíofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 193 5-(4-kyanofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 194 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(4-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 195 5-(4-hydroxymetylfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 196 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(3-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 197 5-(4-fluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 198 5-(4-metoxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 199 3-[metyl(4-metylbenzoyl)aminoj-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 200 5-(4-aminofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 201 3-[cyklopentyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 202 5-benzo[l,3]dioxol-5-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 203 3-[(2-hydroxyetyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 204 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izobutylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 205 3-[(2-metoxy-4-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 206 5-(3-kyanofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 207 5-(2-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 208 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 209 3-[4-(trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 210 3-[(4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 211 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 212 5-(3,5-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 213 5-(3-fluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 214 5-(2,4-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 215 5-(4-hydroxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 216 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(4-trifluórmetoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 217 5-(2-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 218 3-[(2-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 219 3-[(3,5-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 220 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 221 3-(5-karboxy-4-chlór-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 222 5-fenyl-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 223 3-(4-bróm-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 224 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-metoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 226 3-[(4-fluórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-(4-izobutyIfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 228 3-(2-chlór-4-kyanobenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 229 5'-acetyl-4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2'bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 230 5-benzo[b]tiofén-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 231 5-(4-butylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 232 5-(4-etylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 233 3-[benzyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 234 3-[(4-chlór-2-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 235 3-[(2,4-dimetylbenzénsulfonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 236 5-(4-acetylfeny 1)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 237 5-(4-acetyl fény 1)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 238 5-(4-acetylfenyl)-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 239 terc-butyl ester 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylami no)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 240 3-[(2,4-dimetylbenzénsulfonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 241 3-[acetyl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová ky selina
Zlúčenina 242 3-etánsulfonylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 243 3-[izopropyl(4-trifluórmetylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 244 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(3-metylbut-2-enyl)amino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 245 3-[(2,6-dichlórpyridín-3-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 246 3-[(6-chlórpyridín-3-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 247 3-[(4-terc-butylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 248 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 249 5-(4-etoxyfenyl)-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 250 3-[(2,6-dichlórpyridín-3-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 251 3-[(benzo[b]tiofén-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 252 3-[metyl(naftalén-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 253 3-[(3,4-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 254 3-[(3,5-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxy· lová kyselina
Zlúčenina 255 3-[(4-bróm-3-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karbo· xylová kyselina
Zlúčenina 256 3-[(3-chlórbenzo[b]tiofén-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 257 3-[metyl(4-metyl-3-nitrobenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 258 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 259 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 260 5-(lH-indol-5-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 261 3-[sek-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 262 3-[(2,4-dimetylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karb oxylová kyselina
Zlúčenina 263 5-(4-azidofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 264 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l -fenyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 265 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 266 5-(2-fluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 267 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-o-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 268 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 269 5-(3-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 270 5-(3,4-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 271 5-(3-aminofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 272 5-(3-acetylfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 273 5-(3-hydroxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 274 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 275 3 -[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(4-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 276 3-[(3,4-dimetoxybenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 277 3-[metyl(2,4,6-trifluórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxy· lová kyselina
Zlúčenina 278 3-[(2,3-difluór-4-trifluórmetylbenzoyl)metylanxino]-5-fenyltio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 279 3-[(3-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)nietylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 280 3-[(2,3-difluór-4-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 281 3-[(2-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 282 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 283 5-(4-fluórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 284 3-[(2-bróm-4-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 285 3-(2,6-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 286 3-[metyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 287 metylester 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltio fén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 288 5-(4-kyanofenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2
-karboxylová kyselina
Zlúčenina 289 3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)-5-(4-kyanofenyl)tiofén-2-kar· boxylová kyselina
Zlúčenina 290 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxy· lová kyselina
Zlúčenina 291 5'-acetyl-4-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 292 5 '-acetyl-4-(2,6-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 293 3-[metyl(4-metyltiofén-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 294 5-(3-chlórfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 295 5 '-kyano-4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2 ']bitiofenyl-5-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 296 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-pyridín-2-yl-tiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 297 3-[(2,4-dichlortiobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 298 5-fenyl-3-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 299 3-[(1 -karboxyetyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fényltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 300 3-[(4-metylbenzoy 1)(3-metylbut-2-enyl)amino]-5-fényltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 301 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyljizopropylamino]-5-fényltiofén-2
-karboxylová kyselina
Zlúčenina 302 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-pyridín-3-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 303 5'-acetyl-4-[metyl(4-metylbenzoyl)amino][2,2’]bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 304 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tio· fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 305 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karbo· xylová kyselina
Zlúčenina 306 3-[(2-bróm-4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-kar· boxylová kyselina
Zlúčenina 307 3-[(4-chlór-2-fluórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-kar· boxylová kyselina
Zlúčenina 308 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-4-metyl-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 309 3-[(2-bróm-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 310 3-[(4-chlór-2-jódbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 311 3-[(4-kyanobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 312 3-[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 313 3-[(4-chlór-2-hydroxybenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 314 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-4-metyl-5-fenyltiofén
-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 315 5-terc-butyl-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 316 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 317 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 3 18 5-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-3-[(4-metylbenzoy l)propylamino] t iofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 319 5-benzofurán-2-y 1-3-(2,4-dimety lbenzénsulfony lamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 320 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-hydroxymetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 321 3-(2,4-dimety lbenzénsulfony lamino)-5-(4-metánsulfonyl fenyl) tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 322 5-[4-(2-karboxy viny l)fenyl]-3-(2,4-dimety lbenzénsulfony lamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 323 3-[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-[3-(2-karboxyvinyl)fenyl]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 324 3-[izopropyl(2,4,6-trimetylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 325 5-[3-(2-karboxyetyl)fenyl]-3-[(4-metylbenzoyl)propylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 326 3-[(2-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 327 3-[terc-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 328 3-[(2-amino-4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 329 3-[(4-chlór-2-nitrobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 330 3-[(4-metylbenzoyl)(3-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 331 3-[(3-fluór-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 332 5-(4-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 333 3-[cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 334 3-[(3-terc-butylbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 335 3-[(3-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 336 3-[(2,4-difluórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 337 3-[(4-chlór-2,5-difluórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 338 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(2-metylalyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 339 3-{alyl-[2-(4-chl órfenyl)acetyl] amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 340 3-[benzyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 341 3-[(4-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-kar· boxylová kyselina
Zlúčenina 342 3-[(4-metylbenzoyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 343 3-[(4-metylbenzoyl)(2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 344 3-[(3-metoxybenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 345 3-[(2-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 346 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-izobutyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 347 3-[alyl-(2-naftalén-2-yl-acetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 348 3-{alyl-[2-(2,4-dichlórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 349 3-{alyl-[2-(2-chlór-4-fluórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 350 3 - {alyl-[2-(3, 4-dichlórfenyl)acetyl]amino)-5-fenyltiofén-2
-karboxylová kyselina
Zlúčenina 351 3-{alyl-[2-(2,4-difluórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 352 3-{alyl-[2-(4-trifluórmetylfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 353 3-{alyl[2-(2,6-dichlórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 354 3-[alyl(2-m-tolylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 355 5-(4-acetylfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 356 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-fluórfenyl)tiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 357 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-m-tolyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 358 5'-acetyl-4-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino][2,2']bitiofe nyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 359 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluórmetylfe nyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 360 4-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5 '-metyl[2,2']bitiofe nyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 361 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-metoxyfenyl)tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 362 3-(cyklohexánkarbonylizopropylamino)-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 363 3-{(2,4-dichlórbenzoyl)-[l -(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-4 -yl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 364 terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylben zoyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 365 terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlór benzoyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 366 3-[(4-metylbenzoyl)piperidín-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 367 5'-acetyl-4-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,3']bitiofenyl-5 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 368 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 369 5-(4-metánsulfonylaminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 370 3-(4-fluór-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 371 3-[(3-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 372 3-(4-chlór-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 373 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-metánsulfonylfe nyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 374 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-metánsulfinylfe nyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 375 5-(4-karboxyfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 376 5-benzofurán-2-yl-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 377 3-[(2-acetoxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 378 3-[izopropyl(2-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 379 3-[izopropyl(2-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén
-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 380 3-(cykloheptánkarbonylizopropylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 381 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 382 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-metyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 383 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(3-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 384 3-[(3-cyklopentylpropionyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 385 3-(butyrylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 386 3-(metylpent-4-enoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 387 3-[izopropyl(5-metyl-3-oxo-3H-izoindol-l-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 3 88 3-[metyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 389 3-(metylpentanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 390 3-[metyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 391 3-(cyklopentánkarbonyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 392 3-[(3-cyklopentylpropionyl)etylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 393 3-(cyklobutánkarbonyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 394 3-(but-2-enoyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 395 3 - [izopropyl(4-metyl-2-viny lbenzoyl)amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 396 3-[izopropyl(4-metylcyklohex-l-énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 397 3-(alylhexanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 398 3-(alylcyklobutánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 399 3-(alylpentanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 400 3-[alyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 401 3-[alyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 402 3-[(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyl ti ofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 403 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-fenyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 404 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-fenyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 405 3-[izopropyl (3-mety lcyklopent-3-énkarbonyl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 406 3-[(2-benzyloxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 407 3-[(2,4-dimetylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 408 3-[izopropyl(3-metylcyklopentánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 409 3-[(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 410 5-fenyl-3-[propionyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 411 3-[izobutyryl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 412 3-[(3-metylbutyryl)(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 413 3-[cyklopropánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 414 3-[cyklobutánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 415 3-[butyryl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 416 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 417 3-[(4-terc-butylbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 418 3-[(4-nitrobenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 419 3-[(3-metylbutyryl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 420 3-[cyklopropánkarbonyl(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 421 3-[(2-chiórbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 422 3-[(2-chlórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 423 3-[(2-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fény ltiofén-2 karboxylová kyselina
Zlúčenina 424 3-[(adamantán-1 -karbonyl) izopropyl amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 425 3-[(2-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 426 3-[acetyl(2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 427 3 - [(2-mety lbenzyl)propionyl amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 428 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 429 3-[(l-acetylpiperidín-4-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fény 1tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 430 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-[4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 431 3-[(2-kyano-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 432 3-[cyklobutánkarbony 1(2-mety lbenzyl) amino]-5-fény 11 iofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 433 3 -[buty r yl(2-mety lbenzyl)amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 434 3-[acetyl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 435 3-[cyklobutánkarbonyl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 436 3-[cyklohexánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 437 3-[(4-terc-butylbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 438 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 439 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 440 3-[4-terc-butylbenzyl)butyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 441 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklohexánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 442 3-[(4-terc-butylbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 443 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 444 3-[(2-chlórbenzyl)cyklohexánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 445 3-[(2-cyklopentylacetyl)(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 446 3-[butyryl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 447 3-[butyryl(2-chlórbenzyl)ami no]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 448 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 449 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-tiazol-2-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 450 3-(acetylbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 451 3-(benzylpropionylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 452 3 -[benzyl(2-metoxyacetyl)amino]-5-feny ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 453 3-[benzyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 454 3-(benzylcyklopropánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 455 3-[acetyl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 456 3-[(4-chlórbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 457 3-[(4-chlórbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 458 3-[(4-chlórbenzyl)(3-mety lbuty ry l)amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 459 3-[(4-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2karboxylová kyselina
Zlúčenina 460 5-(4-acetylfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 461 3-[(4-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 462 3-[butyryl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 463 3-[(4-chlórbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 464 3-[acetyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 465 3-[izobutyryl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 466 3-[cyklopropánkarbonyl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 467 3-[(4-metylbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxyIová kyselina
Zlúčenina 468 3-[izobutyryl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 469 3-[cyklopropánkarbonyl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 470 3-[butyryl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 471 3-[(3-metoxybenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 472 3-[(3-metoxy benzy 1)(3-mety lbuty ryl) amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 473 3-[cyklobutánkarbonyl(3-metoxybenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 474 3-[(2-karbamoyl-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 475 3-[butyry 1(3-metoxy benzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-kar boxy lová kyselina
Zlúčenina 476 3-[acetyl(3-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 477 3-[(3-chlórbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 478 3-[(3-chlórbenzyl)(2-metoxyacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 479 3-[(3-chlórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 480 3-[(3-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 481 3-[(3-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 482 3-[butyryl(3-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 483 3-[acetyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 484 3-[(2,4-difluórbenzyl)(2-metoxyacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 485 3-[(2,4-difluórbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 486 3-[(2,4-difluórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 487 3-[benzyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 488 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(l H-indol-5-yl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 489 3-(benzylcyklobutánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 490 3-[cyklohexánkarbonyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 491 3-{alyl[2-(4-metoxyfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 492 3-(etylhexanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 493 3-(butyryletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 494 3-[etyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 495 3-[cyklobutánkarbonyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 496 3-[butyryl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 497 3-(cyklopentánkarbonylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 498 3-(cyklohexánkarbonylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 499 terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]pyrolidín-l -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 500 3-[(1,4-dimetylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 501 5-(4-etylfenyl)-3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylami no]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 502 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-m-toly ltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 503 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)pyrolidín-3-y 1-amino]-5-fenyltiofén-2
-karboxylová kyselina
Zlúčenina 504 benzylester 4-{5-karboxy-4-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylami no]tiofén-2-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridín-1 -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 505 3-{[2-(hydroxyiminometyl)-4-metylbenzoyl]izopropylamino}-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 506 3-[(l-karbamimidoylpiperidín-4-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 507 terc-butylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlór benzoyl)amino]azepan-l -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 508 benzylester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlór benzoyl)amino]metyl}piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 509 3-[azepan-4-yl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 510 lítna soľ 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)piperidín-4-yl-amino] -5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 511 terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlór benzoyl)amino]piperidín-l -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 512 3 -[(4-benzy loxy karbony laminocyklohexyl)(2,4-dichlórben zoyljamino]-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 513 3-[izopropyl(4-metyl-2-oxocyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 514 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-3-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s generickou anorganickou neutrálnou zložkou
Zlúčenina 515 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocykIohexyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 516 3-[(2-benzyloxy-l-metyletyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 517 3-[(2,2-dimetyl[l,3]dioxán-5-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 518 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxy-l -hydroxymetyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 519 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-4-ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 520 3-[(2-chlórbenzoyl)piperidín-4-ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 521 3-[(4,6-dichlór-lH-indol-2-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 522 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxy-l-metyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 523 benzylester 4-{ l-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]etyl}-piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 524 benzylester 4-{5-karboxy-4-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 525 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)pyridín-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 526 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-piperidín-4-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
Zlúčenina 527 3-[izopropyl(4-propylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén
-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 528 4-[(2-karboxy-5-fenyl-tiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)ami no]cyklohexylamónium; trifluóracetát
Zlúčenina 529 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-piperidín-4-yl-etyl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s kyselinou trifluóroctovou
Zlúčenina 530 3 -[(cyklohex-3-énkarbonyl) izopropyl amino] -5-fény ltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 531 3-[(4-etylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 532 3-[(4-chlórcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 533 benzylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórben zoy l)amino]-3-mety lpiperidín-1-karboxy lovej kyseliny
Zlúčenina 534 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxycyklohexyl)amino]-5-fenyltio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 535 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2,2-dimetyl[l ,3]dioxán-5-yl)amino]-5 -fény ltiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 536 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(l -metylpi peridín-4-yl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 53 7 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(3-metylpiperidín-4-yl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
Zlúčenina 53 8 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxycyklohexyl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 539 benzyl ester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylcyklo hexánkarbony 1) amino] m ety 1} piperidí n-1 -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 540 3-[(( 1 R,2S,4R)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 541 3-{izopropyl-[l-(4-metoxy-2,3,6-trimetylbenzénsulfonyl)-5-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín-2-karbonyl]-amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 542 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-4-fluór-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 543 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-metylpiperidín-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 544 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]metyl}piperidínium; trifluóracetát
Zlúčenina 545 3-[(2-terc-butoxykarbonylamino-l-metyletyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 546 2-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)aminojpropylamín; soľ kyseliny trifluóroctovej
Zlúčenina 547 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 548 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 549 2-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)aminojcyklohexylamóniumchlorid
Zlúčenina 550 3-(benzoylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 551 {[5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl]aminojoctová kyselina
Zlúčenina 552 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 553 3-[cyklohexy 1(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 554 3-[[l ,3]dioxán-5-yl-(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 555 3-[[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-l-metyl-2-fenyletyl](2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 556 3-[[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-l -metyl-2-fenyletyl](2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 557 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-dietylaminotiazol-5-ylmetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 558 (5-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino] metyl} tiazol-2-yl)dietylamóniumchlorid
Zlúčenina 559 5-(4-fluórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 560 3-[((lS,2R,4S)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 561 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxy-1 -metyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 562 3-[(4S)-izopropyl(4-metylcyklohex-l -énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 566 (2-hydroxyetyl)amid 3-metyl(4-metylbenzoyl)amino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 567 cyklobutylamid 5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 568 amid 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 569 5-bróm-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 570 5-(4-chlórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 571 5-(4'-chlórbifenyl-4-yl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 572 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)(tetrahydropyrán-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 573 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)(l-metylpiperidín-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 574 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)piperidín-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 575 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(4-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 576 5-(4-kyanofenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 577 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(4-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 578 3-[(2-metoxy-l-metyletyl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 579 3-[cyklohexyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluórmetylizoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfonylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 582 5-(4-izobutyl fény 1)-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 583 3-[(2,4-dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 584 3-(metyl-p-tolylkarbamoyl)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 585 3-[(2,4-dichlórfenyl)metylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne poskytujú vo forme jednotlivého enantioméru, pričom sú aspoň z 95 %, výhodnejšie aspoň z 97 % a najvýhodnejšie aspoň z 99 % bez zodpovedajúceho enantioméru.
Výhodnejšie je zlúčenina podľa predloženého vynálezu vo forme (+) enantioméru, pričom je aspoň z 95 % bez (-) enantioméru.
Výhodnejšie je zlúčenina podľa predloženého vynálezu vo forme (+) enantioméru, pričom je aspoň z 97 % bez zodpovedajúceho (-) enantioméru.
Výhodnejšie je zlúčenina podľa predloženého vynálezu vo forme (+) enantioméru, pričom je aspoň z 99 % bez zodpovedajúceho (-) enantioméru.
Vo výhodnom uskutočnení je zlúčenina podľa predloženého vynálezu vo forme (-) enantioméru, pričom je aspoň z 95 % bez zodpovedajúceho (+) enantioméru.
Najvýhodnejšie je zlúčenina podľa predloženého vynálezu vo forme (-) enantioméru, pričom je aspoň z 97 % bez zodpovedajúceho (+) enantioméru.
Výhodnejšie je zlúčenina podľa predloženého vynálezu vo forme (-) enantioméru, pričom je aspoň z 99 % bez (+) zodpovedajúceho enantioméru.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu. Výraz farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I a la znamená zlúčeniny, ktoré sú odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických a organických kyselín a zásad. Príklady vhodných kyselín zahrnujú kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, dusičnú, chloristú, fumarovú, maleínovú, fosforečnú, glykolovú, mliečnu, salicylovú, jantárovú, toluén-p-sulfónovú, vínnu, octovú, trifluóroctovú, citrónovú, metánsulfónovú, mravčiu, benzoovú, malónovú, naftalén-2-sulfónovú a benzénsulfónovú. Iné kyseliny, napríklad kyselina šťaveľová, ktoré nie sú samotné farmaceutický prijateľné sa môžu použiť ako medziprodukty na prípravu zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami.
Soli odvodené od vhodných solí zahrnujú soli alkalických kovov (napríklad sodíka), kovov alkalických zemín (napríklad horčíka), amóniové a NR.4+ soli (kde R je C1.4 alkyl).
Odkazy uvedené hore na zlúčeninu podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la a ich farmaceutický prijateľné soli.
Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky technické a vedecké výrazy majú význam, ktorý je pre odborníka zrejmý. Všetky publikácie, patentové prihlášky, patenty a ďalšie odkazy uvádzané v tomto dokumente sú zahrnuté ako odkaz. V prípade konfliktu bude predkladaný opis, vrátane definícií kontrolovaný. Ďalej, materiály, metódy a príklady majú iba ilustratívny význam a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.
Výraz „alkyl“, ako sa používa v predloženej prihláške, znamená uhľovodíkovú časť s priamym reťazcom, rozvetveným reťazcom alebo cyklickú časť, ktoré môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria: halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PC^RcRd, CONR13R14, C).6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C6-12 arylalkyl, C6-12 aryl, Cj.6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)C6-i2 aryl, C(O)C6-i2 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2.12 alkenyl, C2.12 alkinyl, Cé-i4 aryl,C3.12 heterocyklyl,
C3-18 heteroarylalkyl, Ce-18 arylalkyl; alebo Rc a Rd spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo R13 a R14 spolu s atómom kyslíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus.
Vhodné príklady alkylov zahrnujú izopropyl, etyl, fluórhexyl alebo cyklopropyl. Výraz alkyl tiež znamená alkyl, kde je jeden alebo viac atómov vodíka nahradených kyslíkom (napríklad benzoyl) alebo halogénom, výhodne kde halogén je fluór (napríklad -CF3 alebo CF3CH2-).
Výraz „alkenyl“ a „alkinyl“ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu aspoň jednu nenasýtenú skupinu (napríklad alyl, acetylén alebo etylén).
Výraz „aryl“ znamená karbocyklickú časť obsahujúcu aspoň jeden kruh benzenoidného typu, ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru, ktorý tvoria atóm halogénu, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PC^RcRd, CONR13R14, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C6-12 arylalkyl, Cô-i? aryl, C1.6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2.(. alkinyloxyskupina, C6-12 aryloxyskupina, C(O)Ci_6 alkyl, C(O)C2-ó alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)Cé-i2 aryl, C(O)C6.]2 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, NR13R14, C(O)OR]?, kyanoskupina, azidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cé-w aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl;
alebo Rc a Rd spolu s atómom kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo R13 a Rj4 spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus. Príklady arylu zahrnujú fenyl a naftyl.
Výraz „arylalkyl“ znamená arylovú skupinu viazanú k priľahlému atómu C1.6 alkylom, Ci.ŕ alkenylom alebo C1.6 alkinylom (napríklad benzyl).
Výraz „heterocyklyl“ znamená nasýtenú alebo nenasýtenú cyklickú časť, kde uvedená cyklická časť je prerušená aspoň jedným heteroatómom (napríklad kyslíkom, sírou alebo dusíkom), ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý tvoria atóm halogénu, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PO3RcRd, CONRi3Ri4, Ci-6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkinyl, C6.i2 arylalkyl, C6-12 aryl, C5.6 alkyloxyskupina, C2.6 alkenyl-oxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina, Cé.i2 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2.6 alkenyl, C(O)C2_6 alkinyl, C(O)C6-i2 aryl, C(O)C6-i2 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NRnRi4, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde Ri2, Rc, Rd, Ri3 a R14 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci-i2 alkyl, C2.12 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3_i2 heterocyklyl, C3-i8 heteroarylalkyl, Cô.ig arylalkyl; alebo Rc a Rd spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo Rj3 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus. Je treba zobrať do úvahy, že výraz heterocyklický kruh predstavuje monocyklický alebo polycyklický (napríklad bicyklický) kruh. Príklady heterocyklických kruhov zahrnujú, nie však s obmedzením, epoxid; furán; benzofurán; izobenzofurán; oxatiolán; ditiolán; dioxolán; pyrol; pyrolidín; imidazol; pyridín; pyrimidín; indol; piperidín; morfolín; tiofén a tiomorfolín.
Výraz „heteroarylalkyl“ predstavuje heterocyklylovú skupinu viazanú k priľahlému atómu uhlíka C1-6 alkylom, Ci.6 alkenylom alebo Cj.6 alkinylom.
Pokiaľ je prítomný atóm síry, atóm síry môže byť prítomný v rôznych 0xidačných stupňoch, t.j. S, SO alebo SO2. Všetky tieto oxidačné stupne sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.
Výraz „nezávisle“ znamená, že substituent môže byť pre každý bod rovnaký alebo rôzny.
Výraz činidlo dodávajúce vodík“ znamená vhodnú iónovú alebo kovalentnú anorganickú zlúčeninu vodíka s iným prvkom (napríklad borom, lítiom alebo hliníkom) umožňujúcu prebiehanie procesu za reakčných podmienok bez škodlivých účinkov na reakčné zložky alebo produkt. Vhodné činidlá dodávajúce vodík zahrnujú, nie však s obmedzením, borohydrid sodný (NaBH4), kyano86 borohydrid sodný (NaCNBHs), triacetoxyborohydrid sodný (Na/OAc^BH) a komplex borán-pyridín (BH3-Py). Alternatívne sa môže použiť živica alebo polymér nesúci činidlo dodávajúce hydrid.
Výraz „organická karboxylová kyselina“ zahrnuje, nie však s obmedzením, alifatickú kyselinu (napríklad octovú kyselinu, mravčiu kyselinu, trifluóroctovú kyselinu), aromatickú kyselinu (napríklad benzoovú kyselinu a salicylovú kyselinu), dikarboxylovú kyselinu (napríklad kyselinu šťaveľovú alebo kyselinu ftalovú). Pre odborníka je zrejmé, že sa môže použiť organická karboxylová kyselina nesená na živici.
Výraz „enoléter“ ako sa používa v tomto dokumente má význam, ktorý je pre odborníka známy. Enolétery sa môžu získať komerčne alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi. Neobmedzujúce príklady prípravy zahrnujú alkyláciu alebo silyláciu enolátov získaných z karbonylových zlúčenín, ako sú aldehydy, ketóny a étery.
Podľa predloženého vynálezu sa množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I potrebné na použitie pri liečení líši nie len podľa konkrétnej zvolenej zlúčeniny, ale tiež podľa spôsobu podávania, povahy stavu, ktorý vyžaduje liečenie a veku a zdravotného stavu pacienta a veľmi tiež záleží na úsudku ošetrujúceho lekára alebo veterinára. Všeobecne sa ale dávka pohybuje v rozmedzí od okolo 0,1 do okolo 750 mg/kg telesnej hmotnosti a deň, výhodnejšie od 0,5 do 60 mg/kg/deň a najvýhodnejšie 1 až 20 mg/kg/deň.
Požadovaná dávka sa podľa predloženého vynálezu vhodne podáva ako jednorazová dávka alebo rozdelená dávka podávaná v príslušných intervaloch, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo viackrát za deň.
V ďalšom uskutočnení sa zlúčenina vhodne podáva v jednotkovej dávkovej forme, napríklad obsahujúcej 10 až 1 500 mg, vhodne 20 až 1 000 mg a najvýhodnejšie 50 až 700 mg aktívnej zložky na jednotku dávkovej formy.
V ďalšom uskutočnení predkladaného vynálezu sa aktívna zložka podáva pri dosiahnutí maximálnej koncentrácie aktívnej zložky v plazme od okolo 1 až 75 μΜ, výhodne okolo 2 až 50 μΜ, najvýhodnejšie okolo 3 až okolo 30 μΜ. Ίο je možné dosiahnuť napríklad vnútrožilovou injekciou 0,1 až 5% roztoku aktívnej zložky, prípadne vo fyziologickom roztoku alebo perorálnym podávaním ako bolus, obsahujúci 1 až 500 mg aktívnej zložky. Požadované koncentrácie v krvi je možné dosiahnuť kontinuálnou infúziou okolo 0,01 až okolo 5,0 mg/kg/h alebo prerušovanou infúziou okolo 0,4 až okolo 15 mg/kg aktívnej zložky.
Aj keď je pri použití pri liečení možné podávať zlúčeninu podľa vynálezu v neupravenom stave, je výhodné podávať aktívnu zložku podľa vynálezu vo forme farmaceutickej kompozície. Predkladaný vynález tak ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la alebo ich farmaceutický prijateľný derivát spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a prípadne s ďalšími terapeutickými a/alebo profylaktickými zložkami. Nosič musí byť „prijateľný“ v zmysle kompatibility s ostatnými zložkami kompozície a nesmie byť škodlivý pre príjemcu.
Predkladaný vynález zahrnuje farmaceutické kompozície vhodné na perorálne, rektálne, nosné, topické (vrátane bukálneho a podjazykového), transdermálne, vaginálne alebo parenterálne (vrátane svalového, podkožného a vnútrožílového) podávania alebo formy vhodné na podávanie inhaláciou alebo insulfáciou. Kompozície môžu byť v prípade potreby vhodne prítomné v dávkových jednotkách a môžu sa pripraviť ľubovoľnou technikou, ktorá je v oblasti farmácie známa. Všetky spôsoby podľa tohto uskutočnenia zahrnujú krok spojenia aktívnej zlúčeniny s kvapalným nosičom alebo jemne rozomletým pevným nosičom alebo s oboma zároveň a potom v prípade potreby formovania produktu do požadovanej kompozície.
Farmaceutické formulácie vhodné na perorálne podávanie môžu byť vhodne vo forme oddelených tabliet, ako sú kapsule, oplátky alebo tablety, z ktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo aktívnej zložky; ako prášok alebo granuly; ako roztok, suspenzia alebo emulzia. Aktívna zložka môže byť tiež prítomná ako bolus, sirup alebo pasta. Tablety a kapsuly na perorálne podávanie môžu obsahovať bežné prísady, ako sú spojivá, plnivá, lubrikanty, rozkladné látky alebo zvlhčujúce činidlá. Tablety môžu byť poťahované metódami, ktoré sú v tejto oblasti dobre známe. Perorálne kvapalné kompozície môžu byť napríklad vo forme vodných alebo olejových suspenzií, emulzií, sirupov alebo nápojov alebo môžu byť vo forme suchých produktov na prípravu zmesi s vodou alebo iným vhodným nosičom. Také kvapalné kompozície môžu obsahovať bežné prísady, ako sú suspenzačné činidlá, emulgačné činidlá, nevodné nosiče (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje) alebo konzervačné látky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu formulovať pre parenterálne podávanie (napríklad injekciou napríklad injekciou vo forme bolusu alebo kontinuálnej infúzie) a môžu byť vo forme jednotkovej dávkovej formy v ampuliach, pripravené v striekačkách v maloobjemových difúziách vo viacdávkových zásobníkoch a s prídavkom konzervačnej látky. Kompozície môžu byť tiež vo forme suspenzie, roztoku alebo emulzie v olejovom alebo vodnom nosiči a môžu obsahovať prísady, ako sú stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže byť aktívna zložka vo forme prášku, získaného aseptickou izoláciou sterilnej pevnej látky alebo lyofilizáciou roztoku, na použitie s vhodným nosičom, napríklad sterilnou vodou bez pyrogénov.
Za účelom topického podávania na pokožku sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu formulovať ako masti, krémy alebo mlieka alebo transdermálne náplasti. Tieto transdermálne náplasti môžu obsahovať promótory penetrácie, ako je linalol, karvakrol, tymol, citral, mentol a t-anetol. Masti a krémy je možné napríklad formovať na vhodnej olejovej báze, s pridaním vhodných zahusťovadiel a/alebo gélujúcich činidiel. Mlieka je možné formovať na vodnej alebo olejovej báze a všeobecne tiež obsahujú jeden alebo viac emulgátorov, stabilizátorov, dispergujúcich činidiel, suspendujúcich činidiel, zahusťovadiel alebo farbív.
Kompozície vhodné na topické podávanie do úst zahrnujú oblátky obsahujúce aktívnu zložku v príchuťovej báze, obvykle sacharóze a arabskej gume alebo tragakante; pastilky obsahujúce aktívnu zložku v inertnej báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma; a ústne vody obsahujúce aktívnu zložku vo vhodnom kvapalnom nosiči.
Farmaceutické kompozície vhodné na rektálne podávanie, kde nosič je v pevnom tvare, sú najvýhodnejšie prezentované ako čapíky obsahujúce jednotnú dávku. Vhodnými nosičmi sú kakaové maslo a ďalšie látky bežne používané v tejto oblasti. Čapíky je možné vhodne formovať zmiešaním aktívnej zlúčeniny so zmäkčeným alebo roztaveným nosičom za následného ochladenia a tvarovania do foriem.
Kompozície vhodné na vaginálne podávanie sú kompozície vo forme pesaru, tampónu, krému, gélu, pasty, peny alebo spreja obsahujúceho okrem aktívnej zložky aj nosič známy v tejto oblasti.
V uskutočnení pre nosné podávanie sa zlúčeniny používajú vo forme kvapalného spreja alebo dispergovateľného prášku alebo vo forme kvapiek. Kvapky je možné pripraviť na vodnej alebo nevodnej báze, obsahujúcej jedno alebo niekoľko dispergačných činidiel, solubilizujúcich činidiel alebo suspenzačných činidiel. Kvapalné spreje sa vhodne podávajú z tlakovej nádoby.
Pri podávaní inhaláciou sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodne podávajú z insuflátora, nebulizéra alebo tlakovej nádoby alebo inými prostriedkami vhodnými na podávanie aerosólového spreja. V ďalšom uskutočnení tlaková nádoba obsahuje hnací plyn, ako je dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V ďalšom uskutočnení sa dávka tlakového aerosólu oddelí použitím ventilu na podanie odmeraného množstva.
Alternatívne sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pri podávaní inhaláciou alebo insufláciou môžu používať vo forme suchej práškovej kompozície, napríklad práškovej zmesi zlúčeniny a vhodnej práškovej bázy, ako je laktóza alebo škrob. Prášková kompozícia môže byť vo forme jednotkovej dávkovej formy, napríklad kapsuly alebo patróny alebo blistra, z ktorých je možné prášok podávať pomocou inhalátora alebo insuflátora.
Pokiaľ je požadované, môžu sa použiť hore uvedené kompozície upravené na dosiahnutie pomalého uvoľňovania aktívnej zložky.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež použité v kombinácii s ďalšími antivírusovými činidlami alebo v kombinácii s inými činidlami, užitočnými v terapii a môžu byť podávané postupne alebo súčasne.
V jednom aspekte vynálezu sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použiť spolu s aspoň jedným antivírusovým činidlom, vybraným zo skupiny, ktorú tvoria proteázové inhibítory, polymerázové inhibítory a helikázové inhibítory.
V ďalšom aspekte vynálezu môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použité spoločne s aspoň jedným iným protivírusovým činidlom vybraným z interferónu-α a ribavirínu.
Vyššie uvedené kombinácie je možné vhodne použiť vo forme farmaceutickej kompozície, a tak ďalší aspekt predkladaného vynálezu tvoria farmaceutické kompozície obsahujúce kombináciu uvedenú hore s farmaceutický prijateľným nosičom.
Jednotlivé zložky takých kombinácií môžu byť podávané buď postupne alebo súčasne v oddelenej alebo kombinovanej farmaceutickej kompozícii.
Pokiaľ sa zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la alebo ich farmaceutický prijateľné soli používajú v kombinácii s druhým terapeuticky aktívnym činidlom proti rovnakému vírusu, môže byť dávka každej zlúčeniny vzhľadom na samostatné použitie buď rovnaká alebo rozdielna. Vhodné dávky ľahko určí odborník.
Nasledujúce všeobecné schémy a príklady sú uvedené na ilustráciu rôznych uskutočnení predkladaného vynálezu, v žiadnom prípade však neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnení vynálezu
Príklad 1
Príprava 3-(2-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny, zlúčenina č. 29
N Η.
.NH, '2
OH
Stupeň I
3-Amino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
K suspenzii metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (5 g, 21,459 mmol) v zmesi THF:MeOH:H2O (3:2:1, 75 ml) sa pridá IN vodný roztok LÍOH.H2O (64 ml, 64,378 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 85 °C (vonkajšia teplota) po dobu 4 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa oddelí a 0kyslí sa roztokom IN HCI a potom sa pridá ku zmesi etylacetát. Organická fáza sa oddelí, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa a získa sa 3-amino-5-fenyl-tiofén2- karboxylová kyselina (4,15 g, 88 %) ako žltkastá pevná látka. ’H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): 7,59 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,92 (s, 1H).
Stupeň II
3- (2-Chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
3-Amino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina (100 mg, 0,457 mmol) sa prenesie do zmesi dioxánu a vody (1:1, 25 ml) a potom sa pridá uhličitan sodný (242 mg, 2,85 mmol) a 1-chlórbenzénsulfonylchlorid (289 mg, 1,369 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 12 hodín. Polovica rozpúšťadľa sa odstráni za zníženého tlaku a potom sa zriedi v deliacej nalievke vodou a éterom. Éterová vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa okyslí 10% roztokom KHSO4. K vodnej fáze sa pridá etylacetát, aby sa rozpustila biela zrazenina. Etylacetá92 tová vrstva sa filtruje a potom sa premyje studeným etylacetátom a získa sa 3(2-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina (125 mg, 69 %). 'H NMR-D6i 400 MHz): 10,51 (bs, IH), 8,30 (d, IH), 7,72-7,60 (m, 4H), 7,57 (m, IH), 7,44 (m, 4H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, ako je opísané vo všeobecnej schéme I:
Zlúčenina č. 3, zlúčenina č. 5, zlúčenina č. 7, zlúčenina č. 13, zlúčenina č. 15, zlúčenina č. 16, zlúčenina č. 17, zlúčenina č. 18, zlúčenina č. 21, zlúčenina č. 22, zlúčenina č. 23, zlúčenina č. 29, zlúčenina č. 30, zlúčenina č. 34, zlúčenina č. 37, zlúčenina č. 38, zlúčenina č. 39, zlúčenina č. 40, zlúčenina č. 41, zlúčenina č. 42, zlúčenina č. 44, zlúčenina č. 45, zlúčenina č. 46, zlúčenina č. 49, zlúčenina č. 50, zlúčenina č. 52, zlúčenina č. 53, zlúčenina č. 54, zlúčenina č. 55, zlúčenina č. 76, zlúčenina č. 94.
Príklad 2
3-(Toluén-2-sulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 62
Stupeň I
Metylester 3-(bis(toluén-2-sulfonyl)amino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Ku studenému (O °C) miešanému roztoku chlórnanu sodného (NaOCl, 10,8% komerčné bieliace činidlo, 124 ml, 180,00 mmol) sa pridá o-tiokrezol (2,23 g, 2,12 ml, 18,0 mmol). K tomuto intenzívne miešanému roztoku sa pridá po kvapkách kyselina sírová (opatrne!, extrémne exotermická reakcia, 92 g, 50 ml, 938 mmol). Vzniknutá žltá reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri tej istej teplote, zriedi sa vodou (50 ml) a dichlórmetánom (50 ml). Organický roztok sa oddelí, vodný roztok sa extrahuje s CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, soľankou a sušia sa. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 2-metylsulfonylchlorid (3,13 g, 91,5% výťažok), ktorý sa použije v ďalšom stupni bez čistenia. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8,07 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, IH), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,1 Hz, IH), 7,44-7,40 (m, 2H), 2,80 (s, 3H).
K miešanému roztoku metyl-3-aminotiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,0 g, 6,36 mmol) a DMAP (776 mg, 6,36 mmol) v CH2CI2 sa postupne pridá trietylamín (1,61 g, 15,9 mmol, 2,5 ekv.) a o-toluénsulfonylchlorid (3,02 g, 15,9 mmol, 2,5 ekv.) a zmes sa mieša 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi s EtOAc (100 ml), premyje sa 1,2 N HCI (2 x 50 ml), 6 N HCI (40 ml), nasýteným roztokom NaHCCH, soľankou a suší sa. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa metylester 3-(bis(toluén-2-sulfonyl)amino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (2,78 g, 93,3 %) ako pevná látka. Surový produkt sa použije v budúcom stupni bez čistenia. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8,198 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,5 (dt, J = 7,5 Hz, 1,1 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Stupeň II
3-(Toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
K miešanej zmesi metylesteru 3-(bis(toluén-2-sulfonyl)amino)tiofén-2karboxylovej kyseliny (2,5 g, 5,35 mmol) v zmesi 1,4-dioxán/MeOH/voda (3:1:1; 62,5 ml) sa pridá 1 N roztok NaOH (16,05 ml, 16,05 mmol, 3,0 ekv.) a zmes sa zahrieva pri 85 °C po dobu 3,5 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá 1,2 N HCI (16,0 ml), zmes sa extrahuje s CHCH (3 x 30 ml), premyje sa soľankou a suší sa. Po odparení rozpúšťadla sa získa 3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina (1,5 g, 99 %) ako biela pevná látka. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7,94 (dd, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,5 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,1 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H).
Stupeň III terc-Butylester 3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Studenou (-40 °C) zmesou 3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,5 g, 5,05 mmol) v zmesi 1,4-dioxán/CHCl3 (1:2, 12 ml) sa prebubláva plynný 2-metyl-2-propén (15 ml) v uzavretej skúmavke. K tejto zmesi sa pridá koncentrovaná H2SO4 (0,070 ml, 1,3 mmol) a zmes sa pomaly zahrieva na teplotu miestnosti. Vzniknutá reakčná zmes sa zahrieva na 70 °C po dobu 2 dní v uzavretej skúmavke, ochladí sa na -40 °C a zátka sa odstráni. Reakčná zmes sa pomaly prenesie na teplotu miestnosti a mieša sa kým sa neuvoľní prebytok plynu. Zmes sa extrahuje s EtOAc, premyje sa vodným roztokom NaHCC>3, soľankou a suší sa. Po odparení rozpúšťadla a čistení zvyšku na silikagéle s použitím zmesi EtOAc/hexán (1:10) ako eluentu sa získa tercbutylester 3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,31 g, 73,5 %, vztiahnuté na 90% konverziu). *H NMR (CDCI3, 300 MHz) 9,89 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,3-7,25 (m, 3H), 7,2 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Stupeň IV terc-Butylester 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Ku studenému (-30 °C) miešanému roztoku diizopropylamínu (1,345 g, 1,86 ml, 13,3 mmol, 3,6 ekv.) v THF (74,0 ml) sa pridá po kvapkách n-BuLi (1,6 M v hexáne, 7,63 ml, 12,21 mmol, 3,3 ekv.) a zmes sa mieša 20 minút. Ku studenému LDA roztoku (-78 °C) sa pridá po kvapkách roztok terc-butylesteru 3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,31 g, 3,7 mmol, 1,0 ekv.) v THF (20 ml) a roztok sa mieša 2 hodiny pri tej istej teplote. Výsledný červený roztok sa potom zaleje 1,2-dibrómtetrafluóretánom (5,77 g, 2,65 ml, 22,2 mmol, 6,0 ekv., ktorý bol prevedený pred použitím cez K2CO3) v jednej dávke, zmes sa zahrieva po dobu 1 hodiny a pridá sa nasýtený roztok NH4CI (15,0 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, extrahuje sa s EtOAc, premyje sa soľankou a suší sa. Po odparení rozpúšťadla a čistení zvyšku na stĺpci silikagélu sa získa terc-butylester 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,2 g, 75% výťažok). JH NMR (1,2 g, 75% výťažok). ’H NMR (CDC13, 300 MHz) 9,72 (s, IH), 8,0 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, IH), 7,47 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, IH), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,24 (s, IH), 2,68 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
Stupeň V terc-Butylester 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Ku zmesi 4-metylbenzénborónovej kyseliny (38,0 mg, 0,279 mmol) a terc-butylesteru 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (40 mg, 0,0925 mmol) v zmesi 5:1 toluén/MeOH (2,0 ml) sa pridá roztok Pd(PPti3)4 (12,0 mg, 0,01 mmol, 10%) v toluéne (1,0 ml) a následne sa pridá vodný roztok 2M Na2CC>3 (0,1 ml, 0,2 mmol). Vzniknutá reakčná zmes sa zahrieva na 70 °C po dobu 16 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti, filtruje sa cez MgSCU a premyje sa s EtOAc. Po odparení rozpúšťadla a čistení zvyšku preparatívnou TLC (1 mm, 60Á) s použitím zmesi etylacetát/hexán (1:10) ako eluentu sa získa terc-butylester 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-p-toIyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (36,0 mg, 81% výťažok). ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) 9,94 (s, IH), 8,05 (d, J - 8,0 Hz, IH), 7,44-7,25 (m, 6H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz), 2,71 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Stupeň VII
3-(Toluén-2-sulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
K miešanému roztoku terc-butylesteru 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (36,0 mg, 0,081 mmol) v CH2CI2 (1,0 ml) sa pridá TFA (0,5 ml), zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a zriedi sa hexánom. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa v podstate čistý produkt ako pevná látka. Produkt sa čistí trituráciou zmesí hexán/CH2Cl2 a získa sa 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina (28,0 mg, 89% výťažok). ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10,21 (br s, IH), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,56-7,36 (m, 6H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, ako je opísané vo všeobecnej schéme 2:
Zlúčenina č. 6, zlúčenina č. 8, zlúčenina č. 11, zlúčenina č. 14, zlúčenina č. 24, zlúčenina č. 56, zlúčenina č. 57, zlúčenina č. 58, zlúčenina č. 59, zlúčenina č. 60, zlúčenina č. 62, zlúčenina č. 63, zlúčenina č. 64, zlúčenina č. 65, zlúčenina č. 66, zlúčenina č. 67, zlúčenina č. 68, zlúčenina č. 69, zlúčenina č. 70, zlúčenina č. 71, zlúčenina č. 582, zlúčenina č. 79, zlúčenina č. 80, zlúčenina č. 81, zlúčenina č. 83, zlúčenina č. 84, zlúčenina č. 85, zlúčenina č. 86, zlúčenina č. 87, zlúčenina č. 88, zlúčenina č. 89, zlúčenina č. 90, zlúčenina č. 91.
Príklad 3
3-(4-Chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 72
Stupeň I
Metylester 3-(4-chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Ku zmesi metyl-3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylátu (100 mg, 0,428 mmol) v bezvodom pyridíne (4,3 ml) sa pridá p-chlórbenzoylchlorid (71 μί, 0,556 mmol). Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a zahustí sa. Čistením chromatografiou (silikagél, hexán až hexán:etylacetátu; 95:5) sa získa 145 mg (91% výťažok) metylesteru 3-(4-chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. *H NMR (CDC13, 400 MHz) 8,54 (s, 1H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H), 3,95 (s, 3H).
Stupeň II
3-(4-Chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Ku zmesi metylesteru 3-(4-chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (30 mg, 0,081 mmol) v 1 ml roztoku 3:2:1, pripraveného z tetrahydrofuránu, metanolu a vody sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho (20 mg, 0,484 mmol). Zmes sa mieša 30 minút pri 60 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a premyje sa éterom (2 x). Zobraná vodná vrstva sa potom okyslí s 20% KHSO4 na pH 3 a extrahuje sa s etylacetátom (3 x). Spojené etylacetátové vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa (Na2SO4) a zahustia sa. Vzniknutý surový produkt sa potom prenesie do etylacetátu a znovu sa extrahuje 0,5 N NaOH (2x). Spojené vodné vrstvy sa spätne premyjú etylacetátom a okyslia sa na pH 3 použitím 20% KHSO4 a spätne sa extrahujú etylacetátom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou a sušia sa (Na2SO4). ’H NMR (DMSO-dŔ, 400 MHz) 8,35 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 3:
Zlúčenina č. 74, zlúčenina č. 77, zlúčenina č. 92, zlúčenina č. 96.
Príklad 4
3-(Benzoylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina č. 550
Stupeň I
Metylester 3-metylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Ku zmesi metyl-3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylátu (200 mg, 0,855 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (4,6 ml) sa pridá 4,2 ml (8,55 mmol) 2M roztoku jódmetánu v terc-butylmetylétere. Zmes sa mieša pri 60 °C po dobu 18 hodín, zahustí sa a čistí sa s použitím biotagových techník (silikagél, hexán až hexán:etylacetátu; 95:5, obsahujúci niekoľko kvapiek trietylamínu) a získa sa 68 mg (32% výťažok) metylesteru 3-metylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. *H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,65-7,62 (m, 2H), 7,427,36 (m, 3H), 6,86 (široký s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,04 (d, 3H).
Stupeň II
Metylester 3-(benzoylmetylamino)-5-fényItiofén-2-karboxylovej kyseliny
100
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v príklade 3, stupeň I; Získa sa metylester 3-(benzoylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. ’H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,60-7,49 (m, 2H), 7,477,35 (m, 5H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,11 (široký s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44 (s, 3H).
Stupeň III
3-(Benzoylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom, ako v príklade 3, stupeň II; Získa sa 3-(benzoylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina. ’H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,64-7,62 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 5H), 7,29-7,20 (m, 3H), 3,42 (s, 3H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 4:
Zlúčenina č. 9, zlúčenina č. 73, zlúčenina č. 75, zlúčenina č. 78, zlúčenina č. 93, zlúčenina č. 95.
Príklad 5 {[5-Fény 1-3-(to luén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl] amino (octová kyselina, zlúčenina č. 551
101
Stupeň I
Metylester {[5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl] amino (octovej kyseliny
Ku zmesi 5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (pripravená podľa príkladu 2) (50 mg, 0,134 mmol) v bezvodom dimetylformamide (1,4 ml) sa pridá HATU (152 mg, 0,402 mmol), hydrochlorid metylesteru glycínu (20 mg, 0,161 mmol) a potom kolidín (124 μΐ, 0,938 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, zahustí sa a predbežne sa adsorbuje na SÍO2. Čistením chromatografiou (hexán až hexán:etylacetátu, 6:4 až dichlórmetán:metanolu, 95:5) sa získa 47 mg zmesi metylesteru {[5-fe-nyl-3(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl]amino}octovej kyseliny a kolidínu. ’H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,76-7,73 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,24-7,22 (m, 2H), 6,19-6,17 (m, 1H), 4,14-4,12 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Stupeň II {[5-Fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl] amino} octová kyselina
Podľa postupu opísanom v príklade 3 (stupeň II) sa izoluje 28 mg (88% výťažok) {[5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tio fén-2-karbonyl]amino} octovej kyseliny z 33 mg (0,075 mmol) metylesteru {[5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl]amino}octovej kyseliny. *H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7,73-7,71 (m, 2H), 7,63-7,761 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,33-7,31 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
102
Príklad 6
3-(2,4-Dichlórbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina č. 48
Stupeň I
Metyl ester 3 - (2,4-dichlór b enzy lamino)-5-fény ltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Hydrid sodný (60% disperzia v oleji, 180 mg, 4,72 mmol) sa pridá k ľadom chladenému roztoku metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (1 000 mg, 4,29 mmol) v 25 ml dimetylformamidu v atmosfére dusíka. Po 5 minútach sa pridá k roztoku 2,4-dichlór-l-chlórmetylbenzén (755 mg, 3,86 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C a 30 minút pri teplote miestnosti. Zmes sa rozdelí medzi éter (20 ml) a vodu (20 ml) a organická vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa premyje dvakrát s éterom (2 x 20 ml) a spojená éterová vrstva sa suší (MgSCU) a zahustí sa. Získaný zvyšok sa potom čistí zrážaním. Surový produkt sa prenesie do 25 ml etylacetátu a žltá zrazenina sa filtruje a získa sa metylester 3-(2,4-dichlórbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny, 835 mg (55 %). *H NMR (DMSO, 400 MHz): 7,67 ppm (m, 2H, Haro); 7,44-7,35 ppm (m, 6H, Hai0); 7,26 ppm (s, 1H, IIar0); 4,63 ppm (d, 2H, N-CH2); 3,75 ppm (s, 3H, O-CH3).
103
Stupeň II
3-(2,4-Dichlórbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Metylester 3-(2,4-dichlórbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (70 mg, 0,18 mmol) sa rozpustí v zmesi THF-MeOH-H2O (3:2:1) (20 ml) a potom sa pridá ku zmesi 1 080 μΐ IN LiOH. Po 16 hodinách miešania pri teplote 100 °C sa rozpúšťadlá odstránia a potom sa rozdelia medzi 10 ml H2O, 2 ml 5% K.HSO4 a 10 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa premyje dvakrát s etylacetátom (2x10 ml). Spojená etylacetátová vrstva sa suší (MgSO4) a koncentruje a získa sa 43 mg (53 %) 3-(2,4-dichlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. ’H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,65 ppm (, 3H, Haro); 7,43-7,32 ppm (m, 5H, Haro); 7,23 ppm (s, IH, Har0); 4,61 ppm (d, 2H, N-CH2).
Príklad 7
3-{ (2,4-Dichlórbenzoyl)-[5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-ylmetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 4
2,4-dichlorcbenzoyichIorid
104
Stupeň I
Metylester 5-fenyl-3-{[5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-ylmetyl]amino}tiofén-2-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (100 mg, 0,416 mmol) v diehlórmetáne (15 ml) sa pridá 5-(trifluórmetylfenyl)furán-2-karbaldehyd (100 mg, 0,429 mmol) a molekulárne sitá. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Roztok sa filtruje cez celit a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v bezvodom metanole (15 ml) a ochladí sa na 0 °C v ľadovom kúpeli. Ku zmesi sa pridá borohydrid sodný (18 mg, 1,1 ekv.). Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote 2 hodiny. Pridá sa nasýtený chlorid amónny (10 ml) a miešanie pokračuje ďalších 15 minút pri teplote miestnosti. Metanol sa odstráni a vzniknutá zmes sa extrahuje s dichlórmetánom (3 x 30 ml). Organický roztok sa premyje s vodou, soľankou a suší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa čistí na silikagéle s použitím zmesi hexán:etylacetátu 9:1 ako eluentu a získa sa žiadaný produkt v 34% výťažku (65 mg).
’HNMR CDC13, 400MHz): 7,80 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Stupeň II
Metylester 3-{(2,4-dichlórbenzoyl)-[5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-ylmetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku metylesteru 5-fenyl-3-{[5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-ylmetyl]amino}tiofén-2-karboxylovej kyseliny (65 mg, 0,142 mmol) v diehlórmetáne (3 ml) a nasýtenom roztoku NaHCO3 (3 ml) sa pridá roztok 2,4-dichlórbenzoylchloridu (36 mg, 1,2 ekv.) v diehlórmetáne (0,9 ml). Reakčná zmes sa intenzívne mieša cez noc pri teplote miestnosti. Organická fáza sa zoberie a vodná fáza sa extrahuje dvakrát s metylénchloridom (2 x 15
105 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodou, soľankou a sušia sa nad bezvodým Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa čistí na silikagéle s použitím zmesi hexán:etylacetátu 9:1 ako eluentu a získa sa žiadaný produkt v 78% výťažku (70 mg). Protónová NMR indikuje prítomnosť rotamérov.
*HNMR (CDClj, 400 MHz): 7,80 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,60 (bd, 1H), 4,70 (bd, 1H), 3,76 (s, 3H).
Stupeň III
3-{(2,4-Dichlórbenzoyl)-[5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-ylmetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Metylester 3-{ (2,4-dichlórbenzoyl)-[5-(3-trifluórmetylfenyl)furán-2-yl-metyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (62 mg, 0,098 mmol) sa rozpustí v THF (5 ml) a pridá sa voda (2 ml). Po kvapkách sa pridá roztok hydroxidu litneho (13 mg, 3 ekv. v 2 ml vody). Po prvých niekoľkých kvapkách zmes zružovie a potom farba zmizne. Zmes sa mieša 5 hodín a potom sa okyslí roztokom IN HCI. Produkt sa extrahuje do etylacetátu, premyje sa raz vodou a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí na silikagéle (Bond-Elute 2 g). Produkt sa eluuje 20 ml s gradientom hexán : EtOAc 9:1, 4:1, 7:3, 3:2, 1:1, 3:3 a EtOAc a získa sa žiadaný produkt v 76% výťažku (46 mg).
’H NMR (CDjOD, 400 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,407,20 (m, 8H), 7,10 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,60 (bd, 1H), 4,70 (bd, 1H), 3,86 (s, 3H).
Príklad 8
Príprava 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)(3-jódbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (zlúčenina č. 1) a 3-[(3-benzofurán-2-yl106
-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (zlúčenina č. 2)
Stupeň I
K roztoku metylesteru 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (100 mg, 0,229 mmol) v bezvodom DMF (6 ml) sa pridá 3-jódbenzylbromid (82 mg, 0,276 mmol) a uhličitan cézny (88 mg, 0,276 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod N2 atmosférou 12 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a éter. Éterová vrstva sa oddelí, suší sa (Na2SO4), a zahustí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi etylacetátu a hexánu (1:3) ako eluentu a získa sa metylester 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)(3-jódbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (130 mg, 87 %) ako sirup.
107
Stupeň II
Metylester 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)(3-jódbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (25 mg, 0,038 mmol) sa prenesie do zmesi THF:MeOH:H2O (3:2:1) a potom sa pridá IN vodný roztok LiOH.H2O (0,24 ml, 0,228 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa okyslí s použitím roztoku 10% KHSO4. Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a zahustí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) a získa sa 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)(3-jódbenzyl)amino]-5-fenyl-tiofén-2-karboxylová kyselina (22 mg, 88 %) ako biela pevná látka. ’H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,69 (m, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,42 (m, 3H), 7,33 (d, IH), 7,16 (s, IH), 6,04 (dd, IH), 4,90 (bs, 2H), 2,36 (s, 6H).
Zlúčenina č. 5 sa pripraví podobným spôsobom.
3-[(3-Benzofurán-2-yl-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 2
Stupeň I
K odplynenému roztoku metylesteru 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénulfonyl)(3-jódbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (0,169 mmol) a benzofurán-2-borónovej kyseliny (55 mg, 0,185 mmol) v zmesi DME (8 ml) a 2M vodného Na2CC>3 (4 ml), sa pridá Pd(PPh3)4 (9 mg) a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku po dobu 2 hodín pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a zmes sa zahustí. Získa sa metylester 3-[(3-benzofurán-2-yl-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (107 mg, 100 %) ako hustý sirup a použije sa pre nasledujúcu reakciu bez akékoľvek ďalšieho čistenia.
108
Stupeň II
Metylester 3-[(3-benzofurán-2-yl-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (20 mg, 0,031 mmol) sa prenesie do zmesi THF:MeOH:H2O (3:2:1, 3 ml) a potom sa pridá IN vodný roztok L1OH.H2O (0,20 ml, 0,186 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa okyslí s použitím 10% roztoku KHSO4. Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a zahustí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) a získa sa 3-[(3-benzofurán-2-yl-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzén-sulfonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina (14 mg, 70 %) ako biela pevná látka. NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (bd, 1H), 7,65-7,22 (m, 14H), 4,95 (s, 2H), 2,33, 2,23 (2s, 6H).
Príklad 9
3-[(4-Chlórben.zo y l)izo propy lamino]-5-fény ltiofén-2-karboxy lová kyselina, zlúčenina č. 210
109
Stupeň I
Metóda A
DMF (15 ml) roztok metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (500 mg, 21,5 mmol) sa ochladí na 0 °C a potom sa pridá pod atmosférou N2 izopropyljodid (2,57 ml) a NaH (60%, 775 mg, 32,3 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes sa rozdelí medzi éter a vodu, éterová vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi etylacetátu a hexánu (5:95) ako eluentu a získa sa metylester 3-izopropylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (189 mg, 32 %) ako pevná látka. ‘H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,62 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,35 (d, 6H).
110
Metóda B
AcOH, NaBH(OAc)3 RT. 2 h
K miešanému roztoku metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,82 g, 7,8 mmol) v 1,2-dichlóretáne (40 ml) sa pridá postupne 2-metoxypropén (3,0 ml, 31,2 mmol), AcOH (1,8 ml, 31,2 mmol) a NaBH(OAc)3 (3,31 g, 15,6 mmol) a zmes sa mieša 2 hodiny. Zmes sa potom zriedi s EtOAc a vodou. Vodný roztok sa upraví na pH = 7 pridaním NaHCO3. Vodná fáza sa extrahuje s EtOAc, spojený extrakt sa premyje soľankou, suší sa nad MgSO4 a filtruje sa. Čistením na Bond-Elute s hexánom až 5% EtOAc-hexán sa získa metylester 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (2,07 g, 96% výťažok).
Medziproduktové zlúčeniny, metylester 3-cyklohexylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny, metylester 3-(l-metylpiperidín-4-ylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny a metylester 3-(l-metylpiperidín-4-ylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny sa pripravia podobným spôsobom ako je opísané a použijú sa pri syntéze zlúčeniny č. 543, zlúčeniny č. 553 a zlúčeniny č. 573.
Stupeň II
K suspenzii metylesteru 3-izopropylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,2 g, 4,364 mmol) v zmesi H2O (22 ml) a dioxánu (35 ml), sa pridá IN vodný roztok NaOH (13 ml, 13,00 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 100 °C po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa použije v nasledujúcej reakcií bez ďalšieho čistenia. K tejto reakčnej zmesi sodnej soli 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (23 ml, 1,41 mmol) sa pridá pri teplote 0 °C 4-chlór-benzoylchlorid (0,269 ml, 2,11 mmol). pH roztoku sa udržuje na 9
111 pridávaním IN roztoku NaOH a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti 5 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a vodou. Vodná vrstva sa okyslí pridaním IN roztoku HCl. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (Na^SO^ a zahustí sa. Surový produkt sa čistí rekryštalizáciou z etylacetátu a získa sa čistá 3-[(4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina (45 mg) ako biela pevná látka. *H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): 7,58 (d, 2H), 7,387,26 (m, 6H), 7,13 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,02 (d, 3H). ESI' (ΜΗ): 398.
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: Zlúčenina č. 218, zlúčenina č. 219, zlúčenina č. 226, zlúčenina č. 234, zlúčenina č. 243, zlúčenina č. 246, zlúčenina č. 250, zlúčenina č. 262. zlúčenina č. 324, zlúčenina č. 326, zlúčenina č. 331.
Príklad 10
3-[(2,4-Dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 149
112
Stupeň I
Metylester 3-(2,4-dichlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
K ľadom chladenému roztoku metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny 1 (5 g, 21,5 mmol) a trietylamínu (4,56 g, 45,0 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá 2,4-dichlórbenzoylchlorid (3,90 g, 19,4 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C a 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi 25 ml H2O, 50 ml nasýteného NaHCCH a 50 ml CH2CI2. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa premyje dvakrát s CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojená dichlórmetánová vrstva sa suší (MgSO4), koncentruje sa a zvyšok sa čistí rekryštalizáciou v CH2CI2 a získa sa 5,832 g (74 %) metylesteru 3-(2,4-dichlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. H'NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,30 ppm (s, 1H, Haro); 7,74-7,66 ppm (m, 3H, Haro); 7,51 ppm (d, IH, Har0); 7,46-7,34 ppm (m, 4H, Haro); 3,91 ppm (s, 3H).
Stupeň II
Metylester 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Hydrid sodný (60% disperzia v oleji, 190 mg, 5,2 mmol) sa pridá k ľadom chladenému roztoku metylesteru 3-(2,4-dichlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny 2 (1,5 g, 3,69 mmol) v 350 ml N,N-dimetylformamidu v atmosfére dusíka. Po 5 minútach sa pridá k roztoku 2-jódpropán (941 mg, 5,54 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 ’C a 64 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa rozdelí medzí éter (200 ml) a vodu (350 ml) a organická vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa premyje dvakrát s éterom (2 x 70 ml) a spojená éterová vrstva sa suší (MgSO4), zahustí sa a zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (10% EtOA/hexán) a získa sa 908 mg (55 %) metylesteru 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny.'NMR (CDCI3, 400 MHz): Rotamér 95/05: 7,54 ppm (dd, 2H, Ha.
ro); 7,49-7,35 ppm (m, 3H, Haro); 7,29-7,25 ppm (m, 2H, Haro); 7,15 ppm (d,
113
1Η, Haro); 7,05 ppm (d, 1H, Haro); 5,09 ppm (hex, 1H, N-CH(CH3), majoritný rotamér); 3,99 ppm (hex, N-CH(CH3), minoritný rotamér); 3,89 ppm (s, 3H); 1,40 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), majoritný rotamér); 1,28 ppm (d, N-CH(CH3), minoritný rotamér); 1,09 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), majoritný rotamér); 1,01 ppm (d, N-CH(CH3), minoritný rotamér).
Stupeň III
3-[(2,4-Dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Metylester 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny 3 (345 mg, 0,77 mmol) sa rozpustí v zmesi THF-MeOH-HzO (3:2:1) (30 ml) a potom sa ku zmesi pridá 4,6 ml IN LiOH. Po 120 minútach miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi 25 ml H2O, 4 ml KHSO4 5%, a 25 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a potom sa vodná fáza premyje dvakrát s etylacetátom (2x10 ml). Spojená etylacetátová vrstva sa suší (MgSOď, koncentruje sa a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou (10% MeOH/CHúClí) a získa sa 175 mg (53 %) 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. *H NMR (DMSO, 400 MHz): Rotamér 95/05: 7,82 ppm (m, Haro, minoritný rotamér); 7,69 ppm (d, 2H, Har0); 7,61 ppm (d, 1H, Haro); 7,51-7,37 ppm (m, 4H, Haro); 7,35-7,28 ppm (m, 2H, Haro); 4,89 ppm (hex, 1H, N-CH(CH3, majoritný rotamér); 3,84 ppm (hex, N-CH(CH3), minoritný rotamér); 1,36 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), majoritný rotamér); 1,25 ppm (d, NCH(CH3), minoritný rotamér); 1,03 ppm (d, 3H, N-CH(CH3), majoritný rotamér); 0,93 ppm (d, N-CH(CH3), minoritný rotamér).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom: Zlúčenina č. 201, zlúčenina č. 204, zlúčenina č. 233, zlúčenina č. 244, zlúčenina č. 261, zlúčenina č. 264, zlúčenina 299.
114
Príklad 11
3-[(2,4-Dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 208
Stupeň 1
Metylester 5-fenyl-3-fenylaminotiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (1 g, 4,29 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá kyselina borónová (1,05 g, 8,6 mmol), pyridín (680 mg, 8,6 mmol) a octan meďnatý (1,18 g, 6,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtruje cez celit, koncentruje sa a zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (9:1 hexán/EtOAc) a získa sa 435 mg (33 %) metylesteru
5-fenyl-3-fenylamino-tiofén-2-karboxylovej kyseliny. ’H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,38 ppm (dd, 2H, Haro); 7,35-7,26 (m, 5H, Haro); 7,19 ppm (s, 1H, Ha. ro); 7,15 ppm (dd, 2H, Haro); 7,02 ppm (ddt, 1H, Haro); 3,82 ppm (s, 3H).
115
Stupeň II
Metylester 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Hydrid sodný (60% disperzia v oleji, 80 mg, 1,5 mmol) sa pridá k ľadom chladenému roztoku metylesteru 5-fenyl-3-fenylaminotiofén-2-karboxylovej kyseliny (230 mg, 0,74 mmol) v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu v atmosfére dusíka. Po 5 minútach sa pridá k roztoku 2,4-dichlórbenzoylchloridu (310 mg, 1,48 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C a 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa rozdelí medzi éter (20 ml) a vodu (20 ml) a organická vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa premyje dvakrát s éterom (2x10 ml) a spojená éterová vrstva sa suší (MgSO4), zahustí sa a zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (30% EtOAc/hexán) a získa sa 58 mg (16 %) metylesteru 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny *H NMR (CDC13, 400 MHz): 7,65-7,10 ppm (m, 14H, Har0); 3,77 ppm (s, 3H).
Stupeň III
3-[(2,4-Dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Metylester 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (55 mg, 0,11 mmol) sa rozpustí v zmesi THF-MeOH-H2O (3:2:1) (15 ml) a potom sa ku zmesi pridá 0,66 ml IN LiOH. Po 60 minútach miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi 15 ml H2O, 4 ml KHSO4 5%, a 15 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a potom sa vodná fáza premyje dvakrát s etyiacetátom (2x10 ml). Spojená etylacetátová vrstva sa suší (MgSO4), koncentruje sa a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou (10% MeOH/CH2Cb) a získa sa 32 mg (60 %) 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. ’H NMR (DMSO, 400 MHz): Rotamér: 7,75 ppm (d, 1H, Har0); 7,68 ppm (2H, Haro); 7,53 ppm (d, Har0, minoritný rotamér); 7,51-7,23 ppm (m, 11 H, Haro, minoritný rotamér); 7,17 ppm (Haro, minoritný rotamér).
116
Zlúčenina č. 525 sa pripraví podobným spôsobom.
Príklad 12
3-[terc-Butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 327
Stupeň I
Metylester 3-terc-butylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Koncentrovaná kyselina sírová (10 kvapiek) sa pridá k roztoku metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (500 mg, 2,15 mmol) v 20 ml zmesi dioxán/chloroform (2:3) v skúmavke s uzáverom. Po ochladení roztoku na -78 °C sa pridá 20 ml plynného izobuténu. Skúmavka sa uzavrie a reakčná zmes sa mieša 6 dní pri teplote 60 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi 15 ml nasýteného roztoku Na2CC>3 a 15 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí, vodná fáza sa premyje dvakrát s etylacetátom a spojená etylacetátová vrstva sa suší (MgSO^, zahustí sa a zvyšok sa čistí chromatografiou (5% EtOAc/hexán) a získa sa 385 mg (62 %) metylesteru 3-terc-butyl117 amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. ’H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,65 ppm (d, 2H, Haro); 7,44-7,38 ppm (m, 3H, Haro); 7,07 ppm (s, 1H, Haro); 3,86 ppm (s, 3H); 1,48 ppm (s, 9H).
Stupeň II
Metylester 3-[terc-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-terc-butylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (100 mg, 0,35 mmol) v dichlóretáne (10 ml) sa v atmosfére dusíka pridá 2,4-dichlórbenzoylchlorid (79 mg, 0,38 mmol). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (9:1 hexán/EtOAc) a získa sa 112 mg (69 %) metylesteru 3-[terc-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. !H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,50 ppm (m, 2H, Haro); 7,447,34 ppm (m, 3H, Haro); 7,27 ppm (s, 1H, Haro); 7,18 ppm (dl, 1H, Har0); 7,14 ppm (d, 1H, Haro); 7,00 (ppm (dd, 1H, Haro); 3,93 ppm (s, 3H); 1,56 ppm (s, 9H).
Stupeň III
3-[terc-Butyl-(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Metylester 3-[terc-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (112 mg, 0,24 mmol) sa rozpustí v zmesi THF-MeOH-HzO (3:2:1) (15 ml) a potom sa ku zmesi pridá 1,5 ml IN LiOH. Po 3 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi 15 ml H2O, 4 ml KHSO4 5%, a 15 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a potom sa vodná fáza premyje dvakrát s etyiacetátom (2 x 10 ml). Spojená etylacetátová vrstva sa suší (MgSO4), koncentruje sa a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou (10% MeOH/C^Ch) a získa sa 32 mg (29 %)
3-[terc-butyl-(2,4-dichlórbenzoyl)aminoj-5-fény ltiofén-2-karboxylovej kyseli118 ny. ’H NMR (DMSO, 400 MHz): 7,62 ppm (d, 2H, Haro); 7,44-7,34 ppm (m, 4H, Haro); 7,32-7,12 ppm (m, 3H, Haro); 2,48 ppm, (s, 9H).
Príklad 13
3-[Cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina 333
C!
Stupeň I
Metylester 3-cyklopropyl-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-bróm-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (250 mg, 0,89 mmol) v toluéne (25 ml) sa pridá cyklopropylamín (57 mg, 1,0 mmol), uhličitan cézny (382 mg, 1,2 mmol), BINAP (50 mg, 0,08 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (38 mg, 0,04 mmol). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 110 °C v uzavretej skúmavke. Zmes sa rozdelí medzi toluén (20 ml) a vodu (20 ml) a organická vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa premyje toluénom (2x10 ml) a spojená toluénová vrstva sa suší (MgSCN), zahustí
119 sa a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou (10% EtOAc/hexán) a získa sa 52 mg (22 %) metylesteru 3-cyklopropyl-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. !H NMR (CDC13, 400 MHz): 7,67-7,62 ppm (m, 2H, Haro); 7,43-7,32 ppm (m, 3H, Haro); 7,16 ppm (s, IH, Haro); 3,82 ppm (s, 3H); 2,65 ppm (m, IH); 0,62 ppm (m, 2H); 0,35 ppm (m, 2H).
Stupeň II
Metylester 3-[cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-cyklopropylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (52 mg, 0,19 mmol) v dichlóretáne (10 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá 2,4-dichlórbenzoylchlorid (45 mg, 0,21 mmol). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri spätnom toku. Potom sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (8:2 hexán/EtOAc) a získa sa 85 mg (99 %) metylesteru 3-[cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. ’H NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,64 ppm (d, 2H, Haro); 7,47 ppm (m, 2H, Haro); 7,44-7,33 (m 3H, Har0); 7,21-7,12 ppm (m, 2H, Haro); 3,89 ppm (s, 3H); 3,33 ppm (m, minoritný rotamér); 3,13 ppm (m, IH, majoritný rotamér), 1,010,49 ppm (m, 4H),
Stupeň III
3-[Cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Metylester 3-[cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (85 mg, 0,19 mmol) sa rozpustí v zmesi THF-MeOHH2O (3:2:1) (10 ml) a potom sa ku zmesi pridá 1,2 ml IN LiOH. Po 60 minútach miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi 15 ml H2O, 4 ml KHSO4 5%, a 15 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a potom sa vodná fáza premyje dvakrát s etylacetátom (2x10 ml). Spojená e120 tylacetátová vrstva sa suší (MgSCH), koncentruje sa a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou (10% MeOH/ClLCh) a získa sa 22 mg (27 %) 3-[cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. ’H NMR (DMSO, 400 MHz): Rotamér: 7,75 ppm (m, 2H, Har0), 7,68 ppm (m, Haro, minoritný rotamér); 7,62-7,55 ppm (m, 2H, Haro); 7,52 ppm (m, Haro, minoritný rotamér); 7,48-7,27 ppm (m, 5H, Haro); 3,14 ppm (m, minoritný rotamér); 0,87-0,42 ppm (m, 4H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom: Zlúčenina č. 403, zlúčenina č. 404.
Príklad 14
3-[(2,4-Dichlórbenzoyl)piperidín-4-ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 519
R = Me
Stupeň I
Suspenzia metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (0,70 g, 3 mmol) a 4-formyl N-Cbz-piperidínu (0,74 g, 3 mmol) v THF (1.2 ml) sa nechá reagovať s dibutylcíndichloridom (46 mg, 0,15 mmol) a potom s fe121 nylsilánom (0,41 ml, 3,3 mmol). Zmes sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi CH2Cl2:hexány:EtOAc ako eluentu a získa sa benzylester 4-[(2-metoxykarbonyl-5-fenyltiofén-3-ylamino)metyl]piperidín-l -karboxylovej kyseliny (0,6906 g, 50% výťažok).
Stupeň II
Benzylester 4-[(2-metoxykarbonyl-5~fenyltiofén-3-ylamino)metyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny (133 mg, 0,28 mmol) sa rozpustí v 1,2-dichlóretáne (2,8 ml) a nechá sa reagovať s 2,4-dichlórbenzoylchloridom (60 μΐ, 0,43 mmol). Roztok sa zahrieva pri spätnom toku 1 deň. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi hexány:EtOAc ako eluentu a získa sa benzylester 4-{ [(2,4-dichlórbenzo-yl)(2-metoxykarbonyl-5-fenyltiofén-3-yl)amino]metyl} piperidín-l-karboxylovej kyseliny (0,156 g, 85% výťažok).
Stupeň III
Benzylester 4-{[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxykarbonyl-5-fenyltiofén-3-yl)amino]metyl}piperidín-l-karboxylovej kyseliny (150 g, 0,24 mmol) sa rozpustí v zmesi THF:MeOH:H2O (3:2:1, 2,4 ml) a na zmes sa pôsobí s LiOH.H2O (29,6 mg, 0,7 mmol). Roztok sa zahrieva na 55 °C po dobu 2 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšok sa okyslí s použitím HCl. Produkt sa extrahuje s EtOAc a organická vrstva sa premyje soľankou a suší sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi EtOAc:MeOH:AcOH ako eluentu a získa sa benzylester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]metyl}piperidín-l-karboxylovej kyseliny (124 mg, 85% výťažok).
122
Stupeň IV
Benzylester 4-{ [(2-karboxy-5- fenyl tiofén-3-yl )(2,4-dichlórbenzoyl)amino]metyl}piperidín-l-karboxylovej kyseliny (124 mg, 0,2 mmol) sa rozpustí v MeOH (2 ml) a pôsobí sa na naň s 10% Pd/C (200 mg) pod balónom vodíka. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín a zmes sa filtruje na celíte. Roztok sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou s reverznými fázami a získa sa 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-4-ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina (17,3 mg, 18% výťažok). *H NMR (CD3OD, 300 MHz):
1,62 (m, 2H).
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: Zlúčenina č. 503, zlúčenina č. 509, zlúčenina č. 519, zlúčenina č. 529, zlúčenina č. 537, zlúčenina č. 538, zlúčenina č. 516, zlúčenina č. 522, zlúčenina č. 535.
Príklad 15
3-[Izopropyl (3-metylcyklopent-3-énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 405 •OEt .oa
OH •OH íl
'S'
123
Stupeň I:
Ku studenému (-78 °C) miešanému roztoku LDA (generovaná z DIPA (1,42 ml, 10,14 mmol), BuLi (5,85 ml, 9,36 mmol) v THF (31 ml) sa pridá pri teplote -78 °C etylester pent-4-énovej kyseliny (1,0 g, 7,8 mmol, 1,2 ekv.) v THF (9,0 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu, pridá sa čistý 3-bróm-2-metylpropén (2,03 g, 15,0 mmol, 1,51 ml) a zmes sa pomaly zahreje cez noc na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom zaleje nasýteným roztokom NH4CI, extrahuje sa s éterom, premyje sa soľankou a suší sa. Po odparení roztoku sa získa etylester 2-alyl-4-metylpent-4-énovej kyseliny (1,45 g, 100 %) ako olej, ktorý sa použije v budúcom stupni bez čistenia. ’H NMR (400 MHz, CDCI3), 5,785,71 (m, 1H), 5,05 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,76 (brs, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,11 (dq, J = 7,2, 1,0 Hz, 2H), 2,66-2,13 (m, 5H), 1,72 (s, 3H), 1,23 (dt, J = 7,2, 1,3 Hz, 3H).
Stupeň II:
K refluxujúcemu miešanému roztoku etylesteru 2-alyl-4-metylpent-4-énovej kyseliny (364 mg, 2,0 mmol) v CH2CI2 (100 ml, 0,02 M roztok) sa pridá po kvapkách roztok tricyklohexylfosfín (1,3-bis(2,4,6-trimetylfenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-ylidén)(benzylidén)ruténium(IV) dichloridu (85 mg, 0,1 mmol) v CH2C12 (3,0 ml). Po 50 minútach sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zahustí sa a čistí sa na silikagéle Bond-Elute s použitím EtOAc/hexán (1:20) a získa sa etylester 3-metylcyklopent-3-énkarboxylovej kyseliny (286 mg, 93% výťažok) vo forme oleja. *H NMR (CDC13, 400 MHz), 5,25 (brs, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,2-3,1 (m, 1H), 2,65-2,46 (m, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Stupeň III
Roztok etylesteru 3-metylcykIopent-3-énkarboxylovej kyseliny (255 mg, 1,65 mmol) v MeOH (4,0 ml) a 10% vodný NaOH (3,3 ml, 8,25 mmol) sa za124 hrieva pri 50 °C po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa zriedi s vodou. Vodný roztok sa premyje s éterom a okyslí sa s IN HCI a extrahuje sa s éterom. Éterový roztok sa premyje soľankou a suší sa. Po odparení rozpúšťadla sa získa 3-metylcyklopent-3-énkarboxylová kyselina (200 mg, 97% výťažok). 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5,27 (brs, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 2,7-2,55 (m, 4H), 1,74 (s, 3H).
Stupeň IV
Kondenzáciou metylesteru 3-izopropyl amino-5-fenyl tiofén-2-karboxylovej kyseliny (82 mg, 0,3 mmol) a 3-metylcyklopent-3-énkarboxylovej kyseliny (45 mg, 0,357 mmol) s použitím PPhj (95,4 mg, 0,63 mmol) a NCS (48,5 mg, 0,363 mmol) sa získa metylester 3-[izopropyl(3-metylcyklopent-3-énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (70 mg, 61 % výťažok). *H NMR (CDCI3, 400 MHz 1:1 zmes rotamérov), 7,68-7,64 (m, 4H), 7,5-7,4 (m, 6H), 7,1 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,2 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,06-4,98 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,08-3,0 (m, 2H), 2,85-2,76 (m, 2H), 2,5-2,42 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 4H), 1,69 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,007 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Zmydelnením metylesteru 3-[izopropyl (3-mety lcyklopent-3-énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (50 mg, 0,13 mmol) s použitím L1OH.H2O (22 mg), ako bolo opísané hore, sa získa 3-[izopropyl(3-metylcyklopent-3-énkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina (30 mg, 62,5% výťažok) ako pevná látka.
'H NMR (CD3OD, 400 MHz 1:1 zmes rotamérov) 7,73-7,70 (m, 4H), 7,47-7,35 (m, 6H), 7,29 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,9-4,8 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,76-2,65 (m, 2H), 2,42-2,12 (m, 6H), 1,65 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,6 HZ, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
125
Príklad 16
5-terc-Butyl-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 315:
NH,
's'
Stupeň I
Zmes metylesteru 3-amino-5-terc-butyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (106,5 mg, 0,5 mmol) a 2,4-dimetylsulfonylchloridu (156 mg, 0,75 mmol) v pyridíne (1,5 ml) sa zahrieva pri 72 °C po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi s EtOAc, premyje sa vodnou IN HCl, soľankou a suší sa. Odparením rozpúšťadla a čistením zvyšku na silikagéle Bond-Elute s použitím EtOAc (1:20 až 1:10) ako eluentu sa získa metylester 5-terc-butyl-3-(2,4-dimetyl-benzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (188 mg, 99% výťažok). *H NMR (CDC13, 400 MHz) 9,73 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Stupeň II
Hydrolýzou metylesteru 5-terc-buty 1-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (55 mg, 0,14 mmol) s použitím LÍOH.H2O (22 mg), ako bolo opísané hore, sa získa 5-terc-butyl-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina (36 mg, 70% výťažok) ako pevná látka. ’H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
126
Príklad 17
5-Benzo[b]tiofén-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 230
Stupeň I
Suzukiho kondenzácia terc-butylesteru 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (43 mg, 0,1 mmol) a benzotiofén-2-borónovej kyseliny (53,4 mg, 0,3 mmol) uskutočnená s použitím Pd(PPh3)4 a Na2CC>3 (ako je opísané v príklade 2) vedie k terc-butylesteru 5-benzo[b]tiofén-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (27 mg, 55% výťažok). ‘H NMR (CDC13, 400 MHz) 9,92 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,797,71 (m, 2H), 7,45-7,24 (m, 7H), 2,7 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Stupeň II terc-Butylester 5-benzo[b]tiofén-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny sa hydrolyzuje na kyselinu s použitím TFA ako je 0písané v príklade 2 a získa sa 5-benzo[b]tiofén-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina (24 mg, 99% výťažok). lH NMR (DMSO-dô,
400 MHz) 10,19 (s, 1H), 8,0 (d, J-= 7,7 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,86 (s,
127
1Η), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53-7,36 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 2,58 (s, 3H).
Príklad 18
5-(l H-Pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 170
Stupeň I
K miešanému roztoku terc-butylesteru 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (43 mg, 0,1 mmol) v toluéne (3,0 ml) sa postupne pridá roztok Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol) v toluéne (1,0 ml) a dimetylamide 3-trimetylstannanylpyrazol-l-sulfónovej kyseliny (pripravený podľa
J. Med. Chem (1998), 41, str. 2019) (75 mg, 0,2 mmol, 2,0 ekv.) a zmes sa zahrieva cez noc na 80 °C. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí preparatívnou TLC s použitím zmesi EtOAc/hexán (1:5). Izoluje sa terc-butylester 5-(l-dimetylsulfamoyl-lH-pyrazol-3-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (3 5 mg, 66,5% výťažok). ’H NMR (CDC13, 400 MHz) 9,93 (s, 1H), 8,11 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,7, 1,32 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 7,5,
128
1,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,7 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
Stupeň II
Reakčná zmes terc-butylesteru 5-(l-dimetylsulfamoyl-lH-pyrazol-3-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (10 mg, 0,019 mmol) a 4N HCI (0,3 ml) v roztoku dioxánu v MeOH (0,3 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 26 hodín. Reakčná zmes sa zriedi s vodou a extrahuje sa s EtOAc, koncentruje sa a čistí sa preparatívnou TLC s použitím zmesi MeOH/CHzCh/AcOH (5:95:1) a získa sa 5-(lH-pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina (4,5 mg, 65,2% výťažok). *H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,42-7,26 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 2,69 (s, 3H).
Príklad 19
3-Izopropyl[(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 448
129
Stupeň I
Trans-4-metylcyklohexánkarbonylchlorid sa pripraví zahrievaním pri spätnom toku trans-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny (5 g, 0,035 mmol) v tionylchloride (5,0 ml) po dobu 2 hodín a následným čistením zodpovedajúceho acylchloridu za zníženého tlaku v Kugel-Rhorrovej aparatúre, zobrané frakcie sa destilujú pri 95 °C a získa sa 5,1 g žiadaného materiálu, ktorý sa použije v budúcom stupni bez ďalšieho čistenia. Tento acylchlorid (1,5 ml, približne 10 mmol) sa rozpustí spolu s metylesterom 5-bróm-3-izopropylaminotiofén-2-karboxylovej kyseliny (2 g, 7,12 mmol) v bezvodom dichlóretáne (2 ml) a zmes sa zahrieva na 80 °C (uzavretá liekovka) po dobu 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia, vzniknutý surový materiál sa rozpustí v metanole a nechá sa 30 minút pri teplote miestnosti, koncentruje sa a čistí sa veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi 5 % EtOAc a 95 % hexány ako eluentu a týmto spôsobom sa izoluje 600 mg (21 %) metylesteru
5-bróm-3-[izopropyl-(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylovej kyseliny. ’H NMR (CDC13, 300 MHz): 6,78 (s, IH), 4,93 (m, IH), 3,69 (s, 3H), 2,00-1,20 (m, 8H), 1,14 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 0,81 (d, 3H), 0,72-0,70 (m, 2H).
Stupeň II
K odplynenému roztoku metylesteru 5-bróm-3-[izopropyl-(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylovej kyseliny (100 mg, 0,249 mmol) a 3-metylborónovej kyseliny (38 mg, 0,279 mmol) v zmesi DME (6 ml) a 2M vodného Na2CO3 (3 ml), sa pridá Pd(PPh3)4 (12 mg) a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku po dobu 12 hodín pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a zmes sa zahustí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím etylacetátu a hexánu (1:3) ako eluentu. Získa sa 35 mg (34 %) metylesteru izopropyl [(4-metyl cyklohexánkar bony l)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. ’H NMR (CDC13, 400 MHz): 7,45 (bs, 2H), 7,36 (t, IH), 7,23 (m, IH), 7,01 (s, IH), 4,99 (m, IH), 3,83 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,01-0,61 (m, 20H).
130
Stupeň III
Metylester 3-izopropyl [(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (30 mg, 0,073 mmol) sa prenesie do zmesi THF:MeOH:H2O (3:2:1, 3 ml) a potom sa pridá IN roztok LiOH.H2O (0,44 ml, 0,438 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa okyslí s použitím 10% roztoku KHSO4. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (Na2SO4) a zahustí sa. Zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC s použitím zmesi chloroform:metanol:kyselina octová (9:1:0,1) a získa sa 3-izopropyl[(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina (15 mg, 52 %) ako biela pevná látka. 'H NMR (CDC13, 400 MHz): (s, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,10-0,62 (m, 20H). ESI' (M-H): 398.
Príklad 20 (1 R,2S,4R)-3-[izopropyl(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 402
131
Metylester (lR,2S,4R)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny sa pripraví ako je opísané v J. Org. Chem, (1993), 58, str. 6255-6265. *H NMR (CDCI3, 400 MHz): 4,26 ppm (s, 1H); 4,19-4,13 ppm (m, 2H); 3,16 ppm (s, 1H); 2,35-2,29 ppm (m, 1H); 1,92-1,74 ppm (m, 5H); 1,31-1,24 ppm (m, 3H); 1,08-1,01 ppm (m, 1H); 0,96-0,92 ppm (m, 1H); 0,88 ppm (d, 3H).
Stupeň I
K roztoku metylesteru (lR,2S,4R)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny (450 mg, 2,42 mmol) v metanole (12 ml) sa pridá 2,5M roztok hydroxidu sodného (9,7 ml, 24,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri 50 °C. Potom sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi 20 ml H2O 0kyslenej na pH 4 a 20 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa premyje s etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa sušia (Na2SO4) a koncentráciou sa získa 313 mg (82 %) (lR,2S,4R)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny. *H NMR (CDCI3, 400 MHz): 4,34 ppm (s, 1H); 3,43-2,39 ppm (m, 1H); 1,96-1,76 (m, 5H); 1,14-1,08 ppm (m, IH); 1,02-0,93 ppm (m, IH); 0,90 ppm (d, 3H).
Stupeň II
K roztoku (lR,2S,4R)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny (162 mg, 1,02 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá pyridín (495 μί, 6,12 mmol) a potom anhydrid kyseliny octovej (385 μί, 4,08 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa odstránia rozpúšťadlá a pridá sa 10 ml roztoku 3N HCI. Táto zmes sa mieša 30 minút a potom sa pomaly pridáva nasýtený roztok NaHCO3 do pH 9-10. Tento roztok sa potom extrahuje s etylacetátom (2x5 ml). Vodná fáza sa okyslí 10% roztokom HCI a extrahuje sa s etylacetátom (3x5 ml). Etylacetátové vrstvy sa spoja, sušia sa (Na2SO4) a po zahustení sa získa 109 mg (53 %) (lR,2S,4R)-2-acetoxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny. lH NMR (CDC13, 400 MHz): 5,45 ppm (s, IH); 2,46-2,42 ppm (m, IH); 2,02 ppm (s, 3H); 2,02-1,96 ppm (m, IH); 1,91-1,76
132 ppm (m, 3H); 1,70-1,61 ppm (m, IH); 1,16-1,08 ppm (m, IH); 0,99-0,88 ppm (m, IH); 0,87 ppm (d, 3H).
Stupeň III
K roztoku (lR,2S,4R)-2-acetoxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny (109 mg, 0,54 mmol) v dichlórmetáne (2,7 ml) sa pridá oxalylchlorid (545 μΐ, 1,09 mmol) a potom 1 kvapka dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia a získa sa 119 mg (99 %) chloridu (lR,2S,4R)-2-acetoxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny.
Stupeň IV
K roztoku metylesteru 3-izopropylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (136 mg, 0,50 mmol) v 1,2-dichlóretáne (1,0 ml) sa pridá chlorid (lR,2S,4R)-2-acetoxy-4-metylcyklohexánkarboxylovej kyseliny (119 mg, 0,54 mmol) rozpustený v 1,2-dichlóretáne (0,6 ml) a potom PPI13 (136 mg, 0,52 mmol). Vzniknutý roztok sa mieša 20 hodín pri teplote 90 °C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi potom s etylacetátom (10 ml) a roztokom nasýteného NaHCCH (10 ml). Vodná fáza sa oddelí a premyje sa etvlacetátom (2 x 10 ml) a spojené organické vrstvy sa sušia (Na2SO4), filtrujú a zahustia sa. Zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (0 % až 25 % EtOAc/hexán) a získa sa 110 mg (45 %) metylesteru (lR,2S,4R)-3-[izopropyl-(2-acetoxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. !H NMR (CDCI3, 400 MHz): 1,5:1,0 zmes rotamérov 7,73-7,70 ppm (m, 2H, Haro); 7,69-7,63 ppm (m, IH, Haro); 7,51-7,41 ppm (m, 4H, Haru); 7,13 ppm (s, 0,6H, Har0, majoritný rotamér); 5,79 ppm (s, 0,4H, minoritný rotamér); 5,21 ppm (s, 0,6H, majoritný rotamér); 4,95-4,88 ppm (m, IH); 3,88 ppm (s, 1,8H, majoritný rotamér); 3,87 ppm (s, 1,2H, minoritný rotamér); 2,40-2,36 ppm (m, 0,6H, majoritný rotamér); 2,11 ppm (s, 3H); 1,78-0,77 ppm (m, 16H).
133
Stupeň V
Metylester (lR,2S,4R)-3-[izopropyl-(2-acetoxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (36 mg, 0,17 mmol) sa rozpustí v zmesi dioxán:H2O (4:1) (700 μΐ) a potom sa ku zmesi pridá 470 μΐ IN LiOH. Po 3 hodinách pri 50 °C sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa potom rozdelí medzi 10 ml H2O okyslenej na pH 4 a 10 ml EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje s etylacetátom (2 x 10 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa sušia (Na2SO4), koncentrujú a zvyšok sa čistí preparatívnou chromatografiou a získa sa 9 mg (29 %) (lR,2S,4R)-3-[izopropyl(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny. *H NMR (CDCI3, 400 MHz): 3:2 zmes rotamérov 7,76-7,73 ppm (m, 2H, Haro); 7,50-7,38 ppm (m, 3H, Haro); 7,36 ppm (s, IH, Haro); 4,93-4,87 ppm (m, IH); 4,25 ppm (s, 0,70H, majoritný rotamér); 3,97 ppm (s, 0,3H, minoritný rotamér); 2,35-2,28 ppm (m, IH); 1,991,53 ppm (m, 5H); 1,28 ppm (d, 0,6H, minoritný rotamér); 1,25 ppm (d, 1,4H, majoritný rotamér); 1,06-1,03 ppm (m, 3H), 0,96-0,72 ppm (m, IH); 0,79 ppm (d, 3H); 0,67-0,56 ppm (m, IH).
Príklad 21
Hydrochloridová soľ 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-4-yl-amino]-5fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny, zlúčenina č. 368
CQjlSu
134
Stupeň I
Suspenzia metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (745 mg, 3,2 mmol) v suchom THF (1,3 ml) sa nechá, pri 21 °C a pod dusíkom, reagovať s terc-butyl-4-oxo-l-piperidinkarboxylátom (673 mg, 3,2 ml) a potom s dibutylcíndichloridom (19 mg, 0,064 mmol, 0,02 ekv.). Po 5 minútach sa reakčná zmes nechá reagovať s fenylsilánom (435 μΐ, 380 mg, 3,52 mmol, 1,1 ekv.). Zmes sa mieša 74 hodín a získa sa číry roztok. Rozpúšťadlo sa odstripuje a získa sa hustá, svetložltá guma (1,59 g). Surový materiál sa čistí stĺpcovou chromatografiou (CH2Cl2:hexán:EtOAc = 15:5:1 ako eluentu) a získa sa terc-butylester 4-(2-metoxykarbony 1-5-fényltiofén-3-ylamino)piperidín-l-karboxylovej kyseliny ako žltá pena (713 mg, 54 %). *H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,637,60 (m, 2H), 7,74-7,36 (m, 3H), 6,90-6,84 (bs, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,97-4,01 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (bs, 1H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,51-1,48 (m, 2H), 1,47 (bs, 9H).
Stupeň II terc-Butylester 4-(2-metoxy karbony 1-5-fény ltiofén-3-ylamino)piperidín-1-karboxylovej kyseliny (200 mg, 0,48 mmol) sa nechá reagovať s 2,4-dichlórbenzoylchloridom (202 μΐ, 302 mg, 1,44 mmol, 3 ekv.) za podmienok opísaných hore (napríklad v príklade 14) a po stĺpcovej chromatografii s použitím zmesi CH2Cl2:hexán:EtOAc (15:5:1) ako eluentu sa získa terc-butylester
4-[(2,4-dichlórbenzoy 1) (2-metoxykarbony 1-5-fény ltiofén-3-yl )amino jpiperidín-1-karboxylovej kyseliny ako svetložltá pena (165 mg, 58 %). *H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,54-7,51 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,17 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 1,92 Hz, J = 8,34 Hz, 1H), 4,86-4,92 (m, 1H), 4,11-4,21 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,82-2,89 (m, 2H), 2,17-2,20 (m, 1H), 1,891,92 (m, 1H), 1,49-1,61 (m, 1H), 1,40 (bs, 9H), 1,19-1,25 (m, 1H).
135
Stupeň III
Suspenzia terc-butylesteru 4-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxykarbonyl-5-£enyltiofén-3-yl)amino]piperidín-l -karboxylovej kyseliny (160 mg, 0,27 mmol) hore v zmesi dioxán:voda (4:1,3 ml) sa nechá reagovať s hydroxidom lítnym (2M vodný roztok, 41 μΐ, 341 mg, 0,814 mmol, 3 ekv.) a reakčná zmes sa mieša cez noc po dobu 18 hodín. Rozpúšťadlo sa stripuje z reakčnej zmesi a zvyšok sa rozdelí medzi zmes EtOAcivoda (4:1). Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa niekoľkokrát s EtOAc a potom sa vykoná okyslenie reakčnej zmesi na pH 5,5 pomocou O,1N HCI. Spojený organický extrakt sa odparí na pevnú látku. Pevná látka sa prenesie do EtOAc a hore uvedené kyslé premytie sa opakuje a po sušení a odparení sa získa terc-butylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny ako bezfarebná pevná látka (128 mg, 91 %). !H NMR (acetón, 400 MHz), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52-7,40 (m, 3H), 7,52 (d, J - 1,98 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,96 Hz, J = 8,19 Hz, 1H), 4,80-4,71 (m, 1H), 4,26-4,01 (m, 2H), 2,71-2,30 (bs, 3H), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,82-1,69 (m, 1H), 1,40 (bs, 9H), 1,33-1,24 (m, 1H)
Stupeň IV
Roztok terc-butylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny (240 mg, 0,42 mmol) v dioxáne (4 ml) sa nechá reagovať pri teplote 21 °C pod dusíkom s bezvodou 4M HCI (3 ml, 12,6 mmol, 30 ekv). Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo odstripuje a zvyšok sa trituruje s éterom a získa sa 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ako svetložltý prášok (214 mg, 100 %). ]H NMR (acetón, 400 MHz) 7,76-7,33 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,30 (bs, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 2H), 3,253,14 (m, 2H), 3,05-2,55 (bs, 1H), 2,50-2,37 (m, 2H), 2,13-1,83 (m, 1H).
Podobne sa pripraví zlúčenina č. 366, zlúčenina č. 553 a zlúčenina č.
543.
136
Príklad 22
3-(Benzylcyklopropánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina, zlúčenina č. 454
Stupeň I
Rozpúšťadlová zmes THF/MeOH/HhO (3:2:1) sa pridá k 3,04 g metyl(3-amino-5-fenyl)tiofén-2-karboxylátu (13 mmol) a 1,64 g monohydrátu hydroxidu lítneho (39 mmol). Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 8 hodín a zahustí sa vo vákuu. Surový materiál sa prenesie do 100 ml vody, premyje sa etylacetátom (2 x 100 ml) a prenesie do nádoby s viac hrdlami. Po kvapkách a pri teplote 0 °C sa pridá 20% roztok fosgénu v toluéne (11 ml, 39 mmol). Zrazenina sa zoberie filtráciou a postupne sa premyje trituráciou s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu, vodou, acetónom a dietyléterom. Izoluje sa 2,52 g 6-fenyl-lHtieno[3,2-d][ 1,3]oxazín-2,4-diónu ako biela pevná látka. *H NMR (DMSO-D6 400 MHz): 7,79-7,76 ppm (m, 2H, Haro); 7,52-7,47 ppm (m, 3H, Haro); 7,25 ppm (s, IH, Hazo)); 0,4 ppm (s, IH, NH).
137
Stupeň II
Roztok 6-fenyl-lH-tieno[3,2-d][l,3]oxazín-2,4-diónu (1 g, 4,1 mmol) a bezvodého uhličitanu sodného (477 mg, 4,5 mmol) zriedený v 15 ml bezvodého dimetylacetamidu sa mieša po dobu 1 hodiny pod dusíkom a pridá sa benzylbromid (785 mg, 4,5 mmol). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po filtrácii a premytí zrazeniny s acetónom a pentánom sa získa 912 mg (66,3 %) l-benzyl-6-fenyl-lH-tieno[3,2-d][l,3]oxazín-2,4-diónu ako svetložltá pevná látka. 'H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): 7,8-7,76 ppm (m, 3H, Haro); 7,51-7,45 ppm (m, 3H, Haro); 7,43-7,41 ppm (m, 2H, Haro), 7,35-7,3 ppm (m, 2H, Haro); 7,28-7,24 ppm (m, IH, Har0); 5,22 ppm (s, IH, NCH2).
Stupeň III
K. roztoku l-benzyl-6-fenyl-lH-tieno[3,2-d][l,3]oxazín-2,4-diónu (880 mg, 2,62 mmol) sa postupne pridá 32 ml dioxánu a 7,87 ml IN vodného roztoku NaOH. Zmes sa intenzívne mieša 2 hodiny a potom sa rozpúšťadlá koncentrujú vo vákuu. K. surovému materiálu sa pridá dichlórmetán a vyzráža sa 3-benzylamín-5-fenyltiofén-2-karboxylát (1,07 g, 100 %) ako svetložltá pevná látka. 'H NMR (DMSO D6, 400 MHz): 7,76 ppm (t, IH, J = 6,4 Hz, NH); 7,53-7,51 ppm (m, 2H, Haro); 7,33-7,26 ppm (m, 6H, Har0); 7,23-7,16 ppm (m, 2H, Haro); 7,07 ppm (s, IH, Hazoi); 4,36 ppm (d, 2H, J = 6,4 Hz, NHCH2).
Stupeň IV
K roztoku 3-benzylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylátu (41,1 mg, 0,1 mmol) sa pridá 32 mg (0,3 mmol) cyklopropánkarbonylchloridu, 1,5 ml dioxánu a 0,5 ml vody. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a zahustí sa vo vákuu. Pridá sa 4N roztok chlorovodíka v dioxáne (1 ml) a zmes sa mieša po dobu 1 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa opäť koncentruje a surový materiál sa čistí HPLC s reverznými fázami a získa sa 11,9 mg (31,5 %) 3-(benzyIcyklopropánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny vo forme
138 svetložltej pevnej látky. ’H NMR (DMSO Dô, 400 MHz): 7,56-7,54 ppm (m, 2H, Haru); 7,39-7,13 ppm (m, 10H, Haro, Hazoi a COOH); 5,27 ppm (d, 1H, J = 15,2 Hz); 4,48 ppm (d, 1H, J = 15,2 Hz); 1,49 ppm (m, 1H); 0,77 ppm (m, 2H); 0,61 ppm (m, 2H).
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny: Zlúčenina č. 172, zlúčenina č. 173, zlúčenina č. 175, zlúčenina č. 186, zlúčenina č. 187, zlúčenina č. 188, zlúčenina č. 241, zlúčenina č. 247, zlúčenina č. 251, zlúčenina č. 252, zlúčenina č. 253, zlúčenina č. 254, zlúčenina č. 255, zlúčenina č. 256, zlúčenina č. 257, zlúčenina č. 276, zlúčenina č. 277, zlúčenina č. 278, zlúčenina č. 279, zlúčenina č. 280, zlúčenina č. 281, zlúčenina č. 330, zlúčenina č. 334, zlúčenina č. 335, zlúčenina č. 336, zlúčenina č. 339, zlúčenina č. 340, zlúčenina č. 341, zlúčenina č. 342, zlúčenina č. 343, zlúčenina č. 344, zlúčenina č. 345, zlúčenina č. 347, zlúčenina č. 349, zlúčenina č. 350, zlúčenina č. 351, zlúčenina č. 352, zlúčenina č. 353, BCH-23932, zlúčenina č. 354, zlúčenina č. 384, zlúčenina č. 385, zlúčenina č. 386, zlúčenina č. 388, zlúčenina č. 389, zlúčenina č. 390, zlúčenina č. 391, zlúčenina č. 392, zlúčenina č. 393, zlúčenina č. 394, zlúčenina č. 397, zlúčenina č. 398, zlúčenina č. 399, zlúčenina č. 400, zlúčenina č. 401.
Príklad 23
3-[(2,4-Dichlórfenyl)izopropy lkarbamoyl]-5-fenylti o fén-2-karboxylová kyselina
139
Stupeň I
Metylester 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Suspenzia metylesteru 3-amino-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (10 g, 43 mmol) v bezvodom benzéne (200 ml) sa nechá reagovať pri 21 °C pod dusíkom s terc-butylnitritom (21,8 g, 86 mmol) a tmavá zmes sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa na ňu pôsobí počas 15 minút jódom (21,8 ml, 184 mmol). Po 30 minútach pri teplote 0 °C sa roztok nechá ochladiť na teplotu okólia a mieša sa 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom vleje do vody (300 ml) a intenzívne sa mieša 15 minút. Organická fáza sa oddelí a premyje sa niekoľkokrát s 20% tiosíranom sodným (4x100 ml). Výsledná emulzia sa filtruje cez celit. Celitový vankúšik sa premyje EtOAc a filtrát a premývacie kvapaliny sa spoja a premyjú sa ďalším tiosíranom sodným (100 ml) a získa sa oranžový roztok, ktorý sa premyje soľankou a suší sa. Po odparení rozpúšťadla sa získa olej (7,4 g). Tento olej sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou „biotage“ s pou140 žitím zmesi hexán/CH2Cl2/EtOAc (20/2/1) ako eluentu a získa sa 4,42 g (29 %) metylesteru 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny ako svetložltý olej. ’H NMR (CDC13, 400 MHz): 7,62-7,57 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,50-7,36 (m, 3H); 3,91 (s, 3H).
Stupeň II
3-jód-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Roztok metylesteru 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (4,4 g, 12,78 mmol) v zmesi dioxánu a vody 4/1 (50 ml) sa nechá reagovať pri 21 °C pod dusíkom s hydroxidom lítnym (2N, 19,3 ml, 38 mmol) a potom sa roztok mieša 21,5 hodín. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc (75 ml) a vodu (25 ml) a potom sa okyslí s 2N HCI na pH 5,5. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa s EtOAc (3 x 50 ml). Spojený organický extrakt sa premyje soľankou, suší sa a po odparení sa získa 4,12 g (97 %) 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny ako svetložltá pevná látka. *H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7,69-7,67 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,46-7,39 (m, 3H).
Stupeň III terc-Butylester 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Suspenzia síranu horečnatého (4,61 g, 38,32 mmol) v dichlórmetáne (37 ml) sa nechá reagovať pri 21 °C pod dusíkom s kyselinou sírovou (510 μΐ, 9,58 mmol). Po 15 minútach sa pridá pevná 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina (3,7 g, 9,58 mmol) a potom terc-butanol (4,55 ml, 47,9 mmol) a nádoba sa uzavrie a nechá sa cez noc po dobu 19,5 hodiny. Reakčná zmes sa spracuje vodným nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu a filtruje sa. Pevná látka sa premyje s CH2CI2 a filtrát sa suší a koncentruje sa na olej. Surový materiál sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou s použitím zmesi hexán/CH2Cl2 (3:1) ako eluentu a získa sa 1,63 g (44 %) terc-butylesteru 3-jód-5-fenyltiofén-2-karbo141 xylovej kyseliny ako bezfarebná pevná látka. lH NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,617,59 (m, 2H); 7,43-7,35 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 1,60 (bs, 9H).
Stupeň IV terc-Butylester 3-formyl-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Roztok terc-butylesteru 3-jód-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,41 g, 3,65 mmol) v suchom THF (37 ml) sa spracuje pri teplote -78 °C pod dusíkom a po kvapkách počas 5 minút s n-butylítiom (4,8 ml, 7,66 mmol). Reakčná zmes postupne tmavne do červenohnedej farby. Po 15 minútach sa pri teplote -78 °C pridá počas 7 minút dimetylformamid (1,7 ml, 21,9 mmol). Tmavý roztok sa mieša 2 hodiny a potom sa zaleje nasýteným roztokom NH4CI (10 ml) a teplota roztoku sa nechá stúpnuť na 21 °C. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa s EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa odparia a zvyšok sa prenesie do EtOAc a premyje sa vodou, soľankou, suší sa a po zahustení sa získa 1,14 g hnedého oleja. Surový materiál sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou s použitím zmesi hexán/C^CU (1/1) ako eluentu a získa sa 303 mg (28 %) terc-butylesteru 3-formyl-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny ako bezfarebná pevná látka. *H NMR (CDCI3, 400 MHz): 10,62 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,64-7,62 (m, 2H); 7,48-7,38 (m, 3H); 1,62 (bs, 9H).
Stupeň V
2-terc-Butylester 5-fenyltiofén-2,3-dikarboxylovej kyseliny
Roztok terc-butylesteru 3-formyl-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (300 mg, 1,04 mmol) v suchom THF (20 ml) sa pri teplote 0 °C pod dusíkom spracuje s metylsulfidom (10%, objemovo v THF, 3,8 ml, 5,2 mmol) a potom dihydrogénfosforečnanom sodným (30% vodný roztok, 9,56 ml, 2,05 mmol). Po 0,5 hodine sa roztok spracuje chlórnanom sodným (30% vodný roztok, objemovo, 1,9 ml, 2,08 mmol), ktorý sa pridá počas 1 minúty z injekčnej striekačky. Svetložltý roztok sa mieša 1,5 hodiny pri teplote 0 °C, potom sa zriedi s vodou m
(20 ml) a extrahuje sa s EtOAc (4 x 40 ml). Vodná fáza sa oddelí, extrahuje sa ďalším množstvom EtOAc (40 ml) a spojené extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa a koncentrujú a tak sa získa 316 mg 2-terc-butylesteru 5-fenyltiofén-2,3dikarboxylovej kyseliny ako svetlo hnedá pevná látka. lH NMR (CD3CO; 400 MHz): 7,87 (s, IH); 7,83-7,81 (m, 2H); 7,17-7,53 (m, 3H); 1,65 (bs, 9H).
Stupeň VI terc-Butylester 3 -[(2,4-dichlór fény l)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Roztok 2-terc-butylesteru 5-fenyltiofén-2,3-dikarboxylovej kyseliny (40 mg, 0,13 mmol) v CH2CI2 (1,3 ml) sa pod dusíkom pri teplote 0 °C spracuje dimetylformamidom (10 μΐ, 0,13 mmol) a oxalylchloridom (170 μΐ, 0,34 mmol). Pozoruje sa slabé šumenie. Reakčná zmes sa udržuje pri teplote 0 °C po dobu 30 minút a potom sa na ňu pôsobí (2,4-dichlórfenyl)izopropylamínom (opísaný vyššie) (79 mg, 0,39 mmol). Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 21 °C a potom sa zmes vloží do kúpeľa s teplotou 90 °C na 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa svetlohnedá guma (144 mg). Surový materiál sa čistí na Bond-Elute s použitím zmesi hexán/CľECh/EtOAc (12,5/2/1) ako eluentu a získa sa 39 mg (62 %) terc-butylesteru 3-[(2,4-dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofénkarboxylovej kyseliny ako svetlo hnedá pevná látka. *H NMR (CDCb; 400 MHz) 7,50-7,48 (m, 2H); 7,38-7,25 (m, 6H); 7,10-7,03 (m, IH); 5,05 (quint, J = 6,88 Hz, IH); 1,57 (bs, 9H); 1,40 (d, J = 6,88 Hz, 3H); 1,12 (d, J = 6,88 Hz, 3H).
143
Stupeň VII
3-[(2,4-Dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Roztok terc-butylesteru 3-[(2,4-dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofénkarboxylovej kyseliny (37 mg, 0,08 mmol) v CH2CI2 (0,2 ml) sa nechá reagovať pri teplote miestnosti pod dusíkom s kyselinou trifluóroctovou (0,8 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes koncentruje a zvyšok sa prenesie do EtOAc a premyje sa postupne s 2N HCl (2x15 ml), vodou, soľankou, suší sa a odparí sa na penu (33 mg). Pena sa znovu rozpustí v EtOAc a hore uvedené premytie kyselinou sa opakuje a získa sa 27 mg 84 %) 3-[(2,4-dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny ako svetlo hnedá pena. ’H NMR (CD3OD; 400 MHz): 7,57-7,55 (m, 2H); 7,49-7,36 (m, 6H), 7,30-7,27 (m, 1H); 4,89 (quint, J = 6,73 Hz, 1H); 1,42 (d, J - 6,73 Hz, 3H); 1,12 (d, J = 6,73 Hz, 3H). ·
Príklad 24
Nasledujúca zlúčenina sa získa od Discovery Technology:
Amid 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny, zlúčenina č. 580
Príklad 25
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú od Maybridge:
Amid 5-(4-chlórfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny, zlúčenina č. 563
Amid 5-(4-fluórfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny, zlúčenina č. 564, GK 01137
144
Amid 5-(4-metoxyfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny, zlúčenina č. 565, GK 01175
Príklad 26
Hodnotenie zlúčenín v teste na HCV RNA-závislú RNA polymerázu
Ako odkaz sa uvádza:
1. Behrens, S., Tomei, L., De Francesco, R. (1996) EMBO 15, 12-22.
2. Harlow, E. a Lane, D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord. NY.
3. Lohmann, V., Korner, F., Herain, U., a Bartenschlager, R. (1997) J. Virol. 71, 8416-8428
4. Tomei, L., Failla, C., Santolini, E., De Francesco, R. a La Monica, N. (1993) J Virol 67, 4017-4026.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa hodnotia podľa in vitro polymerázového testu zahrnujúceho purifikovanú rekombinantnú HCV RNA-závislú RNA polymerázu (NS5B proteín). HCV NS5B bola exprimovaná v hmyzích bunkách s použitím rekombinantných bakulovírusov ako vektora. Experimentálny postup použitý na klonovanie, exprimáciu a purifikáciu HCV NS5B proteínu je opísaný ďalej. Na testovanie zlúčenín sa používajú nasledujúce detaily o RNAzávislom RNA polymerázovom teste.
NS5Nhe5' (5'-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3') a
Exprimácia HCV NS5B proteínu v hmyzích bunkách cDNA kódujúci úplný NS5B proteín kmeňa HCV-Bk, genotyp lb bol amplifikovaný PCR s použitím primérov
145
XhoNS53' (5'-CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3') a plazmidu pcD 3.8-9.4 ako templátu (Tomei a kol., 1993). NS5Nhe5' a XhoNS53' obsahujú dva miesta NheI a Xhol (podčiarknutá sekvencia) na svojich 5' koncoch. Amplifikovaný fragment DNA sa klonuje v bakteriálnom expresnom plazmide pET-21b (Novagen) medzi reštrikčnými miestami NheI a Xhol, aby došlo ku generácii plazmidu pET/NS5B. Tento plazmid sa neskôr použije ako templát k PCR amplifikácii NS5B kódujúcej oblasti, s použitím primérov
NS5B-H9 (5'-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3') a
NS5B-R4 (5'-GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3').
NS5B-H9 zaberá oblasť 15 nukleotidov v plazmide pET-21b, potom nasleduje kodóm pre iniciáciu translácie (ATG) a 8 nukleotidov zodpovedajúcich koncu 5' kódujúcej oblasti NS5B (nt. 7590-7607 v sekvencii HCV s prírastkovým číslom M58335). NS5B-R4 obsahuje dva miesta Ba/ηΉΙ (podčiarknuté), nasledované 18 nukleotidmi zodpovedajúcej oblasti okolo stop kodónu v genóme HCV (nt. 9365-9347). Amplifikovaná sekvencia 1,8 kb, bola digerovaná s NheI a 5awHI a viazaná k predigerovanému pBlueBacII plazmidu (Invitrogen). Vznikajúci rekombinantný plazmid bol označený ako Bac/NS5B. Sf9 bunky boli kotransfektované 3 pg pBac/NS5B, spoločne s 1 pg linearizovanej bakulovírusovej DNA (Invitrogen) tak, ako je opísané v inštrukciách výrobcu. Po dvoch kolách plakovej purifikácie bol izolovaný NS5B-rekombinantný bakulovírus, BacNS5B. Prítomnosť rekombinantného NS5B proteínu bola určená pomocou „Western blot analysis“ (Harlow and Lane, 1988) BacNS5Binfikovaných Sf9 buniek, s použitím špecifického králičieho polyklonálneho antiséra (anti-NS5B) postavenému voči His-značenej verzii NS5B proteínu exprimovanej v E. coli. Infekcia buniek Sf9 týmto typom plakovo purifikovaných vírusov bola uskutočnená v jednolitrových miešacích bankách pri hustote buniek 1,2 x 106 buniek/ml o multiplicite infekcie 5.
146
Príprava rozpustného NS5B proteínu
Sf9 bunky boli infikované tak, ako je opísané hore. Šesťdesiat hodín po infekcii boli bunky zobraté a premyté dvakrát fosfátovým fyziologickým roztokom (PBS). Úplné proteíny boli solubilizované tak, ako je opísané v Lohmann a kol. (1997) s použitím niekoľkých úprav. Stručne, proteíny boli extrahované v troch krokoch, SI, S2, S3, s použitím lýznych pufrov (LB) I, LB II a LB III (Lochmann a kol., 1997). Zloženie LBII bolo modifikované tak, aby obsahoval 0,1 % tritónu X-100 a 150 mM NaCl pri znížení množstva solubilizovaného NS5B proteínu v tomto kroku. Ďalej nebola uskutočnená sonifikácia bunkových extraktov, aby sa zachovala integrita štruktúry proteínu.
Čistenie rekombinantného NS5B s použitím kvapalinovej chromatografie s rýchlymi proteínmi (FPLC):
Rozpustný NS5B proteín v S3 frakcii bol zriedený na koncentráciu NaCl 300 mM, potom bol inkubovaný vsádkovo s guľôčkami DEAE sefarózy (Amersham-Pharmacia) 2 hodiny pri 4 °C tak, ako je opísané v Behrens a kol. (1996). Neviazaná látka bola odstránená odstreďovaním po dobu 15 minút pri 4 °C, pri 25 000 otáčkach za minútu s použitím SW41 rotora (Beckman). Supernatant bol ďalej zriedený na koncentráciu NaCl 200 mM a potom bol nanesený pri prietoku 1 ml/min. na 5 ml kolonu HiTrap® heparín (Amersham-Pharmacia) napojenú na FPLC® systém (Amersham-Pharmacia). Naviazané proteíny boli eluované v 1 ml frakciách s použitím kontinuálneho gradientu NaCl 0,2 až 1 M, pri objeme 25 ml. Frakcie obsahujúce NS5B boli identifikované pomocou elektroforézy na dodecylsulfátpolyakrylamide sodnom vo forme gélu (SDS-PAGE), potom nasledovalo „Western blotting“ s použitím anti-NS5B antiséra pri zriedení 1 : 2000. Pozitívne frakcie boli spojené a elučný pufer bol zamenený za 50 mM NaPCU pH 7,0, 20 % glycerol, 0,5 % tritónu X-100 a 10 mM DTT, s použitím PD-10 kolóny (Amersham-Pharmacia). Vzorka bola potom nanesená na 1 ml kolónu HiTrap® SP (Amersham-Pharmacia), pri prietoku 0,1 ml/min. Naviazané proteíny boli eluované s použitím kontinuálneho gradientu 0 až IM NaCl pri objeme 15 ml. Eluované frakcie boli analyzované pomocou SDS-PAGE a „Western blotting“. Alternatívne boli proteíny po SDS-PAGE vizualizované s
147 použitím súpravy Silver Stain Plus (BioRad) podľa návodu výrobcu. Pozitívne frakcie boli testované na RdRp aktivitu (viď nižšie) a najaktívnejšie frakcie boli spojené a skladované ako 40% roztok v glycerole pri teplote -70 °C.
In vitro HCV RdRb „flashplate“ scintilačná proximičná skúška (STREPFLASH ASSAY) použitá na hodnotenie analógov:
Táto skúška je založená na meraní začlenenia [H3] rádioznačeného UTP do polyrA/biotinylovaného-oligo dT teplátového priméru zachyteného na povrchu streptavidínom potiahnutých scintilačne zapustených mikrotitračných Flashplates® (NEN Life Science Products Inc, MA, USA, SMP 103A). Stručne, roztok 400 ng/μΙ polyrA (Amersham Pharmacia Biotech) sa zmieša objemovo s 5' biotín-oligo dTis pri 20 pmol/μΙ. Templát a priméry sa denaturujú pri 95 °C po dobu 5 minút a potom sa inkubujú pri 37 °C po dobu 10 minút. Anealované templátové priméry sa následne zriedia v pufre obsahujúcom Tris-HCl a nechajú sa viazať cez noc na streptavidínom potiahnutých flashplates. Neviazaný materiál sa odstráni, pridajú sa zlúčeniny v 10 μί roztoku a potom sa pridá 10 μί roztoku obsahujúceho 50 mM MgCl2, 10 mM Tris-HCl pH 7,5, 250 mM NaCI a 5 mM DTT. Enzýmová reakcia sa iniciuje po pridaní 30 μί roztoku obsahujúceho enzým a substrát na získanie nasledujúcich koncentrácií: 25 μΜ UTP, 1 μCί [3H] UTP a 100 nM rekombinantnej HCV NS5B. Reakcie RdRp sa nechajú prebiehať 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa jamky premyjú trikrát s 250 μί 0,15 M roztoku NaCI, sušia sa na vzduchu pri 37 °C a počítajú sa s použitím kvapalinového čítača (Wallac Microbeta Trilex, Perkin-Elmer, MA, USA). Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
In vitro HCV RdRp filtračná skúška, používaná na hodnotenie analogických RdRp skúšok sa vykoná s použitím homopolymérnej sústavy temlát/primér polyA/oligo dT. Všetky reakcie RdRp sa vykonajú v celkovom objeme 50 μΐ a v zásaditom pufre skladajúcom sa z 20 mM Tris-HCl pH 7,5, 1 mM DTT, 50 mM NaCI, 5 mM MgCl2, 0,5 pCi [y32p]-UTP (3 000 Ci/mmol), 15 μΜ studený UTP a 20 U Rnasin (Promega). Štandardné HCV RdRp reakcie obsahujú 200 ng purifikovaného NS5B proteínu. PolyA RNA kyseliny (Amersham-Pharmacia) sa resuspendujú pri 400 ng/μΙ. Primárny oligodTis (Canadian life technologies) sa
148 zriedi na koncentráciu 2 pmol/μΙ (7,6 ng/ml). Templáty a priméry sa zmiešajú objemovo, denaturujú sa pri 95 °C po dobu 5 minút a temperujú sa pri 37 °C po dobu 10 minút. Po dvoch hodinách inkubácie pri 22 °C sa reakcia zastaví pridaním 100 pg sonifikovanej DNA spermy lososa (Life Technologies) a 1 ml 10% kyseliny trichlóroctovej-0,5% pyrofosforečnan sodný (TCA-PPi). Nukleové kyseliny sa zrážajú pri 4 °C po dobu 3 minút, potom sa vzorky filtrujú na filtri zo sklenených vlákien GF/C (Millipore). Membrány sa následne premyjú s 25 ml 1% TCA-0,1% roztok PPi a potom sa sušia na vzduchu. Prítomná rádioaktivita sa kvantifikuje s použitím kvapalinového scintilačného čítača (1450Mikrobeta, Wallac). Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Príklad 27
Hodnotenie anaiógov na meranie aktivity ATPázy helikázy HCV NS3
Meranie aktivity ATPázy sa vykonáva meraním množstva voľného anorganického fosfátu uvoľneného počas konverzie ATP na ADP aktivitou HCV NS3 ATPázy. Skúška sa vykoná nasledovne. V 96-jamkovej mikro-titračnej platni sa rozpustia zlúčeniny pri rôznych koncentráciách na finálny objem 25 μΐ ATPasového pufru obsahujúceho 400 μΜ ATP. Enzýmová reakcia sa iniciuje pridaním do jamiek 25 μΐ ATPázového pufru obsahujúceho 6 nM HCV NS3 enzýmu bez ATP, potom nasleduje inkubácia 30 minút pri 37 °C. Finálne koncentrácie ATPázových pufrových komponentov sú nasledujúce: 44 mM MOPS pH 7,0, 8,8 mM NaCl, 2,2 mM MgCl2, 125 pg/rnl poly A, 1% DMSO, 200 μΜ ATP a 3 nM enzýmu HCV NS3. Reakcia sa zastaví pridaním 100 μΐ činidla Biomol Green™ (BIOMOL® Research Laboratories Inc., Plymouth Meeting, PA). Za účelom vývoja zelenej farby sa platňa inkubuje po dobu 15 minút pri teplote miestnosti. Potom sa platňa odčíta čítacím zariadením pre platne pri 620 nm. 50% inhibičná koncentrácia (IC50) pre anti-ATPázovú aktivitu sa definuje ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá vedie k 50% zníženiu signálu v porovnaní so signálom pozorovaným pri kontrolnej vzorke bez zlúčeniny. Zapísaný signál sa tiež opraví na základe signálu získaného s kontrolnými vzorkami iba
149 so zlúčeninou. IC50 sa stanoví z kriviek dávka-odozva s použitím šesť až osem koncentrácií na zlúčeninu. Krivky sa preložia voči dátovým bodom s použitím nelineárnych regresných analýz a hodnoty IC50 sa interpolujú zo vzniknutých kriviek s použitím softvéru GraphPad Prism, verzia 2.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
HPLC skúška
Meranie aktivity HCV NS3 ATPázy sa vykoná meraním množstva ADP produkovaného počas konverzie ATP na HDP enzýmom HCV NS3 s použitím HPLC so spárovanými iónmi v kolóne s obrátenou fázou. Skúška je nasledujúca: Použije sa rovnaký postup ako je uvedené vyššie, s výnimkou, že finálne koncentrácie enzýmu HCV NS3 sa znížia na 1 nM v 50 pl reakčnej zmesi a že sa reakcia ATPázy zastaví pridaním 12,5 μΐ 0,5 M EDTA. Modulárny kvapalinový chromatografický systém (TSP Spectrasystem®, ThermoQuest Corporation, San Diego, USA), používajúci softvér CromQuest® (ThermoQuest Corporation,San Diego, USA) kontroluje automatické dávkovanie 25 μΐ pri každej reakcii. Ako mobilná fáza sa používa izokratický roztok 0,15 M trietylamínu, 6% metanol a kyselina fosforečná pH 5,5. Piky ADP a ATP sa rozlíšia s použitím kolóny s reverznými fázami Aqua 5 μ, C18, 125 Á, (150 x 4,6 mm). Rozsah konverzie do ADP sa hodnotí meraním oblasti pod vzniknutým píkom ADP, ktorý sa deteguje pri 259 nm. Množstvo ADP sa koriguje na prítomnosť nečistôt v ADP v pôvodnom roztoku ATP. 50% inhibičná koncentrácia (IC50) pre anti-ATPázovú aktivitu sa definuje ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá vedie k 50% zníženiu oblasti piku ADP v porovnaní s oblasťou pozorovanou u kontrolnej vzorky bez zlúčeniny. IC50 sa stanoví z kriviek dávka-odozva s použitím šesť až osem koncentrácií na zlúčeninu. Krivky sa preložia voči dátovým bodom s použitím nelineárnych regresných analýz a IC50 sa interpolujú zo vzniknutých kriviek s použitím softvéru GraphPad Prism, verzia 2.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
150
Príklad 27
Zoznam zlúčenín a príslušná aktivita polymerázy *
Molekulový vzorec Názov zlúčeniny IC50
1 +°H ô 3 -[(4-chlór-2,5 -dimetylbenzénsulfonyl)(3 -j odbenzy 1 )amino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylo vá kyselina -H-
2 3-[(3-benzofurán-2-yl-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
3 <T 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
4 3 - {(2,4-dichlórbenzoyl)- [5-(3 -trifluórmetylfenyl)furan-2-ylmetyl]amino}-5- -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
5 <? 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
151
6 5-(4-fluórfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
7 jš 3-(2,4-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina +++
8 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
9 ”ος» οΛ· 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
10 “<*,·· J'.NH T^r 5-terc-butyl-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
11 Yl > 4-(toluén-4-sulfonylamino)[2,3']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina ++
152
12 %?· η—7 θ ® Ο^Ύ 3 - [(5 -benzofurán-2-yl-tiofén-2 -ylmety 1)(2,4- -dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
13 5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
14 •ν^γ“ 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamíno)-5-(4-chlórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
15 Ctr oeS. <Λ 5-fenyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina 4-
16 dj ο^5· ΝΗ </=01’ 5-fenyl-3-(toluén-3-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
17 Ο^τΟΗ 3-benzénsulfonylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina -H-
18 3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
153
19 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
20 5-terc-butyl-3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
21 qxHh 3-(2,5 -dimetylbenzénsulfonylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
22 Η,ςο-CH, w ζΥγ 3 -(4-metoxy-2,3,6 -trimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
23 Q ο^° γ 5-fenyl-3-(tiofén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
24 Η,ο^^α SJ F1 4-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,3 ']bitiofenyl-5 -karboxylová kyselina +++
25 Η,ο^^α lYv',*yVť^ílH f^f 5-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-3 -(4-chlór-2,5 -dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +
154
26 α 8-chlór-3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-4H-1,5 -ditiacyklopenta[a]naftalén-2-karboxylová kyselina ++
27 F<Ca> ΝΗ CT 3 -(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
28 α%ί M-f° >Η 0/¾ 3-[3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)ureido]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
29 jvQ 0¼°°^ 3-(2-chlórbenzénsuIfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
30 α-9 E IÍ θ F (j5 Ο Η 3-(2-fluórbenzénsulfbnylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
31 λΡ 5-fenyl-3-(2-trifluórmetoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +
32 H.5CH, fP r/t 3-(4-terc-butylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
155
33 0¾0 3 -(4-chlór-fenoxykarbonylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
34 3-(3,4-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
35 4¾ cA“ 5-fenyl-3-(2-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +
36 -U 3-(5-bróm-6-chlorpyridin-3-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
37 °A 3-(5-chlortiofén-2-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
38 ^xr 3-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
156
39 Bt—TY—S^0 YlH (/¾ 3-(4-brómbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2- -karboxylová kyselina +++
40 4 Ο=θ. M 3-(3-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
41 í; H.C °3. ’ NH (/¾ 3 -(5 -chlór-1,3-dimety 1-1 H-pyrazol-4-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
42 3-(3-brómbenzénsulfonv/íTimo)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
43 w X CrDf· 3-(4-izopropylbenzénsulfonylamino)-5-fenylti ofén-2 -karboxylová kyselina ++
44 /P 3-(2,6-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +-H-
157
45 G& o=s. 3 -(2-nitrobenzénsulfonylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
46 ++
o
O=sf jfc
5-fenyl-3-(5-[l,2,3] tiadiazol-4-yl-tiofén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
47 Qf OäS. +
5-fenyl-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
48 J* +++
0-0
Jk 3-(2,4-dichlórbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
49 rOfs> o=s. rw Or s oh 3 -(3 -fluórbenzénsulfonylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
158
50 F'^O.p F 0=5, A 5 -fény 1-3 -(3 -trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
51 cAC metylester 3-(2-karboxybenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxyIovej kyseliny ++
52 Af3 o 5-fenyl-3-(4-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +-H-
53 A jľW^v 0 3-(2.5-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina -f—f-~+-
54 3-(2-kyanobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
55 α sÁ Λ*\,ο α o-s cA 3-(2,5 -dichlórtiofén-3 -sulfonylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
159
56 4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
57 ojQ aZs o 5 '-chlór-4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']- bitiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
58 Ct 5 -(2,4-dichlór fény l)-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
59 yO-RjS 5 -(4-nitrofenyl)-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
60 H ojQ +++
T F íl ° ^ο-Ο^5\°Η 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluónnetoxyfenyl)tiofén-2 -karboxylová kyselina
61 5-chinolin-8-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +
62 5 -fenyl-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
160
63 o^o »4-Q o 5-(3-nitrofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
64 Cr h/ J+9 3-(toluén-2-sulfonylarnino)-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
65 a A? /r°« 5-(3-chlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
66 ZC+ J+o ^s+f 0 5-(4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfbnylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
67 F ^ÝAh* s jT^ 5 -(3 -fluórfenyl)-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
68 rx s T o 5-(4-chlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
69 F 0 F H^O J/Toh’ sll 0 5-(3,5-difluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
161
70 Ο 5-(3,4-difluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
71 0 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-vinyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
72 a ·? 0¾ 3-(4-chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
73 o 3 - [(4-chlórbenzoy l)metylamino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
74 _ NH 0¾ 5-fenyl-3 - [(tiofén-2-karbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
75 O 3-[metyl(tiofén-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
76 Br NH )H 3 -(2-brómbenzénsulfonylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
162
77 _>F 3-(2,4-difluorbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
78 3 -[(2,4-difluorbenzoyl)metylamino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
79 HjC CHj O 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-trimetylsilanyletinyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
80 .H-i'Q jkAh“’ 0 5-eíinyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
81 ,Μ-Q Q-Φγ»04 tx F 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(3-trifluórmetoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
82 MP °γ-ζΚ33Ηθηϊ 5-benzoyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
83 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
163
84 i'-' 5-(3-chlór-4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
85 iqAÔ*» α JL n° 5-(3,4-dichlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
86 5-pyridín-4-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
87 5 -pyridín-3-yl-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
88 V CH, inf ól·/· F>Jk> HO 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
89 M™ 5 -(4-metánsulfonylfenyl)-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
90 5-(3 -acetylaminofenyl)-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
91 jÄ ΐΡγ'S*\-OH ΓΤ ° 5-(3-chlór-4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
164
92 ζΝΗ 0¾ 3 -(4-metylbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina H—l·
93 3 - [metyl-(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
94 H,C ois* _ r£/> U oh 3-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
95 ý? N α _ CPí“ 3-[(2-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
96 •ý _7nh 0¾ 3-(2-metylbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
97 D9 Ací^ γλ;,· M OH 3-[metyl-(2-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
165
98 dW 5 -fény 1-3 -(5 -trifluórmetylpyridin-2 -sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
99 SO 5-fenyletinyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
100 ď .„Ä 0 3-(2,5 -dimety lbenzénsulfonylamino)-5 -(4-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +-H-
101 Φ1 όΛ~ 5-(2-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
102 Λ 5-(2-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
103 i 0=< °y=O >ÍH W 5-(2-etoxykarbonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
166
104 φ· 5-(2-metoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
105 Qr o=sv CHj g-/1** <yďf 3'-metyl-4-(toluén-2-sulfonylamino)-[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina ++
106 Q? fXf 'nh 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(2-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
107 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
108 w 9 ľ U θ CH3 ppu Λίγ-οη 5-styryl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
109 h· F 0—3, - íAr5 OH «γϊ^ι O 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
167
110 ,-cX^ 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
111 3-[[5-(3-chlór-4-fluórfenyl)tiofén-2-ylmetyl]-(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
112 0 °1η 0¾ 3 - [(4-oxo-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5] dekan-8-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
113 r? oA; 3-{ [4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -yl)piperidín-1 -karbonyl]amino} -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
114 Q 0 O^° 3-{ [4-(4-nitrofenyl)piperazin-1 -karbonyl] amino } -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
168
115 5-(2-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
116 5-(4-chlórfenyl)-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
117 iPy^s-y-OH P N 5-(3-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
118 c-O^r° 0,1 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
119 ο^ΓΧΡ 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
120 5-fenetyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
121 H-sSk f/šVz cA-o ^CH, 5-(3-etoxykarbonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
169
122 ΗΑθ'Μ ÍÄ 'S'y-OH 0 5-(4-metoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
123 CP +++
I 3 IF XoQ sy-oH 0 5-(3 -metoxy fenyl)-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
124 5-(4'-brómbifenyl-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
125 Ju OH Λ 5-(4-hydroxymetylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
126 AŠH +++
/j s o 5-furan-3-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
127 r/fb $rr 5-benzofurán-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
128 «A -Aŕb +++
5-pyridín-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
170
129 O’ X to ο G“.» O=S, NH rQ $ oh 5-(4-nitrofenyl)-3-(pyridín-2-sulfo- nylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
130 J? +
σ Y4 OH 3 - [(benzofurán-2-karbonyl)metylamino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
131 CS +++
σ otoY L CHa r—V 3 - [(2,4-dimetylbenzoyl)metylamino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
132 ί -a V'ŕyJ “VJoh F “S 3 -[[5 -(2 -kyanofenyl)tiofén-2-ylmetyl] (2,4- -dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
133 >|O ίΎΥ 5-(4-fluórfenyl)-3-(pyridín-2-sulfonyl- amino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
134 Ο to Ä—/ « 0 /^S>TOH c o 5-[2-(4-chlórfenyl)vinyl]-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
171
135 3 -benzénsulfonylamino-5 -(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
136 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
137 QpCM, o=s C+ 5-fenyl-3-(2-vinylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
138 Ose F cA 3-(4-bróm-2,5-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
139 ^Λ OsZ •A (A 3-(2-acetylamino-4-metyltiazol-5-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
140 %-ch, 0 °w. A 3 -(4-acetylbenzénsulfonylamino)-5 -fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina ++
172
141 (Λ 3-(4-fluór-2-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
142 PH, Q o=sr P o-W (Λ 3-(2-metoxy-4-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
143 k o' NH (A 3 -(3,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
144 ! H.C °?a LÄ 0 NH a A etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-5-(4-chlórfenyl)-2-metylfurán-3-karboxylovej kyseliny ++
145 °*S O' NH 3 -(4-fluór-3-trifluórmety lbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
173
146 Q> HjN O=S. NH A 3-(2-aminobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
147 4 cA 3-(3-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
148 O=ŕ^ U o=s 3 -(4-nitrobenzénsulfonylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
149 rvZ* 09 3 - [(2,4-dichlórbenzoy l)izopropylamino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
150 Qt 5-(3-kyanobenzyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +
174
151 F F Λη 5-fenyl-3-(2,4,6-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
152 PH, °tu ό> 3-(4-metoxy-2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
153 x, W </>1Η Η,OH 5-fenyl-3-(2,3,4-trichlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
154 X s θ' ΝΗ (^γΟ^ΟΗ metylester 5-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-2-metylíurán-3 -karboxylovej kyseliny +++
155 οχ/ e-Ž/θΗ Cj 5 ° etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-2-metyl-1,5-difenyl-1 H-pyrol-3-karboxylovej kyseliny +++
175
156 Ο 0+ Ο °=< 5 -fény 1-3 - {[4-(3 -trifluórmetylfeny l)piperazin-1 -karbonyl]amin}tiofén-2-karboxylová kyselina ++
157 +
ο ο=ζ ΥΐΗ ι sA ο 3 - {[4-(4-fluórfenyl)piperazin-1 -karbonyl] aminoi-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
158 Η,ο-ΖΛ Α +
Ο θ< Α 3-{ [4-(2,6-dimetylfenyl)piperazin-l -karbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
159 ++
ο Α ο 3- {[4-(2-chlórfenyl)piperazin-1 -karbonyl]amino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
160 -Ρ ++
ο Α 3 - {[4-(3 -chlórfeny l)piperazin-1 -karbonyl] amino } -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
\Ίβ
161 ο ~ π Ο CH, HO^ÁJ S li Ä 1 4,4'-bis(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5,5 '-dikarboxylová kyselina +++
162 3-[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
163 5-(l-dimetylsulfamoyl-lH-pyrazol-4-yl)-3- -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
164 ri»íb Qf s NH^ 5-(3-aminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina -H-
165 o 5-(4-aminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
166 <yCTsVH 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
167 o^ Ax Q, A>h o=s % Vjh en. etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yIsulfamoyl)-2,5-dimetyl-1 H-pyrol-3 -karboxylovej kyseliny ++
177
168 η .0 HjC^0V etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3 -ylsulfamoyl)-5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-l-fenyl-lH-pyrol-2-karboxylovej kyseliny ++
Η» σ °’ ΝΗ \βΧ 4λ °
169 σ Αά: 3-(3,5-dichlór-4-hydroxybenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
170 § Ο 5-(lH-pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
171 +++
ksvri 5-(3 -hydroxyfenyl)-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
172 RA +++
Γλ ^sA-OH 0 3-[metyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
173 jW +++
ď Λ™ 3 - {[2-(4-fluórfenyl)acetyl]metylamino} -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
178
174 o=s o NH fOH 3-(4-pentylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
175 σΥ 3 -(metylfenylacetylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
176 y CM O 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluoretoxy)benzénsulfonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
177 HaC 07Ho- o=s NH JTWH s O 3-(4-metyl-2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
178 5 -ti azol-2-y 1-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
179 5’ KU o=7 NH CrRf 5-fenyl-3-[3-(3-fenylpropyl)ureido]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
179
180 β ΝΗ cAS 3 - [(3,4-dihydro-1 H-izochinolin-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
181 .CH» 0 ++
ľjn 3 - {[4-(4-metoxyfenyl)piperazin-1 -karbonyl] amino} -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
182 fVcH, >=N OH /~\ ++
K NH hydrochlorid 3- {[4-(6-metylpyridin-2-yl)piperazin-1 -karbonyl] amino} -5 -fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
183 X>° OH /-N Ή-
A o=< NH O^S o hydrochlorid 3- {[4-(4-chlórbenzyl)piperazin-1 -karbonyl] amino} -5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
184 cM rt“«Ó ifV'Ar0 0 5-(5 -metylpyridin-2-yl)-3 -(toluén-2- sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
180
185 «ί-Ο-ίζ· 3-[etyl(4-metylbenzoyl)amino] -5 -fenyltiofén-2-k.arboxylová kyselina +++
186 sX Λ N O r$z0H θ 3 - [(3 -chlortiofén-2-karbonyl)metylamino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
187 Q. H3C. X N^O fL°H (Tji δ θ 3-[(2-brombenzoyl)metylammo]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
188 +
V H,C L llJ 0 3-[(4-butylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
189 ,-X-o CTS>0H kci 3-(2-chlorometylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
181
190 j HO HjC jfô -Vy™ 0 5-(4-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
191 ľ cr HaQ r/W As\oh 0 5-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
192 X A 0 5-(4-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina -H-
193 f ΛΜ o 5-(4-kyanofenyl)-3-[meíyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
194 °‘£ o 3 - [metyl(4-metylbenzoyl)amino] -5 -(4-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
195 HO o p/ 5-(4-hydroxymetylfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
196 Cj ,N+ O‘ O J^XT s'Tp’N O 3 - [metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(3 - nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
182
197 pAs» 5 -(4-fluórfenyl)-3 - [metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +-H-
198 >r^,CH, pXV» φ-Μ 0 ch, 5-(4-metoxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
199 Λ^' 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
200 HjNzJBí^ ó 5-(4-aminofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
201 Cl Jf>-<0H 3 - [cyklopentyl(2,4-di chlórbenzoyl)amino] - 5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
202 H,C „Ät) rv'^nr“ o °Co 5-benzo[l,3]dioxol-5-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +-H-
203 CH, ”0 ,νΛ fW (Γ01 s 0H 3-[(2-hydroxyetyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina -^++
183
204 η,ολ α _ Χο ΟΗ 3 - [(2,4-dichlórbenzoyl)izobuty lamino] -5 -fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina +++
205 3-[(2-metoxy-4-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina ++
206 ιί^ Ο 4 5-(3-kyanofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
207 5-(2-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
208 Μ,θ IL·*5]8 0Η 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)fenylamino] -5 - fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
209 οΧΓ 3 - [4-(trifluórmetylbenzoyl)metylamino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
184
210 Q-W 3-[(4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
211 ch3 A o pj s 014 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
212 CHs 1L> o F 5-(3,5-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
213 ?'Λ> /^K/OxzOH CH3 Π s ΐ o F 5-(3 -fluórfenyl)-3 - [metyl (4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
214 nVl ^Ak.oir ch3 AV 0 5-(2,4-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
215 0¼ í^JýyOÍTCH> h<A> S ° 5-(4-hydroxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina H—1—H
185
216 Ρα F F fl « Y.JU 0 Λ° 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(4-trifluórmetoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
217 mP _ 0 CH3 ^Vs^ir0H OH ° 5-(2-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
218 ypo JTA 'o i PAV 3-[(2-chIórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
219 y γ\Λ\-οη Nsí*' Q 3-[(3,5-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
220 Br o«s r CH> 0·%Μ rCc°H pj s ° 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
221 F αη04·θ °h r^,°H (Pj s 0 3-(5-karboxy-4-chlór-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
186
222 F \ NH 5-fenyl-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
a fw0H ''s A
223 CH, jf O^g o NH fO“ Ά 3-(4-bróm-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
224 C^ £ 0' NH fWH ''^%ϊΆ Q Ά 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +
225 o Ke° Y^y NH fL0H ch, Ar 5 o H.cAV 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-metoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +
226 AXf ri 0 fVs Ar0H Y^7 Q 3-[(4-fluórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina ++
227 F F Af 0<A NH α°η 3 - [2,5-bi s(2,2,2-tri fluóretoxy )benzénsulfony 1 amino]-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +
187
228 CH, JPL ,0H h3c-CO/ s 3 -(2-chlór-4-kyanobenzénsulfonylarnino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +
229 h 0 Π Ηγγ _ θ CHj Λ>τ-ΟΗ JL e' S T Η,θγ~5 0 0 5'-acetyl-4-(toluén-2-sulfonylamino)-[2,2 'bitiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
230 _ . r\ 0 CHj OTVd X<0H v K<T s T 5-benzo[b]tiofén-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
231 mP . ff-Ä 0 CH, VCHS 5-(4-butylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
232 aV? FÁ o ch, ΓΛ'Χ' Of 0H H3C ° 5 -(4-etylfenyl)-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
233 d m-f (Q[ s OH 3 - [benzyl(2,4-dichlórbenzoy l)amino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
188
234 jTÝ o CH, P/'sAľ0» 3-[(4-chlór-2-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina +++
235 HX W' O=S. N-CHa 3H 3-[(2,4-dimetylbenzénsulfonyl)metylammo]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
236 ŕ^VCH> r-+T yC+Sr’ 0 5 -(4-acetylfenyl)-3 -(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
237 “F v)rC+SrH 0 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén2-karboxylová kyselina +++
238 /TÍ 0 HaC #^+s>VOH 0 ° 5-(4-acetylfenyl)-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
239 j+Q __, O ° CH. H°>rOr^s'\'oxCH’ 0 +SC CH3 terc-butyl ester 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny ++
240 rtOCH* fw jP'y^5 oh 3-[(2,4-dimetylbenzénsulfonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofen-2-karboxylová kyselina ++
189
241 -Č0° o^SOH 3-[acetyl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
242 CH, O=S=O NH 0-0xOH 3 -ethansulfonylamino-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
243 ^CxČO^F íps\0H 3-[izopropyl(4-trifluórmetylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
244 A3 100 +++
n-4 α Aj'' s oh 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(3-metylbut-2-enyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
245 O n α θΆ FθΗ 3-[(2,6-dichlorpyridin-3-karbonyl)metylamino]-5-fenyltioíen-2-karboxylová kyselina ++
246 CjyfyQ rvAV0* 3-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
247 N-CH, JV^OH Qr s ° 3 -[(4-terc-butylbenzoyl)metylamino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
190
248 HO 0 O 0 CH3 < ΛχΟΗ s T 0 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
249 J4-X) W 'o CHj < >-^-ΟΗ s T 0 5-(4-etoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
250 HjC jcyia +l·
ryO OCi 3-[(2,6-dichlorpyridin-3-karbonyl)izopropyl-
^oh ” amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
\^25-ί o
251 ++
OX.
fw0H 3 -[(benzo[b]tiofén-2-karbonyl)metylamino] -5 -
rv s o -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
252 Qj 0 ++
N-CH, β/ΟΗ 3-[metyl(naftalén-2-karbonyl)amino]-5-
Q O -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
253 n ++
O-K-? \=/ n-ch3
rwH 3-[(3,4-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-
ΓΎ 5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
254 Cl ++
o 0
\^=/ ^N-CH,
a rÁ__/OH 3-[(3,5-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fe-
M nyltiofén-2-karboxylová kyselina
191
255 H,C β^Μ \=/ N-CH, γΟ™ Q) s 0 3-[(4-bróm-3-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
256 ζΧΜΐ-CH, íA0H u s 0 3 - [(3 -chlorbenzo [b] tiofén-2-karbonyl)metylamino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
257 °=N9 θ n-ch^ θ 3 - [metyl(4-metyl-3 -nitrobenzoyl)amino] - 5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina -H-
258 A? XVxKz°H CH» KN,___P / S Π ’ 0 O 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
259 _A«XJ 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
260 At-P _ W O CHj /rsV1 HN^A * o 5-(lH-indol-5-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
261 M0 γΟ° OH 3-[sek-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-feny ltiofén-2-karboxylová kyselina +++
192
262 3-[(2,4-dimetylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
263 S ° 5-(4-azidofenyl)-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
264 oY rw (Xj^s °h 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-fenyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
265 S o o 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
266 Q-X/Xh, F 5-(2-fluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
267 H3Cx P ^CH, 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-o-tolyltiofén-2-karboxyl ová kyselina +++
268 X CH3 HaC 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
193
269 (/ΝχΟ-γ-ΟΗ CH» // xr c π 5 -(3 -chlórfeny l)-3 - [metyl(4-mety lbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
α O
270 F-P F Vu S ]T 5-(3,4-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
271 Cr HjN 4¾ (ty c>h s K 5-(3-aminofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
272 ^o, ry^^Tr0H CHí \jgd 0 °^0H, 5-(3-acetylfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
273 2/¼ +++
CY HO Τλ»_-ΟΗ CHä s T 0 5-(3-hydroxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
274 o RJ F>S /ΓΛ NAfu X. ''a S JT 3 - [metyl (4-mety lbenzoyl)amino] -5 -(3 -trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
275 F^X F ;A> o 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(4-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
194
276 o'CH* n-ch, rLm [Tj s ° 3 - [(3,4-dimetoxybenzoy l)metylamino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
277 14-0¾ fVvOH |fj s o 3-[metyl(2,4,6-trifluorbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
278 ί$1/οΗ |Qf s 0 3 - [(2,3 -difluor-4-trifluórmetylbenzoy l)metylamino]-5-fenyítiofén-2-karboxylová kyselina ++
279 F F Jf N-CHj rU/°H Íj s 0 3-[(3-fluór-4-triíluórrnetylbenzoyl)rnetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina -H-
280 F FxJ>^CH3 oJU n-ch3 rL°H iTj'5 ° 3 - [(2,3 -difluor-4-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
195
281 λα jtČ-/oh 3-[(2-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
282 _ ZTÍ 0 CH, Λ-η-oh n’VV/ sOf 0 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
283 ZCH*h HiC_ySf> 5-(4-fluórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylbenzoyl) amino]tiofén-2-karboxylo vá kyselina +++
284 0^sSf°H 3-[(2-bróm-4-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
285 _ n ° ch3 Γ^/^δ·^ΊΓ°Η 3-(2,6-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
286 „0 3-[metyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
287 a pn/S jS-ť Ql S °-CHs metylester 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny ++
196
288 ι CH, rí CHs Λγί 5-(4-kyanofenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
289 Y fY ° 3 -(4-chiórbenzénsulfonylamino)-5-(4-kyanofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
290 CH, nP rYl°H 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
291 % rQ i o <? 5'-acetyl-4-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,2‘]bitiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
292 J7 ζΎ-S zYr-OH < J s IT Vs o HaC-^o 5'-acetyl-4-(2, 6- -dimetylbenzénsulfonylamino)[2,2‘]bitiofenyl-5karboxylová kyselina +H—r
293 h,c ChCH3 /Y 0Λ\οη 3-[metyl(4-metyltiofén-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
197
294 -X )Η Cl 5-(3-chlórfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina +-H-
295 B-l-Q . W O CR, /V-< Xr-OH CZ S H V-S o N 5'-kyano-4-(toluén-2-sulfonylamino)-[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
296 (Ύ s Ύ íi^N 0 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-pyridín-2-yltiofén-2-karboxylová kyselina ++
297 Y Hŕ\_Pa _/ s rw jj^Yp s OH 3-[(2,4-dichlortiobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyItiofén-2-karboxylová kyselina +++
298 JÍY qYy0H°h’ 5-fenyl-3-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
299 x. _ rw° pp °h 3-[(l-karboxyetyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
198
300 <*3 fS W ri-x° OH 3 - [(4-metylbenzoyl)(3-metylbut-2-enyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
301 CHj /Oh 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]- - 5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
302 o HjC. JLxs^ CHa 0 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-pyridín-3-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina ++
303 pn (ΓΥ-^Χ^η ch= H,CY b 0 0 5'-acetyl-4-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
304 PH,O 'Í-Ao. tohoto [pf s n *0 0 ΡΛ 3 - [izopropyl(4-metylbenzoyl)amino] -5 -(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
305 pHjO '“//o toto Pŕ s 0 CH, 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
199
306 r-ϊ θ Br fY&r Asz' OH 3-[(2-bróm-4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-feny ltiofén-2-karboxylová kyselina +++
307 Cl Pt^Íys F OH 3-[(4-chlór-2-fluórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
308 f^VCHi c^S'°ohHi 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-4-metyl-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
309 _,CH3 Π’θΛ-ΖΑ 3 - [(2-bróm-4-metylbenzoyl)izopropy lamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
310 3- [(4-chlór-2-j odbenzoyl)izopropyl amino] -5 - fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
311 cií/y H»O< %Z ti-ζ #“ť θ /ΓΛν-Λ K^OH xJ» S 3 -[(4-kyanobenzoyl)izopropylamino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
200
312 ^»^0-0«, 0 3-[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]tiofén-2-karboxylová kyselina 4-++
313 ΑΧ prOy ΟΗ 3 - [(4-chlór-2-hydroxybenzoyl)izopropylamino] - 5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina H—1—H
314 λΛ ° Χ^7^5^ΊΓ°Η 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-4-metyI-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
315 οΗ“\_ HN-VO-CH3 η£ /ΠοΗ h3c ch/ o 5-terc-butyl-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
316 θΧΧτ%Η CH> 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
317 #~ť 0 /yO^V0H 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
318 CHj n'xí rWH (Γτ s o O 5-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-3-[(4-metylbenzoyl)propylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
201
319 οΠΑ Hn^-Q-ch, (Γγ° S ° 5 -benzofurán-2-yl-3 -(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
320 HO 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-hydroxymetylfeny l)tiofén-2 -karboxylová kyselina +++
321 O 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-metánsulfonylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
322 H.C fVTÍ'S-OH 0 5 -[4-(2-karboxyvinyl)fenyl] -3 -(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
323 v 0 n—ŕ'5 HA^YyS>y>H 3 - [aly l(4-metylbenzoy l)amino] -5 - [3 -(2-karboxyvinyl)fenyl]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
324 H,CvÝ^]QfCH3 o θΗ3 3-[izopropyl(2,4,6-trimetylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
325 H C _/CHj W o QUXľoH 5-[3-(2-karboxyetyl)fenyl]-3-[(4-metylbenzoyl)propylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
202
326 ΝΥτ θΑχ°οΗΡ 3 - [(2-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
327 α _ fQ oh 3-[terc-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
328 qX^Äh 3-[(2-amino-4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
329 gi CHjAA V*' o 3-[(4-chlór-2-nitrobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
330 ď' A A0H fÍNi s M ° 3 - [(4-metylbenzoyl)(3 -trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
331 CH, /N~^o Γν^γθΗ j 3 -[(3 -fluór-4-metylbenzoy l)izopropylamino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
203
332 VQo HO 5-(4-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
333 íWH θΙ s ° 3-[cyklopropyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
334 tí? To, JL· Ci ° 3-[(3-terc-butylbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
335 “~Q. Ä >v--OH M® 0 3 - [(3 -chlórbenzy 1) (4-mety lbenzoyl)amino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
336 Í O ' cďh“ 3 - [(2,4-difluórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
337 \c. JJ 3 - [(4-chlór-2,5 -difluórbenzoy l)izopropylamino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
204
338 jO j'S OH Η,Ο^Ο^ 3 - [(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino] -5 -(2-metylalyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
339 Cl uCW c77° OH 3- {alyl-[2-(4-chlórfenyl)acetyl] amino} -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
340 Q o /yck, Ζ'-'η-θΗ [fS vl U ° 3-[benzyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
341 Cl Ôo Λ Xv-OH U S 0 3-[(4-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kysel ina +++
342 °Mľ Q. ytK (ίΊΓ s » U ° 3-[(4-metylbenzoyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
343 «a-Q 3 ~ Ak +-K-OH Γ^Ι 5 o 3 - [ (4-metylbenzoyl)(2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
205
344 ο; Jí. Χή-ΟΗ Ii ίΓ s Ύ u ° 3-[(3-metoxybenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
345 o -£? ? Ύα, Λ X-fl-OH V ° 3-[(2-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
346 /X 3 - [(2,4-di chlórbenzoyl)izopropylamino]-5 -izobutyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
347 CQ °=\ /=0¾ N— U ° 3-[alyl-(2-naphthalen-2-yl-acetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
348 Cl Ο~α O==\ /=CH, N—' * Ιι*Γ S Π M ° 3 - {aly 1- [2-(2,4-dichlór fény l)acetyl] amino} - 5 -fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina ++
349 F O ci > (Tjj S 0 3-{alyl-[2-(2-chlór-4-fluórfenyl)acetyl]-amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
206
350 α ct O 3-{alyl-[2-(3,4-dichlórfenyl)acetyl]amino)-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
0 0==\ z=CH, N·—' J^OH < s n 0
351 F ++
φ
0=\ y=CH, N—'
0 /Ch ' s 11 0 3-{alyl-[2-(2,4-difluórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
352 F F +
F-^
O
°=\ _^/=CH2
Q -pCLr-OH s n 0 3 - {alyl- [2-(4-trifluórmety lfenyl)acetyl]amino} -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
353 0-° ++
Cl )
O=W=C^
ιΓΤ zX^^rOH s T 3-{alyl-[2-(2,6-dichlórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
M
354 CH, ++
O
°=λ /=CH, N-Z
r^s R r\ 3 - [alyl(2-m-tolylacetyl)amino] -5 - fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
1 P^
207
355 Ar s if oXU o ČH, 5-(4-acetylfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
356 Γγ0γΟΗ 3 - [(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino] -5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
357 /H 3rY> MV1 O o CH, 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-m* tolyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
358 /CH© ai Ό <7 s if y-s o h,c-4 ’ 0 5'-acetyl-4-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino] [2,2 ']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
359 cnn 2' n,c A Mh Aj s jf 3 - [(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino] -5 -(3 -trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina -H-+
360 «V vA AszX A°H 0 CH, 4- [(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino] -5' -metyl[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
361 «Ά jľ'ä'CV ,,Χ/Χ· ».%Xj s o 3-(2,4-dimetylbenzénsulfbnylamino)-5-(4-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
208
362 A rQ fj s OH 3-(cyklohexánkarbonylizopropylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
363 α 0=\ α A JTA θ PaV o 3 - {(2,4-dichlórbenzoyl) [ 1 -(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-4-y l]amino} -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
364 CHg O—^CŔ, °=< CH, Q ď ,Ν V qA“ terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-feny-tiofén-3-yl)(4-metylbenzoyl)amino]piperidín-1 -karboxylovej kyseliny +++
365 CH, o-Á oa ch3 Q O terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny +++
366 Cf~ +++
Q ď 3 -[(4-metylbenzoyl)piperidín-4-yl-amino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
209
367 Š w /zi Oí=\ ΟβάβΟ β 5'-acetyl-4-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,3 ']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina +++
368 CIH IL Qrr Cr^T 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
369 .n-l-O OsisO CH, 5 -(4-metánsulfonylaminofenyl)-3 -(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
370 (V0YOH 3-(4-fluór-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
371 3 -[(3 -metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
372 O0° .-/TU Xsss7 Q 3-(4-chlór-2-metylbenzénsulfonylamino)-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
210
373 .W Y 0 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-metánsulfonylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
374 o y YsY H3c 3 - [(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino] -5-(4-metánsulfinylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina H—H+
375 a<A> VA-sV S 0 HO 5 -(4-karboxyfenyl)-3 - [(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
376 TÝ > O-o 7 5-benzofurán-2-yl-3 - [(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
377 .CH, zCHX~í HsC~< %/ N-/ k CHL /Ty. o Λ (ΥΥΥ'ιΓθπ ° 3-[(2-acetoxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
378 fí~~Ú 0 XY^s'tf'014 3-[izopropyl(2-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
379 3-[izopropyl(2-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
211
380 Ύ )Η 3-(cykloheptánkarbonylizopropylamino)-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
381 /<“· ipAK0” ο 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)ami- no]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-kaboxylová kyselina +++
382 /Ή 0 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-metyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
383 //χ qYVoh 0“ ''Ο2 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino] -5 -(3 -nitro fény l)tiofén-2-karboxylová kysel ina +++
384 N-CHL 3 -[(3 -cyklopentylpropionyl)metylamino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
385 Ä °κ N-CH, U ° 3-(butyrylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
212
386 J (ŕ^J s cí 3 -(metylpent-4-enoylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
387 ,CH, ck/A W _ rí ^Υ'έ'ίι''04 \=^ q 3-[izopropyl(5-metyl-3-oxo-3H-izoindol-l-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
388 H3C CH» O55Z N-Ct-L >tL<oh Ar s if U 0 3 - [mety 1 (3 -metylbutyry l)am ino] -5 -fény 1 tiofén-2-karboxylová kyselina +++
389 J ZpC/OH A+ su U 0 3 -(metylpentanoylamino)-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
390 CH- A /-CH3 AA s' n U 0 3-[metyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
213
391 Q p θ=\ CH, N—/ XK-OH s T o 3-(cyklopentánkarbonyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
392 +++
0 XX-n-OH T 0 3 - [(3 -cyklopentylpropiony l)ety lamino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
393 ++
0 < s T 0 3-(cyklobutánkarbonyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
394 CH, > ++
°=VCH3
0 jX.OH n o 3-(but-2-enoyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
395 ^Crt, CHg/Λ H3C-< V? ++
θ' fí~k 0 CH2 •X X^-OH s ny 0 3 - [izopropyl(4-metyl-2-vinylbenzoyl)amino]-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
214
396 0¾ 3-[izopropyI(4-metylcyklohex-1 -enkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
(X OH
397 0¾ ++
o=\ y=Cf-k N—/
o S T 0 3-(alylhexanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
398 P o=< /=CH, +
Q jt^OH s T o 3-(alylcyklobutánkarbonylamino)-5-fenyItiofén-2-karboxylová kyselina
399 h3c -H-
°=\ /=0¾
Q Á s h 0 3-(alylpentanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
400 ++
O °Vz-^ zX^~tr°H s n o 3 - [alyl(4-metylpentanoyl)amino] -5 -fény 1tiofén-2-karboxylová kyselina
215
401 O=^ z=CHN—' Χ^χΧ^η--0Η ifV^s ιΓ U 0 3-[alyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
402 CH, n’/ _ ri 0 0H γΥ%\·οη 0 3-[(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
403 °ä^· ífYS OH 3 - [(2,4-dichlórbenzoyl)( 1 -fenyletyl)amino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +-H-
404 o-tfi s 0H 3 - [(2,4-dichlórbenzoyl)( 1 -fenyletyl)amino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
405 O^s &H 3 - [izopropyl(3 -metylcyklopent-3 -énkarbo nyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
406 CH. ,=h,Ó Hl3C ““X 7 'Q Ak y% (Pp 'oh X=/ fJL F F 3-[(2-benzyloxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
216
407 CHS ,Κθ CH3 R 1Γ0Η o 3-[(2,4-dimetylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
408 H.cyyy01’ x'X 3-[izopropyl(3-metylcyklopentánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
409 ζΝ'ΧΧΖ q4t- 3-[(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
410 F\Z F-Y /A) CJ o \ K/CH3 N /JľLoH s V U 0 5-fenyl-3-[propionyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina ++
411 F fX-f Oo rCO iT^j s o 3-[izobutyryl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++ )
217
412 F f-V-p W JpN CHa 3-[(3-metylbutyryl)(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina ++
413 F F-y-p ++
C3 o x x N
3 - [cyklopropánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
414 F f-Vf ++
9u> N 'S
^^Χ^~ΤΤΟΗ Cl ° 3 - [cyklobutánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
415 F FV ++
CX o
cA 3 - [butyryl(4-trifluórmety lbenzyl)amino]-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
416 F f-Vf -H-
W
^KOH 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
218
417 3 -[(4-terc-butylbenzyl)propionylamino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
0 Q /N to
418 ( -° ++
CP o kNk^H,
Q <ΛΧ-ύΤΟΗ S Ví O 3-[(4-nitrobenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
419 0 _ to“ ^w* +++
9 to,
θ' s Ύ 0 3 -[(3 -metylbutyryl)(4-nitrobenzyl)amino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
420 °M° ++
9h N
0 XL^h •^s O 3-[cyklopropánkarbonyl(4-nitrobenzyl)amino]-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
421 α 00 CH, XtL-OH s Ύ 0 4*+
0 3 - [(2-chlórbenzyl)izobutyrylamino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
219
422 J _ 1 u 0rOH s v 0 3 -[(2-chlórbenzyl)(3 -metylbutyryl)amino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
423 +
a LH N
Q zXCy-°H S Λ O 3-[(2-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-feny ltiofén-2-karboxylová kyselina
424 a1 M S'Y-OH O 3 -[(adamantan-1 -karbony l)izopropylamino] -5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina +
425 CIZ %-o ++
θ' S V< O 3 - [(2-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
426 H3C S* CH3 +
o S Ύ o 3 -[acetyl(2-metylbenzyl)amino] -5 -fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
427 n -H-
hX xu N
a s 0 3 - [(2-metylbenzy l)propionylamino] - 5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
220
428 CH xi- pr 3 f-J F F ch3 o OH 0 OH 0 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
429 p H,C-< N-a Cl O +++
N
ô OH Tf 0 3-[(l-acetylpiperidin-4-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
430 a +++
H O / N-N 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-[4- -(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]tiofén-2-karboxylová kyselina
431 CH, w N-/ Λλ ++
ŕvU o ~xn tr0H 0 3-[(2-kyano-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
432 Λο ++
Λ xi U s o 3-[cyklobutánkarbonyl(2-metylbenzyl)amino]-5- - fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
221
433 η,ο'Λ^οη, ++
IÍNT s « υ ° 3- [butyryl(2-metylbenzyl)amino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
434 k ++
χ^χΧΧτ0Η jpj 5 $ 3 -[acetyl(3 -metylbenzyl)amino]-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
435 CH, x +++
%o
^JL X^-OH ιΓίγ s ΊΓ U 0 3-[cyklobutánkarbonyl(4-metyl-benzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
436 F F-VF +++
9k>
j^^jXs^V°h 3 - [cyklohexánkarbonyl(4-trifluórmety lbenzyl)amino]-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
437 HjC^S^ha ++
\XCH3 N CH, ^XC-OH (p ° 3-[(4-terc-butylbenzyl)izobutyrylamino]-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
222
438 N Cí 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
439 HÄÄ +++
7¼ N V T^-w-0H 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
440 ÄCH, ++
<0 ° Λ M N '—CH, Cr 5 ° 3- [4-terc-butylbenzyl)butyrylamino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
441 Η3^/ΟΗ3 +++
Vr> ^^JC^~yc'w U 5 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklohexánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
442 u ° 3-[(4-terc-butylbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amÍno]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
223
443 .Ο*“ +++
CYsT M 0 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
444 Cl· f|]ľ s o 3-[(2-chlórbenzyl)cyklohexánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
445 C N +++
/Υζ'^ΥθΠ ii^r s v M ° 3 - [(2-cyklopentylacety 1)(3 -metylbenzyl)amino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
446 QC N ++
^TTOH n rii—‘s % M 0 3-[butyryl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
447 +++
qČ 3-[butyryl(2-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
448 _y^V\^CH3 O 0 f\ASroH \ad 0 H3C 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
224
449 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-tiazol-2-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina
ú W3 0
450 Γ*ι +++
Í/cn,
G s TC 0 3-(acetylbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
451 +++
7 CH3
& Cx~YrOH s TC o 3-(benzylpropionylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
452 (í +++
[1 J^N^o-CH,
J u Λ-^-ΟΗ S T 0 3-[benzyl(2-metoxyacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
453 ŕ +++
í
j u X-OH s T 0 3-[benzyl (3-metyl butyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
454 lí^l +++
Ψ 9-
k A-< N
C 7 A-rf-OH < s v ί o 3-(benzylcyklopropánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
225
455 α 3-[acetyl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
θ' Οο T Ach N CH3
ji > s ίγοη ο
456 +++
ο
θ' Ο s 1ΓΟΗ 0 3-[(4-chlórbenzyl)propionylamino]-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
457 ΐι^Ί ++
ίΧ r ο ο ŕ «?
θ' Ο- s %T0H 0 3-[(4-chlórbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
458 α ++
Αι
9 ζΝ 0 CH, AyACH3
α Γν S Τ'0Η 0 3-[(4-chlórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
459 ++
ο λ-<
0 Αγοη ο 3-[(4-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyltio fén-2-karboxy lová kyselina
226
460 0 A H,C fí° XsAy°H 5-(4-acetylfenyl)-3-[izopropyl (4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
461 C! ++
4 o
O r's Ύ o 3-[(4-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
462 a T ++
0 a s T 0 3-[butyryl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyl- tiofén-2-karboxylová kyselina
463 CI I +++
rS
χν>
ď í A-°h s 0 3-[(4-chlórbenzyl)(2-cyklopentylace- tyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
464 F + F ++
íA ° <ACH3
Q XA-w-OH S 'S 0 3-[acetyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
227
465 QXCHa N CH, ^UÔr0H U ° 3-[izobutyryl(3-metylbenzyl)amino]-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
466 J^CHS / Xv-OH ΐίΊΓ s M ° 3-[cyklopropánkarbonyl(3-metylben- zyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
467 CH3 (J o crs^ 3-[(4-metylbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
468 CH, XNV' .N CH, ___ J! >-_-OH (X θ 3-[izobutyryl(4-metylbenzyl)amino]-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
469 CH, Ô. x >-<! N U 3-[cyklopropánkarbonyl(4-metylben- zyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
228
470 b Jl X^OH s Ύ o 3-[butyryl(4-metyl-benzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
471 p?= Τχ®» +
0 ps^£ 3-[(3-metoxybenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
472 m. +++
U s θ 3-[(3-metoxybenzyl)(3-metylbuty- ryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
473 ++
0 v o 3-[cyklobutánkarbony 1(3-metoxybenzyl) amino]- 5 -fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
474 q CH, bít rí x\-0H 0 3-[(2-karbamoyl-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina ++
475 ++
c ✓Χ^ττ-θΠ f S T 0 3-[butyryl(3-metoxybenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
229
476 σ: U ° 3-[acetyl(3-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +
477 y, / fPVs^v°H 3-[(3-chlórbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
478 σ: ΡγΥΎ υ ° 3-[(3-chlórbenzyl)(2-metoxyacetyl)amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina +
479 py ¢¢0 3-[(3-chlórbenzyl)(3-metylbuty- ryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
480 crci \ λ-< / ^ss^XP-tf-OH U s ° 3-[(3-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
230
481 í G X \k> XV-k-OH s Ύ 0 3-[(3-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino] -5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
482 íV +++
G S W O 3-[butyryl(3-chlórbenzyl)amino]-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
483 F f ++
F -Óo 2>^ch,
0 KfOH ' s T 0 3-[acetyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyl tio fén-2-karboxylová kyselina
484 F ++
F·^ ó„ v~%«
G C^n-OH S T 0 3-[(2,4-difluórbenzyl)(2-metoxyacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
485 F ++
F G N CH, xGoh
s w 0 3-[(2,4-difluórbenzyl)izobutyrylamino]- -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
231
486 a yX, (Ατ s M 0 3-[(2,4-difluórbenzyl)(3-metylbuty- ryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
487 9„w qA“ 3-[benzyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
488 αΆ?ρ», ovA βΆΑ o 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]- -5-(lH-indol-5-yl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
489 A -xí<x>C^>r0H U 0 3-(benzylcyklobutánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
490 0Ό χ^-ΧΑτγ0Η rA|S « U 0 3-[cyklohexánkarbonyl(2,4-difluórben- zyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
232
491 HjC'-q +
Q
0=\ /=CH, N—' c< ° 3-{alyl-[2-(4-metoxyfenyl)acety 1] amino} -5-fény ltiofén-2-karboxy lová kyselina
492 H,C s +++
O=\ CH, N—x
s ii M ° 3-(ety lhexanoylamino)-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
493 9H3 ++
O=A CH, N-—'' *
3-(butyryletylamino)-5-fenyltiofén-2- -karboxylová kyselina
494 V CH, + + Ψ
°=\ ch3
U 0 3-[etyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
495 S 3-[cyklobutánkarbonyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina +++
233
496 Jy fAJ o _/N>ÍL^-CH3 Y 3-[butyryl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
497 +++
N-CH^
JT Y__.OH U 0 3-(cyklopentánkarbonylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
498 +++
Λΐ-0Η3
ľíYr s if U ° 3-(cyklohexánkarbonylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
499 Γ α +++
- /ri. θΎ terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)aminojpyrolidín-1-karboxylovej kyseliny
500 CH, +++
H3C-<ChO
u fy's'T0 OH 3-[( 1,4-dimetylcyklohexánkarbonyl)izopropy lamino j-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
234
501 HjC CH3 CH Ay OH xM* íf^f S OH 5-(4-etylfenyl)-3-[(2-hydroxy-4-metyl- benzoyl)izopropy lamino] tiofén-2-karboxylová kyselina +++
502 CHs Pps OH CH» 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropy lamino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
503 aH ++
h a Q 0
f / V ci JTÁ 0 ν^^ϊΓθπ O 3 - [(2,4-dichlórbenzoy l)pyrolidín-3-y 1amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
504 +++
C r^/rU*· V<A ° í benzylester 4-{5-karboxy-4-[(2,4-dichlórbenzoy l)izopropylam i no] tio fén-2_yl}-3,6-dihydro-2H-pyridín-l -karbo- xylovej kyseliny
505 r CH, xX UU-f 'OH f s n F o 3-{[2-(hydroxyiminometyl)-4-metylbenzoyl]izopropyl amino }-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
235
506 NH Κ,Ν-γ a 3-[(l-karbamimidoylpiperidin-4-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
%? Γ0 α ssAr0H 0
507 +++
a
O
M w terc-butylester 4-[(2-karboxy-5-fenyl-
_/ΝΑ a tiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)am-
θ' J KJoh ^s'[TOH ino]azepan-l -karboxylovej kyseliny
o
508 +++
9 a
ô' , (
Ά
0 c N~V JTĹ 0 Asnr0H a benzylester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]me-
tyl}piperidín-l-karboxylovej kyseliny
509 □H +++
A a
( ) r y
N-/~~ a
o FÍ ° H 3-[azepan-4-yl(2,4-dichlórbenzoyl)ami-
Aatoh no]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
510 ô O CH, ++
fi~qĹ 0 lítna soľ 3-[(4-metylcyklohexán-
< X .o. karbonyl)piperidín-4-yl-amino]-5-
u s |T u 0 -fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
236
511 ο α 0 XjC CH3 'N-/'Cl _ O o Pr%VH 0 terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]piperidín-l -karboxylovej kyseliny 1 + 4* +
512 %-NH / 0 ff fTÁ /,° o Λ X y—Ý s 0H 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
513 'YA' 3-[izopropyl (4-mety 1-2-oxocyklo hexánkarbony l)amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina +++
514 □H +++
/~~NH _ znf ° α CjA0H 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-3-yl- amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s generickou anorganickou neutrálnou zložkou
515 αΧα 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
516 αΌύ ΑΆ°Αλ fY0A U \A OH 3-[(2-benzyloxy-1 -mety letyl) (2,4-dichlórbenzoy l)amino]-5-fenylti ofén-2-karboxylová kyselina 4+4
2Π
517 P N-Y\toCHs 3-[(2,2-dimetyl[l,3]dioxan-5-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
518 »to {Pj^S θΗ 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxy-l-hydroxymetyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
519 <to n o Qrvf™ 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-4-ylme- tylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
520 wfy. >==/ - ff~{ o (pM 3-[(2-chlórbenzoyl)piperidín-4-ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
521 αΥΎα XI ? <0 _ fV Pj s 0H 3-[(4,6-dichlór-lH-indol-2-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
522 to <γ0γΟΗ° o 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxy-l -metyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
238
523 ,° benzylester 4-{l-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino] etyl }-piperidín-l -karboxylovej kyseliny ++
524 CH> vcX> £ benzylester 4-{5-karboxy-4-[izopropyl(4-mety 1 cyklohexán karbonyl) amino] tiofén*2-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridín-l-karboxylovej kyseliny +++
525 N=\ f f >H 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)pyridín- -4-y 1-amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina +++
526 •R>.. F 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-piperidín-4-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou +
527 ^9 θΗ, L° /1 ΥΛλ Cl S V ^~CHa 3-[izopropyl(4-propylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fény ltiofén-2 -karboxylová kyselina ++ +
239
528 a JM* ΧζΗ° A0’ q5 0Η F 4-[(2-karboxy-5-fenyl-tiofén-3-yl)(2,4- -dichlórbenzoyl)amino]cyklohexylamónium; trifluóracetát +++
529 ť- -Οβί 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l -piperidín-4-yl-etyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s kyselinou trifluóroctovou +++
530 -Α3 fj s OH 3-[(cyklohex-3-enkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
531 H3CyCHs 3-[(4-etylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
532 a_pu> |Pj S «3Η 3-[(4-chlorcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
533 θ~%_/ o cC ++ +
qAVh benzylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-3-metylpiperidin-1 -karboxylovej kyseliny
240
534 Qď ,ν·°3Ά 0AsXg_oH 3 - [(2,4- dichlórbenzoy 1)(2-met oxycyklohexyl) amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina +++
535 α °>A>‘ A5]'5 ΟΗ 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2,2-dimetyl [ 1 ,3]dioxan-5-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
536 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbony 1) amino]-5-(1 -mety lpiperidin-4yl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
537 Αοκ (L ,0 Q ΰ Qr^& 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(3-metylpiperidin-4-yl)amino] -5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou +++
538 ,α pfí ΗΟ H—λ ' _/1 α _ ri 0 C/ s s Η 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxycyklohexyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
539 <Ar benzyl ester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino] metyl} piperidín-1 -karboxylovej kyseliny +++
241
540 /•i δκ 0Vy°oh 3 - [((1 R,2S,4R)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
541 rrf &Υ* rV^S^T0 Η,Ο-^^Ο OH žtí, 3-{izopropyl-[l-(4-metoxy-2,3,6-trimetylbenzénsulfonyl)-5-metyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-2-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny ++
542 γθ 04 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-4-fluór-5 - fenyl tiofén-2-karboxy lová kyselina ++
543 CIH 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-metylpiperidin-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
544 W 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]metyl}piperidinium; trifluóracetát +++
545 n™· W* O CH, W“ K 0 c· (1 jYyOH 0 3-[(2-terc-butoxykarbonylamino-l-metyletyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
242
546 LL o +++
o H 44 νχ YÍ o a S'jT’OH 0 2-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino j propylamín; soľ kyseliny trifluóroctovej
547 X rr” +++
0 /Á θ ô Αθ^γΟΗ 0 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
548 p +++
η°Λ
0 r< N'rP'CI s ΥθΗ 0 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
549 Cl X +++
Cl“ J qíp % H íh Ύ^ ΟΗ O7 2-[(2-karboxy-5-fény ltiofén-3-y 1)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]cyklohexylamóniumchlorid
550 =P +
_zNCHL rť
( >Αγ OH 3-(benzoylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
243
551 CH, 0 NH pXQX ΙχΖ 0 {[5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl] amino} octová kyselina ++
552 Álp •Λύτ»· 0 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina ++
553 / o rw jj^jP s OH 3-[cyklohexyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
554 Z~O 3-[[l,3]dioxan-5-yl-(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
555 /=\u r ru o*- / XVA ,CHs v>OHjC CHj ŕ^y-O^oiKAa 3-[[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-l- -metyl-2-fenyletyl](2,4-dichlórbenzo- yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
556 /=\h r ru VÁcs5'-/ N-ŕÄ 3-[[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-l- -metyl-2-fenyletyl](2,4-dichlórbenzo- yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
244
557 r~CHz Γγςζετ 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-dietyl-aminotiazol-5-ylmetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
558 .n rCHä α Νηρ_Ζ~Υ-α θ^δ\τ0Ηα (5-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4- -dichlórbenzoyl)amino]metyl}tiazol-2- -yl)dietylamóniumchlorid +++
559 ch, ,, Γ~Γ 0 ΧΧ'Έ'^'0*4 5-(4-fluórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl) amino] ti ofén-2-karboxylová kyselina +++
560 ^CHjOw ,Ν~{ ΟΗ οΎ8η 3-[((lS,2R,4S)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
561 .0¾ ľw° fY^Y*0 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxy-1-mety letyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
562 _CH3™rai Χ°Ό /Y (Τχ 3-[(S)-izopropyl-(4-metylcyklohex-l -enkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
245
563 ο Ζ~ΝΗ2 αΧΥ'+ΐ-ΓΤ'Χ amid 5-(4-chlórfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej -kyseliny “1—h
564 0 /“ΝΗ, XJi °τθ”0Η> amid 5-(4-fluórfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny ++
565 .9 H»C %·ΝΗ 0'° HjC amid 5-(4-metoxyfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny ++
566 CHj «σ Zós=:Q 0* V (2-hydroxyetyl)amid 3-metyl(4-metylbenzoyl)amino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny ++
567 _,N~S=o U O cyklobutylamid 5-fenyl-3-(toluén-4- -sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny ++
568 HjC /G“'- „ ru° nh* amid 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny ++
246
569 C Cl xW X0H 5-bróm-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
570 CH, Ύ ΑΛλγΟΗ αΎ s í 5-(4-chIórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
571 S*, cp 5-(4'-chlorbifeny l-4-yl)-3- [izopropyl (4-metylcyklohexánkarbonyl) amino] tiofén-2-karboxylová kyselina +++
572 0 n-^ACHj ___. rí 0 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)(tetrahydropyran-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
573 H3C Q 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)(l -mety lpiperidin-4-yl) amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
574 R-, QP N 0 qCC“ 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)pipe- ri d ín-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina j +
247
575 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(4-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
P-p' F 0
576 J cn-A /A np 7Έ' V ^gsJ 0 5-(4-kyanofenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina +++
577 ctt, h,c-<CHO /X ΤθΗ ÍOsO o 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(4-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++
578 o Vv^o'CHs _yspy^CH3 jr\ 0 -Aä'yoH o 3 - [(2-metoxy-1 -metyletyl)(4-metyl cyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
579 Q θΡΡ 3-[cyklohexyl(4-metylcyklohexánkarbo- nyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
580 o.X oZN 3-[(2,4-dichlórfenyl)izopropylkarba- moyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina +++
583 ( Cl O Wz o 3-[(2,4-dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina +++
248
584 ΓγΆ° χΧ 0 3-(metyl-p-tolylkarbamoyl)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
585 4 3-[(2,4-dichlórfenyl)metylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina ++
*: +++ IC50 <5 μΜ ++ IC50 5 μΜ - 20 μΜ ++ IC50 >20 μΜ
249
Príklad 28: Zoznam zlúčenín s aktivitou voči helikáze *
Zlúč. číslo Názov zlúčeniny Štruktúra Anti-ATPáza (skúška na malachitovú zeleň) EC50 Anti-ATPáza (Metóda HPLC) ec50
14 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-chlórfenyl)tiofén-2- -karboxylová kyselina 70° + ND
19 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina +++ ++
223 3-(4-bróm-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ND +++
224 3 -(4-bróm-2-metylbenzéasulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina (ϊΆ^/οη ND -H-
225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-metoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina pH, ND +
250
581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5- -(5-trifLuórmetylizoxazol-3 -yl)tiofén-2 -sulfonylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina F r rwH s ° ND ++
227 3-[2,5-bis(2,2,2trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina v íTaL/** ND +
228 3-(2-chlór-4-kyanobenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina T c* °r< ND +
582 5-(4-izobutylfenyl)-3- -(2,3,4-trifluórbenzén-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina o>F ryA s ° ND +
*: +++ IC50 <5 μΜ ++ IC50 5 μΜ - 20 μΜ ++ IC50 >20 μΜ ND nestanovené

Claims (116)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli;
kde
X sa vyberie z:
N x
I
Ra
R, alebo kde
M sa vyberie z:
kde
R4 je Ci-6 alkyl;
252
Rg sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C).12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Ce-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Cô.iô arylalkyl; a
R]5 sa vyberie z H alebo C).6 alkylu;
J sa vyberie z:
f
II o
A'
O 0 kde W sa vyberie z O, S alebo NR7 kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, ¢3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6.i6 arylalkyl;
a Ró sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl, Cô-i4 aryl alebo C6-i6 arylalkyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C1..6 alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORiô, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10Rn, CON(R9)-SO2-R5, CONR9OH alebo halogén, kde R9, R5, Rio, Rn sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cé-ig arylalkyl;
alebo Rio a Rn spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 1 0 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a Cŕ-i8 arylalkyl;
253 alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
Rié sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci-n alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cŕ.h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Cé.ig arylalkyl;
s tým, že Rie je iná skupina než metyl alebo etyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2.12 alkinyl, Cď-14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Cé-is arylalkyl;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2-12 alkyl, C2-12 alkinyl, Có-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Ce-i8 arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Cô-is arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu, C[.6 alkylu;
s podmienkou, že:
i) keď X je 4-chlór-2,6-dimetylbenzénsulfonamid a Ri je fenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 580 ii) keď X je toluén-4-sulfónamid a Ri je 4-chlórfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 563 iii) keď X je toluén-4-sulfónamid a R] je 4-fluórfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 564 iv) keď X je toluén-4-sulfónamid a Ri je 4-metoxyfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 565
v) keď X je benzamid a Rj je fenyl, Y1 je väzba a Y je COOH, potom R3 je iná skupina než vodík.
254
2. Zlúčenina všeobecného vzorca la:
alebo jej farmaceutický prijateľné soli;
kde
X sa vyberie z:
p..
2 éslebo
X.XX kde
M sa vyberie z:
kde
R4 je Cj-6 alkyl;
R§ sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6_i6 arylalkyl; a Ri5 sa vyberie z H alebo C1-6 alkylu;
255
J sa vyberie z:
Rb
II o
//% o 0 kde W sa vyberie z O, S alebo NR7 kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Có-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6-i6 arylalkyl;
a R6 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C6.i4 aryl alebo C6-i6 arylalkyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, Ci..ŕ alkyl, C2.6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH alebo halogén, kde R9, R5, Rio a R11 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cŕ-is arylalkyl;
alebo Rio a R11 spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cŕ.h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a Cb-i8 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
256
Rie sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2_i2 alkinyl, Ce-u aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a Cô-18 arylalkyl;
s tým, že R,6 je iná skupina než metyl alebo etyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cé-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo C6.18 arylalkyl;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2-12 alkyl, C2.12 alkinyl, Cô-h aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Cŕ.is arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2.i2 alkinyl, Có-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Ce-is arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu, C1.6 alkylu;
s podmienkou, že:
i) keď X je 4-chlór-2,6-dimetylbenzénsulfonamid a Ri je fenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 580 ii) keď X je toluén-4-sulfónamid a Ri je 4-chlórfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 563 iii) keď X je toluén-4-sulfónamid a Ri je 4-fluórfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 564 iv) keď X je toluén-4-sulfónamid a Ri je 4-metoxyfenyl a R3 je H a Y1 je väzba, potom Y je iná skupina než CONH2; zlúčenina č. 565
v) keď X je benzamid a R| je fenyl, Y1 je väzba a Y je COOH, potom R3 je iná skupina než vodík.
257
3. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, kde X je:
R.
4. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, kde X je:
5. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, kde Z je H.
6. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, kde Y1 je väzba.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2-12 alkyl, C2.12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo C^-is arylalkyl.
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C2-12 alkyl, Cô-i4 aryl alebo C3.12 heterocyklyl.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri je C2-12 alkyl.
258
10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri je C6.i4 aryl.
11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri je C3.12 heterocyklyl.
12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria terc-butyl, izobutyl, alyl, etinyl, 2-fenyletenyl, izobutenyl, benzyl, fenyl, fenetyl, benzodioxolyl, tienyl, tiofenyl, pyridinyl, izoxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, indolyl, furanyl alebo benzotiofenyl, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PO3RcRd, COOH, CONRnRu, Ci.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkinyl, C6.l2 arylalkyl, C6-i2 aryl, C1.6 alkoxyskupina, C2.6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina, Cô-i2 aryloxyskupina, C(O)C].6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)Cé-i2 aryl, C(O)C6.i2 arylalkyl, C3.i0 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde Rj2, Rc, Rd, R13 a R]4 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C).12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cg-u aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6_i8 arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde Ri sa vyberie z tienylu, terc-butylu, fenylu alebo pyridinylu.
259
14. Zlúčenina podľa nároku 12, kde Ri je fenyl.
15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri je fenyl substituovaný aspoň jedným fluórom.
16. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri je fenyl substituovaný aspoň jedným chlórom.
17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri je fenyl substituovaný aspoň jednou nitroskupinou.
18. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri je fenyl substituovaný aspoň jedným metylom.
19. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Rj je fenyl substituovaný aspoň jednou metoxyskupinou.
20. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Rj je tienyl.
21. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri je tienyl substituovaný aspoň jedným halogénom.
22. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri je tienyl substituovaný aspoň jedným chlórom.
260
23. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R] je tienyl substituovaný aspoň jedným metylom.
24. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R, je tienyl substituovaný aspoň jedným metylom a jedným chlórom.
25. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri je izoxazolyl substituovaný aspoň jedným metylom.
26. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Ri je pyridinyl.
27. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde M sa vyberie z:
II alebo väzby.
Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde M je:
II
Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde M je:
261
30. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde J sa vyberie z:
alebo kde W má význam uvedený v nároku 1.
31. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde J je:
V o
32. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde J je:
33. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Y sa vyberie z COORie, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)2OR5, tetrazolu, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONRioRn, CONRgOH.
34. Zlúčenina podľa nároku 33, kde sa ktorákoľvek zo skupín R5, Ra, Rb, Rg, Rio, R11 a Riô nezávisle vyberie z H alebo Ci_6 alkylu; s tým, že Riô je iná skupina než metyl alebo etyl.
262
35. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Y sa vyberie z COOR,6, CONRioRn alebo CON(R9)CH(R5)-COOR5.
36. Zlúčenina podľa nároku 33, kde sa ktorákoľvek zo skupín Rs, R9, R,o, Ri i a Ri6 nezávisle vyberie z H alebo C,.6 alkylu; stým, že R[6 je iná skupina než metyl alebo etyl.
37. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Y je COOH.
38. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Y je CONHCH2COOH.
39. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Y je COOCH3.
40. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Y je COONH2.
41. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C,.,2 alkyl, Cô-is arylalkyl, C3.12 heterocyklyl alebo C3.18 heteroarylalkyl.
42. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C,.,2 alkyl, Cô-ie arylalkyl alebo C3-12 heterocyklyl.
263
43. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R3 je C].12 alkyl.
44. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R3 je Cg.is arylalkyl.
45. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R3 je C3.12 heterocyklyl.
46. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl, cyklohexyl, alyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrolidinyl, azetidinyl, aziridinyl, pyridinyl, piperidinylmetyl, dioxanyl, azepanyl alebo benzyl; pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PťbRcRd, CONR13R14, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, Có-m arylalkyl, C6-12 aryl, C1.6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina, Cô-i2 aryloxyskupina, C(O)Ci_6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)C6-i2 aryl, C(O)C6.i2 arylalkyl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2.12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Cô-is arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo R13 a Ru tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
264
47. Zlúčenina podľa nároku 43, kde R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, metyl, izopropyl, piperidinyl, piperidinylmetyl alebo cyklohexyl.
48. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R3 je H.
49. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R3 je metyl.
50. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R2 je C2-12 alkyl, C6-14 aryl alebo C3-12 heterocyklyl.
51. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R2 je C3.6 heterocyklyl.
52. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria tienyl, furanyl, pyridinyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrolyl, benzofuranyl, indolyl, benzoxazolyl, benzotienyl, benzotia-zolyl, piperazinyl, pyrolidinyl alebo chinolinyl, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PCHRcRd, CONR13R14, Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C6_i2 arylalkyl, C6-12 aryl, C].6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina, Cŕ-12 aryloxyskupina, C(O)Ci_6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)Cé-i2 aryl, C(O)C6.|2 arylalkyl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azido-skupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
265 kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cm2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6_i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C^-ig arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
53. Zlúčenina podľa nároku 49, kde R2 je heterocyklyl vybraný z tienylu, furanylu, pyridinylu, pyrolylu, indolylu, piperazinylu alebo benzo-tienylu.
54. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R2 je C2-12 alkyl.
55. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 4, kde R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 2-(cyklopentyl)etyl, metyl, etyl, vinyl, propyl, propenyl, izopropyl, butyl, butenyl, izobutyl, pentyl, neopentyl alebo terc-butyl, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PC^RcRd, CONRi3Ri4, C1.6 alkyl, C2_É alkenyl, C2-6 alkinyl, Cô-i2 arylalkyl, Cô-i2 aryl, Ci-6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina, Cg-12 aryloxyskupina, C(O)Ci-6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)Cô-i2 aryl, C(O)C6-i2 arylalkyl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidínoskupina;
266 kde Rn, Rc, Rd, Rn a Rj4 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci.)2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-m aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cď.,8 arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
56. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R2 je C6.-12 aryl.
57. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R2 je aryl vybraný z indenylu, naftylu alebo bifenylu.
58. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 4, kde R2 je fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PC^RcRd, CONR13R14, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C6-12 arylalkyl, C^. 12 aryl, Ci_6 alkyloxyskupina, C2-6 alkenyloxyskupina, C2-6 alkinyloxyskupina, Cé-12 aryloxyskupina, C(O)Ci_6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)C6-i2 aryl, C(O)C6_i2 arylalkyl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azido-skupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde Rn, Rc, Rd, R13 a R14 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cj_i2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cň-ig arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10 členný heterocyklus;
267 alebo R)3 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
59. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R2 je fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, nitrózoskupina, SO3R12, PC^RcRd, CONR13R14, Ci.6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, Cô-i2 arylalkyl, Cs-12 aryl, Ci-6 alkyloxyskupina, C2.6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkinyloxyskupina, C6.12 aryloxyskupina, C(O)Ci_6 alkyl, C(O)C2-6 alkenyl, C(O)C2-6 alkinyl, C(O)C6.i2 aryl, C(O)C6-i2 arylalkyl, C3.i0 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, amidinoskupina alebo guanidinoskupina;
kde R12, Rc, Rd, R13 a R14 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cg.u aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Cé-is arylalkyl;
alebo Rc a Rd tvoria spolu s atómami kyslíka 5 až 10 členný heterocyklus;
alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
60. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R2 je fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, CONR13R14, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, Ci-6 alkyloxyskupina, C(O)Ci.6 alkyl, C6-12 aryl, C3.10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R12, R13 a R14 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C212 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cŕ.h aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C5-i8 arylalkyl;
268 alebo R,;, a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
61. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R2 je fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitroskupina, CONR13R14, C1.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C).6 alkyloxyskupina, C(O)Ci.6 alkyl, Cô-i2 aryl, C3-10 heterocyklyl, hydroxyl, NR13R14, C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R)2, R13 a R14 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Cô-ie arylalkyl;
alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
62. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R2 je fenyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria halogén, CFó alkyl, NR13R14, nitroskupina, CONR13R14, C(O)OCi_6 alkyl, COOH alebo Ci-6 alkyloxy C(O)ORi2, kyanoskupina, azidoskupina, kde R]2, R13 a R14 sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cô-i8 arylalkyl;
alebo R13 a R14 tvoria spolu s atómom dusíka 3 až 10 členný heterocyklus.
63. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R2 je metylfenyl.
269
64. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R2 je dichlórfenyl.
65. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R2 je chlórfenyl.
66. Zlúčenina vybraná zo súboru, ktorý tvoria:
Zlúčenina 1 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)(3-jódbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 2 3-[(3-benzofurán-2-yl-benzyl)(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl) amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 3 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 4 3-{(2,4-dichlórbenzoyl)-[5-(3-trifluórmetylfenyl)furan-2-ylmetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 5 3-[(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 6 5-(4-fluórfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 7 3-(2,4-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 8 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 9 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
270
Zlúčenina 10 5-terc-butyl-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino) tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 11 4-(toluén-4-sulfonylamino)-[2,3']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 12 3-[(5-benzofurán-2-yl-tiofén-2-ylmetyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 13 5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 14 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-chlórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 15 5-fény 1-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 16 5-fenyl-3-(toluén-3-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17 3-benzénsulfonylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 18 3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 19 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 20 5-terc-butyl-3 -(4-chlór-2,5-dimety lbenzénsulfonyl amino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 21 3-(2,5-dimety lbenzénsulfonyl amino )-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 22 3-(4-metoxy-2,3,6-trimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
271
Zlúčenina 23 5-fenyl-3-(tiofén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 24 4-(4-chlór-2.,5-dimetylbenzénsulfonylamino) [2,3 'jbitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 25 5-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 26 8-chlór-3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-4H-l,5-ditiacyklopenta[a]naftalén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 27 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 28 3-[3-(2,6-dichlórpyridín-4-yl)ureido]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 29 3-(2-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 30 3-(2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 31 5-fenyl-3-(2-trifluórmetoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 32 3-(4-terc-butylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-kar' boxylová kyselina
Zlúčenina 33 3-(4-chlór-fenoxykarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 34 3-(3,4-dichlórbenzénsulfonylamino)-5-fényltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 35 5-fenyl-3-(2-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2 -karboxylová kyselina
272
Zlúčenina 36 3-(5-bróm-6-chlórpyridín-3-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 37 3-(5-chlórtiofén-2-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 38 3-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 39 3-(4-brómbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 40 3-(3-chlórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 41 3-(5-chlór-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 42 3-(3-brómbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 43 3-(4-izopropylbenz é nsulfony lamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 44 3-(2,6-di chlórbenzén sulfony lamino)-5-f enyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 45 3-(2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 46 5-fenyl-3-(5-[l,2,3]tiadiazol-4-yl-tiofén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 47 5-fenyl-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 48 3-(2,4-d i chl ó rbenzy lamino)-5-fenyl tio fén-2-karboxylová kyselina
273
Zlúčenina 49 3-(3-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 50 5-fenyl-3-(3-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 51 metylester 3-(2-karboxybenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 52 5-fenyl-3-(4-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 53 3-(2,5-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 54 3-(2-kyanobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 55 3-(2,5-dichlórtiofén-3-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 56 4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 57 5'-chlór-4-(toluén-2-sulfonylamino)-[2,2’]bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 58 5-(2,4-díchlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 59 5-(4-nitrofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 60 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(4-trifluórmetoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 61 5-chinolín-8-y 1-3-(toluén-2-sulfonyl amino )tiofén~2-karboxylová kyselina
274
Zlúčenina 62 5 - fe ny 1-3 - (to 1 uén-2-sulfonylam ino )ti ofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 63 5-(3-nitrofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 64 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 65 5-(3-chlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 66 5-(4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 67 5-(3-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 68 5-(4-chlórfény 1)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 69 5-(3,5-difluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 70 5-(3,4-difluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 71 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-vinyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 72 3-(4-chlórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 73 3-[(4-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 74 5-fenyl-3-[(tiofén-2-karbonyl)amino]tiofén-2-karboxyIová kyselina
275
Zlúčenina 75 3-[metyl(tiofén-2-karbony l)amino]-5-feny ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 76 3-(2-brómbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 77 3-(2,4-difluórbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 78 3-[(2,4-difluórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 79 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-trimetylsilanyletinyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 80 5-etinyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 81 3-(toIuén-2-sulfonylamino)-5-(3-trifluórmetoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 82 5-benzoyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 83 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 84 5-(3-chlór-4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 85 5-(3,4-dichlórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 86 5-pyridín-4-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 87 5-pyridín-3-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
276
Zlúčenina 88 3 - (toluén-2-suI fonylamino)-5-(4-tri fluórmetyl fény l)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 89 5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 90 5-(3-acetylamino fény l)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 91 5-(3-chlór-4-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 92 3-(4-metylbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 93 3-[metyl-(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 94 3-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 95 3-[(2-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 96 3-(2-metylbenzoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 97 3-[metyl(2-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 98 5-fenyl-3-(5-trifluórmetylpyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 99 5-fenyletinyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 100 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
277
Zlúčenina 101 5-(2-fluórfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 102 5-(2-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 103 5-(2-etoxykarbonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 104 5-(2-metoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 105 3 '-metyl-4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 106 3-(toluén-2-sulfonylamino)-5-(2-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 107 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 108 5-styryl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 109 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-nitrofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 110 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 111 3-[[5-(3-chlór-4-fluórfenyl)tiofén-2-ylmetyl]-(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 112 3-[(4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-karbony l)am i no]-5-fény ltiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 113 3-{ [4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-yl)piperidín-l-karbonyl]amino}-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
2ΊΖ
Zlúčenina 114 3-{[4-(4-nitrofenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 115 5-(2-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 116 5-(4-chlórfenyl)-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 117 5-(3-kyanofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 118 3-(2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-p~tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 119 3-(2,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-p-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 120 5-fenetyl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 121 5-(3-etoxykarbonylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 122 5-(4-metoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 123 5-(3-metoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 124 5-(4'-brómbifenyl-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 125 5-(4-hydroxymetylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxyíová kyselina
Zlúčenina 126 5-furan-3-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
279
Zlúčenina 127 5-benzofurán-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 128 5-pyrídín-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 129 5-(4-nitrofenyl)-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 130 3-[(benzofurán-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 131 3-[(2,4-dimetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 132 3-[[5-(2-kyanofenyl)tiofén-2-ylmetyl](2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 133 5-(4-fluórfenyl)-3-(pyridín-2-sulfonylamino)tiofén-2-kar· boxylová kyselina
Zlúčenina 134 5-[2-(4-chlórfenyl)vinyl]-3-(toluén-2-sulfonylamino)tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 135 3-benzénsulfonylammo-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 136 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 137 5-fenyl-3-(2-vinylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 138 3-(4-bróm-2,5-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 139 3-(2-acetylamino-4-metyltiazol-5-sulfonylamino)-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
280
Zlúčenina 140 3-(4-acetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 141 3-(4-fluór-2-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 142 3-(2-metoxy-4-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 143 3-(3,4-difluórbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 144 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-5-(4 -chlórfenyl)-2-metylfurán-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 145 3-(4-fluór-3-trifluórmetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 146 3-(2-aminobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 147 3-(3-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 148 3-(4-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 149 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fényltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 150 5-(3-kyanobenzyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 151 5-fenyl-3-(2,4,6-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 152 3-(4-metoxy-2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén
-2-karboxylová kyselina
281
Zlúčenina 153 5-fenyl-3-(2,3,4-trichlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 154 metylester 5-(2-karboxy-5-fenyl-tiofén-3-ylsulfamoyl)-2-metylfurán-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 155 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-2-metyl-1,5-difenyl-lH-pyrol-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 156 5-fenyl-3-{[4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín-l-karbonyl]amín}tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 157 3-{[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 158 3-{[4-(2,6-dimetylfenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 159 3-{[4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 160 3-{[4-(3-chlórfenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 161 4,4'-bis(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5,5 '-dikarboxylová kyselina
Zlúčenina 162 3-[alyl(4-metylbčnzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 163 5-(l-dimetylsulfamoyl-l H-pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 164 5-(3-aminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 165 5-(4-aminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
282
Zlúčenina 166 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 167 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-2,5-dimetyl-lH-pyrol-3-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 168 etylester 4-(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-ylsulfamoyl)-5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-1-fenyl-lH-pyrol-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 169 3-(3,5-dichlór-4-hydroxybenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 170 5-(lH-pyrazol-4-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 171 5-(3-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 172 3-[metyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 173 3-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]metylamino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 174 3-(4-pentylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 175 3-(metylfenylacetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 176 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-feny ltio fén-2-kar boxy lová kyselina
Zlúčenina 177 3-(4-metyl-2-nitrobenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 178 5-tiazol-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
283
Zlúčenina 179 5-fenyl-3-|'3-(3-fenylpropyl)ureido]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 180 3-[(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 181 3-{[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 182 hydrochlorid 3-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 183 hydrochlorid 3-{[4-(4-chlórbenzyl)piperazín-l-karbonyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 184 5-(5-metylpyridín-2-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 185 3-[etyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 186 3-[(3-chlórtiofén-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 187 3-[(2-brombenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 188 3-[(4-butylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karbo· xylová kyselina
Zlúčenina 189 3-(2-chlórmetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2· -karboxylová kyselina
Zlúčenina 190 5-(4-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 191 5-(5-chlórpyridín-2-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén
-2-karboxylová kyselina
284
Zlúčenina 192 5-(4-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amirLo]tiofén-2·
-karboxylová kyselina
Zlúčenina 193 5-(4-kyanofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 194 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(4-nitrofenyl)tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 195 5-(4-hydroxymetylfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)ami no]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 196 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(3-nitrofenyl)tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 197 5-(4-fluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 198 5-(4-metoxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 199 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-p-tolyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 200 5-(4-aminofenyl)-3-[mety 1(4-metyl benzoyl) amino] tio fén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 201 3-[cyklopentyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 202 5-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 203 3-[(2-hydroxyetyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 204 3 -[ (2,4-dichlórbenzoyl) izobutyl amino] -5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
285
Zlúčenina 205 3-[(2-metoxy-4-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 206 5-(3-kyanofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 207 5-(2-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 208 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)fenylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 209 3-[4-(trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 210 3-[(4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 211 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-kar· boxylová kyselina
Zlúčenina 212 5-(3,5-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tio fén-2-karboxyIová kyselina
Zlúčenina 213 5-(3-fluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 214 5-(2,4-difluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 215 5-(4-hydroxyfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 216 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(4-trifluórmetoxyfe nyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 217 5-(2-hydroxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2
-karboxylová kyselina
286
Zlúčenina 218 3 - [(2-chlórbenzoyl) izopropyl amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 219 3-[(3,5-di chlórbenzoyl) izopropyl amino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 220 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 221 3-(5-karboxy-4-chlór-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fe nyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 222 5-fenyl-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonyIamino)tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 223 3-(4-bróm-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutyl fenyl)tio fén-2-kar bo xylová kyselina
Zlúčenina 224 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutyl fenyl )tio fén-2-karbo x y lová kyselina
Zlúčenina 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3 -metoxybenzénsulfonylamino)tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 226 3-[(4-fluórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-(4 -izobutylfenyl)tio fén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 228 3-(2-chlór-4-kyanobenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutyl fenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 229 5 '-acety l-4-(toluén-2-sulfony lamí no) [2,2 ']bitiofenyl-5
-karboxylová kyselina
Zlúčenina 230 5-benzo[b]tiofén-2-yl-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2
-karboxylová kyselina
287
Zlúčenina 231 5-(4-butylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 232 5-(4-etylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 233 3-[benzyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 234 3-[(4-chlór-2-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 235 3-[(2,4-dimetylbenzénsulfonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 236 5-(4-acetylfenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 237 5-(4-acetylfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 238 5-(4-acetylfenyl)-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 239 terc-butyl ester 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 240 3-[(2,4-dimetylbenzénsulfonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 241 3-[acetyl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 242 3-etánsulfonylamino-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 243 3-[izopropyl(4-trifluórmetylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
288
Zlúčenina 244 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(3-metylbut-2-enyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 245 3-[(2,6-dichlórpyridín-3-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 246 3-[(6-chlórpyridín-3-karbonyl) izopropyl amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 247 3-[(4-terc-butylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 248 5-(4-karboxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 249 5-(4-etoxyfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 250 3-[(2,6-dichlórpyridín-3-karbonyl)izopropyl amino]-5-fe nyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 251 3-[(benzo[b]tiofén-2-karbonyl)metylamino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 252 3 - [mety l(naftalén-2-karbonyl) amino]-5-fenyl t iofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 253 3-[(3,4-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 254 3-[(3,5-dichlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 255 3-[(4-bróm-3-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 256 3-[(3-chlórbenzo[b]tiofén-2-karbonyl)metylamino] -5-fe nyltiofén-2-karboxylová kyselina
289
Zlúčenina 257 3-[metyl(4~mety 1-3-nitrobenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 258 5-(4-karbamoylfeny 1)-3-(2,4-dimety lbenzénsulfony lamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 259 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2· -karboxylová kyselina
Zlúčenina 260 5-(l H-indol-5-yl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 261 3-[sek-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2
-karboxylová kyselina
Zlúčenina 262 3-[(2,4-dimetylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 263 5-(4-azidofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 264 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-fenyletyl)amino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 265 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 266 5-(2-fluórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 267 3-[metyl(4-metyľbenzoyl)amino]-5-o-tolyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 268 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 269 5-(3-chlórfenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2 -karboxylová kyselina
290
Zlúčenina 270 5-(3,4-difluórfeny 1)-3-[mety l(4-metylbenzoyl)amino] tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 271 5-(3-aminofenyl)-3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 272 5-(3-acetylfenyl)-3-[metyl(4-metyIbenzoyl)amino]tiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 273 5-(3-hydroxy fenyl)-3-[mety l(4-metylbenzoyl)amino] tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 274 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(3-trifluórmetylfe ny 1)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 275 3 - [mety 1(4-mety Ibenzoyl) amino]- 5 -(4-trifluórmetyl fe nyl) ti ofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 276 3-[(3,4-dimetoxybenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 277 3-[metyl(2,4,6-trifluórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 278 3-[(2,3-difluór-4-trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fe nyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 279 3-[(3-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 280 3-[(2,3-difluór-4-metylbenzoyl)metylamino]-5-fenyltio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 281 3-[(2-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)metylamino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 282 5-(4-karbamoylfenyl)-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2
-karboxylová kyselina
291
Zlúčenina 283 5-(4-fluórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 284 3-[(2-bróm-4-chlórbenzoyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 285 3-(2,6-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 286 3-[metyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 287 metylester 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 288 5-(4-kyanofenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 289 3-(4-chlórbenzénsulfonylamino)-5-(4-kyanofenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 290 5-(4-kyanofenyl)-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 291 5'-acetyl-4-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 292 5'-acetyl-4-(2,6-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 293 3-[metyl(4-metyltiofén-2-karbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 294 5-(3-chlórfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 295 5 '-kyano-4-(toluén-2-sulfonylamino)[2,2']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
292
Zlúčenina 296 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-pyridín-2-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 297 3-[(2,4-dichlortíobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 298 5-fenyl-3-(2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 299 3-[(l-karboxyetyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 300 3-[(4-metylbenzoyl)(3-metylbut-2-enyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 301 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 302 3-[metyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-pyridín-3-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 303 5 '-acetyl-4-[metyl(4-metylbenzoyl)amino][2,2 'jbitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 304 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxy]ová kyselina
Zlúčenina 305 3-[izopropyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 306 3-[(2-bróm-4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 307 3-[(4-chlór-2-fluórbenzoyl)izopropy lamino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 308 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-4-metyl-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
293
Zlúčenina 309 3-[(2-bróm-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 310 3-[(4-chlór-2-jódbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 311 3-[(4-kyanobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 312 3-[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 313 3-[(4-chlór-2-hydroxybenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 314 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-4-metyl-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 315 5-terc-butyl-3-(2,4-dimetylbenzénsulfo nylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 316 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 317 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 318 5-[4-(2-karboxyetyl)fenyl]-3-[(4-metylbenzoyl)propylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 319 5-benzofurán-2-yl-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 320 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-hydroxymetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 321 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-metánsulfonylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
294
Zlúčenina 322 5-[4-(2-karboxyvinyl)fenyl]-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 323 3-[alyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-[3-(2-karboxyvinyl)fenyl] tio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 324 3-[izopropyl(2,4,6-trimetylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 325 5-[3-(2-karboxyetyl)fenyl]-3-[(4-metylbenzoyl)propylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 326 3-[(2-fluór-4-trifluórmetylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 327 3-[terc-butyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 328 3-[(2-amino-4-chlórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 329 3 -[(4-chlór-2-nitrobenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 330 3 - [(4-mety lbenzoyl)(3-tri fluórme tylbenzyl)amino]-5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 331 3-[(3-fluór-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 332 5-(4-karboxyfenyl)-3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 333 3-[cyklopropy 1(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 334 3-[(3-terc-butyIbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
295
Zlúčenina 335 3-[(3-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 336 3-[(2,4-difluórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 337 3-[(4-chlór-2,5-difluórbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 338 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(2-metylalyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 339 3-{alyl-[2-(4-chlórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 340 3-[benzyl(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 341 3-[(4-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 342 3-[(4-metylbenzoyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 343 3-[(4-metylbenzoyl)(2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 344 3-[(3-metoxybenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 345 3-[(2-chlórbenzyl)(4-metylbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 346 3 -[(2,4-dicblórbenzoyl)izopropylamino]-5-izobutyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 347 3-[alyl-( 2-naftalén-2-yl-acetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
296
Zlúčenina 348 3-{aly 1-(2-(2,4-dichlórfenyl)acetyl]amino}-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 349 3-{alyl-[2-(2-chlór-4-fluórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 350 3-{alyl-[2-(3, 4-dichlórfenyl)acetyl]amino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 351 3-{alyl-[2-(2,4-difluórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 352 3- {alyl-[2-(4-trifluórmetylfenyl)acetyl] amino }-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 353 3-{alyl[2-(2,6-dichlórfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 354 3 -[alyl(2-m-tolylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 355 5-(4-acetylfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 356 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-fluórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 357 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 358 5 '-acetyl-4-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino][2,2 ']bitiofenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 359 3-[(2,4-dichlórbenzoyI)izopropyiamino]-5-(3-trifluórmetyl fény l)ti o fén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 360 4-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5'-metyl[2,2']bitiofeny 1-5-karboxyIová kyselina
297
Zlúčenina 361 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 362 3-(cyklohexánkarbonylizopropylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 363 3-{(2,4-dichlórbenzoyl)-[l -(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-4-yl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 364 terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylbenzoyl)amino]piperidín-1 -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 365 terc-butyl ester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 366 3-[(4-metylbenzoyl)piperidín-4-yl-amino]-5-fenyltiofén-2· -karboxylová kyselina
Zlúčenina 367 5'-acetyl-4-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)[2,3']bitio fenyl-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina 368 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-4-yl-amÍno]-5-fenyltio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 369 5-(4-metánsulfonylaminofenyl)-3-(toluén-2-sulfonylami no)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 370 3-(4-fluór-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fény ltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 371 3-[(3-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 372 3-(4-chlór-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-fényltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 373 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-metánsulfo nylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
298
Zlúčenina 374 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(4-metánsulfinylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 375 5-(4-karboxyfenyl)-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 376 5-benzofurán-2-yl-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 377 3-[(2-acetoxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 378 3-[izopropyl(2-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 379 3-[izopropyl(2-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 3 80 3-(cykloheptánkarbonyli zo propylamino)-5-fény ltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 381 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(3-trifluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 3 82 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-metyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 383 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(3-nitrofényl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 3 84 3-[(3-cyklopentylpropionyl)metylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 385 3-(butyrylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 386 3-(metylpent-4-enoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
299
Zlúčenina 387 3-[izopropyl(5-metyl-3-oxo-3H-izoindol-l-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 388 3-[metyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 389 3-(metylpentanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 390 3-[metyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 391 3-(cyklopentánkarbonyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 392 3-[(3-cyklopentylpropionyl)etylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 393 3-(cyklobutánkarbonyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 394 3-(but-2-enoyletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 395 3-[izopropyl(4-metyl-2-vinylbenzoyl)amino]-5-fenyltio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 396 3-[izopropyl(4-metylcyklohex-l-énkarbonyl)amino]-5-fe nyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 397 3-(alylhexanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyse lina
Zlúčenina 398 3-(alylcyklobutánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 399 3-(alylpentanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová ky selina
300
Zlúčenina 400 3-[alyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karbo· xylová kyselina
Zlúčenina 401 3-[alyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 402 3-[(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylami· no]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 403 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-ŕenyletyl)amino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 404 3 - [(2,4-dichlórbenzoyl)(l -fény lety 1) amino]-5-fenyltio fén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 405 3-[izopropyl(3-metylcyklopent-3-énkarbonyl)amino]-5-fe nyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 406 3-[(2-benzyloxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-tri fluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 407 3-[(2,4~dimetylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fe nyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 408 3-[izopropyl(3-metylcyklopentánkarbonyl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 409 3-[(2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylami no ]-5 - fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 410 5-fenyl-3-[propionyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]tiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 411 3-[izobutyryl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 412 3-[(3-metylbutyryl)(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyI tiofén-2-karboxylová kyselina
301
Zlúčenina 413 3-[cyklopropánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 414 3-[cyklobutánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 415 3-[butyryl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 416 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 417 3-[(4-terc-butylbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2· -karboxylová kyselina
Zlúčenina 418 3-[(4-nitrobenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 419 3-[(3-metylbutyryl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 420 3-[cyklopropánkarbonyl(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltio· fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 421 3-[(2-chlórbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 422 3-[(2-chlórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 423 3-[(2-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 424 3-[(adamantán-l-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 425 3-[(2-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltio fén-2-karboxylová kyselina
302
Zlúčenina 426 3-[acetyl(2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karbo· xylová kyselina
Zlúčenina 427 3-[(2-metylbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 428 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-(3-tri· fluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 429 3-[(l-acetylpiperidín-4-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 430 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-[4-(lH-tetra zol-5-yl)fenyl]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 431 3-[(2-kyano-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 432 3-[cyklobutánkarbonyl(2-metylbenzyl) amino]-5-fenyltio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 433 3-[butyryl(2-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 434 3-[acetyl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 435 3-[cyklobutánkarbonyl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 436 3-[cyklohexánkarbonyl(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5 -fenyl tio fén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 437 3-[(4-terc-butylbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 438 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fe nyl tio fén-2-karboxylová kyselina
303
Zlúčenina 439 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 440 3-[4-terc-butylbenzyl)butyrylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 441 3-[(4-terc-butylbenzyl)cyklohexánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 442 3-[(4-terc-butylbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 443 3-[(2-cyklopentylacetyl)(4-nitrobenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 444 3-[(2-chlórbenzyl)cyklohexánkarbonylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 445 3-[(2-cyklopentylacetyl)(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 446 3-[butyryl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 447 3 -[butyryl(2-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 448 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-m-tolyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 449 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-tiazol-2-yl-tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 450 3-(acetylbenzylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 451 3-(benzylpropionylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
304
Zlúčenina 452 3-[benzyl(2-metoxyacetyl)amino]-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 453 3-[benzyl(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 454 3-(benzylcyklopropánkarbonylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 455 3-[acetyl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 456 3-[(4-chlórbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 457 3-[(4-chlórbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 458 3-[(4-chlórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 459 3-[(4-chiórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 460 5-(4-acetylfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbo nyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 461 3-[(4-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyltio fén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 462 3-[butyryl(4-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 463 3-[(4-chlórbenzyl)(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 464 3 -[acety 1(4-trifluórmetylbenzyl)amino]-5-fény ltiofén-2
-karboxylová kyselina
305
Zlúčenina 465 3-[izobutyryl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 466 3-[cyklopropánkarbonyl(3-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 467 3-[(4-metylbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 468 3-[izobutyryl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 469 3-[cyklopropánkarbonyl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 470 3-[butyryl(4-metylbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 471 3-[(3-metoxybenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 472 3-[(3-metoxybenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 473 3-[cyklobutánkarbonyl(3-metoxybenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 474 3-[(2-karbamoyl-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 475 3-[butyryl(3-metoxybenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 476 3-[acety 1(3-chlórbenzyl) amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 477 3 -[(3-chlórbenzyl)propionylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
306
Zlúčenina 478 3-[(3-chlórbenzyl)(2-metoxyacetyl)amino]-5-fenyItiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 479 3-[(3-chlórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 480 3-[(3-chlórbenzyl)cyklopropánkarbonylamino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 481 3-[(3-chlórbenzyl)cyklobutánkarbonylamino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 482 3-[butyryl(3-chlórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 483 3-[acetyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltíofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 484 3-[(2,4-difluórbenzyl)(2-metoxyacetyl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 485 3-[(2,4-difluórbenzyl)izobutyrylamino]-5-fenyItiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 486 3-[(2,4-difluórbenzyl)(3-metylbutyryl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 487 3-[benzyl(2-cyklopentylacetyl)amino]-5-fenyltiofén-2 -karboxylová kyselina
Zlúčenina 488 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-(lH-indol-5 -yl)tiofén-2-kar boxy lová kyselina
Zlúčenina 489 3-(benzyl cykl obutánkarbonyl amino)-5-fény ltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 490 3-[cyklohexánkarbonyl(2,4-dífluórbenzyl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
307
Zlúčenina 491 3-{alyl[2-(4-metoxyfenyl)acetyl]amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 492 3-(etylhexanoylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 493 3-(butyryletylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 494 3-[etyl(4-metylpentanoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karbo xylová kyselina
Zlúčenina 495 3-[cyklobutánkarbonyl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 496 3-[butyryl(2,4-difluórbenzyl)amino]-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 497 3-(cyklopentánkarbonylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 498 3-(cyklohexánkarbonylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-kar boxylová kyselina
Zlúčenina 499 terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-di chlórbenzoyl)amino]pyrolidín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 500 3-[(l,4-dimetylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fe nyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 501 5-(4-etylfenyl)-3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropyl amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 502 3-[(2-hydroxy-4-metylbenzoyl)izopropylamino]-5-m-tolyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 503 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)pyrolidín-3-yl-amino]-5-fenyltio fén-2-karboxylová kyselina
308
Zlúčenina 504 benzylester 4-{5-karboxy-4-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopro pylamino]tiofén-2-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 505 3-{[2-(hydroxyiminometyl)-4-metylbenzoyl]izopropylami no}-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 506 3-[(l-karbamimidoylpiperidm-4-yl)(2,4-dichlórbenzo yl)amino]-5-fenyltiofén-2-k..rboxylová kyselina
Zlúčenina 507 terc-butylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-di chlórbenzoyl)amino]azepan-l-karboxy lovej kyseliny
Zlúčenina 508 benzylester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-di chlórbenzoyl)amino]metyljpiperidín-1 - karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 509 3-[azepan-4-yl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén -2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 510 lítna soľ 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)piperidín-4-yl -amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 511 terc-butylester 3-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-di chlórbenzoyl)amino]piperidín-1 -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 512 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(2,4-dichlór benzoyl) ami no]-5-fenyl t iofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 513 3-[izopropyl(4-metyl-2-oxocyklohexánkarbonyl)amino]-5 -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 514 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-3-yl-amino]-5-fenyltio fén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s generickou anorganickou neu trálnou zložkou
Zlúčenina 515 3-[(4-benzyloxykarbonylaminocyklohexyl)(2,4-dichlór benzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 51 6 3-[(2-benzyloxy-l-metyletyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amíno] - 5-fenvlt i o fén-2-kar b oxy lová kyselina
309
Zlúčenina 517 3-[(2,2-dimetyl[l,3]dioxán-5-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 518 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxy-l-hydroxymetyletyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 519 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)piperidín-4-ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 520 3-[(2-chlórbenzoyl)piperidín-4-ylmetylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 521 3-[(4,6-dichíór-lH-indol-2-karbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 522 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxy-l-metyletyl)amino]-5· -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 523 benzylester 4-{ 1-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-di chlórbenzoyl)amino]etyl}-piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 524 benzylester 4-{5-karboxy-4-[izopropyl(4-metylcyklohe xánkarbonyl)amino]tiofén-2-yl}-3,6-dihydro-2H-pyridín-l -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 525 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)pyridín-4-yl-amino]-5-fe nyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 526 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-5-piperidín-4-yl tiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
Zlúčenina 527 3-[izopropyl(4-propylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 528 4-[(2-karboxy-5-fenyl-tiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzo yl)amino]cyklohexylamónium; trifluóracetát
310
Zlúčenina 529 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-piperidín-4-yl-etyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s kyselinou trifluóroctovou
Zlúčenina 530 3-[(cyklohex-3-énkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 531 3-[(4-etylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 532 3-[(4-chlórcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 533 benzylester 4-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-3-metylpiperidín-1-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 534 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxycyklohexyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 535 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2,2-dimetyl[l,3]dioxán-5-yl)amino]-5-fény ltiofén-2-karboxy lov á kyselina
Zlúčenina 536 3- [izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(1 -mety lpiperid í n-4-yl)tiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina 537 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(3-metylpiperidín-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
Zlúčenina 538 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-hydroxycyklohexyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 539 benzyl ester 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]metyl}piperidín-1 -karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 540 3-[((lR,2S,4R)-2-hydroxv-4-metylcyklohexánkarbonyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
311
Zlúčenina 541 3-{izopropyl-[l-(4-metoxy-2,3,6-trimetylbenzénsulfonyl)-5-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-2-karbonyl]-amino}-5-fenyltiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 542 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino]-4-fluór-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 543 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(l-metylpiperidín-4-yl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 544 4-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]metyl}piperidínium; trifluóracetát
Zlúčenina 545 3-[(2-terc-butoxykarbonylamino-l-metyletyI)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 546 2-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]propylamín; soľ kyseliny trifluóroctovej
Zlúčenina 547 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 548 3-[(3-karboxycyklopentyl)(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5- fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 549 2-[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzoyl)aminojcyklohexylamóniumchlorid
Zlúčenina 550 3-(benzoylmetylamino)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 551 {[5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonylamino)tiofén-2-karbonyl]amino}octová kyselina
Zlúčenina 552 5-bróm-3-(toluén-2-sulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 553 3-[cyklohexyl(2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
312
Zlúčenina 554 3-[[1.3]dioxán-5-yl-(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 555 3-[[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-l-metyl-2-fenyletyl](2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 556 3-[[2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-l -metyl-2-fenyletyl](2,4-dichlórbenzoyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 557 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-dietylaminotiazol-5-ylmetyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 558 (5-{[(2-karboxy-5-fenyltiofén-3-yl)(2,4-dichlórbenzo· yl)amino]metyl}tiazol-2-yl)dietylamóniumchlorid
Zlúčenina 559 5-(4-fluórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl) ami no] tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 560 3-[((l S,2R,4S)-2-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbo nyl)izopropylamino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 561 3-[(2,4-dichlórbenzoyl)(2-metoxy-l-metyletyl)amino]-5 -fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 562 3-[(4S)-izopropyl(4-metylcyklohex-l -énkarbonyl)amino] -5-fény ltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 566 (2-hydroxyetyl)amid 3-metyl(4-metylbenzoyl)amino)-5 -fény ltiofén-2-kar boxy lovej kyseliny
Zlúčenina 567 cyklobutylamid 5-fenyl-3-(toluén-4-sulfonyIamino)tiofén -2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 568 amid 3-(2,4-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-fenyltiofén -2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina 569 5-bróm-3-[(2,4-dichlórbenzoyl)izopropylamino] tiofén-2
-karboxylová kyselina
313
Zlúčenina 570 5-(4-chlórfenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 571 5-(4'-chlórbifenyl-4-yl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 572 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)(tetrahydropyrán-4-yl)amino]-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 573 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)(l-metylpiperidín-4·
-yl)amino]-5-fényltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 574 3-[(4-metylcyklohexánkarbonyl)piperidín-4-yl-amino]-5· -fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 575 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(4-tri· fluórmetylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 576 5-(4-kyanofenyl)-3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbo nyl)amino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 577 3-[izopropyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-(4-me toxyfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 578 3-[(2-metoxy-l -metyletyl)(4-metylcyklohexánkarbo nyl)amino]-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 579 3-[cyklohexyl(4-metylcyklohexánkarbonyl)amino]-5-fe nyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluórmetylizoxazol-3-yl)tio fén-2-sulfonylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trífluórbenzénsulfonylami no)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 583 3-[(2,4-dichlórfenyl)izopropylkarbamoyl]-5-fenyltiofén-2 karboxylová kyselina
314
Zlúčenina 584 3-(metyl-p-tolylkarbamoyl)-5-fenyltiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina 585 3-[(2,4-di chlórfeny ljmetylkarb amoy 1]-5-fenyl tiofén-2-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
67. Spôsob liečenia alebo prevencie vírusových infekcií spôsobených Flaviviridae u hostiteľa, vyznačujúci sa tým, že sa podá hostiteľovi terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca III:
alebo jej farmaceutický prijateľných solí;
kde
X sa vyberie z:
N
I
Ra r2 alebo
-JxN'R.
kde
M sa vyberie z:
315 kde
R4 sa vyberie z H alebo C].() alkylu;
Rg sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6.i6 arylalkyl; a
R15 sa vyberie z H alebo Cm alkylu;
J sa vyberie z:
kde W sa vyberie z O, S alebo NR7, kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci.,2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-12 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, C6-i6 arylalkyl;
a Rg sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C6-12 aryl alebo Cfi.iô arylalkyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, Cjm alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
316
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORjô, COCOOR5j P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONRI0Rii, CON(R9)-SO2-R5, CONR9OH alebo halogén, kde R9, R5, Rlo, Rn sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cn12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-u aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6-is arylalkyl;
alebo Rio a Rn spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cn12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Có-h aryl, C3-12 heterocyklyl, C3_i8 heteroarylalkyl a Cŕ.18 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
R16 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-i2 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6-i8 arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Cô-is arylalkyl alebo halogén;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Ce-ie arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2.l2 alkenyl, C2-i2 alkinyl, C6.i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl alebo C6-i8 arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo Cj-6 alkylu.
317
68. Spôsob podľa nároku 67, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje aspoň jedno antivírusové činidlo.
69. Spôsob podľa nároku 68, vyznačujúci sa tým, že sa antivírusové činidlo vyberie z inhibítora vírusovej serínovej proteázy, z inhibítora vírusovej polymerázy a inhibítora vírusovej helikázy.
70. Spôsob podľa nároku 68, vyznačujúci sa tým, že sa antivírusové činidlo vyberie z interferónu a a ribavirínu.
71. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 68 až 70, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina a uvedené antivírusové činidlo sa podajú postupne.
72. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 68 až 70, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina a uvedené antivírusové činidlo sa podajú súčasne.
73. Spôsob podľa nároku 67, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje aspoň jedno ďalšieho činidlo vybrané z imunomodulačného činidla, antioxidantu, antibakteriálneho Činidla alebo antisenzitívneho činidla.
74. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že ďalšie činidlo je vybrané zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu alebo cyklosporínu.
75. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 73 alebo 74, vyznačujúci sa tým že uvedená zlúčenina a uvedené ďalšie činidlo sa podajú postupne.
318
76. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 73 alebo 74, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina a uvedené ďalšie činidlo sa podajú súčasne.
77. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 67 až 76, vyznačujúci sa tým, že vírusová infekcia spôsobená Flaviviridae je vírusová infekcia hepatitída C (HCV).
78. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca III:
alebo jej farmaceutický prijateľné soli;
kde
X sa vyberie z:
, Ak y r2
Rs alebo kde
M sa vyberie z
319 kde
R.4 sa vyberie z H alebo Ci.o alkylu;
Rg sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6-16 arylalkyl; a R15 sa vyberie z H alebo C1-6 alkylu;
J sa vyberie z:
kde W sa vyberie z O, S alebo NR7, kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i2 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, C6-16 arylalkyl;
a Rô sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C6-12 aryl alebo C6-i6 arylalkyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C1.-6 alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORié, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONR9OH alebo halogén, kde R9, R5, Rio a Ru sú kaž320 dé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.ig heteroarylalkyl, C6.ig arylalkyl;
alebo Rio a Rn spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus:
Ra a Rb sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Ce-14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a Cé.ig arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
Ri6 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-ig heteroarylalkyl a CŔ-ig arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cé-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cŕ.is arylalkyl alebo halogén;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cé-14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl alebo Có-is arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C?.12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-m aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo C6.ig arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo Cj.6 alkylu; a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
79. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 78, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje jedno alebo viac ďalších činidiel vybraných z antivíruso321 vého činidla, imunomodulačného činidla, antioxidantu, antibakteriálneho činidla alebo antisenzitívneho činidla.
80. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 79, vyznačujúci sa tým, že sa antivírusové činidlo vyberie z inhibítora vírusovej serínovej proteázy, z inhibítora vírusovej polymerázy a z inhibítora vírusovej helikázy.
81. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 79, vyznačujúci sa tým, že sa antivírusové činidlo vyberie z interferónu a a ribavirínu.
82. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 79, vyznačujúci sa tým, že uvedené činidlo je vybrané zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu alebo cyklosporínu.
83. Prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 78 až 82, vyznačujúci sa tým, že je určený na liečbu vírusovej Flaviviridae.
84. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III:
alebo jej farmaceutický prijateľných solí;
kde
322
X sa vyberie z:
'N”
I r3 'Ra alebo \ι/ΝΧ kde
M sa vyberie z:
kde
R4 sa vyberie z H alebo C1.6 alkylu;
R8 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cŕ-14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, Cô-ié arylalkyl; a
R15 sa vyberie z H alebo Ci.ŕ alkylu;
J sa vyberie z:
δε
II o
kde W sa vyberie z O, S alebo NR7,
323 kde R.7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C].12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cď-12 aryl. C3-12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6-i6 arylalkyl;
a R-6 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C6-12 aryl alebo C6-i6 arylalkyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C1..6 alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORi6, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SC>2-R5, CONRgOH alebo halogén, kde R9, R5, Rio a Rn sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C 1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cď-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6-18 arylalkyl;
alebo Rio a Rn spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C 1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6.i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6-18 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
Riô sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Có-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-I8 heteroarylalkyl a C6-i8 arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1-12 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cg.is arylalkyl alebo halogén;
324
R.2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria Ci-π alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cé.H aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl alebo Cô-i8 arylalkyl;
R.3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cé-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3_]g heteroarylalkyl alebo C6-ig arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo Ci_6 alkylu;
na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu infekcie spôsobenej vírusom Flaviviridae u hostiteľa.
85. Použitie podľa nároku 84., kde uvedená vírusová infekcia spôsobená Flaviviridae je vírusová infekcia hepatitída C (HCV).
86. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III:
alebo jej farmaceutický prijateľných solí v terapii;
kde
X sa vyberie z:
alebo /NJ Rs
325 kde
M sa vyberie z:
kde
R4 sa vyberie z H alebo C m alkylu;
Rg sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cď-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6-i6 arylalkyl; a
R15 sa vyberie z H alebo Cm alkylu;
J sa vyberie z:
kde W sa vyberie z O, S alebo NR7, kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6-12 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, C6-i6 arylalkyl;
a R6 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C6.i2 aryl alebo C6-i6 arylalkyl;
326
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C] .e alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2.6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORiô, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONRgOH alebo halogén, kde R9, R5, Rio a Ru sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C].12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cé-i8 arylalkyl;
alebo Rio a Ru spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cé-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl a Cŕ.18 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
R15 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C).12 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6-i8 arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cf,.i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cô-is arylalkyl alebo halogén;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2.i2 alkinyl, Cé-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Cé-is arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl,
C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo
C6-is arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo C,.6 alkylu.
327
87. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III:
alebo jej farmaceutický prijateľných solí;
kde
X sa vyberie z:
r\2
R3 alebo kde
M sa vyberie z:
o
II /s\ /K väzby kde
R.4 sa vyberie z H alebo Ci_6 alkylu;
328
Rg sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C].12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6-i6 arylalkyl; a
R]5 sa vyberie z H alebo Ci.6 alkylu;
J sa vyberie z:
kde W sa vyberie z O, S alebo NR7, kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2.]2 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-12 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6-16 arylalkyl;
a R6 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl, C6-12 aryl alebo C6-i6 arylalkyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, Ct .6 alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2.6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COOR16, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5j tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONRjoRh, CON(Rg)-SO2-R5, CONR9OH alebo halogén, kde R9, R5, Rio a Ru sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cm2 alkyl, C2.)2 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-i8 arylalkyl;
alebo Rio a Ru spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl,
C2.)2 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cŕ-h aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.J8 heteroarylalkyl a Cc,_ix arylalkyl;
329 alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
Rió sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6-18 arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cg_i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cô-is arylalkyl alebo halogén;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria Cm2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cň-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Ce-is arylalky1;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2.|2 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.i8 heteroarylalkyl alebo C6-i8 arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu, C1-6 alkylu;
na liečbu alebo prevenciu infekcie spôsobenej vírusom Flaviviridae u hostiteľa.
88. Použitie zlúčeniny podľa nároku 87, ďalej obsahujúce jedno alebo viac ďalších činidiel vybraných z antivírusového činidla, imunomodulačného činidla, antioxidantu, antibakteriálneho činidla alebo antisenzitívneho činidla.
89. Použitie podľa nároku 88, kde uvedené antivírusové činidlo sa vyberie z inhibítora vírusovej serínovej proteázy, z inhibítora vírusovej polymerázy a inhibítora vírusovej helikázy.
330
90. Použitie podľa nároku 88, kde uvedené antivírusové činidlo sa vyberie z interferónu α a ribavirínu.
91. Použitie podľa nároku 88, kde uvedené ďalšie činidlo sa vyberie zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu alebo cyklosporínu.
92. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 88 až 91, kde uvedená zlúčenina a uvedené ďalšie činidlo sa podajú postupne.
93. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 88 až 91, kde uvedená zlúčenina a uvedené ďalšie činidlo sa podajú súčasne.
94. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 87 až 93, kde vírusová infekcia spôsobená Flaviviridae je vírusová infekcia hepatitída C (HCV).
95. Spôsob inhibície alebo redukcie aktivity vírusovej polymerázy u hostiteľa, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca III:
alebo jej farmaceutický prijateľných solí;
kde
X sa vvberie z:
331
Ra kde
M sa vyberie z:
kde
R4 sa vyberie z H alebo Ci-6 alkylu;
Rs sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2.12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, Cŕ-ió arylalkyl; a R15 sa vyberie z H alebo Ci_6 alkylu;
J sa vyberie z:
v ; Y
W Re
S
II o
kde W sa vyberie z O, S alebo NR7, kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-12 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, Cď-iŕ arylalkyl;
332 a Ró sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cj_i2 alkyl, Cô-i2 aryl alebo C6.i6 arylalkyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, Ci -6 alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COOR]6, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)?OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10Rn, CON(Rg)-SO2-R5, CONR9OH alebo halogén, kde R9, R5, Rj0 a Rn sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cm? alkyl, C2-12 alkenyl, C2-i2 alkinyl, C6_i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6-i8 arylalkyl;
alebo Ri0 a Rn spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Cm2 alkyl, C2.12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô.i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a Cô-18 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
Riô sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cm2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Có-14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6.i8 arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C].12 alkyl, C?.12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6-is arylalkyl alebo halogén;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cg-14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo C6_i8 aryl alkyl;
333
R.3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo C6-i8 arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo Cm alkylu.
96. Spôsob podľa nároku 95, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje jeden alebo viac inhibítorov vírusovej polymerázy.
97. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 95 alebo 96, vyznačujúci sa tým, že uvedená vírusová polymeráza je vírusová polymeráza Flaviviridae.
98. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 95 alebo 96, vyznačujúci sa tým, že uvedená vírusová polymeráza je RNA-polymeráza závislá na RNA.
99. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 95 alebo 96, vyznačujúci sa tým, že uvedená vírusová polymeráza je HCV polymeráza.
100. Spôsob inhibície alebo redukcie aktivity vírusovej helikázy u hostiteľa, vyznačujúci sa tým, že sa podá hostiteľovi terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca III:
alebo jej farmaceutický prijateľných solí,
334 kde
X sa vyberie z:
N R2 r3 alebo
AS, kde
M sa vyberie z:
kde
R.4 sa vyberie z H alebo Ci-6 alkylu;
Rg sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci-u alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-m aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6-i6 arylalkyl; a
R15 sa vyberie z H alebo Ci-6 alkylu;
J sa vyberie z:
Ra
II o
0/ //'M o 0 kde W sa vyberie z O, S alebo NR7,
335 kde R-7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i2 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6-i6 arylalkyl;
a Rô sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C6.i2 aryl alebo C6.is arylalkyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C1..6 alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORiô, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONR9OH alebo halogén, kde R9, R5, Rio a Ru sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ci-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl;
alebo Rio a Ru spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a Cô-ig arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
R16 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cŕ-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6.is arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria Ci-i2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Cé.i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Cň-is arylalkyl alebo halogén;
336
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3_i8 heteroarylalkyl alebo C6-i8 arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3_i8 heteroarylalkyl alebo C6-xs arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo C).6 alkylu.
101. Spôsob podľa nároku 100, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria:
Zlúčenina č. 14 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-chlórfeny 1)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 19 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 223 3-(4-bróm-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 224 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-metoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluórmetylizoxazol-3- y l)tiofén-2-sulfonyl amino] tiofén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina č. 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5- (4 - i zo buty 1 fenyl) tio fén-2-karboxy lová kyselina
Zlúčenina č. 228 3-(2-chlór-4-kyanobenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
337
102.
102.
103.
103.
104.
104.
Zlúčenina č. 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 100 alebo 101, vyznačujúci sa tým, že vírusová helikáza je Flaviviridae helikáza.
Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 100 alebo 101, vyznačujúci sa tým, že vírusová helikáza je HCV helikáza.
Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III:
X z (III) alebo jej farmaceutický prijateľných solí, kde
X sa vyberie z:
I
R
R2 alebo kde
M sa vyberie z:
338 kde
R4 sa vyberie z H alebo C].6 alkylu;
Rg sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C].12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Có-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6-i6 arylalkyl; a
R15 sa vyberie z H alebo C[.6 alkylu;
J sa vyberie z:
kde W sa vyberie z O, S alebo NR7, kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl,
C6-i6 arylalkyl;
a R6 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ch.12 alkyl, Cŕ-12 aryl alebo Cô-iô arylalkyl;
Y! sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, Ci..6 alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
339
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORiô, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR]0Rii, CON(R9)-SO2-R5, CONR9OH alebo halogén, kde R9, R5, Ri0 a Rn sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cé-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, C6-i8 arylalkyl;
alebo Rio a Rn spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cé-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a Cô-18 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
Ri6 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a Cé-18 arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6.i8 arylalkyl alebo halogén;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Cens arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cé-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo C6-i8 arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo C1-6 alkylu;
na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej polymerázy u hostiteľa.
340
105. Použitie podľa nároku 104, ďalej zahrnujúce jeden alebo viac inhibítorov vírusovej polymerázy.
106. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 104 alebo 105, kde uvedená vírusová polymeráza je vírusová polymeráza Flaviviridae.
107. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 104 alebo 105, kde uvedená vírusová polymeráza je RNA-polymeráza závislá na RNA.
108. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 104 alebo 105, kde uvedená vírusová polymeráza je HCV polymeráza.
109. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca III:
alebo jej farmaceutický prijateľných solí;
kde
X sa vyberie z:
kde 'N i
r3 'r2 alebo 'j/Nr3
341
M sa vyberie z:
kde
R4 sa vyberie z H alebo Ci-6 alkylu;
Re sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2.12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cé-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6.i6 arylalkyl; a
R15 sa vyberie z H alebo Ci.ŕ alkylu;
J sa vyberie z:
R6
II o
kde W sa vyberie z O, S alebo NR7, kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cé-n aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6.i6 arylalkyl;
a Rô sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C6-12 aryl alebo C6.i6 arylalkyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C1..6 alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
342
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORh, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10Rn, CON(R9)-SO2-R5, CONRqOH alebo halogén, kde R9, R5, Rio a Rn sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C].12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Có-h aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, Cé-is arylalkyl;
alebo Rio a Rn spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-i2 alkinyl, C6_i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Cô-i8 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
Rió sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cď-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3_]8 heteroarylalkyl a C6-i8 arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1-12 alkyl, C2-i2 alkenyl, C2-12 alkynyl, C6-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Có-is arylalkyl alebo halogén;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Cé-u aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl alebo Cé-is arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-i4 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl alebo C6-is arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu, Ci_6 alkylu;
na inhibíciu alebo redukciu aktivity vírusovej helikázy u hostiteľa.
343
110, Použitie podľa nároku 109, kde uvedená zlúčenina sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria:
Zlúčenina č. 14 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-chlórfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 19 3-(4-chlór-2,5-dimetylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 223 3-(4-bróm-2-fluórbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 224 3-(4-bróm-2-metylbenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 225 5-(4-izobutylfenyl)-3-(3-metoxybenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 581 5-(4-izobutylfenyl)-3-[5-(5-trifluórmetylizoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfonylamino]tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 227 3-[2,5-bis(2,2,2-trifluóretoxy)benzénsulfonylamino]-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 228 3-(2-chlór-4-kyanobenzénsulfonylamino)-5-(4-izobutylfenyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina č. 582 5-(4-izobutylfenyl)-3-(2,3,4-trifluórbenzénsulfonylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
111. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 109 a 110, ďalej zahrnujúce jeden alebo viac inhibítorov vírusovej helikázy.
344
112.
112.
113.
113.
114.
114.
Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 109 alebo 111, kde uvedená vírusová helikáza je vírusová helikáza Flaviviridae.
Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 109 alebo 111, kde uvedená vírusová helikáza je HCV helikáza.
Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca III:
Y
X z (m) alebo jej farmaceutický prijateľné soli;
kde
X sa vyberie z:
r3 alebo \ •J kde
M sa vyberie z:
345 kde
R.4 sa vyberie z H alebo Ci_6 alkylu;
Rs sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C6-i4 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-12 heteroarylalkyl, C6-i6 arylalkyl; a
R15 sa vyberie z H alebo C].g alkylu;
J sa vyberie z:
kde W sa vyberie z O, S alebo NR7, kde R7 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2.12 alkinyl, C6-12 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.12 heteroarylalkyl, C6-i6 arylalkyl;
a Ré sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Cm2 alkyl, CV12 aryl alebo C^. 16 arylalkyl;
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, C1.-6 alkyl, C2-6 alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
346
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORiô, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10Rii, CON(R9)-SCh-R5, CONR9OH alebo halogén, kde R9, R5, R)0 a Rn sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cď-14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-i8 arylalkyl;
alebo Rio a Rn spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, C].12 alkyl, C2.12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cď-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a Cď-18 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
Riď sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cŕ.u aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a C6-i8 arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Cď-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl, Côns arylalkyl alebo halogén;
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C 1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Cď-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo C^-is arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2.12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3_i8 heteroarylalkyl alebo C6-i8 arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo C1.6 alkylu;
a jedného alebo viacerých ďalších činidiel vybraných z inhibítora vírusovej serínproteázy, inhibítora vírusovej polymerázy a inhibítora vírusovej
347 helikázy, imunomodulačného činidla, antioxidantu, antibakteriálneho činidla alebo antisenzitívneho činidla.
115. Kombinácia podľa nároku 114, vyznačujúca sa tým, že uvedené ďalšie činidlo sa vyberie zo silybum marianum, interleukínu-12, amantadínu, ribozýmu, tymozínu, N-acetylcysteínu, cyklosporínu, interferónu α a ribavirínu.
116. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 114 alebo 115, vyznačujúca sa tým, že uvedená zlúčenina a uvedené ďalšie činidlo sa podá postupne.
117. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 114 alebo 115, vyznačujúca sa tým, že uvedená zlúčenina a uvedené ďalšie činidlo sa podá súčasne.
118. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca A:
vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupne pridania • enoléteru;
• činidla dodávajúceho vodík; a • organickej karboxylovej kyseliny;
ku zlúčenine všeobecného vzorca B:
348 kde
Y1 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria väzba, Ci.-6 alkyl, C2-ó alkenyl alebo C2-6 alkinyl;
Y sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria COORiŕ, COCOOR5, P(O)ORaORb, S(O)OR5, S(O)2OR5, tetrazol, CON(R9)CH(R5)COOR5, CONR10R11, CON(R9)-SO2-R5, CONR9OH alebo halogén, kde R9, R5, Rio a Rn sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ch-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-i2 alkinyl, Ch-14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl, C6-ig arylalkyl;
alebo Rio a Rn spolu s atómom dusíka tvoria 3 až 10 členný heterocyklus;
Ra a Rb sú každé nezávisle vybrané zo súboru, ktorý tvoria H, Ch-12 alkyl, C2.i2 alkenyl, C2-12 alkinyl, Ch-14 aryl, C3.12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl a Cŕ.18 arylalkyl;
alebo Ra a Rb spolu s atómami kyslíka tvoria 5 až 10 členný heterocyklus;
Riô sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, Ci_i2 alkyl, C2-12 alkenyl, Ch-12 alkinyl, Ch.14 aryl, C3-12 heterocyklyl, C3-18 heteroarylalkyl a C6-is arylalkyl;
Ri sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria Ch-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, Cô-u aryl, C3-12 heterocyklyl, C3.18 heteroarylalkyl alebo Ch-18 arylalkyl alebo halogén;
349
R2 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria C1.12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C3.12 heterocyklyl, C3-1 e heteroarylalkyl alebo C6-i8 arylalkyl;
R3 sa vyberie zo súboru, ktorý tvoria H, C1.12 alkyl, C2.12 alkenyl, C2-12 alkinyl, Cô-h aryl, C3.12 heterocyklyl, C3_ig heteroarylalkyl alebo Cô-i8 arylalkyl;
Z sa vyberie z H, halogénu alebo Cm alkylu.
SK1520-2003A 2001-06-11 2002-06-11 Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection SK288015B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29673101P 2001-06-11 2001-06-11
PCT/CA2002/000876 WO2002100851A2 (en) 2001-06-11 2002-06-11 Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15202003A3 true SK15202003A3 (sk) 2004-07-07
SK288015B6 SK288015B6 (sk) 2012-11-05

Family

ID=23143308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1520-2003A SK288015B6 (sk) 2001-06-11 2002-06-11 Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6881741B2 (sk)
EP (3) EP1401825B1 (sk)
JP (2) JP4544857B2 (sk)
KR (1) KR100900304B1 (sk)
CN (2) CN101624391A (sk)
AP (1) AP1753A (sk)
AT (1) ATE438637T1 (sk)
AU (2) AU2002344854B2 (sk)
BR (1) BR0210357A (sk)
CA (1) CA2450007C (sk)
CY (1) CY1109497T1 (sk)
CZ (1) CZ20033368A3 (sk)
DE (1) DE60233227D1 (sk)
DK (1) DK1401825T3 (sk)
EA (1) EA007484B1 (sk)
ES (1) ES2330313T3 (sk)
MX (1) MXPA03011452A (sk)
NO (1) NO331721B1 (sk)
OA (1) OA12622A (sk)
PL (2) PL395097A1 (sk)
PT (1) PT1401825E (sk)
SI (1) SI1401825T1 (sk)
SK (1) SK288015B6 (sk)
WO (1) WO2002100851A2 (sk)
ZA (1) ZA200309590B (sk)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
EP1401825B1 (en) * 2001-06-11 2009-08-05 Virochem Pharma Inc. Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2315430T3 (es) * 2001-10-04 2009-04-01 Smithkline Beecham Corporation Inhibidores de nf-kb.
JP2005531608A (ja) * 2002-06-06 2005-10-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＮＦ−κＢ阻害剤
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TW200418863A (en) * 2002-10-17 2004-10-01 Upjohn Co Novel anthelmintic and insecticidal compositions
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
KR101058696B1 (ko) * 2002-12-10 2011-08-22 바이로켐 파마 인코포레이티드 후라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물과방법
CA2508990C (en) * 2002-12-10 2013-05-28 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2004052879A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Virochem Pharma Inc. Thiophenederivatives for the treatment of flavivirus infections
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
MXPA05006890A (es) * 2002-12-23 2006-04-07 4Sc Ag Compuestos como agentes anti-inflamatorios, inmunomoduladores y anti-proliferativos.
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
ES2320771T3 (es) 2003-04-16 2009-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores peptidicos de isoquinolina macrociclicos del virus de la hepatitis c.
US7112601B2 (en) 2003-09-11 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl heterocycles for treating hepatitis C virus
TWI375679B (en) 2003-10-14 2012-11-01 Hoffmann La Roche Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
SI1677827T1 (sl) * 2003-10-27 2009-06-30 Vertex Pharma Zdravilni sestavek proti virusu hepatitisa c (hcv)
EP1944042A1 (en) * 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
DE10359791A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Substituierte Thiophene
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
PT1718608E (pt) 2004-02-20 2013-08-01 Boehringer Ingelheim Int Inibidores da polimerase viral
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
DE102004061746A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
DE102005028077A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-13 Aicuris Gmbh & Co. Kg Alkinyl-substituierte Thiophene
ES2639621T3 (es) 2004-12-30 2017-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de fenilamida del ácido 4-(bencil)-piperazina-1-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) para el tratamiento de la ansiedad, el dolor y otras afecciones
JP2008540370A (ja) 2005-05-04 2008-11-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヘテロ環式抗ウイルス化合物
ES2415742T3 (es) * 2005-05-13 2013-07-26 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compuestos y procedimientos para el tratamiento o prevención de infecciones por flavivirus
AU2011205048B2 (en) * 2005-05-13 2013-05-02 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
DE602006003661D1 (de) 2005-06-06 2008-12-24 Lilly Co Eli Ampa-rezeptoren-verstärker
JP2009519346A (ja) 2005-12-12 2009-05-14 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド Ｎ−（５員芳香族環）−アミド抗ウイルス化合物
GB0526255D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2007071434A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Smithkline Beecham Corporation Antiviral 2-carboxy-thiophene compounds
CA2657651A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Genelabs Technologies, Inc. Antiviral agents
WO2008017688A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Smithkline Beecham Corporation 2-carboxy thiophene derivatives as anti-viral agents
WO2008023720A1 (fr) * 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. COMPOSÉ D'URÉE OU SEL DUDIT COMPOSé
DK2084175T3 (da) 2006-10-10 2011-04-18 Medivir Ab HCV nucleosidinhibitor
WO2008043791A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Smithkline Beecham Corporation Thiophene derivatives for treating hepatitis c
SG176488A1 (en) 2006-11-15 2011-12-29 Virochem Pharma Inc Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2010510191A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ウイルス剤としての２−カルボキシチオフェン誘導体
GB0707092D0 (en) * 2007-04-12 2007-05-23 Smithkline Beecham Corp Compounds
AU2008248116A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of HCV infection
MX2009012765A (es) * 2007-05-25 2009-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de urea con heteroarilo sustituido de acido graso amida hidrolasa.
GB0712393D0 (en) * 2007-06-26 2007-08-01 Smithkline Beecham Corp Compounds
US8178699B2 (en) * 2008-07-30 2012-05-15 Pfizer Inc. Modulators of CCR9 receptor and methods of use thereof
BRPI0917719A2 (pt) * 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
WO2010031832A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
WO2010039801A2 (en) 2008-10-02 2010-04-08 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating hepatitis c virus infection
WO2010068452A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8461159B2 (en) * 2008-11-25 2013-06-11 Jannsen Pharmaceutica BV Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
CA2750577A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
JP5762971B2 (ja) 2008-12-03 2015-08-12 プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
EP2367824B1 (en) * 2008-12-23 2016-03-23 AbbVie Inc. Anti-viral derivatives of pyrimidine
CN102245604A (zh) 2008-12-23 2011-11-16 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
JP5690286B2 (ja) * 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
EP2410843A4 (en) 2009-03-27 2012-08-08 Presidio Pharmaceuticals Inc FUSIONED CORE INHIBITORS OF HEPATITIS C
EP2419404B1 (en) * 2009-04-15 2015-11-04 AbbVie Inc. Anti-viral compounds
WO2010141809A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted heterocyclic urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
PL2628481T3 (pl) * 2009-06-11 2016-08-31 Abbvie Bahamas Ltd Tripodstawione heterocykle jako inhibitory replikacji wirusa HCV zapalenia wątroby typu C
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
MX2012000959A (es) 2009-07-21 2012-03-06 Gilead Sciences Inc Inhibidores de los virus flaviviridae.
ES2559437T3 (es) 2009-09-09 2016-02-12 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de virus de la familia Flaviviridae
BR112012011221A2 (pt) 2009-11-14 2016-04-05 Hoffmann La Roche biomarcadores para prever resposta rápida ao tratamento de hcv
MX2012006026A (es) 2009-11-25 2012-08-15 Vertex Pharma Derivados de acido 5-alquinil-tiofen-2-carboxilico y usos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
WO2011067195A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
CA2784036A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8524764B2 (en) 2010-01-15 2013-09-03 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of Flaviviridae viruses
PT2523950T (pt) 2010-01-15 2017-06-01 Gilead Sciences Inc Inibidores dos vírus flaviridae
CA2788348A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapies for treating hepatitis c virus infection
WO2011119858A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119860A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550267A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010919A (es) 2010-03-24 2013-02-01 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
WO2011149856A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US20130157258A1 (en) 2010-06-15 2013-06-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AR081691A1 (es) 2010-06-28 2012-10-10 Vertex Pharma Derivados de tiofeno, metodos para su preparacion y su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011281546B2 (en) * 2010-07-22 2014-07-10 Novartis Ag 2,3,5-trisubstituted thiophene compounds and uses thereof
AR082619A1 (es) 2010-08-13 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores del virus de la hepatitis c
WO2012024363A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
EP2632261B1 (en) 2010-10-26 2016-07-13 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus
US8771665B2 (en) 2010-12-17 2014-07-08 Cocrystal Discovery, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus polymerase
EP2681208B1 (en) * 2011-03-03 2016-05-18 Denovamed Inc. Antimicrobial/adjuvant compounds
WO2012117097A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 Universität des Saarlandes Biaryl derivatives as selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 inhibitors
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
CA2840445A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Gilead Sciences, Inc. Thiophen-2-carboxylic acid derivatives useful as inhibitors of flaviviridae viruses
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
AR087346A1 (es) 2011-07-26 2014-03-19 Vertex Pharma Formulaciones de compuestos de tiofeno
US9180193B2 (en) 2011-10-10 2015-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
CN103059042B (zh) * 2011-10-18 2015-10-07 银杏树药业(苏州)有限公司 噻吩类衍生物及其在药学中的用途
BR112014013649A2 (pt) 2011-12-06 2020-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University métodos e agentes para o tratamento de doenças virais e usos dos referidos agentes
US9133170B2 (en) 2011-12-16 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of HCV NS5A
LT2794628T (lt) 2011-12-20 2017-07-10 Riboscience Llc 4`-azido-3`-fluoro pakeistieji nukleozido dariniai kaip hcv replikacijos inhibitoriai
SI2794629T1 (sl) 2011-12-20 2017-10-30 Riboscience Llc 2'4'-difluoro-2'-metil substituirani nukleozidni derivati k0t zaviralci replikacije hcv-rna
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
RU2014137052A (ru) 2012-02-24 2016-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2014055142A1 (en) 2012-06-20 2014-04-10 Cocrystal Discovery, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus polymerase
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US8759544B2 (en) 2012-08-17 2014-06-24 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
US8927741B2 (en) 2012-08-17 2015-01-06 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
US8841340B2 (en) 2012-08-17 2014-09-23 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound
AU2013308535B2 (en) 2012-08-31 2016-10-20 Novadrug, Llc Heterocyclyl carboxamides for treating viral diseases
BR112015017414A2 (pt) 2013-01-23 2017-07-11 Hoffmann La Roche derivados de triazol antivirais
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9428469B2 (en) 2013-03-05 2016-08-30 Hoffmann-La Roche Antiviral compounds
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
KR20160039154A (ko) 2013-05-16 2016-04-08 리보사이언스 엘엘씨 4''-아자이도-3''-데옥시-3''-플루오로 치환된 뉴클레오시드 유도체
NZ714927A (en) 2013-05-16 2020-09-25 Riboscience Llc 4’-fluoro-2’-methyl substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
MX2016013588A (es) 2014-04-17 2017-01-26 Merck Sharp & Dohme Complejo de tanato de sitagliptina.
US10004751B2 (en) 2014-07-10 2018-06-26 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating Dengue virus infection
WO2016090313A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use
TWI731854B (zh) 2015-03-23 2021-07-01 美商共結晶製藥公司 Ｃ型肝炎病毒聚合酶之抑制劑
EP3684374A4 (en) 2017-09-21 2021-06-16 Riboscience LLC 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTE NUCLEOSIDE DERIVATIVES USED AS HCV RNA REPLICATION INHIBITORS
CA3091951A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning Substituted benzodiazoles and use thereof in therapy
JP7381493B2 (ja) 2018-05-09 2023-11-15 コクリスタル ファーマ，インコーポレイテッド Ｈｃｖを治療するための併用療法
CN108558822B (zh) * 2018-06-01 2020-12-18 盐城锦明药业有限公司 N-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基)-2,4-二氯苯甲酰胺的合成方法
CA3187359A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule covalent activators of ucp1

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3076817A (en) 1963-02-05 New j-amino-thiophene-z
DE1055077B (de) 1956-02-08 1959-04-16 Bayerische Schrauben Und Feder Telephonkabelsteckverbinder
DE1055007B (de) 1957-08-29 1959-04-16 Dr Hans Fiesselmann Verfahren zur Herstellung von 3-Aminothiophen-2-carbonsaeureestern und den entsprechenden freien Carbonsaeuren
US3470151A (en) * 1966-05-17 1969-09-30 Beecham Group Ltd Furyl- and thienyl-penicillins and salts thereof
JPS493986B1 (sk) 1967-07-07 1974-01-29
US3823161A (en) 1970-05-07 1974-07-09 Exxon Research Engineering Co Aminothiophene derivatives
US3852293A (en) 1972-06-21 1974-12-03 Uniroyal Inc 4-phenyl-2-(3-pyridyl)-thiazole carboxamides
AU518216B2 (en) * 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
DD146952A1 (de) 1979-11-09 1981-03-11 Karl Gewald Verfahren zur herstellung von substituierten 3-amino-4-cyan-5-phenylthiophenen
JPS57116077A (en) 1981-01-12 1982-07-19 Kanebo Ltd Thieno(3,2-b)pyridinecarboxylic acid derivative
US4666502A (en) 1982-02-09 1987-05-19 Sandoz Ltd. Herbicidal N-thienyl-chloroacetamides
EP0103142B1 (de) 1982-09-09 1987-04-22 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate
GB8515207D0 (en) 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS63126884A (ja) 1986-11-17 1988-05-30 Sankyo Co Ltd オキサゾロチエノピリミジン誘導体
GB8627698D0 (en) 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
DD263055A1 (de) 1987-07-28 1988-12-21 Univ Dresden Tech Verfahren zur herstellung substituierter 3-amino-5-phenyl-thiophene
DE3932052A1 (de) 1989-09-26 1991-04-04 Basf Ag Oxazol- bzw. thiazolcarbonsaeureamide
ATE127122T1 (de) 1990-06-23 1995-09-15 Basf Ag Dicarbonsäureimide als herbizide.
DE4023048A1 (de) 1990-07-20 1992-01-23 Basf Ag Dicarbonsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
JP2574085B2 (ja) 1991-10-28 1997-01-22 株式会社トクヤマ ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
FR2689129B1 (fr) 1992-03-27 1995-05-12 Atochem Elf Sa Nouveaux dérivés de l'acide 3-mercapto-2-thénoique et leurs procédés de préparation.
JPH0625221A (ja) 1992-07-10 1994-02-01 Tokuyama Soda Co Ltd ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
DE4244069A1 (de) 1992-12-24 1994-06-30 Hoechst Ag Cephalosporinsalze und Verfahren zu deren Herstellung
JPH0748360A (ja) 1993-05-31 1995-02-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ビフェニルテトラゾール誘導体
JPH0718360A (ja) 1993-07-07 1995-01-20 Sumitomo Light Metal Ind Ltd 耐摩耗性に優れたＴｉ−Ａｌ系金属間化合物部材及びその製造方法
EP0658559A1 (de) 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
MX9702382A (es) 1995-08-02 1998-02-28 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica.
BR9606546A (pt) 1995-08-02 1998-07-14 Uriach & Cia Sa J Novas carboxamidas com atividade fungicida
AU4153497A (en) 1996-08-26 1998-03-19 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing substituted thiophene libraries
JP4000608B2 (ja) 1996-11-07 2007-10-31 トヨタ自動車株式会社 水素製造充填装置および電気自動車
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
WO1998046588A2 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
EP0980369B1 (en) 1997-04-28 2005-03-30 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
WO1998052558A1 (en) 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
US6344476B1 (en) 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
AU7585598A (en) * 1997-05-23 1998-12-11 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
JP3156933B2 (ja) 1997-09-02 2001-04-16 ウェルファイド株式会社 縮合チオフェン化合物およびその医薬用途
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US20070244120A1 (en) 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
AU2003204708B2 (en) 1997-12-22 2006-05-25 Bayer Healthcare Llc Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
US20050119332A1 (en) 1998-03-12 2005-06-02 Lone Jeppesen Substituted thiophene compounds as modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US6262044B1 (en) 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
US6147085A (en) * 1999-04-01 2000-11-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9H-pyridino[2,3-b] indole and 9H-pyrimidino[4,5-b] indole derivatives
US6689754B1 (en) 1998-04-10 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
EP0957099B1 (en) 1998-04-15 2002-11-20 Pfizer Products Inc. Heterocyclic carboxamides
EP0960882A1 (en) * 1998-05-19 1999-12-01 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists
US6858223B2 (en) * 1998-06-23 2005-02-22 Altana Pharma Ag Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS) and infant respiratory distress syndrome (IRDS)
WO2000000486A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Biochem Pharma Inc. Thiophene and furan 2,5-dicarboxamides useful in the treatment of cancer
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
WO2000020358A2 (en) * 1998-08-20 2000-04-13 Agouron Pharmaceuticals, Inc. NON-PEPTIDE GnRH AGENTS, METHODS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION
DE19903398A1 (de) * 1999-01-29 2000-08-10 Hassan Jomaa Verwendung von Thiadiazolderivaten zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen
WO2000047194A2 (en) 1999-02-09 2000-08-17 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING C1s-MEDIATED DISEASES AND CONDITIONS, AND COMPOUNDS AND COMPOSITIONS THEREFOR
WO2000055152A1 (en) 1999-03-12 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
AU771273B2 (en) * 1999-03-12 2004-03-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
JP2001010957A (ja) 1999-04-28 2001-01-16 Sankyo Co Ltd 肝障害の予防または抑制剤
DE19920247A1 (de) * 1999-05-03 2000-11-16 Hassan Jomaa Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen mit einem Stickstoff-Sauerstoff-Heterocyclus als Wirkstoff und ihre Verwendung
HN2000000051A (es) * 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
GB9929552D0 (en) 1999-12-14 2000-02-09 Proteus Molecular Design Compounds
CA2385972A1 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Haruhisa Ogita Novel diarylamide derivatives and use thereof as medicines
WO2001040206A1 (en) * 1999-11-29 2001-06-07 Novartis Ag Pesticidal n-heteroaryl alpha-alkoximino-carboxamides
DE10002424A1 (de) * 2000-01-20 2001-07-26 Siemens Ag Di(het)arylaminothiophen-Derivate
GB0003154D0 (en) 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
JP2001354658A (ja) 2000-06-15 2001-12-25 Taisho Pharmaceut Co Ltd ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
WO2002028353A2 (en) 2000-10-05 2002-04-11 Smithkline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
ATE340158T1 (de) 2000-11-08 2006-10-15 Syngenta Participations Ag Pyrrolcarboxamide und pyrrolcarbothioamide und deren agrochemische verwendungen
US7015223B1 (en) 2000-11-20 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6892279B2 (en) * 2000-11-30 2005-05-10 Mosaid Technologies Incorporated Method and apparatus for accelerating retrieval of data from a memory system with cache by reducing latency
DE10061876A1 (de) 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
BR0207216A (pt) 2001-02-14 2004-03-09 Warner Lambert Co Derivados de tieno 2,3-d-pirimidindiona como inibidores de metaloproteinase matriz
JP4343534B2 (ja) 2001-03-02 2009-10-14 ゲーペーツェー バイオテック アクチェンゲゼルシャフト ３ハイブリッド・アッセイ・システム
US20040102324A1 (en) 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
CN1774635A (zh) 2001-03-13 2006-05-17 金斯顿皇后大学 抗癫痫发生剂
US6734207B2 (en) * 2001-04-20 2004-05-11 Parker Hughes Institute Cytotoxic compounds
US6713638B2 (en) * 2001-05-18 2004-03-30 Joel M. Linden 2-amino-3-aroyl-4,5 alkylthiophenes: agonist allosteric enhancers at human A1 adenosine receptors
US6887877B2 (en) 2001-06-11 2005-05-03 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
EP1401825B1 (en) 2001-06-11 2009-08-05 Virochem Pharma Inc. Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102617D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
ES2315430T3 (es) * 2001-10-04 2009-04-01 Smithkline Beecham Corporation Inhibidores de nf-kb.
US7220777B2 (en) 2001-10-15 2007-05-22 Smithkline Beecham P.L.C. Lactam derivatives as antagonists for human 11cby receptors
US7285557B2 (en) 2001-10-15 2007-10-23 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1
TWI281916B (en) * 2001-10-25 2007-06-01 Lilly Co Eli Antitumor compounds and methods
AU2002352443A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Compounds and their therapeutic use related to the phosphorylating activity of the enzyme gsk-3
US6835745B2 (en) * 2002-01-15 2004-12-28 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
AU2003210969A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
US20030220336A1 (en) 2002-04-05 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method of treating mucus hypersecretion
BR0311419A (pt) * 2002-05-28 2005-04-05 Dimensional Pharm Inc Amidinas de tiofeno suas composições e métodos de tratamento de doenças e condições mediadas por complemento
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN1155679C (zh) 2002-09-20 2004-06-30 华南理工大学 含低聚噻吩骨格的液晶化合物及其制备方法
BR0315580A (pt) 2002-10-24 2005-08-30 Merck Patent Gmbh Derivados de metileno uréia
US20040162285A1 (en) 2002-11-01 2004-08-19 Pratt John K. Anti-infective agents
US20040097492A1 (en) 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
US20050075331A1 (en) 2003-10-06 2005-04-07 Pratt John K. Anti-infective agents
MXPA05004670A (es) 2002-11-01 2005-08-18 Abbott Lab Agentes anti-infecciones.
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
WO2004052879A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Virochem Pharma Inc. Thiophenederivatives for the treatment of flavivirus infections
KR101058696B1 (ko) 2002-12-10 2011-08-22 바이로켐 파마 인코포레이티드 후라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물과방법
US7098241B2 (en) * 2002-12-16 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. Thiophene hydroxamic acid derivatives
DE10359791A1 (de) 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Substituierte Thiophene
EP1732919A1 (en) 2004-03-30 2006-12-20 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
DE102005028077A1 (de) 2004-12-22 2006-07-13 Aicuris Gmbh & Co. Kg Alkinyl-substituierte Thiophene
ES2415742T3 (es) * 2005-05-13 2013-07-26 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compuestos y procedimientos para el tratamiento o prevención de infecciones por flavivirus

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002100851A3 (en) 2003-02-27
KR20040030671A (ko) 2004-04-09
CY1109497T1 (el) 2014-08-13
US6881741B2 (en) 2005-04-19
ZA200309590B (en) 2004-05-12
EA200400022A1 (ru) 2004-06-24
CN1602308A (zh) 2005-03-30
PL208713B1 (pl) 2011-05-31
CN101624391A (zh) 2010-01-13
AP2003002932A0 (en) 2003-12-31
OA12622A (en) 2006-06-12
WO2002100851A2 (en) 2002-12-19
CN100509797C (zh) 2009-07-08
PL395097A1 (pl) 2011-10-10
CA2450007C (en) 2012-04-17
EP1401825A2 (en) 2004-03-31
SK288015B6 (sk) 2012-11-05
AU2009200430B2 (en) 2012-02-09
DK1401825T3 (da) 2009-11-09
NO331721B1 (no) 2012-03-05
EP2363396A1 (en) 2011-09-07
PT1401825E (pt) 2009-10-23
AU2009200430A1 (en) 2009-02-26
EP1401825B1 (en) 2009-08-05
ES2330313T3 (es) 2009-12-09
EP2206709A3 (en) 2011-06-29
JP4544857B2 (ja) 2010-09-15
AP1753A (en) 2007-07-18
CA2450007A1 (en) 2002-12-19
MXPA03011452A (es) 2005-03-07
NO20035485L (no) 2004-02-06
SI1401825T1 (sl) 2010-01-29
US20040116509A1 (en) 2004-06-17
US20060142347A1 (en) 2006-06-29
EP2206709A2 (en) 2010-07-14
EA007484B1 (ru) 2006-10-27
PL367080A1 (en) 2005-02-21
AU2002344854B2 (en) 2008-11-06
DE60233227D1 (de) 2009-09-17
US7985769B2 (en) 2011-07-26
KR100900304B1 (ko) 2009-06-02
NO20035485D0 (no) 2003-12-10
CZ20033368A3 (en) 2004-04-14
BR0210357A (pt) 2004-06-29
JP5412370B2 (ja) 2014-02-12
ATE438637T1 (de) 2009-08-15
JP2005500288A (ja) 2005-01-06
JP2010209095A (ja) 2010-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15202003A3 (sk) Tiofénové deriváty ako protivírusové prostriedky pre flavivírusové infekcie
AU2002344854A1 (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
JP4926403B2 (ja) フラビウイルス感染の処置もしくは予防のための化合物および方法
JP4927304B2 (ja) タンパク質Ｊｕｎ−キナーゼのインヒビターとしての親油性及びイオン化できる成分を担持する医薬的活性スルホンアミド誘導体
CN101218224B (zh) 治疗或预防黄病毒感染的组合物和方法
ES2345438T3 (es) Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
MXPA05003632A (es) Derivados de piperidina 1, 4-disustituidos y su uso como inhibidores de 11-beta-hidroesteroide deshidrogenasa humana de tipo 1 (11betahsd1).
CA2596527A1 (en) Igf-1r inhibitors
JP5623914B2 (ja) 糖尿病を処置するためのβアミノ酸誘導体
US8329924B2 (en) Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
AU2012202716A1 (en) Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140611