MXPA04011440A - Inhibidores del virus de la hepatitis c. - Google Patents

Inhibidores del virus de la hepatitis c.

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Abstract

Los inhibidores del virus de la hepatitis C se describen que tienen la formula general,(ver formula I),en donde R1, R2, R3, R??, B, Y y X se describen en la descripcion. Las composiciones que comprenden los compuestos y metodos para el uso de los compuestos para inhibir el VHC tambien se describen.

Description

INHIBIDORES DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige generalmente a compuestos antivirales, y se dirige más específicamente a compuestos que inhiben el funcionamiento de la proteasa NS3 codificada por el virus de la hepatitis C (VHC) , composiciones que comprenden tales compuestos y métodos para inhibir el funcionamiento de la proteasa NS3.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El VHC es un patógeno humano principal, que infecta un estimado de 170 millones de personas en el mundo, aproximadamente cinco veces el número infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción substancial de estos individuos infectados con VHC desarrollan un enfermedad progresiva del hígado seria, incluyendo cirrosis y. carcinoma hepatocelular. (Lauer, G. M. ; alker, B. D. N. Engl. J. Med. (2001), 345, 41-52). Actualmente, la terapia más efectiva del VHC emplea una combinación del alfa interferón y ribavirina, conduciendo a una eficacia sostenida en 40% de los pacientes (Poynard, T. et al. Lancet (1998), 352, 1426-1432). Los resultados Ref :159904 clínicos recientes demuestran que el alfa interferón pegilado es superior al alfa interferón sin modificar como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engl . J. Med. (2000), 343 1666-1672). Sin embargo, aún con los regímenes terapéuticos experimentales que involucran combinaciones del alfa interferón pegilado y la ribavirina, una fracción substancial de los pacientes no tiene una reducción sostenida en la carga viral. Así, hay una necesidad clara que se sostiene desde hace mucho para desarrollar terapéuticos efectivos para el tratamiento de la infección por VHC. El VHC es un virus del ARN de hebra positiva. Con base en la comparación de la secuencia deducida de aminoácidos y la amplia similitud en la región 5' sin traducir, el VHC se ha clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae . Todos los miembros de la familia Flaviviridae han envuelto viriones que contienen un genoma de ARN de hebra positiva que codifica todas las proteínas conocidas específicas del virus, por medio de la traducción de una estructura de lectura abierta sencilla sin interrumpir. Se encuentra una heterogeneidad considerable dentro del nucleótido y de la secuencia codificada de aminoácidos a través del genoma de VHC. Al menos se han caracterizado seis principales genotipos, y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos del VHC difieren en su distribución a nivel mundial, y la importancia química en la heterogeneidad genética del VHC permanece elusiva a pesar de diversos estudios sobre el efecto posible de los genotipos en la patogénesis y la terapia. El genoma del AKN del VHC de hebra sencilla, es de aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene una estructura sencilla de lectura abierta (ORF) que codifica una poliproteína grande sencilla de alrededor de 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se desdobla en sitios múltiples por proteasas celulares y virales, para producir proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso del VHC, la generación de proteínas maduras no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. La primera, aunque todavía pobremente caracterizada, desdobla una unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región terminal N del NS3 (de aquí en adelante referida como NS3 proteasa) y media todos los desdoblamientos posteriores en la dirección descendente del MS3 , tanto en el sitio cis, en el sitio de desdoblamiento NS3-NS4A, y en trans, para el resto de los sitios NS4-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece servir a funciones múltiples actuando como un factor para la proteasa NS3 , y ayudando posiblemente en la localización de membrana de NS3 y de otros componentes virales de la replicasa. La formación compleja de la proteína NS3 con el NS4A, parece necesaria para los eventos de procesamiento, incrementando la eficiencia proteolítica en todos los sitios . La proteína NS3 también muestra una nucleósido trifosfatasa y actividades de la ARN helicasa. La NS5B es una polimerasa de ARN dependiente del ARN que se involucra en la replicación del VHC. Entre los compuestos que han demostrado eficacia en la inhibición de la replicación del VHC, como inhibidores selectivos de la serina proteasa del VHC, son los compuestos péptidos descritos en la patente de E.U.A., número 6,323,180.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, incluyendo sales, solvatos o profármacos farmacéutic mente aceptables de los mismos, en donde .- (a) R2 es Ci_8 alquilo, C3.7 cicloalquilo, o C4_io alquilocicloalquilo; (b) m es 1 ó 2; (c) n es 1 ó 2; (d) 2 es H Ci-6 alquilo, C2~6 alquenilo o C3_7 cicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con halógeno; (e) R3 es Ci-8 alquilo opcionalmente substituido con halo, ciano, amino, Ci_s dialquilamino, Cg-io arilo, C7-1 alquilarilo, Ci_6 alcoxi, carboxi, hidroxi, ariloxi, C7-1 alquilariloxi , C2-6 alquiléster, C8_1S alquilariléster ; C3-12 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, o C -ao alquilcicloalquilo, en donde el cicloalquilo o alquilcicloalquilo están opcionalmente substituidos con hidroxi, Ci-g alquilo, C2-6 alquenilo o Ci-g alcoxi; o R3 junto con el átomo de carbono al cual se colocan, forma un grupo C3-7 cicloalquilo opcionalmente substituido con C2-6 alquenilo,- (f) Y es H, fenilo substituido con nitro, piridilo substituido con nitro, o Ci_6 alquilo opcionalmente substituido con ciano, OH o C3-7 cicloalquilo; con tal de que si E o Es es H entonces Y es H ; (g) B es H, d-6 alquilo, R4-(C=0) - , ¾0 (C=0) - , R4-N(R5)-C( =0) , -R4-N(R5) -C (=S) -, R4S02 - , o R4-N (R5) - S02 - ; (h) R4 es (i) C1-10 alquilo opcionalmente substituido con fenilo, carboxilo, Ci~6 alcanoilo, 1 -3 halógeno, hidroxi, OC (0) Ci_6 alquilo, Ci-6 alcoxi, amino opcionalmente substituido con C1-6 alquilo, amido, o (alquilo inferior) amido; (ii) C3.7 cicloalquilo, C3-7 cicloalcoxi, o C _i0 alquilcicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con hidroxi, carboxilo, (Ci-6 alcoxi) carbonilo, amino opcionalmente substituido con Ci_ 6 alquilo, amido, o (alquilo inferior) amido; (iii) Cg-io arilo o C7-16 ariloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con Ca-6 alquilo, halógeno, nitro, hidroxi, amido, (alquilo inferior) amido, o amino opcionalmente substituido con Ci_6 alquilo; (iv) Het; (v) biciclo (1.1.1) pentano; o (vi) -C(0)OCi_ 6 alquilo, C2.s alquenilo o C2-6 alquinilo; (i) R5 es H; C^.g alquilo opcionalmente substituido con 1-3 halógenos; o Ci-6 alcoxi con tal de que R4 es Ci_io alquíle(j) X es 0, S, SO, S02, 0CH2, CH20 o NH; (k) R' es Het; o s_x0 arilo o C7.14 alquiloarilo, opcionalmente substituido con Ra; y (1) Ra es Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, Cx.6 alcoxi, C3-7 cicloalcoxi, halo-Cx.g alquilo, CF3, mono- o di- halo-Ci_6 alcoxi, ciano, halo, tioalquilo, hidroxi, alcanoilo, N02, SH, , amino, Cj._6 alquilamino, di (Ci-e) alquilamino, di (Cx.e) alquilamida, carboxilo, (Ci_6) carboxiéster, Ci_s alquilsulfona, Cx.e alquilsulfonamida, di alquilo (alcoxi) amina, C6.10 arilo, C7_14 alquilarilo, o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros; con la condición de que X- R' no es o una sal, sol ato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden los compuestos de sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos y un portador farmac uticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para inhibir la NS3 del VHC que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable . La presente invención proporciona además métodos para el tratamiento de pacientes infectados con el VHC, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Adicionalmente, la presente invención proporciona métodos para inhibir la NS3 proteasa del VHC al administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. En virtud de la presente invención, ahora es posible proporcionar fármacos mejorados, que comprenden los compuestos de la invención y que pueden ser efectivos en el tratamiento de pacientes infectados con VHC . Específicamente, la presente invención proporciona compuestos de péptidos que pueden inhibir el funcionamiento de la NS3 proteasa, por ejemplo en combinación con la NS4A proteasa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en la presente, siguen generalmente el McGra -Hill Dictionary of Chemical Terms, S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York (1984) y Stereochemistry of Organic Compounds, Eliel, E. y Wilen, S., John Wiley & Sons, Inc., New York (1994) . Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, esto es, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se usan para describir la configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros virales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) , se emplean para diseñar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, con el (-) ó 1 significando el compuesto que es levorotatorio y (+) ó d, significando el compuesto que es dextrorotatorio . Para una estructura química dada, estos compuestos denominados esteroisómeros, son idénticos excepto en que son imágenes al espejo uno del otro. Se puede también referir un estereoisómero específico de un par de imágenes al espejo como un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros se denomina a menudo una mezcla enantioméric . La nomenclatura usada para describir radicales orgánicos, e.p., hidrocarburos e hidrocarburos substituidos, sigue generalmente la nomenclatura estándar conocida en el arte, a menos que se defina específicamente de otra manera.
Las combinaciones de grupos, e.p., alquilalcoxiamino, incluyen todas las configuraciones estables posibles, a menos que se establezca específicamente de otra manera. Ciertos radicales y combinaciones se definen a continuación para propósitos de ilustración. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" , se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica. El término "quiral" , se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no sobreponerse al compañero de imagen al espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que se sobreponen sobre su compañero de imagen al espejo . El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una composición química idéntica, pero que difieren con respecto a la configuración de los átomos o grupos en el espacio . El término iastereómero" se refiere a un estereoísomero que no es un enantiómero, por ejemplo, un estereoisómero con o dos más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes al espejo una de la otra. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de los "diastereómeros" se pueden separar bajo procedimientos analíticos de alta resolución tal como electroforesis y cromatografía . El término "enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes al espejo que no se sobreponen una de la otra. El término "sal farmacéuticamente aceptable" , se pretende que incluya sales no tóxicas sintetizadas a partir de un compuesto que contiene una porción, básica o acida por métodos químicos convencionales. Generalmente, se pueden preparar tales sales al reaccionar el ácido libre o las formas de base de estos compuestos, con una cantidad estequxometrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente los medios no acuosos como el éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo se prefieren. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington's P armaceutical , Sciences, I8th ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445. Los compuestos de la presente invención son útiles en forma de la base o ácido libre, o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todas las formas están dentro del alcance de la invención. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", significa la cantidad total de cada componente activo, que es suficiente para mostrar un beneficio significativo al paciente, por ejemplo, una reducción sostenida en la carga viral. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo el término se refiere a ese ingrediente solamente. Cuando se aplica una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos, que resultan en el efecto terapéutico ya sea administrado en combinación, en serie o simultáneamente. El término "compuestos de la invención" , y expresiones equivalentes, significa abarcar compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos por ejemplo, hidratos. Simil rmente, la referencia a intermediarios, significa que abarca sus sales y solvatos en donde así lo permite el contexto. Las referencias al compuesto de la invención también incluyen los compuestos referidos de Fórmula II y III. El término "derivado" , significa un compuesto químicamente modificado en donde la modificación se considera de rutina por el químico con experiencia ordinaria, tal como un éster o una amida de un ácido, grupos protectores, tales como grupos bencilo para un alcohol o un tiol, y un grupo tert butoxicarbonilo para una amina. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente, ya sean orgánicas e inorgánicas. Esta asociación física incluye el enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato podrá aislarse por ejemplo, cuando una o más moléculas de solventes se incorporan en la matriz de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos aislables y en fase de solución. Los solvatos ejemplares incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, y similares. El término "profármaco" como se usa en la presente, significa derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos química o metabólicamente desdoblables y se vuelven por solvólisis, o bajo condiciones fisiológicas, los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Un profármaco de un compuesto se puede formar en una forma convencional con un grupo funcional de los compuestos tal como con un grupo amino, hidroxi o carboxi cuando está presente. La forma del derivado del profármaco ofrece a menudo ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejidos o la liberación retrasada en un organismo mamífero (ver, Bundgard, H. , Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985) . Los profármacos incluyen derivados de ácidos bien conocidos para los practicantes de la técnica tal como por ejemplo, éteres preparados por la reacción del compuesto ácido precursor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por la reacción del compuesto ácido precursor con una amina adecuada. El término "paciente", incluye humanos y otros mamíferos . El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención en combinación con al menos un portador farmacéutico adicional, esto es, adyuvante, excipiente, o vehículo, tal como diluyentes, agentes conservadores, rellenos, agentes reguladores de flujo, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes , agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes de perfume, agentes antibacterianos, agentes antifungales , agentes lubricantes y agentes dosificadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosis. Se pueden usar por ejemplo los ingredientes enlistados en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA (1999) . La frase "farmacéuticamente aceptable", se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que están dentro ' del alcance del juicio médico sano, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin una toxicidad, irritación, sin una respuesta alérgica excesiva u otro problema o complicación correspondiente a una relación razonable de riesgo/beneficio. El término "tratamiento" se refiere a: (i) prevenir una enfermedad, trastorno, o condición de que suceda en ün paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o condición, pero que no ha sido todavía diagnosticado por tenerla (ii) inhibir la enfermedad, trastorno, o condición, esto es, suspender su desarrollo y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o condición, esto es, provocar una regresión de la enfermedad, trastorno y/o condición. El término "substituido" como se usa en la presente, incluye la substitución desde uno hasta un número máximo de sitios posibles de enlace en el núcleo, e.p., radical orgánico al cual se enlaza el substituyente, por ejemplo, mono, di, tri, o tetra substituido, a menos que se establezca específicamente de otra manera. El término "halo" como se usa en la presente, significa un substituyente halógeno seleccionado de bromo, cloro, fluoro, o yodo. El término "haloalquilo" , significa un grupo alquilo que esta substituido con uno o más substituyentes halo . El término "alquilo" como se usa en la presente, significa substituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada, acíclicos, que incluyen por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, tert butilo, exilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2 -metipropilo, 1 , 1-dimetiletilo . Así, el alquilo Ca-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo inferior", significa un grupo alquilo que tiene de uno a seis preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquiléster" significa un grupo alquilo que contiene adicionalmente un grupo éster. Generalmente, un rango de número de carbonos establecidos, por ejemplo, alquiléster C2-6 incluyen. todos los átomos de carbono en el radical. El término "alquenilo" como se usa en la presente, significa un radical alquilo que contiene al menos un doble enlace por ejemplo, etenilo (vinilo) y alquilo. El término "alcoxi" como se usa en la presente, significa un grupo alquilo con el número indicado de átomos de carbono colocado a un átomo de oxígeno. Alcoxi incluye por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi , butoxi y 1,1-dimetiletoxi . El último radical se refiere en el arte como tert-butoxi. El término "alcoxicarbonilo" , significa un grupo alcoxi que contiene adicionalmente un grupo carbonilo. El término "cicloalquilo" como se usa en la presente significa un substituyente cicloalquilo que contiene el número indicado de átomos de carbono e incluye por ejemplo, grupos ciclopropilo, ciclóbutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y espirociclicos tales como espirociclopropilo o espirociclobutilo . El término "cicloalcoxi" como se usa en la presente, significa un grupo cicloalquilo ligado a un átomo de oxígeno tal como por ejemplo, butiloxi o ciclopropiloxi . El término "alquilcicloalquilo" , significa un grupo cicloalquilo ligado a un grupo alquilo. El rango de números de carbonos establecidos incluye el número total de carbonos en el radical, a menos que se establezca específicamente de otra manera. Esto es un alquilcicloalquil C4-10 que puede contener de 1 a 7 átomos de carbono en el grupo alquilo y de 3 a 9 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, ciclopropilmetilo o ciclohexiletilo. El término "arilo" como se usa en la presente, significa una porción aromática que contiene el número indicado de átomos de carbono tal como pero no limitado a fenilo, indanilo o naftilo. Por ejemplo, arilo C6.10 se refiere a una porción aromática que tiene de seis a diez átomos de carbono que puede estar en forma de una estructura monocíclica o bicíclica. El término "haloarilo" como se usa en la presente, se refiere a un mono, di o tri arilo substituido con uno o más átomos de halógeno. Los términos "alquilarilo", "arilalquilo" o "aralalquilo" significa un grupo arilo substituido con uno o más grupos alquilo. Así, un grupo alquilarilo C7_i4 puede tener desde 1 a 8 átomos de carbono en el grupo alquilo para un aromático monocíclico y de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo alquilo para un aromático fusionado. Los radicales arilo incluyen aquellos substituidos con substituyentes típicos conocidos por aquellos expertos en la técnica por ejemplo, halógeno, hidroxi, carboxi, carbonilo, nitro, sulfo, amino, ciano, dialquilamino , haloalquilo, CF3, haloalcoxi, tioalquilo, alcanoilo, SH, alquilamino, alquilamida, dialquilamida , carboxiéster, alquilsulfona y similares. Los ejemplos de los grupos alquilarilo incluyen bencilo, butilfenilo, y 1-naftilmetilo . Los términos "alquilariloxi" y "alquilariléster significan grupos alquilarilo que contienen un átomo de oxígeno y un grupo éster respectivamente . El término "carboxialquilo" como se usa en la presente, significa un grupo carboxilo (COOH) ligado a través de un grupo alquilo como se define arriba e incluye por ejemplo, ácido butírico. El término "alcanoilo" como se usa en la presente, significa radicales 1-oxoalquilo rectos o ramificados que contienen el número indicado de átomos de carbono e incluyen por ejemplo, formilo, acetilo, 1-oxopropilo, (propionilo) , 2-metilo-l-oxopropilo, l-oxohexilo y similares. El término "amino aralquilo" como se usa en la presente, significa un grupo amino substituido con un grupo aralquilo tal como el siguiente amino aralquilo El término "alquilamida" como se usa en la presente, significa una amida monosubstituida con un alquilo tal como El término "carboxialquilo" como se usa en la presente, significa un grupo carboxilo (COOH) ligado a través de un grupo 'alquilo como se define arriba e incluye por ejemplo, ácido butírico. El término "heterociclo" , también referido como "Het" como se usa en la presente, significa heterociclos bicíclicos de 7 a 12 miembros y heterociclos monocíclicos de 5 a 7 miembros . Los heterocíclicos bicíclicos preferidos son sistemas de anillos bicíclicos fusionados de 7 a 12 miembros (ambos anillos comparten un par adyacente de átomos) , que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde ambos anillos del heterociclo están completamente insaturados . Los átomos de los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente . El heterocíclico bicíclico puede contener los heteroátomos en uno o ambos anillos. El heterocíclico bicíclico pueden también contener substituyentes en cualquiera de los átomos de carbono del anillo por ejemplo, de uno a tres substituyentes. Los ejemplos de los substituyentes adecuados incluyen alquilo Cx-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi Ci-g, cicloalcoxi C3-7, haloalquilo Ci_6, CF3, mono ó di haloalcoxi Ci-6, ciano, halo, tioalquilo, hidroxi, alcanoilo, N02, SH, amino, alquilamino Ci_6, di alquilamino (Ci-6) / di alquilamida (Ci-6) , carboxil carboxiéster (Cx-s) , alquilsulfona Ci_6, alquilsulfonamida Cx-6, dialquil (Ci_6) (alcoxi) amina, arilo CS-io/ alquilarilo C7-1 , y un heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros . Cuando se colocan los dos substituyentes a átomos de carbono vecinales del heterociclo bicíclico, pueden unirse para formar un anillo por ejemplo, un sistema de anillo de cinco, seis o siete miembros, que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno. El heterocíel ico bicíclico puede colocarse a su grupo colgante por ejemplo X en la Fórmula I, en cualquier átomo en el anillo y preferiblemente carbono. Los ejemplos de los heterociclos bicíclicos incluyen pero no se limitan a, los siguientes sistemas de anillos : Los heterocíclicos monocíclicos preferidos son sistemas de anillos insaturados completamente o parcialmente saturados, saturados con 5-7 miembros (este último subcon unto en la presente se refiere como heteroaromáticos insaturados) que contienen en el anillo desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde los heteroátomos de azufre y nitrógeno se pueden oxidar opcionalmente . El heterociclo mono cíclico también puede contener substituyentes en algunos de los átomos del anillo por ejemplo, de uno a tres substituyentes. Los ejemplos de los substituyentes adecuados incluyen alquilo Ci-6/ cicloalquilo C3_7, alcoxi Ci_6, cicloalcoxi C3_7, haloalquilo C±-6, CF3, mono di haloalcoxi Ci-S, ciano, halo, tioalquilo, hidroxí , alcanoilo, N02/ SH, amino, alquilamino Ci-6, dialquilamino (Ca_6) , dialquilamida (Ci-S) , carboxil carboxiéster (Ci-6) , alquilsulfona Ci-6, alquilsulfonamida Ci_6, dialquil (alcoxi ) amina (Ci_6) , arilo Ce-io, alquilarilo C7-i4, y heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros. El heterociclo monocíclico se puede colocar a su grupo colgante, por ejemplo X en la Fórmula I, en cualquier átomo en el anillo.
Los ejemplos de los heterociclos monocíclicos incluyen pero no se limitan a lo siguiente: Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los heterocíclicos usados en los compuestos de la presente invención deben ser estables. Generalmente, los compuestos estables son. aquellos que se pueden sintetizar, aislar y formular usando técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica sin degradación del compuesto. En donde se usan para nombrar los compuestos de la presente invención, las designaciones "??', Pl, P2, P3 y P4" como se usa en la presente, mapean las posiciones relativas de los residuos de aminoácidos de un inhibidor de proteasa que se enlaza con relación al enlace del substrato del desdoblamiento del péptido natural . El desdoblamiento sucede en el substrato natural entre Pl y Pl' , en donde las posiciones no primas designan aminoácidos que parten del extremo de la terminación C del sitio del desdoblamiento natural del péptido, que se extiende hasta la terminación N, mientras que las posiciones primas, emanan del extremo de la terminación N de la designación del sitio de desdoblamiento y se extienden hacia la terminación C. Por ejemplo, Pl' se refiere a la primera posición alejada del extremo del lado derecho de la terminación C del sitio de desdoblamiento (esto es, la primera posición de la terminación N) , mientras que Pl parte de la numeración desde el lado a mano izquierda del sitio de desdoblamiento en la terminación C, P2 : segunda posición de la terminación C etc.) (ver Berger A. & Schechter T., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249-264] ) . Así, en los compuestos de Fórmula I, las porciones "Pl' a P4" de la molécula se indican a continuación: Como se usa en la presente, el término ácido-1-aminociclopropil carboxílico (Acca) se refiere a un compuesto de la fórmula: Como se usa en la presente el término "tert butilglicina" se refiere a un compuesto de la fórmula : El término "residuo" con referencia a un residuo de aminoácido o a un derivado de aminoácido significa un radical derivado del alfa aminoácido correspondiente al eliminar el hidroxilo del grupo carboxi y un hidrógeno del grupo alfa aminoácido. Por ejemplo, los términos Gln, Ala, Gly, lie, Arg, Asp, Phe, Ser, Leu, Cys, Asn, Sar y Tyr representan los "residuos" de L-glutamina, L-alanina, glicina, L-isoleucina, L-arginina, L-ácido aspártico, L-fenilalanina, L-serina, L-leucina, L-cisteina, L-aspargina, sarcosina y L-tirosina, respectivamente.
El término "cadena lateral" con referencia a un aminoácido o a un residuo de aminoácido, significa a un grupo colocado al átomo de alfa-carbono del alfa aminoácido. Por ejemplo, la cadena lateral del grupo R para la glicina es hidrógeno, para la alanina es metilo, para la valina es isopropilo. Para los grupos R específicos o cadenas laterales de los alfa aminoácidos, se hace referencia al texto de A.L, Lehninger en Biochemistry (ver capítulo 4) . Los compuestos de la presente invención tienen la estructura de la Fórmula I : en donde : (a) i es Ci-8 alquilo, C3.7 cicloalquilo, o C4_io alguilcicloalquilo ; (b) m es 1 ó 2; (c) n es 1 ó 2; (d) R2 es H C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C3-7 cicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con halógeno; (e) R3 es Cx-8 alquilo opcionalraente substituido con halo, ciano, arnino, Ci_6 dialquilamino , C6-io arilo, C7_i4 alquilarilo, Ci_6 alcoxi, carboxi, hidroxi, ariloxi, C7_i alquilariloxi, C2-s alquiléster, C8-i5 alquilariléster; C3-a2 alquenilo, C3_7 cicloalquilo, o C4_io alquilcicloalquilo, en donde el cicloalquilo o alquilcicloalquilo están opcionalmente substituidos con hidroxi, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo o Ci-6 alcoxi; o R3 junto con el átomo de carbono al cual se colocan, forma un grupo C3.7 cicloalquilo opcionalmente substituido con C2-6 alquenilo; (f) ? es H, fenilo substituido con nitro, piridilo substituido con nitro, o Ci-6 alquilo opcionalmente substituido con ciano, OH o C3.7 cicloalquilo; con tal de que si R o R5 es H entonces Y es H; (g) B es H, QL-6 alquilo, R4-(C=0)-, R40(C=0)-, R4-N(R5)- C(=0), -R4-N(RS) -C(=S) -, R4S02-, o R4-N (R5) -S02- ; (h) R4 es (i) Ci-io alquilo opcionalmente substituido con fenilo, carboxilo, CX-6 alcanoilo, 1-3 halógeno, hidroxi, OC (O) Cx-s alquilo, C2-6 alcoxi, amino opcionalmente substituido con Ci-6 alquilo, amido, o (alquilo inferior) amido; (ii) C3-7 cicloalquilo, C3.7 cicloalcoxi, o C4-i0 alquilcicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con hidroxi, carboxilo, (Ci_6 alcoxi) carbonilo, amino opcionalmente substituido con Ci-6 alquilo, amido, o (alquilo inferior) amido; (iii) C6_10 arilo o C7-is ariloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con Ci-6 alquilo, halógeno, nitro, hidroxi, amido, (alquilo inferior) amido, o amino opcionalmente substituido con Ci-6 alquilo; (iv) Het; (v) biciclo (1.1.1) pentano ; o (vi) -C(0)OCi_ 6 alquilo, C2.e alquenilo o C2-s alquinilo; (i) R5 es H; Ci_6 alquilo opcionalmente substituido con 1-3 halógenos; o Ci_6 alcoxi con tal de que R4 es Ci-i0 alquilo; (j) X es O, S, SO, S02, OCH2í CH20 o NH; (k) R' es Het; o Ce,1D arilo o C7.1 alquiloarilo, opcionalmente substituido con Ra; y (1) Ra es Cx-s alquilo, C3-7 cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-7 cicloalcoxi, halo-C!_6 alquilo, CF3, mono- o di- halo-Ci_6 alcoxi, ciano, halo, tioalquilo, hidroxi, alcanoilo, N02, SH, , amino, Ci-6 alquilamino, di (Ci_6) alquilamino, di (Ci-6) alquilamida, carboxilo, (Ci_6) carboxiéster, Ci_6 alquilsulfona, Ca-s alquilsulfonamida, di (Ci-6) alquilo (alcoxi) amina, CS-zo arilo, C7_i4 alquilarilo, o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros; con la condición de que X- R' no es o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preferiblemente, R2 es C2-6 alquenilo; R3 es Cx.a alquilo opcionalmente substituido con C1-6 alcoxi, o C3-7 cicloalquil ; Y es H; B es R4-(C=0)-, R0(C=0)-, o R4-N (R5) -C (=0) -; R4 es Ci-10 alquilo opcionalmente substituido con 1-3 halógenos o Ci-6 alcoxi; o C3_7 cicloalquil o C4-i0alquilcicloalquililo; Rs es H; X es O o NH; y R' es Het . Los substituyentes de cada agrupamiento se pueden seleccionar individualmente y combinarse en cualquier combinación que proporcione un compuesto estable de conformidad con la presente invención. También, se puede substituir más de un substituyente de cada grupo, con tal de que haya suficientes sitios de enlace disponibles. Por ejemplo, cada uno de los siguientes substituyentes Ra, Ci-6 alcoxi, C6 arilo y un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros, se puede substituir en un heterociclo bicíclico R' .
En un aspecto preferido, los compuestos de la presente invención tienen la estructura de la Fórmula II : en donde : (a) Rx es C3-7 cicloalquilo; (b) R2 es Ci-6 alquilo, C2_6 alquenilo o C3-7 cicloalquilo; (c) R3 es Ci_s alquilo opcionalmente substituido con C6 arilo, C1-6 alcoxi, carboxi, hidroxi, ariloxi, C7-14 alquilariloxi , C2-s alquiléster, C8-is alquilariléster ; C3_i2 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, o C4-i0 alquil cicloalquilo ; (d) Y es H; (e) B es H, ¾.6 alquil, R4-(C=0)-, R40(C=0)-, R4-N(R5)-C(=0)-, R4-N(R5) -C(=S) -, R4S02-, o R4-N (R5) -S02- ; (f) R4 es (i) Ci_10 alquilo opcionalmente substituido con fenilo, carboxilo, C1-6 alcanoilo, 1-3 halógeno, hidroxi, Ci-fi alcoxi; (ii) C3-7 cicloalquilo, C3_7 cicloalcoxi, o C4_i0 alquilcicloalquilo ; o (iii) C6-io arilo o C7-i6 arilalquilo, cada uno opcionalmente substituido con Ci-6 alquilo o halógeno; (g) R5 es H o Ci-6 alquilo opcionalmente substituido con 1-3 halógenos; (h) X es O o H; (i) R' es Het,- o C6.10 arilo opcionalmente substituido con Ra; y ( ) Ra es Ca-6 alquilo, C3_7 cicloalquilo, Ci_6 alcoxi, halo-C1-6 alquilo, halo, amino, C6 arilo, o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros; con la condición de que Xa- R' no es o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto preferido de la invención, R' es un heterociclo bicíclico. Preferiblemente, el heterociclo biciclico contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de azufre o un átomo de oxígeno en el anillo. Preferiblemente, el heterociclo es substituido con a menos uno de Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, halo, C6 arilo, y un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros. Más preferiblemente, R' es un heterociclo bicíclico que contiene 1 átomo de nitrógeno y está substituido con metoxi y al menos uno de C6 arilo y un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros. En otro aspecto preferido de la invención, R' es un heterociclo monocíclico. Preferiblemente, el heterociclo contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de azufre o un átomo de oxígeno en el anillo. Preferiblemente, el heterociclo está substituido con al menos uno de Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, halo, C6-io arilo, C7-i4 alquilarilo, o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros. Más preferiblemente, R' es un heterociclo monocíclico que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y se substituye con metoxi y al menos uno de C6 arilo y un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros . En un aspecto más preferido de la invención, los compuestos tienen la estructura de la Fórmula III: (111) en donde : (a) ¾ es C3-7 cicloalquilo; (b) R2 es C2-6 alguenilo; (c) R3 es Ci_8 alquilo; (d) ? es H; (e) B es R40(C=0)-, o R4-N (Rs) -C (=0) - ; (f) R4 es Ci_10 alquilo; (g) R5 es H; (h) R' es un heterociclo bicíclico opcionalmente substituido con Ra; y (i) Ra es Ci_s alquilo, Cx-6 alcoxi, halo, Cs arilo, o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros; con la condición de que 0- R' no es o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, ¾. es ciclopropilo o ciclobutilo, R2 es vinilo, R3 es t-butilo, R4 es t-butilo y R' es quinolina o isoquinolina opcionalmente substituida con Ra. Preferiblemente, Ra incluye al menos uno de Ci-6 alcoxi, C6 arilo y un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros. En un aspecto preferido de la invención, x es ciclopropilo, R2 es vinilo, R3 es t-butilo, R4 es t-butilo, y R' es isoquinolina substituida con Ci_s alcoxi y al menos uno de C6 arilo o un heterociclo monociclico de 5-7 miembros. Los compuestos de la presente invención, en virtud de su porción básica, pueden formar sales por la adición de un ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición acidas se forman de un compuesto de la Fórmula I y un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable, incluido pero no limitado a un ácido clorhídrico, bromhidrico, yodhldrico, sulfúrico, fosfórico u orgánico, tal como p-toluensulfónico, metansulfónico, acético, benzoico, cítrico, malónico, fumárico, maleico, oxálico, succínico, sulfámico, o tartárico. Así, los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, citrato, acetato, malonato, fumarato, sulfamato y tartrato . Las sales de un grupo amina pueden también comprender sales de amonio cuaternarias en las cuales el nitrógeno amino lleva un grupo orgánico adecuado tal como una porción alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. Los compuestos de la presente invención, que se substituyen con un grupo ácido, pueden existir como sales formadas a través de la adición de bases . Tales sales de adición de bases incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas e incluyen por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), sales de metales alcalino térreos (por ejemplo, calcio y magnesio) , sales de aluminio y sales de amonio, Además, las sales de adición básica apropiadas incluyen sales de bases orgánicas fisiológicamente aceptables tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, ?,?' -dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, bis- (2-hidroxietil) amina, tri- (2-hidroxietil) amina, procaina, dibencilpiperidina, N-bencil-ß-fenetilamina, deshidroabietilamina, ?,?'-bishidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina, quinolina, etilendiamina, ornitina, colina, ?,?'-bencilfenetilamina, cloroprocalna, dietanolamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil) aminometano e hidróxido de tetrametilamonio, y aminoácidos básicos taes como lisina, arginina y N-metilglutamina . Estas sales se pueden preparar por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ciertos compuestos de la presente invención, y sus sales, también pueden existir en forma de solvatos con agua, por ejemplo hidratos, o con solventes orgánicos tales como metanol, etanol o acetonitrilo para formar, respectivamente, un metanolato, etanolato o acetonitrilato. La presente invención incluye cada solvato y mezclas de los mismos. Además, los compuestos de la presente invención, o una sal o solvato de los mismos, pueden mostrar polimorfismo. La presente invención también abarca tales formas polimórficas .
Los compuestos de la presente invención también contienen dos o más centros quirales. Por ejemplo, los compuestos pueden incluir el elemento de Pl ciclopropilo de la fórmula en donde Ci y C2 cada uno representan un átomo de carbono asimétrico en las posiciones 1 y 2 del anillo de ciclopropilo . A pesar de otros posibles centros asimétricos en otros segmentos de los compuestos, la presencia de estos dos centros asimétricos, significa que los compuestos pueden existir como mezclas racémicas de diastereómeros , tales como los diastereómeros en donde R2 se configura syn a la amida o syn al carbonilo como se muestra a continuación. (1R,2S) R2 es syn hasta carbonilo s syn hasta carbonilo (1R,2R) (1S,2S) R2 es syn hasta amida R2 es syn hasta amida La presente invención incluye tanto enantiómeros como mezclas de los enantiómeros tales como mezclas racémicas.' Los enantiómeros se pueden resolver por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, por la formación de sales diastereoisoméricas que se pueden separar por cristalización, cromatografía de gas-líquido o líquida, la reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero. Se apreciará que en donde el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por una técnica de separación, luego se convierte en otra entidad química por una técnica de separación, luego se requiere una etapa adicional para formar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, los enantiómeros específicos se pueden sintetizar por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, substratos, catalizadores o solventes, o al convertir un enantiómero en otro por transformación asimétrica. Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de un profármaco. Son profármacos preferidos los esteres aromáticos o alifáticos sencillos, cuando están presentes, derivados de grupos ácidos colgantes a los compuestos de la presente invención. En algunos casos, es deseable preparar profármacos del tipo de éster doble tales como ésteres de (aciloxi) alquilo o esteres de (alcoxicarbonil) oxi) alquilo. Ciertos compuestos de la presente invención también pueden existir en diversas formas conformacionales estables que se pueden separar. La asimetría torsional debido a la rotación restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo debido a la obstaculización estérica o la cepa del anillo, puede permitir la separación de conformeros diferentes. La presente invención incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos . Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma zwiterionica y la presente invención incluye cada forma zwiterionica de estos compuestos y mezclas de los mismos . Los materiales de partida útiles para sintetizar los compuestos de la presente invención se conocen por aquellos expertos en la técnica y se pueden fabricar fácilmente o están comercialmente disponibles. Los compuestos de la presente invención se pueden fabricar por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica ver e.p., patente de E.U.A., número 6,323,180 y patente de E.U.A., solicitud 20020111313 Al. Los siguientes métodos establecidos a continuación, se suministran para propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención reivindicada. Se reconocerá que se puede referir o es necesario preparar tal compuesto en el cual se proteja un flujo funcional usando un grupo protector convencional, luego separar el grupo protector para suministrar un compuesto de la presente invención. Los detalles referentes al uso de grupos protectores de conformidad con la presente invención se conocen por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención pueden por ejemplo, sintetizarse de acuerdo con un proceso general como se ilustra en el esquema de reacción I (en donde CPG es un grupo protector carboxilo y APG es un grupo protector amino) : Esquema de reacción I Pl Pl-CPG + APG-P2 —- APG-P2-P1-CPG b APG-P3-P2-P1-CPG — P2-P1-CPG + APG-P3 e B-P3-P2-P1 B-P3-P2-P1-P1' Brevemente, los Pl, P2 , P2 , y P3 se pueden ligar por técnicas de acoplamiento de péptidos bien conocidas. Los grupos Pl, P2 , y P3 se pueden ligar juntos en cualquier orden con tal de que el compuesto final corresponda a los péptidos de la invención. Por ejemplo, P3 se puede ligar a P2-P1 o Pl se puede ligar a P3-P2. Generalmente, los péptidos se alargan al desproteger el grupo alfa amino del residuo de la terminal N, y acoplar el grupo carboxilo sin proteger del siguiente aminoácido adecuadamente protegido en N a través de una ligadura de péptidos usando los métodos descritos . Este procedimiento de desprotección y acoplamientos se repite hasta que se obtiene la secuencia deseada. Este acoplamiento se puede efectuar con los aminoácidos constituyentes en una forma por etapas como se detalla en el esquema de reacción I. El acoplamiento entre dos aminoácidos, un aminoácido y un péptido, o dos fragmentos de péptidos se puede efectuar usando procedimientos estándar de acoplamiento tal como el método de la azida, el método mixto de anhídrido de ácido carboxílico-carbónico (isobutil cloroformiato) , el método de carbodiimida (diciclohexi1carbodiimida, diisopropilcarbodiimida, o carbodiimida soluble en agua) , el método de éster activo (éster de p-nitrofenilo, imidoéster N-hidroxisuccínico) , método del reactivo K de Wood ard, método del carbonildi zol, reactivos de fósforo o métodos de oxidación reducción. Algunos de estos métodos (especialmente el método de la carbodiimida) se pueden enriquecer al agregar 1-hidroxibenzotriazol o 4-DMAP. Estas reacciones de acoplamiento se pueden efectuar en fase de solución (fase líquida) o en fase sólida. Más explícitamente, la etapa de acoplamiento involucra el acoplamiento deshidratante de un carboxilo libre de un reactivo con el grupo amino libre del otro reactivo, en presencia de un agente de acoplamiento para formar un enlace de ligadura de amida. Las descripciones de tales agentes de acoplamientos se encuentran en textos generales sobre química de péptidos por ejemplo, M. Boadanszky, "Peptide Chemistry" , 2nd rev ed. Springer-Verlag, Berlín, Alemania, (1993) . Los ejemplos de los agentes de acoplamiento adecuados son ?,?'-diclohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol en presencia de N, N' -diclohexilcarbodiimida o N-etilo-N' [ (3-dimetilamino)propil] carbodiimida. Un agente de acoplamiento práctico y útil es el (benzotriazol-l-iloxi) tris-(dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato, comercialmente disponible, ya sea por sí mismo o en presencia de 1-hidroxibenzotriazol o 4-DMAP. Otro agente de acoplamiento práctico y útil es el 2- (lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio tetrafluoroborato comercialmente disponible. Todavía otro agente de acoplamiento práctico y útil es el 0-(7-azabenzotrizol-l-il) -?,?,?, ' ' -tetrametiluronio hexafluorofosfato comercialmente disponible. La reacción de acoplamiento se efectúa en un solvente inerte por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo, o dimetil formamida. Un exceso de amina terciaría por ejemplo diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidona o 4-D AP se agrega para mantener la mezcla de reacción a un pH de alrededor de 8. La temperatura de reacción está usualmente en el rango entre 0°C y 50°C y el tiempo de reacción usualmente esta en el rango de 15 min y 24 h. Los grupos funcionales de los aminoácidos constituyentes, generalmente se deben proteger durante las reacciones de acoplamiento para evitar la formación de enlaces indeseables. Los grupos protectores que se pueden usar están enlistados por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol . 3, Academic Press, New York (1981), las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como referencia. El grupo alfa amino de cada aminoácido para acoplarse con la cadena creciente de péptidos se debe proteger (APG) . Se puede usar cualquier grupo protector conocido en el arte. Los ejemplos de tales grupos incluyen: 1) grupos acilo tal como formil, trifluoroacetil , ftalil, y p-toluensulfonil ; 2) grupos aromáticos de carbamato tales como benciloxicarbonil (Cbz o Z) y benciloxicarbonilos substituidos y 9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc) ; 3) grupos carbamato alifáticos tal como tert-butiloxicarbonil (Boc) , etoxicarbonil , diisopropilmetoxicarbonil , y aliloxicarbonil ; 4) grupos carbamatos cíclicos de alquilo tal como ciclopentiloxicarbonil y adamantiloxicarbonil ; .5) grupos alquilo tal como trifenilmetil y bencilo; 6) trialquilsililo tal como trimetilsililo; y 7) grupos que contienen tiol tal como feniltiocarbonil y ditiasuccinoilo . El grupo protector alfa amino preferido es Boc o Fmoc. Muchos derivados de aminoácidos adecuadamente protegidos para la síntesis de péptidos están comercialmente disponibles . El grupo protector alfa amino del residuo de aminoácidos recientemente agregado se desdobla previo al acoplamiento al siguiente aminoácido. Cuando se usa el grupo Boc, los métodos de elección son ácido trifluoroacético puro o en dielorómetaño, o HCl en dioxano o en acetato de etilo. La sal de amonio resultante se neutraliza luego previo al acoplamiento o in situ con soluciones básicas tales como soluciones amortiguadoras acuosas o aminas terciarias en diclorometano o acetonitrilo o dimetil formamida. Cuando se usa el grupo Fmoc, los reactivos de elección son piperidina o piperidina substituida en dimetil formamida, pero cualquier amina secundaria se puede usar. La desprotección se efectúa a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente (ta o TA) usualmente 20-22°C. Cualquiera de los aminoácidos que tenga funcionalidades de cadena lateral, se debe proteger durante la preparación del péptido usando alguno de los grupos antes descritos. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la selección y uso de los grupos protectores adecuados para estas funcionalidades de cadena lateral dependen del aminoácido y de la presencia de otros grupos protectores del péptido. La selección de tales grupos protectores es importante en que el grupo no se debe separar durante la desprotección y el acoplamiento del grupo alfa amino . Por ejemplo, cuando Boc se usa por el grupo protector alfa amino, es adecuado el siguiente grupo protector de la cadena lateral : se pueden usar porciones p- toluensulfonilo (tosilo) para proteger la cadena lateral amino de los aminoácidos tales como Lys y Arg : acetamidometilo , bencilo (Bn) , o porciones tert butilsulfonilo se pueden usar para proteger la cadena lateral que contiene sulfuro de la cisteina; se pueden usar éteres de bencilo (Bn) para proteger las cadenas laterales que contienen hidroxi de los de serina, treonina o hidroxiprolina ; y se pueden usar esteres de bencilo para proteger las cadenas laterales que contienen carboxi de ácido aspártico y ácido glutámico. Cuando se escoge Fmoc para la protección de alfa amina, usualmente son aceptables los grupos protectores basados en tert-butilo. Por ejemplo, Boc se puede usar para Usina y arginina, éter de tert butilo para serina treonina e hidroxiprolina y éster de tert butilo para el ácido aspártico y el ácido glutámico. La porción de trifenilmetilo (Tritilo) se puede usar para proteger la cadena lateral que contiene sulfuro de la cisteina. Una vez que se termina la prolongación del péptido, se separan todos los grupos protectores. Cuando se usa una síntesis en fase liquida, se separan los grupos protectores en cualquier manera que se dicta por la elección de los grupos protectores. Estos procedimientos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Además, se puede seguir la siguiente guía en la preparación de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, para formar un compuesto en donde R4-C(0)-,R4-S(0)2, un P3 protegido o el péptido completo o un segmento de péptido se acopla a un cloruro de acilo adecuado o a un cloruro de sulfonilo respectivamente, que está comercialmente disponible o para el cual la síntesis es bien conocida en el arte. En la preparación de un compuesto en donde R40-C(0)-, un P3 protegido o el péptido completo o un segmento de péptido se acopla a un cloroformiato adecuado, que está ya sea comercialmente disponible o para el cual la síntesis es bien conocida en el arte. Para los derivados Boc, se usa (Boc) 20 Por ejemplo: Se trata el cíclopentanol con fosgeno para elaborar el 0 cloroformiato correspondiente. El cloroformiato se trata con el H2-tripéptido deseado en presencia de una base tal como trietilamina para resultar en el ciclopentilcarbamato En la preparación de un compuesto en donde R4-N(R5)- 5 C(0)-, o R4-NH-C(S)-, se trata un P3 protegido o el péptido completo o un segmento de péptido con fosgeno seguido por una amina como se describe en SynLett. Feb 1995; (2); 142-144, o reacción con el isocianato comercialmente disponible y una base adecuada tal como trietilamina. 0 En la preparación de un compuesto en donde R-N(R5)- S (02) / un P3 protegido o el péptido completo o un segmento del péptido se trata con un cloruro de sulfamilo comercialmente disponible o recientemente preparado, seguido por una amina como se describe en las patentes alemanas. 5 Offen. (1998), 84 p . DE 19802350 o WO 98/32748.
El grupo alfa carboxilo del residuo de la terminal C, se protege usualmente como un éster (CPG) que se puede desdoblar para dar el ácido carboxílico. Los grupos protectores que se pueden usar incluyen: 1) esteres de alquilo tal como metilo, trimetisililetilo y tert butilo, 2) ésteres de aralquilo tal como bencilo y bencilo substituido, o 3) ésteres que se pueden desdoblar por el tratamiento con una base media o medios reductores moderados tales como ésteres de tricloroetilo y fenacilo. El ácido alfa carboxílico resultante (que resulta del desdoblamiento por un ácido moderado, tratamiento con una base moderada o medios reductores moderados) se acopla con RaS02 H2 (preparado por tratamiento de RxSC^Cl en una solución de tetrahidrofurano saturada con amoniaco) en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos tal como COI o EDAC, en presencia de una base tal como 4 -dimetilaminopiridina (4-DMAP) y/o 1 , 8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno (DBU) para incorporar la porción Pl' , ensamblando efectivamente el tripéptido Pl ' -P1-P2 -P3 -APG . Típicamente en este proceso, se usan 1-5 equivalentes de agentes de acoplamiento Pl' . Además, si el grupo protector de P3 APG se separa y reemplaza con una porción B por los métodos antes descritos, y se acopla el ácido alfa carboxílico resultante del desdoblamiento (que resulta del desdoblamiento por un ácido moderado, tratamiento con una base moderada con medios reductores moderados) con un ¾302 ?2 (preparado , por tratamiento de en una solución de tetrahidrofurano saturado con amoniaco o métodos alternativos aquí descritos (en presencia de un agente de acoplamiento de péptido tal como CDI o EDAC, en presencia de una base tal como 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP) y/o 1,8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno (DBU) para incorporar la porción ??' , se prepara el tripéptido Pl' -P1-P2-P3-B. Típicamente en este proceso, se usan 1-5 equivalentes de los agentes de acoplamiento Pl' . Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por muchos métodos incluyendo aquellos descritos en los ejemplos a continuación, y como se describen en la patente de E.U.A., número 6,323,180 y solicitud de patente de E.U.A., número 10/001,850 presentada el 20 de Noviembre de 2001. Las enseñanzas de la patente de E.U.A., número 6,323,180 y la solicitud de patente de E.U.A., número 10/001,850 se incorporan en la presente en su totalidad, como referencia.- El esquema de reacción II muestra además el proceso general en donde los compuestos de Fórmula I se construyen por el acoplamiento de un intermediario (1) de un ácido carboxílico de tripéptidos con una sulfonamida Pl' . (Se debe observar que los grupos R.6, R7, Rs, Ra, Rio, R11 como se muestran a continuación, representan substituyentes del sistema heterocíclico) . Dicha reacción de acoplamiento requiere el tratamiento de un ácido carboxílico (1) con un reactivo de acoplamiento tal como carbonil diimidazol en un solvente tal como THF, que se puede calentar hasta reflujo, seguido por la adición del derivado formado de (1) a la sulfonamida Pl' , en un solvente tal como THF o cloruro de metileno en presencia de una base tal como DBU.
Esquema de reacción II P1 Proceso P4-P3-P2-P1 P4-P3-P2-P1-P1' Un proceso alternativo para la construcción de los compuestos de Fórmula I se muestra en el esquema de reacción III. Allí, el elemento de sulfonamida Pl' se acopla al elemento Pl usando el proceso empleado en el esquema de reacción I . La porción resultante Pl-Pl' puede luego desprotegerse en su terminación amino. En este ejemplo general, se emplea un grupo protector Boc pero alguien experto en la técnica reconocería que se pueden emplear diversos grupos protectores amino adecuados en este proceso. Dichos grupos protectores Boc se pueden separar usando un ácido tal como el ácido trifluroroacético en un solvente tal como el dicloroetano para proporcionar la amina desprotegida como la sal TFA. La sal de amina de TFA se puede emplear directamente en la reacción posterior de acoplamiento o como una alternativa para la sal de amina de TFA se puede primero convertir a la sal de clorohidrato de amina, y esta sal de clorohidrato de amina se usa en la reacción de acoplamiento como se muestra en el esquema de reacción III . El acoplamiento de la sal de clorohidrato de amina (3) con la terminación carboxílico, se puede lograr un intermediario P4-P3-P2 usando los reactivos de acoplamiento tal como HATU, en solventes tales como diclorometano para proporcionar los compuestos de la Fórmula I (4) .
Esquema de reacción III Proceso P1 P1-PV P4-P3-P2 P4-P3-P2-P1-P1 - Compuestos de la fórmula I Un proceso alternativo para la construcción de los compuestos de Fórmula I se muestra en el esquema de reacción IV. Aquí, la sal de clorohidrato de la terminal amina (1) Pl-Pl', se acopla al grupo carboxilo libre del elemento P2 usando agentes de acoplamiento tales como PyBOP, en presencia de una base tal como diisopropil amina, y en un solvente tal como el cloruro de metileno. El intermediario resultante P2-P1-P1' se puede convertir a los compuestos de Fórmula I en un proceso de dos etapas en donde la primera etapa es la desprotección de la terminación P2 amina usando un ácido tal como el TFA en un solvente tal como el cloruro de metileno. La sal resultante de ácido trifluoroacético se puede acoplar con la terminación carboxilo del elemento P4-P3 , usando agentes de acoplamiento estándar tal como PyBop en presencia de una base tal como diisopropil amina y usando solventes tales como el cloruro de metileno para proporcionar compuestos de Fórmula I (4) .
Esquema de reacción IV P4-P3 Proceso P1-P1' P2 P2-P1-P1" P4-P3-P2-P1-P1" El intermediario P4-P3-P2 usado en los esquemas de reacción anteriores, se puede construir como se describió previamente con una descripción adicional de este proceso que se muestra en el esquema de reacción general V. Allí, la terminación libre carboxilo del intermediario P4-P3 (1) , se puede acoplar a la terminación amino del elemento P2 para proporcionar un dipéptido P4-P3-P2 (2) . La terminación carboxilo del intermediario P4-P3-P2 se puede desproteger por saponificación del grupo éster para proporcionar P4-P3-P2 como el ácido carboxílico (3) . Los intermediarios como (3) se pueden convertir a los compuestos de Fórmula I usando los métodos aquí descritos .
Esquema de reacción V P2 Los compuestos de Fórmula I también se pueden convertir en otros compuestos de Fórmula I como se describe en la presente. Un ejemplo de tal proceso se muestra en el esquema de reacción VI en donde un compuesto de la Fórmula I (1) que soporta un grupo Boc en la posición P4 se convierte en un compuesto de Fórmula I (3) en donde el compuesto soporta un grupo urea en la posición P4. La conversión de (1) a (3) , se puede efectuar en un proceso de dos etapas, el primero de los cuales es la conversión de (1) a la amina (2) por el tratamiento de (1) con un ácido tal como el TFA en un solvente tal como el cloruro de metileno. La sal resultante de TFA amina se puede tratar con un isocianato en presencia de un equivalente de una base para proporcionar un compuesto de Fórmula I (3) en donde la porción P3 está cerrada con urea. Como se observó previamente, alguien experto en la técnica reconocerá que el intermediario (2) se puede usar como materiales de partida para la preparación de los compuestos de Fórmula I en donde el grupo P3 está cerrado con una amida o una sulfonamida o tiourea o una sulfamida. La construcción de los compuestos de Fórmula I se puede lograr usando condiciones estándar para la formación de las funcionalidades P4 de las aminas.
Esquema de reacción VI Proceso P4-P3-P2-P1-PT P3-P2-P1-P1 ?4-?3-?2-?1-?G Compuestos de la fórmula I Compuestos de la fórmula I En la construcción de los compuestos de Fórmula I, el término Pl' se incorpora en las moléculas usando uno de los procesos generales antes detallados, y descritos en mayor detalle a continuación. En algunos ejemplos, los elementos Pl' esto es, las cicloalquil o alquilsulfonamidas están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir del cloruro del alquilsulfonilo o cicloalquil sulfonilo al tratar el cloruro de sulfonilo con amoniaco. Alternativamente, estas sulfonamidas se pueden sintetizar usando el proceso general detallado en el esquema de reacción VII. Allí, el cloruro de 3 cloro propil sulfonilo comercialmente disponible (1) se convierte a una sulfonamida adecuada protegida como por ejemplo con tratamiento de tertbutilamina . La sulfonamida obtenida (2) luego se convierte a la cicloalquilsulfonamida correspondiente, por tratamiento con dos equivalentes de una base tal como butil litio en un solvente tal como THF a baja temperatura. La cicloalquilsulfonamida resultante se puede desproteger por el tratamiento con un ácido para proporcionar la cicloalquilsulfonamida sin proteger deseada.
Esquema de reacción VII Acoplamiento al ácido P1 seguido por prolongación Compuestos de la fórmula I P1 Los elementos Pl utilizados en la generación de compuestos de Fórmula I están en algunos casos comercialmente disponibles, pero se sintetizan de otra manera usando los métodos descritos en la presente e incorporados posteriormente en los compuestos de Fórmula I usando los métodos aquí descritos. Los ácidos ciclopropil amino o Pl substituidos se pueden sintetizar siguiendo el detalle del proceso general en el esquema de reacción VIII. El tratamiento de una imina fácilmente sintetizada (1) o comercialmente disponible con 1 , 4-di alobuteno (2) en presencia de una base, produce, proporciona la imina resultante (3) . La hidrólisis ácida de (3) luego suministra (4) , que es un substituyente alilo syn para el grupo carboxilo como el producto principal . La porción de amina de 4 se puede proteger usando un grupo Boc para proporcionar un aminoácido 5 completamente protegido. Este intermediario es un racemato que se puede resolver por un proceso enzimático en donde la porción éster de 5 se desdobla por una proteasa para suministrar el ácido carboxílico correspondiente. Sin apegarse a una teoría en particular, se cree que esta reacción es selectiva en que uno de los enantiómeros se somete a la reacción en una relación mucho mayor que su imagen al espejo suministrando una resolución cinética del racemato intermediario. En los ejemplos aquí citados, el estereoisómero más preferido para la integración en los compuestos de Fórmula I es 5a lo que aloja la estereoquímica (IR, 2S) . En presencia de la enzima, este enantiómero no se somete a un desdoblamiento de éster y por lo cual este enantiómero 5a se recupera de la mezcla de reacción. Sin embargo, el enantiómero menos preferido 5b con que aloja la estereoquímica (1S, 2R) se somete a un desdoblamiento de éster, esto es hidrólisis para suministrar el ácido libre 6. Al término de esta reacción, el éster 5a se puede separar del producto ácido 6 por métodos de rutina tal como, por ejemplo, métodos de extracción acuosa o de cromatografía.
Esquema de reacción VIII (3) (Boc)20, Base Los procedimientos para la elaboración de los intermediarios P2 y compuestos de Fórmula I se muestran en los esquemas de reacción a continuación. Se debe observar que en muchos casos se detallan las reacciones solamente para una posición de un intermediario. Sin embargo, se entenderá que tales reacciones se pueden usar para impartir modificaciones para otras posiciones dentro de este intermediario. Además, los intermediarios, condiciones de reacción y métodos dados en los ejemplos específicos, son ampliamente aplicables a compuestos con otros patrones de substitución. Los esquemas de reacción generales abajo detallados se siguen con los ejemplos en la presente. Los ejemplos generales y específicos no son limitativos, como por ejemplo el núcleo de isoquinolina que se muestra como parte del esquema de reacción general, el esquema de reacción IX, sin embargo, esta trayectoria representa un proceso viable para la construcción de substituyentes alternos de heterociclo como reemplazos para el elemento de isoquinolina, tales como quinolinas o piridinas .
Esquema de reacción IX El esquema de reacción IX muestra el acoplamiento de una porción N-protegida de C4-hidroxiprolina con un heterociclo para formar un intermediario (4) y la posterior modificación del intermediario (4) para un compuesto de Fórmula I por el proceso de prolongación de péptidos como se describe en la presente. Se debe observar que en la primera etapa, esto es el acoplamiento del grupo C4-hidroxiprolina con el elemento del heteroarilo, se emplea una base. Alguien experto en la técnica reconocería que este acoplamiento se puede hacer usando bases tales como el tert-butóxido de potasio o hidruro de sodio en un solvente tal como DMF o D SO o THF. Este acoplamiento al sistema de anillos de isoquinolina sucede en la posición Cl (la numeración del sistema de anillos de isoquinolina se muestra en el intermediario 2 del esquema de reacción IX, y se dirige por el grupo cloro que se desplaza en este proceso. Se debe observar que los grupos de partida alternativos se pueden utilizar en esta posición tal como fluoro como se muestra en el esquema de reacción. Dichos intermediarios fluoro (3) están disponibles a partir del compuesto de cloro correspondiente usando los procedimientos en la literatura aquí descritos . Se debe también observar que la posición del grupo de partida (cloro o fluoro) en un sistema dado de anillos puede variar como se muestra- en el esquema de reacción X, en donde el grupo de partida (fluoro en este ejemplo) está en la posición C6 del sistema de anillos de isoquinolina del intermediario (2) .
Esquema de reacción X Se debe observar además que la posición de heteroátomos de anillos en los intermediarios como (2) , del esquema de reacción IX y el esquema de reacción X también es variable, como se define por el término heterociclo aquí descrito. En el esquema de reacción X el intermediario (2) se puede acoplar al derivado C4 hidroxiprolina para suministrar el elemento P2 (3) . Este derivado de isoquinolina C6 substituido se puede convertir a los compuestos de Fórmula I usando los métodos aquí descritos . Una alternativa para el método antes descrito para el acoplamiento C4 hidroxiprolina a los aromáticos y heteroaromáticos, se proporciona en la reacción de Mitsunobu como se detalla en Esquema de reacción XI la etapa 1 del esquema de reacción XI . En este esquema de reacción de reacción general, se acopla un derivado de C4-hidroxiprolina a un sistema de anillos de quinazolina. Esta reacción hace uso de reactivos tal como trifenilfosfina y DEAD (dietilazodicarboxilato) en solventes apróticos tal como THF o dioxano, y se puede usar para la formación de los éteres de arilo y heteroarilo. Observar que el curso de esta reacción de acoplamiento, la estereoquímica del centro quiral C4 y el derivado de C4-hidroxiprolina se invierten por lo cual es necesario usar el derivado C4-hidroxiprolina que aloja la estereoquímica (S) en la posición C4 como material de partida (como se muestra en el esquema de reacción XI) . Se debe observar que se han descrito en la literatura diversas modificaciones y mejoras de la reacción de Mitsunobu, las enseñanzas de las cuales se incorporan en la presente. En un subconjunto de ejemplos en la presente, se incorporan las isoquinolinas en los compuestos finales y específicamente en la región P2 de los compuestos. Alguien experto en la técnica reconocería que están disponibles diversos métodos generales para la síntesis de isoquinolina. Por otro lado, las isoquinolinas generadas por estos métodos se pueden incorporar fácilmente en compuestos finales de Fórmula I usando los procesos aquí descritos . Una metodología general para la síntesis de isoquinolinas se muestra en el esquema de reacción XII, en donde los derivados del ácido cinámico, se muestran en la forma general como estructura (2) son Esquema de reacción XII Referencia: N. Briet et al, Tetrahedron, 2002, 5761. convertidos a 1-cloroisoquinolinas en un proceso de cuatro etapas. Las cloroisoquinolinas se pueden usar posteriormente en reacciones de acoplamiento a derivados 5 de C4 - idroxiprolina como se describe en la presente. La conversión de ácidos cinámicos a cloroquinolina , comienza con el tratamiento del ácido cinámico con un alquilcloroformiato en presencia de una base. Luego se trata el anhídrido resultante con azida de sodio lo cual 0 resulta en la formación de acilazida (3) como se muestra en el esquema de reacción. Están disponible métodos alternos para la formación de acilazida a partir de ácidos carboxílicos como por ejemplo, el ácido carboxílico se puede tratar con difenilfosforilazida 5 (DPPA) en un solvente aprótico tal como el cloruro de metileno en presencia de una base. En la siguiente etapa de la secuencia de reacción, la acilazida (3) se convierte a la isoquinolina correspondiente (4) como se muestra en el esquema de reacción. En el caso de que la 0 acilazida se caliente a una temperatura de - ¦ aproximadamente 190°C en un solvente de alta ebullición tal como el difenil metano. Esta reacción es general y proporciona rendimientos de buenos a moderados de isoquinolina substituida a partir de los derivados 5 correspondientes de los ácidos cinámicos. Se debe observar que los derivados del ácido cinámico están comercialmente disponibles o se pueden obtener del derivado correspondiente de benzaldehído (1) , por condensación directa con ácido malónico o derivados del mismo y también al emplear una reacción de Wittig. Las isoquinolonas intermediarias (4) del esquema de reacción XII, se pueden convertir a la 1-cloroisoquinolina correspondiente por tratamiento por tratamiento con oxicloruro de fósforo. Esta reacción es general y se puede aplicar a cualquiera de las isoquinolonas, quinolonas o heterociclos adicionales como se muestra en la presente para cubrir un substituyente hidroxi con el compuesto de cloro correspondiente cuando el hidroxi está en conjugación con un átomo de nitrógeno en los sistemas de anillos heterocíclicos . Un método alternativo para la síntesis del sistema de anillos de isoquinolina es el procedimiento Pomeranz-Fritsh. Este método general está detallado en el esquema de reacción XIII. El proceso comienza con la conversión de un derivado de benzaldehído (1) a una imina funcionalizada (2) . La imina luego se convierte al sistema de anillo de isoquinolina por tratamiento con un ácido a temperatura elevada Esquema de reacción XIII Síntesis Pomeranz-Fritsch K. Hirao, R. Tsuchiya, Y. Yano, H. Tsue, Heterocycles 42(1) 1996, 415-422 esta síntesis de isoquinolina del esquema de reacción XIII es general, y se debe observar que este proceso es particularmente útil en la procuración de intermediarios de isoquinolina que están substituidos en la posición C8 (observar: en el intermediario (3) del esquema de reacción XIII la posición C8 del anillo de isoquinolina está substituida con el subst ituyente Rn) Las isoquinolinas intermediarias (3) se pueden convertir a las 1 - eloroquinol inas correspondientes (5) en un proceso de dos etapas como se muestra en. La primera etapa en esta secuencia es la formación del N-oxído (4) isoquinolina por tratamiento de la isoquinolina (3) con ácido meta cloroperbenzoico en un solvente aprótico tal como el diclorometano . El intermediario (4) se puede convertir a la 1 - c loroquinol ina correspondiente por tratamiento con oxicloruro de fósforo en cloroformo a reflujo. Observar que este proceso de dos etapas es general y se puede emplear para procurar 5 cloroisoquinolinas y cloroquinolinas a partir de las isoquinolinas correspondientes y quinolinas respectivamente . Otro método para la síntesis de un sistema de anillo de isoquinolina se muestra en el esquema de 0 reacción XIV. En este proceso, un derivado orto- alquilbenzamida (1) se trata con una base fuerte tal como tert butil litio en un solvente tal como el THF a baja temperatura. squema de reacción XIV 0 A esta mezcla de reacción se agrega luego un derivado de • ·' .nitrilo, que se somete a una reacción de adición con el anión derivado de la desprotonación de (1) , resultando en la formación de (2) . Esta reacción es general y se puede usar para la formación de isoquinolina substituida. El 5 intermediario (2) del esquema de reacción XIV se puede convertir a la 1-cloroguinolina correspondiente por los métodos aquí descritos . Un método adicional para la síntesis de la isoquinolina se muestra en el esquema de reacción XV. La desprotonación del intermediario (1) usando tert butil litio se describe anteriormente. En el método actual sin embargo, el anión intermediario está atrapado por un éster, resultando en la formación del intermediario (2) como se muestra a continuación. En una reacción posterior, la cetona (2) se condensa con acetato de amonio a temperatura elevada proporcionando la formación de quinolona (3) . Esta reacción es general y se puede aplicar para la construcción de isoquinolonas substituidas que luego se pueden convertir a las 1-cloroisoquinilonas correspondientes como se describen en la presente.
Esquema de reacción XV Todavía un método adicional para la construcción de isoquinolinas es soportado en el esquema de reacción XVI. En la primera etapa de este proceso, se someten los derivados de orto alquilarilimina tal como (1) , a las condiciones de desprotonación (sec butil litio THF) , y el anión resultante se apaga por Esquema de reacción XVI L. Flippin, J. Muc owski, JOC, 1993, 2631-2632 la adición de un derivado activado de ácido carboxílico tal como una amida Weinreb. La cetoimina resultante (2) se puede convertir a la isoquinolina correspondiente por condensación con acetato de amonio a temperaturas elevadas . Este método es general y se puede usar para la síntesis de isoquinolina substituida. Las isoquinolinas se pueden convertir a la 1-cloroquinolina correspondiente por los métodos aquí descritos . Los heterociclos aquí descritos, que se incorporan dentro de los compuestos de Fórmula I se pueden además funcionalizar . Es obvio para alguien experto en la técnica que la funcionalización adicional de los heterociclos se puede hacer antes o después de la incorporación de estas funcionalidades en los compuestos de Fórmula I . Los siguientes esquema de reacción ilustran este punto. Por ejemplo el esquema de reacción XVII muestra la conversión de l-cloro-6-fluro-isoquinolina a la especie correspondiente de 1 - cloro- 6 - lquoxi -isoquinolina Esquema de reacción XVII por el tratamiento de 1 de (eq.l) con una especie de alcóxido de sodio o de potasio en el solvente de alcohol a partir del cual se deriva el alcóxido a temperatura ambiente. En algunos casos puede ser necesario calentar la reacción para llevarla hasta su terminación. La cloroquinolina se puede incorporar en un 0 compuesto de Fórmula I usando el arte aquí descrito. Las • " modif-icaciones de un elemento heterocíclico P2 se pueden también hacer después de su incorporación en los compuestos de Fórmula I como se muestran en (eq.2) en el esquema de reacción VXII . Específicamente los compuestos tales como (1) en (eq.2), que 5 contienen un grupo de partida en el núcleo de ftalazina, se pueden desplazar por un nucleofilo tal como un alcóxido en solventes como el alcohol correspondiente del cual se deriva el alcóxido. Estas reacciones se pueden llevar a cabo a temperatura ambiente pero en algunos casos, puede ser necesario calentar la reacción para llevarla hasta su terminación. El esquema de reacción XVIII proporciona un ejemplo general para la modificación de los heterociclos como se definen en la presente al emplear reacciones de acoplamiento mediadas por paladios . Los acoplamientos se pueden emplear para funcionalizar un heterociclo en cada posición del sistema de anillos, suministrando un anillo que esta adecuadamente activado o funcionalizado como por ejemplo, con cloruro como se muestra en el esquema de reacción. Esta secuencia comienza con 1-cloroquinolina (1) la cual con tratamiento ácido metacloroperbenzoico se puede convertir al N-óxido correspondiente (2) . El intermediario (2) se puede convertir al 1, 3-dicloroisoquinolina correspondiente (3) por tratamiento con oxi cloruro de fósforo en cloro a reflujo. El intermediario (3) se puede acoplar con N-Boc-4-hidroxiprolina por los métodos aquí descritos para proporcionar el intermediario (5) como ¦ se muestra en el esquema de reacción. El intermediario (5) se puede someter a un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril borónico, en presencia de un reactivo de paladio y una base, y en un solvente tal como THF o tolueno o DMF para proporcionar el intermediario de C3- arilisoquinolina (6) . Los ácidos heteroaril boronicos también se pueden emplear en este proceso de acoplamiento mediado por Pd, para proporcionar C3-heteroarilisoquinolinas . El intermediario (6) se puede convertir en los compuestos finales de Fórmula I por los métodos aquí descritos.
Esquema de reacción XVIII Los acoplamientos mediados por paladio de los sistemas de heteroarilo con los elementos de arilo o heteroarilo se pueden también emplear en una etapa sintética posterior en la ¦ construcción de compuestos de Fórmula I como se muestran en el esquema de reacción IXX. Allí, el intermediario de acilsulfonamida de tripéptidos (1) se acopla a l-cloro-3- bromoisoquinolina (2) usando el proceso previamente descrito de desplazamiento de alcóxido de una porción de heteroarilhalo para suministrar el intermediario (3). El acoplamiento de (1) y (2) es más eficiente en presencia de un catalizador tal como el cloruro de lantano como se describe en la presente. El sistema de anillo de isoquinolina del intermediario (3) , se puede además funcionalizar al emplear acoplamientos de Suzuki (Proceso 1: someter (3) a ácidos heteroaril o aril borónicos en presencia de un catalizador de paladio tal como la tetratrifenilfosfina de paladio y una base tal como el carbonato de cesio en solventes tal como el DMF) o acoplamientos de ¿trille (Proceso 2: someter (3) derivados de heteroarilo o aril estaño en presencia de un catalizador de paladio tal como el tetratrifenilfosfina paladio en solventes tales como el tolueno) .
Esquema de reacción XIX Las reacciones de paladio también pueden emplearse para acoplar elementos de C - minoprol ina con heterociclos funcionalizados . El esquema de reacción XX muestra el acoplamiento del intermediario (1) con una isoquinolina funcional i zada en presencia de un catalizador de paladio y una base en un solvente tal como el tolueno. Los intermediarios como el (3) , se pueden convertir a compuestos de Fórmula I usando los métodos aquí descritos .
Esquema de reacción XX La construcción de los sistemas de anillos de isoquinolina funcional i zados también es posible empleando reacciones de ciclo adición [4 +2] . Por ejemplo (esquema de reacción XXI) el uso de isocianato de vinilo (1) en reacciones de ciclo adición con precursores de benzina (2) , proporciona isoquinolonas funcionalizadas (3) . Las isoquinolinas se pueden incorporar en compuestos de Fórmula I usando los métodos aquí descritos.
Esquema de reacción XXI La presente invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable solvato o profármaco del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo, con un portador farmacéuticamente aceptable por ejemplo un excipiente, o un diluyente del vehículo. El ingrediente activo, esto es el compuesto, en tales composiciones comprende típicamente desde 0.1 por ciento en peso a 99.9 por ciento en peso de la composición, y comprende a menudo desde 5 a 95 por ciento en peso. Las composiciones, farmacéuticas de esta composición se pueden administrar oralmente, parenteralmente o por medio de un depósito en plantado. La administración oral o administración por inyección se prefiere. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajusfar con ácidos, bases, soluciones amortiguadoras farmacéuticamente aceptables, para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de entrega. El término parenteral como se usa en la presente inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intracinovial , intraesternal , intratecal , e intralesional o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta 0 suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en el arte usando agentes adecuados de dispersión o humectación y agentes de suspensión. Los detalles referentes a la preparación de tales compuestos se conocen por aquellos expertos en la técnica. 5 Cuando se administran oralmente las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en cualquier forma de dosis oralmente aceptable que incluye pero no se limita a, cápsulas, tableta y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores 0 que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. - · Los agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio también se agregan típicamente. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran oralmente las 5 suspensiones acuosas, el ingrediente activo se combina con agentes de suspensión y emulsificación . Si se desea, se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes. Otros portadores adecuados para las composiciones antes anotadas se pueden encontrar en textos farmacéuticos estándar por ejemplo, en "Remington' s Pharmaceutical Sciences", 19 th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn. , 1995. Los detalles adicionales referentes al diseño y preparación de formas de administración adecuadas de las composiciones farmacéuticas de la invención se conocen por aquellos expertos en la técnica. Los niveles de dosis de entre 0.1 y alrededor de 1000 miligramos por kilogramo ("mg/kg") de peso corporal por día, preferiblemente entre alrededor de 0.5 y alrededor de 250 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos de la invención son típicos en una monoterapia para la prevención y tratamiento de la enfermedad mediada por VHC. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán desde alrededor de 1 hasta alrededor de 5 veces por día o alternativamente como una infusión continua. Tal administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis sencilla variara dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración.
Como lo apreciará el técnico experimentado, se pueden requerir dosis inferiores o superiores a aquellas antes mencionadas. Los regímenes de tratamiento y dosis específica para algún paciente en particular, dependerán de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos la severidad y curso de la infección, la disposición del paciente a la infección, y el juicio del médico tratante. Generalmente, se inicia el tratamiento con dosis pequeñas substancialmente menores que la dosis óptima del péptido. De allí en adelante, se incrementa la dosis por incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. En general, el compuesto se administra más deseablemente a un nivel de concentración que resultará generalmente antiviralmente efectivo en los resultados sin provocar ningún efecto lateral dañino o perjudicial. Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de la invención, y uno o más • agéntes ¦ terapéuticos profilácticos adicionales, el compuesto y el agente adicionales están usualmente presentes en niveles de dosis de entre alrededor de 10 a 100%, y más preferiblemente entre alrededor de 10 y 80% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia.
Cuando estos compuestos o sus sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables se formulan con un portador farmacéuticamente aceptable, la composición resultante se puede administrar in vivo a mamíferos tales como el hombre, para inhibir la proteasa NS3 VHC o para tratar o prevenir la infección por el virus de VHC. Tal tratamiento también se puede lograr usando los compuestos de esta invención en combinación con agentes que incluyen pero no se limitan a: agentes inmunomoduladores , tales como interferones , otros agentes antivirales, tales como ribavirin amadantina; otros inhibidores de la NS3 proteasa del VHC; inhibidores de otros objetivos en el ciclo de vida del VHC tal como la helicasa, polimerasa, metaloproteasa, o el sitio de entrada de la ribosoma interna; o combinaciones de los mismos. Los agentes adicionales se pueden combinar con los compuestos de esta invención para crear una forma de dosis sencilla. Alternativamente, se pueden administrar separadamente estos agentes adicionales a un mamífero, como parte de una forma de dosis múltiple. De esta manera, otro aspecto de esta invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la NS3 proteasa de la VHC en pacientes al administrar un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde los substituyentes son como se definen arriba.
En una modalidad preferida, estos métodos son útiles en disminuir la NS3 proteasa de la VHC en su actividad en el paciente. Si la composición farmacéutica comprende solamente un compuesto de la invención como el componente activo, tales métodos pueden comprender adicionalmente la etapa de administrar al paciente un agente seleccionado de un agente inmunomodulador, un agente antiviral, in inhibidor de la proteasa de la VHC, o un inhibidor de otros objetivos en el ciclo de vida del VHC, tal como por ejemplo, helicasa, polimerasa, o metaloproteasa . Tal agente adicional se puede administrar al paciente previo a, concurrente con o después de la administración de los compuestos de esta invención. En un aspecto alterno preferido, estos métodos son útiles para inhibir la replicacion viral en un paciente. Tales métodos pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de la enfermedad por VHC. Los compuestos de la invención también se pueden usar como reactivos de laboratorio. Los compuestos pueden ser instrumentales al suministrar herramientas de investigación para el diseño de ensayos de replicacion viral, la validación de · "" sistemas de ensayo animales, y estudios de biología estructural para enriquecer además el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad de VHC. Los compuestos de esta invención también se pueden usar para tratar o prevenir la contaminación viral de materiales, y reducir por lo tanto el riesgo de infección viral del personal médico o de laboratorio, o de los pacientes que entran en contacto con tales materiales, por ejemplo, sangre, tejidos, instrumentos y prendas quirúrgicas, instrumentos y prendas de laboratorio y aparatos y materiales para la transfusión o recolección de sangre.
EJEMPLOS Los ejemplos específicos a continuación, ilustran la síntesis de los compuestos de la invención actual, y no se constituyen como limitantes de la invención en su alcance o esfera. Los métodos se puede adaptar a variaciones con objeto de producir los compuestos abarcados por esta invención pero no descritos específicamente. Además, también serán evidentes para alguien experto en la técnica, las variaciones de los métodos para producir los mismos compuestos en formas algo diferentes . Los porcentajes de la solución expresan una relación de peso a volumen, y las relaciones de solución expresan una ¦¦¦ relación, de volumen a volumen, a menos que se indique de otra manera. Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se registraron en un espectrómetro Bruker de 300, 400 o 500 MHz ; los giros químicos (d) se reportaron en partes por millón. La cromatografía instantánea se llevó a cabo sobre gel de sílice (Si02) de acuerdo con la técnica de cromatografía instantánea de Still (VI. C. Still et al., J. Org. Chem., (1978) , 43, 2923) . Todos los datos de cromatografía líquida (LC) se 5 registraron en un cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS, usando un detector SPD-10AV UV-Vis, y los datos de espectrometría de masas (MS) se determinaron con una plataforma Micromass para LC en modo de electrorociado (ES+) . A menos que se establezca de otra manera, en los 0 siguientes Ejemplos, cada compuesto se analizó por CL/EM, usando una de siete metodologías, que tienen las siguientes condiciones . Columnas : (Método A) - YMC ODS S7 C18 3.0x50 mm 5 (Método B) - YMC ODS-A S7 C18 3.0x50 mm (Método C) - YMC S7 C18 3.0x50 mm (Método D) - YMC Xterra ODS S7 3.0x50 mm (Método E) - YMC Xterra ODS S7 3.0x50 mm (Método F) - YMC ODS-A S7 C18 3.0x50 mm 0 (Método G) - YMC C18 S5 4.6x50 mm] - · Gradiente: 100% Solvente A/0% Solvente B hasta 0% Solvente A/100% Solvente B Tiempo de Gradiente: 2 min. (A, B, D, F, G) ; 8 min. (C, E) Tiempo de retención: 1 min. (A, B, D, F, G) ; 2 min. (C, ?) 5 Relación de Flujo: 5 mL/min Longitud de Onda del Detector: 220 nm Solvente A: 10% MeOH / 90% H20 / 0.1% TFA Solvente B: 10% ¾0 / 90% MeOH / 0.1% TFA. Las abreviaturas usadas en la solicitud actual, incluyendo particularmente en los ejemplos ilustrativos a continuación, son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Algunas de las abreviaturas usadas con como siguen: Ta temperatura ambiente Boc tert-butoxicarbonilo DMSO dimeti1sulf6xido EtOAc acetato de etilo t-BuOK t-butóxido de potasio Et20 éter dietílico TBME éter de tert-butilmetilo THF tetrahidrofurano CDI carbonildiimidazol DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno TFA ácido trifluoroacético NMM N-metilmorfolina HATU ?-7-azabenzotriazol-l-il HBTU 0-{lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetrametiluronio hexafluorofosfato HOBT N-hidroxibenzotriazol PyBrop hexafluorofosfato de bromo-bis-pirrolidin- fosfonio DMF dimetilformamida eOH metanol EDTA ácido etilendiamintetraacético HRMS espectrometría de masas de alta resolución DMAP 4-dimetilaminopiridina DI EA diisopropiletilamina DCM diclorometano DCE dicloroetano Los compuestos e intermediarios químicos de la presente invención, descritos en los siguientes ejemplos, se prepararon de acuerdo con los siguientes métodos. Se debe observar que la siguiente sección de ej emplificación se presenta en secciones. Las secciones se titulan Sección A hasta la K. Los números de ejemplos y números de compuestos no son contiguos a lo largo de la porción completa de ejemplos de la solicitud, y así, cada sección indica un "espacio" en la numeración. La numeración dentro de cada sección es generalmente continua. La sección L describe la actividad biológica de los compuestos. La-'.. Sección M describe un subconjunto de los compuestos adicionales que se pueden hacer usando los métodos Aquí descritos .
Sección A: Preparación de Intermediarios : Preparación de PI Intermediarios : Los intermediarios Pl descritos en esta sección, se pueden usar para preparar los compuestos de Fórmula I por los métodos aquí descritos .
I Elementos Pl : 1. Preparación de éster etílico del ácido (IR, 2S) / (1S, 2R) -1-amino-2-vinilciclopropano carboxílico racémico C Método A Etapa 1 El clorohidrato del éster etílico de glicina (303.8 g, 2.16 mole) se suspendió en éter tert-butilmetílico (1.6L) . Se agregaron benzaldehldo (231 g, 2.16 moles) y sulfato de sodio anhidro (154.6 g, 1.09 moles), y la mezcla se enfrió hasta 0°C usando un baño de agua con hielo. Se agregó trietilamina (455 mL, 3.26 moles) gota a gota durante 30 minutos y la mezcla se agitó por 48 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó luego por la adición de agua enfriada con hielo (1 L) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con éter tert-butilmetílico (0.5 L) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de NaHC03 acuoso saturado (1 L) y salmuera (1 L) . La solución se secó sobre MgS04 , se concentró in vacuo para resultar en 392.4 g del producto de N-bencil imina como un aceite amarillo espeso que se usó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H) , 4.41 (d, J=l.l Hz, 2H) , 7.39-7.47 (m, 3H) , 7.78-7.81 (m, 2H) , 8.31 (s, 1H) .
Etapa 2 tolueno/RT 2) H30+ 3) NaOH 4) (BOC)20 A una suspensión de tert-butóxido de litio (84.06 g, 1.05 mol) en tolueno seco (1.2 L) , se le agregó gota a gota una mezcla .de la N-bencil imina del éster etílico de glicina (100.4 g, 0.526 mol) y trans-1 , 4-dibromo-2-buteno (107.0 g, 0.500 mol) en tolueno seco (0.6 L) durante 60 minutos. Después de completar la adición, la mezcla rojo profundo se apagó por la adición de agua (1 L) y éter tert-butilmetílico (TBME, 1 L) . La fase acuosa se separó y se extrajo una segunda vez con TBME (1 L) . Las fases orgánicas se combinaron, se agregó HCl 1N (1 L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas . La fase orgánica se separó y se extrajo con agua (0.8 L) . Las fases acuosas se combinaron luego, se saturaron con sal (700 g) , se agregó TBME (1 L) , y la mezcla se enfrió hasta 0°C. La mezcla agitada se hizo básica luego hasta un pH 14 por la adición gota a gota de NaOH 10 N, la capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con TBME (2 x 500 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron hasta un volumen de 1L. A esta solución de amina libre, se le agregó BOC20 o di-tert-butildicarbonato (131.0 g, 0.6 mol) y la mezcla se agitó 4 días a temperatura ambiente. Se agregó di-tert-butildicarbonato adicional (50 g, 0.23 mol) a la reacción, la mezcla se puso a reflujo por 3 horas, y luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo para resultar 80 g del material crudo. Este residuo se purificó por cromatografía instantánea (2.5 Kg; de '.Si02, eluyendo. con 1% hasta 2% MeOH/CH2Cl2) para resultar en 57 g (53%) del éster etílico del ácido N-Boc- (1R,2S)/ (1S,2R) -l-amino-2-vinilciclopropano carboxílico racémico como un aceite amarillo que se solidificó mientras reposaba en el refrigerador: XH RMN (CDC13, 300 MHz) 6 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 1.46 (s,9H), 1.43-1.49 (m,lH), 1.76-1.82 (brm,lH), 2.14 (q, J=8.6 Hz, 1H) , 4.18 (g, J=7.2 Hz, 2H) , 5.12 (dd J=10.3, 1.7 Hz, 1H) , 5.25 (br s, 1H) , 5.29 (dd, J=17.6, 1.7 Hz, 1H) , 5.77 (ddd, J=17.6, 10.3, 8.9 Hz, 1H) ; E m/z 254.16 (M-l) Etapa 3 Preparación del clorohidrato del éster etílico del ácido (IR, 2S) / (1S, 2R) l-amino-2 -vinilciclopropano carboxílico Se disolvió el éster etílico del ácido N-Boc- (1R,2S) /1S,2R) - 1 -amino - 2 -vini le iclopropano carboxílico (9.39 g, 36.8 mmol) en HCl/dioxano 4 N (90 mi, 360 mmol) y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para suministrar el clorohidrato del éster etílico del ácido ( IR , 2 S ) / ( 1 S , 2R) - 1 - amino- 2 -vinilciclopropano carboxílico en un rendimiento cuantitativo (7 g, 100%) . 1H RMN (metanol-d4) d 1.32 (t.,. J=7.1, 3H) , 1.72 (dd, J=10.2, 6.6 Hz, 1H) , 1.81 (dd, J=8.3, 6.6 Hz, 1H) . 2.38 (q, J=8.3 Hz, 1H) , 4.26-4.34 (m, 2H) , 5.24 (dd, 10.3, 1.3 Hz, 1H) 5.40 (d, J=17.2, 1H) , 5.69-5.81 (m, 1H) .
Ruta alternativa para la preparación del clorohidrato del éster etílico del ácido N-Boc-l-amino-2 -vinilciclopropano carboxílico racémico .
A una solución de tert-butóxido de potasio (11.55 g, 102.9 mmol) en THF (450 mL) a -78°C, se le agregó la N,N- dibencil imina del éster etílico de glicina (25.0 g, 93.53 mmol) en THF (112 mL) . La mezcla de reacción se entibió hasta 0°C, se agitó durante 40 minutos, y luego se enfrió de vuelta hasta -78 °C. A esta solución se le agregó trans-1 , 4-dibromo- 2-buteno (20.0 g, 93.50 mmol), la mezcla se agitó por 1 hora a 0°C y se enfrió de vuelta hasta -78 °C. Se agregó tert- butóxido de potasio (11.55 g, 102.9 mmol), la mezcla se entibió inmediatamente hasta 0°C, y se agitó una o más horas antes de concentrar in vacuo . El producto crudo se tomó up en Et20 (530 mL) , se agregó solución de HCl acuoso 1N (106 mL, "106 mmol) y la mezcla bifásica resultante se agitó por 3.5 horas a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con Et20 (2x) y se hizo básica con una solución de NaHC03 acuoso saturado. La amina deseada se extrajo con Et20 (3x) y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo para obtener la amina libre. Este material se trató con una solución HCl 4N en dioxano (100 mL, 400 mmol) y se concentró para resultar en el clorohidrato del éster etílico del ácido (IR, 2S) / (1S ; 2R) -l-amino-2 -vinilciclopropano carboxilico como un semisólido café (5.3 g, 34% de rendimiento) idéntico al material obtenido del procedimiento A, excepto por la presencia de una impureza aromática pequeña no identificada (8%) .
Resolución del éster etílico del ácido N-Boc- (IR, 2S) / (1S, 2R) -l-amino-2 -vinilciclopropano carboxilico Résolución A A una solución acuosa de solución amortiguadora de fosfato de sodio (0.1 M, 4.25 litro ( "L" ) , pH 8) almacenada en un reactor enchaquetado de 12 Litros, mantenida a 39°C, y agitada a 300 rpm, se le agregaron 511 gramos de Acalasa 2.4L (alrededor de 425 mL) (Novozymes North America Inc.) . Cuando la temperatura de la mezcla alcanza 39°C, se ajustó el pH hasta 8.0 por la adición de NaOH al 50% en agua. Una solución del éster etílico del ácido N-Boc- (1R,2S) / (1S,2R) -l-amino-2- 5 vinilciclopropano carboxilico racémico (85g) en 850 mL de DMSO se le agregó luego durante un periodo de 40 minutos. La temperatura de reacción se mantiene entonces a 40°C por 24.5 horas, tiempo durante el cual el pH de la mezcla se ajustó hasta 8.0 a los puntos de tiempo de 1.5 hora y 19.5 horas usando NaOH al 50% en agua. Después de 24.5 horas, el exceso enantio del éster se determinó para ser del 97.2%, y la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente (26°C) y se agitó durante la noche (16 horas) después de lo cual el exceso enantio del éster se determinó para ser del 100%. El pH de la mezcla de reacción se ajustó luego hasta 8.5 con NaOH al 50%, y la mezcla resultante se extrajo con MTBE (2x2 L) . El extracto de MTBE combinado se lavó luego con NaHC03 al 5% (3 x 100 mL) , agua (3 x 100 mL) , y se evaporó in vacuo para dar el éster etílico del ácido N-Boc- (IR, 2S) /-1-amino 2- 0 vinilciclopropan carboxilico enantioméricamente puro como un • ·' .-sólido- amarillo brillante (42.55 g,- pureza: 97% @ 210 nm, que no contiene ácido,- 100% de exceso enantiomérico ("ee") . La capa acuosa del proceso de extracción se hizo ácida luego hasta un pH 2 con ¾S04 al 50% y se extrajo con MTBE (2x2 L) . 5 El extracto de MTBE se lavó con agua (3 x 100 mL) y se evaporó para dar el ácido como un sólido amarillo brillante (42.74 g; pureza: 99% @ 210 nm, no contiene éster) .
IR, lS-éster 1S, 2R-ácido RMN cambio químico observado Solvente: CDC13 (protón d 7.24 ppm, C-13 d 77.0 ppm) Bruker DRX-500C: protón 500.032 MHz, carbono 125.746 MHz.
Posición Protón (patrón) C-13 Protón (patrón) C-13 ppm ppm ppm ppm 1 40.9 40.7 2 2.10 (q, J=9.0 Hz) 34.1 2.17 (q, J=9.0 35.0 Hz) 3a 1.76 (br) 23.2 1.79 (br) 23.4 3b ¦ 1.46 (br) 1.51, (br) 4 170.8 175.8 5.74 (ddd, J=9.0, 133.7 5.75 (m) 133.4 10.0, 17.0 Hz) 6a 5.25 (d, J=17.0 117.6 5.28 (d, J=17.0 118.1 Hz) Hz) 6b 5.08 (dd, J=10.0, 5.12 (d, J=10.5 1.5 Hz) Hz) 7 155.8 156.2 8 80.0 80.6 9 1.43 (s) 28.3 1.43 (s) 28.3 4.16 (m) 61.3 11 1.23 (t, J=7.5 Hz) 14.2 Resolución B A una solución amortiguadora de 0.5 mL Heps*Na 100 m (pH 8.5) en un pozo de una placa de 24 pozos (capacidad: 10 mi/pozo) , se le agregó 0.1 mL de Savinasa 16.0L (proteasa del Bacillus clausii) (Wovozymes North America Inc.) y una solución del éster etílico del ácido N-Boc- (1R,2S) / (1S, 2R) -1- amino-2-vinilciclopropan carboxílico (10 mg) en 0.1 mL de DMSO. La placa se selló y se incubó a 250 rpm a 40°C. Después de 18 horas, se determinó el exceso enantio del éster para ·-. ser del' 44.3% como sigue: 0.1 mL de la mezcla de reacción se removió y se mezcló con 1 mL de etanol; después de la centrifugación, se analizaron 10 microlitros ("µ?") del sobrenadante con la CLAR quiral . A la mezcla de reacción remanente, se le agregó 0.1 mL de DMSO, y la placa se incubó por 3 días adicionales a 250 rpm a 40 °C, después de lo cual, se agregaron cuatro mL de etanol al pozo. Después de la centrifugación, se analizaron 10 µ? del sobrenadante con la CLAR quiral y se determinó el exceso enantio del éster para ser del 100%.
Resolución C A 0.5 mi de solución amortiguadora Heps*Na 100 M (pH 8.5) en un pozo de una placa de 24 pozos (capacidad: 10 mL/pozo) , se le agregaron 0.1 mi de Esperasa 8.0L, (proteasa del Bacillus halodurans) (Novozytnes North America Inc.) y una solución de del éster etílico del ácido N-Boc- (1R, 2S) / (1S, 2R) -l-amino-2-vinilciclopropan carboxílico (10 mg) en 0.1 mL de DMSO. La placa se selló y se incubó a 250 rpm a 40°C. Después de 18 horas, se determinó el exceso enantio del éster para ser del 39.6% como sigue; 0.1 mL de la mezcla de reacción se removió y se mezcló con 1 mL de etanol; después de la centrifugación, se analizaron 10 µ? del sobrenadante en la CLAR quiral. A la mezcla de reacción remanente, se le agregó 0.1 mL de DMSO, y la placa se incubó por- 3 días adicionales a 250 rpm a 40°C, después de lo cual, se agregaron cuatro mL de etanol al pozo. Después de la centrifugación, se analizaron 10 µ? del sobrenadante con la CLAR quiral y se determinó el exceso enantio del éster para ser del 100%.
Los análisis de muestra se llevaron a cabo de la siguiente manera: 1) Preparación de muestra: Alrededor de 0.5 mi de la mezcla de reacción se mezcló con 10 volúmenes de EtOH. Después de la centrifugación, se inyectaron 10 µ? del sobrenadante en una columna CLA . 2) Determinación de conversión: Columna: YMC ODS A, 4.6 x 50 mra, S-5 µ?t? Solvente: A, 1 mM HCl en agua; B, MeCN Gradiente: 30% B por 1 min; 30% hasta 45% B durante 0.5 min; 45% B por 1.5 min; 45% hasta 30% B durante 0.5 min. Relación de flujo: 2 mi/min Detección UV: 210 nm Tiempo de retención: ácido, 1.2 min; éster, 2.8 min. 3) Determinación del exceso enantio por el éster: Columna: CHIRACEL OD-RH, 4.6 x 150 mm, S-5 µp? Fase móvil: MeCN/50 mM HC104 en agua (67/33) ¦ Relación de flujo: 0.75 mi/min. Detección UV: 210 nm. Tiempo de retención: Isómero (1S, 2R) como ácido: 5.2 min; Racemato: 18.5 min y 20.0 min; Isómero (IR, 2S) como éster: 18.5 min. 2. Preparación del éster etílico del ácido N-Boc- (IR, 2S) -1- amino-2-ciclopropilciclopropan carboxxlico Una solución del ácido N-Boc- (IR, 2S) -l-amino-2- vinilciclopropan carboxílico (255 mg, 1.0 mmol) en éter (10 mL) se trató con acetato de paladio (5 mg, 0.022 mmol) . La solución anaranj ada/roj a se colocó bajo una atmósfera de N2. Se agregó un exceso de diazometano en éter gota a gota durante el curso de 1 hora. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Se removió el exceso de diazometano usando una corriente de nitrógeno. La solución resultante se concentró por evaporación rotatoria para dar el producto crudo. La cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexano) proporcionó 210 mg (78%) del éster etílico del ácido N-Boc- (IR, 2S) -l-amino-2-ciclopropilciclopropan ¦carboxílico como un aceite incoloro. CL-EM (tiempo de retención: 2.13, similar al método A, excepto: tiempo de gradiente 3 min, Xterra EM columna C18 S7 3.0 x 50mm) , EM m/e 270 (M++l) . 3. El ácido 1-tert-butoxicarbonilamino-ciclopropan-carboxílico está comeréialme te disponible 4. Preparación del clorohidrato del éster metílico del ácido 1-aminociclobutanecarboxílico Se disolvió el ácido 1-aminociclobutancarboxílico (100 mg, 0.869 mmol) (Tocris) en 10 mL de MeOH, se burbujeó gas de HC1 durante 2 horas. La mezcla de reacción se agitó por 18 horas, y luego se concentró in vacuo para dar 144 mg de un aceite amarillo. La trituración con 10 mL de éter proporciona 100 mg del producto del título como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) d 2.10-2.25 (m, 1H) , 2.28-2.42 (m, 1H) , 2.64-2.82 (m, 4H) , 3.87 (s, 3H) , 9.21 (br s , 3H) .
. Preparación del éster tert-butíl co del ácido (1R,2R) / (1S,2S) l-Amino-2 -etilciclopropancarboxílico racémico, mostrado a continuación. syn hasta carboxi Etapa 1: Preparación del éster tert-butilo del ácido 2-etilciclopropan~l, 1-dicarboxílico, mostrado a continuación.
A una suspensión de cloruro de benciltrietilamonio (21.0 g, 92.2 mmol) en una solución acuosa de NaOH al 50% (92.4 g en 185 mL ¾0) , se le agregó 1, 2-dibromobutano (30.0 g, 138.9 mmol) y di-tert-butilmalonato (20.0 g, 92.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente 18 horas a temperatura ambiente, se agregó luego una mezcla de hielo y agua. El producto crudo se extrajo con CH2C12 (3x) y secuencialmente se lavó con agua (3x) , salmuera y los extractos orgánicos combinados . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo resultante se procesó por cromatografía instantánea (100 g Si02, 3% Et20 en hexano) para resultar en el producto del título (18.3 g, 67.8 mmol, 73% rendimiento) el cual se usó directamente en la siguiente reacción.
Etapa 2: Preparación del éster tert-butilo del ácido 2-etilciclopropan-1 , 1-dicarboxílico racémico, mostrado a continuación.
El producto de la etapa 1 (18.3 g, 67.8 ramol) se agregó a una suspensión de tert -butóxido de potasio (33.55 g, 299.0 mmol) en éter seco (500 mL) a 0°C, seguido por H20 (1.35 mL, 75.0 mmol) y se agitó vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de hielo y agua y se lavó con éter (3x) . La capa acuosa se hizo ácida con una solución de ácido cítrico acuoso al 10% a 0°C, y se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x) , salmuera, se secaron (MgS0 ) y se concentraron in vacuo para resultar en el producto del título como un aceite amarillo pálido (10 g, 46.8 mmol, 69% de rendimiento) .
Etapa 3 : Preparación del éster tert-butílico del ácido (1R,2S)/(1S,2R)2-Etil-1- (2-trimetilsilaniletoxicarbonilamino) ciclopropan-carboxílico, mostrado a continuación.
A una suspensión, del producto de la etapa 2 (10 g, 46.8 mmol) y 3 g de tamices moleculares 4A recientemente activados en benceno seco (160 mL) , se le agregó Et3N (7.50 mL, 53.8 mmol) y DPPA (11 mL, 10.21 mmol) . La mezcla de reacción se puso a reflujo por 3.5 horas, se le agregó luego 2-trimetilsilil-etanol (13.5 mL, 94.2 mmol), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con Et20, se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso al 10%, agua, NaHC03 acuoso saturado, agua (2x) , salmuera (2X) , se secó ( gS0) y se concentró in vacuo. El residuo se suspendió con lOg de resina depuradora de poliisocianato Aldrich en 120 mL de C¾C13, agitando a temperatura ambiente durante la noche, y filtrando para proporcionar el producto del título (8 g, 24.3 mmol; 52%) como un aceite amarillo pálido: XH R N (CDC13) d 0.03 (s, 9H) , 0.97 (m, 5H) , 1.20 (bm, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 1.40-1.70 (m, 4H) , 4.16 (m, 2H) , 5.30 (bs, 1H) .
Etapa 4 : Preparación del éster tert-butílico del ácido (IR, 2R) / (1S, 2S) l-amino-2 -etilciclopropancarboxílico racémico, mostrado a continuación.
Etil syn hasta carboxi Al producto de la etapa 3 (3 g, 9 mmol) se le agregó una solución de TBAF 1.0 M en THF (9.3 mL, 9.3 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con 500 mi de EtOAc . La solución se lavó sucesivamente con agua (2x100 mL) , salmuera (2x100 mL) , se secó (MgS04) , se concentró in vacuo para proporcionar el intermediario del titulo.
II elemento Pl' : Los elementos Pl' preparados a continuación, pueden usarse para preparar compuestos de la Fórmula I al usar los métodos descritos en la presente. 1. Preparación de ciclopropilsulfonamida : Etapa 1 : Preparación de N-tert-Butil- (3-cloro) pro ilsulfonamida Se disolvió la tert-butilamina (3.0 mol, 315.3 mL) en THF (2.5 L) . La solución se enfrió hasta -20°C. Se agregó cloruro de 3-cloropropansulfonilo (1.5 mol, 182.4 mL) lentamente . La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó por 24 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en CH2C12 (2.0 L) . La solución resultante se lavó con HCl 1N (1.0 L) , agua (1.0 L) , salmuera (1.0 L) y se secó sobre Na2S04. Se filtró y se concentró in vacuo para dar un sólido ligeramente amarillo, que se cristalizó a partir de hexano para resultar en el producto como un sólido blanco (316.0 g, 99%) . ¾ RMN (CDC13) d 1.38 (s, 9H) , 2.30-2.27 (m, 2H) , 3.22 (t, J= 7.35 Hz, 2H) , 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.35 (b, 1H) .
Etapa 2: Preparación de la tert-butilamida del ácido ciclopropansulfónico A una solución de N-tert-butil- (3- cloro) propilsulfonamida (2.14 g, 10.0 mmol) en THF (100 mL) , se le agregó n-BuLi (2.5 M en hexano, 8.0 mL, 20.0 mmol) a - 78°C. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara ' hasta témp'eratura ambiente durante un periodo de 1 hora. Los compuesto volátiles se removieron in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAC y agua (200 mL, 200 mL) . La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se volvió a cristalizar a partir de hexano para resultar en el producto deseado como un sólido blanco (1.0 g, 56%) . ¾ RMN (CDC13) d 0.98-1.00 (m, 2H) , 1.18-1.19 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 2.48-2.51 (m, lH) ,4.19(b, 1H) .
Etapa 3 : Preparación de la ciclopropxlsulfonamida O H2N-S~<] O Una solución de la tert-butilamida del ácido ciclopropansulfónico (110.0 g, 0.62 mol) en TFA (500 mL) , se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El compuesto volátil se separó in vacuo . - El residuo se volvió a cristalizar a partir de EtOAC/hexano (60 mL/240 mL) para resultar en el producto deseado como un sólido blanco (68.5 g, 91%) · ¾ M (DMSO-d6) d 0.84 - 0.88 (m, 2H) , 0.95 - 0.98 (m, 2H) , 2.41-2.58 (m, 1H) , 6.56 (b, 2H) . 2. Procedimiento alternativo para la preparación de la ciclopropil sulfonamida A una solución de 100 mL del THF enfriado hasta 0°C, se burbujeó en amoniaco gaseoso hasta que se alcanzó la saturación. A esta solución se le agregó una solución de 5 g (28.45 mmol) de cloruro de ciclopropilsulfonilo (adquirido de Array Biopharma) en 50 mL de THF, la solución se entibió hasta temperatura ambiente durante la noche y se agitó un dia adicional. La mezcla se concentró hasta que quedó 1-2 mL del solvente, se aplicó en un tapón de 30 g de SÍO2 (eluyendo con 30% hasta 60% EtOAc/Hexanos) para resultar en 3.45g (100%) de ciclopropil sulfonamida como un sólido blanco. 1H RMN (Metanol-d4) d 0.94-1.07 (m, 4H) , 2.52-2.60 (m, 1H) ; 13C RMN (metanol-d4) d 5.92, 33.01. 3. Preparación de ciclobutil sulfonamida A una solución de 5.0 g (37.0 mmol) de bromuro de ciclobutilo en 30 mL de éter dietilico anhidro (Et20) enfriado a -78°C, se le agregó 44 mL (74.8 mmol) de tert-butil litio 1.7M en pentanos, y la solución se entibió lentamente hasta -35°C durante 1.5 horas. Esta -mezcla se canuló lentamente en una solución de 5.0 g (37.0 mmol) de cloruro de sulfurilo recientemente destilado en 100 mL de hexanos, enfriada hasta -40°C, se entibió hasta 0CC durante 1 hora, y se concentró cuidadosamente in vacuo. Esta mezcla se volvió a disolver en Et20, se lavó una vez con algo de agua enfriada en hielo, se secó ( gS04) y se concentró cuidadosamente. Esta mezcla se volvió a disolver en 20 mL de THF, se agregó gota a gota a 500 mL de NH3 saturado en THF y se permitió agitarse durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo hasta un sólido amarillo crudo y se volvió a cristalizar a partir de una cantidad mínima de CH2C12 en hexanos con 1-2 gotas de MeOH para resultar en 1.90 g (38%) de ciclobutilsulfonamida como un sólido blanco. XH RMN (CDC13) d 1.95-2.06 (m, 2H), 2.30-2.54 (m. 4H) , 3.86 (p, . J=8 Hz, 1H) , 4.75 (brs, 2H); 13C RMN (CDC13) d 16.43, 23.93, 56.29. HRMS m/z (M-H)~ caled para C4H8NS02: 134.0276, encontrado 134.0282. 4. Preparación de la ciclopentil sulfonamida Una solución de 18.5 mL (37.0 mmol) de cloruro de ciclopentil-magnesio 2M en éter, se agregó gota a gota a una solución- de 3.0 mL (-37.0 mmol) de cloruro de sulfurilo recientemente destilado (obtenido de Aldrich) en 100 mL de hexanos enfriado a -78°C. La mezcla se entibió hasta 0°C durante 1 hora y luego se concentró cuidadosamente in vacuo. Esta mezcla se volvió a disolver en Et20 (200 mL) , se lavó una vez con algo de agua enfriada en hielo (200 mL) , se secó ( gSC>4) y se concentró cuidadosamente. Esta mezcla se volvió a disolver en 35 mL de THF, se agregó gota a gota a 500 mL de NH3 saturado en THF y se permitió agitarse durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo hasta un sólido amarillo crudo, el residuo se filtró a través de 50g de gel de sílice usando 70% EtOAc-hexanos como el eluyente y la solución se concentró luego. El residuo se volvió a cristalizar a partir de la cantidad mínima de CH2CI2 en hexanos con 1-2 gotas de eOH para resultar en 2.49 g (41%) de ciclopentilsulfonamida como un sólido blanco. aH RMN (CDCI3) d 1.58-1.72 (m, 2H) , 1.74-1.88 (m, 2H) , 1.94-2.14 (m, 4H) , 3.48-3.59 (m, 1H) , 4.80 (bs, 2H) ; 13C RMN (CDCI3) d 25.90, 28.33, 63.54; E m/e 148 (M-H) - .
. Preparación de ciclohexil sulfonamida Una solución de 18.5 mL (37.0 mmol) de cloruro de ciclohexilmagnesio 2M (TCI Americas) en éter, se agregó gota a gota a una solución de 3.0 mL (37.0 mmol) de cloruro de sulfonilo recientemente destilado en 100 mL de hexanos enfriada hasta -78°C. La mezcla se entibió hasta 0°C durante 1 hora y luego se concentró cuidadosamente in vacuo. Esta mezcla se volvió a disolver en Et20 (200 mL) , se lavó una vez con algo de agua enfriada en hielo (200 mL) , se secó (MgS04) y se concentró cuidadosamente. Esta mezcla se volvió a disolver en 35 mL de THF, se agregó gota a gota a 500 mL de NH3 saturado en THF y se permitió agitarse durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo hasta un sólido amarillo crudo, el residuo se filtró a través de 50 g de gel de sílice usando 70% EtOAc-hexanos como el eluyente y se concentró. El residuo se volvió a cristalizar a partir de la cantidad mínima de CH2C12 en hexanos con 1-2 gotas de MeOH para resultar en 1.66 g (30%) de ciclohexil-sulfonamida como un sólido blanco: 1H RMN (CDC13) d 1.11-1.37 (m, 3H) , 1.43-1.56 (m, 2H) , 1.67-1.76 (m, 1H) , 1.86-1.96 (m, 2H) , 2.18-2.28 (m, 2H) , 2.91 (tt, J=12, 3.5 Hz, 1H) , 4.70 (bs, 2H) ; 13CH RMN (CDC13) d 25.04, 25.04, 26.56, 62.74; EM m/e 162 ( -l)~. 6. Preparación de neopentils-ulfonamida Siguiendo el procedimiento para la preparación de la ciclohexil sulfonamida, se convirtieron 49 mL (37 mmol) de cloruro de neopentilmagnesio 0.75M (Alfa) en éter a 1.52g (27%) de neopentilsulfonamida como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 1.17 (s, 9H) , 3.12 (s, 2H) , 4.74 (brs, 2H) ; 13C RMN (CDCI3) d 29.46, 31.51, 67.38; EM m/e 150 ( -l)". 7. Preparación de ciclobutilcarbinil-sulfonamida Una solución de 12.3 g (83 mmol) de bromuro de ciclobutilcarbinilo (Aldrich) y 13.7g (91 mmol) de yoduro de sodio en 150 mL de acetona, se puso a reflujo durante la noche y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Los sólidos inorgánicos se filtraron y la acetona y el yoduro de ciclopropilcarbinilo (8.41g, 46%) se destiló a ambiente y 150 torr a 80 °C, respectivamente. Una solución de 4.0 g (21.98 mmol) de yoduro de ciclobutil carbinilo en 30 mL de éter dietilico anhidro (Et20) enfriado a -78 °C, se canuló en una solución de 17 mL (21.98 mmol) desec-butil litio 1.3M en ciclohexanos , y la solución se agitó por 5 minutos. A esta mezcla se le canuló una solución de 3.0 g (21.98 mmol) de cloruro de sulfurilo recientemente destilada en 110 mL de hexanos enfriada hasta 78 °C, la mezcla se entibió a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró cuidadosamente in vacuo. Esta mezcla se - volvió a disolver en Et20, se lavó una vez con algo de agua enfriada en hielo, se secó ( gSOí) y se concentró cuidadosamente. Esta mezcla se volvió a disolver en 30 mL de THF, se agregó gota a gota a 500 mL de NH3 saturado en THF y se permitió agitarse durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo hasta un sólido amarillo crudo y se volvió a cristalizar a partir de una cantidad mínima de CH2C12 en hexanos con 1-2 gotas de eOH para resultar en 1.39 g (42%) de ciclobutil carbinilsulfonamida como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) d 1.81-2.03 (m, 4H) , 2.14-2.28 (m, 2H) , 2.81-2.92 (m, 1H) , 3.22 (d, J=7 Hz, 2H) , 4.74 (brs, 2H) ; 13C RMN (CDC13) d 19.10, 28.21, 30.64, 60.93; EM m/e 148 (M-l)~. tiempo: 1.73, método B) , 818 (M++H) 8 : Preparación de ciclopropilcarbinil-sulfonamida Usando el procedimiento empleado para la preparación de la ciclobutilcarbinil-sulfonamida, se preparó la ciclopropilcarbinil sulfonamida a partir del bromuro de ciclopropilcarbinilo (Aldrich) (ver también, JACS 1981, p.442-445). ¾ RMN (CDC13) 5 0.39-0.44 (m, 2H) , 0.67-0.76 (m, 2H) , 1.13-1.27 (m, 1H) , 3.03 (d, J=7.3 Hz, 2H) , 4.74 (brs, 2H) ; 13C RMN (CDCI3) d 4.33, 5.61, 59.93; EM m/e 134 (M-l).
III Heterociclos para usarse como material de partida en la construcción de elementos P2 para incorporación posterior en los compuestos de la Fórmula I . 1. Isoqu nolizias La isoquinolina (1) y análogos substituidos de la misma, pueden incorporarse en elementos P2 usando los dos métodos resumidos arriba y descritos en la presente en detalle. Los elementos P2 (3) pueden luego convertirse en los compuestos de la Fórmula I usando procedimientos análogos a aquellos descritos en la presente para análogos de isoquinolina similares. 2. Isoxazolpiridina y Oxazolpiridina (1) Compuestos de la fórmula I Compuestos de la fórmula I La isoxazol y el heterociclo de oxazol (1) y análogos de los mismos, pueden prepararse usando química conocida e incorporada en los compuestos de la Fórmula I usando la química descrita en la presente para intermediarios de isoxazolepiridina similares como se muestra en la sección B.
; Sección B : En la Sección B se usan las siguientes condiciones para el análisis de CL/EM. Columnas: Método A: YMC ODS-A C18 S7 (4.6 x 33 mm) Método B: YMC Xterra ODS S7 (3.0 x 50mm) Método C: Xterra EM C18 (4.6 x 33mm) Método D: YMC ODS-A C18 S3 (4.6 x 33 mm) Gradiente: 100% solvente A/ 0% solvente B hasta 0% solvente A/ 100% solvente B Tiempo de Gradiente: 3 min. Tiempo de retención: 1 min. Relación de flujo: 5 mL/itiin. Longitud de onda del detector: 220 nm. Solventes: Solvente A: 10% MeOH/ 90% agua/ 0.1% TFA. Solvente B: 90% MeOH/10% agua/0.1%TFA. Las siguientes condiciones se usaron para la separación CLAR-preparativa . Columnas: Phenomenex-Luna 30X100 mm, S5 Gradiente: 60% solvente A/ 40% solvente B hasta 0% solvente A/ 100% solvente B Tiempo del Gradiente: 15 min. Tiempo de Paro: 20 min. Relación de flujo: 30 mL/min. Longitud de onda del Detector: 220 nm. Solventes: Solvente A: 10% MeOH/ 90% agua/ 0.1% TFA. Solvente B: 90% MeOH/10% agua/0.1% TFA.
E emplo 1 : Preparación del Compuesto 1.
Esquema de reacción 1 Etapa 1 : Una mezcla de 3 , 5-dimetil-4-nitro-isoxazol (1.42 g, 10.0 miriol) , fenilacetaldehído (1.32 g, 11.0 mmol) en piperidina (1 inL) y etanol (10 mL) se calentó hasta reflujo por 16 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el producto precipitado se recolectó por filtración. La torta se lavó con etanol - frió completamente para resultar 1.20 g (53%) del producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 2.87 (s, 3H) , 7.46-7.50 (ra, 3H) , 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.7-7.80 (m, 2H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.19 min, método B) , EM m/z 227 (M++H) .
Etapa 2: Una solución de 3-metil-5-fenil-isoxazol [4 , 5-b]piridina 4-óxido (1.00 g, 4.40 mmol) y P0C13 (2.71 g, 17.7 mmol) en cloroformo (10 mL) se calentó hasta reflujo por 1 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución final se diluyó con cloroformo (50 mL) y se lavó con NaHCÜ3 (aq. ) (dos porciones de 50 mL ) y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (4:1 hexano-EtOAc) para resultar 790 mg (73%) del producto deseado como un sólido blanco. XH RMN (CDC13) d 2.72 (s, 3H) , 7.46-7.54 (m, 3H) , 7.91 (s, 1H) , 8.00-8.03 (m, 2H) CL-EM (tiempo de retención: 1.76 min, método B), E m/z. 245, 247 ( ++H) .
Etapa 3 : A una mezcla de éster metílico del ácido 4-hidroxi- pirrolidin-2-carboxilico (H-Hyp-OMe HC1) (1.81 g, 10.0 mmol) , HATU (5.70 g, 15.0 mmol), y N-BOC-t-butil-L-glicina (2.42 g, 5 10.5 mmol) en CH2C12 (100 mL) se agregó DIPEA (3.47 g, 31.0 mmol) a 0°C. Después de agitar a la temperatura ambiente por 12 h, la solución formada se diluyó con CH2C12 (100 mL) , se lavó con ácido cítrico al 5% helado (ac) . La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 5%, NaOH 1M, salmuera 0 respectivamente, se secó sobre MgS04, y se filtró. El filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar 3.55 g (99%) del producto deseado como una espuma blanca apagada. Este producto se usó para la siguiente reacción como crudo sin ninguna purificación adicional. 5 2H RMN (CD3OD) d 1.04 (s, 9H) , 1.43 (s, 9H) , 1.99-2.03 (m, 1H), 2.20-2.30 (m,lH), 3.69 (s, 3H) , 3.70-3.79 (m, 2H) , 4.28 (b, 1H) , 4.46 (b, 1H) , 4.74-4.80 (m, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.28 min, método B) , EM m/z 359 (M++H) . 0 Etapa 4: " ·' ·" ; . ü.na mezcla del producto de la etapa 3 (3.55 g, 9.9 mmol) en THF (50 mL), MeOH (50 mL ) y monohidrato de LiOH (0.83 g, 19.9 mmol en 50 mL de H20) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Después de 5 separar los compuestos volátiles in vacuo, el residuo se disolvió en NaOH 0.1 M (100 mL) . Esta solución acuosa se lavó con éter (50 mL ) , se acidificó por HCl 1 hasta pH 4. Se extrajo con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% y salmuera, se secó sobre MgS0 , se evaporó hasta sequedad para dar 3.20g (95%) del producto deseado como una espuma blanca. Este producto se usó como crudo sin ninguna purificación adicional. 1E RMN (CD3OD) d 1.02 (s, 9H) , 1.43 (s, 9H) , 2.01-2.09 (m, 1H) , 2.25-2.32 (m,lH) , 3.70-3.85 (m, 2H) , 4.26-4.30 (m, 1H) , 4.46-4.51 (m, 2H) , 6.37-6.41 (m, 1H) ; CL-E (tiempo de retención: 1.14 min, método B) , EM m/z 345 (M++H) .
Etapa 5 : A una solución del producto de la etapa 4 (1.01 g, 2.93 mmol) en DMSO (30 mL) se agregó tert-but óxido de potasio (1.02 g, 9.08 mmol) . La solución formada se agitó a la temperatura ambiente por 1 h, antes de la adición de 7-cloro-3-metil-5-f enil-isoxazolo [ 4 , 5-b]p'iridina (0.75 g, 3.08 mmol) . La solución final se agitó por 12 h. Luego se apagó con agua con hielos, se acidificó con HCl 1M hasta pH 4, se extrajo con EtOAc (dos porciones de 200 mL ) . Las capa orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron, evaporaron. El residuo se purificó por CLAR prep. (60%B-100%B, gradiente de 15 min) para resultar 305 mg (19%) del producto deseado como un sólido amarillo pálido. 5 1H RMN (CD30D) d 1.02 (s, 9H), 1.17 (s, 9H) , 2.37-2.47 (m, 1H) , 2.64 (s, 3H) , 2.85-2.93 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H) , 4.14 (b, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 4.62-4.71 (m, 1H) , 5.70 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.56 (s, 1H) , 8.03-8.06 (m, 2H); CL-EM (tiempo de retención: 10 1.89 min, método B), EM m/z 553 (M++H) . squema de reacción 3 CDI/DBU/PV 15 mezcla de 1 (R)-2(S) 1 (R)-2-(S) y 1(S)-2(R) ^ ^ Compuesto 1 Etapa 6a Como se describe en la sección A.
Etapa 6b: 5 A una solución de éster etílico del ácido 1 (R) -tert- butoxicarbonilamino-2 (S) -vinil-ciclopropancarboxílico, el producto de etapa 6a (3.28 g, 13.2 mmol) en THF (7 mL) y metanol (7 mL) se agregó a una suspensión de LiOH (1.27 g, 53.0 mmol) en agua (14 mL) . La mezcla se agitó durante la 0 noche a temperatura ambiente y se apagó con NaOH 1N (15 mL) y agua (20 mL) . La mezcla resultante se lavó con EtOAc (20 mL) , y la fase orgánica se extrajo con 20 mL de NaOH 0.5N. Las fases acuosas combinadas se acidificaron con HC1 1N hasta un pH 4 y se extrajeron con EtOAc (3 x 40mL) . Los extractos 5 orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgSC ) para resultar el compuesto del título como un sólido blanco (2.62 g, 87%) . ¾ RMN: (D SO-dg) d 1.22-1.26 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 1.50-1.52 (m, 1H) 2.05 (q, J=9 Hz, 1H) , 5.04 (d, J=10 Hz, 1H) , 5.22 (d, 0 J=17 Hz, 1H) , 5.64-5.71 (m, 1H) , 7.18, 7.53 (s, NH - " (rotámeros), 12.4 (br s, 1H) ) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.67 min, método B) , EM m/z. 228 (M++H) .
Etapa 7 : 5 Una solución del producto de la etapa 6 (2.62 g, 11.5 mmol) y CDI (2.43 g, 15.0 mmol) en THF (40 mL) se calentó hasta reflujo por 50 min bajo nitrógeno. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió por cánula a una solución de ciclopropilsulfonamida (1.82 g, 15.0 mmol) en THF (10 mL) . A la solución resultante se agregó DBU (2.40 mL, 16.1 mmol) y la agitación continuó por 20 h. La mezcla se apagó con HC1 IN hasta un pH de 1 y el THF se evaporó in vacuo. La suspensión se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) . La purificación por recristalización a partir de hexanos-EtOAc (1:1) resultó en el compuesto del titulo (2.4 g) como un sólido blanco. El licor madre se purificó por una columna Biotage 40S (eluida al 9% de acetona en DCM) para dar un segundo lote del compuesto del titulo (1.1 g) . Se combinaron ambos lotes (rendimiento total 92%) . ½ RMN: (DMSO-de) d 0.96-1.10 (m, 4H) , 1.22 (dd, J=5.5, 9.5 Hz, 1H) , 1.39 (s, 9H) , 1.70 (t, J=5.5 Hz, 1H) , 2.19-2.24 (m, 1H) , 2.90 (m, 1H), 5.08 (d, J=10 Hz, 1H) , 5.23 (d, J=17 Hz, 1H) , 5.45 (m, 1H) , 6.85, 7.22 (s, NH (rotámeros) ; CL-E (tiempo de retención: 1.70 min, método B) , EM m/z 331 (M++H) .
Etapa 8 : Una solución del producto de la etapa 7 (3.5 g, 10.6 mmol) en DCM (35 mL) y TFA (32 mL) se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. Los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se suspendió en HCl 1N en éter dietilico (20 mli) y se concentró in vacuo. Este procedimiento se repitió una vez. La mezcla resultante se trituró de pentano y se filtró para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco apagado higroscópico (2.60 g, 92%) . XH RMN: (DMSO-d6) d 1.01-1.15 (m, 4H) , 1.69-1.73 (m, 1H) , 1.99-2.02 (m, 1H),2.38 (q, J=9 Hz, 1H) , 2.92-2.97 (m, 1H) , 5.20 (d, J=H Hz, 1H) , 5.33 (d, J=17 Hz, 1H) , 5.52-5.59 (m, 1H) , 9.17 (br s, 3H) ; CL-EM (tiempo de retención: 0.24 min, método B) , EM m/z 231 ( ++H) .
Etapa 9: A una mezcla con hielos del producto de la etapa 5 (70 mg, 0.13 mmol) , clorohidrato de la (l-amino-2-vinil-ciclopropancarbonil ) amida del ácido (1R,2S)-ciclopropansulfónico, el producto de etapa 8 (37 mg , 0.14 mmol) y HATU (72 mg , 0.19 mmol) en DCM (2 mL ) , se agregó diisopropiletilamina (50 mg, 0.39 mmol) . La solución formada se dejó entibiar a la temperatura ambiente por 12 h y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por CLAR-prep (60%B—100%B, gradiente de 15 min) para resultar 52 mg (54%) del compuesto 1 como un sólido grisáceo. 1E RMN (CD3OD) d 0.96-1.09 (m, 12H) , 1.16-1.25 (m, 10H) , 1.44-1.48 (m, 1H) , 1.87-1.91 (m, 1H) , 2.20-2.40 (m, 2H) , 2.63-2.65 (m, 4H) , 2.89-2.98 (m, 1H) , 4.08-4.20 (m,2H), 4.44-4.65 (m,2H) , 5.13 (d, J=11.7 Hz, 1H) , 5.32 (d, J=15 Hz, 1H), 5.72-5.85 (b, 2H), 6.62 (d, J=15.0 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H) CL-EM (tiempo de retención: 1.92 min, método B), E m/z 765 (M++H) .
Ejemplo 2: Preparación del Compuesto 2.
Etapa 1 : Una mezcla de 2-amino-6-metilpiridina (1.08 g, 10.0 mmol) , benzoilacetato de etilo (2.30 g, 12.0 mmol) y ácido polifosfórico (6.00 g, 61.2 mmol) se calentó a 110°C por 5 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se vació en agua con hielos (20 mL) y se neutralizó a un pH de 7 con NaOH 10M. Se extrajo con CHC13. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre gS04, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (1:1 hexano-EtOAc) para resultar 510 mg (22%) del producto deseado como un sólido amarillo pálido. 2H RMN (CDCI3) d 3.08 (s, 3?) , 6.64 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 7.42-7.52 (m, 5H) , 8.04-8.06 (m, 2H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.21 min, método B) , E m/z. 237 (M++H) .
Etapa 2: Una solución de 6-metil-2-fenil-pirido [1, 2a] pirimidin-4-ona (489 mg, 2.07 mmol) en difenil éter fundido (5 mL) se calentó hasta un reflujo suave por 5 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la suspensión formada se diluyó con éter dietílico (10 mL) , se filtró. La torta se lavó con éter dietílico completamente para resultar 450 mg (92%) del producto deseado como un sólido con tono café. CL-EM (tiempo de retención: 1.25 min, método B) , EM m/z 237 (M++H) .
Etapa 3 : Una suspensión de 7-metil-2-fenil-lH- [1, 8] naftiridin-4-ona (450 mg, 1.91 mmol] en POCl3 (10 mL) se calentó hasta un reflujo suave por 3 h. Se evaporó in vacuo. El residuo se vació en agua con hielos (20 mL) y se neutralizó hasta un pH de 10 con NaOH 10 . Se extrajo con CHC13. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (2:1 hexano-EtOAc) para resultar 450 mg (92%) del producto deseado como un sólido color rosa. ½ RMN (CD3OD) d 2.80 (s, 3H) , 7.54-7.56 (m, 3H) , 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.25-8.30 (m, 3H) , 8.58 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; CL- E (tiempo de retención: 1.39 min, método B) , EM m/z 255, 257 (M++H) .
Esquema de reacción 2 Compuesto 2 Etapa 4 : Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 1, etapa 5, excepto que se usó 4-cloro-7-metil-2-fenil- [1, 8] naftiridina del Ejemplo 2, etapa 3 en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.55 min, método B) , EM m/z 563 (M++H) .
Etapa 5: El compuesto 2 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 1, etapa 9, excepto que se usó el producto del ejemplo 2, etapa 4 en su lugar. 1E RM ( CD3OD) 6 1.01-1.10 (m, 12H) , 1.21-1.26 (m, 10H) , 1.40-1.45 (m, 1H) , 1.86-1.91 (m, 1H) , 2.20-2.29 (m, 1H) , 2.39-2.49 (m, 1H) . 2.72-2.81 (m, 1H) , 2.92-2.95 (m. 4H) , 4.10-4.16 (m, 2H) , 4.55-4.65 (m, 2H) , 5.14 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 5.30 (d, J=15.0 Hz, 1H) , 5.67-5.82 (m, 2H) , 7.60-7.80 (m, 3H) , 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.26-8.29 (m, 2H), 8.95 (d, J=8.4 Hz, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.62 min, método B) , EM m/z 775 (M++H) .
Ejemplo 3: Preparación del Compuesto 3.
Compuesto 3 Esquema de reacción 1 Etapa 1 : A una solución de alcohol 4-metoxifenetilo (1.52 g, 10.0 inmol) en CH2C12 (50 mL) a 0°C, se agregó reactivo de Dess-Martin (4.45 g, 10.5 inmol) en una porción. La mezcla formada se dejó entibiar a la temperatura ambiente por 1 h. Se lavó con a2S203 saturado (ac) y NaOH 1M, y salmuera respectivamente. Se secó sobre MgS04/ se evaporó in vacuo para dar 1.50 g (100%) del aldehido deseado como a un aceite viscoso. Este producto se usó como crudo sin ninguna purificación adicional.
Etapa 2 : Una solución de 3, 5-dimetil-4-nitro-isoxazol (142 mg, 1.0 mmol) , 4-metoxi-fenilacetaldehido del Ejemplo 3, etapa 1 (180 mg, 1.1 mmol) en piperidina (0.1 mL) y etanol (2 mL) se calentó hasta reflujo por 12 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el producto completamente precipitado se recolectó por filtración. La torta se lavó con etanol frió completamente para resultar 130 mg (51%) del producto deseado como un sólido grisáceo. 1 RMN (CDC13) d 2.88 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 7.02 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7-57 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.81 (d, J=8.5 Hz, 2H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.24 min, método B) , EM m/z 257 (M++H) .
Etapa 3 : Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 1, etapa 2, excepto que se usó el producto del ejemplo 3, etapa 2 en su lugar. ½ RMN (CDCI3) d 2.70 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 7.00-7.03 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H), 7.96-7.98 (m, 2H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.96 min, método B) , EM m/7. 275, 277 (M++H) .
Etapa 4 Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 1, etapa 5, excepto que se usó el producto del ejemplo 3, etapa 3 en su lugar. ¾ RMN (CD3OD) d 1.02 (s, 9H) , 1.18 (s, 9H) , 2.39-2.43 (m, 1H), 2.63 [s, 3H) , 2.75-2.80 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 4.00-4.08 (m, 1H) , 4.17 (b, 1H) , 4.49-4.55 (m, 1H) , 4.62-4.71 (m, 1H) , 5.68 (b, 1H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.89 min, método B) , EM m/z 583 (M++H) .
Etapa 5: El compuesto 3 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 1, etapa 9, excepto que se usó el producto del ejemplo 3, etapa 4 en su lugar. 2? RMN (CD3OD) d 1.01-1.09 (m, 12H) , 1.17-1.26 (m, 10H) , 1.44-1.47 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H) , 2.20-2.40 (m, 2ñ) , 2.63-2.65 (m, 4H) , 2.89-2.98 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 4.08-4.20 (m, 2H) , 4.44-4.65 (m, 2H) , 5.13 (d, J=11.7 Hz, 1H) , 5.32 (d, J=15.0 Hz, 1H) , 5.72-5.85 (m, 2H) , 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.06 (s, 1H) , 8.01 (d, J=8.5 Hz, 2H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.96 min, método B) , EM m/z 795 (M++H) .
Ejemplo 4: Preparación del Compuesto 4 Etapa 1 Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 3, etapa 1 y 2, excepto que se usó alcohol de 4-fluorofenetilo en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.18 min, método B) , EM m/z 245 (M++H) .
Etapa 2 : Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 1, etapa 2, excepto que se usó el producto del ejemplo 4, etapa 1 en su lugar. 1H RMN (CDCI3) d 2.71 (s, 3H), 7.17-7.20 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.00-8.02 (m, 2H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.71 min, método B) , EM m/z 263, 265 (M++H) .
Etapa 3: Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 1, etapa 5, excepto que se usó el producto del ejemplo 4, etapa 2 en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.91 min, método B) , EM m/z 571 (M++H) .
Etapa 4 : El compuesto 4 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 1, etapa 9, excepto que se usó el producto del ejemplo 4, etapa 3 en su lugar. ¾ RMN (CD3OD) d 1.01-1.09 (m, 12H) , 1.17-1.26 (m, 10H) , 1.44-1.47 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H) , 2.20-2.40 (m, 2H) , 2.63-2.65 (m, 4H) , 2.89-2.98 (m, 1H) , 4.08-4.20 (m, 2H) , 4.44-4.65 (m, 2H) , 5.13 (d, J=11.7 Hz, 1H) , 5.32 (d, J=15.0 Hz, 1H) , 5.72-5.85 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 8.09-8.14 (m, 2H) , 9.26 (b, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.91 min, método B) , E m/z 783 (M++H) .
Ejemplo 5: Preparación del Compuesto 5.
Compuesto 5 Etapa 1: Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 3, etapa 1 y 2 , excepto que se usó alcohol de 3-metoxi-fenetilo en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.03 min, método B) , E m/z 257 (M+H) .
Etapa 2: Este producto se preparó por. el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 1, etapa 2, excepto que se usó el producto del ejemplo 5, etapa 1 en su lugar. ½ RMN (CDC13) d 2.72 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 7.00-7.02 (m, 1H) , 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.59 (d, J=2.0 Hz , 1H) , 7.89 (s, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.89 min, método B) , EM m/z 275, 277 (M++H) .
Etapa 3: Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 1, etapa 5, excepto que se usó el producto del ejemplo 5, etapa 2 en su lugar. 1 RMN (CD3OD) d 1.02 (s, 9 H), 1.18 (s, 9H), 2.37-2.47 (m, 1H) , 2.64 (s, 3H), 2.85-2.93 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 4.00-4.08 (m, 1H), 4.14 (b, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H) , 4.62-4.71 (m, 1H), 5.71 (b, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H) , 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H); CL-EM (tiempo de retención: 1.90 min, método B), EM m/z 583 (M++H) .
Etapa 4 : El compuesto 5 se preparó por el mismo p ocedimiento como se describió en el ejemplo 1, etapa 9, excepto que se usó el producto del ejemplo 5, etapa 3 en su lugar. XH RMN (CD3OD) d 1.01-1.09 (m, 12H), 1.17-1.29 (m, 10H) , 1.44-1.47 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H) , 2.20-2.40 (m, 2H) , 2.63-2.65 (m, 4H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) , 4.08-4.20 (m, 2H), 4.44-4.65 (m, 2H) , 5.13 (d, J=11.7 Hz, 1H) , 5.32 (d, J=15.0 Hz, 1H), 5.72-5.85 (m, 2H) , 7.02-7.05 (m, 1H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.55-7.61 (m, 3H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.96 min, método B), EM m/z 795 ( M+H ) .
Ejemplo 6: Preparación del Compuesto 6.
Etapa 1: Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 3, etapa 1 y 2, excepto que se usó alcohol de 2-metoxi-fenetilo en su lugar. CL-E (tiempo de retención: 1.10 min, método B) , EM m/z 257 (M++H) .
Etapa 2 : Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 1, etapa 2, excepto que se usó el producto del ejemplo 6, etapa 1 en su lugar. XH RMN (CDC13) d 2.721 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.41-7.44 (m, 1H) , 7.79-7.81 (m, 1H) , 8.04 (s, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.92 min, método B) , EM m/z. 275, 277 (M++H) .
Etapa 3: Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 1, etapa 5, excepto que se usó el producto del ejemplo 6, etapa 2 en su lugar. 2? RMN (CD3OD) d 1.02 (s, 9 H) , 1.20 (s, 9H) , 2.37-2.47 (m, 1H) , 2.63 (s, 3H) , 2.85-2.93 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 4.00-4.08 (m, 1H) , 4.14 (b, 1H) , 4.49-4.55 (m, 1H) , 4.62-4.71 (m, 1H) , 5.56 (b, 1H) , 7.09. (t, . J=7.5 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.76 min, método B) , E m/z 583 (M++H) .
Etapa 4 : El compuesto 6 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 1, etapa 9, excepto que se usó el producto del ejemplo 6, etapa 3 en su lugar. XH RMN (CD3OD) d 1.01-1.08 (m, 12H) , 1.17-1.26 (m, 10H) , 1.44-1.47 (m, 1H) , 1.87-1.91 (m, 1H) , 2.20-2.40 (m, 2H) , 2.63-2.65 (m, 4H) , 2.89-2.98 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 4.08-4.12 (m, 1H) , 4.19 (b, 1H) , 4.44-4.65 (m, 2H) , 5.13 (d, J=11.7 Hz, 1H) , 5.32 (d, J=15.0 Hz, 1H) , 5.59 (b, 1H) , 5.72-5.80 (m, 1H) , 7.09 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.41-7.45 (m, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.66-7.67 (m, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.93 min, método B) , EM m/z 795 (M++H) .
E emplo 7 : Preparación del Compuesto 7.
Etapa 1: Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 1, etapa 5, excepto que se usó 2-cloro-quinolina en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.73 min, método B) , EM m/z 472 (M++H) .
Etapa 2: El compuesto 7 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 1, etapa 9, excepto que se usó el producto del ejemplo 7, etapa 1 en su lugar. ¾ RMN (CD30D) d 1.01-1.08 (m, 12H) , 1.17-1.26 (mr 10H) , 1.44-1.47 (m, 1H) , 1.87-1.91 (m, 1H) , 2.23-2.30 (m, 2H) , 2.52-2.57 (m, 1H) , 2.89-2.98 (m, 1H) , 4.10-4.14 (m, 1H) , 4.09-4.15 (m, 2H) , 4.47-4.51 (m, 1H) , 5.13 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 5.32 (d, J=17.0 Hz, 1H) , 5.73-5.78 (m, 1H) , 5.92 (b, 1H) , 6.90-6.92 (m, 1H) , 7.42 (t, .J=7.5 Hz, 1H) , 7.64 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.78-7.82 (m, 2H) , 8.13 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 9.18 (d, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.75 min, método B) , EM m/z 684 (M++H) .
Ejemplo 8 : Preparación del Compuesto 8.
Compuesto 8 Esquema de reacción 1 mezcla diastereomerica mezcla de 1{R)-2(S) de 1(R)-2(S) y 1(S)-2(R) 1 (S)"¾R> Etapa 1 : Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 1, etapa 6b hasta la 8, sin usar la etapa 6a, una etapa de resolución enzimática. CL-EM (tiempo de retención: 0.24 min, método B) , EM m/z 231 (M++H) .
Esquema de reacción 2 Etapa 2: A una mezcla con hielo de N-BOC-4-trans-hidroxi-L-prolina (1.58 g, 6.83 mmol) , ácido ciclopropansulfónico clorohidrato de (l-amino-2-vinil-ciclopropancarbonil) -amida (Ejemplo 8, etapa 1) (2.00 g, 7.52 mmol) y HATU (3.89 g, 10.2 mmol) en CH2C12 (100 mL) se agregó diisopropiletilamina (4.41 g, 34.2 mmol) . La solución formado se dejó entibiar a la temperatura ambiente por 12 h. Se diluyó con EtOAc (200 mL) , se lavó con 5% H3PO4 y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente, 2:1—1:1 hexano-acetona) para resultar 1.25 g (41%) del producto deseado. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.00-1.08 (m, 4H) , 1.34-1.40 (m, 1:2,10H), 1.62-1.70 (m, 1H) , 1.76-1.87 (m, 1H) , 2.02-2.21 (m, 2H) , 2.81-2.95 (m, 1H) , 3.20-3.45 (m, 2H) , 4.04-4.09 (m, 1H) , 4.26 (b, 1H), 5.08-5.12 (m, 1H) , 5.26 (d, J=17.1 Hz, 1H) , 5.59-5.69 (m, 1H) , 8.59, 8.87 (rotámeros, 1:2, 1H) , 10.48-11.15 (rotámeros, 2:1, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.25 min, método B) , EM m/e 444 (M++H) .
Etapa 3: Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 1, etapa 8, excepto que se usó el producto del ejemplo 8, etapa 2 en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.02 min, método B) , EM m/e 344 (M++H) .
Etapa 4 : A una mezcla con hielo de N-BOC-4-trans-hidroxi-L-prolina (1.58 g, 6.83 mmol) , ácido ciclopropansulfónico clorohidrato de (l-amino-2-vinil-ciclopropancarbonil) -amida (Ejemplo 8, etapa 3) (2.00 g, 7.52 mmol) y HATU (3.89 g, 10.2 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se agregó diisopropiletilamina (4.41 g, 34.2 mmol). La solución formada se dejó entibiar a la temperatura ambiente por 12 h. Se diluyó con EtOAc (200 mL) , se lavó con 5% H3PO4 y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente, 2:1—1:1 hexano-acetona) para resultar 1.25 g (41%) del producto deseado. aHRMN (CD3OD) d 0.99-1.07 (m, 11H) , 1.35-1.44 (m, 13H) , 1.75-1.87 (m, 1H) , 2.09-2.22 (m, 2H) , 2.88-2.94 (m, 1H) , 3.74-3.82 (m, 2H) , 4.28-4.30 (m, 1H) , 4.33- 4.38 (m, 1H) 5.11-5.13 (m, 1H) , 5.30 (d, J=15.0 Hz, 1H) , 1H), 6.51-6.61 (m, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.26 min, método (M++H) .
Esquema de reacción 3 Etapa 5 : ? una solución del producto de Ejemplo 8, etapa 4 (56 mg, 0.1 irtmol) en D SO (2 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (49 mg, 0.44 mmol) . La solución formada se agitó a la temperatura ambiente por 1 h, antes de la adición de 4-cloro-7-metil-2-trifluorometil- [1, 8 ] naftiridina (P. Ferrarini et al, J Heterocyclic Chem, 1983, pl053) (30 mg, 0.12 mmol). La solución final se agitó por 12 h. Se apagó con agua con hielos, se acidificó con HCl 1M hasta un pH 4, se extrajo con EtOAc (20 mL, X2) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por CLAR-prep para resultar 16 mg (21%) del compuesto 8 como un sólido color rosa. aH RMN (CD3OD) d 0.92-0.99 (m, 11H) , 1.01-1.04 (m, 11H) , 1.22-1.45 (m, 2H) ,1.76-1.85 (m, 1H) , 2.18-2.40 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.86-2.97 (m, 1H) , 4.00-4.11 (m, 2H) , 4.48-4.58 (m, 2H) , 5.09-5.12 (m, 1H) , 5.28-5.31 (m, 1H) , 5.59 (b, 1H) , 5.69-5.78 (m, 1H) , 6.39-6.48 (m, 1H) , 7.58-7.64 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 8.64-8.68 (m, 1H) , 8.85-8.91 (m, 1H) ; CL-E (tiempo de retención: 1.89 min, método B) , EM m/e 767 ( ++H) .
E emplo 9 : Preparación del Compuesto 9.
Compuesto 9 El compuesto 9 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 8, etapa 5, excepto que se usó 7-cloro-5-etil-3-metil-isoxazolo [4 , 5-b] piridina (R. Nesi et al, Synth Comm. 1992, 22(16), 2349) en su lugar. ½ RMN (CD3OD) d 1.01-1.09 (m, 11H) , 1.21-1.25 (m, 11H) , 1.36 (t, J=7.8 Hz, 3H) ,1.38-1.47 (m, 2H) , 1.80-1.90 (m. 1H) , 2.20-2.31 (m, 2H), 2.59 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 3H) , 4.01-4.18 (m, 2H) , 4.41-4.51 (m, 2H) , 5.11-5.15 (m, 1H) , 5.27-5.32 (m, 1H) , 5.58 (b, 1H) , 5.70-5.80 (m, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.72, 7.98 (1:1, 1H) , 9.00, 9.22 (1:1, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.75 min, método B) , EM m/e 717 (M++H) .
Ejemplo 10: Preparación del Compuesto 10.
Compuesto 10 El compuesto 10 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 8, etapa 5, excepto que se usó 7-cloro-5-fenil-3-metil-isoxazolo [ , 5-b] piridina (Ejemplo 1, etapa 2) en su lugar. ½ RMN (CD3OD) d 1.00-1.09 (m, 12H) , 1.16-1.25 (m, 10H) , 1.44-1.48 (m, 1H) , 1.79-1.89 (m, 1H) , 2.20-2.40 (m, 2H) , 2.64-2.66 (m, 4H) , 2.89-2.98 (m, 1H) , 4.08-4.20 (m, 2H) , 4.44-4.55 (m, 2H) , 5.11-5.16 (m, 1H) , 5.27-5.31 (m, 1H) , 5.72-5.74 (m, 2H) , 7.20-7.35 (m, 1H) , 7.46-7.51 (m, 2H) , 7.55-7.68 (m, 1H) , 8.05-8.06 (m, 2H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.97 min, método B) , E m/z 765 (M++H) .
Ejemplo 11: Preparación del Compuesto 11.
Compuesto 11 Esquema de reacción 1 Etapa 1 : A una solución de ácido 3-metoxicinámico (11.04 g, 62 mmol) y trietilamina (12.52 g, 124 mmol) en acetona (80 mL) , se agregó etilcloroformiato (aproximadamente 1.5 equivalentes) gota a gota a 0°C. Después de agitar a esta temperatura por 1 , se agregó Na¾ (6.40 g , 100 mmol en 35 mL de H20) acuoso gota a gota y la mezcla de reacción se agitó por 16 h a la temperatura ambiente. Se agregó agua (100 mL) a la mezcla y los volátiles se removieron in vacuo. La solución espesa resultante se extrajo con tolueno (3X50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. Esta solución seca se agregó gota a gota a una solución calentada de difenilmetano (50 mL) y tributilamina (30 mL) a 190°C. El tolueno se destiló completamente cuando se agregó. Después de terminar la adición, la temperatura de reacción se elevó hasta 210°C por 2 h. Después del enfriamiento, el producto precipitado se recolectó por filtración, se lavó con hexano (2X50 mL) , y se secó para resultar el producto deseado como un sólido blanco (5.53 g, 51%) (Nicolás Briet at el. Tetrahedron, 2002, 5761-5766) . CL-E (tiempo de retención: 0.82 min, método B) , EM m/z 176 (M++H) .
Etapa 2: 6-Metoxi-2H-isoquinolin-l-ona (5.0 g, 28.4 mmol) en POCI3 (10 mL) se calentó a un reflujo suave por 3 h, y luego se evaporó in vacuo (Nicolás Briet at el. Tetrahedron, 2002, 5761-5766) . El residuo se vació en agua con hielos (20 mL) y se neutralizó hasta un pH de 10 con NaOH 10M. Se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secaron sobre MgSO^, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (1:1 hexano-EtOAc) para resultar 4.41 g (80%) del producto deseado como un sólido blanco.
½ RMN (CD3OD) d 3.98 (s, 3H) , 7.34-7.38 (m, 2 H) , 7.69 (d, J=5.5 Hz, 1H) r 8.10 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 8.23 (d, J=9.5 Hz, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.42 min, método B) , EM m/z 194 (M++H) .
Esquema de reacción 2 Etapa 3 : ? una solución de N-BOC-3- (R) -hidroxi-L-prolina (892 mg, 3.89 mmol) en DMSO (40 mL) a la temperatura ambiente se agregó tert-butóxido de potasio (1.34 g, 12.0 mmol) en una porción. La suspensión formada se agitó a esta temperatura por 30 min antes de enfriarse hasta 10 °C. Se agregó 1-cloro-6-metoxi-isoquinolina (Ejemplo 11, etapa 2) (785 mg, 4.05 mmol) como sólido en una porción y la mezcla final se agitó a la temperatura ambiente por 12 h. Se apagó con ácido cítrico helado al 5% (ac) , se extrajo con EtOAc (100 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc nuevamente. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico al 5% (ac) y salmuera respectivamente, se secó sobre gSO.3, se filtró. El filtrado se evaporó in vacuo hasta sequedad para resultar 1.49 g (99%) del producto deseado como una espuma blanca apagada. Este material se usó en la siguiente etapa de reacción como crudo sin ninguna purificación adicional. ½ RMN (CD30D) d 1.42, 1.44 (rotámeros, 9H) , 2.38-2.43 (m, 1H) , 2.66-2.72 (m, 1H) , 3.80-3.87 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.44-4.52 (m, 1H) , 5.73 (b, 1H) , 7.16-7.18 (m, 2H) , 7.24-7.25 (m, 1H) , 7.87-7.88 (m, 1H) , 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H) ; CL-E (tiempo de retención: 1.62 min, método B) , E m/z 389 (M++H) .
Etapa 4 : A una mezcla del producto del Ejemplo 11, etapa 3 (1.49 g, 3.84 itimol), HATÜ (2.19 g, 5.76 mmol) , y la sal de clorohidrato de la (1- (R) -amino-2- (S) -vinil-ciclopropancarbonil) -amida del ácido ciclopropansulfónico (Ejemplo 1, etapa 8) (1.12 g, 4.22 mmol) en CH2C12 (50 mL) se agregó DIPEA (1.29 g, 11.5 mmol) a 0°C. Después de agitar a la temperatura ambiente por 12 h, la solución formada se diluyó con CH2CI2 (50 mL) , se lavó con ácido cítrico al 5% con hielo (ac) . La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% (ac) y salmuera respectivamente, se secó sobre MgSC>4, y se filtró. El filtrado se evaporó in vacuo hasta sequedad. El residuo se recristalizó del metanol para resultar 1.60 g (70%) del producto deseado como un sólido blanco. aH RMN (CD3OD) d 1.05-1.08 (m, 2H) . 1.16-1.20 (m, 1H) , 1.24-1.27 (m, 1H) , 1.42-1.45 (m, 10H) , 1.88 (dd, -J=8.09, 5.34 Hz, 1H) , 2.24-2.30 (m. 2H) , 2.53-2.57 (m, 1H) , 2.94-2.98 (m, 1H) , 3.80 (d, J=12.5 Hz, 1H) , 3.86-3.89 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) . 4.40-4.42 (m, 1H) , 5.13 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 5.32 (d, J=18.0 Hz, 1H) , 5.72-5.81 (m, 2H) , 7.17-7.20 (m, 2 H) , 7.26 (d, J=6.0 Hz, 1H ), 7.88 (d. J=6.0 Hz, 1H) , 8.07 (d, J=9.0 Hz, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.74 min, método B) , E m/z 601 (M++H) .
Etapa 5 : A una solución con hielos del producto de Ejemplo 11, etapa 4 (1.50 g, 2.50 mmol) en CH2C12 (10 mL) se agregó TFA (10 mL) . - La solución formada se dejó entibiar a la temperatura ambiente por 2 h. El solvente se removió in vacuo. El residuo se trituró con HC1 1M en éter. Se filtró, se lavó con éter para resultar 1.43 g (99.8%) del producto deseado como un sólido blanco higroscópico. ¾ RMN (CD3OD) d 1.03-1.208 (m, 4H) , 1.26-1.31 (m, 1H) , 1.37-1.40 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 1H) , 2.32-2.37 (m, 1H) , 2.42-2.48 (m, 1H) , 2.95-2.99 (m, 1H) , 3.88 (d, J=12.5 Hz, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 4.40-4.42 (m, 1H) , 5.16 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 5.33 (d, J=18.0 Hz, 1H) , 5.62-5.69 (m, 1H) , 5.97 (b, 1H) , 7.30-7.34 (m, 2H), 7.47 (d, .J=6.0 Hz, 1H ), 7.90 (d, .J=6.5 Hz, 1H) , 8.34 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 9.14 (b. 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.12 min, método B) , EM m/z 501 (M++H) .
Etapa 6 : A una mezcla del producto del Ejemplo 11, etapa 5 (1.49 g, 3.84 mmol), HATU (2.19 g, 5.76 mmol), y N-BOC-t-butil-L-glicina (1.12 g, 4.22 mmol) en CH2C12 (50 mL) se agregó DI PEA (1.29 g, 11.5 mmol) a 0°C. Después de agitar a la temperatura ambiente por 12 h, la solución formada se diluyó con CH2C12 (50 mL) , se lavó con ácido cítrico al 5% con hielo (ac) . La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% (ac) y salmuera respectivamente, se secó sobre MgS0 y filtró. El filtrado se evaporó in vacuo hasta sequedad. El residuo se purificó por CLAR-prep (40%B hasta 100%B, tiempo de gradiente de 15 min) para resultar 1.60 g (70%) del compuesto 11 como un sólido blanco. 2H RMN ( CD3OD ) d 1.00-1.08 (m, 12H), 1.23-1.25 (m, 1H) , 1.27 (s. 9H) , 1.40-1.45 (mr 1H), 1.85-1.88 (m, 1H) , 2.20-2.30 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.92 (s, 3H) , 4.02-4.06 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H) , 4.40-4.42 (m, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J=18.0 Hz, 1H) , 5.69-5.74 (m, 1H) , 5.81 (b, 1H) , 6.60 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.18 (s, 1H) . 7.25 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.75 min, método B), EM m/z 714 (M++H) ; Anal. Caled por C^H^ sOgS'O .5 H20 : C, 58.16; H, 6.69; N, 9.69, Encontrado: C, 58.01; H, 6.46; N, 9.55.
Etapa 7 : A una solución del compuesto 11 (71 mg, 0.1 mmol) en CH2C12 (5 mL) a -78 °C, se agregó HCl 1M en éter (0.2 mL, 0.2 mmol) . Después de agitar a esta temperatura por 10 min, el compuesto volátil se separó in vacuo sin baño de calentamiento. El residuo se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y secó para resultar 61 mg (85%) de la sal de HCl deseada del compuesto 11 como un sólido muy fino. ¾ RMN (CD3OD) d 1.00-1.08 (m, 12H) , 1.19 (s, 9H) , 1.23-1.25 (m, 1 H) , 1.40-1.45 (m, 1H) , 1.85-1.91 (m, 1H) , 2.20-2.26 (m, 1H) , 2.31-2.42 (m, 1 H) , 2.65-2.78 (m, 1H) , 2.92-2.97 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 4.10-4.16 (m, 2H) , 4.51-4.64 (m, 2H) , 5.13 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 5.30 (d, J=18 Hz, 1H) , 5.69-5.79 (m, 1H) , 5.84 (b, 1H) , 7.28 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.55 (d, J=6.3 Hz, 1H ), 7.89-7.92 (m, 1H) , 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 9.21 (b, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.75 min, método B) , EM m/z 714 (M++H) . Anal. Caled por C35H 7N509S»1.0 HCl: C, 56.02; H, 6.44; N, 9.33/ Cl, 4.72: S, 4.27. Encontrado: C, 55.80; H, 6.42; N, 9.15; Cl, 4.56: S, 4.09.
Etapa 8 : A un matraz de 2 cuellos de 25 mi se agregó una barra de agitación, septos y un adaptador de gas N2. El compuesto 11 (99.7 mg, 0.140 mmol) se pesó y agregó al matraz de reacción. El matraz de reacción se purgó y colocó bajo atmósfera de N2. 850 ul de acetona se agregaron al matraz para proporcionar una solución transparente. A esta solución a temperatura ambiente se agregó 780 ul de una solución 0.179 M de KOH (aq.) preparada por la disolución de KOH sólido (502.8 mg, 8.97 mmol) en 50 mi de ¾0. La solución se calentó ligeramente con la adición de KOH pero permaneció transparente. La solución transparente se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 horas. El producto se cristalizó completamente de la solución y se aisló por filtración. La torta se lavó con acetona fría para resultar 42 mg (40% rendimiento) del producto deseado como agujas blancas finas: ¾ RMN (DMSO) d 0.68 (m, 1H) , 0.72 (m, 1H) , 0.88 (s, 1H) , 0.92 (s, 1H) , 1.24 (s, 1H) , 1.38 (s, 1H) , 1.50 (b, 1H) , 1.81 (b, 1H) , 2.68 (b, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.95-4.10 (m, 3H) , 4.40 (t, J = 10Hz, 1H) , 4.85 (m, 1H) , 5.04 (m, 1H) , 5.71 (b, 1H) , 6.01 (b, 1H) , 6.64 (d, J = 10Hz, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.30 (m, J - 5Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 15 Hz, 1H) . Análisis Elemental para Css^eK sOgS^O; cale. C, 54.60; H, 6.28; K, 5.08; N, 9.10 actual C, 54.88; H, 6.23; K, 5.05; N, 9.01; EM m/e 714 (MH+) ; Ejemplo 12: Preparación del Compuesto 12.
Compuesto 12 El compuesto 12 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 11, etapa 6, excepto que se usó N-BOC-L-valina en su lugar. ¾ RMN (CD3OD) d 0.94-0.98 (m, 6H) , 1.07-1.09 (m, 3H) , 1.21-1.25 (m, 10H) , 1.40-1.43 (m, 1H) , 1.88-1.89 (m, 1H) , 2.05-2.09 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 2H) , 2.57-2.61 (m, 1H) , 2.94-2.97 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 4.03-4.06 (m, 2H) , 4.47-4.55 (m, 2H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 5.32 (d, J=18.1 Hz, 1H) , 5.74-5.81 (m, 1H) , 5.86 (b, 1H) , 7.10 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.25 (d, J=6.0 Hz, 1H ), 7.88 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1H) ; CL-E (tiempo de retención: 1.71 min, método B) , EM m/z 700 (M++H) .
Ejemplo 13 : Preparación del Compuesto 13.
Compuesto 13 El compuesto 13 se preparó por el mismo procedimiento' como se describió en el ejemplo 11, etapa 6, excepto que se usó N-BOC-L-aloisoleucina en su lugar. aH RMN (CD3OD) 5 0.89-0.96 (m, 6H) , 1.07-1.18 (m, 5H) , 1.28 (s, 9H), 1.42-1. 5 {m, 1H) , 1.50-1.54 (m, 1H) , 1.87-1.89 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 2H) , 2.57-2.61 (m, 1H) , 2.92-2.95 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H), 4.05-4.07 (m, 1H) , 4.22-4.24 (m, 1H) , 4.37-4.40 (m, 1H) , 4.54-4.56 (m, 1H) , 5.13 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 5.32 (d, J=18.0 Hz. 1H) ,5.75-5.82 (m, 1H) , 5.86 (b, 1H) , 7.12 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.24 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 7.88 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.77 min, método B) , EM m/z 714 (M++H) .
E emplo 1 : Preparación del Compues-bo 14.
Compuesto 14 Esquema de reacción 1 Compuesto 14 Compuesto 5 Etapa 1 : Una mezcla del compuesto 11 (150 mg, 0.21 mmol) y catalizador de Pearlmann (Pd(0H)2, 15 mg) en EtOAc (10 mi ) se colocó en un agitador Parr por 20 min bajo 10 psi de H2. Se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por CLAR- prep' para suministrar 67 mg (45%) del compuesto 14 como un sólido blanco.
XH RMN (CD3OD) d 0.96-0.99 (m, 4H) , 1.04 (s, 9H), 1.07-1.09 (na, 2H), 1.21-1.24 (m, 2H) , 1.27 (s, 9H), 1.51-1.65 (m, 4H), 2.25-2.27 (m, 1H) , 2.55-2.61 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 4.02-4.06 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.40-4.42 (m, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H) , 5.81 (b, 1H) , 6.59 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 7.08-7.10 (m, 1H) , 7.18 (d, J=l .5 Hz, 1H), 7.24 {d, J=6.0 Hz, 1H ), 7.88 (d, J=6.0 Hz. 1H) , 8.08 (d, J=9.0 Hz, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.76 min, método B), E m/z 716 (M++H) .
Ejemplo 15: Preparación del Compuesto 15.
Compuesto 15 El compuesto 15 se aisló de la misma reacción al hacer el compuesto 14 con un tiempo de retención ligeramente más largo, como un subproducto en 15% de rendimiento .
XH RMN (CD3OD) d 0.92-1.10 (m, 17H) , 1.26-1.36 (m, 13H) , 1.64-1.72 (m, 1H) , 1.90-1.96 (m, 1H) , 2.30-2.40 (m, 1H) , 2.63-2.67 (m, 1H) , 2.96-3.00 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 4.03-4.07 (m, 1H) , 4.24 (b, 1H) , 4.40-4.42 (m, 1H) , 4.49-4.51 (m, 1H) , 5.83 (b, 1H) , 7.08-7.11 (m, 1H) , 7.19 (dr J=2.0 Hz, 1H) , 7.25 (d, J=6.0 Hz . 1H) , 7.89 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 8.51 (b, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.83 min, método B) , EM m/z 718 (M++H) .
Ejemplo 16: Preparación del Compuesto 16. squema de reacción Compuesto 16 Etapa 1: A una solución del compuesto 11 (420 mg, 0.59 mmol) en DCM (5 mL) a 0°C se agregó TFA (5 mL) . Después de agitar a esta temperatura por 2 h, el compuesto volátil se separó in vacuo. El residuo se trituró con HC1 1M en éter ( 5 mL) , se filtró, se lavó con éter y secó para resultar 360 mg (89%) de la sal de HC1 deseada como un sólido muy fino. CL-EM (tiempo de retención: 1.28 min, método B) , EM m/z 614 (M++H) .
Etapa 2 : A una suspensión del producto de Ejemplo 16, etapa 1 (39 mg,. 0.06 mmol), y DI PEA (20 mg, 0.18 mmol) en DCM (1 mL) a 0°C se agregó metil cloroformiato (6.8 mg, 0.072 mmol) . Después de agitar a esta temperatura por 2 h, el compuesto volátil se separó in vacuo. El residuo se purificó por CLAR-prep para dar 21 mg (58 %) del compuesto 16 como un cristal blanco. 1H RMN (CD3OD) d 1.05-1.09 (m, 11 H), 1.22-1.25 (m, 2 H) , 1.41-1.44 (m, 1 H), 1.86-1.89 (m, 1 H) , 2.22-2.32 (m, 2 H), 2.59-2.63 (m, 1 H) , 2.89-2.93 (m, 1 H) , 3.48 (s, 3 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.05-4.10 (m, 1 H), 4.31-4.33 (m, 1 H) , 4.38-4.40 (m, 1 H), 4.50-4.52 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H ) , 5.30 (d, J=18.0 Hz, 1 H), 5.71-5.80 (m, 1 H), 5.85 (b, 1H) , 6.95 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 7.13-7.16 (m, 1H), 7.19 (s, 1H) , 7.25 (d, J=6.0 Hz, 1H ), 7.88 (d, 7 = 6.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.0 H z , 1H ) CL-EM (tiempo de retención: 1.54 min, método B), EM m/z 672 (M++H) .
Ejemplo 1 : Preparación del Compuesto 17 Compuesto 17 El compuesto 17 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 16, etapa 2, excepto que se usó cloroformiato de isopropilo en su lugar. ½ RMN (CD3OD) d 1.00-1.09 (m, 15 H) , 1.13-1.16 (m, 2 H) , 1.24-1.26 (m, 2 H) , 1.40-1.45 (m, 1 H) , 1.86-1.89 (m, 1 H) , 2.21-2.31 (m, 2 H) , 2.55-2.61 (m, 1 H) , 2.91-2.97 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.04-4.08 (m, 1 H) , 4.30 (b, 1 H) , 4.40 (d, J=10 Hz, 1 H) , 4.49-4.54 (m, 2 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=18.0 Hz, 1 H) , 5.71-5.77 (m, 1 H) , 5.84 (b, 1 H) , 6.80 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 7.11 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 7.19 (s, 1 H) , 7.25 (d, J=6.0 Hz, 1 H) , 7.88 (df J=6.0 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; CL-E (tiempo de retención: 1.74 min, método B) , EM m/z 700 (M++H) .
Ejemplo 18: Preparación del Compuesto 18.
Compuesto 18 El compuesto 18 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 16, etapa 2, excepto que se usó cloroformiato de neopentilo en su lugar. ½ RM (CD3OD) d 0.61 (b, 1 H)f 0.84 ( s , 8 H) , 1.05-1.09 (m, 11 H) , 1.23-1.25 (m, 2 H) , 1.39-1.44 (m, 1 H) , 1.85-1.88 (m, 1 H) , 2.20-2.30 (m, 2 H) , 2.56-2.62 (m, 1 H) , 2.91-2.97 (m, 1 H), 3.38 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 3.55 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 3.92 (s, 3 H), 4.02-4.06 (m, 1 H) , 4.32 (d, J=9.5 Hz, 1 H) , 4.41 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 4.49-4.51 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=18.0 Hz, 1 H) , 5.69-5.74 (m, 1 H) , 5.81 (b, 1 H) , 6.90 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 7.08-7.10 (m, 1 H) , 7.19 (s, 1 H) , 7.26 (d, J=6.0 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=6.0 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.84 min, método B) , E m/z 728 (M++H) .
Ejemplo 19: Preparación del Compuesto 19.
Compuesto 19 compuesto 19 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 16, etapa 2, excepto que se usó (S) -3-furanocloroformiato (J. Campbell, A. Good, O 20020808) en su lugar. 2H RM (CD3OD) d 1.03-1.08 (m, 11 H) , 1.23-1.26 (m, 2 H) , 1.38-1.46 (m, 1 H) , 1.64-1.71 (m, 1 H) , 1.85-1.90 (m, 2 H) , 2.20-2.30 (m, 2 H) , 2.55-2.61 (m, 1 H) , 2.91-2.97 (m, 1 H) , 3.66-3.72 (m, 4 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.05-4.09 (m, 1 H) , 4.27-4.29 (m, 1 H), 4.40-4.42 (m, 1 H) , 4.55-4.59 (m, 1 H) , 4.75-4.77 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=18 Hz, 1 H) , 5.73-5.80 (m, 1 H) , 5.85 (b, 1 H) , 7.06 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 7.13 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 7.20 (s, 1 H) , 7.25 (d, J=6.0 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=6.0 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.52 min, método B) , EM m/z 728 (M++H) .
Ejemplo 20: Preparación del Compuesto 20.
Compuesto 20 Etapa 1 : Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 11, etapa 2, excepto que se usó 6-cloro-2H-isoquinolin-l-ona ((Nicolás Brief a el. Tetrahedron, 2002, 5761-5766) en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.07 min, método B) , EM m/z 180 ( ++H) .
Etapa 2: Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 1, etapa 5, excepto que se usó el producto del ejemplo 20, etapa 1 en su lugar. 1H RMN (CD3OD) d 1.04 (s, 9 H) , 1.20 (s, 9 H) , 2.36-2.41 (m, 1 H) , 2.74-2.78 (m, 1 H) , 4.01-4.04 (m, 1 H) , 4.19-4.21 (m, 1 H), 4.47-4.49 (m, 1 H) , 4.67-4.70 (m, 1 H), 5.84 (b, 1 H) , 7.28 (d, J=6.0 Hz, 1 H) , 7.47 (d, J=6.0 Hz, 1 H) , 7.84 (s, 1 H) , 8.00 (d, J=6.0 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.88 min, método B) , EM m/z 506 (M++H) .
Etapa 3: El compuesto 20 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 1, etapa 9, excepto que se usó el producto del ejemplo 20, etapa 2 en su lugar. XH RMN (CD3OD) d 0.99-1.11 (m, 12 H) , 1.20-1.26 (m, 10 H) , 1.43-1.46 (m, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.22-2.31 (m, 2 H) , 2.60-2.64 (m, 1 H) , 2.92-2.97 (m, 1 H) , 4.06-4.08 (m, 1 H) , 4.21-4.23 (m, 1 H) , 4.45-4.47 (m, 1 H) , 4.53-4.56 (m, 1 H) , 5.13 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=18.0 Hz, 1 H) , 5.72-5.80 (m, 1 H) , 5.88 (b, 1 H) , 6.58 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 7.29(d, J=6.0 Hzf 1 H) , 7.47 (d, J= .0 Hz, 1 H) , 7.86 (s, 1 H) , 8.01 (d, J=6.0 Hz, 1 H) , 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.94 min, método B) , EM m/z 718 (M++H) .
Ejemplo 21: Preparación del Compuesto 21.
Compuesto 21 Esquema de reacción 1 Etapa 1: A una mezcla del producto de Ejemplo 1, etapa 4 (3.00 g, 8.72 mmol), HATU (4.97 g, 13.1 mmol) , y el producto del Ejemplo 1, etapa 8 (2.55 g, 9.59 mmol) en CH2C12 (100 mL) se agregó DIPEA (3.02 q, 27.0 mmol) a 0°C. Después de agitar a la temperatura ambiente por 12 h, la solución formada se diluyó con 0¾012 (100 mL) , se lavó con ácido cítrico al 5% con hielos (ac) . La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% (ac) y salmuera respectivamente, se secó sobre MgS04, y se filtró. El filtrado se evaporó in vacuo hasta sequedad. El residuo se purificó por columna instantánea (1:1 hexano : acetona) para resultar 3.64 g (75%) del producto deseado como una espuma. CL-EM (tiempo de retención: 1.41 min, método B) , EM m/z 557 (M++H) .
Etapa 2 : A una solución en hielo de 6-bromoisoquinolina (4.16 g, mmol) en CH2C12 (100 mL) se agregó mCPBA (9.38 g, 77% puro, 42 mmol) como sólido en una porción. Después de agitar a la temperatura ambiente por 12 h, se diluyó con CH2CI2 (100 mL) y se lavó con NaOH 1M (100 mL, X2) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó hasta sequedad para resultar 3.83 g (86%) del producto deseado como un sólido blanco. Este material se usó como crudo sin ninguna purificación adicional. CL-EM (tiempo de retención: 0.77 min, método B) , EM m/z 224, 226(M++H).
Etapa 3 : Una mezcla de 6-bromo-isoquinolina 2-óxido (88 mg, 0.2 mmol), pirazol (68 mg, 1.0 mmol) , CuBr (57 mg, 0.4 mmol) y carbonato de cesio (130 mg, 0.4 mmol) en DMF (2 mL) se calentó a 140°C por 4 h en un tubo sellado. Después de la filtración, el filtrado se purificó por CLAR-prep para resultar 41 mg (98%) del producto deseado como un sólido blanquecino . ½ RMN (CDC13) d 6.58-6.59 (m, 1 H) , 7.82 (d, J=l .0 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 8.11 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 8.18-8.22 (m, 2 H) , 8.29 (d, J=7.0 Hz, 1 H) , 9.07 (b, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 0.77 min, método B) , EM m/z 212 (M++H) .
Etapa 4: Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 11, etapa 2 como un sólido blanquecino, excepto que se usó 6-pirazol-isoquinolina 2-óxido en su lugar. 2H RMN (CD3OD) d 7.82-7.83 (m, 2 H) , 8.23-8.32 (m, 4 H) , 8.44-8.49 (m, 2 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.35 min, método B) , EM m/z 230, (M++H) .
Etapa 5 : A una solución del producto del Ejemplo 21, etapa 1 (45 mg, 0.08 mmol) en D SO (2 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (41 mg, 0.37 mmol) . La solución formada se agitó a la temperatura ambiente por 30 minutos antes de la adición 1-cloro-6-pirazol-l-il-isoquinolina (17 mg, 0.07 mmol). La solución final se agitó por 12 h. Se apagó con agua con hielos, acidificó con HCl 1M a pH 4, se extrajo con EtOAc (20 mL, X2) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por CLAR-prep para resultar 10 mg (16%) del compuesto 21 como un sólido color rosa. ½ RMN (CD3OD) d 1.04-1.10 (m, 12 H) , 1.23-1.27 (m, 10 H) , 1.43-1.47 (m, 1 H) , 1.87-1.91 (m, 1 H) , 2.22-2.29 (m, 2 H) , 2.61-2.68 (m, 1 H) , 2.92-2.98 (m, 1 H) , 4.07-4.11 (m, 1 H),4.24(b, 1 H) , 4.46-4.60 (m, 2 H) , 5.13 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=18 Hz, 1 H) , 5.70-5.83 (m, 1 H) , 5.89 (b, 1 H) , 6.59-6.61 (m, 1 H) , 7.40 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 8.01 (d, J=10.0 Hz, 2 H) , 8.15 (s, 1 H) , 8.31 (d, J=15.0 Hz, 1 H) , 8.42 (d, J=4.5 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.77 min, método B) , EM m/z 750 (M++H) .
Ejemplo 22: Preparación del Compuesto 22.
Etapa 1 : Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 11, etapa 2 como un sólido blanquecino, excepto que se usó 6-bromo-isoquinolina 2-óxido en su lugar. ¾ MN (CD3OD) d 7.73 (d, J=5.5 Hz, 1 H) , 7.85-7.91 (m, 1 H) , 8.22-8.31 (m, 3 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.53 min, método B) , EM m/z 241, 243, 245 (M++H) .
Etapa 2 : El compuesto 22 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 21, etapa 5 como un sólido blanco, excepto que se usó l-cloro-6-bromo-isoquinolina en su lugar . ¾ RMN (CD3OD) d 0.99-1.09 (m, 12 H) , 1.22-1.27 (m, 10 H) , 1.40-1.47 (m, 1 H) , 1.86-1.91 (m, 1 H) , 2.20-2.34 (m, 2 H) , 2.57-2.66 (m, 1 H) , 2.90-2.97 (m, 1 H) , 4.05-4.09 (m, 1 H) , 4.21 (b 1 H), 4.44-4.57 (m, 2 H) , 5.13 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=18.0 Hz, 1 H) , 5.70-5.82 (m, 1 H) , 5.88 (b, 1 H) , 7.29 (d, J=9.5 Hz, 1 H) , 7.60-7.63 (m, 1 H) , 8.00-8.12 (m, 3 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.90 min, método B) , E m/z 762, 764 ( ++H) .
Ejemplo 23: Preparación del Compuesto 23. Etapa 1: Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 11, etapa 3 como un sólido blanco, excepto que se usó 1-cloro-isoquinolina en su lugar. ¾ RMN (CD3OD) d 1.42, 1.44 (rotámeros, 9 H) , 2.39-2.44 (m, 1 H) , 2.68-2.72 (m, 1 H) , 3.80-3.87 (m, 2 H) , 4.44-4.52 (m, 1 H) , 5.78 (b, 1 H) , 7.32-7.33 (m, 1 H) , 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1 H) , ) , 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.61 min, método B) , EM m/z. 359 ( ++H) .
Etapa 2: Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 11, etapa 4, excepto que se usó el producto del ejemplo 23, etapa 1 en su lugar. ½ RMN (DMSO-d6) d 1.00-1.09 (m, 4 H) , 1.35-1.38 (m, 10 H) , 1.69-1.84 (m, 1 H) , 2.11-2.66 (m, 3 H) , 2.89-2.93 (m, 1 H) , 3.62-3.89 (m, 2 H) , 4.31 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.8 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J=16.8 Hz, 1 H) , 5.58-5.70 (m, 1 H) , 5.76 (b, 1 H) , 7.43 (d, J=5.7 Hz, 1 H) , 7.66 (t, J=7. Hz, 1 H) , 7.79 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 9.02 (b, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.72 min, método B) , EM m/z 571 (M++H) .
Etapa 3 : Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 11, etapa 5, excepto que se usó el producto del ejemplo 23, etapa 2 en su lugar. CL-E (tiempo de retención: 1.16 min, método B) , EM m/z 471 ( ++H) .
Etapa 4: El compuesto 23 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 11, etapa 6 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 23, etapa 3 en su lugar. ½ RMN (CD3OD) d 1.00-1.09 (m, 12 H) , 1.25-1.27 (m, 10 H) , 1.42-1.46 (m, 1 H) , 1.86-1.90 (m, 1 H) , 2.22-2.34 (m, 2 H) , 2.60-2.67 (m, 1 H) , 2.92-2.99 (m, 1 H) , 4.06-4.11 (m, 1 H) , 4.26 (b, 1 H), 4.45-4.57 (m, 2 H) , 5.12 (d, J=10.2 Hz, 1 H) , .27 (d, J=16.8 Hz, 1 H) , 5.70-5.82 (m, 1 H) , 5.88 (b, 1 H) , 7.32 (d, J=6.0 Hz, 1 H) , 7.52 (t, J=7. Hz, 1 H) , 7.70 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=6 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 9.18 (b, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.80 min, método B) , EM m/z 684 ( ++H) .
Ejemplo 24 : Preparación del Compuesto 24.
Compuesto 24 Esquema de reacción 1 Etapa 1: A una solución de N-BOC-3- (R) -hidroxi-L-prolina (6.22 g, 26.9 mmol) en DMF (250 mL) a 0°C se agregó NaH (60%, 3.23 g, 80.8 mmol) por diversas porciones. La suspensión formada se agitó a esta temperatura por 30 min. 1,3-dicloro-isoquinolina (5.33 g, 26.9 mmol) se agregó como sólido en una porción y la mezcla final se agitó a la temperatura ambiente por 12 h. Se apagó con ácido cítrico (ac) al 5% en hielos, se extrajo con EtOAc (300 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc nuevamente. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico al 5% (ac) y salmuera respectivamente, se secó sobre MgS04, se filtró. El filtrado se evaporó in vacuo hasta sequedad para resultar 10.53 g (99.8%) del éster 1-tert-butilo del ácido 4- ( 6-metoxi-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidina-1, 2-dicarboxílico como una espuma blanquecina. Este material se usó en la siguiente etapa de reacción como crudo sin ninguna purificación adicional. ½ RMN (CD3OD) d 1.43, 1.44 (rotámeros, 9 H) , 2.39-2.44 (m, 1 H) , 2.68-2.72 (m, 1 H) , 3.80-3.90 (m, 2 H) , 4.44-4.52 (m, 1 H) , 5.77 (b, 1 H) , 7.39 (s, 1 H) , 7.58 (t, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.71-7.78 (m, 2 H) , 8.16 (d, J=7.5 Hz, 1 H) ; CL-E (tiempo de retención: 1.80 min, método B) , EM m/z 392 ( ++H) .
Etapa 2: Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 11, etapa 4, excepto que se usó el producto del ejemplo 24, etapa 1 en su lugar. ¾ R N (CD3OD) d 1.02-1.08 (m, 2 H) , 1.18-1.26 (m, 2 H) , 1.44-1.48 (m, 10 H) , 1.84-1.91 (m, 1 H) , 2.22-2.36 (m, 2 H) , 2.57-2.60 (m, 1 H), 2.95-2.99 (m, 1 H) , 3.81-3.93 (m, 2 H) , 4.38-4.41 (m, 1 H) , 5.13 (d, J=10.8 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 5.75-5.82 (m, 2 H) , 7.41 (s, 1 H) , 7.59 (t, J=7.4 Hz, 1 H) , 7.74-7.79 (m, 2 H) , 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.82 min, método B) , EM m/z 605 (M++H) .
Etapa 3 : producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 11, etapa 5, excepto que se usó el producto del ejemplo 24, etapa 2 en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.30 min, método B) , EM m/z. 505 (M++H) .
Etapa 4 : El compuesto 24 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 11, etapa 6 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 24, etapa 3 en su lugar. XH RMN (CD3OD) d 0.99-1.09 (m, 12 H) , 1.22-1.29 (m, 10 H) , 1.42-1.46 (m, 1 H) , 1.86-1.90 (m, 1 H) , 2.21-2.34 (m, 2 H) , 2.62-2.66 (m, 1 H) , 2.92-2.99 (m, 1 H) , 4.06-4.11 (m, 1 H) , 4.26 (b, 1 H) , 4.46-4.56 (m, 2 H) , 5.13 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 5.29 (d, J=17.2 Hz, 1 H) , 5.72-5.79 (m, 1 H) , 5.89 (b, 1 H) , 7.40 (d, J=6.0 Hz, 1 H) , 7.52 (t, J=7. Hz, 1 H) , 7.72-7.76 (m, 2 H) , 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1 H) ; CL-E (tiempo de retención: 1.95 min, método B) , EM m/z 718 (M++H) .
Ejemplo 25, El compuesto 25.
Compuesto 25 squema de reacción Compuesto 25 Etapa 1 : Una mezcla del Ejemplo 24, etapa 1 (39 mg, 0.10 mmol), ácido fenilborónico (14.6 mg, 0.12 mmol), tert-butóxido de sodio (38 mg, 0.40 mmol) y ( (t-Bu) 2POH) 2PdCl2 (POPd) (5 mg, 0.01 mmol) en THF (2 mL) se calentó hasta reflujo por 4 h. Después del enfriamiento, la mezcla formada se apagó con ácido cítrico al 5% (ac) y se extrajo con EtOAc (20 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por CLAR-prep para resultar 36 mg (83%) del producto deseado como una espuma blanquecina. 1H RMN (CD3OD) d 1.43, 1.45 (rotámeros, 9 H) , 2.51-2.56 (m, 1 H) , 2.74-2.82 (m, 1 H) , 3.88-3.92 (m, 1 H) , 3.98-4.01 (m, 1 H) , 4.50-4.57 (m, 1 H) , 5.95 (b, 1 H) , 7.36-7.39 (m, 1 H) , 7.45-7.48 (m, 2 H), 7.55 (t, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.70 (t, J=7.5 Hz. 1 H) , 7.84-7.89 (m, 2 H) , 8.14-8.17 (m, 3 H) , 9.05 (b, 1 H) ; CL-E (tiempo de retención: 1.97 rain, método B) , EM m/z 435 ( ++H) .
Etapa 2 : Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 11, etapa 4, excepto que se usó el producto del ejemplo 25, etapa 1 en su lugar. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.98-1.10 (m, 4 H) , 1.38-1.41 (m, 10 H) , 1.74-1.81 (m, 1 H) , 2.18-2.34 (m, 2 H) , 2.47-2.49 (m, 1 H) , 2.95-2.99 (m, 1 H) , 3.74-3.96 (m, 2 H) , 4.34-4.37 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.26 (d, J=17.8 Hz, 1 H) , 5.75-5.82 (m, 1 H) , 5.95 (b, 1 H) , 7.41-7.45 (m, 1 H) , 7.51-7.54 (m, 2 H) , 7.61-7.64 (m, 1 H) , 7.78-7.82 (m, 1 H) , 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 8.06 (s, 1 H), 8.13-8.14 (m, 1 H), 8.18-8.20 (m, 2 H) , 9.05 (b, 1 H) , 10.34 (b, 1 H); CL-EM (tiempo de retención: 1.99 min, método B) , EM m/z 647 (M++H) .
Etapa 3 : Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 11, etapa 5 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 25, etapa 2 en su lugar. C-L-EM (tiempo de retención: 1.55 min, método B) , EM m/z 547 (M++H) .
Etapa 4 : El compuesto 25 se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 11, etapa 6 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 25, etapa 3 en su lugar. ½ RMN (CD3OD) d 0.92-1.09 (m, 12 H) , 1.26-1.30 (m, 10 H) , 1.43-1.46 (m, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.21-2.26 (m, 1 H) , 2.36-2.41 (m, 1 H) , 2.70-2.75 (m, 1 H) , 2.93-2.97 (m, 1 H) , 4.18-4.30 (m, 2 H) , 4.46-4.48 (m, 1 H) , 4.55-4.58 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=18.0 Hz, 1 H) , 5.72-5.79 (m, 1 H) , 6.10 (b, 1 H) , 7.37-7.40 (m, 1 H) , 7.46-7.49 (m, 3 H) , 7.70 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.85-7.89 (m, 2 H) , 8.16-8.20 (m, 3H) ; CL-EM (tiempo de retención: 2.08 min, método B) , EM m/z 760 (M++H) .
Ejemplo 26: Preparación del Compuesto 26.
Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 25, etapa 1, excepto que se usó ácido 4-metoxifenilborónico en su lugar. ½ RMN (CD3OD) d 1.40, 1.45 (rotámeros, 9 H) , 2.50-2.55 (m, 1 H) , 2.73-2.81 (m, 1 H) , 3.81-3.89 (m, 4 H) , 3.98-4.01 (m, 1 H), 4.50-4.57 (m, 1 H)., 5.93 (b, 1 H) , 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.50 (t, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.67 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.73 (s, 1 H) , 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2 H) , 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 2.00 min, método B) , EM m/z 465 ( ++H) .
Etapa 2: Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 11, etapa 4, excepto que se usó el producto del ejemplo 26, etapa 1 en su lugar. ¾ R N (CD3OD) d 1.06-1.09 (m, 2 H) , 1.17-1.27 (m, 2 H) , 1.42-1.47 (m, 10 H) , 1.88-1.90 (m, 1 H) , 2.21-2.26 (m, 1 H) , 2.33-2.39 (m, 1 H) , 2.61-2.65 (m, 1 H) , 2.95-2.99 (m, 1 H) , 3.85 (s, 3 H), 3.86-3.90 (m, 1 H) , 3.99-4.00 (m, 1 H) , 4.43-4.45 (m, 1 H) , 5.13 (d, J=10.8 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J=18.0 Hz, 1 H) , 5.77-5.80 (m, 1 H) , 5.99 (b, 1 H) , 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2 H) , 7.51 (t, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.68 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2 H) , 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 2.02 min, método B) , EM m/z 677 (M++H) .
Etapa 3: Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 5 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 26, etapa 2 en su lugar . CL-E (tiempo de retención: 1.53 min, método B) , E m/z 577 (M++H) .
Etapa 4: El compuesto 26 se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 6, excepto que se usó el producto del ejemplo 26, etapa 3 en su lugar. 2H RMN (CD3OD) d 0.93-1.09 (m, 12 H), 1.26-1.30 (m, 10 H) , 1.44-1.46 (m, 1 H), 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.21-2.26 (m, 1 H) , 2.36-2.41 (m, 1 H) , 2.70-2.75 (m, 1 H), 2.93-2.97 (m, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) , 4.18-4.25 (m, 1 H), 4.30 (b, 1 H], 4.46-4.48 (m, 1 H), 4.55-4.58 (m, 1 H), 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H ) , 5.29 (d, J=18.0 Hz, 1 H) , 5.72-5.79 (m, 1 H), 6.08 (b, 1 H) , 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2 H) , 7.44 (t, J=7.3 Hz, 1 H ) , 7.66 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H) , 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1 H ) , 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2 H) , 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H); CL-E (tiempo de retención: 2.03 min, método B), EM m/z 790 (M++H) .
Ejemplo 27: Preparación del Compuesto 27.
Etapa 1: Compuesto 27 Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 25, etapa 1, excepto que se usó ácido 4-piridilborónico en su lugar. 1Ü RMN (CD3OD) d 1.43, 1.46 (rotámeros, 9 H) , 2.53-2.56 (m, 1 H) , 2.80-2.89 (m, 1 H ) , 3.90-3.93 (m, 1 H) , 4.00-4.05 (m, 1 H), 4.50-4.57 (m, 1 H), 6.00, 6.05 (rotámeros, 1 H), 7.80 (t, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.87 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 8.49 (s, 1 H), 8.84 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.84 (d, J=6.5 Hz, 2 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.39 min, método B) , EM m/z 436 (M++H) .
Etapa 2 : El producto se preparó por el mismo método como se describe en el Ejemplo 11, etapa 4, excepto que se usó el producto del Ejemplo 27, etapa 1 en su lugar. 1R RMN (CD3OD) d 1.06-1.09 (m, 2 H) , 1.17-1.27 (m, 2 H) , 1.42-1.46 (m, 10 H), 1.88-1.90 (m, 1 H) , 2.21-2.26 (m, 1 H) , 2.33-2.39 (m, 1 H) , 2.61-2.65 (m, 1 H) , 2.95-2.99 (m, 1 H) , 3.88-3.90 (m, 1 H) , 4.01-4.08 (m, 1 H) , 4.43-4.45 (m, 1 H), 5.15 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 5.32 (d, J=18.0 Hz, 1 H) , 5.77-5.80 (m, 1 H), 6.10 (b, 1 H) , 7.79 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 7.88 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.79 (d, J=7.0 Hz, 2H), 8.86 (d, J= 6.5 H z , 2 H ) ; GL-EM (tiempo de retención: 1.49 min, método B), EM m/z 648 (M++H) .
Etapa 3: Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 5 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 27, etapa 2 en su lugar . CL-EM (tiempo de retención: 0.96 min, método B) , EM m/z 548 (M++H) .
Etapa 4 : El compuesto 27 se preparó por el mismo método como describe en el ejemplo 11, etapa 6, excepto que se usó producto del ejemplo 27, etapa 3 en su lugar. ? RMN (CD3OD) d 0.94-1.09 (m, 12 H) , 1.22-1.26 (m, 10 H) , 1.44-1.49 (m, 1 H) , 1.88-1.92 (m, 1 H) , 2.22-2.25 (m, 1 H) , 2.41-2.44 (m, 1 H) , 2.70-2.75 (m, 1 H) , 2.93-2.98 (m, 1 H) , 4.18-4.21 (m, 1 H) , 4.25 (b, 1 H) , 4.53-4.62 (m, 2 H) , 5.12 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=20.0 Hz, 1 H) , 5.72-5.77 (m, 1 H) , 6.12 (b, 1 H) , 7.67 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 7.82 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 8.31 (s, 1 H) , 8.55 (d, J=7.0 Hz, 2 H) , 8.76 (d, J=6.5 Hz, 2 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.49 min, método B) , EM m/z 761 (M++H) .
Ejemplo 28 : Preparación del Compuesto 28.
Compuesto 28 Etapa 1: Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 25, etapa 1, excepto que se usó ácido 4-N, N-dimetilamino-fenilboronico en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.64 min, método B) , EM m/z 478 ( ++H) .
Etapa 2 : Este producto se preparó por el mismo método como describe en el ejemplo 11, etapa 4, excepto que se usó producto del ejemplo 28, etapa 1 en su lugar.
CL-EM (tiempo de retención: 1.70 min, método B) , E m/z 690 (M++H) .
Etapa 3: Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 5 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 28, etapa 2 en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.20 min, método B) , EM m/z 590 (M++H) .
Etapa 4 : El compuesto 28 se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 6, excepto que se usó el producto del ejemplo 28, etapa 3 en su lugar. ¾ RMN (de-DMSO) d 0.92-1.10 (m, 13 H) , 1.30 (s, 9 H) , 1.35-1.38 (m, 1 H), 1.68-1.71 (m, 1 H) , 2.12-3.00 (m, 2 H) , 2.59-2.62 (m, 1 H) , 2.91-2.95 (m, 1 H) , 2.99 (s, 6 H) , 3.93-4.10 (m, 2 H) , 4.32-4.40 (m, 2 H) , 5.09 (d, J=11.5 Hz, 1 H) , 5.23 (d, J=19.0 Hz, 1 H) , 5.54-5.64 (m, 1 H) , 5.92 (b, 1 H) , 6.83 (d, J=9.0 Hz, 2 H) , 7.42 (t, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.70 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H) , 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 8.04 (d, J=9.0 Hz, 2 H) , 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.72min/ método B) , EM m/z 803 (M++H) .
Ejemplo 29: Preparación del Compuesto 29.
Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 25, etapa 1, excepto que se usó ácido 4-ciano-fenilborónico en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.87 min, método B) , E m/z. 460 (M++H) .
Etapa 2 : Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 4, excepto que se usó el producto del ejemplo 29, etapa 1 en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.88 min, método B) , EM m/z 672 (M++H) .
Etapa 3 : Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 5 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 29, etapa 2 en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.41 min, método B) , E m/z 572 (M++H) .
Etapa : El compuesto 29 se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 6 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 29, etapa 3 en su lugar. XH RMN (CD30D) d 0.92-1.09 (m, 12 H) , 1.25-1.26 (m, 10 H) , 1.42-1.46 (m, 1 H) , 1.86-1.89 (m, 1 H) , 2.20-2.22 (m, 1 H) , 2.33-2.34 (m, 1 H) , 2.68-2.71 (m, 1 H) , 2.93-2.95 (m, 1 H) , 4.13-4.28 (m, 2 H) , 4.49-4.60 (m, 2 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=18.0 Hz, 1 H) , 5.71-5.80 (m, 1 H) , 6.09 (b, 1 H) , 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.83 (d, J=10.5 Hz, 2 H) , 7.93 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 8.22 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 8.37 (d,- J=10.5 Hz , 2 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.87 min, método B) , EM m/z. 785 (M++H) .
Ejemplo 30, Preparación del Compuesto 30.
Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 25, etapa 1, excepto que se usó ácido 3-furanoborónico en su lugar. CL-E (tiempo de retención: 1.85 min, método B) , EM m/z 425 (M++H)_.
Etapa 2 : Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 4, excepto que se usó el producto del ejemplo 30, etapa 1 en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.88 min, método B) , EM m/z 637 (M++H) .
Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 5, excepto que se usó el producto del ejemplo 30, etapa 2 en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.38 min, método B), EM m/z 537 (M++H) .
Etapa 4 : El compuesto 30 se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 6 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 30, etapa 3 en su lugar. ¾ RMN (CD3OD) d 0.95-1.09 (m, 12 H) , 1.23-1.30 (m, 10 H) , 1.43-1.46 (m, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.21-2.23 (m, 1 H) , 2.30-2.34 (m, 1 H) , 2.64-2.70 (m, 1 H) , 2.93-2.96 (m, 1 H) , 4.11-4.29 (m, 2 H) , 4.41-4.44 (m, 1 H) , 4.54-4.56 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.5 Hz, 1 H) , 5.71-5.80 (m, 1 H) , 6.02 (b, 1 H) , 7.00 (s, 1 H) , 7.44 (t, J=7.2 Hz, 1 H) , 7.52 (s, 1 H) , 7.57 (s, 1 H) , 7.66 (t, J=7.0 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 8.14-8.17 (m, 2 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.93 min, método B) , EM m/z 750 (M++H) .
Ejemplo 31: Preparación del Compuesto 31.
Compuesto 31 Esquema de reacción 1 Etapa 1: Este producto se preparó por el mismo método como se describe en la elaboración del Ejemplo 21, etapa 2 como un sólido blanco, excepto que se usó 3-bromo-isoquinolina (Atkins et al, JOC, 1973, 400) en su lugar. ¾ RMN (CDC13) d 7.60-7.62 (m, 2 H) , 7.71-7.73 (m, 2 H) , 8.12 (s, 1 H) , 8.99 (s, 1 H) ; CL-E (tiempo de retención: 0.78 min, método B) , EM m/z 224, 226 ( ++H) . 0 Etapa 2: • .' .- - Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 2 como sólido blanco, excepto que se usó 3-bromo-isoquinolina 2-óxido en su lugar. ½ RMN (CDC13) d 7.66-7.71 (m, 1 H) , 7.74-7.76 (m, 2 H) , 7.83 5 (s, 1 H) , 8.29 (d, J=8.5 Hz, 1 H) / CL-EM (tiempo de retención: 1.55 min, método B) , EM m/z 242, 244 (M++H) .
Etapa 3 : Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 3 como una espuma, excepto que se usó 3-bromo-l-cloro-isoquinolina en su lugar. 1H R N (CD3OD) d 1.43, 1.44 (rotámeros, 9H) , 2.41-2.47 (m, 1H) , 2.69-2.72 (m, 1H) , 3.80-3.84 (m, 1H) , 3.88-3.90 (m, 1H) , 4.46-4.52 (m, 1H) , 5.76 (b, 1H) , 7.57-7.61 (m, 2H) , 7.73-7.75 (m, 2H) , 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.79 min, método B) , EM m/z. 437,439 (M++H) .
Etapa 4: Una mezcla de 2-tributilestananil-pirazina (44 mg, 0.12 mmol) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (12 mg, 0.01 mmol) y el producto de Ejemplo 31, Etapa 3 (44 mg, 0.1 mmol) en tolueno (1 mL) se calentó hasta reflujo por 3 h. Después de separar los compuesto volátiles in vacuo, el residuo se purificó por CLAR-prep para resultar 35 mg (80%) del producto deseado como un sólido amarillo. CL-EM (tiempo de retención: 1.77 min, método B) , EM m/z 437 (M++H) .
Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 4, excepto que se usó el producto del ejemplo 31, etapa 4 en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.78 min, método B) , E m/z 649 (M++H) .
Etapa 6: Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 5 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 31, etapa 5 en su lugar .
CL-EM (tiempo de retención: 1.26 min, método B) , EM m/z 549 (M++H) .
Etapa 7 : El compuesto 31 se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 6, excepto que se usó el producto del ejemplo 31, etapa 6 en su lugar. XH RMN (CD3OD) d 0.95-1.10 (m, 12 H) , 1.24-1.27 (m, 10 H) , 1.44-1.47 (m, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.19-2.22 (m, 1 H) , 2.38-2.44 (m, 1 H) , 2.71-2.76 (m, 1 H) , 2.93-2.96 (m, 1 H) , 4.18-4.28 (m, 2 H) , 4.50-4.61 (m, 2 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.5 Hz, 1 H) , 5.71-5.80 (m, 1 H) , 6.12 (b, 1 H) , 7.60 (t, J=7.2 Hz, 1 H) , 7.77 (t, J=7.0 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 8.26 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 8.44 (s, 1 H) , 8.59 (s, 1 H) , 8.70 (s, 1 H) , 9.61 (s, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.84 min, método B) , EM m/z 762 (M++H) .
Ejemplo 32 : Preparación del Compuesto 32.
Compuesto 32 Etapa 1 : Este producto 2-oxi-isoquinolin-3-carbonitrilo, se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 21, etapa 2 como un sólido blanco, excepto que se usó 3-ciano-isoquinolina en su lugar. XH RMN (DMSO-d6) d 7.74 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.84 (t, J=8.2 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 8.85 (s, 1 H) , 9.17 (s, 1 H) ; CL-E (tiempo de retención: 0.48 min, método B) , E m/z 171 ( ++H) .
Etapa 2 : Este producto, l-cloro-isoquinolin-3-carbonitrilo se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 2 como sólido blanco, excepto que se usó 3-ciano-isoquinolina 2-óxido en su lugar. ½- RMN (GDCI3) d 7.87-7.91 (m, 2 H) , 7.92-7.94 (m, 1 H) , 8.09 (s, 1 H) , 8.42-8.44 (m, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.22 min, método B) , EM m/z 189 (M++H) .
Etapa 3 Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 1, etapa 5, excepto que se usó 1-cloro-isoquinolina-3-carbonitrilo en su lugar. 1H RMN (CD3OD) d 1.05 (s, 9 H) , 1.17 (s, 9 H) , 2.34-2.40 (m, 1 H), 2.71-2.78 (m, 1 H) , 4.09-4.11 (m, 1 H) , 4.21 (b, 1 H) , 4.48-4.52 (m, 1 H) , 4.68-4.72 (m, 1 H) , 5.89 (b, 1 H) , 7.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.86 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.94-7.97 (m, 2 H) , 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.66 min, método B) , E m/ z 497 (M++H) .
Etapa : El compuesto 32 se preparó por el mismo método como se. describe en el ejemplo 1, etapa 9 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 32, etapa 3 en su lugar. aH RMN (CD3OD) d 1.04-1.09 (m, 12 H) , 1.20-1.27 (mf 10 H) , 1.39-1.45 (m, 1 H) , 1.85-1.88 (m, 1 H) , 2.20-2.30 (m, 2 H), 2.63-2.71 (m, 1 H), 2.91-2.97 (m, 1 H ) , 4.09-4.13 (m, 1 H), 4.23 (d, J=9.3 Hz, 1 H ) , 4.49-4.58 (m, 2 H ) , 5.13 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=18.0 Hz, 1 H ) , 5.69-5.81 (m, 1H) , 5.92 (b, 1H) , 6.60 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 7.72 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.29 (d, J=8.0 Hz , 1H ) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.75 min, método B), EM m/z 714 (M++H) .
Ejemplo 33: Preparación del Compuesto 33.
Etapa 1: Este producto 3-metil-isoquinolina 2-óxido, se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 21, etapa 2 como un sólido blanco, excepto que se usó 3-metil-isoquinolina en su lugar.
XE RMN (CD3OD) d 2.64 (s, 3 H) , 7.64-7.72 (m, 2 H) , 7.88-7.95 (m, 2 H) , 9.05 (s, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 0.61 min, método B) , EM m/z 160 ( ++H) .
Etapa 2 : Este producto l-cloro-3-metil-isoquinolina se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 2 como sólido blanco, excepto que se usó 3-metil-isoquinolina 2-óxido en su lugar. ¾ RMN (CDCI3) d 2.65 (s, 3 H) , 7.25 (s, 1 H) , 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.69 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.27 (d, J=8.5 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.47 min, método B) , EM m/z 178 (M++H) .
Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 1, etapa 5 como un sólido blanco, excepto que se usó l-cloro-3-metil-isoquinolina en su lugar. *H RMN (CD3OD) d 1.05 (s, 9 H) , 1.23 (s, 9 H) , 2.51 (s, 3 H) , 2.34-2.40 (m, 1 H) , 2.72-2.78 (m, 1 H) , 4.05-4.12 (m, 1 H) , 4.26 (b, 1 H) , 4.41 (d, J=10 Hz, 1 H) , 4.62-4.67 (m, 1 H) , 5.90 (b, 1 H) , 7.14 (s, 1 H) , 7.38 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.84 min, método B) , EM m/z 486 (M++H) .
Etapa 4 : El compuesto 33 se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 1, etapa 9 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 33, etapa 3 en su lugar. ¾ RMN (CD3OD) d 0.99-1.09 (m, 12 H) , 1.23-1.25 (m, 10 H) , 1.41-1.45 (m, 1 H) , 1.86-1.90 (m," 1 H) , 2.21-2.31 (m, 2 H) , 2.52 (s, 3 H) , 2.58-2.61 (m, 1 H) , 2.91-2.97 (m, 1 H) , 4.08-' · 4.-1;2 (m,~.1 H) , 4,28 (b, : 1 H) , 4.40 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 4.50- 4.55 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=18.0 Hz, 1 H) , 5.71-5.81 (m, 1 H) , 5.93 (b, 1 H) , 7.13 (s, 1H) , 7.38 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 9.12 (b, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.85 min, método B) , EM m/z 698 (M++H) .
Ejemplo 34: Preparación del Compuesto 34 Compuesto 34 Etapa 1 : Este producto 3-ciclopropil-isoquinolina 2-óxido se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 21, etapa 2 como un sólido blanco, excepto que se usó 3-ciclopropil-isoquinolina (L. Flippin, J. uchowski, J. 0. C, 1993, 2631-2632) en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 0.95 min, método B) , EM m/z 186 (M++H) .
Etapa 2 : Este producto l-cloro-3-ciclopropil-isoquinolina se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 2 como sólido blanco, excepto que se usó 3-ciclopropil-isoquinolina 2-óxido en su lugar. ¾ RMN (CD3OD) d 1.00-1.04 (m, 4 H) , 2.11-2.18 (m, 1 H) , 7.55 (s, 1 H) , 7.61 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.83 (d, J=13.5 Hz, 1 H) , 8.27 (d, J=14.5 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.70 min, método B) , EM m/z. 204 (M++H) .
Etapa 3 : Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 1, etapa 5 como un sólido blanco, excepto que se usó l-cloro-3 -ciclopropil-isoquinolina en su lugar. 1H RMN (CD3OD) d 0.93-1.05 (m, 13 H) , 1.29 (s, 9 H) , 2.06-2.10 (m, 1 H) , 2.39-2.44 (m, 1 H) , 2.70-2.76 (m, 1 H) , 4.05-4.12 (m, 1 H) , 4.27 (b, 1 H) , 4.35 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 4.62-4.67 (m, 1 H) , 5.78 (b, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 7.38 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.96 min, método B) , EM m/z 512 (M++H) .
Etapa 4 : El compuesto 34 se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 1, etapa 9 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 34, etapa 3 en su lugar. ¾ RMN (CD3OD) d 0.93-1.09 (m, 16 H) , 1.24-1.30 (m, 10 H) , 1.42-1.46 (m, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.06-2.11 (m, 1 H) , 2.21-2.32 (m, 2 H) , 2.56-2.61 (ra, 1 H) , 2.92-2.97 (m, 1 H) , 4.08-4.12 (m, 1 H) , 4.28 (b, 1 H) , 4.32 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 4.48-4.53 (tn, 1 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17.5 Hz,- 1 H) , ' 5.72-5.77 (m, 1 H) , 5.82 (b, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 7.36 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.60 (t, J=7.5 Hz , 1 H) , 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 2.00 min, método B) , EM m/z 724 (M++H) .
Esquema de reacción 1 Etapa 1 : Una mezcla de 3 -hidroxi-isoquinolina (725 mg, 5.0 mmol) , carbonato de ceslo (4.89 g, 15.0 mmol), el (781 mg, 5.5 mmol) en DMF (50 mL) se agitó a la temperatura ambiente por 12 . La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL) , se filtró, se lavó con agua (200 mL, X2) y NaOH 1M (ac) , salmuera respectivamente. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró., y evaporó. El residuo se purificó por CLAR-prep para resultar 120 mg (15%) del producto deseado como un sólido blanco . ½ R (CDC13) d 4.03 (s, 3 H) , 6.99 (s, 1 H) , 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.56 (t, J=8.2 Hz, 1 H) , 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 7.87 (J=8.5 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 0.54 min, método B) , EM m/z 160 (M++H) .
Etapa 2 : Este producto 3-metoxi-isoguinolina 2-óxido, se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 21, etapa 2 como un sólido blanco, excepto que se usó 3-metoxi-isoquinolina en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 0.83 min, método B) , EM m/z 176 (M++H) .
Etapa 3 : Este producto l-cloro-3-metoxi-isoguinolina se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 2 . como sólido blanco, excepto que se usó 3-metoxi-isoquinolina 2-óxido en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.62 min, método B) , EM w/z 194 (M++H) .
Etapa 4 : Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 1, etapa 5 como un sólido blanco, excepto que se usó l-cloro-3-metoxi-isoquinolina en su lugar. ¾ RM (CD3OD) d 1.05 (s, 9 H) , 1.23 (s, 9 H) , 2.35-2.43 (m, 1 H) , 2.72-2.79 (m, 1 H) , 3.96 (s, 3 H) , 4.01-4.11 (m, 1 H) , 4.26 (b, 1 H) , 4.48 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 4.62-4.67 (m, 1 H) , 5.83 (b, 1 H) , 6.61 (s, 1 H) , '7.25 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.82 min, método B) , EM m/z. 502 (M++H) .
Etapa 5: .· ; El . compuesto 35 se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 1, etapa 9 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 35, etapa 4 en su lugar. lH RMN (CD3OD) d 1.04-1.08 (m, 12 H) , 1.24-1.27 (m, 10 H) , 1.43-1.45 (m, 1 H) , 1.86-1.89 (m, 1 H) , 2.21-2.26 (m, 1 H) , 2.30-2.34 (m, 1 H) , 2.62-2.66 (m, 1 H) , 2.91-2.97 (m, 1 H) , 3.99 (s, 3 H) ; 4.09-4.12 (m, 1 H) , 4.27-4.28 (m, 1 H) , 4.46 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 4.51-4.58 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=18.0 Hz, 1 H) , 5.72-5.76 (m, 1H) , 5.88 (b, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.55 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.85 min, método B) , EM m/z 714 (M++H) .
Ejemplo 36: Preparación del Compuesto 36.
Compuesto 36 Esquema de reacción 1 Etapa 1 : Una mezcla de ácido 4-metoxi-2-metil-benzoico (5.00 g, 30.1 mmol) y cloruro de tionilo (20.0 g, 0.17 mol) se calentó hasta reflujo por 30 min. Se separaron los volátiles in vacuo. Después de bombear durante la noche, el cloruro ácido aceitoso viscoso se usó como crudo para la siguiente reacción sin ninguna purificación. A una solución de cloruro de 4-metoxi-2-metil-benzoilo en CH2C12 (60 mL) a 0°C se agregó dietilamina gota a gota. La mezcla formada se dejó entibiar a la temperatura ambiente por 2 h con agitación. Se separan los compuestos volátiles in vacuo. El residuo se trituró con EtOAc (100 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con HCl 1M, NaOH 1M y salmuera, se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente rindió 6.51 g (98%) del producto deseado como un aceite viscoso. CL-EM (tiempo de retención: 1.20 min, método B) , EM m/z 222 (M++H) .
Etapa 2 : A una solución de N,N-dietil-4-metoxi-2-metil-benzamida (221 mg, 1.0 mmol) en. THF (2 mL) a -78°C se agregó n-BuLi (0.84 mL de 2.5 M en hexano, 2.10 mmol) gota a gota. La solución color naranja formada se mantuvo a esta temperatura por 30 min adicionales antes de la adición gota a gota de benzonitrilo (103 mg, 1.0 mmol) . La solución final se dejó entibiar a la temperatura ambiente durante la noche con agitación. Se apagó con ácido cítrico al 5% con hielos. Se filtró, se lavó con agua, se secó. La trituración con 2:1 hexano-EtOAc (5 mL) rindió 205 mg (82%) del producto deseado como un sólido blanco. ¾ RMN (d6-DMSO) d 3.89 (s, 3 H) , 6.84 (s, 1 H) , 7.05-7.07 (m, 1 H) , 7.18 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 7.44-7.51 (m, 3 H) , 7.78 (d, J=7.0 Hz, 1 H) , 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.20 min, método B) , E m/z 252 (M++H) .
Etapa 3 : Este producto l-cloro-6-metoxi-3-fenil-isoquinolina, se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 2 como un sólido blanco, excepto que se usó 6-metoxi-3-fenil-2H-isoquinolin-l-ona en su lugar. 1H RMN (CDC13) d 3.97 (s, 3 H) , 7.12 (d, J=2.5 Hz , 1 H) , 7.23-7.26 (m, 1 H) , 7.40-7.42 (m, 1 H) , 7.46-7.50 (m, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) , 8.08 (d, J=7.0 Hz, 2 H) , 8.21 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.90 min, método B) , EM m/z 270, 271-- (M++H)'.
Etapa 4 : A una solución del producto de Ejemplo 21, etapa 1 (320 mg, 0.57 mmol) en DMSO (5 mL) se agregó tert- butóxido de potasio (321 mg, 2.87 mmol) . La solución formada se agitó a la temperatura ambiente por 30 min antes de la adición de l-cloro-6-metoxi-3-fenil- isoquinolina (Ejemplo 36, etapa 3) (155 mg, 0.57 mmol) . 5 La solución final se agitó por 12 h. Se apagó con agua con hielos, se acidificó' con HC1 1M hasta pH 4, se extrajo con EtOAc (20 mL, X2) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por CLAR-0 prep (40%B hasta 100%B, gradiente de 15 min) para resultar 289 mg (64%) del compuesto 36 como un sólido blanco . XH RMN (CD30D) d 0.95-1.05 (m, 12 H) , 1.24-1.32 (m, 10 H) , 1.44-1.46 (m, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.20-2.26 (m, 1 5 H) , 2.30-2.36 (m, 1 H) , 2.65-2.71 (m, 1 H) , 2.93-2.97 (m, 1 H) , 3.94 (s, 3 H) , 4.12-4.28 (m, 2 H) , 4.38-4.52 (m, 2 H) , 5.12 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=17.0 Hz, 1 H) , 5.69-5.74 (m, 1 H) , 6.05 (b, 1 H) , 7.06-7.07 (m, 1 H) , 7.26 (s, 1 H) , 7.37-7.39 (m, 1 H) , 7.44-7.48 (m, 2 H) , 0 7.77 (s, 1 H) , 8.07 (d, J=9.0 Hz , 1H) , 8.15 (d, J=8.5 Hz , • ·· .2H) CL-EM (tiempo de retención: 2.02 min, método B) , E m/z. 790 (M++H) .
Ejemplo 37: Preparación del Compuesto 37.
Compuesto 37 Esquema de reacción 1 puesto37 Etapa 1: A una solución de N,N-dietil-4-metoxi-2-metil-benzamida (633 mg, 2.9 mmol) en THF (15 mL) a -78°C se agregó n-BuLi (2,·3· mL de 2.5 M en hexano, 5.74 mmol) gota a gota. La solución roja formada se mantuvo a esta temperatura por 30 min adicionales antes de introducir en una cánula una solución de éster etílico del ácido tiazol-2-carboxílico (A. Medici et al. Tetrahedron Lett 1983, p2901) (450 mg, 2.9 mmol) en THF (5 mL) a -78°C. La solución final verde obscuro se mantuvo a esta temperatura por 2 h con agitación. Se apagó con NH4C1 saturado (ac) y se extrajo con EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se lavó con NHC1 saturado (ac) y salmuera, se secó, se purificó por cromatografía en columna instantánea, eluyendo con 2:1 EtOAc:hexano para suministrar 405 mg (45%) del producto deseado como un aceite viscoso blanquecino. ¾ RMN (CDCI3) d 1.08 (t, J=7.0 Hz, 6 H) , 3.22 (b, 2 H) , 3.44 (b, 2 H) , 3.79 (s, 3 H) , 4.59 (s, 2 H) , 6.79-6.81 (m, 1 H) , 6.86 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 7.66 (d, J=3.0 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J=3.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.30 min, método B) , EM m/z 333 (M++H) .
Etapa 2 : Una mezcla de N,N-dietil-4-metoxi-2- (2-oxo-2-tiazol-2-il-etil) -benzamida (405 mg. 1.22 mmol) y N¾OAc (3.0 g, 38.9 mmol) se calentó a 140°C en un tubo sellado por 1 h. La solución fundida se vació en agua con hielos, se filtró, se lavó la torta completamente con agua. El sólido seco de tono café (240 mg, -76%) se usó como crudo para la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. CL-EM (tiempo de retención: 1.24 min, método B) , EM m/z 259 (M++H) .
Etapa 3 : Este producto, l-cloro-6-metoxi-3-tiazol-2-il-isoguinolina, se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 2 como un sólido blanco, excepto que se usó 6-metoxi-3-tiazol-2-il-2H-isoquinolin-l-ona en su lugar . aH RMN (CDC13) d 3.97 (s, 3 H) , 7.16 (d, J=4.0 Hz, 1 H) , 7.27-7.31 (m, 1 H) , 7.46 (d, J=5.0 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J=5.5 Hz, 1 H) , 8.22 (d, J=15.5 Hz, 1 H) , 8.39 (s. 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.66 min, método B) , EM m/z 277 (M++H) .
Etapa : El compuesto 37 se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 36, etapa 4, excepto que se usó 1-cloro-6-metoxi-3-tiazol-2-il-isoquinolina en su lugar. 2H RMN (CD3OD) d 0.97-1.09 (m, 12 H) , 1.24-1.29 (m, 10 H) , 1.44-1.46 (m, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.20-2.26 (m, 1 H) , 2.30-2.36 (m, 1 H) , 2.65-2.71 (m, 1 H) , 2.93-2.96 (m, 1 H) , 3.96 (s, 3 H) , 4.12-4.27 (m, 2 H) , 4.38-4.52 (m, 2 H) , 5.12 (d, . J=10.5 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.5 Hz, 1 H) , 5.69-5.74 (m, 1 H) , 5.99 (b, 1 H) , 7.14 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 7.33 (s, 1 H) , 7.66 (d, J=3.5 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J=3.0 Hz, 1 H) , 8.05 (s, 1 H) , 8.11 (d, J=9.0-Hz, 1 H) , 9.14 (b, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.89 min, método B) , EM m/z 797 (M++H) . emplo 38: Preparación del Compuesto Compuesto 38 Esquema de reacción 1 Etapa 1 Una mezcla de éster metílico del ácido 3-hidroxi-isoxazol-5-carboxxlico (5.72 g, 0.04 mol), yoduro de metilo (6.82 g, 0.044 mol) y carbonato de cesio ( 39.1 g, 0.12 mol) en DMF (.200 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con EtOAc (1L) , se filtró. El filtrado se lavó con agua (1L, X2), NaOH 1M y salmuera respectivamente, se secó sobre MgS04, se evaporó in vacuo para resultar 4.80 g (76%) del producto deseado como un sólido blanco. El producto aquí se usó como crudo sin ninguna purificación adicional . ½ RMN (CDCI3) d 3.92 (s, 3 H) , 4.00 (s, 3 H) , 6.51 (s, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 0.69 min, método B) , EM tn/z 158 (M++H) .
Etapa 2.- Este producto, N,N-dietil-4-metoxi-2- [2- (3-metoxi-isoxazol-5-il) -2-oxo-etil] -benzamida, se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 37, etapa 1, excepto que se usó éster metílico del ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.28 min, método B) , EM m/z. 347 (M++H) .
Etapa 3: isoquinolin-l-ona, se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 37, etapa 2, excepto que se usó N,N- dietil-4-metoxi-2- [2- (3-metoxi-isoxazol-5-il) -2-oxo-etil] - benzamida en su lugar. ¾ RMN (DMSO-d6) d 3.89 (s, 3 H) , 3.97 (s, 3 H) , 7.01 (s, 1 H) , 7.14-7.16 (m, 2 H) , 7.43 (s, 1 H) , 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.31 min, método B) , EM m/z 273 (M++H) . 0 Etapa 4 : Este producto, l-cloro-6-metoxi-3- (3-metoxi-isoxazol-5- il) -isoquinolina, se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 2 como un sólido blanco, excepto que se usó 6-metoxi-3- (3-metoxi-isoxazol-5-il) -2H-0 isoquinolin-l-ona en su lugar. • *" ½ :R N. -(CDCls) d 3.97 (s, 3 H) , 4.04 (s, 3 H) , 6.50 (s, 1 H) , 7.17 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 7.31-7.33 (m, 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.73 min, método B) , EM m/z 291, 293 (M++H) .
Etapa 5 : El compuesto 38 se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 36, etapa 4, excepto que se usó 1-cloro-6-metoxi-3- (3-metoxi-isoxazol-5-il) -isoquinolina en su lugar . 1H RMN (CD30D) d 0.99-1.09 (m, 12 H) , 1.23-1.28 (m, 10 H) , 1.44-1.46 (m, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.20-2.26 (m, 1 H) , 2.30-2.36 (m, 1 H) , 2.65-2.71 (m, 1 H) , 2.93-2.96 (m, 1 H) , 3.95 (s, 3 H) , 4.02 (s, 3 H) , 4.13-4.14 (m, 1 H) , 4.24-4.26 (m, 1 H) , 4.41-4.42 (m, 1 H) , 4.52-4.55 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.0 Hz, 1 H) , 5.72-5.79 (m, 1 H) , 5.96 (b, 1 H) , 6.60 (s, 1 H) , 7.15-7.17 (m, 1 H) , 7.32 (s, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ,-CL-EM (tiempo de retención: 1.95 min, método B) , EM m/z 811 (M++H) .
Ejemplo 39: Preparación del Compuesto 39.
Compuesto 39 Etapa 1 : Este producto, N,N-dietil-4-metoxi-2- [2- (5-metoxi- oxazol-2-il) -2-oxo-etil] -benzamida, se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 37, etapa 1, excepto que se usó éster etílico del ácido 5-metoxi-oxazol-2- carboxílico en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.24 min, método B) , EM m/z 347 (M++H) .
Etapa 2 : Este producto, S-metoxi-3 - (5-metoxi-oxazol-2 -il) -2H- isoquinolin-l-ona, se preparó por el mismo método como se '.. describe en el ejemplo 37, etapa 2, excepto que se usó N,N- dietil~4-metoxi-2- [2- (5-metoxi-oxazol-2 -il) -2-oxo-etil] - benzamida en su lugar. X RMN (DMSO-d6) d 3.94 (s, 3 H) , 4.01 (s, 3 H) , 6.34 (s, 1 H) , 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H) , 7.12-7.14 (m, 1 H) , 7.25 (s, 1 H) , 8.32 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.22 min, método B) , EM m/z 274 (M++H) .
Este producto, l-cloro-6-metoxi-3 - (5-metoxi-oxazol-2- il) -isoquinolina, se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 2 como un sólido blanco, excepto que se usó 6-metoxi-3- (5-metoxi-oxazol-2-il) -2H- isoquinolin-l-ona en su lugar. ¾ RMN (CDC13) d 3.96 (s, 3 H) , 4.00 (s, 3 H) , 6.34 (s, 1 H) , 7.12 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 7.28-7.31 (m, 1 H) , 8.13 (s, 1 H) , 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.58 min, método B) , EM m/z. 291, 293 (M++H) .
Etapa 4: • El compuesto 39 se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 36, etapa 4, excepto que se usó 1-cloro- 6-metoxi-3- (3-metoxi-isoxazol-5-il) -isoquinolina en su lugar. XH RMN (CD3OD) d 0.99-1.09 (m, 12 H) , 1.23-1.28 (m, 10 H) , 1.44-1.46 (m, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.20-2.26 (m, 1 H) , 2.30-2.36 (m, 1 ?) , 2.65-2.71 (t?, 1 ?) , 2.93-2.96 (m, 1 ?) , 3.95 (s, 3 ?) , 4.02 (s, 3 ?) , 4.13-4.14 (m, 1 ?) , 4.25 (b, 1 ?) , 4.41-4.42 (m, 1 ?) , 4.52-4.55 (m, 1 ?) , 5.12 (d, J=10.0 ??, 1 ?) , 5.29 (d, J=17.0 ??, 1 ?) , 5.72-5.79 (m, 1 ?) , 6.07 (b, 1 ?) , 6.45 (S , 1 ?) , 7.15-7.16 (m, 1 ?) , 7.29 (s, 1 ?) , 7.85 (s( 1?) , 8.10 (d, J=9.0Hz, 1?) , 9.11 (b, 1 ?) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.75 min, método B) , EM m/z 811 (M++H) .
Ejemplo 40: Preparación del Compuesto Compuesto 40 Esquema de reacción 1 Etapa 1 : Este producto, l-cloro-6-metoxi-isoquinolina 2-óxido se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 21, etapa 2, excepto que se usó l-cloro-6-metoxi-isoquinolina (el producto de Ejemplo 11, etapa 2) en su lugar. XH RMN (CDC13) d 4.00 (s, 3 H) , 7.14 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 7.41-7.43 (m, 1 H) , 7.62 (d, J=7.0 Hz, 1 H) , 8.15 (d, J=9.5 Hz, 1 H) , 8.36 (d, J=7.0 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 0.85 min, método B) , EM m/z 210 (M++H) .
Etapa 2 : Este producto, 1, 3-dicloro-6-metoxi-isoquinolina se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 2, excepto que se usó l-cloro-6-metoxi-isoquinolina 2-óxido en su lugar. ¾ RMN (CDCI3) d 3.94 (s, 3 H) , S.98 (s, 1 H) , 7.25-7.26 (m, 1 H) , 7.52 9s, 1H) , 8.16 (d, J=9.5 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.54 min, método B) , EM m/z 228, 230 (M++H) .
Etapa 3 : Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 24, etapa 1 como una espuma, excepto que se usó 1, 3-dicloro-6-metoxi-isoquinolina en su lugar.
¾ RMN (CD3OD) d 1.43, 1.44 (rotámeros, 9 H) , 2.39-2.44 (m, 1 H) , 2.68-2.72 (m, 1 H) , 3.80-3.90 (m, 2 H) , 3.91 (s, 3 H) , 4.79-4.82 (m, 1 H) , 5.71 (b, 1 H) , 7.10-7.14 (m, 2 H) , 7.26 (s, 1 H) , 7.99-8.01 (m, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.79 min método B) , EM m/z 422 (M++H) .
Etapa 4 : Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 4, excepto que se usó el producto del ejemplo 40, etapa 3 en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.83 min, método B) , EM m/z 635 (M++H) .
Etapa 5: Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 5 como un solido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 40, etapa 4 en su lugar . CL-E (tiempo de retención: 1.36 min, método B) , EM m/z 535 (M++H) .
Etapa 6 : El compuesto 40 se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 6 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 40, etapa 5 en su lugar. XH RMN (CD30D) d 1.07-1.11 (m, 12 H) , 1.26-1.30 (m, 10 H) , 1.46-1.48 (m, 1 H) , 1.87-1.91 (m, 1 H) , 2.21-2.34 (m, 2 H) , 2.62-2.66 (m, 1 H) , 2.94-2.99 (m, 1 H) , 3.95 (s, 3 H) , 4.06-4.11 (m, 1 H) , 4.26-4.28 (m, 1 H) , 4.46-4.56 (m, 2 H) , 5.15 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.0 Hz, 1 H) , 5.72-5.79 (m, 1 H) , 5.89 (b, 1 H) , 6.63 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 7.08-7.09 (m, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 7.34 (s, 1 H) , 8.08 (d, J=9.5 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.99 min, método B) , EM m/z 748 (M++H) .
Ejemplo 41: Preparación del Compuesto 41.
Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 30, etapa 1, excepto que se usó el producto del ejemplo 40, etapa 3 en su lugar. ' ¦'. CL-EM (tiempo de retención: 1.85 min, método B) , EM m/z 455 (M++H) .
Etapa 2 : Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 4 como una espuma, excepto que se usó el producto del ejemplo 41, etapa 1 en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.88 min, método B) , EM m/z 667 (M++H) .
Etapa 3 : Este producto se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 5 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 41, etapa 2 en su lugar. CL-EM (tiempo de retención: 1.38 min, método B) , EM m/z 567 (M++H) .
Etapa 4 : El compuesto 41 se preparó por el mismo método como se describe en el ejemplo 11, etapa 6 como un sólido blanco, excepto que se usó el producto del ejemplo 41, etapa 3 en su lugar . ¾ RM (CD3OD) d 0.99-1.04 (m, 12 H) , 1.22-1.31 (m, 10 H) , 1.43-1.45 (m, 1 H) , 1.87-1.89 (m, 1 H) , 2.22-2.24 (ra, 1 H) , 2.30-2.34 (m, 1 H) , 2.65-2.68 (m, 1 H) , 2.93-2.96 (m; 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.11-4.14 (m, 1 H) , 4.28-4.30 (m, 1 H) , 4.38-4.42 (m, 1 H) , 4.53-4.55 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=18.0 Hz, 1 H) , 5.72-5.77 (m, 1 H) , 5.99 (b, 1 H) , 6.61 (d, J=5.0 Hz, 1 H) , 6.98 (s, 1 H) , 6.99-7.02 (m, 1 H) , 7.17 (s, 1 H) , 7.44 (s, 1 H) , 7.57 (d, J=5.0 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 8.14 (s, 1 H) ; CL-E (tiempo de retención: 1.92 min, método B) , EM m/z 780 (M++H) .
Ejemplo 42: Preparación del Compuesto 42. Preparado siguiendo los procedimientos usados en la preparación del Ejemplo 11. El compuesto 11, excepto que el ácido '6-etoxi cinámico se usó en lugar de ácido 6-metoxi cinámico como material de partida por el elemento P2.
Compuesto 42 ¾ RMN (500 Hz, CD3OD) ppm 0.98-1.09 (m, 15 H) , 1.24-1.31 (m, 10 H) , 1.42-1.46 (m, 1 H) , 1.85-1.90 (na, 1 H) , 2.19-2.32 (m, 2 H) , 2.57-2.63 (m, 1 H) , 2.91-2.97 (m, 1 H) , 4.03-4.09 (m, 1 H) , 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2 H) , 4.42 (d, J=11.3 Hz, 1 H) , 4.49-4.54 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=17.4Hz, 1 H) , 5.72-5.78 [m, 1 H) , 5.83 (s, 1 H) , 7.07-7.10 (M, 1 H) , 7.15 (s, 1 H) , 7.22 (d, J=5.8 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J=5.8 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H) ; EM: ( +H)+728.
Sección C: Ejemplo 45: Preparación del Compuesto 45 (1R.2S) y (1S.2R), 1:1 mezcla en P1 Compuesto 45 Esquema de reacción 1 Etapa 1: A una solución de ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (1.68g, 7.27mmol) en DMF (50mL) en un matraz a media presión (Chemglass) se agregó benzamidina (1.25g, 8.00 mmol) , 2C03 (6.0g, 43.6mmol), y polvo de cobre (336mg, 1.45mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 180°C por lh. Se separó el cobre y el exceso de K2C03 por filtración a vacio y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y el crudo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea (Si02, 5% MeOH . en DCM) para dar un sólido verde claro (1.55g, 84% rendimiento): XH RM (D SO-d6) d 3.84 (s, 3H) , 7.26 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.46 (br s, 5H) , 7.57 (s, 1H) , 8.38 (br s, 1 H) ; EM m/z (MH÷) 253.
Etapa 2 : A una suspensión espesa a 0°C de Boc-cis-Hidroxiprolina-OMe (2.0g, 8.15mmol) y el producto del ejemplo 45, etapa 1 (2.26g, 8.97mmol) en THF (82mL) se agregó Ph3P y diisopropil azocarboxilato (1.98 g, 8.97 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 17h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con H20 (50mL) . La capa acuosa se separó y se volvió a extraer con EtOAc (2 x 50mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un aceite viscoso que se volvió a disolver en una cantidad mínima de EtOAc y hexanos se agregaron para efectuar la precipitación de la mayoría del subproducto de Ph3PO. El Ph3P0 se separó por filtración al vacío y se concentró el filtrado líquido. El aceite viscoso resultante se purificó por una cromatografía en columna instantánea (Si02,4:l ex:EtOAc) para dar un producto sólido blanco (1.76g, 45% rendimiento) : ¾ RMN (60/40 rotámeros, CDC13) d 1.47 (s, 9 H) , 2.49-2.55 (m, 1 H) , 2.73-2.83 (m, 1 H) , 3.80 (s, 1.8 H) , 3.81 (s, 1.2 H) , 3.96 (s, 3 H) , 4.03-4.09 (m, 1 H) , 4.54 (t, J= 8.0 Hz, 0.6 H) , 4.66 (t, J= 7.8 Hz); '4.96-5.06 (m, 1 H) , 5.97 (br s, 0.6 H) , 6.04 (br s, 0.4 H) , 7.33 (dd, J= 6.1, 2.7 Hz, 1 H) , 7.46-7.51 (m, 4 H) , 7.91 (d, J= 9.2 Hz, 1 H) , 8.49 (t, J= 8.5Hz, 2 H) ; 13C RMN (rotámeros, CDC13) d 21.7, 22.0, 28.3, 28.4. 35.8, 36.8, 52.3, 52.4, 52.6, 55.8, 55.9, 57.9, 58.3, 74.5, 74.9, 80.6, 101.2, 101.3, 115.7, 125.8, 126.0, 128 130.2, 137.9, 147.8, 153.8, 157.7, 158.0 173.1, 173.3; EM m/z ( H+) 480.
Esquema de reacción 2 Etapa 3 : El producto del ejemplo 45, etapa 2 (760. Omg, 1.59mmol) se disolvió en 50% TPA en DCM y se agitó a temperatura ambiente por 2h. El solvente se concentró y el aceite viscoso de tono café resultante se secó in vacuo durante la noche. El producto se usó directamente para la siguiente reacción.
Etapa 4 : A una solución del producto de aceite viscoso de tono café del Ejemplo 45, etapa 3 (963 mg, 1.59 mmol) y D1PEA (1 -23g, 9.54 mmol) en DCM (11 mL) se agregaron N-BOC L-tBuGly (440 mg, 1.90 mmoles) , HBTU (902 mg, 2.38 mmoles) y HOBt (364mg, 2.38 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente por 14h, el solvente y el exceso de DIPEA se concentró y el aceite viscoso de tono café resultante se purificó por una columna instantánea (Si02, 4:1 hex:EtOAc) para dar un sólido blanco (0.922 mg, 98% rendimiento por las dos Etapas) : 1H RMN (CDCl3/MeOD) d 0.94 (s, 9 H) , 1.15 (s, 9 H) , 2.38-2.42 (m, 1 H) , 2.60-2;73 -(m, 1 H) , 3.61 (s, 3 H) , 3.83 (s, 3 H) , 4.08-4.17 (m, 2 H) , 4.25 (d, J= 11.5 Hz, 1 H) , 4.69 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) , 5.99 (br s, 1 H) , 7.13 (s, 1 H) , 7.38 (s, 5 H) , 7.80 (d, J= 9.0 Hz, 1 H) , 8.32 (d, J= 5.5 Hz, 1 H) ; 13C RMN (CDCl3/MeOD) d 29.6, 31.4, 31.6, 33.04, 38.2, 39.0, 55.8, 56.9, 59.2, 61.5, 62.1, 78.3, 83.1, 105.0, 119.0, 129.4, 131.5, 131.9, 132.6, 133.8, 141.2, 151.0, 161.4, 161.6, 168.2, 175.2, 175.7; EM m/z (MH+) 593.
Etapa 5 : A una solución del producto del ejemplo 45, etapa 4 (409mg, 0.69mmol) en THF (lOmL) se agregó NaOH 1N (2mL) . Después de agitar a temperatura ambiente por 19 h, la reacción se acidificó con HCl concentrado hasta alrededor de un pH de 5 y se extrajo con DCM (3 x 50mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un producto sólido amarillo (370 mg, 92% rendimiento) que se usó directamente en la siguiente reacción después de secar in vacuo: XH RMN (CDC13) d 1.05 (s, 9 H) , 1.25 (s, 9 H) , 2.76-2.83 (m, 2 H) , 3.94 (s, 3 H) , 4.23-4.27 (m, 2 H) , 4.41 (d, J= 11.6 Hz, 1 H) , 4.92 (t, J= 7.6 Hz, 1 H) , 5.20 (d, J= 8.9 Hz, 1 H) , 6.08 (brs, 1 H) , 7.31 (s, 1 H) , 7.46-7.50 (m, 5 H) , 7.93 (d, J=9.15 Hz, 1 H) , 8.51 (d, J= 7.3 Hz , 2H) ; EM ra/ z (MH+) 579.
Esquema de reacción 3 P1 Etapa 6 : A una solución de ácido N-Boc- vinilciclopropancarboxílico (IR, 2S/1S, 2R mezcla 1:1) (1.01 g, 4.46 mmol) en THF (20 mL) y D SO (2mL) se agregó CDI (1.08g, 6.69 mmol) y DMA.P (817 mg, 6.69 mmol). Después de agitar a 70 °C por Ih, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con isopropilsulfonamida ¦ (1:1 g,. 8.92 mmol) y DBU (1.36 g, 8.92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por I6h y se concentró y se purificó por cromatografía en columna instantánea (Si02, 5% MeOH en DCM) para dar un aceite viscoso café (1.4g, 98% rendimiento) : ¾ RMN (Metanol-d4) d 1.25 (m, 1 H) , 1.33 (d, J= 6.7 Hz, 3 H) , 1.36 (d, 3=6.1 Hz, 3 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.84 (dd, J= 7.6, 5.2 Hz , 1 H) , 2.16 (d, J= 7.6 Hz, 1 H) , 3.58 (br s, 1H) , 5.08 (d, J= 11.6 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J= 15.6 Hz, 1 H) , 5.58-5.66 (m, 1 H) ; EM m/z (MH+) 332. 5 Etapa 7 : El producto del ejemplo 45, etapa 6 (113 mg, 0.34 mmol) se trató con una solución al 50% de ácido trifluoroacético en DCM (lOmL) y se agitó por 1.4h. El solvente y el exceso de 0 ácido trifluoroacético se removieron in vacuo. El aceite viscoso café resultante se secó in vacuo (1.3g, 99% rendimiento) y se usó sin ninguna purificación adicional : ¾ RMN (DMSO-d6) d 1.24 (d, J= 6.7 Hz, 3 H) , 1.26 (d, J= 6.7 Hz, 3H) , 1.54 (dd, J= 9.6, 6.6 Hz, 1 H) , 1.99 (t, J= 6.9 Hz, 1 5 H) , 2.24 (d, J= 8.5 Hz, 1 H) , 3.58-3.63 (m, 1 H) , 5.18 (d, J= 10.4 Hz, 1 H) , 5.33 (d, J= 17.1 Hz, 1 H) , 5.61-5.69 (m, 1 H) , 8.83 (br s, 3H) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 15.2, 15.9, 16.5, 29.9, 41.6, 52.1, 116.0, 118.9, 132.0, 158.2, 167.3; EM m/z (MH+) 233. 0 ' " Étapá .8' : A una mezcla del producto del ejemplo 45, etapa 5 (117 mg, 0.338 mmol) y DIPEA (174 mg, 1.35 mmol) en DCM (5 mL) se agregó HBTU (128 mg, 0.338 mmoles) , HOBt (52 mg, 0.338 5 mmoles) y el producto del ejemplo 45, etapa 7 (130 mg, 0.225 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 16h, la mezcla se concentró y el aceite viscoso café resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea (Si02, 1:3 hex:EtOAc luego 95:5 DCM:MeOH) para dar an un producto sólido blanquecino (150 mg, 84% rendimiento) El producto final, el compuesto 45, es una mezcla de isómeros; la variación sucede en la porción Pl vinilciclopropilo de la molécula (IR, 2S/1S,2R mezcla 1:1): ¾ RM (Metanol-d4) d 0.92 (br s, 2 H) , 1.03 (S, 9 H) , 1.17 (s, 9 H) , 1.27-1.38 (ra, 9 H) , 1.42-1.46 (m, 1 H) , 1.83 (dd, J= 8.1, 5.3 Hz, 0.4 H) , 1.90 (dd, J= 7.9, 5.5 Hz, 0.6 H) , 2.24-2.31 (m, 1 H) , 2.37-2.45 (m, 1 H) , 2.67-2.75 (m, 1 H) , 3.73-3.79 (m, 1 H) , 3.90 (s, 3 H) , 4.21 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 2 H) , 4.48 (d, J=11.3 Hz, 1 H) , 4.61 (q, J= 8.9 Hz, 1 H) , 5.14 (t, J= 9.0 Hz , 1 H) , 5.33 (t, J= 17.9 Hz, 1 H) , 5.70-5.76 (m, 1 H) , 6.06 (d, J= 11.9 Hz, 1 H) , 6.61 (d, J= 8.9 Hz, 1 H) , 7.34 (d, J= 2.8 Hz, 1 H) , 7.49 (br s, 5 H) , 7.87 (d, J= 8.9 Hz, 1 H) , 8.46 (d, J= 4.3 Hz . 2 H) ; 13C RMN (Metanol-d4) d 15.7, 16.1, 16.5, 16.8, 23.9, 27.1, 28.6, 35.8, 36.0, 36.2, 36.3, 36.4, 42.6, 42.8, 54.7, 54.8, 55.5, 56.4, 61.1, 61.2, 80.5, 102.9, 117.0, 118.8, 118.9, 126.8, 129.4, ¦' 129..6, 130.2, 131.5, 134.4, 139.2, 148.8, 158,0-, 159.3, 159.8, 166.3, 171.1, 175.1, 184.3; EM m/z (MH+) 793.
Ejemplo 46: Preparación del Compuesto 46 (1R,2S) y <1S^R), 1:1 mezcla de P1 Compuesto 46 El compuesto 46 se preparó al seguir las Etapas 1 a la 5 y la etapa 8 del Ejemplo 45 excepto que se hicieron las siguientes modificaciones: Etapa 1 : Modificaciones: ácido 2 -bromo-4 , 5-dimetoxibenzoico y clorohidrato de ciclopropilcarbamidina se utilizaron como materiales de partida. Producto : Datos: XH RMN (DMSO-ds).5 0.97-1.01 (m, 2 H) , 1.03-1.06 (m, 2 H) , 1.90-1.94 (m, 1 H) , 3.84 (s, 3 H) , 3.87 (s, 3 -H) , 6.93 (S, 1 H) , 7.37 (s, 3 H) , 12.28 (s, 1 H) 13C RMN (DMSO-ds) d 9.03, 13.17, 55.47, 55.73, 104.81, 107.27, 113.26, 145.16, 147.48, 154.44, 157.21, 160.8.9 ; EM m/z (MH+) 247.
Etapa 2 : Modificaciones: El producto del ejemplo 46, etapa 1 se usó como material de partida en lugar del producto del ejemplo 45, etapa 1. Producto : Datos: ¾ MN (CDC13) d 1.00-1.04 (m, 2 H) , 1.07-1.11 (m, 2 H) , 1.43 (s, 5.4 H) , 1.46 (s, 3.6 H) , 2.17-2.21 (m, 1 H) , 2.37-2.43 (m, 1 H) , 2.62-2.69 (m, 1 H) , 3.75 (s, 1.8 H) , 3.78 (s, 1.2 H) , 3.92 (d, J= 2.8 Hz, 1 H) , 4.00 (s, 3.6 H) , 4.01 (s, 2.4 H) , 4.48 (t, J= 8.0 Hz, 0.6 H) , 4.59 (t, J= 7.6 Hz, 0.4 H) , 5.7 (br s, 0.6 H) , 5.74 (br s, 0.4 H) , 7.18 (s, 1 H) , 7.20 (s, 1 H) ; 13C RMN (CDC13) d 9.6, 9.7, 18.1, 28.3, 28.4, 35.8, 36.7, 52.2, 52.4, 56.3, 57.8, 58.2, 74.0, 74.5, 80.5, 80.6, 101.0, 101.1, 106.3, 108.6, 148.8, 149.1, 153.8, 155.4, 164.4, 165.9, 172.9, 173.2; CL-EM m/z (MH+)474.
Etapas 3 y : El producto del ejemplo 46, etapa 2 se usó como material de partida en lugar del producto del ejemplo 45, etapa 2.
Producto : Datos: ¾ RMN (Metanol-d4) d 1.04 (s, 9 H) , 1.08-1.21 (m, 4 H) , 1.14 (s, 9 H) , 2.17-2.21 (m, 1 H) , 2.39-2.41 (m, 1 H) , 2.74-2.77 (m, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.92 (s, 3 H) , 3.98 (m, 3 H) , 4.09 (dd, J= 11.4, 3.8 Hz, 1 H) , 4.17 (d, J= 8.9 Hz, 1 H) , 4.42 (d, J= 11.3 Hz, 1 H) , 4.76 (t, J= 8.2 Hz, 1 H) , 5.81 (br S, 1 H) , 6.43 (d, J= 8.6 Hz, 1 H) , 7.14 (d, J= 6.1 Hz, 1 H) , 7.27 (d, J = 5.8 Hz, 1 H) ; 13C RMN (Metanol-d4) d 10.0, 10.3, 18.6, 26.9, 28.5, 28.8, 35.8, 36.1, 38.9, 52.8, 54.9, 56.7, 59.6, 60.5, 76.6, 80.4, 102.7, 106.2, 109.9, 149.8, 150.7, 157.6, 166.0, 167.3, 173.5, 173.6; E m/z (MH+) 587.
Etapa 5 : El producto del ejemplo 46, etapa 4 se usó como material de partida en lugar del producto del ejemplo 45, etapa 4.
Producto : Datos: ¾ RW (Metanol-d4) 6 1.03 (s, 9 H) , 1.13 (s, 9 H) , I.20-1.23 (m, 4 H) , 2.15-2.19 (ra, 1 H) , 2.40-2.45 (m, 1 H) , 2.70-2.76 (m, 1 H) , 3.90 (s, 3 H) , 3.96 (s, 3 H) , 4.08 (dd, J=11.4, 3.8 Hz, 1 H) , 4.17 (d, J=5.8 Hz, 1 H) , 4.37 (d, J= II.3 Hz, 1 H) , 4.71 (t, J = 8.1 Hz, 1 H) , 5.77 (br s, 1 H) , 7.09 (s, 1 H) , 7.20 (s, 1 H) ; 13C RMN (Metanol-d4) d 10.2, 10.5, 18.6, 26.9, 28.5, 28.8, 36.0, 36.3, 54.9, 56.8, 59.7, 60.4, 76.8, 80.4, 102.6, 105.9, 109.9, 126.9, 127.9, 149.3, 150.8, 157.65, 157.8, 166.1, 167.3, 173.3, 175.1; EM m/z (MH+) 573.
Etapa 8 : El producto del ejemplo 46, etapa 5 se usó como material de' partida en lugar del producto del ejemplo 45, etapa 5. El producto final, el compuesto 46, es una mezcla de isómeros; la variación se presenta en la porción de Pl vinilciclopropilo de la molécula (IR, 2S/1S,2R mezcla 1:1) .
Producto : (1R.2S) y <1S,2R), 1:1 mezcla de P1 Compuesto 46 Datos: ¾ RMN (Metanol-d4) d 1.03 (s, 9 H) , 1.05-1.09 (m, 4 H) , 1.16 (s, 4.5 H) , 1.17 (s, 4.5 H) , 1.19-1.22 (m, 1 H) , 1.31 (d, J= 6.7 Hz, 2 H) , 1.33-1.38 (ra, 7 H) , 1.18-1.89 (m, 1 H) , 2.15-2.20 (m, 2 H) , 2.35-2.44 (m, 1 H) , 3.23 (q, J = 7.4 Hz, 1 H) , 3.70-3.75 (m, 1 H) , 3.91 (s, 3 H) , 3.98 (s, 3 H) , 4.08-4.13 (m, 2 H) , 4.16 (dd, J= 8.9, 3.1 Hz, 1 H) , 4.38 (t, J=13.1 Hz, 1 H) , 4.58-4.62 (m, 1 H) , 4.06 (m, 1 H) , 5.29 (t, J= 15.2 Hz, 1 H) , 5.83 (br s, 1 H) , 7.15 (s, 1 H) , 7.27 (d, J= 4.3 Hz, 1 H) ; EM m/z (MH+) 787.
Ejemplo 47: Preparación del Compuesto 47 El compuesto 47 se preparó al seguir las etapas análogas usadas para conseguir el compuesto 45 del Ejemplo 45. Se usó el ácido orto-bromobenzoico como material de partida como fue la sal de clorohidrato del ácido ciclopropansulfónico (1R-amino-2S-vinil-ciclopropancarbonil) -amida. El compuesto 47: MH+=761.
Ejemplo 48: Preparación del Compuesto 48 El compuesto 48 se preparó siguiendo las Etapas 1 hasta la 5 y etapa 8 del Ejemplo 45 excepto que se hicieron las siguientes modificaciones: Etapa 1: Modificaciones: Clorohidrato de Acetamidina y ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico se utilizaron como material de partida . Producto : Datos: XH RMN (DMSO) d 2.31 (s, 3 H) , 3.85 (s, 3 H) , 7.36 (d, J= 6.2 Hz, 1 H) , 7.37 (s, 1 H) , 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 1 H) , 12.15 (s, 1 H) ; 13C RMN (DMSO) d 21.11, 55.41, 105.57, 121.22, 123.59, 128.12, 143.34, 151.68, 157.00, 161.45; CL-EM m/e (MH+) 191.
Etapa 2 : Modificaciones: El producto del ejemplo 48, etapa 1 se usó .como material de-, partida en lugar del producto del ejemplo 45, etapa 1.
Producto : Datos: ¾ RMN (CDCl3) d 1.43 (s, 5.4 H) , 1.45 (s, 3.6 H) , 2.38-2.45 (m, 1 H) , 2.62-2.71 (m, 1 H) , 2.66 (s, 1.8 H) , 2.68 (s, 1.2 H) , 3.77 (1.8 H) , 3.79 (s, 1.2 H) , 3.92 (s, 3 H) , 3.93-3.98 (m, 2 H) , 4.49 (t, J= 8.0 Hz, 0.6 H) , 4.61 (t, J= 7.8 Hz, 0.4 H) , 5.82 (t, J= 2.1 Hz, 0.6 H) , 5.89 (t, J= 2.3 Hz, 0.4 H) , 7.26 (dd, J= 4.7, 3.2 Hz, 1 H) , 7.42 (dd, J= 6.3, 2.8 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J= 9.15 Hz, 1 H) ; 13C RMN (CDC13) d 26.1, 28.3, 28.4, 35.8, 36.7, 52.2, 52.2. 52.4, 52.5, 55.755.8, 57.9, 58.2, 74.1, 74.7, 80.6, 101.0, 101.2, 114.9, 125.6, 125.9, 128.6, 147.3, 153.8, 154.5, 157.6, 157.6, 161.2, 164.6, 173.0, 173.3; CL-EM m/e (MH+) 418.
Etapas 3 y : Modificaciones: El producto del ejemplo 48, etapa 2 se usó como material de partida en lugar del producto del ejemplo 45, etapa 2.
Producto : Datos: ¾ RMN (MeOD) d 1.03 (s, 9 H) , 1.07 (s, 9 H) , 2.38-2.42 (m, 1 H) , 2.68 (s, 3 H) , 2.80 (q, J= 7.8 Hz, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.89 (s, 3 H) , 4.07 (dd, J= 11.9, 3.4 Hz, 1 H) , 4.13 (br s, 1 H) , 4.55 (d, J= 12.2 Hz, 1 H) , 4.78 (t, J= 8.7 Hz, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 7.37 (d, J= 2.75 Hz , 1 H) , 7.48-7.51 (m, 2 H) , 7.70 (d, J= 5.7 Hz, 1H) ; 13C RMN (MeOD) d 25.6, 26.9, 28.4, 28.8, 35.9, 52.8, 55.0, 56.4, 59.7, 60.6, 77.2, 80.4, 102.9, 111.6, 116.5, 127.0, 128.4, 147.5, 162.7, 166.4, 173.6; CL-E m/e (MH+) 531.
Etapa 5 : Modificaciones: El producto del ejemplo 48, etapa 4 se usó como material de partida en lugar del producto del ejemplo 45, etapa 4.
Producto : Datos: XH RMN (MeOD) d 1.03 (s, 9 H) , 1.08 (s, 9 H) , 2.41-2.46 (m, 1 H) , 2.68 (s, 3 H) , 2.81 (q, J= 8.1 Hz, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 4.07 (dd, J=11.8, 3.2 Hz, 1 H) , 4.18 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 4.52 (d, J= 11.9 Hz, 1 H) , 4.74 (t, J= 8.7 Hz, 1 H) , 5.93 (br s, 1 H) , 7.37 (d, J= 2,81 Hz, 1 H) , 7.49 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1 H) , 7.71 (d, J= 9.2 Hz, 1 H) ; 13C RMN (MeOD) d 25.7, 26.9, 28.5, 36.1, 55.0, 56.4, 59.7, 60.5, 77.1, 80.4, 103.0, 116.5, 127.0, 128.5, 147.7, 157.8, 159.6, 162.7, 166.4, 173.5, 174.9; LC- EM m/e (MH+) 517.
Ejemplo 48: Preparación del Compuesto 48 Compuesto 48 Etapa 8 : A una solución del producto del ejemplo 48, etapa 5 (45.8 mg, 0.089 mmol) , clorohidrato de sal del ácido ciclopropansulfónico (lR-amino-2S-vinil-ciclopropancarbonil) -5 amida (21.0 mg, 0.089 mmol) y DIEA (34.5 mg, 0.267 mmol) en DCM (1 mL) se agregó HATU (44.0 mg, 0.115 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se lavó con NaHC03 acuoso al 5% (1 mL) . La capa acuosa se extrajo como 2x2 mL DCM. La capa orgánica se lavó 0 con 5% ácido cítrico acuoso (1 mL) , salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró y se purificó por CLAR-prep inversa. Esta etapa de purificación resultó en la pérdida del grupo protector N-BOC en la porción P3 de tert-leucina de la molécula: ¾ RM (MeOD) d 1.07-1.12 (m, 2 H) 1.14 (s, 2 H) 5 1.14-1.16 (m, 2 H) 1.17 (s, 9 H) 1.20-1.30 (m, 3 H) 1.45 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) 1.56 (s, 1 H) 1.92 (dd, J=8.20, 5.60 Hz, 1 H) 2.25-2.31 (m, 1 H) 2.39-2.45 (m, 1 H) 2.73 (m, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 2.93-2.97 (m, 1 H) 3.94 (s, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.07 (s, 1 H) 4.21 (d, J=3.97 Hz, 0.4 H) 4.23 (d, J=3.97 Hz, 0 0.6 H) 4.31 (m, 1 H) 4.73 (dd, J=10.38, 7.02 Hz, 1 H) 5.15 ¦ ·' i-dd, . J=10.38, 1.52 Hz, 1 H) 5.32 (dd, J=17.1, 1.52 Hz, 1 H) , 5.71-5.78 (m, 1H) 6.11 (t, J=3.51 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=3.06 Hz, 0.4 H) 7.69 (d, J=3.05 Hz, 0.6 H) 7.82 (s, 0.6 H) 7.84 (s, 0.4 H) .
Ejemplo 49: Preparación del Compuesto 49 Compuesto 49 El compuesto 49 se preparó por el mismo método como se describe para la preparación del compuesto 48, excepto que el producto del ejemplo 46, etapa 5 y clorohidrato de sal del ácido ciclopropansulfónico (lR-amino-2S-vinil-ciclopropancarbonil) -amida se usaron como material de partida. La etapa de purificación con CLAR preparativa resultó en la pérdida del grupo protector N-BOC en la porción P3 tert-leucina de la molécula: 1H RMN (MeOD) d 1.09 (m, 2 H) 1.14 (d, J=3.97 Hz, 2 H) 1.17 (s, 9 H) 1.25 (m, 3 H) 1.37 (m, 3 H) 1.44 (dd, J=9.31, 5.65 Hz, 2 H) 1.57 (s, 1 H) 1.92 (dd, J=8.09, 5.65 Hz, 1 H) 2.28 (dd, J= 17.70, 8.55 Hz, 1 H) 2.32 (m, 1 H) 2.68 (dd, J =14.19, 7.78 Hz, 1 H) 2.95 (m, 1 H) 3.9.8 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 4.08 (s, 1 H) 4.22 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 4.70 (dd, J=9.77, 7.32 Hz, 1 H) 5.15 (dd, J=10.38, 1.53 Hz, 1 H) 5.32 (dd, J=17.40, 1.22 Hz, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 6.04 (m, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) .
Ejemplo 50: Preparación del Compuesto 50 Compuesto 50 El compuesto 50 se preparó por el mismo método como se describe para la preparación del compuesto 48, excepto que el producto del ejemplo 45, etapa 5 y clorohidrato de sal del ácido ciclopropansulfónico (lR-amino-2S-vinil-ciclopropancarbonil) -amida se usaron como material de partida. La etapa de purificación por CLAR preparativa resultó en la pérdida del grupo protector N-BOC en la porción de P3 tert-leucina de la molécula: ¾ RMM (MeOD) d 1.10 (m, 2 H) 1.14 (s, 1 H) 1.15 (d, J=3.36 Hz , 1 H) 1.17 (d, J=3.05 Hz, 9 H) 1.22 (m, 1 H) 1.27 (m, 2 H) 1.46 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) 1.56 (s, 1 H) 1.93 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) 2.29 (q, J=8.55 Hz, 1 H) 2.48 (m, 1 H) 2.78 (dd, J=13.89, 8.09 Hz, 1 H);2.'97 (m, 1 H) 3.96 ( s , 2 H) 4.07 (s, 1 H) 4.32 (d, J= 2.14 Hz, 2 H) 4.76 (d, J= 7.02 Hz, 1 H) 4.78 (m, 1 H) 4.86 (d, J= 3.05 Hz, 1 H) 5.32 (dd, J= 17.09, 1.22 Hz, 1 H) 5.75 (m, 1 H) 6.24 (d, J= 2.44 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.52 (m, 3 H) 7.61 (dd, J=9.16, 2.75 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=9.16 Hz, 1 H) .
Ejemplo 51: Preparación del Compuesto 51 (1 R.2S) y (1 S.2R), 1 :1 mezcla de P1 Compuesto 51 El compuesto 51 se preparó siguiendo las siguient Etapas 1 a la 5 y etapa 8 del Ejemplo 45 excepto que hicieron las siguientes modificaciones: Etapa 1 : Modificaciones: ácido 2 -bromo-4 , 5-dimetoxibenzoico trifluoroamidina se utilizaron como materiales de partida. Producto : Datos: 1H RM (DMSO) d 3.92 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 7.33 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 13.40 (br s, 1H) ; 13C RMN (DMSO) d 55.8, 56.1, 104.9, 108.7, 150.2, 155.0; CL-EM m/e (MH+)275.
Etapa 2 : Modificaciones: El producto del ejemplo 51, etapa 1 se usó como material de partida en lugar del producto del ejemplo 45, etapa 1. Producto : Datos: ¾ RM (CDC13) d 1.42 (s, 3.6 H) , 1.44 (s, 5.4 H) , 2.42-2.49 (m, 1 H) , 2.67-2.73 (m, 1 H) , 3.37 (s, 1.2 H) , 3.78 (s, 1.8 H) , 3.97 (t, J= 6.5 Hz, 1 H) , 4.02 (s, 2.4 H) , 4.04 (s, 3.6 H) , 4.48 (t, J= 7.9 Hz, 0.6 H) , 4.60 (t, J= 7.7 Hz, 0.4 H) , 5.86 (br s, 0.6H) , 5.90 (br s, 0.4 H) , 7.27-7.29 (m, 1 H) , 7.38-7.44 (m, 1 H) ; 13C RMN (CDCl3) d 8.2, 28.3, 35.7, 36.7, 52.1, 52.2, 52.4, 56.5, 57.8, 58.2, 75.5, 76.0, 80.7, 100.8, 107.6, 111.0, 119.7, 148.2, 150.2, 151.4, 153.8, 154.5, 156.4, 165.1, 172.7, 173.0; CL-EM m/e (MH+)502.
Etapas 3 y : Modificaciones: El producto del ejemplo 51, etapa 2 se usó como material de partida en lugar del producto del ejemplo 45, etapa 2.
Producto : Datos: ¾ MN (MeOD) d 1.03 (s, 9 H) , 1.08 (s, 9 H) , 2.41-2.45 (m, 1 H) , 2.80-2.84 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.96 (s, 3 H) , 4.00 (s, 3 H) , 4.10-4.14 (m, 2 H) , 4.52 (d, J= 11.6 Hz, 1 H) , 4.80 (t, J= 8.7 Hz, 1 H) , 5.92 (br s, 1 H) , 7.35 (br s, 2 H) ; 13C RMN (MeOD) ? 26.9, 28.4, 28.8, 35.7, 36.0, 52.8, 54.8, 56.9, 59.6, 60.7, 77.9, 80.3, 102.2, 107.9, 112.4,120.3, 149.3, 153.2, 157.8,158.3, 173.5; LC- EM m/e (MH+) 615.
Etapa 5 : Modificaciones: El producto del ejemplo 51, etapa usó como material de partida en lugar del producto del ejemplo 45, etapa 4.
Producto : Datos: XH RMN (MeOD) d 1.03 (s, 9 H) , 1.09 (s, 9 H) , 2.44-2.49 (m, 1 H) , 2.80-2.84 (m, 1 H) , 3.97 (s, 3 H) , 4.01 (s, 3 H) , 4.10-4.24 (m, 3 H) , 4.50 (d, J= 11.9 Hz, 1 H) , 4.76 (t, J= 7.9 Hz, 1 H) , 5.93 (br s, 1 H) , 7.36 (br s, 2 H) ; 13C RMN (MeOD) d 26.9, 28.4, 28.8, 36.0, 36.1, 54.8, 56.9, 57.0, 60.6, 77.9, 80.3, 102.3, 108.0, 112.5, 120.3, 149.3, 151.3,153.2, 158.2, 158.3,166.7. 173.5; LC- E m/e (MH+) 601.
Etapa 8 : Modificaciones: El producto del ejemplo 51, etapa 5 se usó como material de partida en lugar del producto del ejemplo 45, etapa 5. El producto final, el compuesto 51, es una mezcla de isómeros; la variación sucede en la porción Pl de'.. inilciclopropilo de la molécula (IR, 2S/1S, 2R mezcla 1:1).
Producto : (1 R.2S) y (1 S,2R), 1 :1 mezcla de P1 Compuesto 51 Datos: ¾ RMN (DMSO) d 0.23 (s, 4.5 H) , 0.23 (s, 4.5 H), 0.35 (s, 4.5 H) , 0.36 (s, 4.5 H) , 0.45-0.59 (m, 8 H) , 0.63-0.66 (m, 1 H) , 1.04 (dd, J= 8.2, 5.2 Hz, 1 H) , 1.10 (dd, J= 8.2, 5.5 Hz, 1 H) , 1.47-1.53 (m, 1 H) , 1.58-1.61 (m, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.95-3.01 (m, 1 H) , 3.17 (s, 1.5 H) , 3.18 (s, 1.5 H) , 3.22 (s, 3 H) , 3.37 (br s, 2 H) , 3.68 (q, J= 5.9 Hz, 1 H) , 3.82 (q, J= 8.6 Hz, 1 H) , 4.33-4.37 (m, 1 H) , 4.54 (t, J= 16.5 Hz, 1 H) , 4.93 (q, J= 8.9 Hz, 1 H) , 5.17 (d, J= 15.9 Hz, 1 H) , 6.53 (s, 1 H) , 6.58 (s, 1 H) ; 13C RMN (DMSO) d 12.8, 13.2, 13.7, 13.9, 19.5, 20.6, 21.1, 24.3, 25.6, 32.9, 33.1, 33 :4," .33.6, 36.1, 39.7, 39.9, 51.8, 51.9, 52.4, 54.0, 54..2·, 57.7, 57.7, 58.1, 58.3, 75.1, 75.3, 77.5, 84.1, 99.2, 105.2, 107.9, 109.5, 116.0, 116.1,118.7, 123.9, 127.4, 131.5, 146.5, 148.6, 150.3, 155.1, 155.5, 163.7, 164.7, 168.2, 168.3, 170.7, 172.2; CL-EM m/e (MH+) 815.
Ejemplo 52: Preparación del Compuesto 52 Compuesto 52 El compuesto 52 se preparó por el mismo método como se describe para la preparación del compuesto 48, excepto que el producto del ejemplo 51, etapa 5 y clorohidrato de sal del ácido ciclopropansulfonico (lR-amino-2S-vinil- ciclopropancarbonil) -amida se usaron como material de partida. La etapa de purificación por CLAR preparativa resultó en la pérdida del grupo protector N-BOC en la porción P3 tert-leucina de la molécula: XH R (MeOD) d 1.11 (m, 3 H) 1.17 (s, 9 H) 1.25 (m, 3 H) 1.46 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) 1.92 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) 2.28 (q, J=8.95 Hz, 1 H) 2.42 (m, 1 H) 2.72 (dd, J=14.19, 7.17 Hz, 1 H) 2.96 (m, 1 H) 4.01 '·¦ (s; 3 H] 4.04 (m, 5 H) .4.24 (m, 2 H) 4.73 (dd, J=10.22, 7.17 Hz, 1 H) 5.15 (dd, J=10.53, 1.37 Hz, 1 H) 5.32 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 5.75 (m, 1 H) 6.07 (s, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H) .
Ejemplo 53: Preparación del Compuesto 53 quema de reacción 1 Mezca 1 e iastereomeros Etapa 1 : A una solución de ácido (IR, 2S/1S, 2R mezcla 1:1) ciclopropansulfónico, se agregó sal del ácido (l-amino-2-vinil-ciclopropancarbonil) -amida trifluoroacético (626mg, 1.82mmol) en DCM (17mL) y DIEA (555mg, 4.29mmol) en DCM (17mL) , HATU (754mg, 1.98 mmoles) , y ácido (2S, 4R)Fmoc-4-amino-l-boc-pirolidina-2 -carboxílico (747mg, 1.65mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 24h, la mezcla se lavó con HC1 1N (lOmL) , NaHC03 acuoso al 5% (4mL) . Cada capa acuosa se extrajo con DCM (25 mL) . El DCM combinado se secó sobre MgS04 y se concentró. El aceite viscoso café resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea (Si02, 95:5 DCM:MeOH) para dar un sólido amarillo 822 mg, 75% rendimiento) : XH RM (DMSO-d6) d 1.04-1.09 (m, 3 H) , 1.15-1.27 (m, 4 H) , 1.38-1.44 (m, 7 H) , 1.47 (s, 9 H) , 1.84 (dd, J=8.2, 5.2 Hz, 1 H) , 2.01-2.30 (m, 4 H) , 2.90-2.98 (m, 1 H) , 3.64-3.71 (m, 1 H) , 4.16-4.22 (m, 4 H) , 4.39 (bs, 2 H) , 5.13 (dd, J=10.7, 0.9 Hz, 1 H) , 3.31 (d, J=17.1 Hz, 1 H) , 5.72-5.79 (m, 1 H) , 7.31 (t, J=7.3 Hz, 3 H) , 7.38 (t, J=7.5 Hz, 3 H) , 7.64 (d, J=7.02 Hz, 3 H) , 7.79 (d, J=7.63 Hz, 3 H) ; CL-EM m/e (Na+MH+) 687.
Etapa 2 : El producto del ejemplo 53, etapa 1 (500mg, 0.752mmol) se trató con 50% de TFA en DCM (lOmL) . Después de agitar a temperatura ambiente por 0.5 , la mezcla de reacción color café resultante se concentró para dar un sólido café (489 mg, 84% rendimiento): ¾ RMN (DMSO-d6) d 1.03-1.19 (m, 4 H) , 1.24-1.26 (m, 1 H) , 1.35 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1 H) , 1.91-1.96 (m, 1 H) , 2.22-2.30 (m, 1 H) , 2.40 (bs, 1 H) , 2.93-2.98 (m, 1 H) , 3.60 (bs, 1 H) , 4.21 (t, J=5.6 Hz, 2 H) , 4.47 (bs, 3 H) , 5.17 (d, J=9.2 Hz, 1 H) , 5.32 (d, J=17.1 Hz, 1 H) , 5.64-5.67 (m, 1 H) , 7.31 (t, J=7.3 Hz, 3 H) , 7.39 (t, J=7.5 Hz, 3 H) , 7.63 (d, J=7.3 Hz, 2 H) , 7.80 (d, J=7.3 Hz, 2 H) ; (CL-EM m/e (MH+) 565.
Esquema de reacción 2 diastereómeros diastereómeros Etapa 3 A una solución del producto del ejemplo 53, etapa 2 (260 mg, 0.383 mmol) en DC (4 mL) se le agregó DIPEA (218mg, 1.69mmol), HATU (165mg, 0.422mmol), y N-BOC L-tBuGly (lOOmg, 0.422mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con ¾0 (3mL) , se hizo ácida con HC1 1N hasta un pH=l . La capa acuosa se extrajo con DCM (2xl5mL) . La capa orgánica combinada se lavó con 5% NaHC03 (3mL) , salmuera (5mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró. El aceite viscoso café resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02, 95:5 DCM:MeOH) para dar un sólido espumoso café (281mg, 94% rendimiento) : 2H MN (DMSO-dg) d 0.96-1.08 (m, 4 H) , 1.05 (s, 9 H) , 1.15-1.26 (m, 2 H) , 1.35-1.38 (m, 5 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.85 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1 H) , 2.07 (bs, 1 H) , 2.22 (q, J=8.7 Hz, 1 H) , 2.92-2.95 (m, 1 H) , 3.90 (bs, 1 H) , 4.20 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 4.29-4.39 (m, 5 H) , 5.13 (d, J=10.7, 1H) , 5.31 (dd, J=18.0, 5.8 Hz, 1H) , 5.70-5.77 (m, 1H) , 7.30 (t, J=7.3 Hz, 3H) , 7.39 (t, J=7.3 Hz, 4H) , 7.63 (dd, J=6.7, 2.8 Hz , 3H) , 8.80 (d, J=7.63 Hz, 3H) ; CL-EM m/t (MH+) 678.
Etapa 4 : El producto del ejemplo 53, etapa 3 se trató con 10% de piperidina en DMF (3.3mL). Después de agitar a temperatura ambiente por 14 horas, se removió el solvente y el aceite viscoso café resultante se purificó por cromatografí en columna instantánea (Si02, 95:5 DCM:MeOH) para aislar el diaestereómero Rf 1R,2S Pl puro más alto como un sólido amarillo pálido (31mg) . El otro isómero se aisló en una mezcla y no se usó: CL-EM m/z. (MH+) 556.
Esquema de reacción 3 Compuesto 53 Etapas 5 y 6: A una solución del producto del ejemplo 53, etapa 4 en DMF (2mL) , se le agregó polivinilpiridina (13mg) y Fmoc- isotiocianato . Después de agitar a temperatura ambiente por 14 horas, la mezcla de reacción se trató con piperidina (172mg, 2.02mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 horas adicionales después de lo cual se concentró y se secó bajo vacío durante la noche. El residuo crudo se volvió a disolver en DMF (2mL) y se trató con 2-bromoacetofenona y se agitó a temperatura ambiente por otras 14 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea (Si02, 95:5 DC :MeOH) para dar el compuesto 53 como un sólido amarillo brillante (21.9mg, 50% rendimiento) : XH R N (DMSO-dg) d 0.87-0.92 (m, 1 H) , 1.05 (bs, 13 H) , 1.16-1.25 (m, 4 H) , 1.34-1.38 (m, 2 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.87 (t, J=6.6 Hz, 1 H) , 2.22-2.25 (m, 2 H) , 2.48 (t, J=10.7 Hz, 1 H) , 2.93 (bs, 1 H) , 3.04 (q, J=7.3 Hz, 1 H) 3.30-3.31 (m, 2 H) , 3.43-3.49 (m, 1 H) , 4.01 (d, J=10.4 Hz, 1 H) , 4.07-4.12 (m, 1 H) , 4.27 (t, J=9.5 Hz, 1 H) , 4.44 (t, J=7.0 Hz, 1 H) , 4.58 (bs, 1 H) , 5.11 (d, J=10.1 Hz, 1 H) , 5.30 (dd, J=16.8, 9.6 Hz, 1 H) , 5.73-5.78 (m, 1 H) , 6.69 (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 6.86 (s, 1 H) , 7.25 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 7.35 (t, J=7.63 Hz, 2 H) , 7.82 (d, J=8.2 Hz, 2H) ; CL-EM m/z (MH+) 715.
Condiciones de CLAR-prep de fase inversa para El compuesto 55 al 155 como se indica: Columna Waters Xterra Prep EM C18, 5 mm (esto significa un tamaño de partícula de 5 mieras) , 30mm x 100mm Solvente A: 10% MeOH, 90% ¾0, 10 mM NH4OAc Solvente B: 90% MeOH, 10% ¾0, 10 mM NH4OAc 50mL/min relación de flujo Gradiente: 0%B hasta 100%B por 10 min, mantenido a 100%B por 4 min Ejemplo 55: Preparación del Compuesto 55 Esquema de reacción 1 Etapa 1 : A una solución del compuesto 11 (1.5 g, 2.10 mmol) en DCE (25 mL) se le agregó TFA (25 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente por 15 minutos, la mezcla de reacción se concentró. El aceite viscoso rojo resultante se volvió a disolver en DCE (50 mL) y se volvió a concentrar. Se volvió a disolver luego en DCM (15 mL) y se trató con una solución de HCl 1N en Et20 (25 mL) . La suspensión resultante se enfrió a 0°C, se filtró al vacio, se lavó con Et20 y se secó en un horno al vacío para dar el producto de la etapa 1 como un sólido blanco (1.4 g, 97% rendimiento) : 1HRMN (CD3OD, 500 MHz) d 1.07-11.2 (m, 3 H) 1.14 (t, J= .12 Hz, 1 H) 1.17 (s, 9 H) 1.22 (dd, J= 10.53, 4.43 Hz, 1 H) 1.21-1.27 (m, 2 H) 1.42 (dd, J=9.61, 5.34 Hz, 1 H) 1.91 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) 2.27 (q, J=8.85 Hz, 1 H) 2.32-2.38 (m, 1 H) 2.70 (dd, J=13.43, 6.71 Hz, 1 H) , 2.93-2.98 (m, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.09 (s, 1 H) 4.14 (dd, J=12.21, 3.66 Hz, 1 H) 4.32-4.35 (m, 1 H) 4.69 (dd, J=10.53, 6.87 Hz, 1 H) 5.14 (dd, J=10.38, 1.53 Hz, 1 H) 5.31 (dd, J=17.40, 1.22 Hz, 1 H) 5.70-5.77 (m,. 1 H) 5.90 (t, J=3.51 Hz, 1 H) 7.24-7.27 (m, 1 H) 7.29 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=4.88 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 8.19 (m, 1 H) 9.22 (s, 1 H) .
Etapa 2 : A una mezcla de solución del producto de la etapa 1 del Ejemplo 55 (70.0 mg, 0.108 mmol) y DIEA (41.8 mg, 0.323 mmol) en DCM (2 mL) , se le agregó anhídrido acético (33.0 mg, 0.323 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 14 horas, se removió el solvente y el producto se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto 55 (39.1 mg, 14% de rendimiento): 1HR N (CD30D, 500 MHz) d 1.00-1.03 (m, 1 H) , 1.06 (s, 9 H) , 1.07-1.10 (m, 1 H) , 1.21-1.28 (m, 2 H) , 1.43 (dd, 3=9. S, 5.19 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.55, 5.49 Hz, 1 H) , 2.23 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.27-2.32 (m, 1 H) , 2.59 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) , 2.92-2.97 (m, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.12 (dd, J=11.90. 3.97 Hz, 1 H) , 4.35 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.51 (dd, J=10.38, 7.02 Hz, 1 H) , 4.61 (dd, J=5.80, 3.05 Hz, 1 H) , 4.80 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 4.88 (d, J=3.96 Hz, 1 H) , 5.12 (dd, J=10.38, 1.83 Hz, 1 H) , 5.29 (dd, J=17.24, 1.37 Hz, 1 H) , 5.73-5.78 (m, 1 H) , 5.84 (t, J=3.66 Hz, 1 H) , 7.15 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-E (tiempo de retención: 1.49min.) , E m/z 656 (MH+) .
Ejemplo 56: Preparación del Compuesto 56 compuesto 56 se preparó por el mismo método como compuesto 55 con las siguientes modificaciones: Modificaciones : Se usó el cloruro de cxclopentancarbonilo como material de partida para dar el compuesto 56 (18.0 mg, 24% de rendimiento): ¾ RMN(CD3OD, 500 MHz) d 1.00-1.03 (m, 1 H) , 1.05 (s, 9 H) , 1.06-1.10 (m, 2 H) , 1.24-1.27 (m, 2 H) , 1.25-1.61 (m, 9 H) , 1.80-1.83 (m, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) , 2.22-2.31 (m, 2 H) , 2.58-2.65 (m, 2 H) , 2.93-2.98 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.10 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H) , 4.35 (d, J=11.91 Hz, 1 H) , 4.52 (dd, J=10.38, 7.02 Hz, 1 H) , 4.65 (d, J=9.46 Hz, 1 H) , 4.80 (d, J=5.49 Hz, 1 H) , 4.88 (d, J=5.19 Hz, 1 H) , 5.13 (dd, J=10.37, 1.83 Hz, 1 H) , 5.30 (dd, J=16.80, 1.22 Hz, 1 H) , 5.73-5.78 (m, 1 H) , 5.84 (t, J=4.27 Hz, 1 H) , 7.11 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.05 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ) ; CL-E (tiempo de retención: 1.71 min. ) , EM m/z 710 (MH+) .
Ejemplo 57: Preparación del Compuesto 57 compuesto 57 se preparó por el mismo método como compuesto 55 con las siguientes modificaciones : Modificaciones: se usó el cloruro de 2 -etilbutirilo como material de partida para dar el compuesto 57 (20.7 mg, 27% de rendimiento): ?? RMN (CD30D, 500 MHz) d 0.66 (t, J=7.32 Hz, 3 H) , 0.85 (t, J=7.32 Hz, 3 H) , 1.02-1.05 (m, 1 H) , 1.07 (s, 9 H) , 1.10-1.12 (m, 1 H) , 1.24-1.33 (m, 4 H) , 1.36-1.39 (m, 1 H) , 1.43 (dd, J=9.46. 5.19 Hz, 1 H) , 1.48-1.51 (m, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.24, 5.19 Hz, 1 H) , 2.12-2.14 (m, 1 H) , 2.22 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.26-2.30 (m, 1 H) , 2.59 (dd, J=13.73, 6.71 Hz, 1 H) , 2.94-2.97 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3H) , 4.11 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H) , 4.40 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.50 (dd, J=10.68, 7.02 Hz, 1 H) , 4.75 (d, J=9.46 Hz, 1 H) , 4.81 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 4.89 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 5.12 (dd, J=10.38,1.53 Hz, 1 H) , 5.29 (dd, J=17.09, 1.22 Hz, 1 H) , 5.72-5.79 (m, 1 H) , 5.85 (t, J=3.66 Hz, 1 H) , 7.08 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.73 min.), EM m/z 712 (MH+) .
Ejemplo 58: Preparación del Compuesto 58 una mezcla en solución del producto de la etapa 1 del Ejemplo 55 (70.0 mg, 0.108 mmol) , DIEA (41.8 mg, 0.323 mmol) y ácido ciclopropanacético (16.2 mg, 0.162 mmol) en DCM (2 mli), se le agregó HATU (61.6 mg, 0.162 mmol) . Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con NaHC03 acuoso al 5% (1 mL) . La capa acuosa se extrajo con 2x2 mL DCM. La capa orgánica combinada se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (2 mL) , salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. Se purificó el producto por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto 58 (21.9 mg, 29% rendimiento): ¾ RMN (CD3OD, 500 Hz) d 0.11-0.14 (m, 2 H) , 0.43-0.47 (m, 2 H) , 0.87-0.09 (m, 1 H) , 1.01-1.04 (m, 1 H) , 1.07 (s, 9 H) , 1.09-1.12 (m, 1 H) , 1.23-1.27 (m, 2 H) , 1.45 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) , 2.03 (d, J=7.32 Hz, 2 H) , 2.23 (q, J=8.75 Hz, 1 H) , 2.27-2.31 (m, 1 H) , 2.59 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) , 2.92-2.96 (m, 1 H) , 3.93 (m, 3 H) , 4.13 (dd, J=11.90, 3.97 Hz, 1 H) , 4.34 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.53 (dd, J=10.38, 7.02 Hz, 1 H) , 4.66 (d, J=9.46 Hz, 1 H) , 4.81 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 4.89 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 5.12 (dd, J=10.37/ 1.52 Hz, 1 H) , 5.30 (dd, J=17.09, 1.22 Hz, 1 H) , 5.75-5.81 (m, 1 H) , 5.86 (s, 1 H) , 7.12 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.81 (d, J=9.46 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención-. 1.63 min.), EM m/z 696 (MH+) .
Ejemplo 59: Preparación del Compuesto 59 Compuesto 59 El compuesto 59 se preparó por el mismo método como el Compuesto 58 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Se usó ácido metoxiacético como material de partida para dar el Compuesto 59 (23.5 mg, 32% de rendimiento): 1HRMN (CD30D, 500 MHz) d 10.99-1.04 (m, 2 H) , 1.06 (s, 9 H) , 1.09-1.12 (m, 1 H) , 1.22-1.27 (m, 2 H) , 1.45 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) , 2.22 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.29-2.32 (m, 1 H) , 2.60 (dd, J=13.89, 6.87 Hz, 1 H) , 2.92-2.97 (m, 1 H) , 3.35 (s, 3 H) , 3.70 (d, J=15.26 Hz, 1 H) , 3.84 (d, J=15.26 Hz, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.13 (dd, J=11.90, 3.97 Hz, 1 H) , 4.32 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.54 (dd, J=10.38, 7.02 Hz, 1 H) , 4.65 (s, 1 H) , 4.81 (d, J=7.32 Hz, 1 H) , 4.89 (d, J=7.32 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=16.79 Hz, 1 H) , 5.74-5.81 (m, 1 H) , 5.86 (t, J=3.36 Hz, 1 H) , 7.14 (dd, J=9.00, 2.59 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.26 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.04 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.54 min.), EM m/z 686 (MH+) .
Ejemplo 60: Preparación del Compuesto 60 Compuesto 60 El Compuesto 60 se preparó por el mismo método como el Compuesto 58 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Se usó ácido (+) -metoxiacético como material de partida para dar el Compuesto 60 (23.8 mg, 27% de rendimiento): ^RMN (CD3OD, 500 MHz) d 0.78 (d, J=7.02 Hz, 3 H) , 0.83-0.88 (m, 2 H) , 0.92 (t, J=7.17 Hz, 6 H) , 0.94-0.98 (m, 1 H) , 1.00-1.03 (m, 2 H) , 1.06 (s, S H) , 1.07-l.ll(m, 1 H) , 1.22-1.26 (m, 2 H) , 1.31-1.36 (m, 2 H) , 1.45 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) , 1.63-1.68 (m. 2 H) , 1.89 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) , 2.01-2.04 (m, 1 H) , 2.17-2.21 (m, 1 H) , 2.24 (q, J=9.00 Hz, 2 H) , 2.28-2.33 (m, 1 H) , 2.60 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) , 2.93-2.98 (m, 1 H) , 3.15-3.20 (m, 1 H) , 3.77 (d, J=15.26 Hz, 1 H) , 3.87 (d, J=15.26 Hz, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.12 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H) , 4.32 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.56 (dd, J=10.38, 7.02 Hz, 1 H) , 4.65 (d, J=9.77 Hz, 1 H) , 4.81 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 4.89 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 5.13 (dd, J=10.22, 1.68 Hz, 1 H) , 5.30 (dd, J=17.09, 1.53 Hz, 1 H) , 5.75-5.79 (m, 1 H) , 5.85 (t, J=3.66 Hz, 1 H) , 7.14 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.26 (d. J=5.80 Hz, 1 H) , 7.52 (d, J=9.77 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 2.043 min.), EM m/z 810 (MH+) .
Ejemplo 61: Preparación del Compuesto 61 El compuesto 61 se preparó por el mismo método como el Compuesto 58 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Se usó el ácido ( - ) -metoxiacético como material de partida para dar el Compuesto 61 (26.4mg, 30% rendimiento): 1HRMN(CD3OD, 500 MHz) d 0.78 (d, J=7.02 Hz, 3 H) , 0.82-084 (m, 1 H) , 0.88 (dd, J=8.39, 3.81 Hz, 1 H) , 0.91 (d, J=7.01 Hz, 3 H) , 0.92 (d, J=6.41 Hz, 3 H) , 0.94-0.99 (m, 2 H) , 1.00-1.03 (m, 2 H) , 1.06 (s, 9 H) , 1.08-1.10 (m, 1 H) , 1.23-1.26 (m, 2 H) , 1.30-1.37 (m, 2 H) , 1.44 (dd, J=9.61, 5.34 Hz, 1 H) , 1.62-1.68 (m, 2 H) , 1.89 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) , 1.98-2.02 (m, 1 H) , 2.13-2.16 (m, 1 H) , 2.24 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.28-2.32 (m, 1 H) , 2.60 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) , 2.94-2.98 (m, 1 H) , 3.08-3.13 (m, 1 H) , 3.63 (d, J=15.56 Hz, 1 H) , 3.93 (S, 3H) , 4.11 (dd, J=12.05, 3.81 Hz, 1 H) , 4.32 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.56 (dd, J=10.38, 7.02 Hz, 1 H) , 4.62 (d, J=9.46 Hz, 1 H) , 4.81 (d, J=6.41 Hz, 1 H) , 4.89 (d, J=6.72 Hz, 1 H) , 5.13 (dd, J=10.38, 1.83 Hz, 1 H) , 5.30 (dd, J=17.09, 1.23 Hz, 1 H) , 5.76-5.80 (m, 1 H) , 5.85 (t, J=3.51 Hz, 1 H) , 7.14 (dd, J=9.00, 2.59 Hz, 1 H) , 7.20 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.26 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.52 (d, J=9.77 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.04 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 2.05 min.), EM m/z 810 (MH+) .
Ejemplo 62: Preparación del Compuesto 62 Compuesto 62 El compuesto 62 se preparó por el mismo método como el Compuesto 58 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Se usó el ácido biciclo [1.1.1] entan-2-carboxílico como material de partida para dar el Compuesto -62 (35.1, 45% de rendimiento): XHRMN (CD3OD, 500 MHz) d 1.03 (d, J=5.49 Hz, 1 H) , 1.06 (s, 9 H) , 1.08-1.11 (m, 3 H) , 1.23-1.29 (m, 3 H) , 1.37 (dd, J=7.02, 3.36 Hz, 13 H) , 1.46 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) , 1.65 (dd, J=9.77, 2.14 Hz, 1 H) , 1.69 (d, J=2.14 Hz, 1 H) , 1.72 (dd, J=7.32, 3.05 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) , 2.12 (dd, J=9.77, 3.05 Hz, 1 H) , 2.23 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.27-2.31 (m, 1 H) , 2.60 (t, J=6.87 Hz, 1 H) , 2.63 (d, J=1.83 Hz, 2 H) , 2.68 (d, J=7.63 Hz, 1 H) , 2.93-2.96 (m, 1 H) , 3.23 (q, J=7.43 Hz, 2 H) , 3.70-3.75 (m, 2 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.11 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H) , 4.35 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.53 (dd, J=10.53, 6.87 Hz, 1 H) , 4.71 (d, J=9.46 Hz, 1 H) , 4.79 (d, J=5.80 Hz, 2 H) , 4.87 (d, J=5.49 Hz, 2 H) , 5.13 (dd, J=10.38, 1.83 Hz, 1 H) , 5.30 (dd, J=17.24, 1.37 Hz, 1 H) , 5.74-5.79 (m, 1 H) , 5.86 (t, J=3.20 Hz, 1 H) , 7.12 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.72 (d, J=9.46 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.05 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.16 min.), EM m/z 708 ( H+) .
Ejemplo 63: Preparación del Compuesto 63 Compuesto 63 El Compuesto 63 se preparó por el mismo método como el Compuesto 58 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Se usó el ácido pirazin-2-carboxílico como material de partida para dar el Compuesto 63 (42.3, 54% de rendimiento): """HRMN (CD3OD, 500 MHz) d 1.00-1.04 (m, 3 H) , 1.05-1.09 (m, 1 H) , 1.10 (s, 9 H) , 1.15 (s, 1 H) , 1.18-1.22 (m, 2 H) , 1.43 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) , 2.17 (q, J=8.65 Hz, 1 H) , 2.37-2.42 (m, 1 H) , 2.64 (dd, J=13.73, 7.32 Hz, 1 H) , 2.91-2.95 (m, 1 H) , 3.88 (s, 3 H) , 3.93 (d, J=3.35 Hz, 1 H) , 4.13 (dd, 3=11.90, 3.36 Hz, 1 H) , 4.46 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.61 (dd, J=10.07, 7.32 Hz, 1 H) , 4.76 (s, 1 H) , 4.80 (d, J=7.63 Hz, 1 H) , 4.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H) , 5.09 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.77-5.83 (m, 1 H) , 5.85 (s, 1 H) , 6.85 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.08 (d, J=2.14 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 7.90 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.57 (d, J=1.53 Hz, 1 H) , 8.73 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 8.81 (s, 1 H) .
Ejemplo 64: Preparación del Compuesto 64 Producto de la etapa 1 Compuesto 64 del ejemplo 55 A una mezcla de solución del producto de etapa 1 del Ejemplo 55 (70.0 mg, 0.108 mmol) y DIEA (41.8 mg, 0.323 mmol) en DCM (2 mL) , se le agregó cloroformiato bencílico (55.1 mg, 0.323 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 14 horas, se removió el solvente y el producto se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el Compuesto 64 (26.9 mg, 31% de rendimiento): ^RM (CD30D, 500 MHz) d 1.00 (d, J=2.14 Hz, 1 H) , 1.02 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 1.04 (s, 9 H) , 1.08-1.14 (m, 1 H) , 1.16 (d, J=6.71 Hz, 1 H) , 1.18-1.22 (m, 2 H) , 1.43 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) , 1.87 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) , 2.17-2.22 (m, 1 H) , 2.30-2.35 (m, 1 H) , 2.62 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) , 2.90-2.95 (m, 1 H) , 3.88 (s, 3 ?) , 4.08 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H) , 4.31 (s, 1 H) , 4.43 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.55 (dd, J=10.07, 7.32 Hz, 1 H) , 4.74 (d, J=12.21 Hz, 1 H) , 4.81 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 4.89 (d, J=5.79 Hz, 1 H) , 5.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 5.16 (s, 1 H) , 5.28 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.75-5.81 (m, 1 H) , 5.83 (s, 1 H) , 7.07 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.20 (d, J=7.32 Hz, 2 H) , 7.25 (t, J=5.65 Hz, 3 H) , 7.30-7.33 (m, 1 H) , 7.34-7.37 (m, 2 H) , 7.89 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.79 min.), EM m/z 748 (MH+) .
Ejemplo 65: Preparación del Compuesto 65 Compuesto 65 El compuesto 65 se preparó por el mismo método como el Compuesto 64 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Se usó el cloroformiato de (+) -metilo como material de partida para dar el Compuesto 65 (28.8 mg, 36% de rendimiento): ¾ RMN (CD3OD, 500 MHz) d 0.72 (d, J=6.71 Hz, 3 H) , 0.80 (t, J=5.80 Hz, 6 H) , 0.87 (d, J=7.02 Hz, 4 H) , 0.90-0.95 (m, 6 H) , 0.98-1.02 (m, 5 H) , 1.05 (s, 9 H) , 1.07-1.12 (m, 2 H) , 1.18-1.23 (m, 2 H) , 1.32-1.38 (m, 3 H) , 1.41 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) , 1.46-1.48 (m, 1 H) , 1.63-1.71 (m, 5 H) , 1.85 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) , 1.89-1.93 (m, 1 H) , 2.00-2.03 (m, 1 H) , 2.15 (q, J=8.70 Hz, 1 H) , 2.34-2.38 (m, 1 H) , 2.61 (dd, J=13.73, 7.33 Hz, 1 H) , 2.89-2.93 (m, 1 H) , 3.73 (s, 2 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.10 (dd, J=11.60, 3.36 Hz, 1 H) , 4.33 (s, 1 H) , 4.41 (d, J=11.29 Hz, 1 H) , 4.46-4.52 (m, 1 H), 4.54 (dd, J=9.76, 7.90 Hz, 1 H) , 4.81 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 4.89 (m, 1 H) , 5.08 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 5.26 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.77-5.81 (m, 1 H) , 5.83 (d, J=3.97 Hz, 1 H) , 7.11 (dd, J=11.29, 1.83 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=1.83 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J=8.85 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 2.06 min.), EM m/z 796 (MH+) .
Ejemplo 66: Preparación del Compuesto 66 Compuesto 66 El compuesto 66 se preparó por el mismo método como el Compuesto 64 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Se usó cloroformiato de (-) -metilo como material de partida para dar el Compuesto 66 (26.9 mg, 31% de rendimiento) : XH RMN (CD3OD, 500 MHz) d 0.35 (d, J=6.41 Hz, 1 H) , 0.51 (d, J=6.71 Hz, 2 H) , 0.68 (d, J=6.71 Hz, 1 H) , 0.73 (d, J=7.02 Hz, 2 H) , 0.77-0.82 (m, 4 H) , 0.88-0.98 (m, 10 H) , 1.0-1.03 (m, 2H) , 1.05 (s, 9 H) , 1.09-1.18 (ra, 3 H) , 1.25-1.29 (m, 1 H) , 1.3-1.41 (m, 3 H) , 1.60-1.71 (m, 3 H) , 1.82-1.89 (m, 3 H) , 2.00-2.04 (m, J=2.14 Hz, 1 H) , 2.10 (q, J=8.24 Hz, , 1 H) , 2.39-2.43 (m, 1 H) , 2.61 (dd, J=14.04, 7.32 Hz, 1 H) , 2.87-2.91 (m, 1 H) , 3.73 (s, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.13 (dd, J=11.75, 3.51 Hz, 1 H) , 4.22-4.27 (m, 2 H) , 4.30 (s, 1 H) , 4.39 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.48-4.55 (m, 1 H) , 4.79 (d, J=5.19 Hz, 1 H) , 4.87 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 5.05 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 5.22 (d, J=16.79 Hz, 1 H) , 5.78-5.85 (m, 2 H) , 7.09 (dd, J=9.16, 1.83 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J=l .83 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 2.05 min.), EM m/z 796 (MH+) .
Ejemplo 67: Preparación del Compuesto 67 Compuesto 67 El compuesto 67 se preparó por el mismo método como El compuesto 64 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Se usó el bicarbonato de di-tert-amilo como material de partida para dar el Compuesto 67 (35.3 mg, 41% de rendimiento): ¾ RMN (CD3OD, 500 MHz) d 0.78 (t, J=7.17 Hz, 3 H) , 0.89-0.95 (m, 6 H) , 1.04 (s, 9 H) , 1.005-1.09 (m, 3 H) , 1.15 (s, 1 H) , 1.22 (d, J=12.51 Hz, 6 H) , 1.40 (s, 2 H) , 1.42-1.46 (m, 1 H) , 1.48 (s, 3 H) , 1.56-1.66 (m, 2 H) , 1.78 (q, J=7.63 Hz, 1 H) , 1.84 (q, J=7.53 Hz, 1 H) , 1.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 2.22 (d, J=8.55 Hz, 1 H) , 2.27-2.31 (m, 1 H) , 2.61 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) , 2.91-2.96 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) 4.08 (d, J=12.21 Hz, 1 H) , 4.26 (d, J=9.16 Hz , 1 H) , 4.42 (d, J=11.29 Hz, 1 H) , 4.52 (t, J=7.93 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.73-5.80 (m, 1 H) , 5.84 (s, 1 H) , 6.57 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 7.09 (d, J=8.54 Hz, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.82 min.), EM m/z 728 (MH+) .
Ejemplo 68: Preparación del Compuesto 68 Compuesto 68 El compuesto 68 se preparó por el mismo método como el Compuesto 64 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Se usó cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloro-1,1-dimetilo como material de partida para dar el Compuesto 68 (30.5mg, 37% de rendimiento) : ¾ RMM (CD3OD, 500 MHz) d 0.99 (s, 9 H) , 1.04 (s, 6 H) , 1.08-1.09 (m, 3 H) , 1.23-1.26 (m, 3 H) , 1.44 (s, 2 H) , 1.46 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 1.71 (s, 2 H) , 2.23-2.33 (m, 2 H) , 2.60-2.64 (m, 1 H) , 2.93-2.96 (m, 1 H) , 3.70 (m, 1 H) , 3.71 (s, 3 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.04-4.06 (m; 2 H) , 4.27 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 4.41 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.57 (d, J=10.98, 6.11 Hz, 1 H) , 5.14 (d, J=12.21 Hz, 1 H) , 5.32 (d, J=17.70 Hz, 1 H) , 5.75-5.80 (m, 1 H) , 5.84 (s, 1 H) , 7.10 (dd, 3=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.26 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.90 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.95 rain.), EM m/z 816 ( H+) .
Ejemplo 69: Preparación del Compuesto 69 . Producto de la etapa 1 Compuesto 69 del ejemplo 55 A una mezcla de solución del producto de la etapa 1 del Ejemplo 55 (102 mg, 0.149 mmol) y DIEA (48.2, 0.373 mmol) en THF (2 mL) , se le agregó carbonato de ?,?' -disucimidilo (57.1 mg, 0.223 mmol) . La suspensión resultante se irradió en un microondas hasta 80 °C por 15 minutos. Luego se agregó una solución espesa de ciclopentóxido 1-metil sodio que se preparó por tratamiento a 0°C de una solución de 1-metil ciclopentanol (149.2 mg, 1.49 mmol) en THF (1 mL) con NaH (60% en aceite, 59.6 mg, 1.49 mmol) por 15 minutos a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente 15 minutos, la reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado (3 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL) . La capa orgánica luego pasó a través de una columna de una hidromatriz de celite, se concentró y purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el Compuesto 69 (49.0 mg, 44%) : ?. RMN(CD3OD, 500 MHz) d 0.95-0.98 (m, 3 H) , 0.99-1.01 (m, J=12.51 Hz, 1 H) , 1.03 (s, 9 H) , 1.14-1.18 (m, 2 H) , 1.30 (s, 3 H) , 1.40-1.47 (m, 3 H) , 1.50-1.56 (m, 3 H) , 1.60-1.64 (m, 1 H) , 1.76-1.81 (m, 1 H) , 1.83-1.85 (m, 1 H) , 2.10-2.19 (m, 1 H) , 2.36-2.43 (m, 1 H) , 2.63 (dd, J=14.50, 7.17 Hz, 1 H) , 2.86-2.90 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.09 (d, J=12.51 Hz, 1 H) , 4.25 (d, J=l .53 Hz, 1 H) , 4.43 (d, J=10.99 Hz, 1 H) , 4.51-4.55 (m, 1 H) , 5.06 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 5.23 (d, J=16.78 Hz, 1 H) , 5.80-5.85 (m, J=12.67, 12.67 Hz, 2 H) , 7.09 (d, J=8.55 Hz, 1 H) , 7.17 (s, 1 H) , 7.24 (d, J=5.49 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.87 min.), EM m/z 740 (MH+) .
Ejemplo 70: Preparación del Compuesto 70 Compuesto 70 El compuesto 70 se preparó por el mismo método como el Compuesto 69 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Se usó ciclopentanol como material de partida para dar el Compuesto 70 (85.1 mg, 40% de rendimiento): XH RMN (CD3OD, 500 Hz) d 0.98 (s, 1 H) , 1.00 (d, J=4.88 Hz, 1 H) , 1.03 (s, 9 H) , 1.06-110 (m, 2 H) , 1.24-1.29 (m, 3 H) , 1.36-1.40 (m, 2 H) , 1.44 (dd, J=9.31, 5.04 Hz, 2 H) , 1.57-1.62 (m, 5 H) , 1.69-1.73 (m, 2 H) , 1.88 (dd, J=8.09, 5.65 Hz, 1 H) , 2.22-29 (m, 2 H) , 2.59-2.62 (m, 1 H) , 2.92-2.96 (m, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.07 (dd, J=10.99, 2.44 Hz, 1 H) , 4.29 (s, 1 H) , 4.42 (dd, J=12.51, 1.53 Hz , 1 H) , 4.55 (dd, J=9.77, 7.93 Hz, 1 H) , 4.68-4.71 (m, 1 H) , 4.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H) , 4.89 (d, J=9.46 Hz, 1 H) , 5.13 (d, J=10.68 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=16.48 Hz, 1 H) , 5.73-5.78 (m, 1 H) , 5.84 (s, 1 H) , 7.12 (dd, J=9.15, 1.83 Hz, 1 H) , 7.20 (d, J=2.14 Hz, 1 H) , 7.27 (d, J=5.80 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=8.85 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.81 min. ) , EM m/z 726 (MH+) .
Ejemplo 71: Preparación del Compuesto 71 El compuesto 71 se preparó por el mismo método como el Compuesto 69 con las siguientes . modificaciones : Modificaciones: Se usó ciclobutanol como material de partida para dar el Compuesto 71 (16.2 mg, 39% de rendimiento): aH RMN (CD30D, 500 Hz) d 0.97 (s, 3 H) , 1.03 (s, 9 H) , 1.06-1.08 (m, 2 H) , 1.17-1.22 (m, 3 H) , 1.37-1.44 (m, 1 H) , 1.82-1.85 (m, 1 H) , 2.02-2.08 (m, 1 H) , 2.15-2.21 (m, 1 H) , 2.30-2.36 (m, 1 H) , 2.49-2.54 (m, 0.4 H) , 2.59-2.67 (m, 0.6 H) , 2.90-2.94 (m, 1 H) , 3.93 (s, 3H) , 4.09 (dd, J=8.09, 4.73 Hz, 1 H) , 4.20 (d, J=10.68 Hz, 0.4 H) , 4.38 (d, J=10.68 Hz, 0.6 H) , 4.46 (dd, J=10.22, 7.17 Hz, 0.4 H) , 4.48-4.56 (m, 1 H) , 5.07-5.11 (m, 1 H) , 5.26 (d, J=17.24 Hz, 0.4 H) , 5.28 (d, J=17.24 Hz, 0.6 H) , 5.71-5.79 (m, 1 H),5.84 (s, 1H) , 7.07 (dd, J=8.39, 2.90 Hz, 1 H) , 7.14 (d, J=2.14 Hz, 1 H) , 7.20 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (ra, 1 H) , 8.00 (d, J=9.16 Hz, 0.4 H) , 8.07 (d, J=8.85 Hz, 0.6 H) ) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.25 min.), EM m/z 712 (MH+) .
Ejemplo 72: Preparación del Compuesto 72 El compuesto 72 se preparó por el mismo método como el compuesto 69 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Se usó 2-fenil-2-propanol como un material de partida para dar el Compuesto 72 (19.0 mg, 42% de rendimiento): XH RMN (CD3OD, 500 MHz) d 0.97 (m, 1 H) , 1.03 (s, 9 H) , 1.06-1.09 (m, 3 H) , 1.16-1.22 (m, 4 H) , 1.41-1.44 (m, 1 H) , 1.57 (s, 3 H) , 1.86 (t, J=7.80 Hz, 1H) , 2.14-2.18 (m, 1 H) , 2.30-2.35 (m, 1 H) , 2.57-2.61 (m, 1 H) , 2.90-2.94 (m, 1 H) , 3.92 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 3.94 (s, 3 H) , 4.04 (dd, J=10.99, 3.66 Hz, 1 H) , 4.18 (s, 1 H) , 4.24 (d, J=10.99 Hz, 1 H) , 4.52 (s, 1 H) , 5.09 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 5.26 (d, J=14.95 Hz, 1 H) , 5.78-5.82 (m, 2 H) , 7.07-7.12 (m, 2 H) , 7.16-7.20 (m, 3 H) , 7.23 (d, J=5.19 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J=7.02 Hz, 2 H) , 7.84 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J=9.46 Hz, 1 H) ) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.84 min.), EM m/z 776 (MH+) .
Ejemplo 73: Preparación del Compuesto 73 Compuesto 73 El compuesto 73 se preparó por el mismo método como el Compuesto 69 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: 4- (Trifluorometil) fenil dimetil carbinol se usó como un material de partida para dar el Compuesto 73 (22.1 mg, 45% rendimiento): H RMN(CD3OD, 500 MHz) d 0.91 (s, 1 H) , 0.97-1.00 (m, J=15.56 Hz, 4 H) , 1.04 (s, 9 H) , 1.07-1.10 (m, 2 H) , 1.16-1.20 (m, 3 H) , 1.30-1.31 (m, 1 H) , 1.41 (dd, J=9.61, 5.34 Hz, 1 H) , 1.55 (d, J=7.32 Hz, 6 H) , 1.83-1.87 (m, 1 H) , 2.11-2.14 (m, 1 H) , 2.34-2.39 (m, 1 H) , 2.57-2.62 (m, 1 H) , 2.89-2.92 (m, J=11.60, 4.27 Hz, 1 H) , 3.92 (s, 2 H) , 3.94 (s, 3 H) , 4.02-4.05 (m, 1 H) , 4.17 (s, 1 H) , 4.26 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.53 (t, J=8.85 Hz, 1 H) , 5.07 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 5.24 (d, J=18.01 Hz, 1 H) , 5.78-5.83 (m, 2 H) , 7.08 (d, J=7.02 Hz, 1 H) , 7.19 (s, 1 H) , 7.22 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.45 (dd, J=13.74, 7.63 Hz, 3 H) , 7.60 (d, J=6.41 Hz, 1 H) , 7.67 (d, J=7.63 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J=8.54 Hz, 1 H) ) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.92 min.) , EM m/z 844 (MH+) .
Ejemplo 74: Preparación del Compuesto 74 A una mezcla en solución del producto de la etapa 1 del Ejemplo 55 (70.0 mg, 0.108 mmol) y DIEA (41.8 mg, 0.323 mmol) en DC (2 mL) se agregó t-butilisocianato (32.0, 0.323 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se concentró y se purificó CLAR prep. de fase inversa para dar el Compuesto 74 (42.3 mg, 55% rendimiento): XH RMN (CD30D, 500 ??) d 0.96-1.00 (m, 1 H) 1.04 (s, 9 H) 1.08-1.10 (m, 3 H) 1.19 (s, 9 H) 1.22-1.31 (ra, 2 H) 1.30 (m, 1 H) 1.41 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) 1.87 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) 2.20-2.29 (m, 2 H) 2.61 (dd, J=14.04, 6.72 Hz, 1 H) 2.92-2.97 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.08 (dd, J=11.60, 3.97 Hz, 1 H) 4.36 (s, 1 H) 4.47-4.52 (m, 2 H) 4.81 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=10.22, 1.68 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=17.09, 1.53 Hz, 1 H) 5.72-5.76 (m, 1 H) 5.85 (s, 1 H) 7.08 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1H) 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.70 min.), EM m/z 713 (MH+) .
Ejemplo 75: Preparación del Compuesto 75 Compuesto 75 El compuesto 75 se preparó por el mismo método como el Compuesto 74 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Ciclopentil isocianato se usó como un material de partida para dar el Compuesto 75 (38.5 mg, 49%) : H RMN(CD30D, 500 MHz) d 0.92 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 0.96 (s, 9 H) 0.98-1.02 (m, 1 H) 1.05 (s, 9 H) 1.07-1.10 (m, 2 H) 1.21-1.25 (m, 3 H) 1.28-1.34 (m, 1H) 1.36-1.55 (m, 8 H) 1.58-1.65 (m, 13 H) 1.81 (m, 1 H) 1.88 (m, 6 H) 2.23 (dd, J=18.01, 8.85 Hz, 1 H) 2.29 (m, 1 H) 2.59 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) 2.94 (m, 1 H) 3.27 (d, J=l .83 Hz , 1 H) 3.35 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 3.75 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.95 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 3.97 (s, 1 H) 4.09 (m, 2 H) 4.40 (s, 1 H) 4.45 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 4.52 (ddf J=10.07, 7.02 Hz, 1 H) 4.81 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.89 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 5.11 (m, 1 H) 5.29 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 5.75 (m, 1 H) 5.85 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.95 (m, 1 H) 8.12 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.67 min.), EM m/z 725 (MH+) .
Ejemplo 76: Preparación del Compuesto 76 A una mezcla en solución del producto de la etapa 1 del Ejemplo 55 (70 mg, 0.102 mmol) y DIEA (33.0 mg, 0.255 mmol) en THF (2 mL) se agregó N, N' -disuccinimidil carbonato (39.2 mg, 0.153 mmol) . La suspensión resultante se irradió en microondas hasta 80 °C por 15 min. Luego se trató con tert-amilamina (88.9 mg, 1.02 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente 15 min, la reacción se concentró y fue purificada por CLAR-prep de fase inversa para dar el Compuesto 76 (51 mg, 69%): XH RMN (CD3OD, 500 MHz) d 0.76 (t, J=7.48 Hz, 4 H) , 0.97 (s, 1 H) , 1.04 (s, 9 H) , 1.13 (s, 6 H) , 1.22-1.25 (m, 2 H) , 1.41 (dd, J=9.S1, 5.34 Hz, 1 H) , 1.53 (dd, J=13.89, 7.48 Hz, 1 H) , 1.58-1.62 (m, 1 H) , 1.87 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) , 2.20 (q, J=8.65 Hz, 1 H) , 2.27-2.31 (m, 1 H) , 2.60 (dd, J=13.73, 7.32 Hz, 1 H) , 2.92-2.96 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.08 (dd, J=11.75, 3.81 Hz, 1 H) , 4.36 (s, 1 H) , 4.46 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.50 (dd, J=10.22, 7.17 Hz, 1 H) , 5.10 (dd, J=10.22, 1.37 Hz, 1 H) , 5.27 (dd, J=16.94, 1.07 Hz, 1 H) , 5.73-5.77 (m, 1 H) , 5.84 (t, J=3.51 Hz , 1 H) , 7.09 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.11 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.753 min.), EM m/z 727 (MH+) .
Ejemplo 77: Preparación del Compuesto 77 Compuesto 77 compuesto 77 se preparó por el mismo método como Compuesto 76 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: tert-Butil metilamina se usó como un material de partida para dar el Compuesto 77 (160.7 mg, 74% rendimiento) : ¾ RMN (CD3OD, 500 MHz) d 0.96-1.10 (m, 1 H) , 1.06 (s, 9 H) , 1.08-1.12 (m, J=5.80 Hz, 3 H) , 1.26 (s, 9 H) , 1.46 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) , 1.87 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) , 2.21 (q, J=8.75 Hz , 1 H) , 2.26-2.31 (m, 1 H) , 2.57-2.62 (m, 1 H) , 2.86 (s, 3 H) , 2.91-2.95 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.09 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H) , 4.43 (s, 1 H) , 4.46 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.52 (dd, J=10.68, 7.02 Hz, 1 H) , 5.11 (dd, J=10.22, 1.37 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.75-5.82 (m, 1 H) , 5.86 (s, 1 H) , 7.09 (dd, J=9.16, 2.14 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=8.85 Hz, 1 H) ) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.76 min.), EM m/z 727 (MH+) .
Ejemplo 78: Preparación, del Compuesto 78 Compuesto 78 compuesto 78 se preparó por el mismo método como Compuesto 76 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: clorhidrato de N, O-Dimetilhidroxilamina se usó como un material de partida para dar el Compuesto 78 (62.1 mg, 60% rendimiento): ¾ RM (CD3OD, 500 MHz) d 0.99 (t, J=6.10 Hz, 1 H) , 1.07 (s, 11 H) , 1.22-1.26 (m, J=3.97 Hz, 2 H) , 1.47 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) , 2.22 (d, J=8.54 Hz, 1 H) , 2.3-30-2.33 (m, 1 H) , 2.60 (dd, J=13.43, 7.02 Hz, 1 H) , 2.92 (s, 3 H) , 2.93-2.96 (m, 1 H) , 3.66 (s, 3 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.12 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H) , 4.34 (d, J=12.21 Hz, 1 H) , 4.44 (d, J=9.46 Hz, 1 H) , 4.54 (dd, J=10.53, 6.87 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.75-5.83 (m, 1 H) . 5.86 (t, J=3.97 Hz, 1 H) , 6.70 (d, J=9.77 Hz, 1 H) , 7.13 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.59 rain.), EM m/z 701 ( H+) .
Ejemplo 79: Preparación del Compuesto 79 Compuesto 79 El compuesto 79 se preparó por el mismo método como el Compuesto 76 con las siguientes modificaciones: Modificaciones : Dietilamina se usó como un material de partida para dar el Compuesto 79 (56.5 mg, 54% rendimiento): 1HRMN (CD30D, 500 Hz) d 1.03 (q, J=15.6 Hz, 4 H) , 1.06 (d, J=1.53 Hz, 9 H) , 1.05-1.10 (m, 3 H) , 1.13-1.23 (m, 4 H) , 1.46 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) , 1.86 (dd, J=7.93, 5.30 Hz, 1 H) , 2.17 (g, J=8.85 Hz . 1 H) , 2.32-2.36 (m, 1 H) , 2.60 (dd, J=14.04, 7.32 Hz, 1 H) , 2.89-2.93 (m, 1 H) , 3.16-3.24 (m, 4 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.14 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H) , 4.37 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.51-4.55 (m, 2 H) , 5.09 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.55 (d, J=9.46 Hz, 1 H) , 5.79-5.84 (m, 1 H) , 5.86 (s, 1 H) , 7.11 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J=9.16 Hz, 1 (tiempo de retención: 1.68 min.), EM m/z 713 (MH+) .
Ejemplo 80: Preparación del Compuesto 80 Compuesto 80 El compuesto 80 se preparó por el mismo método como el Compuesto 76 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Cloruro de amonio acuoso saturado se usó como un material de partida para dar el Compuesto 76 (12.2 mg, 32% rendimiento): ¾ RMN (CD30D, 500 MHz) d 1.00-1.03 (m, 3 H) , 1.06 (s, 9 ?) , 1.20-1.25 (m, 2 H) , 1.42 (dd, J=9.31, 5.34 Hz, 1 H) , 2.22 (d, J=9.77 Hz, 1 H) , 2.29-2.35 (m, 1 H) , 2.59 (dd, J=13.28, 6.87 Hz, 1 H) , 2.92-2.96 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.14 (dd, J=11.75, 4.12 Hz, 1 H) , 4.38-4.43 (m, 1 H), 4.51 (dd, J=9.92, 6.87 Hz, 1 H) , 5.11 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=17.70 Hz, 1 H) , 5.72-5.79 (m, 1 H) , 5.84 (s, 1 H) , 7.15 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J=2.75 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J=5.80 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=7.87 Hz, 1H) , 8.10 (d, J=8.85 Hz, 1H) ) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.43 min. ) , E m/z 657 (MH+) .
Ejemplo 81: Preparación del Compuesto 81 Compuesto 81 compuesto 81 se preparó por el mismo método como Compuesto 76 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: tert-Octilamina se usó como un material de partida para dar el Compuesto 81 (16.1 rag, 48% rendimiento): 1HRM (CD3OD, 500 MHz) d 0.88 (s, 9 H) , 1.00 (d, J=9.77 Hz, 5 H) , 1.04 (s, 9 H) , 1.17 (s, 3 H) , 1.18-1.20 (m, 1 H) , 1.21 (s, 3 H) , 1.35 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 1.40-1.43 (m, 1 H) , 1.57 (d, J=14.95 Hz, 1 H) , 1.67 (d, J=14.65 Hz, 1 H) , 1.85 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) , 2.15 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 2.34-2.43 (m, 1 H) , 2.60 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) , 2.89-2.93 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.13 (dd, J=11.60, 3.97 Hz, 1 H) , 4.38 (s, 1 H) , 4.43 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.50 (dd, J=9.77, 7.32 Hz, 1 H) , 5.07 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.24 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.75-5.81 (m, 1 H) , 5.84 (s, 1 H) , 7.09 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.92 min.), EM m/z 769 (MH+) .
Ejemplo 82: Preparación del Compuesto 82 Compuesto 82 El compuesto 82 se preparó por el mismo método como el Compuesto 76 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: 1- (4-fluorofenil) -2-metil-2-propilamina se usó como un material de partida para dar el Compuesto 82 (14.8 mg, 42% rendimiento): ¾ RMN (CD3OD, 500 MHz) d 0.88 (s, 9 H) , 1.00 (d, J=9.46 Hz, 6 H) , 1.04 (s, 9 H) , 1.17 (s, 3 H) , 1.21 (s, 3 H) , 1.32-1.37 (m, 2 H) , 1.39-1.43 (m, 1 H) , 1.57 (d, J=14.65 Hz, 1 H) , 1.67 (d, J=14.96 Hz, 1 H) , 1.82-1.86 (m, 1 H) , 2.15 (t, J=9.46 Hz, 1 H) , 2.33-2.43 (m, 2 H) , 2.58-2.62 (dd, J=14.50, 7.78 Hz, 1 H) , 2.89-2.93 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.12 (dd, J=11.90, 3.97 Hz, 1 H) , 4.38 (s, 1 H) , 4.43 (d, J=12.82 Hz, 1 H) , 4.49-4.52 (m, 1 H) , 5.24 (d, J=16.48 Hz, 1 H) , 5.76-5.82 (m, 1 H) , 5.83-5.85 (m, 1 H) , 7.09 (dd, J=9.00, 2.59 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J=2.14 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.40 min.), EM m/z 807 (MH+) .
Ejemplo 83: Preparación del Compuesto 83 Compuesto 83 El compuesto 83 se preparó por el mismo método como el Compuesto 76 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Cumilamina se usó como un material de partida para dar el Compuesto 83 (64.6 mg, 57% rendimiento): XH RM (CD3OD, 500 MHz) d 0.87-0.91 (m, 1 H) , 0.98 (d, J=9.46 Hz, 2 H) , 1.01 (s, 9 H) , 1.02-1.05 (m, 1 H) , 1.17-1.21 (m, 3 H) , 1.29 (s, 2 H) , 1.40 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) , 1.51 (d, J=3.05 Hz, 5 H) , 1.85 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) , 2.17 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.30-2.33 (m, 1 H) , 2.58 (dd, J=13.58, 7.48 Hz, 1 H) , 2.91-2.94 (m, 1 H) , 3.92 (d, J=2.14 Hz, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.05 (dd, J=11.60, 3.66 Hz, 1 H) , 4.32 (d, J=9.77 Hz, 1 H) , 4.51 (dd, J=9.92, 7.17 Hz( 1 H) , 5.09 (dd, J=11.59,1.52 Hz, 1 H) , 5.27 (dd, J=16.71, 1.22 Hz, 1 H) , 5.74-5.78 (m, 1 H) , 5.82 (s, 1 H) , 7.05-7.09 (m, 1 H) , 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1H) , 7.19 (d, J=7.33 Hz , 1H) , 7.22 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.33 (d, J=7.63 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J=5.80 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.76 min.), E m/z 775 (MH+) .
Ejemplo 84: Preparación del Compuesto 84 A una solución del producto de la etapa 5 del Ejemplo 11 (77.0 mg, 0.136 mmol) , - DIEA (70.4 rng, 0.544 mmol) y HATU (77.5 mg, 0.204 mmol) se agregó Boc-Melle-OH (43.4 mg, 0.177 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 14 hr, la mezcla de reacción se lavó con 5% de NaHC03 acuoso (1 mL) . La capa acuosa se extrajo con 2x2 mL DCM. La capa orgánica combinada se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (2 mL) , salmuera, se secaron sobre Mg04, se concentró y se purificó por cromatografía en columna instantánea (Si02, 97:3 DCMrMeOH) para dar el Compuesto 84 (68.4 mg, 69% rendimiento): XH RMN(CD30D, 500 MHz) d 0.89 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.94 (dd, J=5.95, 4.43 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=7,.63 Hz, 3 H) 1.13 (s, 5 H) 1.16-1.20 (m, J=4.88 Hz, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 1.28 (m, 1 H) 1.34-1.38 (m, 1 H) 1.41-1.47 (m, 1 H) 1.55-1.60 (m, J=7.63 Hz, 1 H) 1.87-1.91 (m, 1 H) 2.22-2.26 (m, 2 H) 2.36-2.38 (m, 1 H) 2.56-2.62 (m, 1 H) 2.81 (d, J=11.30 Hz, 2 H) 2.94-2.99 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.05-4.12 (m, 2 H) 4.48-4.57 (m, 2 H) 5.12 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.32 (m, 1 H) 5.75-5.82 (m, 1 H) 5.84-5.88 (m, 1 H) 7.09-7.13 (m, 1 H) 7.16-7.20 (m, 1 H) 7.23-7.27 (m, 1 H) 7.88 (dd, J=5.95, 2.29 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=9.16 Hz, 0.6 H) 8.09 (d, J=9.46 Hz, 0.4 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.83 min. ) , EM m/z 728 (MH+) .
Ejemplo 85: Preparación del Ejemplo 85 Compuesto 85 El compuesto 85 se preparó por el mismo método como el Compuesto 84 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Boc-Me al-OH se usó como un material de partida para dar el Compuesto 84 (72.1 mg, 74% rendimiento) : XH R N (CD30D, 500 MHz) d 0.84 (t, J=5.80 Hz, 3 H) , 0.96 (d, J=6.41 Hz, 3 H) , 1.08 (d, J=7.32 Hz, 2 H) , 1.13 (s, 6 H) , 1.16 (s, 4 H) , 1.18-1.21 (m, 1 H) , 1.23-1.29 (m, 1 H) , 1.44 (dd, J=9.61, 5.34 Hz, 1 H) , 1.88-1.92 (m, 1 H) , 2.24 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 2.32-2.39 (m, 2 H) , 2.58 (dd, J=13.89, 6.26 Hz, 1 H) , 2.80 (s, 3 H) , 2.93-2.98 (m, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.01 (dd, J=11.90, 3.36 Hz, 0.6 H) , 4.12 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 0.4 H) , 4.16 (d, J=11.29 Hz, 0.6 H) , 4.38 (d, J=10.99 Hz, 0.4 H) , 4.45 (d, J=10.68 Hz, 1 H) , 4.47 (d, J=10.69 Hz, 0.6 H) , 4.53 (dd, J=10.38, 7.02 Hz, 0.4 H) , 4.58 (dd, J=10.07, 7.02 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=4.28, 0.6 H) , 5.14 (d, J=4.27 Hz, 0.4 H) , 5.30 (d. J=7.32 Hz, 0.6 H) , 5.34 (d, J=7.32 Hz, 0.4 H) , 5.78-5.85 (m, 1 H) , 5.88 (t, J=3.05 Hz, 0.6 H) , 5.96 (t, J=3.97 Hz, 0.4 H) , 7.13 (dd, J=9.00, 2.29 Hz, 0.6 H) , 7.16 (dd, J=9.46, 2.44 Ez, 0.4 H) , 7.19 (m, 1 H) , 7.24 (d, J=6.10 Hz, 0.6 H) , 7.26 (d, J=6.10 Hz, 0.4 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J=9.16 Hz, 0.6 H) 8.05 (d, J=9.16 Hz, 0.4 H) .
Ejemplo 86: Preparación del Compuesto 86 Compuesto 86 El compuesto 86 se preparó por el mismo método como el Compuesto 84 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Boc-MeLeu-OH se usó como un material de partida para dar el Compuesto 85 (56.5 mg, 57% rendimiento) : 1H RM (CD3OD, 500 MHz) d 0.94-0.96 (m, 6 H) , 1.04-1.13 (m, 2 H) , 1.17 (s, 4.5 H) , 1.18 (s, 4.5 H) , 1.26-1.31 (m, 1 H) , 1.42 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) , 1.46-1.51 (m, 2 H) , 1.56-1.60 (m, 0.5 H) , 1.69-1.72 (m, 0.5 H) , 1.75-1.81 (m, 0.5 H) , 1.90 (q, J=7.50 Hz, 1 H) , 2.27 (dd, J=13.89, 7.78 Hz, 1 H) , 2.32-2.38 (m, 1 H) , 2.58 (dd, J=14.80, 7.48 Hz, 1 H) , 2.75 (s, 3 H) , 2.95-2.99 (m, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.03 (d, J=12.21 Hz, 1 H) , 4.11-15 (m, 0.5 H) , 4.28 (d, J=12.21 Hz, 1 H) , 4.53 (t, J=8.50 Hz, 0.5 H) , 4.59 (t, J=8.55 Hz, 0.5 H) , 4.83-4.87 (m, J=6.41 Hz, 0.5 H) , 4.96 (m, 0.5 H) , 5.14 (dd, J=11.14, 4.73 Hz, 1 H) , 5.32 (dd, J=17.70, 6.41 Hz, 1 H) , 5.75-5.82 (m, 1 H) , 5.90 (s, 0.5 H) , 5.92 (s, 0.5 H) , 7.13-7.18 m, 1 H) , 7.20 (s, 1 H) , 7.25-7.27 (m, 1 H) , 7.87 (t, J=4.40 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.85 Hz, 1 H) .
Ejemplo 87: Preparación del Compuesto 87 El compuesto 87 se preparó por el mismo método como el Compuesto 84 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Boc- eNle-OH se usó como un material de partida para dar el Compuesto 87 (82.3 mg, 83% rendimiento) : XH RMN (CD30D, 500 MHz) d 0.90-0.96 (q, J=7.63 Hz, 3 H) 1.05-1.10 (m, 2 H) 1.18 (s, 4.5 H) 1.20 (s, 4.5 H) 1.24-1.30 (m, 3 H) 1.31-1.38 (m, 1 H) 1.42 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 2 H) 1.72-1.81 (m, 2 H) 1.88-1.92 (m, 1 H) 2.22-2.29 (m, 1 H) 2.32-2.38 (m, 1 H) 2.58 (dd, J=13.89, 7.17 Hz, 1 H) 2.72 (s, 3 H) 2.94-2.99 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=9.77, 4.27 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=11.90, 3.35 Hz, 0.5 H) 4.24 (dd, J=11.90, 0.6 Hz, 0.5 H) 4.51-4.60 (m, 1 H) 5.14 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.33 (dd, J=17.24, 4.73 Hz, 1 H) 5.75-5.82 (m, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=14.34, 7.63 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=4.37 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.85 Hz, 1 H) .
Ejemplo 88: Preparación del compuesto 88 El compuesto 88 se preparó por el mismo método como el Compuesto 84 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Boc-N-Me-NVa-OH se usó como un material de partida para dar el Compuesto 88 (70.5 mg, 73% rendimiento): ¾ RMN(CD3OD, 500 Hz) d 0.96 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 1.06-1.10 (m, 2 H) 1.18 (s, 9 H) 1.27-1.30 (m, 4 H) 1.42 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) 1.66-1.80 (m, 2 H) 1.88-1.92 (m, 1 H) 2.23-2.29 (m, 1 H) 2.30-2.37 (m, 1 H) 2.58 (dd, J= 13.58, 7.17 Hz, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 2.94-2.98 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.00-4.04 (tn, 1 H) 4.12 (d, J=12.82 Hz, 0.5 H) 4.25 (d# J=12.21 Hz, 0.5 H) 4.51-4.60 (ra, 1 H) 5.13 (d, J=10.68 Hz , 1 H) 5.32 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 5.75-5.81 (m, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 7.13-7.18 (m, 1 H) 7.20 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.05 (d, J=9.16 Hz; 1 H) .
Ejemplo 89; Preparación del Compuesto 89 del ejemplo 11 A una solución del producto de la etapa 5 del Ejemplo 11 (66.0 mg, 0.123 mmol), DIEA (63.7 mg, 0.492 mmol) y HATU (70.0, 0.184 mmol) se agregó ácido 25-tert- butoxicarbonilamino-3-hidroxi-3-metil-butírico (34.0 mg, 0.147 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 14 hr, la mezcla de reacción se lavó con 5% de NaHC03 acuoso (1 mL) . La capa acuosa se extrajo con 2x2 mL DCM. La capa orgánica combinada se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (2 mL) , salmuera, se secó sobre Mg0 , concentró y purificada por CLAR-prep de fase inversa para dar el Compuesto 89 (36.1 mg, 41% rendimiento) : ¾ MN (CD3OD , 500 MHz) d 1.07 (d, J=7.93 Hz, 2 H) , 1.18 (s, 1 H) , 1.20 (s, 9 H) , 1.24-1.27 (m, J=11.60 Hz, 3 H) , 1.30 (s, 3 H) , 1.43-1.48 (m, 10 H) , 1.59 (s, 1 H) , 1.65 (s, 1 H) , 1.87 (dd, J=8.24, 5.19 Hz, 1 H) , 2.24 (q, J=9.16 Hz, 1 H) , 2.33-2.36 (m, 1 H) , 2.63 (dd, J=12.97, 6.56 Hz, 1 H), 2.94-2.99 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 3.93 (s, 1 H) , 4.12 (dd, J=11.60, 3.05 Hz, 1 H) , 4.27-4.31 (m, 1 H) , 4.54 (t, J=9.77 Hz, 1 H) , 5.12 (dd, J=10.53, 1.37 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.79-5.83 (m, 1 H) , 5.85 (s, 1 H) , 7.11 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=2.24 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=5.49 Hz, 1 H) , 7.88 (m, 1 H) , 8.10 (d, J=8.85 Hz, 1 H) ) ; CL-E (tiempo de retención: 1.637 min.), EM m/z 716 ( H+) .
Ejemplo 91 : Preparación del Compuesto 91 Compuesto 91 El compuesto 91 se preparó por el mismo método como el Compuesto 89 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Boc-L-Thr-OH se usó como un material de partida para dar el Compuesto 91 (80.5 mg, 66% rendimiento): ¾ RMN (CD3OD, 500 ???) d 0.93 (dd, J=8.24, 2.14 ??, 2 ?) , 1.08-1.18 (m, 4 ?) , 1.20 (d, J=6.10 ??, 3 ?) , 1.29 (s, 9 ?) , 1.32 (dd, J=9.61r 5.04 ??, 1 ?) , 1.45 (d, J=4.27 ??, 1 ?) , 1.84 (dd, J=7.63, 5.19 ??, 1 ?) , 2.15 (q, J=8.85 ??, 1 ?) , 2.42-2.48 (ra, 1 ?) , 2.64 (dd, J=14.04r 7.63 ??, 1 ?) , 2.85-2.89 (m, 1 ?) , 3.92 (s, 3 ?) , 4.1-4.14 (m, 2 ?) , 4.30 (d, J=4.88 ??, 1 ?) , 4.38 (d, J=11.60 ??, 1 ?) , 4.60 (t, J=8.55 ??, 1 ?) , 5.04 (dd, J=10.22, 1.68 ??, 1 ?) , 5.80-5.84 (m, 2 ?) , 7.11 (d, J=9.16 ??, 1 ?) , 7.17 (d, J=1.83 ??, 1 ?) , 7.23 (d, J=5.80 ??, 1 ?) , 7.87 (d, J=5.80 ??, 1 ?) , 8.10 (d, J=8.85 ??, 1 ?) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.560 min.), EM m/z 702 (MH+) .
Ejemplo 92 : Preparación del Compuesto 92 El compuesto 92 se preparó por el mismo método como el Compuesto 89 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Boc-L-Thr (Me) -OH se usó como un material de partida para dar el Compuesto 92 (47.1 mg, 69% rendimiento): ?? RMN (CD3OD, 500 MHz) d 0.95 (d, J=4.27 Hz, 2 H), 1.11-1.16 (m, 3 H) , 1.18 (dr J=6.10 Hz, 6 H) , 1.32 (s, 9 H), 1.38 (dd, J=9.31 5.04 Hz, 1 H) , 1.45 (s, 1 H) , 1.85 (dd, J=7.78, 5.04 Hz, 1 H) , 2.13 (d, J=9.15 Hz, 1 H) , 2.46-2.51 (m, 1 H) , 2.63 (dd, J=14.19, 7.78 Hz, 1 H) , 2.81-2.91 (m, 1 H) , 3.68-3.73 (m, 1 H) , 3.92 (s, 4 H) , 4.14 (d, J=12.21 Hz, 1 H) , 4.35 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 4.42 (d, J=11.29 Hz, 1 H) , 4.60 (t, J=8.70 Hz, 1 H) , 5.05 (d, J=10.68 Hz, 1 H) , 5.24 (dd, J=16.79, 0.92 Hz, 1 H) , 5.81-5.85 (m, 2 H) , 7.11 (dd, J=9.16, 0.92 Hz, 1 H) , 7.17 (s, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.11 (d, J=8.55 Hz, 1 H) CL-EM (tiempo de retención: 1.660 irtin.), E m/z 716 (MH+) .
Ejemplo 93 : Preparación del Compuesto 93 El compuesto 93 se preparó por el mismo método como el Compuesto 89 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Boc-L-Th (tBu) -OH se usó como un material de partida para dar el Compuesto 93 (52.7 mg, 53% rendimiento): 1H RMN(CD3OD, 500 MHz) d 1.09 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 2 H) , 1.201.24 (m, 3 H) , 1.28 (s, 9 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.89 (dd, J=7.93, 5.19 Hz, 1 H) , 2.25 (q, J=8.34 Hz, 1 H) , 2.32-2.36 (m, 1 H) , 2.59 (dd, J=12.82, 6.41 Hz, 1 H) . 2.95-3.00 (m, 1 H) , 3.71 (s, 2 H) , 3.92 (s, 3 H) , 3.93-3.99 (m, 1 H), 4.10 (d, J=7.02 Hz, 1 H) , 4.15 (d, J=11.90 Hzf 1 H) , 4.22 (dd, J=6.10, 2.44 Hz, 2 H) , 4.40 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.54 (dd, J=10.01, 6.71 Hz, 1 H) , 5.13 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J=17.09 Hz, 1 H), 5.76-5.83 (m, 1 H) , 5.87 (s, 1 H) , 6.06 (d, J=9.46 Hz, 1 H) , 6.36 (d, J=7.02 Hz, 1 H) , 7.11 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 7.24 (d, J=5.49 Hz, 1 H) , 7.88 (m, 1 H) , 8.08 (d, J=9.16 Hz, 1 H) .
E emplo 94 : Preparación del Compuesto 94 El compuesto 94 se preparó por el mismo método como el Compuesto 89 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: ácido Boc- (2S, 3S) -2-amino-3-metoxibutanoico se usó como un material de partida para dar el Compuesto 94 (150.2 mg, 80% rendimiento) : 1H RMN (CD3OD, 500 MHz) d 1.04-1.13 (m, 3 H) , 1.17 (d, J=6.10 Hz, 3 H) , 1.20-1.24 (m, 2 H) , 1.27 (s, 9 H) , 1.44-1.48 (m, 2 H) , 1.86 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) , 2.24 ( q, J=8.65 Hz, 1 H) , 2.34-2.37 (m, 1 H) , 2.61 (dd, J=14.19, 7.17 Hz, 1 H) , 2.94-2.99 (m, 1 H) , 3.66 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.13 (dd, J=12.36, 3.81 Hz, 1 H) , 4.37 (dd, J=22.58, 10.99 Hz, 2 H) , 4.54 (dd, J=10.38, 7.63 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.68 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J=17.40 Hz, 1 H) , 5.77-5.82 (m, 1 H) , 5.85 (s, 1 H) , 7.12 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 7.25 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=8.85 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.673 min.), EM m/z 716 (MH+) .
E emplo 95 : Preparación del Compuesto 95 Esquema de reacción 1 Compuesto 9S Etapa 1 A una mezcla de H-allo-THr-OH (5.0 g, 41.98 mmol) y DIEA (10.9 g, 83.96 mmol) en DC (150 mL) se agregó di-tert-butil dicarbonato (13.7 g, 62.97 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 14h, la mezcla de reacción se lavó con 3x100 mL DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y concentró. CL/EM indicó que la mayoría del producto permaneció en la capa de ¾0. Así, la capa de agua se concentró. El producto se purificó por una cromatografía en columna instantánea (Si02, 90:10 DCM:MeOH) para dar Boc-allo-THr-OH ; CL-EM (tiempo de retención: 0.727 min.), MSm/z 242 (MNa+) .
Etapa 2 A una solución del producto de la etapa 5 del Ejemplo 11 (100.0 mg, 0.174 mmol), DIEA (67.6 mg, 0.522 mmol) y HATU (106.0 mg, 0.278 mmol) se agregó el producto de la etapa 1 anterior (57.3 mg, 0.262 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 3 hr, la mezcla de reacción se lavó con NaHC03 acuoso al 5% (1 mL) . La capa acuosa se extrajo con 2x2 mL DCM. La capa orgánica combinada se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (2 mL) , salmuera, se secó sobre Mg04, concentró y purificó por CLAR-prep de fase inversa para dar el Compuesto 95 (39.1 mg, 32% rendimiento): XH RMN(CD30D, 500 Hz) d 1.02 (d, J=8.55 Hz, 1 H) , 1.18-1.23 (m, 3 H) , 1.25 (s, 9 H) , 1.38 (dd, J=9.15, 6.30 Hzl H) , 1.84 (dd, J=7.93, 5.19 Hz, 1 H) , 2.19-2.24 (m, 1 H), 2.38-2.43 (m, 1 H) , 2.65 (dd, J=14.19, 6.87 Hz, 1 H ) , 2.92-2.96 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 3.93 (s, 2 H) , 4.16-4.19 (m, 1 H) , 4.23 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 4.44 (d, J=12.21 Hz, 1 H) , 4.57-5.81 (m, 1 H) , 5.09 (dr J=10.68 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.75-5.81 (m, 1 H) , 5.83-5.85 (m, 1 H) , 7.11 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=1.83 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=6.41 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.11 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.583 min.), E m/z 702 (MH+) .
Ejemplo 96: Preparación del Compuesto 96 Esquema de reacción 1.
El compuesto 96 se preparó por el mismo método como Compuesto 95 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Etapa 1 Cloro idrato del ácido (2S , 3S ) -2-Amino-3-etoxibutanoico se usó como un material de partida en la etapa 1 para dar ácido Boc- (25 , 35 ) -2-Amino-3-etoxibutanoico; CL-EM (tiempo de retención: 1.067 min.), E m/z 270 (M+Na+) .
Etapa 2 El producto de la etapa 1 se acopló luego de la misma manera con el producto de la etapa 5 del Ejemplo 11 para dar el Compuesto 96 (55.3 mg, 44% rendimiento): 1ñ RMN ( CD3OD, 500 MHz) d 0.94 (t, J=6.87 Hz, 1 H) , 0.97-1.03 (m, 2 H) , 1.08-1.11 (m, 2 H) , 1.13-1.15 (m, 2 H) , 1.17 (d, J=6.10 Hz, 6 H) , 1.29 (s, 9 H) , 1.41-1.45 (m, 3 H) , 1.85 (dd, J=7.48, 5.34 Hz, 1 H) , 2.12-2.19 (m, 1 H) , 2.43-2.49 (m, 1 H) , 2.60 (dd, J=13.73, 6.80 Hz, 1 H) , 2.89-2.93 (m, 1 H) , 3.50-3.57 (m, 2 H) , 3.73-3.78 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H), 4.18 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 4.35 (d, J=12.21 Hz, 1 H), 4.39 (d, J=8.55 Hz, 1 H) , 4.53 (t, J=7.78 Hz, 1 H) , 5.07 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 5.25 (d, J=18.01 Hz, 1 H), 5.82 (t, J=9.85 Hz, 1 H) , 5.88 (t, J=9.80 Hz, 1H) , 7.11 (d, J=5.19 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=5.49 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.85 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.743 min.), EM m/z 730 (MH+) .
Ejemplo 97: Preparación del Compuesto 97 Esquema de reacción 1.
El compuesto 97 se preparó por el mismo método como el Compuesto 95 con las siguientes modificaciones: Modificaciones : Etapa 1 H-allo-Thr (t-Bu) -OH se usó como un material de partida en la etapa 1 para dar ácido Boc- (2S, 3S) -2-Amino-3-etoxibutanoico; CL-EM (tiempo de retención: 1.363 min.), EM m/z 298 (M+Na+) .
Etapa 2 El producto de la etapa 1 se acopló luego de la misma manera con el producto de la etapa 5 del Ejemplo 11 para dar el Compuesto 97 (48.2 mg, 37% rendimiento): CL-EM (tiempo de retención: 1.820 min.), EM m/z 758 (MH+) .
Ejemplo 99: Preparación del Compuesto 99 El compuesto 99 se preparó por el mismo método como en la etapa 1 del Ejemplo 55 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: El compuesto 84 se usó como un material de partida para dar el Compuesto 99 (60.3 mg, 98% rendimiento): XH R N(CD30D, 500 Hz) d 1.00 (q, J=7.12 Hz, 3 H) 1.10-113 (m, 5 H) 1.20-1.31 (m, 3 H) 1.41 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) 1.61-1.68 (m, 1 H) 1.92 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) 2.04-2.09 (m, 1 H) 2.28 (q, J=8.55 Hz, 1 H) 2.34-2.39 (m, 1 H) 2.57 (s, 3 H) 2.64-2.70 (m, 1 H) 2.94-2.97 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.07-4.14 (dd, J=12.05, 3.81 Hz, 1 H) 4.13 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.66-4.73 (m, 1 H) 5.15 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 5.32 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 5.70-5.79 (m, 1 H) 5.92 (t, J=3.66 Hz, 0.4 H) 5.95 (t, J=3.66 Hz, 0.6 H) 7.17 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=5.80, 3.36 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=5.80, 4.27 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.85 Hz, 0.6 H) 8.07 (d, J=9.16 Hz, 0.4 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.33 min.), EM m/z 6.28 (MH+) . Ejemplo 100: Preparación del Compuesto 100 A una solución del compuesto 94 (0.600 g, 0.838 mmol) en DCE (3 mL) se agregó TFA (3 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente por 15 min, la mezcla de reacción se concentró. El aceite viscoso resultante se volvió a disolver en DCE (5 mL) y se reconcentró. Luego se volvió a disolver en DCM (2 mL) y se trató con una solución de HC1 1N en Et20 (10 mL) . La suspensión resultante se enfrió a 0°C, se filtró a vacio, se lavó con Et2Ü y se secó en un horno a vacio para dar el producto como una sal de bis-clorohidrato como un sólido blanco (527.1 g, 91% rendimiento): ¾ RMN (CD3OD, 500 MHz) d 1.08-1.15 (m, 2 H) , 1.21 (d, J=6.71 Hz, 4 H) , 1.28- 1.33 (m, 1 H) , 1.41 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) , 1.91 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) , 2.28 (q, J=8.65 Hz, 1 H) , 2.34-2.37 (m, 1 H) , 2.68 (dd, J=13.12, 7.02 Hz, 1 H) , 2.81 (s, 3 H) , 2.93-2.98 (m, 1 H) , 3.45 (s, 3 H) , 3.94 (s, 3 H) , 3.96-4.00 (m, 1 H) , 4.16 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H) , 4.27 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.59 (d, J=4.58 Hz, 1 H) , 4.69 (dd, J=10.07, 7.02 Hz, 1 H) , 5.14 (dd, J=10.53, 1.37 Hz, 1 H) , 5.32 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.70-5.77 (m, 1 H) , 5.94 (t, J=3.66 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H) , 7.32 (s, 1 H) , 7.91 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.213 min.)f EM m/z 616 (MH+) .
Ejemplo 101: Preparación del Compuesto 101 A una mezcla en solución del compuesto 100 (80 mg, 0.116 mmol) y DIEA (31.5 mg, 0.244 mmol) en THF (2 mL) se agregó ?,?' -disuccinimidil carbonato (44.6 mg, 0.174 mmol). La suspensión resultante se irradió en un microondas hasta 80°C por 15 min. Luego se trató con tert-amilamina (84.8 mg, 1.16 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente 15 min, la reacción se concentró y fue purificada por CLAR-prep de fase inversa para dar el Compuesto 101 (65.1 mg, 79%): l¥L RM (CD3OD, 500 MHz) d 1.03-1.08 (m, 3 H) , 1.16 (d, J=6.41 Hz, 3 H) , 1.19 (s, 9 H) , 1.21-1.25 (m, 2 H) , 1.27 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 1.45 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) , 1.85 (dd, J=8.24, 5.19 Hz, 1 H) , 2.23 (q, J=9.46 Hz, 1 H) , 2.34-2.41, (m, 1 H) , 2.61 (dd, J=14.34, 7.32 Hz, 1 H) , 2.94-2.97 (m, 1 H) , 3.58-3.63 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H) , 4.15 (dd,. J=12.05, 3.81 Hz, 1 H) , 4.39 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.55 (dd, J=9.92, 7.48 Hz, 1 H) , 5.11 (d, J=10.68 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.40 Hz, 1 H) , 5.77-5.83 (m, 1 H) , 5.86 (s, 1 H) , 7.12 (dd, J=9.00, 2.29 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=2.14 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.617 min.), EM m/z 715 (MH+) .
Ejemplo 102 : Preparación del Compuesto 102 El compuesto 102 se preparó por el mismo método como el Compuesto 101 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: tert-amilamina se usó como un material de partida para dar el Compuesto 102 (62.5 mg. 74% rendimiento): XH RMN (CD3OD, 500 MHz) 5 0.77 (t, J=7.48 Hz, 2 H) , 0.84 (t, J=7.48 Hz, 1 H) , 1.04-1.08 (m, 2 H) , 1.13 (d, J=1.22 Hz, 9 H) , 1.16 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 1.21 (s, 1 H) , 1.22-1.28 (m, 2 H) , 1.44 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) , 1.52-1.57 (m, 1 H) , 1.58-1.62 {m, 1 H) , 1.85 (dd, J=7.93f 5.19 Hz, 1 H) r 2.21-2.25 (m, 1 H) , 2.34-2.39 (m, 1 H) , 2.61 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H) , 2.93-2.98 (m, 1 H) , 3.59-3.64 (m, 1 H) , 4.15 (dd, J=11.75, 3.81 Hz, 1 H) , 4.38 (d, J=12.51 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=7.63 Hz, 1 H) , 4.55 (dd, J=9.92, 7.78 Hz, 1 H) , 5.11 (d, J=9.77 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=16.79 Hz, 1 H) , 5.77-5.83 (irt, 1 H) , 5.86 (t, J=4.73 Hz, 1 H) , 7.12 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.690 min.), EM m/z 729 (MH+) .
Ejemplo 103 : Preparación del Compuesto 103 El compuesto 103 se preparó por el mismo método como el Compuesto 101 con las siguientes' modificaciones: Modificaciones: Ciclopentilamina se usó como un material de partida para dar el Compuesto 103 (56.4 mg, 67% rendimiento): XH RMN (CD3OD, 500 Hz) d 1.01-1.08 (m, 2 H) , 1.07 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 1.16 (d, J=6.10 Hz, 3 H) , 1.21-1.25 (m, 3 H) , 1.30-1.33 (m, 1 H) , 1.44 (dd, J=9.77, 5.19 Hz, 1 H), 1.51-1.56 (m, 2 H) , 1.60-1.65 (m, 2 H) , 1.71-1.75 (m, 1 H) , 1.80-1.84 (m, 1 H) , 1.86 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) , 2.20-2.25 (m, 1 H) , 2.37-2.41 (m, 1 H) , 2.61 (dd, J=14.04, 7.32 Hz, 1 H), 2.93-2.98 (m, 1 H) , 3.60-3.65 (m, 1 H) , 3.75- 3.80 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.17 (dd, J=12.05, 3.81 Hz, 1 H), 4.37 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.55-4.59 (m, 2 H) , 5.10 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=16.48 Hz, 1 H) , 5.78-5.83 (m, 1 H) , 5.85 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.13 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.607 min.), EM m/z 727 (MH+) .
Ejemplo 104: Preparación del Compuesto 104 A una mezcla en solución del compuesto 100 (80 mg, 0.116 mmol) y DIEA (31.5 mg, 0.244 mmol) en THF (2 mL) se agregó ?,?' -disuccinimidil carbonato (44.6 mg, 0.174 mmol). La suspensión resultante se irradió en un microondas hasta 80 °C por 15 min. Luego se agregó una solución espesa de ciclopentóxido de sodio que se preparó al tratar a 0°C una solución de ciclopentanol (110 mg, 1.28 mmol) en THF (1 mL) con NaH (60% en aceite, 46.4 mg, 1.16 mmol) por 15 min a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente 15 min, la reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado (1 mL) y se extrajo con EtOAc (5 mL) . La capa orgánica pasó luego a través de una columna de hidromatriz de celite, se concentró y purificó por CLAR-prep de fase inversa para dar el Compuesto 104 (38.2 mg, 45%): xñ RMN(CD3OD, 500 ???') d 1.03-1.09 (m, 3 H) , 1.16 (d, J=6.10 Hz, 3 H) , 1.201.25 (m, 1 H) , 1.25-1.30 (m, J=10.22, 5.34 Hz, 1 H) , 1.40-1.45 (m, J=10.83, 3.81 Hz, 1 H) r 1.46 (dd, J=9.61, 5.34 Hz, 1 H) , 1.58-1.63 (m, 3 H) , 1.70-1.75 (m, 2 H) , 1.86 (dd, J=7.63, 5.49 Hz, 1 H) , 2.22-2.26 (m, 1 H) , 2.34-2.39 (m, 1 H) , 2.59-2.64 (m, 1 H) , 2.94-2.98 (m, 1 H) , 3.67 (dd, J=7.78, 6.56 Hz, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.13 (dd, J=10.83, 4.12 Hz, 1 H) , 4.37-4.42 (m, 1 H) , 4.56 (dd, J=10.07, 7.32 Hz, 1 H) , 4.71-4.76 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.68 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J=16.79 Hz, 1 H) , 5.80 (m, 1 H), 5.85 (s, 1 H) , 7.13 (d, J=10.68 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=1.83 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=9.16 Hz, 1 retención: 1.697 min.), EM m/z 728 (MH+) Ejemplo 105: Preparación del Compuesto Compuesto 100 Compuesto 105 A una mezcla en solución del compuesto 100 (80.0 mg, 0.116 mmol) y DIEA (31.5 mg, 0.244 mmol) en DCM (2 mL) se agregó di-tert-amil dicarbonato (57.1mg, 0.232 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 14 h, el solvente se separó y el producto fue purificado por CLAR-prep de fase inversa para dar el Compuesto 105 (62.5 mg, 74% rendimiento): 1H RMN (CD3OD, 500 MHz) d 0.79 (t, J=7.48 Hz, 3 H) , 1.04-1.08 (m, 3 H) , 1.17 (d, J=6.10 Hz, 3 H) , 1.19-1.23 (s, 3 H) , 1.24 (s, 3 H) , 1.39-1.43 (m, 1 H) , 1.46 (dd, J=9.61, 5.34 Hz, 1 H) , 1.60-1.65 (m, 2 H) , 1.86 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) , 2.22 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.35-2.40 (m, 1 H) , 2.61 (dd, J=14.04, 7.15 Hz, 1 H) , 2.94-3.00 (m, 1 H) , 3.64-4.00 (m, 1 H) , 3.92 (s, 4 H) , 4.14 (dd, J=11.90, 3.05 Hz, 1 H) , 4.35 (d, J=7.93 Hz, 1 H) , 4.40 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.55 (dd, J=9.31, 7.78 Hz, 1 H) , 5.11 (d, J=10.68 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=16.79 Hz, 1 H) , 5.79-5.83 (m, 1 H) , 5.85 (s, 1 H) , 7.12 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 7.18 (s, 1 H), 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.86-7.90 (m, 1 H) , 8.09 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.740 min.), EM m/z 730 (MH+) .
Ejemplo 106: Preparación del Compuesto 106 El compuesto 106 se preparó por el mismo método como el Compuesto 105 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Piridin-2-il éster del ácido carbónico y el éster 2, 2, 2-trifluoro-1 , l-dimetil-etil se usó como un material de partida para dar el Compuesto 106 (58.1 mg, 65% rendimiento): ½ RMN (CD3OD, 500 MHz) d 1.04-1.08 (m, 3 H) , 1.17 (d, J=6.10 Hz, 3 H) , 1.19.1.23 (m, 1 H) , 1.23-1.27 (m, 1 H) , 1.28 (s, 3 H), 1.46 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 2 H) , 1.49 (s, 2 H), 1.86 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) , 2.21 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.36-2.40 (m, 1 H) , 2.62 (dd, J=13.74, 7.32 Hz, 1 H) , 2.93-2.98 (m, 1 H) , 3.65-3.70 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.12 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H) , 4.31 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 4.42 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.57 (dd, J=10.07, 7.32 Hz, 1 H) , 5.11 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=16.79 Hz, 1 H) , 5.78-5.83 (m, 1 H) , 5.84 (s, 1 H) , 7.12 (dd, J=-9.00, 2.29 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=2.14 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=8.85 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.770 min.), EM m/z 770 (MH+) .
Ejemplo 107: Preparación del Compuesto 107 A una solución del producto de la etapa 3 del Ejemplo 25 (100.0 mg, 0.116 mmol) , DEA (62.5 mg, 0.483 mmol) y HATU (92.0 mg, 0.242 mmol) se agregó Boc-allo-Thr-OH (43.5 mg, 0.177 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 3 hr, la mezcla de reacción se lavó con NaHCC>3 acuoso al 5% (1 iriL) . La capa acuosa se extrajo con 2x2 mL DCM. La capa orgánica combinada se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (1 mL) , salmuera, se secó sobre g0 , concentró y purificó por CLAR-prep de fase inversa para dar el Compuesto 107 (62.5 mg, 52% rendimiento): XHRMN (CD3OD, 500 Hz) d 0.8-1.02 (m, 1 H) , 1.04-1.08 (m, 2 H) , 1.23-1.27 (m, 12 H) , 1.42 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H), 1.86 (t, J=6.26 Hz, 1 H) , 2.23-2.27 (m, 1 H) , 2.46-2.50 (m, 1 H) , 2.76 (dd, J=14.04, 6.71 Hz, 1 H) , 2.95-2.99 (m, 1 H) , 3.94-3.98 (m, 1 H) , 4.28 (d, J=7.32 Hz, 2 H) , 4.52 (d, J=12.51 Hz, 1 H) , 4.63 (t, J=9.00 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J=16.79 Hz, 1 H) , 5.77-5.83 (m, 1 H) , 6.09 (s, 1 H), 7.36-7-41 (m, 1 H) , 7.47 (t, J=7.17 Hz, 3 H) , 7.52 (d, J=7.63 Hz, 1 H) , 7.70 (t, J=7.17 Hz, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) , 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 8.17 (d, 3=1. 3 Hz, 2 H) , 8.22 (d, J=7.63 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.937 min. ) , EM m/z 748 (MH+) .
Ejemplo 108: Preparación del Compuesto 108 El compuesto 108 se preparó por el mismo método como el Compuesto 107 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: ácido Boc-(2S, 3S) ~Amino-3-metoxibutanoico se usó como un material de partida para dar el Compuesto 108 (75.1 mg, 51% rendimiento): ¾ RMN (CD3OD, 500 Hz) d 0.80-1.02 (m, 4 H) , 1.18 (d, J=6.10 Hz, 3 H) , 1.28 (s, 9 H) , 1.44 (dd, J=9.77, 1.30 Hz, 1 H) , 1.45-1.50 (m, 1 H) , 1.85-1.90 (m, 1 H) , 2.14-2.18 (m, 1 H) , 2.55-2.59 (m, 1 H) , 2.72-2.76 (m, 1 H) , 2.91-2.95 (mf 1 H) , 3.34 (s, 3 H) , 3.65-3.69 (m, 1 H) , 4.32 (d, J=10.68 Hz, 1 H) , 4.40 (d, J=7.93 Hz, 1 H) , 4.46 (d, J=13.12 Hz, 1 H) , 4.60 (t, J=8.24 Hz, 1 H) , 5.07 (d, J=9.46 Hz, 1 H) , 5.26 (d, J=17.40 Hz, 1 H) , 5.82-5.86 (m, 1 H) , 6.08 (s, 1 H) , 7.38 (dd, J=7.32, 6.10 Hz, 1 H) , 7.47 (t, J=7.02 Hz, 3 H) , 7.51 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.69 (t, J=6.56 Hz, 1 H) r 7.69 (t, J=6.56 Hz, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) , 7.88 (d, J=7.63 Hz, 1 H) , 8.18 (d, J=8.24 Hz, 3 H) , 8.21 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.973 min.), EM m/z 762 (MH+) .
Ejemplo 109: Preparación del Compuesto 109 El compuesto 109 se preparó por el mismo método como el Compuesto 107 con las siguientes modificaciones : Modificaciones: ácido Boc-(2S, 3S)-Amino-3-etoxibutanoico se usó como un material de partida para dar el Compuesto 109 (57.2 mg, 47% rendimiento): a? R N (CD3OD, 500 MHz) 5 1.02-1.08 (m, 4 H) , 1.17 (d, J=6.10 Hz, 6 H) , 1.19 (s, 1 H) , 1.19-1.24 (m, 1 H) , 1.23-1.27 (m, J=3.97 Hz, 1 H), 1.30 (s, 9 H), 1.44 (dd, J=9.77, 5.50 Hz, 1 H), 1.46 (s, 1 H), 1.88 (dd, J=7.78, 5.95 Hz, 1 H) , 2.20-1.25 (m, 1 H) , 2.49-2.54 (m, 1 H) , 2.69-2.73 (m, 1 H) , 2.93-2.97 (m, 1 H), 3.53-3.57 (m, 2 H) , 3.75-3.80 (m, 1 H) , 4.34 (dd, J=11.75, 3.20 Hz, 1 H), 4.42 (t, J=8.30 Hz, 2 H), 4.57 (t, J=8.09 Hz, 1 H) , 5.11 (d, J=10.38 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=17.40 Hz, 1 H), 5.78-5.83 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H) , 7.38 (t, J=7.32 Hz, 1 H) , 7.47 (t, J=7.63 Hz, 2 H) , 7.52 (d, J=7.02 Hz, 1 H) , 7.70 (t, J=7.93 Hz, 1 H) , 7.86 (s, 1 H) , 7.88 (d, J=7.93 Hz, 1 H) , 8.18 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=8.24 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 2.030 min.),-.EM m/z 776 (MH+) .
Ejemplo 110: Preparación del Compuesto Compuesto 110 El compuesto 110 se preparó por el mismo método como el Compuesto 89 con las siguientes modificaciones: Modificaciones: Boc-L-Thr (Bn) -OH se usó como un material de partida para dar el Compuesto 110 (49.8 mg, 48% rendimiento)); CL-EM (tiempo de retención: 1.857 min.), EM m/z 792 (MH+) .
Sección D: Ejemplo 120: Preparación del Compuesto 120 Compuesto 120 squema de reacción Compuesto 23 Compuesto 120 Etapa 1 : Una solución del compuesto 23 (ver Ejemplo 23) (1.50 g, 2.19 mmol) en DCM (50 mL) y ácido trifluoroacético (50 mL) se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo hasta un residuo viscoso, y luego se disolvió en 1 , 2-dicloroetano y nuevamente se concentró in vacuo para dar la sal deseada del producto del ácido bis- trifluoroacético como un sólido vidrioso blanquecino (cuantitativo) . El material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2 : ? una solución del producto del Ejemplo 120. Etapa 1 (118 mg, 0.146 mmol) en 1, 2-dicloroetano (3 mL) se agregó p-tolil cloroformiato (32.4 mg, 0.190 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (94.5 mg, 0.731 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 72 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución amortiguadora de pH = 4 (3x3 mL) , y los lavados se extrajeron nuevamente con 1, 2-dicloroetano (3 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron in vacuo. El producto crudo luego se disolvió en MeOH y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del titulo (El compuesto 120) como un sólido amarillo vidrioso (64.2 mg, 61.1% rendimiento): ½ RMN (CD3OD) d 1.06-1.10 (m, 3 H) , 1.12 (s, 9 H) , 1.24-1.28 (m, 2 H) , 1.44 (dd, J=9.31, 5.34 Hz, 1 H) , 1.89 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) , 2.21-2.28 (m, 2 H) , 2.31 (s, 3 H) , 2.62-2.66 (m, 1 H) , 2.93-2.99 (m, 1 H) , 4.12 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H) , 4.42 (d, J=ll.-60.Hz, 1 H), 4.57 (dd, J=10.22, 7.17 Hz, 1 H) , 5.13 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.76 (ddd, J=17.09, 9.77, 9.46 Hz, 1 H) , 5.87 (s, 1 H) , 6.79 (d, J=8.24 Hz, 2 H) , 7.07 (d, J=8.24 Hz, 2 H) , 7.30 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.40 (t, J=7.63 Hz, 1 H) , 7.68 (t, J=7.63 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J=5.80 Hz, 1 H) Hz, 1 H); EM m/z 718 (MH+) .
Ejemplo 121: Preparación del Compuesto 121 Compuesto 121 El compuesto 121 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 120 excepto que fenil cloroformiato se usó en lugar de p-tolil cloroformiato en la etapa 2.
Etapa 2: Modificaciones: 30 mg (0.19 mmol) de fenil cloroformiato usados, 89.0 mg de producto obtenidos como un sólido amarillo vidrioso (50% rendimiento) : EM m/z 704 (MH+) .
Ejemplo 122 : Preparación del Compuesto 122 Compuesto 122 El compuesto 122 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 120 excepto que 4-fluorofenil cloroformiato se usó en lugar de p-tolil cloroformiato en la etapa 2.
Etapa 2 : Modificaciones: 33 mg (0.19 mmol) de 4-fluorofenil cloroformiato usados, 83.1 mg de producto obtenidos como un aceite amarillo pegajoso (78.8% rendimiento): EM m/z 722 (MH+) .
Ejemplo 123: Preparación del Compuesto 123 Compuesto 123 El compuesto 123 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 120 excepto que 4-metoxifenil cloroformiato se usó en lugar de p-tolil cloroformiato en la etapa 2.
Etapa 2 : Modificaciones: 35 mg (0.19 mmol) de 4-metoxifenil cloroformiato usados, 70.2 mg de producto obtenidos como un sólido amarillo vidrioso (65.4% rendimiento): """H RMN (CD3OD) d 1.06-1.10 (m, 3 H) , 1.11 (s, 9 H) , 1.24-1.28 (m, 2 H) , 1.44 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.89 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) , 2.24 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.31 (ddd, J=13.81, 10.30, 3.97 Hz, 1 H), 2.62-2.66 (m, 1 H) , 2.94-2.98 (m, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 4.12 (dd, J=11.60, 3.66 Hz, 1 H) , 4.42 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.57 (dd, J=10.07, 7.32 Hz, 1 H) , 5.13 (d, J=10.68 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=16.79 Hz, 1 H) , 5.72-5.80 (m, 1 H) , 5.87 (s, 1 H] , 6.80 (d, J=2.44 Hz, 4 H) , 7.30 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.42 (t, J=7.48 Hz, 1 H) , 7.69 (t, J=7.63 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J=7.93 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.18 (d, J=8.24 Hz, 1 H) ; EM m/z 734 (MH+) .
Ejemplo 124: Preparación del Compuesto 124 Compuesto 124 El compuesto 124 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 120 excepto que el 2-metoxietil éster del ácido clorofórmico se usó en lugar de p-tolil cloroformiato en la etapa 2.
Etapa 2: . - Modificaciones: 26 mg (0.19 mmol) del 2-metoxietil éster del ácido clorofórmico se usaron, 87.4 mg de producto obtenidos como un aceite amarillo pegajoso (87.2% rendimiento): XH RMN (CD3OD) d 0.96-1.02 (m, 3 H) , 1.05 (s, 9 H) , 1.16-1.18 (m, 2 H) , 1.40 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) , 1.85 (dd, J=7.93. 5.19 Hz, 1 H) , 2.15 (q, J=8.75 Hz, 1 H) , 2.40 (ddd, J=13.89, 10.07, 4.12 Hz, 1 H) , 2.65 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H) , 2.90 (ddd, J=12.89, 8.16,4.88 Hz, 1 H) , 3.27 (s, 3 H) , 3.36-3.44 (m, 2 H) , 3.81-3.84 (m, 1 H) , 3.92-3.96 (m, 1 H) , 4.12 (dd, J=11.50, 3.36 Hz, 1 H) , 4.44 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J=9.46, 7.93 Hz, 1 H) , 5.07 (d, J=10.38 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.80 (ddd, J=17.32, 9.77, 9.54 Hz, 1 H) , 5.87 (s, 1 H) , 7.32 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.55 (t, J=7.32 Hz, 1 H) , 7.70 (t, J=7.48 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J=7.93 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.19 (d, J=8.24 Hz, 1 H) ; EM m/z 686 (MH+) .
Ejemplo 125: Preparación del Compuesto 125 Compuesto 125 El compuesto 125 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 120 excepto que neopentil cloroformxato se usó en lugar de p-tolil cloroformxato en la etapa 2.
Etapa 2 : Modificaciones: 29 mg (0.19 mmol) se usaron de neopentil cloroformiato, 57.4 mg de producto obtenidos como un sólido amarillo vidrioso (56.2% rendimiento): H RMN (CD3OD) d 0.83 (s, 9 H) , 1.05 (d, J=2.44 Hz, 9 H) , 1.07-1.09 (m, 2 H) , 1.23-1.27 (m, 2 H) , 1.43-1.46 (m, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.21-2.25 (m, 1 H) , 2.29-2.33 (m, 1 H) , 2.61-2.65 (m, 1 H) , 2.92-2.96 (m, 1 H) , 3.42 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 3.56 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 4.09-4.11 (m, 1 H) , 4.33 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 4.43 (d, J=11.29 Hz, 1 H) , 4.54-4.57 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17.40 Hz, 1 H) , 5.73-5.80 (m, 1 H) , 5.88 (s, 1 H) , 7.33 (d, J=5.49 Hz, 1 H) , 7.53 (m, 1 H) , 7.71 (t, J=6.87 Hz, 1 H) , 7.81 (d, J=7.93 Hz, 1H) , 7.97 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.19 (d, J=7.63 Hz, 1 H) ; EM m/z 698 ( H+) .
Ejemplo 126: Preparación del Compuesto 126 Compuesto 126 El compuesto 126 se preparó siguiendo el Esquema de reacción del Ejemplo 120 excepto que 2-fluoroetil cloroformiato se usó en lugar de p-tolil cloroformiato en la etapa 2.
Etapa 2 : Modificaciones: 24 mg (0.19 rranol) usados de 2-fluoroetil cloroformiato, 58.9 mg de producto obtenidos como un sólido amarillo vidrioso (59.8% rendimiento): 1H MN (CD3OD) d 1.05 (d, J=2.14 Hz, 9 H) , 1.07-1.09 (m, 2 H) , 1.22-1.27 (m, 2 H) , 1.42-1.45 (m, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.24 (q, J=8.75 Hz, 1 H) , 2.28-2.33 (m, 1 H) , 2.63 (dd, J=13.43, 6.41 Hz, 1 H) , 2.92-2.96 (m, 1 H) , 3.92-4.10 (m, 3 H) , 4.31-4.37 (m, 2 H) , 4.42-4.46 (m, 2 H) , 4.54-4.57 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.71-5.79 (m, 1 H) , 5.88 (s, 1 H), 7.33 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.55 (t, J=7.17 Hz, 1 H) , 7.71 (m, 1 H) , 7.81 (d, J=7.93 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=7.63 Hz, 1 H) ; EM m/z 674 (MH+) .
Compuesto 127 El compuesto 127 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 120 excepto que 2-metoxifenil cloroformiato se usó en lugar de p-tolil cloroformiato en la etapa 2.
Etapa 2 : Modificaciones: 35 mg (0.19 mmol) usados de 2- metoxifenil cloroformiato, 97.6 mg de producto obtenidos como un aceite amarillo pegajoso (91.0% rendimiento): EM m/z 734 (MH+) .
Ejemplo 128: Preparación del Compuesto 128 El compuesto 128 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 120 excepto que 2- (-) - (IR) -mentil cloroformiato se usó en lugar de p-tolil cloroformiato en la etapa 2.
Etapa 2 : Modificaciones: 42 itig (0.19 mmol) usados de (-)-(lR)-mentil cloroformiato, 69.1 mg de producto obtenidos como un sólido blanco vidrioso (61.7% rendimiento): EM m/z 766 (MH+) .
Ejemplo 129: Preparación del Compuesto 129 Compuesto 129 El compuesto 129 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 120 excepto que hexil cloroformiato se usó en lugar de p-tolil cloroformiato en la etapa 2.
Etapa 2: Modificaciones: . 3.1 mg (0.19 mmol) usados de hexil cloroformiato, 66.7 mg de producto obtenidos como un sólido amarillo vidrioso (64.1% rendimiento) : XH RMN (CD3OD) d 0.87-0.99 (m, 5 H) , 1.05 (s, 9 H) , 1.07-1.09 (m, 2 H) , 1.22-1.28 (m, 6 H) , 1.43-1.48 (m, 3 H) , 1.88 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) , 2.24 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.28-2.33 (m, 1 H) , 2.63 (dd, J=14.34, 7.63 Hz, 1 H) , 2.92-2.97 (m, 1 H) , 3.72 (dt, J=10.61, 6.60 Hz, 1 H) , 3.81-3.86 (m, 1 H) , 4.10 (dd, J=11.60, 3.36 Hz, 1 H) , 4.32 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 4.43 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.55 (dd, J=9.77, 7.32 Hz, 1 H) , 5.13 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.76 (ddd, J=17.09,10.07, 9.16 Hz, 1 H) , 5.89 (s, 1 H) , 7.33 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.54 (t, J=7.48 Hz, 1 H) , 7.69-7.72 (ra, 1 H) , 7.81 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J=8.24 Hz, 1 H) ; EM m/z 712 (MH+) .
Ejemplo 130: Preparación del Compuesto 130 Compuesto 130 Esquema de reacción 1 Compuesto 23 Compuesto 130 Etapa 1: Una solución del compuesto 23 (ver Ejemplo 23) (1.50g, 2.19 mmol) en DCM (50 mL) y ácido trifluoroacético (50 mL) se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo hasta un residuo viscoso, y luego se volvió a disolver en 1, 2-dicloroetano y nuevamente se concentró in vacuo para dar la sal deseada del producto del ácido bis-trifluoroacético como un sólido vidrioso blanquecino (cuantitativo) . El material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2 : Una mezcla del producto de la etapa 1 (118 mg, 0.146 mmol) , ácido tert-butil acético (22 mg, 0.19 mirto1) , HATU (72 mg, 0.19 mmol) y N-metilmorfolina (59 mg, 0.58 mmol) en 1,2-dicloroetano se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con un pH = 4 de una solución amortiguadora (3x3 mL) , y los lavados se extrajeron nuevamente con 1, 2-dicloroetano (3 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se disolvió luego en eOH y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del titulo (El compuesto 130) como un sólido amarillo ligeramente vidrioso (43.4 mg, 43.5% rendimiento): 2H R N (CD3OD) d 0.82 (d, J=1.83 Hz, 9 H) , 1.06 (d, J=2.14 Hz, 9 H) , 1.07-1.10 (m, 2 H) , 1.22-1.28 (m, 2 H) , 1.43-1.46 (m, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 1.99 (d, J=1.83 Hz, 2 H), 2.20-2.26 (m, 1 H) , 2.27-2.33 (m, 1 H) , 2.59-2.64 (m, 1 H) , 2.93-2.97 (m, 1 H) , 4.12-4.14 (m, 1 H) , 4.42· (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.51-4.55 (m, 1 H) , 4.67 (dd, J=9.31, 1.98 Hz, 1 H) , 5.11-5.14 (m, 1 H) , 5.29 (d, J=17.40 Hz, 1 H), 5.72-5.80 (m, 1 H) , 5.89 (d, J=1.83 Hz, 1 H) , 7.32 (dd, J=5.80, 2.14 Hz, 1 H) , 7.52-7.55 (m, 1 H) , 7.69-7.72 (m, 1H) , 7.81 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 7.96 (dd, J=5.80, 1.83 Hz, 1 H) , 8.17 (d, J=8.24 Hz, 1 H) ; EM m/z 682 (MH+) .
Ejemplo 131: Preparación del Compuesto 131 Compuesto 131 El compuesto 131 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 130 excepto que ácido metoxiacético se usó en lugar de ácido tert-butil acético en la etapa 2.
Etapa 2 : Modificaciones: 17 mg (0.19 mmol) usados de ácido metoxiacético, 49.9 mg de producto obtenidos un sólido amarillo ligeramente vidrioso (52.0% rendimiento): ½ RMN (CD3OD) d 1.05-1.08 (m, 11 H) , 1.24-1.26 (m, 2 H) , 1.45 (ddd, VJ=9-.31, -5.34, 3.66 Hz, 1 H) , 1.88 (ddd, J=8.39, 5.19, 3.81 Hz, 1 H) , 2.21-2.27 (m, 1 H) , 2.29-2.35 (m, I H) , 2.60-2.64 (m, 1 H) , 2.91-2.97 (m, 1 H) , 3.34 (d, J=3.66 Hz, 3 H) , 3.69 (dd, J=15.26, 3.66 Hz, 1 H) , 3.81-3.85 (m, 1 H) , 4.15 (dt, J=11.67, 3.62 Hz, 1 H) , 4.35 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.55 (ddd, J=10.30, 6.94, 3.20 Hz, 1 H) , 4.66 (dd, J=9.61, 3.51 Hz, 1 H) , 5.11-5.14 (m, 1 H) , 5.28-5.32 (m, 1 H) , 5.73-5.81 (m, 1 H) , 5.90 (d, J=3.36 Hz, 1 H) , 7.33 (dd, J=5.65, 3.20 Hz, 1 H) , 7.54-7.58 (m, 1 H) , 7.69-7.73 (m, 1 H) , 7.80-7.82 (m, 1 H) , 7.95-7.97 (m, 1 H) , 8.15 (dd, J=8.39 , 2.59 Hz, 1 H) ; EM m/z 656 (MH+) .
E emplo 132 : Preparación del Compuesto 132 Compuesto 132 El compuesto 132 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 130 excepto que ácido metoxipropionico se usó en lugar de ácido tert-butil acético en la etapa 2.
Etapa 2 : Modificaciones: 20 mg (0.19 mmol) usados de ácido metoxipropionico, 50.0 mg de producto obtenidos como un sólido amarillo vidrioso (51.1% rendimiento) : 1H RMN (CD3OD) d 1.06 (d, J=1.83 Hz, 9 H) , 1.07-1.09 (m, 2 H) , 1.23-1.27 (m, 2 H) , 1.44 (ddd, J=9.38, 5.26, 1.83 Hz, 1 H) , 1.87-1.90 (m, 1 H) , 2.21-2.27 <m, 1 H) , 2.29-2.33 (m, 2 H) , 2.40-2.46 (m, 1 H) , 2.59-2.64 (m, 1 H) , 2.92-2.97 (m, 1 H) , 3.25 (d, 7=1.83 Hz, 3 H) , 3.45-3.54 (m, 2 H) , 4.12-4.16 (m, 1 H) , 4.37 (d, J=l 1.60 Hz, 1 H) , 4.52-4.55 (m, 1 H) , 4.65 (dd, J=9.16, 1.83 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17.40 Hz, 1 H) , 5.72-5.80 (m, 1 H) , 5.89 (s, 1 H) , 7.33 (dd, J=5.65, 1.98 Hz, 1 H) , 7.54-7.58 (m, 1 H) , 7.69-7.73 (m, 1 H) , 7.81 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 7.96 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H) , 8.18 (d, J=8.24 Hz, 1 H) ; EM m/z 670 (MH+) .
Ejemplo 133 : Preparación del Compuesto 133 Compuesto 133 El compuesto 133 . se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 130 excepto que ácido (S)-l,4-benzodioxano-2-carboxilico se usó en lugar de ácido tert-butil acético en la etapa 2.
Etapa 2 : Modificaciones: 35 mg (0.19 mmol) usados de ácido (S)-1, 4-benzodioxano-2-carboxilico, 54.0 mg de producto obtenidos como un sólido amarillo ligeramente vidrioso (49.5% rendimiento): 1H RMN (CD3OD) d 0.83 (d, J=3.36 Hz, 9 H) , 1.05-1.08 (m, 2 H) , 1.20-1.25 (m, 1 H) , 1.26-1.31 (m, 1 H) , 1.45-1.49 (m, 1 H) , 1.86-1.90 (m, 1 H) , 2.21-2.25 (m, 1 H) , 2.28-2.34 (m, 1 H) , 2.59-2.65 (m, 1 H) , 2.90-2.94 (m, 1 H) , 4.12-4.17 (m, 2 H) , 4.32 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.35-4.39 (m, 1 H) , 4.55-4.61 (m, 3 H) , 5.11-5.14 (m, 1 H) , 5.28-5.32 (m, 1 H) , 5.75-5.83 (m, 1 H) , 5.90 (d, J=3.66 Hz, 1 H) , 6.80-6.89 (m, 3 H) , 7.03-7.07 (m, 1 H) , 7.32-7.34 (m, 1 H) , 7.55-7.58 (m, 1 H) , 7.68-7.72 (m, 1 H) , 7.80-7.82 (m, 1 H) , 7.96-7.98 (m, 1 H) , 8.15-8.18 (m, 1 H) EM m/z 746 (MH+) .
Ejemplo 134 : Preparación del Compuesto 134 Compuesto 134 Esquema de reacción 1 Producto del ejemplo 11 , etapa 5 Compuesto Etapa 1: Una mezcla del producto del Ejemplo 11, Etapa 5 (100 mg, 0.172 mmol), ?-a-tert-butoxicarbonil-L-fenilglicina (45.3 mg, 0.180 mmol), HATU (84.9 mg, 0.223 mmol), y N-metilmorfolina (87.0 mg, 0.859 mmol) en DMF (1.0 mL) se agitó a ta por 18 h. La mezcla se purificó directamente por CLAR preparativa de fase inversa para dar 29.7 mg (23.6% rendimiento) del compuesto 134 como un polvo blanco: 2H RMN (CD3OD) d 0.97-1.07 (m, 2 H) , 1.12-1.17 (m, 1 H) , 1.22-1.32 (m, 2 H) , 1.38 (s, 9 H) , 1.90 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) , 2.20-2.28 (mr 2 H) , 2.54 (dd, J=13.58, 6.56 Hz, 1 H) , 2.85-2.89 (m, J=8.24 Hz, 1 H) , • ·' 3'.50. (.d, J=10.99 Hz, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.11 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.63 (dd, J=9.46, 7.32 Hz, 1 H) , 5.13 (dd, J=10.38, 1.53 ??,· 1 H) , 5.32 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.47 (s, 1 H) , 5.74-5.84 (m, 2 H) , 7.16-7.19 (m, 1 H) , 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.32-7.43 (m, 6 H) , 7.86 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.13 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; E m/z 734 (MH+) Ejemplo 135: Preparación del Compuesto 135 Compuesto 135 El compuesto 135 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 134 excepto que N-a-tert- butoxicarbonil-eritro-DL- -metilfenilalanina se usó en lugar de N-ct-tert-butoxicarbonil-L-fenilglicina en la etapa 1. El compuesto 135 se preparó de una mezcla de N-cc-tert- butoxicarbonil-eritro DL ß-metilfenilalanina y los dos diastereómeros resultantes se separaron por CLAR preparativa de fase inversa. Este compuesto es el isómero sencillo que eluyó ' primero de la columna CLAR preparativa. La estereoquímica exacta en la porción de ß-metil fenilalanina de la molécula es desconocida.
Etapa 1 : Modificaciones: 50.4 mg (0.180 ramol) usados de N-a-tert-butoxicarbonil-eritro-DL-p-metilfenilalanina, 29.7 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (22.7% rendimiento): ¾ RMN (CD3OD) d 1.11 (d, J=7.93 Hz, 2 H) , 1.15 (d, J=6.10 Hz, 3 H) , 1.24-1.32 (m, 11 H) , 1.44 (dd, J=9.16, 5.19 Hz, 1 H) , 1.90-1.94 (m, 1 H) , 2.25-2.29 (m, 1 H) , 2.36 (t, J=13.28 Hz, 1 H) , 2.62 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H) , 2.98-3.02 (m, 1 H) , 3.20-3.24 (m, 1 H) , 3.91 (s, 3 H) , 4.11 (dd, J=11.60, 3.05 Hz, 1 H) , 4.51 (d, J=10.68 Hz, 1 H) , 4.57 (dd, J=10.07, 7.32 Hz, 1 H) , 4.63 (d, J=12.21 Hz, 1 H) , 5.14 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 5.32 (d, J=16.7-9 Hz, 1 H) , 5.76-5.84 (m, 1 H) , 5.88 (s, 1 H) , 7.08 (dd, J=8.70, 1.68 Hz, 1 H) , 7.16-7.18 (m, 2 H) , 7.23-7.27 (m, 5 H) , 7.89 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=9.46 Hz, 1 H) ; EM m/z. 762 (MH+) .
Ejemplo 136: Preparación del Compuesto 136 Compuesto 136 El compuesto 136 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 134 excepto que N-cc-tert-butoxicarbonil-eritro-DL-p-metilfenilalanina se usó en lugar de ?-a-tert-butoxicarbonil-L-fenilglicina en la etapa 1. El compuesto 136 se preparó de una mezcla de N-tert-butoxicarbonil-eritro DL ß-metilfenilalanina y los dos diastereómeros resultantes se separaron por CLAR preparativa de fase inversa. Este compuesto es el isómero sencillo que eluyó segundo de la columna CLAR preparativa. La estereoquímica exacta en la porción de ß-metil fenilalanina de la molécula es desconocida.
Etapa 1 : Modificaciones: 50.4 mg (0.180 mmol) N-a-tert-butoxicarbonil-eritro-DL-p-metilfenilalanina usados, 26.3 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (20.1 % rendimiento) : ½ RMN (CD3OD) d 1.04 (s, 1 H) , 1.13 (d, J=6.71 Hz, 3 H) , 1.12-1.17 (m, 2 H) , 1.30 (s, 9 H) , 1.33-1.36 (m, 1 H) , 1.41 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) , 1.87 (dd, J=7.78, 5.34 Hz, 1 H), 2.29 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.36 (ddd, J=13.81, 9.99, 4.27 Hz, 1 H) , 2.54 (dd, J=13.58, 7.17 Hz, 1 H) , 3.00-3.04 (m, 1 H) , 3.05-3.08 (m, 1 H) , 3.80 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 3.94 (s, 3 H), 4.10 (dd, J=12.05, 3.81 Hz, 1 H) , 4.53-4.57 (m, 1 H) , 4.59 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 5.14 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.34 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.78-5.85 (m, 2 H) , 6.75 (t, J=7.32 Hz, 1 H) , 7.03 (t, J=7.48 Hz, 2 H) , 7.12 (s, 1 H) , 7.14 (s, 1 H) , 7.19 (dd, J=9.31, 1.68 Hz, 1 H) , 7.22 (s, 1 H) , 7.28 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J=8.85 Hz, 1 H); EM m/z 762 (MH+) .
Ejemplo 137: Preparación del Compuesto 137 Compuesto 137 Esquema de reacción 1 Etapa 1: Una mezcla del producto del Ejemplo 11, Etapa 5 (100 mg, 0.172 mmol) , éster de 4-bencilo del ácido N-cc-tert- butoxicarbonil-L-aspártico (59.5 mg, 0.180 mmol), HATU (84.9 mg, 0.223 mmol), y N-metilmorfolina (87.0 mg, 0.859 mmol) en DCM (3.0 mL) se agitó a ta por 18 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución amortiguadora de pH = 4 (3x3 mL) , y los lavados se volvieron a extraer con DCM (3 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se disolvió luego en MeOH y se purificó por ¦ CLAR preparativa de fase inversa para dar el Compuesto 137 como un sólido vidrioso ligeramente blanquecino (26.0 mg, ' 18.8% rendimiento): XH RMN (CD3OD) d 0.95-1.01 (m, 2 H) , 1.16 (s, 9 H) , 1.22-1.29 (m, 2 H) , 1.44 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H), 1.86 (dd, J=7.93, 5.19 Hz, 1 H) , 2.26 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.32-2.37 (m, 1 H) , 2.61 (dd, J=13.73, 7.32 Hz, 1 H) , 2.66 (dd, J-16.48, 6.10 Hz, 1 H) , 2.89 (ddd, J=12.67, 8.09, 4.88 Hz, 1 H) , 3.05 (dd, J=16.63, 8.39 Hz, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.04-4.07 (m, 1 H) , 4.47 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.52-4.56 (m, 1 H) , 4.75 (dd, J=8.24, 6.41 Hz, 1 H) , 5.12-5.14 (m, 1 H) , 5.14 (s, 2 H) , 5.31 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.75-5.82 (m, 2 H) , 7.12 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=2.14 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.31-7.33 (m, 1 H) , 7.36 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 7.39 (s, 1 H) , 7.41 (s, 1 H) , 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; EM m/z 806 (MH+) .
Ejemplo 138: P 138 Compuesto 138 ¦ El compuesto 138 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 137 excepto que éster de 4-metil del ácido N-tert-butoxicarbonil-L-aspártico se usó en lugar de éster de 4-bencilo del ácido N-a-tert-butoxicarbonil-L-aspártico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 45.5 nig (0.180 mmol) usados del éster 4-metílico del ácido N-tert-butoxicarbonil-L-aspártico, 93.5 mg producto obtenidos como un sólido vidrioso blanquecino (74.6% rendimiento): 1H RMN (CD3OD) d 1.07-1.09 (m, 2 -H) , 1.17 (s, 9 H) , 1.20-1.29 (m, 2 H) , 1.41-1.44 (m, 1 H) , 1.84-1.86 (m, 1 H) , 2.26 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.33-2.38 (m, 1 H) , 2.58-2.64 (m, 2 H) , 2.92-3.02 (m, 2 H) , 3.69 (s, 3 H) , 3.92 (s, 3 H), 4.15 (dd, J=11.44, 2.29 Hz, 1 H) , 4.49-4.56 (m, 2 H) , 4.72-4.76 (m, 1 H) , 5.13 (dr J=10.38 Hz, 1 H) , 5.32 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.74-5.82 (m, 1 H) , 5.87 (s, 1 H) , 7.12 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (dd, J=5.80, 0.92 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=8.85 Hz, 1 H) ; EM m/z 730 (MH+) .
Ejemplo 139: Preparación del Compuesto 139 El compuesto 139 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 137 excepto que éster de 4-tert-butil del ácido N-tert-butoxicarbonil-L-aspártico se usó en lugar de éster de 4-bencilo del ácido N-a-tert-butoxicarbonil-L-aspártico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 52.2 mg (0.180 mmol) usados del éster de 4-tert-butil del ácido N-tert-butoxicarbonil-L-aspártico, 125 mg de producto obtenidos como un sólido vidrioso blanquecino (99.8 % rendimiento): 1H RMN (CD3OD) d 1.08-1.10 (m, 2 H) , 1.17 (s, 9 H) , 1.21-1.29 (m, 2 H) , 1.46 (s, 10 H) , 1.82 (dd, J=7.78, 5.34 Hz, 1 H) , 2.26 (q, J=8.75 Hz, 1 H), 2.32-2.38 (m, 1 H) , 2.51 (dd, J=16.33, 7.17 Hz, 1 H) , 2.63 (dd, J=14.04, 7.02 Hz, 1 H) , 2.89 (dd, J=16.48, 7.63 Hz, 1 H) , 2.92-2.98 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.15 (dd, J=11.60, 3.05 Hz, 1 H) , 4.50-4.57 (m, 2 H) , 4.70-4.75 (m, 1 H) , 5.13 (dd, J=l0.38 , ' 1.53 Hz, 1 H) , 5.32 (d, J=17.40 Hz, 1 H) , 5.76-5.83 (m, 1 H) , 5.87 (s, 1 H) , 7.13 (dd, J=8.85, 1.53 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=2.14 Hz, 1;H), 7,25 (d, J=5.80..Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, I H) , 8.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; EM m/z 772 (MH+) .
Ejemplo 140: Preparación del Compuesto 140 Compuesto 140 Esquema de reacción Compuesto 138 Compuesto 140 El compuesto 138 (50.0 mg, 0.0685 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (1 mL) , MeOH (1 mL) , y NaOH acuoso 1.0 M (0.137 mL, 0.137 mmol) . Después de 3 h, la mezcla de reacción se neutralizó por la adición de HC1 acuoso 1.0 M (0.137 mL, 0.137 mmol) . La mezcla cruda se concentró in vacuo, luego una solución amortiguadora de pH = 4 (3 mL) y DCM (3 mL) se agregaron y la mezcla se agitó. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo además con DCM (2x1 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 48.0 mg (97.9% rendimiento) del compuesto 140 como un sólido vidrioso blanquecino: XH RMN (CD3OD) d 1.04-1.07 (m, 2 H) , 1.17 (s, 9 H) , 1.22-1.25 (m, 2 H) , 1.38 (dd, J=9.31, 5.34 Hz, 1 H) , 1.78 (dd, J=7.78, 5.34 Hz, 1 H) , 2.30 (q, J=8.75 Hz, 1 H) , 2.37-2.42 (m, 1 H) , 2.43 (dd, J=15.87, 4.58 Hz, 1 H) , 2.72 (dd, J=13.12, 7.63 Hz, 1 H) , 2.88 (dd, J=15.72, 10.53 Hz, 1 H) , 2.90-2.95 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.21 (dd, J=11.44, 2.90 Hz, 1 H) , 4.57 (t, J=8.70 Hz, 1 H) , 4.62-4.65 (m, 2 H) , 5.10 (d, J=10.68 Hz, 1 H) , 5.34 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.69-5.76 (m, 1 H) , 5.83 (s, 1 H) , 7.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 7.17 (s, 1 H), 7.23 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.12 (d, J=8.85 Hz, 1 H) ; EM m/z 716 (MH+) .
Ejemplo 141: Preparación del Compuesto 141 Compuesto 141 Esquema de reacción 1 Producto del ejemplo 55, etapa 1 Compuesto 141 Etapa 1: El producto del Ejemplo 55, Etapa 1 (65 mg, 0.0947 mmol), N, N' -disuccinimidil carbonato (41.0 mg, 0.142 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (30.6 mg, 0.237 mmol) se combinaron con THF anhidro (1 mL) y la suspensión resultante se calentó' hasta 80°C en un reactor de microondas por 15 min. Al enfriar a temperatura ambiente, esta mezcla cruda se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: La mezcla de reacción cruda de la etapa 1 se trató con una mezcla de clorohidrato del éster metílico de L-valina (159 mg, 0.947 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (122 mg, 0.947 mmol) en THF anhidro (2 niL) . La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. El solvente se separó in vacuo, y el residuo se llevó en DCM (2 mL) y se lavó con solución amortiguadora de pH=4 (3x2 mL) . Los lavados de la solución amortiguadora se combinaron y se volvieron a extraer con DCM (2 mL) . Las fases combinadas de DCM se concentraron in vacuo, y el residuo resultante se disolvió en MeOH y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar 38.1 mg (52.2% rendimiento) del compuesto 141 como un polvo blanco: ¾ RMN (CD3OD) d 0.83 (dd, J=6.87, 3.81 Hz, 6 H) , 1.06 (s, 11 H), 1.21-1.26 (m, 2 H) , 1.41 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) , 1.87 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) , 1.95-2.02 (m, 1 H) , 2.21 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.29 (ddd, J=13.89, 9.92, 4.27 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) , 2.91-2.97 (m, 1 H) , 3.67 (s, 3 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.00 (d, J=5.49 Hz, 1 H) , 4.09 (dd, J=11.90, 3.97 Hz, 1 H) , 4.40-4.43 (m, 2 H) , 4.52 ..(dd, J=10.07, 7.02 Hz, 1 H) , 5.11 (dd, J=10.38, 1.53 Hz, 1 H) , 5.28 (dd, J=17.09, 1.22 Hz, 1 H) , 5.75 (ddd, J=17.17,10.15, 9.00 Hz, 1 H) , 5.83 (s, 1 H) , 7.11 (dd, J=9.16, 2.44 Hz', 1 H) , 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=8.85 Hz, 1 H) ; EM m/z 771 (MH+) .
Ejemplo 142: Preparación del Compuesto 142 Compuesto 142 El compuesto 142 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 141 excepto que clorohidrato del éster metílico de D-valina se usó en lugar de clorohidrato del éster metílico de L-valina en la etapa 2.
Etapa 2 : Modificaciones: 159 mg (0.947 mmol) usados de clorohidrato del éster metílico de D-valina, 23.0 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (31.5% rendimiento): ¾ RMN (CD3OD) d 0.88 (dd, J=13. 89 , 6.87 Hz, 6 H) , 1.06 ( s , 9 H) , 1.07-1.09 (m, 2 H) , 1.23-1.27 (m, 2 H) , 1.41 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) , 2.01-2.07 (m, 1 H) , 2.23 (q, J=9.05 Hz, 1 H) , 2.31 (ddd, J=14.11, 9.99, 4.27 Hz, 1 H) , 2.63 (dd, J=13.89, 7.17 Hz, 1 H) , 2.93-2.98 (m, 1 H) , 3.62 (s, 3 H) , 3.96 (s, 3 H) , 4.03 (d, J=5.19 Hz, 1 H) , 4.09 (dd, J=11.75, 3.81 Hz, 1 H) , 4.38 (s, 1 H) , 4.48-4.54 (m, 2 H) , 5.12 (dd, J=10.38, 1.22 Hz, 1 H) , 5.29 (dd, J=17.24, 1.07 Hz, 1 H) , 5.70-5.77 (m, 1 H) , 5.83 (s, 1 H) , 7.22 (dd, J=9.00, 2.59 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.35 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.16 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; EM m/z 771 (MH+) .
Ejemplo 143 : Preparación del Compuesto 143 Compuesto 143 El compuesto 143 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 137 excepto que N-tert-butoxicarbonil-L-ciclohexilglicina se usó en lugar de éster de 4-bencilo del ácido ?-a-tert-butoxicarbonil-L-aspártico en la etapa 1.
Etapa 1: Modificaciones: 46.2 mg (0.180 mmol) usados de N-tert-butoxicarbonil-L-ciclohexilglicina, 93.9 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (73.8% rendimiento): XH RMN (CD3OD) d 1.04-1.08 (dd, J=7.78, 2.29 Hz, 4 H) , 1.19-1.26 (m, 4 H) , 1.25 (s, 9 H), 1.41 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) , 1.63-1.82 (m, 7 H) , 1.88 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) , 2.22 (q, J=9.05 Hz, 1 H) , 2.32-2.37 (m, 1 H) , 2.59 (dd, J=13.58, 6.87 Hz, 1 H) , 2.91-2.96 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.05 (dd, J=11.75, 3.20 Hz, 1 H) , 4.09 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 4.47 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.53 (dd, J=10.22, 7.17 Hz, 1 H) , 5.11 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=16.79 Hz, 1 H) , 5.79 (ddd, J=16.86, 9.92, 9.54 Hz, 1 H) , 5.84 (s, 1 H) , 7.10 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J=1.53 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=8.85 Hz, 1 H) ; EM m/z 740 ( H+) .
Ejemplo 144: Preparación del Compuesto 144 Compuesto 144 El compuesto 144 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 141 excepto que la escala se incrementó y que clorohidrato de éster metílico de glicina se usó en lugar de clorohidrato del éster metílico de L-valina en la etapa 2.
Etapa 1 : Modificaciones: 100 mg (0.146 mmol) del producto del Ejemplo 55, Etapa 1; se usaron 62.2 mg (0.219 mmol) ?,?'-disuccinimidil carbonato, 47.0 mg (0.364 mmol) N,N-diisopropiletilamina .
Etapa 2 : Modificaciones: Se usaron 183 mg (1.46 mmol) clorohidrato del éster metílico de glicina, 188 mg (1.46 mmol) N,N-diisopropiletilamina, 56.3 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (52.9% rendimiento): ¾ RMN (CD3OD) d 1.01-1.04 (m, 2 H) , 1.05 (s, 9 H), 1.17-1.21 (m, 2 H) , 1.40 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) , 1.85 (dd, J=7.78, 5.34 Hz, 1 H) , 2.18 (q, J=8.55 Hz, 1 H), 2.33 (ddd, J=13.89, 9.92, 4.27 Hz, 1 H) , 2.61 (dd, J=13.73, 7.32 Hz, 1 H) , 2.89-2.94 (m, 1 H) , 3.65 (s, 3 H) , 3.69-3.77 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H) , 4.10 (dd, J=11.75, 3.81 Hz, 1 H) , 4.40-4.42 (m, 2 H)., 4.53 (dd, J=9.-92, 7.17 Hz, 1 H) , 5.08 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.26 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.77 (ddd, J=17.09, 10.22, 9.00 Hz, 1 H) , 5.83 (s, 1 H) , 7.13 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) , 7.17 (s, 1 H) . 7.23 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=8.85 Hz, 1 H) ; EM m/z 729 (MH+) . emplo 145 : Preparación del Compues'to 145 Compuesto 145 El compuesto 145 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 141 excepto que la escala se incrementó y que clorohidrato de éster metílico de L-alanina se usó en lugar de clorohidrato de éster metílico de L-valina en la etapa 2.
Etapa 1: Modificaciones: 100 mg (0.146 mmol) del producto del Ejemplo 55, Etapa 1; se usaron 62.2 mg (0.219 mmol) N,N'~ disuccinimidil carbonato, 47.0 mg (0.364 mmol) N,N-diisopropiletilamina .
Etapa 2 : Modificaciones: Se usaron 203 mg (1.46 mmol) clorohidrato del éster metílico de L-alanina, 188 mg (1.46 mmol) N, N-diisopropiletilamina, 64.3 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (59.3 % rendimiento) : 1H RMN (CD3OD) d 0.97-1.02 (m, 2 H) , 1.05 (s, 9 H) , 1.19 (d, J=7.02 Hz, 3 H) , . 1.18-1.22 (m, 2 H) , 1.41 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) , 1.86 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) , 2.19 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.32 (ddd, J=13.81, 9.84, 4.43 Hz, 1 H) , 2.61 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) , 2.93 (ddd, J=12.82# 8.09, 4.73 Hz, 1 H) , 3.65 (s, 3 H) , 3.93 (s, 3 H) , 3.99 (q, J=7.22 Hz, 1 H) , 4.08 (dd, J=11.75, 3.81 Hz, 1 H) , 4.38 (s, 1 H) , 4.42 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.53 (dd, J=10.07, 7.32 Hz, 1 H) , 5.09 (dd, J=10.38, 1.53 Hz, 1 H) , 5.27 (dd, J=17.09, 1.22 Hz, 1 H) , 5.77 (ddd, J=17.09, 10.07, 9.16 Hz, 1 H) , 5.82 (s, 1 H) , 7.13 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J=5.80. Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; EM m/z 743 (MH+) .
Ejemplo 146: Preparación del Compuesto 146 Compuesto 146 compuesto 147 se preparó siguiendo el Esquema reacción 1 del Ejemplo 141 excepto que la escala se incrementó y que clorohidrato del éster metílico de L-tert-leucina se usó en lugar de clorohidrato del éster metílico de L-valina en la etapa 2.
Etapa 1 : Modificaciones: Se usaron 100 mg (0.146 mmol) del producto del Ejemplo 55, Etapa 1; 62.2 mg (0.219 mmol) ?,?'-disucinimidil carbonato, 47.0 mg (0.364 mmol) N,N-diisopropiletilamina.
Etapa 2: Modificaciones: Se usaron 265 mg (1.46 mmol) clorohidrato del éster metílico de 1-tert-leucina, 188 mg (1.46 mmol) N,N-diisopropiletilamina, 68.3 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (59.6 % rendimiento): XH RMN (CD30D) d 0.88 (s, 9 H), 0.97-1.03 (m, 2 H) , 1.06 (s, 9 H) , 1.18-1.24 (m, 2 H) , 1.41 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) , 1.86 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) , 2.19 (q, J=8.75 Hz, 1 H) , 2.30 (ddd, J=13.89, 10.07,4.43 Hz, 1 H) , 2.60 (dd, J=13.73, 7.32 ??,. ? H) , 2.91-2.96 (m, 1 H) , 3.65 (s, 3 H) , 3.91 (s, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.09 (dd, J=11.60, 3.97 Hz, 1 H) , 4.38 (s, 1 H) , 4.43 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.51 (dd, J=10.07, 7.32 Hz, 1 H) , 5.10 (dd, J=10.38, 1.53 Hz, 1 H) , 5.27 (dd, J=17.24, 1.37 Hz, 1 H) , 5.76 (ddd, J=17.09, 10.07, 9.16 Hz, 1 H) , 5.82 (s, 1 H) , 7.12 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=2.14 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.11 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; EM m/z 785 (MH+) .
Ejemplo 147: Preparación del Compuesto 147 Compuesto 147 El compuesto 147 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 141 excepto que la escala se incrementó y que clorohidrato del éster metilico de L- histidina se usó en lugar de clorohidrato del éster metilico de L-valina en la etapa 2, y la cantidad de N,N- diisopropiletilamina usada en la etapa 2 fue el doble.
¦Etapa 1: Modificaciones: Se usaron 100 mg (0.146 mmol) del producto del Ejemplo 55, Etapa 1; 62.2 mg (0.219 mmol) ?,?'- disuccinimidil carbonato, 47.0 mg (0.364 mmol) N,N- diisopropiletilamina .
Etapa 2 : Modificaciones: Se usaron 352 mg (1.46 mmol) clorohidrato de éster metílico de L-histidina, 377 mg (2.91 mmol) ?,?'-diisopropiletilamina, 51.0 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (43.2% rendimiento): XH RM (CD30D) d 1.04 (s, 11 H), 1.20-1.22 (m, 2 H) , 1.41 (ddd, J=9.46, 5.34, 1.07 Hz, 1 H) , 1.86-1.88 (m, 1 H) , 2.23 (q, J=8.75 Hz, 1 H) , 2.28-2.33 (m, 1 H), 2.60 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) , 2.92 (d, J=6.41 Hz, 2 H) , 2.92-2.96 (m, 1 H) , 3.64 (s, 3 H) , 3.91 (d, J=1.53 Hz, 3 H) , 4.04 (dd, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H) , 4.35 (s, 1 H) , 4.36-4.41 (m, 2 H), 4.53 (dd, J=9.77, 7.63 Hz, 1 H) , 5.10 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=17.40 Hz, 1 H) , 5.73-5.78 (m, 1 H) , 5.81 (s, 1 H) , 6.82 (s, 1 H) , 7.06-7.09 (m, 1 H) , 7.15 (s, 1 H) , 7.23 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.63 (s, 1 H) , 7.87 (dd, J=5.80, 1.22 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; EM m/z 809 (MH+) .
Ejemplo 148: Preparación del Compuesto 148 Compuesto 148 El compuesto 148 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 141 excepto que la escala se incrementó y que clorohidrato del éster etílico de L-valina se usó en lugar de clorohidrato del éster metílico de L-valina en la etapa 2.
Etapa 1: Modificaciones: Se usaron 100 mg (0.146 mmol) del producto del Ejemplo 55, Etapa 1; 62.2 mg (0.219 mmol) ?,?'-disuccinimidil carbonato, 47.0 mg (0.364 mmol) N,N-diisopropiletilamina .
Etapa 2: Modificaciones: Se usaron 265 mg (1.46 mmol) clorohidrato del éster etílico de L-valina, 188 mg (1.46 mmol) N, -diisopropiletilamina, 69.2 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (60.4% rendimiento): ½ RMN (CD3OD) d 0.83 (dd, J=6.71, 5.19 Hz, 6 H) , 1.01-1.03 (m, 2 H) , 1.06 (s, 9 H) , 1.17-1.22 (m, 2 H) , 1.23 (t, J=7.17 Hz, 3 H) , 1.40 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) , 1.86 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) , 1.95-2.02 (m,. 1 H) , 2.18 (q,. J=9.05 Hz, 1 H) , 2.33 (ddd, J=13.89, 9.92, 4.27 Hz, 1 H) , 2.60 (dd, J=13.89, 7.17 Hz, 1 H) , 2.92 (ddd, ¦ J=12.82, 8.09, 4.73 Hz, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 3.98 (d, J=5.19 Hz, 1 H) , 4.08-4.17 (m, 3 H) , 4.41 (s, 1 H) , 4.41-4.43 (m, 1 H) , 4.52 (dd, J=10.07, 7.32 Hz, 1 H) , 5.09 (dd, J=10.38, 1.53 Hz, 1 H) , 5.26 (dd, J=17.09,1.22 Hz, 1 H) , 5.77 (ddd, J=17.09, 10.07, 9.16 Hz, 1 H) , 5.82 (s, 1 H) , 7.12 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J=6.10 Hz, ' 1 H) , 8.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; EM m/z 785 (MH+) .
Ejemplo 149: Preparación del Compuesto 149 Compuesto 149 El compuesto 149 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 137 excepto que la sal de N-tert-butoxicarbonil-L-ciclopentilglicina diciclohexilamina se usó en lugar de éster de 4-bencilo del ácido N-a-tert-butoxicarbonil-L-aspártico en la etapa 1.
Etapa 1: Modificaciones: Se usaron 76.2 mg (0.180 mmol) de sal de N-tert-butoxicarbonil-L-ciclopentilglicina diciclohexilamina, 111 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (89.3% rendimiento): a? RMN (CD3OD) d 0.98 (d, J=8.24 Hz, 2 H) , 1.15-1.18 (m, 2 H) . 1.24 (s, 9 H) , 1.29-1.32 (m, J=18.01 Hz, 2 H) , 1.38-1.40 (m, 1 H) , 1.44 (dd, J=4.88f 1.53 Hz, 1 H) , 1.49-1.55 (m, 2 H) , 1.62-1.67 (m, 2 H) , 1.74-1.80 (m, 1 H) , 1.85-1.88 (m, 1 H) , 2.16 (q, J=8.75 Hz, 1 H) , 2.21-2.26 (m, 1 H) , 2.42 (t, J=11.90 Hz, 1 H) , 2.60-2.64 (m, 1 H) , 2.89-2.93 (m, 1 H) , 3.92 (d, J=1.53 Hz, 3 H) , 4.06-4.11 (m, 2 H) , 4.51-4.57 (m, 2 H) , 5.07 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.25 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.78-5.85 (m, 2 H) , 7.10 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 7.17 (s, 1 H) , 7.23 (d, J=4.27 Hz, 1 H) , 7.88 (dd, J=5.95, 1.68 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; EM m/z 726 (MH+) .
Ejemplo 150: Preparación del Compuesto 150 Compuesto 150 El compuesto 150 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 141 excepto que la escala se incrementó y que clorohidrato del éster bencílico de L-valina se usó en lugar de clorohidrato del éster metílico de L-valina en la etapa Etapa 1 : Modificaciones: Se usaron 100 mg (0.146 mmol) del producto del Ejemplo 55, Etapa 1; 62.2 mg (0.219 mmol) ?,?'-disucinimidil carbonato, 47.0 mg (0.364 mmol) N,N-diisopropiletilamina .
Etapa 2 : Modificaciones: Se usaron 356 mg (1.46 mmol) clorohidrato del éster bencílico de L-valina, 188 mg (1.46 mmol) N,N-diisopropiletilamina, 41.0 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (33.2% rendimiento): EM m/z 848 (MH+) .
Ejemplo 151: Preparación del Compuesto 151 Compuesto 151 El compuesto 151 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 141 excepto que la escala se incrementó y que clorohidrato del éster metílico de L- isoleucina se usó en lugar de clorohidrato del éster metílico de L-valina en la etapa 2.
Etapa 1: Modificaciones: Se usaron 100 mg (0.146 mmol) del producto del Ejemplo 55, Etapa 1; 62.2 mg (0.219 mmol) ?,?'- disucinimidil carbonato, 47.0 mg (0.364 mmol) N,N- diisopropiletilamina . 0 Etapa 2 : Modificaciones: Se usaron 265 mg (1.46 mmol) clorohidrato del éster metílico de L-isoleucina, 188 mg (1.46 mmol) N, -diisopropiletilamina, 75.5 mg de producto obtenidos 5 como un polvo blanco (65.9% rendimiento): ¼ RMN (CD3OD) d 0.78-0.80 (m, 3 H) , 0.83-0.84 (m, 3 H) , 0.90-0.95 (m, 1 H) , 1.01-1.03 (m, 2 H) , 1.06 (d, J=3.05 Hz, 9 H) , 1.17-1.21 (m, 2 H) , 1.32-1.42 (m, 2 H) , 1.68-1.72 (m, 1 H) , 1.84-1.87 (m, 1 H) , 2.14-2.20 (m, 1 H) , 2.30-2.36 (m, 1 H) , 2.57-2.62 (m, 1 0 H) , 2.90-2.95 (m, 1 H) , 3.66 (d, J=2.75 Hz, 3 H) , 3.92 (d, • ".: J=2.75 Hz, 3 H) , 4.05-4.12 (m, 2 H) , 4.39-4.42 (m, 2 H) , 4.50-4.53 (m, 1 H) , 5.07-5.10 (m, 1 H) , 5.23-5.28 (m, 1 H) , 5.73-5.79 (m, 1 H) , 5.81-5.83 (m, 1 H) , 7.10-7.13 (m, 1 H) , 7.17 (t, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.22-7.24 (m, 1 H) , 7.85-7.87 (m, 1 5 H), 8.10 (dd, J=9.16,'2.75 Hz, 1 H) ; EM m/z 785 (MH+) .
E emplo 152 : Preparación del Compuesto 152 Compuesto 152 El compuesto 152 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 141 excepto que la escala se incrementó y que clorohidrato del éster tert-butílico de L-valina se usó en lugar de clorohidrato del éster metílico de L-valina en la etapa 2.
Etapa 1: Modificaciones: Se usaron 100 mg (0.146 mmol) del producto del Ejemplo 55, Etapa 1; 62.2 mg (0.219 mmol) ?,?'-disucinimidil carbonato, 47.0 mg (0.364 mmol) N,N-diisopropiletilamina .
Etapa 2 : Modificaciones: Se usaron 306 mg (1.46 mmol) clorohidrato del éster tert-butilico de L-valina, 188 mg (1.46 mmol) N,N-diisopropiletilamina, 93.5 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (78.8 % rendimiento) : EM m/z 814 (MH+) .
Ejemplo 153: Preparación del Compuesto 153 Compuesto 153 El compuesto 153 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 141 excepto que la escala se incrementó y que (S)- (+) -l-metoxi-2-propilamina se usó en lugar de clorohidrato del éster metílico de L-valina en la etapa 2.
Etapa 1: Modificaciones: Se usaron 100 mg (0.146 mmol) del producto del Ejemplo 55, Etapa 1; 62.2 mg (0.219 mmol) ?,?'-disuccinimidil carbonato, 47.0 mg (0.364 mmol) N,N-diisopropiletilamina .
Etapa 2: Modificaciones: Se usaron 130 mg (1.46 mmol) (S)- (+) -l-metoxi-2-propilamina, 188 mg (1.46 mmol) N, N-diisopropiletilamina, 50.3 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (47.3 % rendimiento) : 1H RMN (CD3OD) d 0.96 (d, J=7.02 Hz, 3 H) , 0.99-1.01 (m, 2 H) , 1.04 (s, 9 H) , 1.15-1.18 (IR, 2 H) , 1.39 (dd, J=9.61, 5.34 Hz, 1 H) , 1.84 (dd, J=7.93, 5.19 Hz, 1 H) , 1.93 (s, 3 H) , 2.15 (q, J=9.05 Hz, 1 H) , 2.37 (ddd, J=13.96, 9.84, 4.58 Hz, 1 H) , 2.61 (dd, J=14.04, 7.32 Hz, 1 H) , 2.90 (ddd, J=12.89, 8.16, 4.88 Hz, 1 H) , 3.19-3.28 (m, 2 H) , 3.64-3.67 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.12 (dd, J=11.60, 3.97 Hz, 1 H) , 4.40 (s, 1 H) , 4.44 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.53 (dd, J=9.77, 7.32 Hz, 1 H) , 5.07 (dd, J=10.22,1.68 Hz, 1 H) , 5.24 (dd, J=17.24, 1.37 Hz, 1 H) , 5.76-5.81 (m, 1 H) , 5.83 (s, 1 H) , 7.10 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; EM m/z 729 (MH+) .
Ejemplo 154 : Preparación del Compuesto 154 Compuesto 154 El compuesto 154 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 141 excepto que la escala se incrementó y que clorohidrato del éster metílico de L-valina se usó en lugar de clorohidrato del éster metílico de L-valina en la etapa 2.
Etapa 1 : Modificaciones: Se usaron 100 mg (0.146 mmol) del producto del Ejemplo 55, Etapa 1; 62.2 mg (0.219 mmol) ?,?'-disucinimidil carbonato, 47.0 mg (0.364 mmol) N, N-diisopropiletilamina .
Etapa 2 : Modificaciones: Se usaron 265 mg (1.46 mmol) clorohidrato del éster metílico N-metil de L-valina, 188 mg (1.46 mmol) N,N-diisopropiletilamina, 68.2 mg de producto obtenidos como un polvo blanco (59.5% rendimiento): ¾ RMN (CD3OD) d 0.70 (dd, J=6.71, 2.14 Hz, 3 H) , 0.89 (dd, J=6.41, 2.44 Hz, 3 H) , 0.96-0.98 (m, 1 H) , 1.02-1.04 (m, 2 H) , 1.07 (d, J=2.14 Hz, 9 H) ,1.18-1.22 (m, 2 H) , 1.43-1.47 (m, 1 H) , 1.84-1.87 (m, 1 H) , 2.11-2.19 (m, 2 H) , 2.31-2-.37 (m, 1 H), 2..58-2.63 (m, 1 H) , 2.87 (d, J=2.44 Hz, 3 H) , 2.90-2.94 (m, 1 H), 3.65 (d, J=2.14 Hz, 3 H) , 3.92 (d, J=2.14 Hz, 3 H) , 4.10-4.14 (m, 1 H) , 4.25 (dd, J=10.07, 1.22 Hz, 1 H) , 4.48 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 4.50-4.54 (m, 1 H) , 5.08-5.10 (m, 1 H) , 5.25-5.28 (dd, J=17.09, 1.53 Hz, 1 H) , 5.78-5.85 (m, 2 H) , 7.10-7.13 (m, 1 H) , 7.18-7.19 (m, 1 H) , 7.24 (dd, J=5.95, 2.59 Hz, 1 H) , 7.87-7.89 (m, 1 H), 8.10 (dd, J=9.00, 2.59 Hz, 1 H) ; EM m/z 785 (MH+) .
Ejemplo 155: Preparación del Compuesto 155 Compuesto 155 Esquema de reacción 1 Producto del ejemplo 55, etapa 1 Compuesto 155 Etapa 1: A una solución del producto del Ejemplo 55, Etapa 1 (100 mg, 0.146 mmol) en THF anhidro (2 mL) se agregó piridin-2-il éster y 2,2,2-trifluoro-l,l-dimetil-etil éster del ácido carbónico (44.0 mg, 0.175 mmol) y N-metilmorfolina (59 mg, 0.58 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla de reacción se lavó concentrada in vacuo y el residuo se disolvió en DCM (2 mL) . La solución se lavó con solución amortiguadora de pH=4 (3x3 mL) , y los lavados se volvieron a extraer con DCM (3 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se disolvió luego en MeOH y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el Compuesto 155 como un polvo blanco (38.5 mg, 34.3% rendimiento): ¾ RMN (CD3OD) d 1.04 (s, 11 H) , 1.19-1.22 (m, 2 H) , 1.23 (s, 3 H) , 1.43 (dd, J=9.31, 5.34 Hz, 1 H), 1.46 (s, 3 H) , 1.87 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) , 2.19 (q, J=8.85 Hz, 1 H) , 2.34 (m, 1 H) , 2.62 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H), 2.92 (ddd, J=12.67, 8.09, 4.88 Hz, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.06 (dd, J=11.90, 3.36 Hz, 1 H) , 4.23 (s, 1 H) , 4.43 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J=10.38, 7.32 Hz, 1 H) , 5.10 (d, J=10.38 Hz, 1 H), 5.27 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.75-5.80 (m, 1 H) , 5.82 (s, 1 H) , 7.10 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , • 7.25 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ; EM m/z 768 (MH+) .
Sección E: "... Condiciones CL-EM para la sección E "método TA" es 3.0X50mm Xterra @4min de gradiente y 4 mL/min de flujo "método B" es 3.0X50mm Xterra @3min de gradiente y 4 mL/min de flujo "método C" es .6X50mm Xterra @4min de gradiente y 4 mL/min de flujo "método D" es 4.6X50mm Xterra @3min de gradiente y 4 mL/min de flujo Ejemplo 180: Preparación del Compuesto 180 Esquema de reacción Sintético General Ejemplo 180 El compuesto 180 al 183 se preparó por el esquema de reacción sintético general como se detalla arriba. Estas reacciones individuales se describen en detalle en alguna otra parte. Con la excepción de la primera etapa de alquilación para la cual el tert-butóxido de potasio en THF (como se suministra por Aldrich Chemicals) en DMF ofreció un procedimiento de preparación más conveniente: la mayoría del solvente DMF se lavó completamente con agua una vez que estuvo completa la alquilación.
Así, el compuesto 180: BOCNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (2-trifluorometilquinolin-4-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CONHSC>2-Ciclopropano : el material se obtuvo como una espuma blanca en 61% rendimiento. CL/EM Tr-min (MNa+) [método A]: 3.35 (774). XH RMN (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.05 (m, 13 H) 1-.21 (s., 9 H) 1.42 (dd, J=9.17, 5.26 Hz, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.21 (m, 1 H) 2.33 (m, 1 H) 2.64 (dd, J=13.94, 6.60 Hz, 1 H) '2.93 (m, 1 H) 4.09 (dd, J=l 1.49, 2.69 Hz, 1 H) 4.21 (s, 1 H) 4.52 (m, 1 H) 4.56 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 5.10 (dd, J=10.39, 1.59 Hz, 1 H) 5.27 (d, J=16.87 Hz, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 5.72 (ra, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.61 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=8.56 Hz, 1H) .
Ejemplo 181: Preparación del Compuesto 181 BOCNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 t (4R) - (2,8- bistrifluorometilquínolin-4-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano : el material se obtuvo como una espuma blanca en 52% rendimiento. CL/E Tr-min ( Na+) [método A]: 3.60 (843). ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.05 (m, 11 H) 1.16 (s, 9 H) 1.22 (m, 2 H) 1.42 (dd, J=9.29, 5.38 Hz, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.21 (q, J=8.97 Hz, 1 H) 2.33 (m, 1 H) 2.65 (dd, J=13.94, 6.85 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.07 (dd, J=11.98, 2.69 Hz, 1 H) 4.17 (s, 1 H) 4.52 (dd, J=10.52, ¦ 6..85. Hz, 1. H) 4.58 (d, J=l 1.98 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 5.27 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 5.72 (m, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.69 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=8.31 Hz, 1 H) .
E emplo 182 : Preparación del Compuesto 182 B0CNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (2-trifluorometil, 8-trifluorometoxi . quinolin-4-???) -S-prolina] -Pl ( IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano : el material se obtuvo como una espuma blanca en 99% rendimiento. CL/EM Tr-min (MNa+) [método A]: 3.62 (858). ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.05 (m, 11 H) 1.21 (m, 11 H) 1.42 (dd, J=9.05, 5.14 Hz, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.21 (q, J=8.64 Hz, 1 H) 2.33 (m, 1 H) 2.64 (dd, J=13.94, 6.60 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.08 (dd, J=l 1.98, 2.69 Hz, 1 H) 4.18 (s, 1 H) 4.51 (dd, J=10.52, 6.85 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 5.10 (dd, J=10.52, 1.22 Hz, 1 H) 5.27 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.59 (s, 1 H) 5.72 (m, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.63 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8-,24 .(d-, J=8.56 Hz, 1 H) .
Ejemplo 183: Preparación del Compuesto 183 B0CNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (2-trifluorometil, 8-cloro quinolin-4-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca)-CONHS02-Ciclopropano : el material se obtuvo como una espuma blanca en 64% rendimiento. CL/E Tr-min (MNa+) [método A] : 3.52 (808). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.04 (m, 11 H) 1.21 (m, 11 H) 1.41 (dd, J=9.41, 5.50 Hz, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) 2.20 (q, J=8.80 Hz, 1 H) 2.32 (m, 1 H) 2.63 (dd, J=13.82, 6.72 Hz, 1 H) 2.92 (m, 1 H) 4.07 (dd, J=12.10, 2.81 Hz, 1 H) 4.19 (s, 1 H) 4.50 (dd, J=10.52, 6.85 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 5.10 (dd, J=10.27, 1.47 Hz, 1 H) 5.26 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 5.72 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.52 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.19· (d., J=8.56 Hz, 1 H) . ' E emplo 184 : Procedimien-bo General para la alqullaclon con el tripéptido (El compuesto 184) y P2* Esquema de reacción General - Preparación del Ejemplo 184 (El compuesto 184) La preparación del componente de tripéptidos, El Ejemplo 184 se logró por un acoplamiento secuencial de amidas, usando HATU como el agente de acoplamiento. Se entiende que muchos agentes de acoplamiento estándar se pueden emplear por el siguiente esquema de reacción.
Ejemplo 184b Ejemplo 184 Preparación del intermediario Ejemplo 184a: A una mezcla de HATU (820 mg, 2.2 mmol), Ejemplo 180a '.- (Boc-4R-hidroxiprolina, 417 mg, 1.8 mmol) y Ejemplo 180c (clorohidrato del ácido ciclopropansulfónico (l(R)-amino- 2 (5) -vinil-ciclopropancarbonil) -amida, 490 mg, 1.8 mmol) en un matraz secado a la flama a temperatura ambiente se agregó CH2CI2 seco (8 mL) . La mezcla se mantuvo seca bajo N2 antes de que se enfriara a -78°C. Se agregó la base Hunig (diisopropiletilamina, 625 µ?.,. 3.6 mmol) lentamente durante un periodo de 5 min y la mezcla se volvió una suspensión color naranja pálido. Se continuó la agitación por una hora mientras que la temperatura se dejó que se elevara al ambiente. La CL/EM mostró una conversión completa al producto deseado 184a. La reacción cruda se preparó como fue usual, se lavó con tres porciones (5 mL) de agua, se extrajeron los residuos orgánicos en acetato de etilo (3X5 mL) . El producto crudo se obtuvo por la separación de los solventes orgánicos in vacuo. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del intermediario Ejemplo 184b: El sólido seco de la etapa previa se llevó en 9 mL de CH2C12 at temperatura ambiente. A esta solución se agregó 3 mL of ácido trifluoroacético formando una solución amarillenta pálida. La agitación continuó por 2 horas a temperatura ambiente. CL/EM no mostró material de partida 184a mientras que el producto deseado 184b fue la principal señal junto con una señal que corresponde al producto lateral que se lleva sobre HATÜ en la etapa previa. Los solventes se evaporaron y el residuo sólido se usó en la siguiente etapa inmediatamente sin purificación adicional.
Preparación del tripéptido, compuesto 184: B0CNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) -hidroxi-S-prolina] - ' P1(1R,2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano [Notebook 46877-128] El producto crudo de la etapa previa (Ejemplo 184b, 1.8 mmol) se mezcló con HATU (700 mg, 1.8 mol) y BOC-L-tert-leucina (Ejemplo 180f, Fluka Chemicals, 420 mg, 1.8 mmol) en CH2CI2 (10 mL) a temperatura ambiente. Esta suspensión se trató con base de Hunig (1 mL, exceso) formando una suspensión de color naranja, de alguna manera más delgada. La CL/EM mostró alguna conversión en el compuesto 184. La conversión completa dentro del producto deseado 184 se observó después de agitar y se continuó por dos dias a temperatura ambiente. La mezcla cruda de reacción se evaporó hasta .sequedad. El residuo se llevó en acetato de etilo. La mayoría del residuo HATU se separó por extracciones con solución de bicarbonato de sodio, recientemente preparada, medio saturada. Las últimas trazas del residuo de HATU (1-hidroxi 7-azabenzotriazol ) se separaron al lavar con agua desionizada. La evaporación del solvente dio 990 mg (98%) del producto deseado como una espuma blanca. Este material es adecuado para la alquilación posterior con electrófilos tales como quinolinas e isoquinolinas directamente sin purificación adicional. CL/EM Tr-min ( Na+) [método A]: 2.65 (579). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.95 (s, 2 H) 0.99 (s, 9 H) 1.05 (m, 2 H) 1.21 (m, 1 H) 1.39 (m, 9 H) 1.84 (dd, J=8.31, 5.38 Hz, 1 H) 1.96 (m, 1 H) 2.11 (m, 1 H) 2.20 (m, 1 H) 2.91 (m, 1 H) 3.80 (m, 2 H) 4.28 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.35 (dd, J=9.90, 6.97 Hz, 1 H) 4.47 (s, 1 H)5.11 (m, 1H) 5.29 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.75 (m, 1 H) .
Alquilación del tripéptido (el compuesto 184) con electrófilos : A un matraz de fondo redondo de 25 mL secado a la flama, se cargó con el compuesto 184, (0.5-1.0 mmol) , 4- cloroquinolina substiuida (1.0 equivalente) y cloruro de lantano (perlas anhidras de LaCl3, usadas como se suministran por Aldrich, M. . 245 g/mol; 1.0 equivalente. Nota: la inclusión de tal aditivo se encontró que era de ayuda en •algunos · casos, especialmente en aquellos con menos electrófilos reactivos.- Este reactivo puede a veces, omitirse si los electrófilos son suficientemente reactivos hacia la alquilación aniónica) en 2 mL de DMF seco. La sal inorgánica fue solamente escasamente soluble en DMF a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -78 °C (hielo seco/baño de acetona) con agitación bajo nitrógeno. A esta mezcla enfriada se agregó una solución de THF de tert-butóxido de potasio (1.0 M, usada como se suministra por Aldrich, 5.5 equivalentes) y el color de la mezcla cambió de incoloro a amarillento o verdoso pálido. Se agitó a -78°C por un periodo que depende de la reactividad de la 4-cloroquinolina (unas cuantas horas a -78 °C hasta durante la noche a temperatura ambiente) . La sal inorgánica también se encontró que cambiaba en una emulsión fina al final. Se apagó con una solución acuosa medio saturada de NHC1 (2 mL) . Se extraejeron los materiales orgánicos en acetato de etilo (10 mL X 3) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua desionizada (10 mL X 2) . La evaporación de la fracción orgánica dio una mezcla cruda rica en el producto deseado como se determina por CL/EM. El producto deseado se aisló por CLAR preparativa usando parámetros de separación estándar (típicamente: columna 3.0X50 mm Xterra con gradiente @4min y 4 mL/min de relación de flujo) para dar el producto deseado analíticamente puro. La alquilación de la serie de 1-halo isoquinolina se efectuó exactamente de la misma manera.
Ejemplo 185: Preparación del Compuesto 185 Siguiendo el procedimiento general de alquilación de tripéptidos como se describe en Ejemplo 184, BOCNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (7-trifluorometilquinolin-4-???) -S-prolina] -P1(1R, 2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano se obtuvo como una espuma blanca en 50% rendimiento. CL/EM Tr-min (MH+) [método B] : 2.32 (752). 2H RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 1.02 (s, 9 H) 1.06 (m, 11 H) 1.22 (m, 2 H) 1.43 (dd, J=9.41, 5.26 Hz, 1 H) 1.88 (dd, J=8.19, 5.50 Hz, 1 H) 2.23 (q, J=8.80 Hz, 1 H) 2.42 (m, 1 H) 2.75 (dd, J=14.06, 6.48 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.10 (m, 2 H) 4.61 (m, 2 H) 5.12 (dd, J=10.39, 1.59 Hz, 1 H) 5.29 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.72 (m, 2 H) 7.61 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.59 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 9,14 (d, J=6.36 Hz, 1 H) .
Ejemplo 186: Preparación del Compuesto 186 guiendo el procedimiento general de alquilación tripéptidos como se describe en Ejemplo 184, BOCNH-P3 (L-tert- BuGly) -P2 [ (4R) - ( 8-trifluorometil quinolin-4-???) -S-prolina] -P1(1R, 2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano : el producto deseado se obtuvo como una espuma blanca en 50% rendimiento. CL/E Tr-min (MH+) [método B] : 2.48 (752). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.02 (s, 9 H) 1.05 (m, 2 H) 1.13 (s, 9 H) 1.23 (m, 2 H) 1.42 (dd, J=8.68, 5.50 Hz, 1 H) 1.87 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.21 (q, J=8.80 Hz, 1 H) 2.36 (m, 1 H) 2.69 (dd, J=14.06, 6.97 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.08 (dd, J=11.98, 2.93 Hz, 1 H) 4.15 (s, 1 H) 4.54 (dd, J=10.52, 7.09 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=10.52,1.71 Hz, 1 H) 5.2-8 (d, J=15.90. Hz, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 5.72 (m, 1 H) 7.32 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.69 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=5.62 Hz, 1 H) .
Preparación de' intermediarios de isoquinolina por bloques constructivos de 6-F, 6-Etil, 6-isopropil y 6-tert-butil isoquinolina P2*. En general, las ß-fluoro y 6-alquil isoquinolinas usadas en los siguientes experimentos se prepararon por medio de una síntesis de Pomeranz-Fritsch (Procedimiento típico: Preparación de 8 , 8-disubstituida 1 , 1-biisoquinolina ópticamente activa, K. Hirao, R. Tsuchiya, Y. Yano, H. Tsue, Heterocycles 42(1)· 1996, 415-422) como se detalla a continuación. Los productos se conviertieron en derivados de 1-cloro por medio de los intermediarios de N-óxido como se describe en alguna otra parte.
Esquema de reacción Sintético General Reactivos y condiciones de reacción: (a) reflujo en benceno, eliminación azeotrópica del agua; (b) primera etapa: etil cloroformiato, trimetil fosfito en THF, segunda etapa: tetracloruro de titanio en cloroformo; (c) CPBA en CH2CI2; (d) POCI3 en benceno R Isoquinolina, 1-Cloruro, Rendimiento rendimiento combinado F 20 43 Et 76 65 i-Pr 14 18 t-Bu 47 55 Ejemplo 187: Preparación del Compuesto BOCNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - ( 6-fluoroisoquinolin-1-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano: el material se obtuvo como una espuma blanca en 12% rendimiento. CL/EM Tr-min (MNa+) [método C] : 3.81 (724). XH RMN (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.05 (m, 13 H) 1.22 (s, 9 H) 1.42 (m, 1 H) 1.86 (m, 1 H) 2.21 (m, 2 H) 2.61 (dd, J=13.69, 6.60 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.05 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 4.21 (s, 1 H) 4.49 (m, 2 H) 5.11 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 5.72 (m, 1 H) 5.86 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 7.31 (m, 2 H) 7.48 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=6.11 Hz, 1 H) .
Ejemplo 188: Preparación del Compuesto 188 La alquilación antes descrita dio la 1-cloroisoquinolina como el producto principal: BOCNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (l-cloroisoquinolin-6-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca)- CONHS02-Ciclopropano: el material se obtuvo como una espuma blanca in 40.2% rendimiento. CL/E R,-min (MH+) [método C] : 3.81 (718). ?? R N (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.00 (s, 9 H) 1.06 (m, 2 H) 1.25 (s, 11 H) 1.41 (m, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.25 (m, 2 H) 2.54 (dd, J=12.96, 6.60 Hz, 1 H) 2.92 • (m 1 H). 4..06 (dd, J=11.98, 2.69 Hz, 1 H) 4.20 (s, 1 H) 4.31 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.45 (dd, J=9.78, 7.58 Hz, 1 H) 5.11' (dd, J=10.27, 1.71 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=17.36, 1.47 Hz, 1 H) 5.36 (s, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 7.35 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.70 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=9.29 Hz, 1 H) .
Ejemplo 189: Preparación del Compuesto B0CNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2[(4R)-(6-etil isoquinolin-1-oxo) -S-prolina] -Pl (1R,2S Vinil Acca ) -CONHS02- Ciclopropano : el material se obtuvo como una espuma ¦blanca en 4.6 mg de sólido amarillo se obtuvo (4.2%) .CL/EM Tr-min (MH+) [método B] : 2.70 (712). *H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.01 (s, 9 H) 1.07 (m, 2 H) 1.22 (m, 11 H) 1.28 (t, J=7.91 Hz, 3 H) 1.41 (m, 1 H) 1.85 (m, 1 H) 2.25 (m, 2 H) 2.60 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) 2.80 (q, J=7.66 Hz, 2 H) 2.93 (m, 1 H) 4.02 (d, J=31.06 Hz, 1 H) 4.23 (s, 1 H) 4.42 (m, 1 H) 4.54 (m, 1 H) 5.10 (d, «7=10.-27.· Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 5.84 (s, 1 H) 7.25 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.90 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.56 Hz, 1 H) .
Ejemplo 190: Preparación del Compuesto 190 B0CNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (6-isopropil isoquinolin- 1-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano : el material se obtuvo como una espuma blanca en 69% rendimiento. CL/EM Tr-min (MNa+) [método B] : 2.76 (749). ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.05 (m, 13 H) 1.20 (m, 9 H) 1.31 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 1.42 (m, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) 2.26 (m, 2 H) 2.62 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 3.07 (m, 1 H) 4.06 (m, 1 H) 4.21 (s, 1 H) 4.52 (m, 2 H) 5.11 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 5.84 (s, 1 H) 7.32 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.90 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8..-5-6 Hz, 1 H) .
Ejemplo 191: Preparación del Compuesto 191 B0CNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - ( 6-tert-butilisoquinolin- 1-oxo) -S-prolina] -Pl (1R,2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano : el material se obtuvo como una espuma blanca en 81% rendimiento. CL/EM Tr-min (MH+) [método B] : 2.84 (740). ¾ R N (400 MHz, CD30D) d ppm 1.01 (s, 9 H) 1.06 (m, 2 H) 1.18 (s, 9 H) 1.22 (m, 2 H) 1.39 (s, 9 H) 1.43 (m, 1 H) 1.87 (dd, J=8.19, 5.50 Hz, 1 H) 2.27 (m, 2 H) 2.63 (dd J=13.57, 6.97 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.06 (m, 1 H) 4.20 (s, 1 H) 4.52 (m, 2 H) 5.10 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 5.84 (s, 1 H) 7.36 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.80, 1.22 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.91 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.80 Hz, 1 H) .
Preparación de 6-isopropoxil y 6-tert-butoxil isoquinolina intermediarios : Algunas 6-alcoxi-l-cloro isoquinolinas se prepararon por un desplazamiento ipso, directo de la 6-fluoro-l-cloroisoquinolina con los iones de metal alcóxido correspondientes tales como el tert-butóxido de potasio (53%) e isopropóxido de sodio (54%) .
Esquema de reacción Sintético General R= aniones de alcóxido tales como tert-Bu, iso-Pr La 6-fluoro-l-cloroisoquinolina se sometió a un desplazamiento nucleofilico aromático con isopropóxido de sodio y tert-butóxido de potasio en DMF para dar el correspondiente 6-isopropoxil (54%) : ½ RMN (400 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.43 (d, J=6.11 Hz, 6 H) 4.76 (m, J=6.11 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=9.29, 2.45 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=9.29 Hz, 1 H) y 6-tert-butoxil-l-cloro isoquinolinas (55%): ¾ RMN (400 MHz, CL0R0F0RM0-d) d ppm 1.48 (s, 9 H) 7.31 (m, 2 H) 7.47 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=9.78 Hz, 1 H) como el producto principal respectivamente. Estas 6-alcoxil-l-cloro isoquinolinas se alquilaron con el tripéptido como se describe en el Ejemplo 184 para dar el producto deseado que se muestra a continuación .
Ejemplo 192: Preparación del Compuesto 192 BOCNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ ( 4R) - ( 6-isopropoxi isoquinolin-l-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -C0NHSO2-Ciclopropano : el material se obtuvo como una espuma blanca en 59% rendimiento. CL/EM Tr-min (MH+) [método C] : 3.87 (742). ¾ RMN (400 MHz, CD3OD] d ppm 0.99 (s, 11 H) 1.06 (m, 2 H) 1.21 (s, 9 H) 1.37 (d, J=5.87 Hz, 6 H) 1.42 (m, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.25 (m, 2 H) 2.61 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) 2.92 (m, 1 H) 4.04 (dd, J=11.86, 3.30 Hz, 1 H) 4.21 (br. s, 1 H) 4.49 (m, 2 H) 4.78 (h, J=5.87 Hz, 1 H) 5.10 (dd, J=10.39,1.35 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=16.87 Hz, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 5.79 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=9.05, 1.96 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=9.05 Hz, 1 H) .
Ejemplo 193: Preparación del Compuesto 193 B0CNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (6-tert-butoxiisoqulnolin-1-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca)-CONHS02-Ciclopropano : el material se obtuvo como una espuma blanca en 39% rendimiento. CL/EM Tr-min (MH+) [método C] : 3.99 (756). ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.03 (br s, 13 H) 1.19 (s, 9 H) 1.42 (m, 10 H) 1.86 (dd, J=7.83, 5.62 Hz, 1 H) 2.24 (m, 2 H) 2.60 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.04 (dd, J=11.49, 2.93 Hz, 1 H) 4.23 (s, 1 H) 4.49 (m, 2 H) 5.10 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 5.27 (d, J=16.87 Hz, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=8.80, 1.47 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=9.05 Hz, 1 H) .
Preparación de erivados de ftalazina P2*: En general, la 1-cloroftalazina y 1, 4-dicloroftalazina se someten uniformemente a alquilación para dar los productos deseados. Sin embargo, However, las 1-cloroftalazina y 1,4-dicloroftalazina comercialmente disponibles se contaminan a menudo con algunos materiales hidrolizados . Un pre-tratamiento con P0C13 seguido por alquilación inmediatamente después, arrojó resultados más consistentes.
Esquema de reacción Sintético General Condiciones de reacción: (a) POCI3 en DCE; Alquilación con tripéptidos; (c) derivados de sodio iniidazol (R = CH)=; triazol (R = N) E emplo 194 : Preparación del compuesto 194 B0CNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - ( ftalazina-l-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano : el material se obtuvo como una espuma blanca en 41% rendimiento. CL/EM Tr-min (MNa+) [método B] : 2.07 (707) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.03 (m, 9 H) 1.06 (m, 4 H) 1.14 (s, 9 H) 1.20 (m, 1 H) 1.43 (m, 1 H) 1.87 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) 2.24 (q, J=8.80 Hz, 1 H) 2.38 (m, 1 H) 2.76 (dd, J=14.18, 7.09 Hz, 1 H) 2.92 (m, 1 H) 4.11 (m, 2 H) 4.62 (m, 1 H) 5.11 (dd, J=10.27, 1.71 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=17.12, 1.22 Hz, 1 H) 5.72 (m, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 8.26' (m, 2 H) 8.46 (m, 2 H) 9.84 (s, 1 H) .
Ejemplo 195: Preparación del Compuesto 195 BOCNH-P3 (L-tert-BuGly)-P2 [ ( 4R) - ( 4-cloroftalazina-l-oxo) - S-prolina] -Pl (1R,2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano : el material se obtuvo como una espuma blanca en 23% rendimiento. CL/E Tr-min (MNa+) [método C] : 3.52 (742). ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.01 (s, 11 H) 1.06 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.22 (m, 1 H) 1.43 (m, 1 H) 1.87 (m, 1 H) 2.21 (m, 1 H) 2.35 (m, J=10.27 Hz, 1 H) 2.70 (m, 1 H) 2.93 (m, lH)4.05(d, J=3.42 Hz, 1 H) 4.58 (m, 2 H) 5.11 (dd, J=10.39, 1.10 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 5.93 (s, 1 H) 7.99 (m, 1 H) 8.07 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=8.19, 2.32 Hz, 2 H) .
Preparación de derivados P2* de 4- (imidazo-l-il) ftalazina y 4- (1,2,4-triazo-l-il) ftalazina: El producto, el compuesto 195 de arriba, B0CNH-P3 (L-tert-BuGly)- P2 [ (4R) - (4-cloro ftalazina-l-oxo) -S-prolina] -P1(1R,2S Vinil Acca) -C0NHS02-Ciclopropano, se sometió a desplazamiento de los aniones de azoles típicos tales como imidazol y triazol para dar derivados de 4-azole substituidos con ftalazina que se muestran a continuación: Ejemplo 196: Preparación del Compuesto 196 Esto se hizo al desplazar la 4-cloro ftalazina (El compuesto 195) con la sal de sodio de imidazol en DMF a 55-65°C.
BOCNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (4- (imidazo-1-il) ftalazina-l-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano : el material se obtuvo como una espuma blanca en 23% rendimiento. CL/EM Tr-min (MNa+) [método B] : 1.94 (773). ½ R N (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.03 (s, 9 H) 1.07 (m, 2 H) 1.20 (m, 9 H) 1.24 (m, 1 H) 1.41 (m, 2 H) 1.88 (dd, J=8.19, 5.50 Hz, 1 H) 2.23 (m, 1 H) 2.41 (m, 1 H) 2.75 (m, J=14.92 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.14 (m, 2 H) 4.60 (dd, J=10.15, 6.97 Hz, 2 H) 5.12 (dd, J=10.27, 1.47 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=17.24, 1.35 Hz, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 6.09 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.94 (m, 1 H) 8.10 (m, 2 H) 8.43 (m, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H) . Durante la reacción de desplazamiento, se aisló también una cantidad pequeña de -BOC subproducto (El compuesto 197) : NH2-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (4- (imidazo-l-il) ftalazina-1-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano : el material se obtuvo como una espuma blanca en 17% rendimiento. CL/E Tr-min ( H+) [método B] : 1.22 (651). ½ R N (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 1.16 (s, 9 H) 1.23 (m, 2 H) 1.42 (dd, J=9.41, 5.50 Hz, 1 H) 1.89 (m, 1 H) 2.26 (q, J=8.97 Hz, 1 H) 2.43 (m, 1 H) 2.78 (dd, J=14.06, 7.21 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 3.74 (m, 1 H) 4.11 (s, 1 H) 4.22 (dd, J=12.23, 3.91 Hz, 1 H) 4.47 (m, 2 H) 4.71 (dd, J=10.27. 7.09 Hz, 1 H) 5.12 (m, 1 H) 5.29 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 5.71 (m, 1 H) 6.13 (t, J=3.67 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.97 (m, 1 H) 8.14 (m, 3 H) 8.41 (m, 1 H) 9.47 (s, 1 H) .
Ejemplo 198: Preparación del compuesto 198 Esto se hizo al desplazar la 4-cloro ftalazina (El compuesto 195) con la sal de sodio del 1, 2, -triazol en DMF a 55-65°C.
BOCNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (4- (1, 2, 4-triazo-l-il)ftalazina-l-oxo)-S-prolina]-Pl(lR,2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano: el material se obtuvo como una espuma blanca en 62% rendimiento. CL/EM Tr-min (MNa+) [método C] : 3.35 (774). XH R N (500 MHz, CD30D) d ppm 0.97 (s, 9 H) 1.01 (m, 2 H) 1.10 (s, 9 H) 1.16 (m, 1 H) 1.37 (m, 2 H) 1.82 (m, 1 H) 2.18 (dr J=8.55 Hz, 1 H) 2.32 (m, 1 H) 2.69 (ddf J=13.58, 6.87 Hz, 1 H) 2.88 (br s, 1 H) 4.06 (d, J=l 1.60 Hz, 1 H) 4.13 (s, 1 H) 4.53 (m, J-9.16 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 5.68 (m, 1 H) 5.98 (s, 1 H) 7.97 (ra, 2 H) 8.30 (m, J=11.90 Hz, 2 H) 8.44 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) .
Preparación de derivados de 4-hidroxi y 4-alcoxi ftalazina P2* Condiciones de reacción: (a) alcóxidos de sodio tales como metóxido, etóxido e isopropóxido Ejemplo 199: Preparación del Compuesto 199 La 4-cloro ftalazina (Ejemplo 195) se disolvió en isopropil alcohol seco a temperatura ambiente y 1.0 eq de isopróxido de sodio se agregó, la suspensión resultante se llevó a reflujo. El producto deseado, 4.5 mg de sólido amarillo se obtuvo (20.0%) . CL/E Tr-min (MH+) : 2.68 (743) [método B] . aH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.02 (m, 11 H) 1.20 (m, 11 H) 1.42 (m, 1 H) 1.'49 (d, J=6 Hz, 6 H) 1.87 (dd, J=7.95, 5.50 Hz, 1 H) 2.21 (m, 1 H) 2.23 (m, 1 H) 2.66 (m, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.08 (q, J=7.09 Hz, 1 H) 4.19 (s, 1 H) 4.55 (m, 2 H) 5.11 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 5.48 (m, 1 H) 5.70 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 5.81 (m, 1 H) 7.90 (m, 2 H) 8.16 (m, 2 H) .
Ejemplo 200: Preparación del Compuesto 200 Similarmente, el 4-etoxi derivado se preparó: BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - (4-etoxiftalazina-l-oxo) -S-prolina] -Pl (1R,2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano. 4.0 mg de sólido amarillo se obtuvieron (16.0%) .CL/EM tr-min (MH+) : 2.52 (729) [método B] . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.01 (s, 9 H) 1.06 (m, 2 H) 1.16 (s, 9 H) 1.24 (m, 2 H) 1.43 (dd, J=9.78, 5.14 Hz, 1 H) 1.53 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 1.87 (dd, J=8.19, 5.50 Hz, 1 H) 2.22 (q, J=8.97 Hz, 1 H) 2.32 (m, 1 H) 2.67 (m, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.06 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 4.19 (s, 1 H) 4.56 (mj 4 H) 5.10 (m, 1 H) 5.30 (m, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 5.82 (s, 1 H) 7.94 (m, 2 H) 8.16 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.21 (m, 1 H) .
Ejemplo 201: Preparación del Compuesto 201 El BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - ( -metoxiftalazina-1-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano se preparó con 30.2% de rendimiento. CL/EM tr-min (MH+) : 2.42 (715) [método B] 2H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.96 (s, 9 H) 1.07 (m, 2 H) 1.20 (m, 11 H) 1.43 (dd, J= 9.29, 5.38 Hz, 1 H) 1.87 (dd, J= 8.07, 5.62 Hz, 1 H) 2.22 (q, J=8.80 Hz, 1 H) 2.31 (m, 1 H) 2.66 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.06 (dd, J=11.98, 3.18 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=3.42 Hz, 4 H) 4.54 (m, 2 H) 5.11 (m, 1 H) 5.28 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 5.83 (s, 1 H) 7.95 (m, 2 H) 8.19 (m, 2 H) .
Ejemplo 202: Preparación del Compuesto 202 Se hizo un intento por desplazar B0CNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (4-cloro ftalazina-l-oxo) -5-prolina] -Pl ( IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano (Ejemplo 195) con la sal de sodio de tetrazol dio principalmente el 4-hidroxi, material hidrolizado .
El B0CNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - ( 4-hidroxiftalazina-1-oxo) -S-prolina] Pl (1R,2S VinilAcca ) -CONHS02Ciclopropano se obtuvo (44.2%) como un sólido color crema pálido. CL/EM tr-min (MH+) : 2.18 (701) [método B] . ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.01 (s, 9 H) 1.05 (m, 2 H) 1.23 (m, 11 H) 1.42 (dd, J=9.29, 5.38 Hz, 1 H) 1.87 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.21 (m, 2 H) 2.63 (m, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.00 (s, 1 H) 4.20 (s, 1 H) 4.50 (m, 2 H) 5.11 (dd, J=10.27, 1.47 Hz, 1 H) 5.29 (d, J= 16.87 Hz, 1 H) 5.59 (s, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 7.86 (dd, J=5.75, 3.30 Hz, 2 H) 8.01 (dd, J=5.87, 3.42 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=5.87, 3.42 Hz, 1 H) .
Preparación de los derivados de 5 , 6-disubstituida isoquinolina P2* por medio en protocolo de alquilación. Esquema de reacción Sintético General Condiciones de reacción: (a) LDA en THF; (b) Alquil disulfuro tal como (n-PrS)2 (c) alcóxido de sodio tal como MeONa; (d) Tiofen 2-carboxaldehido; (e) Mn02 en benceno.
Ejemplo 203: Preparación de l-cloro-5-propiltio-6-fluoro isoquinolina: A una solución helada (-78 °C) de l-cloro-6-fluoro isoquinolina (59 mg, 0.32 mmol) en 2 mL de THF se agregó solución de LDA en ciclohexano (1.5 Molar, 0.23 mL, 0.35 mmol) . La solución color naranja se agitó durante 2 hrs antes de que se tratara con n-propil disulfuro (60 µ?., material puro, exceso) . La reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente durante 30 min. Se apagó con una solución de NH4CI saturado medio, los residuos orgánicos se extrajeron en acetato de etilo. Análisis CL-EM indica alrededor de 50% conversión en el producto deseado junto con material de partida principalmente. El producto deseado se purificó por una columna corta (4 cm X 2 cm, gel de sílice tipo-H) eluido con 5% éter en hexanos, 29mg (36% rendimiento) del producto deseado se obtuvo. CL/EM Tr-min (MH+) [método C] : 3.79 (256). H RMN (400 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.96 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.52 (m, 2 H) 2.86 (m, 2 H) 7.45 (dd, J=9.29, 8.56 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=0.73 Hz, 2 H) 8.37 (m, 1 H) . Este compuesto se alquiló con el tripéptido por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 184 para dar el siguiente compuesto: E emplo 204 : Preparación del Compuesto 204 El BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - ( l-Cloro-5-propiltio-isoquinolin-6-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) - C0NHS02Ciclopropano, mostrado a continuación Siguiendo el procedimiento general, 4.6 mg de sólido amarillo se obtuvieron (3.2¾).CL/EM tr-min ( H+) : 2.73 (792) (método B) . ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.93 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 0.97 (s, 9 H) 1.08 (m, 2 H) 1.24 (m, 11 H) 1.43 (m, 3 H) 1.86 (m, 1 H) 2.24 (m, 2 H) 2.56 (m, 1 H) 2.78 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 2.92 (m, 1 H) 4.01 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 4.22 (s, 1 H) 4.29 (s, 1 H) 4.59 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 5.49 (s, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 7.66 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 8.41 (m, 2 H) .
Ejemplo 205; Preparación de derivados P2* de S-propiltio-6-etoxi isoquinolina .
El siguiente procedimiento aplica igualmente a otras 5-alquiltio-6-alcoxi isoquinolinas al cambiar los reactivos que se muestran aquí. A una solución de l-cloro-6-fluoro isoquinolina (88mg, 0.48 mmol) en 2.0 mL de THF bajo nitrógeno a -78 °C se agregó LDA (1.5 Molar en ciclohexano, 0.42 mL, 0.63 mmol) formando una solución café obscuro. El n-propil disulfuro puro (85 DL, exceso) se introdujo después se agitó a -78°C por 30 min. La reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente durante un periodo de 30 min. Se apagó con una solución de NH4C1 saturado medio, los residuos orgánicos se extrajeron en acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron bajo vacio a 50 mieras (Hg) . El producto crudo se llevó en 2 mL de THF, se enfrió a -78°C, se agregó con exceso de etóxido de potasio (60mg) . El intermediario de isoquinolina se purificó finalmente por una columna de gel de sílice (tipo-H, Merck) eluido con una mezcla de éter-hexanos, 32.2mg (24%) del compuesto puro se obtuvieron. CL-EM mostró l-cloro-5-propiltio-6-etoxil isoquinolina a temperatura ambiente-min (MH+) [método C] : 3.77 (282). XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.94 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.46 (m, 2 H) 1.55 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 2.83 (t, J=7.21 Hz, 2 H) 4.32 (q, J=6.85 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=6.11 Hz, 1 H) . Siguiendo el procedimiento general de alquilación de tripéptidos (Ejemplo 184), esta l-cloro-5-propiltio-6-etoxi isoquinolina se alquiló con el tripéptido (el compuesto 184) para dar 40.7 mg (44.8%) del producto deseado que se muestra a continuación.
Ejemplo 206: Preparación del Compuesto 206 BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - ( 6-etoxi-5~propiltio-isoquinolina-l-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) - CONHS02Ciclopropano. CL/EM tr-min (MH+) : 2.93 (803) [método B] . ¾ RMN (400 MHz , CD3OD) 5 ppitr 0.93 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.01 (s, 9 H) 1.07 (m, 2 H) 1.21 (m, 11 H) 1.41 (m, 3 H) 1.48 (t, J=6.85 Hz, 3 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) 2.25 (m, 2 H) 2.60 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) 2.81 (q, J=6.97 Hz, 2 H) 2.93 (m, 1 H) 4.05 (m, 1 H) 4.21 (s, 1 H) 4.27 (g, J=7.09 Hz, 2 H) 4.43 (d, J=11.74 Hz, 1H) 4.52 (m, 1 H) 5.10 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 5.82 (s, 1 H) 7.30 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 7.97 (m, 1 H) 8.22 (d, J=9.05 Hz, 1 H) .
Ejemplo 207: Preparación del Compuesto 207 Símilármente, el mismo procedimiento se aplicó a la preparación de BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - ( 6-metoxi-5-metiltio-isoquinolin-l-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano .
A la solución de 100 mg l-Cloro-6-fluoro-isoquinolina (0.55 mmol) en 2 ral de THF seco a -78 °C se agregó LDA en THF (1.3 eq) . Se formó una solución café oscuro, luego se agregó bisulfuro y el color de la solución cambió a verdoso, luego a café claro. La reacción se apagó con 2 mL de agua y 2 mL de NH4CI, se extrajo con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo vacio y el residuo resultante se usó como crudo. CL/E tr-min (MH+) : 2.23 (228) [método B] . El material crudo se volvió a disolver en 2 mi de THF seco a -78 °C y 1.3 eq. de KOMe se agregó, luego la mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio. 104 mg se obtuvieron (79%) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.04 (240) [método B] . El intermediario, 1-cloro-5-metiltio-6-metoxi isoquinolina se sometió al protocolo de alquilación de tripéptidos descrito previamente. Siguiendo el procedimiento general, 70.0 mg de sólido amarillo se obtuvieron (42.7%) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.65 (760) [método B] . ½ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.94 (m, 11 H) 1.17 (s, 9 H) 1.26 (m, 2 H) 1.39 (m, 1 H) 1.83 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) 2.01 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.45 (m, 1 H) 2.79 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.97 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.15 (s, 1 H) 4.25 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.36 (dd, J=9.66, 7.21 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=16.87 Hz, 1 H) 5.69 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 7.08 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 7.83 (m, 2 H) 8.06 (d, J=9.05 Hz, 1 H) Ejemplo 208: Preparación of l-cloro-6-metoxi-isoquinolin-5-il-tiofen-2-il-metanona Siguiendo el mismo protocolo de desprotonación LDA (preparación del Ejemplo 203) de l-cloro-6-fluoro isoquinolina descrito previamente, el anión inicial se apagó con 2-tiofencarboxaldehido en su lugar, para dar l-cloro-6-fluoro-isoquinolin-5-il-tiofen-2-il-irtetanol . El material se oxidó para la l-cloro-6-fluoro-isoquinolin-5-il-tiofen-2-il-metanona usando Mn02 en benceno en 49.6% de rendimiento general después de la purificación cromatográfica . CL/EM tr-min (MH+) [método C] : 2.98 (292). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.12 (dd, J=4.89, 3.91 Hz, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 7.53 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=5.87, 0.73 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=5.01, 1.10 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.54 (ddd, J=9.29, 5.38, 0.73 Hz, 1 H) . El desplazamiento aromático ipso nucleofilico del átomo de flúor, se realizó en una solución de exceso de metóxido de potasio para dar, principalmente la l-cloro-6-metoxi-isoquinolin-5-il-tiofen-2-il-metanona junto con 25-33% de la 1, 6-dimetoxi-isoquinolin-5-il-tiofen-2-il-metanona. El material crudo (77mg) se usó en la etapa alquilación con el tripéptido sin purificación adicional.
Ejemplo 209: Preparación del Compuesto 209 Siguiendo el procedimiento general de la alquilación del tripéptido (Ejemplo 184), 35.3 mg de B0CNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) -6-metoxi-5- (tiofen-2-carbonil) -isoquinolina-l-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano se obtienen como un sólido pálido (26.5%). CL/EM tr-mín (MH+) : 2.54 (825) [método B] . ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.02 (s, 9 H) 1.06 (m, 2 H) 1.22 (m, 2 H) 1.26 (s, 9 H) 1.43 (m, 1 H) 1.87 (dd, J=7.95, 5.50 Hz, 1 H) 2.28 (m, 2 H) 2.62 (dd, J=13.82, 6.97 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.07 (dd, J=11.62, 3.06 Hz, 1 H) 4.23 (s, 1 H) 4.43 (m, 1 H) 4.55 (dd, J=9.78, 7.34 Hz, 1 H) 5.09 (m, 1 H) 5.29 (d, J= 17.12 Hz, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 6.93 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.32 (dd, J=3.91, 0.98 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=6.72 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=4.89, 1.22 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=9.29 Hz, 1 H) .
Preparación del P2* por medio de derivados del ácido cinámico . El procedimiento general descrito a continuación se ha descrito extensivamente en otra parte. Esquema de reacción Sintético General Ejemplo 210: Preparación del Compuesto 210 Se suspenden 10.0 g del ácido meta-tolil-acrilico (61.7 mmol) en 50 mi de benceno, se agregaron 12.6 mL de DPPA (0.95 eq) seguido por 10.3 mi de trietilamina (1.2 eq) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El volátil se separó bajo vacio y el ácido meta-tolil-acriloilo se purificó por cromatografía instantánea para resultar en 11.5 g del compuesto puro (cuantitativo). Este material, en 100 mL de difenilmetano, se introdujo gota a gota en 100 mi de difenilmetano calentado previamente hasta 200 °C durante un periodo de una hora. La solución resultante se mantuvo a esta temperatura por otras 4 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se formó un precipitado blanco, se filtró completamente. El sólido se lavó con hexanos tres veces y se secó. El filtrado se diluyó con 200 mi de hexanos, la solución se dejó en reposo durante la noche para permitir la separación del segundo cultivo. Los materiales se combinaron para dar 4.2 g del 6-metil-isoquinolin-l-ol (50%). CL/EM tr-min (MH+) : 1.31 (160) [método B] . 2H RMN (400 Hz, CD3OD) d ppm 2.49 (s, 3 H) 6.61 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 8.18 (d, J=8.24 Hz, 1 H) . El material se suspendió en 15 mi de POCI3 y se llevó hasta reflujo por 3 horas. Después de remover el POCI3 in vacuo, el residuo se dividió entre EtOAc (1L) , y NaOH acuoso frió (generado a partir de 1.0N 200 mL NaOH y 20 mL 10.0 N NaOH) y se agitó por 15 min. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 200 mL) , salmuera (200 mL) , se secó (MgSO,j) , y se concentró in vacuo para suministrar 1-cloro-6-metil-isoquinolina (67.4%). CL/EM tr-min (MH+) : 1.92 (178) [método B] . ¾ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.53 (s, 3 H) 7.47 (d, J=6.11 Hz, 2 H) 7.56 (s, 1 H) 8.18 (m, 2 H) . La alquilación final de l-cloro-6-metil-isoquinolina con el tripéptido se llevó a cabo usando el protocolo descrito previamente (Ejemplo 184) .
B0CNH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - { 6-metilisoquinolin-l-oxo) -5-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02-Ciclopropano : El material se obtuvo como una espuma blanca en 18% de rendimiento. CL/E Tr-min (MNa+) [método B] : 2.64 (720). 2H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.05 (m, 13 H) 1.23 (m, 9 H) 1.42 (m, 1 H) 1.86 (dd, J=7.95, 5.50 Hz, 1 H) 2.25 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.61 (dd, J=13.82, 6.48 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.05 (dd, J=11.86, 3.30 Hz, 1 H) 4.23 (s, 1 H) 4.43 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 4.52 (m, 1 H) 5.10 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 5.83 (s. 1 H) 7.24 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.89 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.56 Hz, 1 H) .
Ejemplo 211: Preparación del Compuesto 211 Siguiendo el procedimiento general descrito previamente, BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - (1, 3-Dioxa-7-aza-ciclopenta [a] naftalen-6-ol) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano, se obtienen 51.0 mg como un sólido pálido (64.9%) . CL/EM tr-min ( H+) : 2.57 (728) [método B] . ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.99 (s, 9 H) 1.07 (m, 2 H) 1.18 (m, 11 H) 1.42 (m, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) 2.23 (m, 2 H) 2.59 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.04 (dd, J=11.74, 2.20 Hz, 1 H) 4.22 (s, 1 H) 4.43 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.51 (m, 1 H) 5.10 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 5.82 (s, 1 H) 6.18 (s, 2 H) 7.13 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=6.11 Hz, 1H) .
Preparación de derivados de isoquinolina 5 , 6 , 7-trisubstituida P2*: Condiciones de reacción: (a) LDA en THF; (b) N-fluorobencensulfonimida (NFSI) por R = F, o sulfuro de dimetilo ( eS)2, por R = SMe . La 5, 6-metilendioxi-l-cloroisoquinolina preparada antes, se desprotonó directamente en presencia de una base fuerte tal como LDA para proporcionar el correspondiente 7-anión sin interferir con la funcionalidad del 1-cloro. El 7-anión se apagó con electrófilos tal como NFSI (N-fluorobencensulfonimida) y dimetilsulfuro para producir el correspondiente sistema de anillo isoquinolina substituido en 7.
Ejemplo 212 : Preparación del Compuesto 212 Etapa 1 : Preparación de la 5, 6-metilendioxi-7-fluoro-l-cloro isoquinolina . A una solución de 5, 6-metilendioxi-l-cloro isoquinolina (126mg, 0.61 mmol) en 4 mL de THF bajo nitrógeno a -78 °C, se le agregó solución de LDA en ciclohexano (1.5 Molar, 0.65 mL, 0.98 mmol). La solución de tono café brillante se agitó durante 15 minutos antes de tratarla con N-fluorobencensulfonimida (NFSI, 0.3 g, 1.5 equivalentes). El análisis de CCD mostró la formación de una nueva mancha, además del material de partida sin cambio. El trabajo acuoso seguido por extracciones con acetato de etilo, proporcionó un producto crudo aceitoso el cual se purificó por CLAR preparativa para dar 52mg (38%) . CL/EM tr-min (MH+) [método C] : 3.09 (226). XH RMN (400 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 6.33 (s, 2 H) 7.52 (df J=5.87 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=10.51 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=5.87 Hz, 1 H) . Etapa 2: La alquilación de 5,6-metilendioxi-7-fluoro-l-cloro isoquinolina con el tripéptido, se llevó a cabo como es descrito previamente (Ejemplo 184) para proporcionar el producto principal como resultado del desplazamiento del flúor. BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - ( 6-Cloro-l, 3-dioxa-7-aza-ciclopenta [a] naftalen-4-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano, Mostrado a continuación Siguiendo el procedimiento general, 24.3 mg de sólido amarillo se obtienen (24.3%) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.54 (763) [método B] . ½ R N (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.00 (s, 9 H) 1.06 (m, 2 H) 1.20 (m, 2 H) 1.29 (s, 9 H) 1.42 (dd, J=9.41, 5.26 Hz, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.24 (m, 2 H) 2.54 (dd, J=13.57, 6.48 Hz, 1 H) 2.92 (m, 1 H) 4.04. (dd, J=12.10, 2.81 Hz, 1 H) 4.20 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 4.47 (dd, J=10.52, 6.85 Hz, 1 H) 5.10 (dd, J=10.39, 1.59 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=17.12, 1.22 Hz, 1 H) 5.46 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 6.29 (m, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.56 (m, 1 H) 8.01 (d, J=5.62 Hz, 1 H) .
Ejemplo 213: Preparación del Compuesto 213 ? una solución de 5, 6-metilendioxi-l-cloro isoquinolina (84mg, 0.41 minol) en 4 mL de THF bajo nitrógeno a -78°C, se le agregó solución LDA en ciclohexano (1.5 Molar, 0.60 mL, 0.9 mmol) . La solución de tono café brillante se agitó durante 15 min a -78 °C antes de tratarla con disulfuro de metilo (50 µ?. de reactivo puro, 1.4 equivalentes). El análisis de CCD mostró la formación de una nueva mancha, además del material de partida sin cambio. El trabajo acuoso seguido por extracciones con acetato de etilo, proporcionó un producto crudo aceitoso el cual se purificó por CLAR preparativa para dar 51mg ( 9%) . CL/E tr-min (MH+) [método C] : 3.39 (254). ½ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.64 (s, 3 H) 6.29 (s, 2 H) 7.49 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.11 (d, J=5.87 Hz, 1 H) . La alquilación de 5, 6-metilendioxi-7-metiltio-l-cloro isoquinolina con el tripéptido se llevó a cabo como se describe previamente (Ejemplo 184) para proporcionar el producto deseado mostrado a continuación: BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - (4-metiltio-l, 3-dioxa-7-aza-ciclopenta [a] naftalen-6-iloxi) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano Siguiendo el procedimiento general, se obtienen 59.6 mg de sólido amarillo (42.2%). CL/EM tr-min (MH+) : 2.70 (774) [método B] . ½ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.02 (m, 11 H) 1.16 (s, 9 H) 1.32 (s, 2 H) 1.45 (m, 1 H) 1.94 (m, 1 H) 2.12 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 2.56 (s, 3 H) 2.62 (m, 2 H) 2.90 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 4.15 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 4.62 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=10.52 Hz, 1 H) 5.26 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.74 (d, J=16.38 Hz, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 6.28 (s, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.85 (d, J=6.11 Hz, 1 H) .
Preparación de derivados de isoquinolina 3, 4-disubstituidos P2* Ejemplo 215 : Preparación del Compuesto 215 Ejemplo 215 El BOCNH-P3(L-f-BuGly)-P2[(lR)-(2f3-dihidro-lH-4-aza-ciclopenta [a] naftalen-5-iloxi) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -CONHSC^Ciclopropano, mostrado a continuación, se preparó como se describe en el siguiente esquema de reacción: Esquema de reacción Sintético General del componente de isoquinolina compuesto 214 Compuesto 214a Compuesto 21 Notas : La síntesis de la P2* 1-fluoro novedosa se hizo exitosamente por las tecnologías citas a continuación: (1) Rigby, James H.; Holsworth, Daniel D.; James, Kelly. Vinyl Isocyanates In Synthesis. [4 + 2] Cycloaddition Reactions With Benzyne Addends . Journal of Organic Chemistry (1989), 54(17), 4019-20 (2) Uchibori, Y.; ümeno, M.; Yoshiokai, H.; Heterocycles, 1992, 34 (8), 1507-1510 Ejemplo 214: Preparación del Compuesto 214, 5-cloro-2,3- dihidro-lH-4-aza-ciclopenta[a]naftalen, y el compuesto 215 El 2, 3-Dihidro-lH-4-aza-ciclopenta [a] naftalen-5-ol se preparó de conformidad con el método de Rigby descrito en (referencia 1) la cita anterior. Usando P0C13 como se describe en otro lado, el compuesto 214 se sintetizó en 59.8% (430mg) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.29 (204) [método B] . ½ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.28 (m, 2 H) 3.19 (q, J=7.74 Hz, 4 H) 7.58 (m, 1 H) 7.71 (m, 2 H) 8.32 (d, J=8.56 Hz, 1 H) . El cloruro es suficientemente reactivo para alquilarse con el tripéptido de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 184, para dar el producto deseado, el compuesto 215. Sin embargo, el rendimiento general debería ser el doble si el cloruro se intercambia en el fluoruro por el método de üchibori descrito en (referencia 2). De esta manera, 17.0 mg del compuesto 215, aislado como un sólido amarillo pálido (23.6%). CL/EM tr-min (MH+) : 2.80 (724) [método B] . XH RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.03 (s, 9 H) 1.09 (m, 2 H) 1.24 (m, 11 H) 1.44 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) 1.88 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H) 2.25 (m, 4 H) 2.63 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) 2.94 (m, 1 H) 3.05 (m, 2 H) 3.10 (m, 2 H) 4.08 (dd, J=11.60, 2.75 Hz, 1 H) 4.24 (d, J=20.45 Hz, 1 H) 4.45 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 4.54 (dd, J=9.46,7.63 Hz, 1 H) 5.11 (m, 1 H) 5.30 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 5.75 (m, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 7.44 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 7.69 (m, 2 H) 8.18 (d, J=8.24 Hz, 1 H) .
Preparación de los compuestos P2* isoquinolina 3,4- dihidrofuranilo y furañilo, Ejemplos 217 y 218, squema de reacción Sintético Gener Ejemplo 217: Preparación del Compuesto 217, 5-cloro-2,3- dihidro-l-oxa-4-aza-ciclopenta[ct]naftalen y el compuesto 218,5-cloro-1-oxa-4-aza-ciclope ta[a] naftaleno . Esta síntesis hizo uso de las tecnologías describtas, en parte, en las siguientes referencias: (1) Hojo, Masaru; Masuda, Ryoichi; Sakaguchi, Syuhei; Takagawa, Makoto, Synthesis (1986), (12), 1016-17 (2) Rigby, James H.; Holsworth, Daniel D.; James, Kelly. Vinyl Isocyanates In Synthesis. [4 + 2] Cycloaddition Reactions With Benzyne Addends . Journal of Organic Chemistry (1989), 54(17), 4019-20 (3) Uchibori, Y.; Umeno, M. ; Yoshiokai, H.; Heterocycles, 1992, 34 (8), 1507-1510 El 2, 3-dihidro-l-oxa-4-aza-ciclopenta [cc] naftalen-5-ol y 1-oxa-4-aza ciclopenta [a] naftalen-5-ol se produjeron juntos cuando se siguieron los procedimientos (referencias 1 y 2) citados antes. La conversión del par en sus derivados cloro se realizó por P0C13 como es usual: Los productos hidroxi crudos (alrededor de 2g, aceite amarillo pálido) se trató con 15 mL de POCI3 y la mezcla se llevó hasta reflujo por 3 horas. Después de remover el POCI3 in vacuo, el residuo se agitó con EtOAc (1L) , y NaOH acuoso frió (220 mL, 1.0 N) por 15 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 200 mL) , salmuera (200 mL) , y se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo para suministrar 300 mg del Ejemplo 217, 5-cloro-2, 3-dihidro-l-oxa-4-aza-ciclopenta [a] naftaleno (13.2%) y 100 mg del Ejemplo 218, 5-cloro-l-oxa-4-aza ciclopenta [a] naftaleno (4.4%) como sólidos café brillante después de la separación cromatográfica en gel de sílice. El compuesto 217: CL/EM tr-min ( H+) : 2.05 (206) [método B] . ¾ R (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.46 (t, J=9.05 Hz, 2 H) 4.82 (t, J=9.17 Hz, 2 H) 7.58 (m, 1 H) 7.66 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=8.56 Hz, 1 H) . El compuesto 218: CL/EM tr-min (MH+) : 2.16 (204) [método B] . ¾ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.15 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.70 (m. 1 H) 7.89 (m, 2 H) 8.27 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=8.80 Hz, 1 H) .
Preparación de 5-fluoro-2, 3-dihidro-l-oxa-4-aza- ciclopenta[a]naftaleno, y productos de acoplamiento P2* finales. El intercambio cloruro/fluoruro se realizó por el método (referencia 3) citado arriba. De esta manera, 90 mg de 5-cloro- 2, 3-dihidro-l-oxa-4-aza-ciclopenta [a] naftaleno (Ejemplo 217) se suspendieron en 1.5 mL de Bu4PHF2 y se irradiaron bajo un microondas (Smith Reactor) hasta alrededor de 120°C por 2 horas. Después del trabajo acuoso y la purificación por columna, se obtienen 22 mg de producto de fluoruro (26.9%). CL/EM tr-min (MH+) : 1.91 (190) [método B] . El derivado de furano (Ejemplo 218), 5-cloro-l-oxa-4-aza-ciclopenta [a] naftaleno, fue suficientemente reactivo para alquilarse con el tripéptido directamente sin activación de fluoruro .
Ejemplo 219: Preparación del Compuesto 219 B0CNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - (2, 3-dihidro-l-oxa-4-aza- ciclopenta [a] naftalen-5-iloxi) -S-prolin] -Pl (IR, 2S VinilAcca) - CONHS02Ciclopropano . Siguiendo el procedimiento de alquilación general, se obtienen 22.0 mg de sólido amarillo (26.3%) .CL/EM tr-min (MH+) : 2.65 (726) [método B] . ¾ R N (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.99 (s, 9 H) 1.07 (m, 2 H) 1.20 (m, 11 H) 1.40 (m, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) 2.21 (dd, J=17.48, 8.93 Hz, 2 H) 2.60 (dd, J=13.45, 6.85 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 3.34 (m, 2 H) 4.04 (dd, J=11.74, 3.18 Hz, 1 H) 4.24 (s, 1 H) 4.41 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 4.51 (m, 1 H) 4.74 (t, J=9.05 Hz, 2 H) 5.11 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.65 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.56 Hz, 1 H) .
BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - (l-oxa-4-aza- ciclopenta [a] naftalen-5-iloxi) -S-prolin] -Pl (IR, 2S VinilAcca) - CONHS02Ciclopropano . Siguiendo el procedimiento de alquilación general, se obtienen 13.0 mg de sólido amarillo (20%). CL/EM tr-min (MH+) : 2.70 (724) [método B] . ?? RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.01 (S,, 9 H) 1.09 (m, 2 H) 1.22 (s, 9 H) 1.27 (m, 2 H) 1.46 {m, 1 H) 1.89 (dd, J=7.78, 5.65 Hz, 1 H) 2.24 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 2.33 (t, J=9.92 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) 2.95 (m, 1 H) 4.14 (m, 1 H) 4.26 (s, 1 H) 4.50 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 5.75 (m, 1 H) 5.93 (s, 1 H) 6.97 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.81 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.13 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.24 Hz, 1 H) .
Preparación de derivados P2* isoquinolina 3-halo y 3-heteroarilo 4-alcoxi y 4-hidroxi. Esquema de reacción Sintético General Ejemplo 222a Ejemplo 222b Condiciones de reacción: (1) MeOK en DMPÜ; (2) NBS en dicloroetano; (3) MCPBA en CH2C12; (4) P0C13 en dicloroetano; (5) BBr3 en CH2CI2; (6) SEM-Cloruro y base Hunig en CH2CI2. Se preparó la 4-Metoxi isoquinolina (Ejemplo 222a) a partir de 4-bromo isoquinolina por un procedimiento novedoso y conveniente usando equipos y reactivos de laboratorio ordinarios . Una brominación NBS regioselectiva dio la 3-bromo-4-metoxi isoquinolina (Ejemplo 222b) en buenos rendimientos. La oxidación de MCPBA procedió sin novedad para proporcionar el correspondiente N-óxido (Ejemplo 222c) , el cual se isomerizó en l~cloro-3-bromo-4-metoxi isoquinolina (Ejemplo 222d) usando el procedimiento POCI3 usual. La 4-metoxi isoquinolina se alquiló con el tripéptido para dar el correspondiente derivado P2* 3-bromo-4-metoxi apropiado para acoplamiento Stille y Suzuki. Alternativamente, la 4-metoxi isoquinolina se des-metiló en BBr3 para dar la 4-hidroxi-3-bromo-l-cloro isoquinolina (Ejemplo 222e) . El grupo 4-hidroxi se volvió a proteger con cloruro de SEM para dar el intermediario del Ejemplo 222 protegido en 4-SEM. El compuesto 4-SEM se volvió a generar una vez que el acoplamiento se realizó por una inducción ácida, o un protocolo de desprotección inducido por fluoruro.
Ejemplo 222d: Preparación de l-cloro-3-bromo-4-metoxi isoquinolina Etapa 1 : Una solución de 4-bromo isoquinolina (15 g, 73 mmol, material comercial) en 200 mL de dimetil-3 , , 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (DMPU, Aldrich) , se agregó metóxido de potasio sólido (5.6gm, 80 mmol). El recipiente de reacción se sumergió en un baño de aceite a 105 °C por 20 minutos. El color de la mezcla cambió rápidamente de su muy pálido inicial a un café verdoso oscuro inmediatamente después de entibiar. El recipiente de reacción se separó del baño de hielo y se diluyó con agua, los residuos orgánicos se dividieron en éter por extracción múltiple con porciones de éter. El análisis de CCD mostró dos manchas nuevas (1:1 v/v mezcla de hexanos y acetato de etilo como eluyente) de tamaño ásperamente igual. Estas se separaron en una columna de gel de sílice (Merck, tipo-H) eluido con hexanos rectos, seguido por la adición gradual de éter en la fase móvil. El producto deseado, 4-metoxi isoquinolina (4.1gm, 35.3%) se aisló después de la evaporación de los solventes. El otro producto también se aisló como el sub-producto de isoquinolina. La identidad del sub-producto se confirmó por RMN en comparación con el material auténtico. Ejemplo 222a: CL/EM Tr-min (MH+) [método C] : 1.16 (160). XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 6 4.07 (s, 3 H) 7.61 (m, 1 H) 7.69 (m, 1 H) 7.93 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.19 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.89 (s, 1 H) . [Nota: este compuesto se preparó previamente en Zolte icz, John A.; Oestreich, Terence M.; Sale, Alan A, Journal of the American Chemical Society (1975), 97(20), 5889-96 en una "Bomba Moni", y después por "microondas enfocadas" procedimiento iniciado en Chemg, Yie-Jia, Tetrahedron (2002), 58(6), 1125-1129. el actual procedimiento no requiere ni aparatos de alta presión especiales no equipo de microondas a escala preparativa] .
Etapa 2: El material (Ejemplo 222a) se sometió a bromación NBS, de esta manera, la 4-metoxi isoquinolina (Ejemplo 222a, 2.1gm, 13.2 mmol) en 1, 2-dicloroetano (DCE, 150 mi.) se trató con N-bromosucinimida (NBS, 1.5gm, 8.4 mmol, 0.6X) a 70°C por una hora, seguido por la adición de una segunda porción de 1.5gm de NBS. La mezcla color café oscura se agitó durante otra hora antes de la adición de una tercera porción de l.Ogm NBS. La bromación se observó por CL-EM hasta que no quedó material de partida. La mezcla cruda se evaporó hasta sequedad y el producto deseado se filtró sobre un lecho corto de gel de sílice (Tipo-H, Merck, 3cm de diámetro por 1.5cm de alto) eluido con hexanos rectos primero, seguido por un incremento gradual en la cantidad de éter. El producto deseado, (Ejemplo 222b) , se aisló como un material aceitoso (1.7gm, 54%) . CL/EM Tr-min (MH+) [método C] : 2.65 (238). XH RMN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 4.04 (s, 3 H) 7.64 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.76 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) . La [3-Bromo-4- metoxi isoquinolina se preparó previamente por un procedimiento diferente: Finkentey, Christel; Langhals, Eike; Langhals, Heinz. Chemische Berichte (1983), 116(6), 2394-7. ¦ La RMN del producto fue idéntica a la reportada] .
Etapa 3: El producto de la bromación de NBS se sometió a oxidación MCPBA en cloruro de metileno a temperatura ambiente. De esta manera, el MCPBA (1.80 gm, 77% puro, 8.0 mmol) se agregó a una solución de 3-bromo-4-metoxi isoquinolina (Ejemplo 222b, 1.65gm, 6.9 mmol) en 35 mL de CH2Cl2- La solución se agitó durante 4 horas formando una suspensión blanca. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio (5%, recientemente preparado, 20 mL) a la mezcla, los residuos orgánicos se extrajeron en CH2CI2 (10 X 25 mL) . La extracción múltiple en un solvente orgánico fue necesaria para recuperar algo del producto N-óxido en solución de agua. El material crudo obtenido después la evaporación del solventes se purificó además por una filtración sobre gel de sílice para dar 1.36gm (5.4 mmol, 78%) del N-óxido (Ejemplo 222c) como un sólido ceroso. CL/EM Tr-min ( H+) [método C] : 1.79 (254). ½ RMN (400 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 4.07 (s, 3H) 7.63 (m, 2 H) 7.72 (m, 1 H) 8.00 (m, 1 H) 8.86 (s, 1 H) .
Etapa 4 : La recolocación del N-óxido final se dio como es usual en POCI3 usando el procedimiento descrito en otro lado. El rendimiento del Ejemplo 222d fue esencialmente cuantitativo. CL/EM Tr-min (MH+) [método D] : 2.69 (272). ¾ RMN como sal de HC1, (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 4.07 (s, 3 H) 7.81 (m, 1 H) 7.92 (m, 1 H) 8.17 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=8.31 Hz, 1 H) . ½ RMN como base libre, (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 4.03 (s, 3 H) 7.72 (m, 1 H) 7.81 (m, 1 H) 8.12 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.56 Hz, 1 H) .
Ejemplo 223: Preparación del Compuesto 223 La base libre (Ejemplo 222d) obtenida en la etapa previa, se alquilo con el fragmento de tripéptido usando el protocolo de alquilacion (Ejemplo 184) descrito en otro lado, para dar 79% del producto deseado como un sólido-papel blanco. CL/EM Tr-min (MNa+) [método C] : 3.91 (814). ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.02 (s. 9 H) 1.06 (dd, J=8.07, 1.47 Hz, 2 H) 1.22 (m, 11 H) 1.42 (dd, J=9.78, 5.14 Hz, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.22 (dd, J=18.10, 9.29 Hz, 1 H) 2.28 (m, 1 H) 2.61 (dd, J=13.57, 6.97 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.06 (dd, J=11.86, 2.81 Hz, 1 H) 4.22 (s, 1 H) 4.43 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 4.51 (m, 1 H) 5.10 (d, J=10.52 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 7.56 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.78 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.56 Hz, 1 H) .
Ejemplo 224 y 225: Preparación del Compuesto 224 y el Compuesto 225 El grupo 4-metoxi en l-cloro-3-bromo-4-metoxi isoquinolina (Ejemplo 222d) descrito previamente, se convirtió en la porción de D-trimetilsilil etoxi metil (SE ) por el siguiente procedimiento. La l-cloro-3-bromo-4-metoxi isoquinolina (Ejemplo 222d) se desmetiló usando BBr3 (la concentración de reacción ajustada al final fue de 0.2-0.3 Molar ??Gß) a temperatura ambiente por 12 horas. La concentración de BBr3 superior para tal desmetilación, se encontró que era la necesaria y eficiente. La mezcla de reacción cruda se diluyó con 50 volúmenes de metanol anhidro antes de la evaporación hasta secarse. La desmetilación fue esencialmente cuantitativa. Ejemplo 222e: CL/EM Tr-min (MH+) [método D] : 2.32 (258) . ¾ RMN de sal de HC1 libre (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 5.83 (br. s, 1 H) 7.73 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.79 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 8.22 (m, 2 H) . La 4-hidroxi-3-bromo-l-cloro isoquinolina (Ejemplo 222e) se volvió a proteger con cloruro de 2- (trimetilsilil) etoxi metil (SEM-Cl) . La base libre cruda de la preparación previa se secó hasta 40 microns (Hg) a temperatura ambiente antes de volver a proteger con cloruro de SEM. A una solución del compuesto de 4-hidroxi (Ejemplo 222e, 1.33gm, 5.2 mmol) en cloruro de metileno (50 mi) a 0°C, se le agregó secuencialmente diisopropiletil amina (2 mL, 11.5 mmol) y cloruro de SEM (1.8 mL, 10 mmol) . La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de lavarla con a una solución de NaHC03 recientemente preparada (5%, 100 mL) . Los residuos orgánicos se extrajeron en varias porciones de cloruro de metileno, las capas orgánicas combinadas se volvieron a lavar con 20 mL de agua desionizada antes de concentrar in vacuo. La protección SEM fue esencialmente cuantitativo. Ejemplo 222: CL/EM Tr-min (MH+) [método D] : 3.40 (410). ¾ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.03 (s, 9 H) 0.99 (m, 2 H) 3.98 (m, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 7.72 (m, 1 H) 7.80 (m, 1 H) 8.17 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=8.07 Hz, 1 H) . La alquilacion de la isquinolina protegida 4-SEM: El Compuesto 224 y el Compuesto 225 se generó a partir de la misma reacción de alquilacion de tripéptido. El compuesto 4-hidroxi (Compuesto 224) se produjo más probablemente como resultado del TFA presente durante la purificación CLAR preparativa.
= OCH2OCH2CH2SIMe, (Ejemplo 225) Ejemplo 224 (15.4%): CL/EM Tr-min (MNa+) [método D] : 2.87 (800). H RMN (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.02 (s, 9 H) 1.06 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 1.25 (s, 9 H) 1.42 (s, 2 H) 1.86 (m, 1 H) 2.23 (m, 2 H) 2.60 (dd, J=13.21, 7.34 Hzr 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.06 (d, J=11.00 Hz, 1 H) 4.24 (m, 2 H) 4.38 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 4.49 (dd, J=9.78, 7.09 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=10.03 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 5.72 (m, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 7.52 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 8.11(d, J=4.16Hz, 1H) .
Ejemplo 225 (8.0%): CL/EM Tr-min ([M-BOC]+) [método D] : 3.46 (808). ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.01 (s, 9 H) 0.96 (m, 2 H) 1.02 (s, 11 H) 1.06 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 1.24 (s, 9 H) 1.42 (m, 1 H) 1.86 (dd, J=7.83, 5.38 Hz, 1 H) 2.25 (m, 2 H) 2.62 (dd, J=13.69, 7.34 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 3.97 (m, 2 H) 4.07 (dd, J=10.88, 3.55 Hz, 1 H) 4.23 (s, 1 H) 4.43 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 4.50 (m, 1 H) 5.10 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 5.25 (m, 3 H) 5.74 (m, 1 H) 5.82 (s, 1 H) 7.57 (m, 1 H) 7.77 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.31 Hz, 1 H) .
Preparación de los derivados P2* de 4H- [1 , 3] dioxino [5 , 4-c] isoquinolina Esquema de reacción Sintético General Ejemplo 226 Condiciones de reacción: (1) MeOK en DMPÜ; (2) MCPBA en CH2C12; (3) POCI3 en DCE (4) BBr3 en CH2C12; (5) solución HCHO en 40% H2SO4 por el procedimiento de Síntesis de 1,3-oxazino [5, 6-c] isoquinolinas y compuestos relacionados. Miyoko Toyama y Hirotaka Otomasu, Chem. Pharm. Bull . 33(12), 5543-5546, 1985; (6) Procedimiento de fluoración por üchibori, Y.; Umeno, . ; Yoshiokai, H.; Heterocycles, 1992, 34 (8), 1507-1510 Ejemplo 227: Preparación del Compuesto 227 La 6-Cloro-1, 3-Oxazino[5, 6-c] isoquinolina se preparó por el procedimiento de Miyoko Toyama y Hirotaka Otomasu iniciando a partir de l-cloro-4-hidroxi isoquinolina. El material de partida: l-cloro-4- idroxi isoquinolina (Ejemplo 226c) se preparó por la secuencia sintética mostrada antes. La oxidación de MCPBA de 4-metoxi isoquinolina (Ejemplo 222a) se llevó a cabo como es usual para dar 79.1% del correspondiente N-óxido (Ejemplo 226a). El material se convirtió en el derivado de 1-cloro inmediatamente después en POCI3 para dar el cloruro (Ejemplo 226b) esencialmente en un rendimiento cuantitativo. La l-cloro-4-metoxi isoquinolina cruda se desmetiló en BBr3 a temperatura ambiente para dar la correspondiente l-cloro-4-hidroxi isoquinolina (Ejemplo 226c) después de tratat la mezcla de BBr3 crudo con metanol anhidro a temperatura ambiente, seguido por evaporación para quitar el exceso de residuos de borato. La reacción de Miyoko Toyama y Hirotaka Otomasu dio 266mg de 6-cloro-l, 3-oxazino [5, 6-c] isoquinolina (Ejemplo 226d, 62.3%) rendimiento general a partir de 300mg de 4-metoxi isoquinolina en 4 etapas. CL/E Tr-min ([M-HCHO]H+) [método D] : 2.45 (192). R N (400 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 5.02 (s, 2 H) 5.41 (s, 2 H) 7.68 (m, 1 H) 7.77 (ddd, J=8.25, 6.91, 1.22 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.26 (d, J= 8.56 Hz, 1 H) . El cloruro se encontró que no era reactivo bajo el protocolo de alquilacion del Ejemplo 184. La correspondiente 6-fluoro-1, 3-oxazino [5, 6-c] isoquinolina (Ejemplo 226) se preparó por el método de [Uchibori, Y.; Umeno, M.; Yoshiokai, H.; Heterocycles, 1992, 34 (8), 1507-1510] citado anteriormente. La reacción no se permitió que se completara, y la mezcla cruda de reacción se recuperó como una mezcla de relación de 1:2.4 (Cl: F) . Sin purificación adicional, la mezcla cloruro/fluoruro se alquiló con el tripéptido usando el procedimiento del Ejemplo 184 para dar 66mg (50.0%) de BOCNH-P3 (L-f-BuGly) -P2 [ (4R) - (1, 3-oxazino [5, 6-c] isoquinolina-6-oxo) -S-prolin] -Pl ( IR, 2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano después de la purificación por CLAR preparativa. CL/EM Tr-min (MNa+) [método D] : 3.03 (764). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.01 (s, 9 H) 1.06 (dd, J=8.07, 1.96 Hz, 2 H) 1.22 (s, 10 H) 1.34 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 1.42 (m, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.38 Hz. 1 H) 2.23 (m, 2 H) 2.59 (dd, J=13.82, 6.97 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.03 (dd, J=11.86, 3.06 Hz, 1 H) 4.23 (s, 1 H) 4.41 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 4.50 (dd, J=9.66, 6.97 Hz, 1 H) 4.87 (m, 2 H) 5.11 (d, J=10.52 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.34 (s, 2 H) 5.74 (m, 2 H) 7.51 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 7.70 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.31 Hz, 1H) .
Preparación de derivados de P2* de 4-metoxi-3-heteroarilo y 3-azoil isoguinolina por medio de reacciones de acoplamiento Suzuki y S ille Las tecnologías de acoplamiento mostradas a continuación demuestran la utilidad general con el derivado de bromo del Ejemplo 223. Se entenderá que un protocolo similar es igualmente aplicable a otras combinaciones de reactivos de acoplamiento y catalizadores diferentes al boro y estaño.
Ejemplo 229: Preparación del Compuesto 229 BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ ( 4R) - (3-furan-3-il-4-metoxi-isoquinolin-l-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) - CONHS02Ciclopropano por medio del acoplamiento Suzuki mostrado a continuación: Se disolvió 22 mg (0.028 mmol) del Ejemplo 223 en 1 mi de DMF, 9.4 mg de ácido borónico comercial (3 eq) , 3 mg de catalizador (10% mmol) y se agregaron 18 mg de carbonato de cesio. La mezcla se desgasificó dos veces, y luego se calentó hasta 110°C por 3 horas. El producto final se purificó por CLAR-preparativa, se obtienen 13.6 mg de sólido amarillo (64.0%). CL/EM tr-min (MH+) : 2.85 (780) [método B] . XH RMN (500 Hz, CD3OD) d ppm 1.09 (m, 11 H) 1.26 (m, 12 H) 1.68 (m, 1 H) 2.27 (s, 1 H) 2.64 (m, 2 H) 2.97 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.15 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.28 (s, 1 H) 4.43 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 4.56 (m, 1 H) 5.11 (m, 2 H) 5.63 (m, 1 H) 5.99 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.51 (m, 1 H) 7.61 (m, 1 H) 7.75 (t, J=7.17 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.24 Hz, I H) 8.16 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) .
Ejemplo 230: Preparación del Compuesto 230 La BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - (3-furan-2-il-4-metoxi-isoquinolin-l-oxo) -S-prolin] -Pl (IR, 2S VinilAcca) - CONHSOaCiclopropano se sintetizó por medio de una reacción de acoplamiento Stille mostrada a continuación: Se disolvieron 40 mg (0.05 mmol) del Ejemplo 223,4 mg de catalizador (5% mmol) y ???µ? (4 eq) del reactivo de estaño comercial en 1 mi de tolueno, la mezcla se desgasificó dos veces y luego se calentó hasta 90°C durante la noche. Después de la separación CLAR preparativa, se obtienen 19.6 mg de un sólido verdoso (50.0%). CL/EM tr-min (MH+) : 2.76 (780) [método B] . ¾ R N (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.94 (m, 2 H) 0.98 (s, 9 H) 1.09 (m, 2 H) 1.25 (s, 9 H) 1.39 (m, 1 H) 1.60 (m, 1 H) 2.35 (m, 1 H) 2.48 (m, 1 H) 2.74 (m, 1 H) 2.95 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 4.14 (m, 1 H) 4.22 (d, 7=4.16 Hz, 1 H) 4.41 (s, 1 H) 4.69 (m, 1 H) 5.26 (m, 1 H) 5.35 (m, 1 H) 5.93 (s, 1 H) 6.03 (m, 1 H) 6.61 (m, 1 H) 7.16 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.73 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 8.04 (m, 1 H) 8.17 (d, J=8.31 Hz, 1 H) .
Ejemplo 231: Preparación del Compues-bo 231 La BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - (3-pirazina-2-il-4-metoxi-isoquinolin-l-oxo) -S-prolin] -Pl (1R,2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano se preparó similarmente por la reacción de acoplamiento Stiile en 7.1% de rendimiento. CL/EM tr-min (MH+) : 2.51 (792) [método B] . ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.98 (m, 9 H) 1.11 (m, 2 H) 1.19 (s, 9 H) 1.27 (m, 2 H) 1.42 (m, 1 H) 2.37 (m, 1 H) 2.48 (m, 2 H) 2.81 (m, 1 H) 2.97 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.07 (s, 1 H) 4.20 (d, J=4.16 Hz, 1 H) 4.54 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 4.72 (m, 1 H) 5.27 (m, 1 H) 5.39 (m, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 6.04 (m, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.26 [s, 1 H) 8.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.76 (d, 7=2.20 Hz, 1 H) 9.33 (s, 1H) .
Ejemplo 232: Preparación del Compuesto 232 El BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ ( R) - ( 4-metoxi-3-tiazol-2-il-isoquinolin-l-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -CONHSC^Ciclopropano se preparó similarmente por la reacción de acoplamiento Stiile en 32.2% de rendimiento. CL/EM tr-min (MH+) : 2.42 (797) [método B] . 2H RMN(400MHz, CD3OD) d ppm 1.03 (S, 9 H) 1.07 (m, 2 H) 1.13(S, 9 H) 1.22 (m, 2 H) 1.43 (dd, J=9.78, 5.14 Hz, 1 H) 1.88 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.23 (q, J=8.97 Hz, 1 H) 2.36 (mr 1 H) 2.67 (m, 1 H) 2.94 (m, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 4.15 (m, 1 H) 4.18 (s, 1 H) 4.53 (d, J=25.92 Hz, 1 H) 4.59 (dd, J=10.27, 7.09 Hz, 1 H) 5.12 (m, 1 H) 5.29 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 6.09 (s, 1 H) 7.74 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.91 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=8.31 Hz, 1 H) .
Ejemplo 233; Preparación del Compuesto 233 Siguiendo el procedimiento general de alquilación de tripéptidos con la 4-clorofuro [3 , 2-c] piridina comercial, 5.7 mg de sólido amarillo se obtuvo (8.2%). CL/EM tr-min (MH+) : 2.32 (674) [método B] . ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.00 (s, 9 H) 1.07 (m, 2 H) 1.21 (m, 11 H) 1.41 (m, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.22 (dd, J=17.61, 9.05 Hz, 2 H) 2.54 (dd, J=13.69, 7.09 Hz, 1 H) 2.92 (m, 1 H) 4.06 (m, 1 H) 4.21 (m, 1 H) 4.32 (s, 1 H) 4.49 (m, 1 H) 5.11 (dd, J=10.27, 1.47 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=17.36, 1.22 Hz, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 6.83 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.22Hz, 1 H) 7.97 (d, J=5.87 Hz, 1 H) .
Ejemplo 235: Preparación del Compuesto 235 Siguiendo el procedimiento general de alquilación de tripéptidos con la 4-clorotieno [3, 2-c] piridina comercial, se obtienen 20.0 mg de sólido amarillo (28.1%). CL/EM tr-min ( H+) : 2.50 (690) [método B] . 1H RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 1.01 (s, 9 H) 1.06 (m, 2 H) 1.21 (m, 11 H) 1.42 (m, 1 H) 1.86 (dd, J=8.19, 5.50 Hz, 1 H) 2.24 (m, 2 H) 2.57 (dd, J-13.69, 6.85 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.05 (dd, J=11.98, 3.18 Hz, 1 H) 4.22 (s, 1 H) 4.39 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.50 (dd, J=9.90, 7.21 Hz, 1 H) 5.10 (dd, J=10.39, 1.34 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 7.45 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.53 (m, 2 H) 7.94 (d, J=5.87 Hz, 1 H) .
Ejemplo 236; Preparación del Compuesto 236 Siguiendo el procedimiento general de alquilación de tripéptidos con el 3, 5-dicloro-l, 2, -tiadiazol comercial, se obtienen 8.0 mg de sólido amarillo (11.9%). CL/EM tr-min (MNa+) : 2.37 (697) [método B] . ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.00 (s, 9 H) 1.06 (m, 2 H) 1.22 (m, 2 H) 1.36 (s, 9 H) 1.42 (t?, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.25 (m, 2 H) 2.60 (dd, J=14.18, 6.85^ Hz, 1 H) 2.92 (m, 1 H) 4.03 (dd, J=12.47, 3.18 Hz, 1 H) 4.17 (s, 1 H) 4.42 (m, 2 H) 5.11 (dd, J=10.27, 1.71 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=17.12, 1.47 Hz, 1 H) 5.68 (s, 1 H) 5.74 (m, 1 H) .
Ejemplo 237: Preparación del Compuesto 237 BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) (quinoxalina-2-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano, Mostrado a continuación Siguiendo el procedimiento general de alquilación de tripéptidos con 2-cloroquinoxalina comercial, se obtienen 113. Omg de sólido amarillo (19.2%). CL/EM tr-min (MNa+) : 2.48 (707) [método B] . ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.01 (s, 9 H) 1.06 (m, 2 H) 1.22 (m, 11 H) 1.42 (m, 1 H) 1.87 (dd, J=8.19, 5.50 Hz, 1 H) 2.24 (m, 1 H) 2.31 (m, 1 H) 2.57 (dd, J=13.57, 6.97 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.09 (dd, J=11.98, 3.18 Hz, 1 H) 4.17 (s, 1 H) 4.38 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.50 (dd, J=10.27, 7.09 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=10.27, 1.71 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=17.12, 1.47 Hz, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 7.62 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.87 (m, I H) 7.96 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) .
Ejemplo 238: Preparación del Compuesto 238 BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - (2-trifluoro-6-fluoroquinolin-4-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) - CONHS02Ciclopropano, Mostrado a continuación Siguiendo el procedimiento general de alguilación de tripéptidos con la 2-trifluorometil-4-cloro-6-fluoro quinolina comercial, se obtienen 17.0 mg de sólido amarillo (23.2%). CL/EM tr-min (MNa+) : 2.66 (792) [método B] . ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.02 (s, 9 H) 1.06 (m, 2 H) 1.17 (s, 9 H) 1.23 (m, 2 H) 1.42 (m, 1 H) 1.86 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.21 (q, J=8.64 Hz, 1 H) 2.32 (m, 1 H) 2.63 (dd, J=13.94, 6.85 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.08 (m, 1 H) 4.18 (s, 1 H) 4.53 (m, 2 H) 5.10 (m, 1 H) 5.27 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 5.72 (m, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.65 (m, 1 H) 7.83 (dd, J=9.29, 2.69 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=9.29, 5.14 Hz, 1 H) .
Ejemplo 239: Preparación del Compuesto 239 BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - ( 6-fluoroquinolina-4-???) -S-prolina] -Pl (1R,2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano, Mostrado a continuación Siguiendo el procedimiento general de alquilación de tripéptidos con la 4-cloro-6-fluoro quinolina comercial, se obtienen 26.0 mg de sólido amarillo (39.0%). CL/EM tr-min (MH+) : 1.98 (702) [método B] . 2? RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.04 (m, 11 H) 1.14 (s, 9 H) 1.23 (m, 2 H) 1.42 (m, 1 H) 1.87 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) 2.23 (q, J=8.80 Hz, 1 H) 2.41 (m, 1 H) 2.75 (dd, J=14.43, 6.85 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.09 (s, 1 H) 4.12 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 4.61 (m, 2 H) 5.11 (dd, J=10.39, 1.59 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=17.24, 1.34 Hz, 1 H) 5.70 (m, 1 H) 5.75 (s, 1 H) 7.62 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.93 (m, 1 H) 8.06 (dd, J=8.68, 2.57 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=9.29,4.40 Hz, H) 9.06 (d, J=6.60 Hz, 1 H) . Una pequeña cantidad del sub producto debido al desplazamiento F, también se aisló de 1 misma reacción y se separó por CLAR preparativa.
Ejemplo 240, Aislamiento del compuesto 240 BOCNH-P3 (L- (-BuGly) -P2 [ (4R) - (4-cloroquinolina-6-oxo) -S- prolina] -Pl (1R,2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano, Mostrado continuación Se obtiene el subproducto, 8.0 mg de sólido amarillo (11.7%). CL/EM tr-min (MNa+) : 2.240 (740) [método B] . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.00 (s, 9 H) 1.06 (m, 2 H) 1.23 (m, 11 H) 1.42 (m, 1 H) 1.86 (dd, J=8.19, 5.50 Hz, 1 H) 2.22 (m, 1 H) 2.29 (m, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 2.92 (m, 1 H) 4.09 (m, 1 H) 4.21 (s, 1 H) 4.30 (m, 1 H) 4.46 (dd, J=10.27, 6.85 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=10.27, 1.47 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=17.36, 1.47 Hz, 1 H) 5.43 (s, 1 H) 5.74 (m, 1 H) 7.60 (dd, J=9.29, 2.45 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=5.14 Hz, 1 H) .
Ejemplo 241: Preparación del Compuesto 241 BOCNH-P3 (L- (-BuGly) -P2 [ (4R) - ( 8-fluoroquinolina-4-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano, Mostrado a continuación Siguiendo el procedimiento general de alquilación de tripéptidos con la 4-cloro-8-fluoro quinolina comercial, se obtienen 10.3 mg de sólido amarillo (14.7%). CL/EM tr-min (MH+) : 1.95 (702) [método B] . ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 0.98 (s, 9 H) 1.06 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.22 (m, 2 H) 1.42 (m, 1 H) 1.87 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) 2.22 (q, J=8.72 Hz, 1 H) 2.41 (m, 1 H) 2.74 (dd, J=14.06, 6.97 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.11 (m, 2 H) 4.57 (dd, J=10.39, 6.97 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=10.27, 1.22 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.71 (m, 2 H) 7.59 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 7.75 (m, 1 H) 7.86 (m, 1 H) 8.23 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=6.36 Hz, 1 H) . Durante la purificación por CLAR preparativa, también se aisló un subproducto. El derivado de 4-cloroquinolina-8-oxo-quinolina se formó como resultado del desplazamiento del átomo de flúor en lugar del grupo de partida de cloro.
Ejemplo 242, Aislamiento del compuesto 242 B0CNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ ( 4R) - ( 4-cloroquinolina-8-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano, Mostrado continuación De esta manera el subproducto, 9.0 mg de sólido amarillo, se obtuvo (13.2%). CL/EM tr-min (MH+) : 2.37 (718) [método B] . aH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.00 (s, 9 H) 1.06 (m, 2 H) 1.12 (s, 9 H) 1.23 (m, 2 H) 1.43 (dd, J=9.41, 5.50 Hz, 1 H) 1.87 (dd, J=8.19, 5.50 Hz, 1 H) 2.25 (m, 1 H) 2.35 (m, 1 H) 2.67 (dd, J=13.94, 7.09 Hz, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 4.10 (m, 1 H) 4.13 (s, 1 H) 4.43 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 4.65 (dd, J=10.03, 7.09 Hz, 1 H) 5.12 (dd, J=10.27, 1.47 Hz, 1 H) 5.30 (dd, J=17.12, 1.22 Hz, 1 H) 5.51 (s, 1 H) 5.75 (m, 1 H) 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=8.19 Hz, 1 H) 8.04 (m, 2 H) 8.91 (d, J=5.38 Hz, 1 H) .
Ejemplo 243: Preparación del Compuesto 243 B0CNH-P3 (L-/-BuGly) -P2 [ (4R) - (3-hidroxiquinoxalina-2-oxo) -S-prolina] -Pl ( IR, 2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano, Mostrado a continuación Siguiendo el procedimiento general de alquilacion de tripéptidos con 2, 3-dicloroquinoxalina comercial, el producto de mono alquilacion se hidrolizó espontáneamente para dar 8.0 mg de sólido amarillo pálido (11.4%). CL/EM tr-min (MNa+) : 2.42 (723) [método B] . ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.99 (s, 9 H) 1.05 (m, 2 H) 1.24 (s, 9 H) 1.40 (m, 3 H) 1.86 (m, 1 H) 2.24 (m, 2 H) 2.53 (m, 1 H) 2.92 (m, 1 H) 4.06 (m, 1 H) 4.16 (s, 1 H) 4.40 (m, 1 H) 4.55 (dd, J=10.39, 6.97 Hz, 1 H) 5.11 (m, 1 H) 5.29 (m, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.26 (m, 2 H) 7.36 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.07 Hz, 1 H) .
Ejemplo 244: Preparación del Compuesto 244 Usando una combinación del esquema de reacción de acoplamiento Pd° y un procedimiento etapa por etapa iniciando a partir de 6-broino-l-cloro isoquinolina, la BOCNH-P3 (L-t- BuGly) -P2 [ ( R) - ( 6-ácido carboxilico dimetilamidaisoquinolina- 1-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 25 VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano, se preparó .
CL/EM tr-min (MNa+) : 2.34 (777) [método B] . ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.98 (m, 11 H) 1.23 (m, 11 H) 1.35 (m, 1 H) 1.91 (m, 1 H) 2.29 (m, , 2 H) 2.47 (m, 1 H) 2.58 (m, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 4.09 (m, 1 H) 4.24 (s, 1 H) 4.44 (m, 1 H) 4.61 (m, 1 H) 5.16 (m, 2 H) 5.57 (m, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 7.38 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.03 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=8.56 Hz, 1 H) , Ejemplo 245: Preparación del Compuesto 245 Durante una de las preparaciones de acoplamiento Stille catalizadas por Pd° (Ejemplo 230) , se aisló un subproducto como un producto menor que se identificó posteriormente como: BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - ( 3-cloro-4-metoxiisoquinolina-l- oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano, mostrado a continuación CL/EM tr-min (MNa+) : 2.62 (770) [método B] . ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.01 (s, 9 H) 1.08 (m, 2 H) 1.18 (s, 9 H) 1.27 (m, 2 H) 1.37 (m, 1 H) 1.62 (m, 1 H) 2.36 (m, 2 H) 2.73 (ra, 1 H) 2.97 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.02 (m, 1 H) 4.18 (s, 1 H) 4.48 (m, 1 H) 4.66 (m, 1 H) 5.30 (m, 2 H) 5.78 (s, 1 H) 6.04 (m, 1 H) 7.53 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.77 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8..56 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.07 Hz, 1 H) .
Sección F: Ejemplo 250 : Preparación del Compuesto 250 Esquema de reacción 1 Compuesto 250 Etapa 1 : Una solución de ácido 3-fenil-but-2-enoico (16.2 g) , azida de difenilfosforilo (27.5 g) , y trietilamina (10.1 g) en benceno (100 mL) se agitó durante 1 h. Después de filtrar a través de un tapón de gel de sílice lavado con benceno y concentración, el residuo se disolvió en difenilmetano (80 mL) y se puso a reflujo por 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se colectaron los sólidos a través de un tapón lavado con benceno y se secó para dar 10 g (63%) del producto deseado como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.30 (s, 3 H) , 7.00 (s, 1 H) , 7.54 (m, 1 H) , 7.77 (m, 2 H) , 8.33 (d, J=7.34 Hz, 1 H) .
'Etapa 2 Una solución de 4-metil-2H-isoquinolin-l-ona (4.8 g) en POCI3 (50 mL) se llevó a reflujo por 3 h. Después de enfriar y concentrar, el residuo se hizo base con NaOH 5 N y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSC . Después de la concentración, purificación por cromatografía instantánea de Biotage con 5% acetato de etilo en hexanos, dio 4.8 g (90%) del producto deseado como un sólido. ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 2.59 (s, 3 H), 7.68 (t, J=7.70 Hz, 1 H) , 7.78 (m, 1 H) , 7.94 (d, J=8.31 Hz, 1 H) , 8.11 (s, 1 H) , 8.35 (d, J=8.31 Hz, 1 H) .
Etapa 3 : Una solución de Boc-Hyp-OH (231 mg) y tert-BuOK (336 mg) en DMSO (10 mL) , se agitó durante 0.5 h. A la solución se le agregó l-cloro-4-metil-isoquinolina (178 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 1 día. La reacción se apagó con 5% ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSC>4 . La concentración dio 350 mg (94%) del producto deseado como un sólido el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.39,1.43 (2s, 9 H, rotámeros), 2.40 (dd, J=17.97, 4.52 Hz, 1 H) , 2.48 (s, 3 H) , 2.68 (m, 1 H) , 3.84 (m, 2 H) , 4.46 (m, 1 H) , 5.71 (s, 1 H) , 7.58 (t, J=7.70 Hz, 1 H) , 7.75 (m, 2 H) , 7.91 (d, J=8.31 Hz, 1 H) , 8.19 (m, 1 H) ; EM: (M+Na)+ 396.
Etapa 4 : Una solución del éster 1-tert-butílico del ácido 4- (4-metil-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-1, 2-dicarboxilico) (74 mg) , clorohidrato de (1 (R) -amino-2 (5) -vinil-ciclopropancarbonil) -amida del ácido ciclopropansulfónico (59 mg), PyBOP (114 mg) y i-Pr2NEt (0.2 niL) en CH2C12 (2 mL) se agitó durante 2 horas. La purificación por cromatografía instantánea de Biotage con 5% MeOH en acetato de etilo dio 105 mg (90%) del producto deseado. XH RMN (400 MHz, Metanol-D4) d ppm 1.18 (m, 5 H) , 1.39 (s, 9 H) , 1.87 (dd, J=8.2, 5.3 Hz, 1 H) , 2.28 (m, 2 H) , 2.54 (m, 4 H) , 2.95 (m, 1 H) , 3.86 (m, 2 H) , 4.40 (dd, J=9.8, 6.9 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J=17.6 Hz, 1 H) , 5.79 (m, 2 H) , 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.78 (m, 2 H) , 7.93 (d, J=8.3 Hz, I H) , 8.20 (d, J=8.1 Hz, 1 H) ; MS: (M+Na)+ 607.
Etapa 5 : Una solución de éster tert-butílico del ácido 2-(l-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4- ( 4-metil-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidina-l-carboxilico. (100 mg) y TFA (3 mL) en CH2C12 (3 mL) se agitó durante 1 hora. Después de la concentración, el residuo se disolvió en CH2C12 (2 mL) , y se agregó Boc-L-tert-leucina (40 mg) , PyBOP (104 mg) e i-Pr2NEt (0.2 mL) . La mezcla se agitó durante 1 h. Después del trabajo, la purificación CLAR Prep dio 60 mg (52%) del producto deseado del compuesto 250 como un sólido. XH RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 1.04 (m, 12H) , 1.26 (m, 10 H) , 1.44 (dd, J=9.5, 5.1 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.1, 5.4 Hz, 1 H) , 2.26 (m, 2 H) , 2.49 (s, 3 H) , 2.62 (dd, J=13.7, 7.1 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 4.06 (dd, J=12.0, 3.4 Hz, 1 H) , 4.25 (m, 1 H) , 4.45 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J=10.3, 6.6 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.1 Hz, 1 H) , 5.77 (m, 2 H) , 6.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.76 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H) ; MS: (M+Na)+ 720.
Ejemplo 251: Preparación del Compues-bo 251 Compuesto 251 El compuesto 251 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 250, excepto que el ácido 3-metoxi-3-fenil-acrilico se usó en lugar de ácido 3-fenil-but-2-enóico en la etapa 1.
Etapa 1: Modificaciones : 15 g ácido 3-metoxi-3-fenil-acrilico usado, 250 mg de producto obtenido (2% de rendimiento) . Producto : ½ RMN (400 MHz, CD3COCD3) d ppm 3.85 (s, 3 H) , 6.96 (s, 1 H) , 7.54 (m, 1 H) , 7.71 (m, 1 H) , 7.86 (d, J=8.07 Hz, 1 H) , 8.31 (d, J=8.07 Hz, 1 H) .
Etapa 2 : Modificaciones: 200 mg 4-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona usado, 150 mg de producto obtenido (68% de rendimiento) . Producto: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 4.05 (s, 2 H) r 7.71 (m, 1 H) , 7.72 (m, 2 H) , 7.80 (s, 1 H) , 8.23 (dd, J=18.71, 7.70 Hz, 2 H) .
Etapa 3 : Modificaciones: 122 mg l-cloro-4-metoxi-isoquinolina usado, 218 mg de producto obtenido (89% de rendimiento) . Producto : EM: ( +Na)+411.
Etapa 4 : Modificaciones: 194 mg éster 1-tert-butílico del ácido 4- (4-metoxi-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-1, 2-dicarboxilico usado, 298 mg de producto obtenido (99% de rendimiento) . Producto : 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.17 (m, 5 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.87 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1 H) , 2.27 (m, 2 H) , 2.54 (dd, J=13.3, 6.2 Hz, 1 H) , 2.95 (m, 1 H) , 3.85 (ra, 2 H) , 4.00 (s, 3 H) , 4.39 (dd, J=9.8, 6.9 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J=17.1 Hz, 1 H) , 5.76 (m, 2 H) , 7.52 (s, 1 H) , 7.62 (t, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.74 (t, J=7.2 Hz, 1 H) , 8.12 (t, J=8.3 Hz, 2 H) .
Etapa 5 : Modificaciones: 190 mg éster tert-butilico del ácido 2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil- ciclopropilcarbamoil) -4- (4-metoxi-isoquinolin-l-iloxi) - pirrolidina-l-carboxilico usado, 270 mg de producto obtenido (51% de rendimiento) . Producto : Compuesto 251 Datos: XH RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 1.06 (m, 12 H) , 1.26 ¦ (m, 10 H) ,. 1.43 (dd, J=8.6, 4.6 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=7.9, 5.5 Hz, 1 H) , 2.24 (m, 2 H) , 2.61 (dd, J=13.6, 6.9 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 4.00 (s, 3 H) , 4.06 (dd, J=11.3, 3.1 Hz, 1 H) , 4.25 (d, J=8.9 Hz, 1 H) , 4.43 (d, J=11.3 Hz, 1 H) , 4.52 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.1 Hz, 1 H) , 5.29 (d, 3=11.1 Hz, 1 H) , 5.75 (m, 2 H) , 6.60 (d, J=8.6 Hz, 1 H) , 7.55 (m, 2 H) , 7.71 (t, J=7.3 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 8.14 (d, J=8.2 Hz, 1 H) ; EM: (M+Na)+ 736.
Ejemplo 252: Preparación del Compuesto 252 Compuesto 252 El compuesto 252 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 250 excepto que el ácido 2-metilcinámico se usó en lugar de ácido 3-fenil-but-2-enóico en la etapa 1.
Etapa 1: Modificaciones: 20 g ácido 2-metilcinámico usado, 14.3 g de producto obtenido (72% de rendimiento) Producto : Datos: ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.54 (s, 1 H) , 6.69 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.50 (d, J=7.1 Hz, 1 H) , 8.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 11.62 (s, 1 H) ; EM: (M+H) + 160.
Etapa 2 : Modificaciones: 14.4 g 5-metil-2H-isoquinolin-l-ona usado, 10.6 g de producto obtenido (66% de rendimiento). Producto : Datos: XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 2.67 (s, 3 H) , 7.55 (m, 2 H) , 7.70 (dd, J=5.9, 1.0 Hz, 1 H) , 8.19 (m, 1 H) , 8.28 (d, J=5.9 Hz, 1 H) / EM: (M+H)+ 178.
Etapa 3 : Modificaciones: 533 mg l-cloro-5-metil-isoquinolina usado, 1116 mg de producto obtenido (100% de rendimiento) . Producto: Datos: EM: (M+H)+ 373.
Etapa 4 : Modificaciones: 372 mg éster 1-tert-butilico del ácido 4- (5-metil-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-1 , 2-dicarboxilico usado, 551 mg de producto obtenido (94% de rendimiento) . Producto: Datos: EM: (M+Na)+ 607.
Etapa 5: Modificaciones: 551 mg éster tert-butilico del ácido 2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4- (5-metil-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-l-carboxílico usado, 274 mg de producto obtenido (44% de rendimiento] . Producto : Compuesto 252 Datos: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.00 (m, 12 H, ) 1.23 (m, 10 H) , 1.44 (m, 1 H) , 1.87 (dd, J=8.1, 5.4 Hz, 1 H) , 2.26 (m, 2 H) , 2.62 (m, 4 H) , 2.94 (m, 1 H) , 4.07 (dd, J=11.9, 3.3 Hz, 1 H) , 4.25 (d, J=9.5 Hz, 1 H) , 4.46 (d, J=11.5 Hz, 1 H) , 4.53 (dd, J=10.3, 7.1 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=16.9 Hz, 1 H) , 5.75 (m, 1 H) , 5.86 (s, 1 H) , 6.62 (d, J=9.3 Hz, 1 H) , 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1 H) , 7.44 (d, J=5.9 Hz, 1 H) , 7.53 (d, J=7.1 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J=6.1 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+ 698.
Ejemplo 253: Preparación del Compuesto 253 Compuesto 253 El compuesto 253 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 250 excepto que se usó ácido 2-metoxi cinámico en lugar de ácido 3-fenil-but-2-enóico en la etapa 1.
Etapa 1: Modificaciones: 10 g ácido 2-metoxi cinámico usado, 5.3 g de producto obtenido (53% de rendimiento) . Producto : Datos: XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.95 (s, 3 H) , 6.94 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.43 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 10.92 (s, 1 H) ; E : (M+H)+ 176.
Etapa 2 : Modificaciones: 5.3 g 5-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona usado, 5.38 g de producto obtenido (92% de rendimiento). Producto : Datos: ½ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 4.01 (s, 3 H) , 7.04 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=5.9 Hz, 1 H) , 8.25 (d, J=5. Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+ 194.
Etapa 3 : Modificaciones: 581 mg l-cloro-5-metoxi-isoquinolina usado, 1163 mg de producto obtenido (100% de rendimiento) .
Etapa 4 : Modificaciones: 117 mg éster 1-tert-butilico del ácido 4- (5-metoxi-isoquinolin-i-iloxi) -pirrolidin-1 , 2-dicarboxilico usado, 180 mg de producto obtenido (100% de rendimiento) . Producto : Datos: E : (M+H)+ 601.
Etapa 5 : Modificaciones: 177 mg éster tert-butilico del ácido 2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil ) -4- (5-metoxi-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidina-l-carboxilico usado, 63 mg de producto obtenido (44% de rendimiento) .
Producto : Compuesto 253 Datos: 1H RMN (400 Mflz, CD3OD) d ppm 1.00 (m, 12 H) , 1.21 (m, 10 H) , 1.38 (m, 1 H), .1.82 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 1 H) , 2.20 (m, 2 H) , 2.56 (dd, J=13.6, 6.7 Hz, 1 H) , 2.88 (m, 1 H) , 3.08 (m, 2 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.01 (dd, J=11.9, 3.3 Hz, 1 H) , 4.20 (d, J=9.1 Hz, 1 H) , 4.39 (d, J=12.2 Hz, 1 H) , 4.47 (dd, J=9.7,7.0 Hz, 1 H) , 5.06 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 5.23 (d, J=16.9 Hz, 1 H) , 5.70 (m, 1 H) , 5.79 (s, 1 H) , 6.55 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.54 (d, J=5.9 Hz, 1. H) , 7.68. (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=5.9 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+ 714.
Ejemplo 254: Preparación del Compuesto 254 Compuesto 254 El compuesto 254 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 250, excepto que se usó el ácido 2-clorocinámico en lugar de ácido 3-fenil-but-2-enóico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 25 g ácido 2-clorocinnamico usado, 14.6 g de producto obtenido (59% de rendimiento) . Producto : .- Datos: ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 8.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 10.61 (s, 1 H) ; EM: (M+H)+180.
Etapa 2 : Modificaciones: 14.2 g 5-cloro-2H-isoquinolin-l-ona usado, 8.28 g de producto obtenido (53% de rendimiento) . Producto : Datos: 2H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.60 (dd, J=8. 6, 7.6 Hz, 1 H) , 7.83 (m, 1 H) , 8.00 (d, J=5.9 Hz, 1 H) , 8.29 (dt, J=8.9, 1.0 Hz, 1 H) , 8.38 (d, J=5.9 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+ 198.
Etapa 3 : Modificaciones: 594 mg 1, 5-dícloro-isoquinolina usado, 1174 mg de producto obtenido (100% de rendimiento) . Producto : Datos: EM: (M+H)+ 393.
Etapa 4 : Modificaciones: 118 mg éster 1-tert-butilico del ácido 4- (5-cloro-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico usado, 154 mg de producto obtenido (85% de rendimiento) . Producto : Datos: EM: (M+H)+ 605.
Etapa 5 : Modificaciones: 150 mg éster tert-butilico del ácido 2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4- (5-cloro-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-l-carboxílico usado, 91 mg de producto obtenido (51% de rendimiento) . Producto : Compuesto 254 Datos: ? R N (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.97 (m, 12 H) , 1.17 (m, 10 H) , 1.38 (dd, J=9.4, 5.3 Hz, 1 H) , 1.82 (dd, J=8.0, 5.5 Hz, 1 H), 2.21 (m, 2 H) , 2.58 (dd, J=13.8, 7.0 Hz, 1 H) , 2.88 (m, 1 H) , 4.01 (dd, J=11.9, 2.8Hz, 1 H, 4.16 (d, J=9.3 Hz, 1 H) , 4.47 (m, 2 H) , 5.06 (d, J=10.3 Hz, 1 H) , 5.24 (d, J=16.9 Hz, 1 H) , 5.70 (m, 1 H) , 5.82 (s, 1 H) , 6.52 (d, J=9.3 Hz, 1 H) , 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.57 (d, J=6.1 Hz, 1 H) , 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 8.05 (d, J=6.1 Hz, 1 H) , 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+718.
Ejemplo 255: Preparación del Compuesto 255 Compuesto 255 El compuesto 255 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 250 excepto que se usó ácido 2-fluorocinámico en lugar de ácido 3-fenil-but-2-enóico en la etapa 1·.
Etapa 1 : Modificaciones: 16.6 g ácido 2-fluorocinámico 8.55 g de producto obtenido (51% de rendimiento).
Producto : Datos: lñ RMN (400 MHz, CD3COCD3) d ppm 6.62 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.47 (m, 2 H) , 8.09 (m, 1 H) .
Etapa 2: Modificaciones: 8.4 g 5-fluoro-2H-isoquinolin-usado, 7.5 g de producto obtenido (80% de rendimiento). Producto : Datos: ½ RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 7.43 (ddd, J=9.7, 7.8, 0.9 Hz, 1 H) , 7.62 (td, J=8.2 5.4 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J=5.6 Hz, 1 H) , 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1 H) , 8.33 (d, J=5.9 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+ 182.
Etap.a 3:· Modificaciones: 203 mg l-cloro-5-fluoro-isoquinolina usado, 384 mg de producto obtenido (90% de rendimiento) . Producto: Datos: 1H RMN (400 MHz, CD3SOCD3) d ppm 1.34, 1.36 (2s, 9 H, rotámeros) . 2.35 (m, 1 H) , 2.61 (m, 1 H) , 3.65 (d, J=12.23 Hz, 1 H) , 3.80 (m, 1 H) , 4.35 (m, 1 H) , 5.70 (s, 1 H) , 7.48 (d, J=6.11 Hz, 1 H), 7.63 (m, 2 H) , 7.99 (m, 1 H) , 8.10 (d, J=5.87 Hz, 1 H) ;EM: (M+Na)+399.
Etapa 4 : Modificaciones: 76 mg éster . tert-butilico del ácido 4 (5-fluoro-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-1, 2-dicarboxilico usado, 116 mg de producto obtenido (99% de rendimiento) . Producto : Modificaciones: 110 mg éster tert-butilico del ácido 2-(l-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4- (5-fluoro-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidina-l-carboxilico usado, 39 mg de producto obtenido (30% de rendimiento) .
Producto : Compuesto 255 Datos: ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.05 (m, 12 H) , 1.25 (m, 10 H) , 1.44 (dd, J=9.5, 5.4 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.1, 5.4 Hz, 1 H) , 2.28 (m, 2 H) , 2.63 (dd, J=13.8, 7.0 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 4.07 (dd, J=11.9, 3.1 Hz, 1 H) , 4.23 (d, J= .3 Hz, 1 H) , 4.52 (m, 2 H) , 5.12 (dd, J=10.3f1.5 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 5.75 (m, 1 H) , 5.89 (s, 1 H) , 6.59 (d, J=9.1 Hz, 1 H) , 7.47 (m, 3 H) , 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J=6.1 Hz, 1 H) ; EM: (M+Na)+ 724.
Ejemplo 256; Preparación del Compuesto 256 Compuesto 256 El compuesto 256 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 250 excepto que se usó ácido 2-difluormetoxicinámico en lugar de ácido 3-fenil-but-2-enóico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 10.7 g ácido 2-difluormetoxicinnamico usado, 2 g de producto obtenido (18% de rendimiento) . Producto : Datos: H RMN (400 MHz, CD3SOCD3) d ppm 6.06 (m, 2 H) , 6.42 <m, 2 H), 6.71 (s, 2 H) , 7.35 (s, 1 H) ; EM: (M+H)+ 212.
Etapa 2: Modificaciones: 300 mg 5-difluorometoxi-2H-isoquinolin-1-ona usado, 300 mg de producto obtenido (92% de rendimiento) . Producto: Datos: XH RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.70 (t, J=72.87 Hz, 1 H) , 7.48 (m, 1 H) , 7.64 (m, 1 H) , 7.92 (d, J-5.87 Hz, 1 H) , 8.21 (d, J=8.56 Hz, 1 H) , 8.35 (d, J=5.62 Hz, 1 H) .
Etapa 3 : Modificaciones: 230 mg l-cloro-5-difluorometoxi-isoquinolina usado, 360 mg de producto obtenido (96% de rendimiento) . Producto : Etapa 4 : Modificaciones: 37 mg éster 1-tert-butilico del ácido 4- (5-hidroxi-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-1, 2-dicarboxilico usado, 57 mg de producto obtenido (99% de rendimiento) . Producto : Etapa 5 : Modificaciones: 57 mg éster tert-butílico del ácido 2-(l-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4- (5-hidroxi-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-l-carboxílico usado, 10 mg de producto obtenido (15% de rendimiento) . Producto : Compuesto 256 Datos: ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.93 (m, 4 H) , 1.13 (s, 9 H) , 1.31 (m, 1 H) , 1.49 (s, 9H) , 1.89 (dd, J=7.8, 5.4 Hz, 1 H) , 2.16 (q, J=8.8 Hz, 1 H) , 2.40 (m, 1 H) , 2.81 (m, 1 H) , 2.90 (m, 1 H) , 3.76 (m, 2 H) , 4.30 (m, 1 H) , 4.59 (dd, J=10.2, 7.7 Hz, 1 H), 5.07 (dd, J=10.3, 1.7 Hz, 1 H) , 5.26 (dd, J=17.2,1.3 Hz, 1 H) , 5.77 (dt, J=17.2, 9.6 Hz, 1 H) , 5.93 (s, 1 H) , 7.24 (d, J=8.6 Hz, 1 H) , 7.51 (m, 2 H) , 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.98 (d, J=6.1 Hz, 1 H) , 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1 H) ; EM: ( +H) 700.
Ejemplo 257: Preparación del Compuesto 257 Compuesto 257 El compuesto 257 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 250 excepto que se usó ácido 4- fluorocinámico en lugar de ácido 3-fenil-but-2-enóico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 16.6 g ácido 4-fluorocinámico usado, 8.2 g de producto obtenido (49% de rendimiento) . Producto : Datos: ½ RMN (400 MHz, CD3COCD3) d ppm 6.57 (d, J=7.09 Hz, 1 ¦H)7- 7.21 .(d, J=7.09 Hz, 1 H) , 7.50 (m, 1 H) , 7.72 (dd, J=8.68, 5.26 Hz, 1 H) , 7.90 (dd, J=9.54, 2.93 Hz, 1 H) .
Etapa 2: Modificaciones: 8.15 g 7-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona usado, 7.6 g de producto obtenido (84% de rendimiento) Producto : Datos: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.52 (td, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J=5.6 Hz, 1 H) , 7.86 (dd, J=9.1, 5.4 Hz, 1 H) , 7.95 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, 1 H) , 8.26 (d, J=5.6 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+ 182.
Etapa 3 : Modificaciones: 191 mg l-cloro-7-fluoro-isoquinolina usado, 350 mg de producto obtenido (93% de rendimiento) . Producto : Datos: EM: (M+Na)+ 399 Etapa 4: Modificaciones: 75 mg éster 1-tert-butilico del ácido 4- (7-fluoro-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-1, 2-dicarboxilico usado, 100 mg de producto obtenido (85% de rendimiento) Producto : Datos: 1H R N (400 MHz, CD30D) d ppm 1.16 (m, 4 H) , 1.41 (m, 10 H) , 1.88 (dd, J=8.1, 5.4 Hz, 1 H) , 2.28 (m, 2 H) , 2.56 (m, 1 H, ) 2.94 (ra, 1 H) , 3.87 (m, 2 H) , 4.41 (dd, J=9.7, 7.0 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.8 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J=17.1 Hz, 1 H) , 5.78 (m, 2 H) , 7.36 (d, J=5.9 Hz, 1 H) , 7.54 (m, 1 H) , 7.78 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H) , 7.90 (dd, J=9.1, 5.1 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J=5.9 Hz, 1 H) ; EM: (M+Na)+ 611.
Etapa 5: Modificaciones: 95 mg éster tert-butilico del ácido 2-(l-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4- (7-fluoro-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-l-carboxilico usado, 55 mg de producto obtenido (44% de rendimiento) . Producto: Compuesto 257 Datos: XR RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.05 (m, 12 H) , 1.22 (m, 10 H) , 1.44 (dd, J=9.3, 5.4 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1 H) , 2.27 (m, 2 H) , 2.63 (dd, J=13.8, 7.0 Hz, 1 H) , 2.94 (ra, 1 H) , 4.07 (dd, J=11.5, 3.2 Hz, 1 H) , 4.22 (d, J=9.5 Hz, 1 H) , 4.47 (d, J=11.7 Hz, 1 H) , 4.55 (dd, J=10.6, 7.5 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.3 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.1 Hz, 1 H) , 5.75 (m, 1 H) , 5.87 (s, 1 H) , 6.61 (d, J=9.5 Hz, 1 H) , 7.36 (d, J=5.9 Hz, 1 H) , 7.52 (td, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H) , 7.79 (dd, J=9.4, 2.6 Hz, 1 H) , 7.8 (dd, J=8.7 , 5.5 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J=5.9 Hz, 1 H) ; E : (MNa) + 724.
Ejemplo 258 : Preparación del Compuesto 258 Compuesto 258 El compuesto 258 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del . Ejemplo 250 excepto que se usó ácido 4-clorocinámico en lugar de ácido 3-fenil-but-2-enóico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 9.13 g ácido 4-clorocinámico usado, 4 g de producto obtenido (44% de rendimiento) . Producto: Datos: XH RMN (400 MHz, CD3SOCD3) d ppm 6.58 (d, J=7.1 Hz, 1 H) , 7.20 (dd, J=7.1, 5.9 Hz, 1 H) , 7.72 (m, 2 H) , 8.10 (m, 1 H) .
Etapa 2 : Modificaciones: 3.5 g 7-cloro-2H-isoquinolin-l-ona usado, 2.8 g de producto obtenido (72% de rendimiento). Producto: Datos: ½ RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7.59 (d, J=5.5 Hz, 1 H) , 7.69 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1 H) , 8.29 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H) ; EM: (M+H)1" 198.
Etapa 3 : Modificaciones: 208 mg 1, 7-dicloro-isoquinolina usado, 350 mg de producto obtenido (89% de rendimiento) .
Producto : Datos: E : (M+Na)+ 415.
Etapa : Modificaciones: 79 mg éster 1-tert-butílico del ácido (7-cloro-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-1, 2-dicarboxilico usado, 119 mg de producto obtenido (99% de rendimiento) . Producto : Datos: ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.17 (m, 4 H) , 1.43 (m, 10 H) , 1.88 (dd, J=8.31 5.4 Hz, 1 H) , 2.29 (m, 2 H) , 2.57 (dd, J=13.7, 6.9 Hz, 1 H) , 2.95 (m, 1 H) , 3.87 (m, 2 H) , 4.42 (dd, J=9.9, 6.9 Hz, 1 H) , 5.13 (d, J=10.3 Hz, 1 H) , 5.31 (dd, J=17.1,- 1.2 Hz, 1 H) , 5.78 (m, 2 H) , 7.35 (d, J=5.9 Hz, 1 H) , 7.69 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 7.99 (d, J=5.9 Hz, 1 H) , 8.12 (d, J=1.7 Hz, 1 H) ; EM: (M+Na)+ 627.
Etapa 5 : Modificaciones: 115 mg éster tert-butílico del ácido 2-(1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4- (7-cloro-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-l-carboxilico usado, 36 mg de producto obtenido (25% de rendimiento) . Producto : Compuesto 258 Datos: EM: (M+Na)+740.
Ejemplo 259: Preparación del Compuesto 259 Compuesto 259 compuesto 259 se preparó siguiendo el Esquema reacción 1 del Ejemplo 250 excepto que se usó ácido 4-metilcinámico en lugar de ácido 3-fenil-but-2-enóico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 25 g ácido 4-metilcinámico usado, 15.3 g de producto obtenido (62% de rendimiento) . Producto : Datos: XH RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 2.50 (s, 3 H) , 6.54 J=7.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.1 Hz, 1 H) , 7.49 (mf 2 H) , (s, 1 H) , 11.49 (s, 1 H) ; EM: (M+H) + 160.
Etapa 2: Modificaciones: 15.3 g 7-metil-2H-isoquinolin-l usado, 5.15 g de producto obtenido (30% de rendimiento). Producto: Datos: XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 2.58 (s, 3 H) , 7.56 (m, 2 H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 8.09 (s, 1 H) , 8.20 (d, J=5.6 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+ 178.
Etapa 3 : Modificaciones: 205 mg l-cloro-7-metil-isoquinolina usado, 350 mg de producto obtenido (89 % de rendimiento) . Producto : Boc Datos: EM: ( +H)+ 373.
Etapa 4 : Modificaciones: 75 mg éster l-tert-butílico del ácido (7-metil-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidina-1, 2-dicarboxílico usado, 107 mg de producto obtenido (95% de rendimiento) . Producto: Datos: EM: (M+Na)+ 607.
Etapa 5: Modi icaciones: 107 mg éster tert-butilico del ácido 2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil- ciclopropilcarbamoil) -4- (7-metil-isoquinolin-l-iloxi) - pirrolidina-l-carboxilico usado, 53 mg de producto obtenido (41 % de rendimiento) . 5 Producto : Compuesto 259 Datos: XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.02 (m, 12 H) , 1.18 5 (s, 9 H), 1.24 (m, 1 H) , 1.45 (dd, J=9.4, 5.5 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1 H) , 2.28 (m, 2 H) , 2.50 (s, 3 H) , 2.61 (dd, J=13.8, 6.7 Hz, 1 H) , 3.34 (s, 1 H) , 4.09 (dd, J=11.7, 3.2 Hz, 1 H) , 4.23 (s, 1 H) , 4.42 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J=10.0, 7.1 Hz, 1 H) , 5.12 (dd, 0 J=10.3, 1.5 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17.1 Hz, 1 H) , 5.76 (m, • '., I. H) , 5.87 (s, .l H), 7.28 (d, J=5.9 Hz, 1 H) , 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=5.9 Hz, 1 H) , 7.93 (s, 1 H) ; EM: (M+H)+ 698.
Ejemplo 260: Preparación del Compuesto 260 Compuesto 260 El compuesto 260 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 250 excepto que se usó ácido 4-metoxicinámico en lugar de ácido 3-fenil-but-2-enóico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 33 g ácido 4-metoxicinámico usado, 7 g de producto obtenido (33% de rendimiento) .
Producto : Datos: ½ RMN (500 MHz, CD3COCD3) d ppm 3.90 (s, 3H) , 6.49 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 7.10 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=8. Hz, 1H) , 7.71 (d, J=2.8 Hz, 1H) .
Etapa 2 : Modificaciones: 4 g 7-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona usado, 3 g de producto obtenido (68 % de rendimiento) . Producto : Datos: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.98 (s, 3H) , 7.38 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.16 (d, J=5.4 Hz, 1H) .
Etapa 3 : Modificaciones: 533 mg l-cloro-7-metoxi-isoquinolina usado, 1115 mg de producto obtenido (100 % de rendimiento) . Producto: Etapa 4 : Modificaciones: 78 mg éster 1-tert-butilico del ácido 4- ( 7 -metoxi-isoquinolin-l-iloxi ) -pirrolidin-1 , 2-dicarboxilico usado, 108 mg de producto obtenido (99 % de rendimiento) .
Producto : Datos: 1Ü RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.17 (m, 4H) , 1.40 (m, 1H), 1.43 (s, 9H) , 1.85 (dd, J=8.1, 5.4 Hz, 1H) , 2.21 (m, 2H) , 2.51 (dd, J=13.7, 6.6 Hz, 1H) , 2.93 (s, 1H) , 3.80 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.41 (dd, J=10.0, 6.6 Hz, 1H) , 4.57 (s, 1H) , 5.11 (d, J=11.3 Hz, 1H) , 5.29 (d, J=17.1 Hz, 1H) , 5.77 (m, 2H) , 7.01 (d, J=7.8 Hz, 1H),, 7.22 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H),' 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=5.9 Hz, 1H) ; EM: (M+H)+ 601.
Etapa 5 : Modificaciones: 100 mg éster tert-butilico del ácido 2- ( 1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil- ciclopropilcarbamoil ) -4- ( 7-metoxi-isoquinolin-l-iloxi) -¦pirrolidin-l-carboxilico usado, 30 mg de producto obtenido (25% de rendimiento) .
Producto : Compuesto 260 Datos: 1H RMN (400 MHz, CD3SOCD3) d ppm 0.90 (m, 2H) , 0.95 (s, 9H) , 1.05 (m, 1H) , 1.12 (s, 9H) , 1.35 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 2.18 (m, 1H), 2.92 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 4.00 (m, 2H) , 4.27 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 4.45 (t, J=8.6 Hz, 1H) , 5.09 (d, J=10.8 Hz, 1H) , 5.23 (d, J=16.9 Hz, 1H) , 5.62 (m, 1H) , 5.79 (s, 1H) , 6.55 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.35 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.39 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.88 (d, J=5.9 Hz, 1H) ; E : (M+H)+ 714.
Ejemplo 261 y 262: Preparación de Compuestos 261 y 262 Compuesto 261 Compuesto 262 Los Compuestos 261 y 262 se prepararon por el siguiente Esquema de reacción 1 del Ejemplo 250 excepto que se usó ácido 4-fluoro-3-metoxicinámico en lugar de ácido 3-fenil-but-2-enóico en la etapa 1.
Etapa 1: Modificaciones: 19.6 g ácido 4-fluoro-3-metoxicinámico usado, 9.5 g de producto obtenido (48% de rendimiento). Producto : Datos: ½ RMN (400 MHz, CD3COCD3) d ppm 4.00 (s, 1H) , 6.49 (d, J=7.34 Hz, 1H) , 7.19 (d, J=7.09 Hz, 1H) , 7.29 (d, J=8.07 Hz, 1H) , 7.86 (d, J=11.74 Hz, 1H) .
Etapa 2 : Modificaciones: 9 g 7-fluoro-6-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona usado, 7 g de producto obtenido (70% de rendimiento) . Producto : Datos: XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 4.04 (s, 3H) , 7.17 (d, J=8.07 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=5.62 Hz, 1H) , 7.94 (d, J=11.49 Hz, 1H) , 8.20 (d, J=5.62 Hz, 1H) .
Etapa 3 : Modificaciones: 222 mg l-cloro-7-fluoro-6-metoxi-isoquinolina usado, 406 mg de producto obtenido. Producto : Etapa 4 : Modificaciones: 400 mg mezcla de éster 1-tert-butílico del ácido 4- (7-fluoro-6-metoxi-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-1, 2-dicarboxilico y éster 1-tert-butilico del ácido 4- (l-cloro-6-metoxi-isoquinolin-7-iloxi) -pirrolidin-1, 2-dicarboxilico usado, 700 mg de producto obtenido. Producto : Etapa 5: Modificaciones: 700 mg mezcla de éster tert-butilico del ácido 2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4- (7-fluoro-6-metoxi-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-l-carboxilico y éster tert-butílico del ácido 4- (l-cloro-6-metoxi-isoquinolin-7-iloxi) -2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -pirrolidin-l-carboxilico usado, 79 mg del compuesto 261 y 80 mg el compuesto 262 obtenido.
Producto : Compuesto 261 Compuesto 262 Datos del compuesto 261: ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.07 (m, 12 H) , 1.25 (m, 10H) , 1.44 (m, 1H) , 1.88 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 1H) , 2.25 (m, 2H) , 2.60 (dd, J=13.7, 6.9 Hz, 1H) , 2.94 (m, 1H) , 4.02 (m, 4H) , 4.22 (s, 1H) , 4.43 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 4.53 (dd, J=10.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 5.30 (d, J=16.6 Hz, 1H) , 5.75 (m, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 7.28 (d, J=5.9 Hz, 1H) , 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.75 (d, J=11.7 Hz, 1H) , 7.91 (d, J=5.9 Hz, 1H) ; EM: (M+Na)+ 754. Datos del compuesto 262: XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.07 (m, 12H) , 1.25 (m, 10H) , 1.44 (m, J=9.41, 5.26 Hz, 1H) , 1.87 (dd, J=8.31, 5.38 Hz, 1H) , 2.24 (q, J=8.72 Hz, 2H) , 2.57 (dd, J=13.82, 7.21 Hz, 1H) , 2.94 (m, 1H) , 3.97 (d, J=5.14 Hz, 3H) , 4.09 (m, J=11.00 Hz, 1H) , 4.24 (s, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 4.50 (m, J=16.87 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J=10.52, 1.71 Hz, 1H) , 5.30 (dd, J=17.12, 1.47 Hz, 1H) , 5.38 (s, 1H) , 5.76 (m, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.66 (d, J=5.87 Hz, 1H) , 8.07 (d, J=5.62 Hz, 1H) ; EM : (M+H)+ 732.
Ejemplo 263: Preparación del Compuesto 263 Compuesto 263 El compuesto 263 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 250 excepto etapa 1 y etapa 2.
Etapa 3: Modificaciones: 176 mg l-cloro-8-metil-isoquinolina usado, 370 mg de producto obtenido (100 mg % de rendimiento) .
Producto : Etapa 4: Modificaciones: 149 mg éster 1-tert-butilico del ác 8-metil-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-1, 2-dicarboxilico usado, 230 mg de producto obtenido (99% de rendimiento) Producto: Datos: ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.13 (m, 4H) , 1.42 (m, 10H) , 1.87 (dd, J=8.2, 5.3 Hz, 1H) , 2.25 (m, 2H) , 2.58 (dd, J=13.9, 6.9 Hz, 1H) , 2.83 (s, 3H) ,2.96 (m, 1H) , 3.85 (m, 2H) , 4.38 (dd, J=10.2, 6.7 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H) , 5.30 (dd, J=17.1, 1.2 Hz, 1H) , 5.76 (m, 2H) , 7.28 (d, - J=5.9 Hz, .1H) , 7.36 (d, J=6.9 Hz, 1H) , 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.62 (m,'lH), 7.88 "(d, J=5.6 Hz, 1H) ; E : (M+Na)+ 607.
Etapa 5: Modificaciones: 220 mg éster tert-butilico del ácido 2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2- inil-ciclopropilcarbamoil ) -4- ( 8-metil-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-l-carboxílico usado, 90 rag de producto obtenido (35% de rendimiento) .
Producto: Compuesto 263 Datos: 2H RMN (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.05 (m, 12H) , 1.24 (m, 10H) , 1.44 (dd, J=9.3, 5.4 Hz, 1H) , 1.87 (dd, J=8.1, 5.4 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H) , 2.60 (dd, J=13.9, 7.3 Hz, 1H) , 2.77 (s, 3H) , 2.94 (m, 1H) , 4.04 (dd, J=11.9, 3.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J=9.5 Hz, 1H) , 4.42 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 4.54 (dd, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.3 Hz, 1H) , 5.28 (d, J=17.1 Hz, 1H) , 5.75 (m, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 6.63 .(-d., J=9.1 Hz, ,1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=5.6 Hz, 1H) ; EM : ( +Na)+ 720.
Ejemplo 264: Preparación del Compuesto 264 Compuesto 264 El compuesto 264 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 del Ejemplo 250 excepto etapa 1 y etapa 2.
Etapa 3: Modificaciones: 203 mg l-cloro-8-metoxi-isoquinolina usado, 340 mg de producto obtenido (85% de rendimiento) . Producto: Datos: ½ RMN (400 MHz, CD3SOCD3) d ppm 1.34, 1.36 (2s, 9H, rotámeros), 2.26 (m, 1H) , 2.49 (m, 1H) , 3.67 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.31 (m, 1H) , 5.67 (br s, 1H) , 7.04 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.30 (d, J=5.9 Hz, 1H) , 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.62 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 12.64 (s, 1H) ; EM: (M+Na)+ 411.
Etapa 4 : Modificaciones: 78 mg éster 1-tert-butílico del ácido 8-metoxi-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-1, 2-dicarboxilico usado, 115 mg de producto obtenido (96% de rendimiento) . Producto: Etapa 5 : Modificaciones: 110 mg éster tert-butilico del ácido 2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil ) -4- ( 8-metoxi-isoquinolin-l-iloxi) -pirrolidin-l-carboxilico usado, 45 mg de producto obtenido (34% de rendimiento) . Producto : Compuesto 264 Datos: EM: (M+H)+ 714 Ejemplo 265 y 266: Preparación de Compuestos 265 y 266 Compuesto 265 Compuesto 266 Los Compuestos 265 y 266 se prepararon por el siguiente Esquema de reacción 1 del Ejemplo 250 excepto que se usó ácido 3 - (2 , 3 -dihidro-benzofuran- 7- il ) -acrílico en lugar de ácido 3-fenil-but-2 -enóico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 3.8 g ácido 3- (2 , 3 -dihidro-benzofuran-7-il) -acrilico usado, 2 g de producto obtenido (53% de rendimiento) . Producto: Datos: ¾ RMM (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.37 (t, J=9.05 Hz, 1H) 4.73 (t, J=9.05 Hz, 2H) , 6.67 (d, J=7.09 Hz, 1H) , 7.10 (d, J=7.09 Hz, 1H) , 7.37 (d, J=8.07 Hz, 1H) , 7.81 (d, J=8.07 Hz, 1H) ; EM: (M+H)+ 188.
Etapa 2 : Modificaciones: 1.87 g 2 , 3-dihidro-7H-furo [2 , 3-f] isoquinolin-6-ona usado, 1.84g de producto obtenido (90% de rendimiento) .
Producto: Datos: ¾ RMN (400 Hz , CDCl3) d ppm 3.43 (t, J=9.05 Hz, 2H) , 4.82 (t, J=9.05 Hz, 2H) , 7.52 (d, J=8.56 Hz, 1H) , 7.66 (d, J=5.62 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=8.31 Hz, 1H) , 8.19 (d, J=5.62 Hz, 1H) ; EM (M+H) + 206.
Etapa 3 : Modificaciones: 206 mg 6-cloro-2, 3-dihidro-furo [2 , 3-f] isoquinolina usado,- 300 mg obtenidos de mezcla de productos .
Etapa 4 : Modificaciones: 240 rag mezcla de productos de la etapa 3 usado, 350 mg de mezcla de productos obtenido. Producto : Etapa 5 : Modificaciones: 331 mg mezcla de productos de la etapa 4 usado, .24.0 mg del compuesto 265 y 24 mg del compuesto 266 obtenido .
Producto : Compuesto 265 Compuesto 266 Datos del compuesto 265: ¾ RMN (400 Hz, CD3OD) d ppm 0.99 (m, 12H) , 1.16 (m, 10H) , 1.36 (m, 1H) , 1.81 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1H) , 2.18 (m, 2H) , 2.54 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1H) , 2.87 (m, 1H) , 3.31 (t, J=9.05 Hz, 2H) , 4.01 (m, 1H) , 4.18 (s, 1H) , 4.36 (d, J=11.74 Hz, 1H) , 4.46 (dd, J=10.15, 7.21 Hz, 1H) , 4.70 (m, 2H) , 5.05 (d, J=10.27 Hz, 1H) , 5.23 (d, J=16.87 Hz , 1H) , 5.70 (m, 2H) , 7.23 (d, J=5.87 Hz , 1H) , 7.31 (d, J=8.31 Hz, 1H) , 7.63 (d, J=8.31 Hz, 1H) , 7.82 (d, J=5.87 Hz, 1H) ; EM (M+H)+ 726. Datos del compuesto 266: XH RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 1.06 "(m,. ¦ 12H) , 1.24 (m, 10H) , 1.44 (dd, J=10.03, 5.14 Hz, 1H) , 1.88 (dd, J=7.83, 5.38 Hz, 1H) , 2.27 (m, 2H) , 2.65 (dd, J=12.96, 6.36 Hz, 1H) , 2.94 (m, 1H) , 4.03 (dd, J=12.35, 3.30 Hz, 1H) , 4.25 (s, 1H) , 4.54 (m, 2H) , 5.12 (d, J=10.27 Hz, 1H) , 5.29 (d, J=17.12 Hz, 1H) , 5.75 (m, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 7.05 (d, J=1.96 Hz, 1H) , 7.72 (m, .2H), 8.02 (m, 2H) , 8.11 (d, J-5.87 Hz, 1H) , 9.19 (s, 1H) ; EM : (M+H) + 724.
Ejemplo 267 y 268; Preparación de Compuestos 267 y 268 Compuesto 267 Compuesto 268 Compuestos 267 y 268 se prepararon por el siguiente Esquema de reacción 1 del Ejemplo 250 excepto que se usó ácido 3 - (2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il) -acrílico en lugar de ácido 3-fenil-but-2-enóico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 1.14 g ácido 3 - (2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il) -acrílico usado, 600 mg de producto obtenido (52% de rendimiento) . Producto : Datos: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.35 (t, J=8.93 Hz, 2H) , 4.74 (t, J=8.93 Hz, 2H) , 6.49 (d, J=7.09 Hz, 1H) , 6.95 (d J=8.56 Hz, 1H) , 7.25 (d, J=7.09 Hz, 1H) , 8.13 (d, J=8.80 Hz 1H) ; E (M+H)+ 188. Etapa 2 : Modificaciones: 560 mg 1 , 7-dihidro-2H-fu.ro [3 , 2 f] isoquinolin-6-ona usado, 380 mg de producto obtenido (48 de rendimiento) . Producto : Datos: ¾ RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 3.47 (t, J=9.05 Hz, 2H) , 4.84 (t, J=9.05 Hz, 2H) , 7.24 (d, J=8.5S Hz, 1H) , 7.33 (d, J=5.87 Hz, 1H) , 8.20 (m, 2H) ; EM (M+H) + 206.
Etapa 3 : Modificaciones: 105 mg 6-cloro-l , 2-dihidro-furo [3 , 2 - f] isoquinolina usado, 390 mg obtenidos de mezcla de productos . Producto: Etapa 4 : Modificaciones: 216 mg mezcla de productos de etapa 3 usado, 330 mg obtenidos de mezcla de productos. Producto : Etapa 5 : Modificaciones: 330 mg etapa 4 mezcla de productos usado, 140 mg del compuesto 267 y 25 mg del compuesto 268 obtenido . Producto : Compuesto 267 Compuesto 268 Datos del compuesto 267: ¾ RMN (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.07 (m, 12 H) , 1.24 (m, 10 H) , 1.43 (m, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) , 2.26 (m, 2 H) , 2.61 (dd, J=13.69, 7.09 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 3.42 (t, J=9.05 Hz , 2 H) , 4.05 (dd, J=11.86, 3.55 Hz, 1 H) , 4.24 (s, 1 H) , 4.50 (m, 2 H) , 4.77 (t, J=8.93 Hz, 2 H) , 5.12 (m, 1 H) , 5.29 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.76 (m, 2 H) , 7.03 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 7.12 (d, J=6.11 Hz, 1 H) , 7.91 (d, J=5.87 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J=8.80 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+ 726. Datos del compuesto 268: ¾ MN (400 Hz, CD30D) d ppm 1.06 (m, 12 H) , 1.19 (s, 9 H) 1.26 (m, 1 H) , 1.44 (m, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) , 2.24 (d, J=8.56 Hz, 2 H) , 2.64 (m, 1 H) , 2.95 (m, 1 H) , 4.07 (m, J=3.42 Hz, 1 H) , 4.24 (s, 1 H) , 4.54 (m, 2 H) , 5.12 (d, J=10.52 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.76 (m, 1 H) , 5.91 (s, 1 H) , 7.39 (d, J=1.47 Hz, 1 H) , 7.68 (m, 2 H) , 7.96 (d, J=1.96 Hz, 1 H) , 8.12 (m, 2 H) ; EM: (M+H)+724.
Ejemplo 269: Preparación del Compuesto 269 Compuesto 269 Esquema de reacción 1 Compuesto 269 Etapa 1 : Una solución de ácido 2-trifluormetoxicinámico (11.6 g) , difenilfosforil azida (13.75 g) , y trietilamina (7.07 g) en benceno (50 mL) se agitó durante 1 hora. Después de la filtración a través de un tapón de gel de sílice lavado con benceno y concentración, el residuo se disolvió en difenilmetano (80 mL) y se puso a reflujo por 3 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se colectaron los sólidos • a ^través de un tapón lavado con benceno y se secó para dar 5.1 g (44%) del producto deseado como un sólido. ¾ RMN (400" MHz, CD30D) d ppm 6.79 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 7.70 (d, J=7.8 Hz , 1 H) , 8.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+230.
Etapa 2 : Una solución de 5-trifluorometoxi-2H-isoquinolin-l-ona (4.58 g) en POCl3 (50 mL) se llevó a reflujo por 3 horas. Después de enfriar y la concentración, el residuo se hizo básico con NaOH 5 N y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0 . Después de la concentración, la purificación por cromatografía instantánea de Biotage con 5% de acetato de etilo en hexanos, dio 4.347 g (88%) del producto deseado como un sólido. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.66 (m, 2 H) , 7.87 (d, J=5.9 Hz, 1 H) , 8.31 (m, 1 H) , 8.37 (d, J=5.9 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+248.
Etapa 3 : A una suspensión del éster tert-butílico del ácido {l- [2 - (1-ciclopropansulfoni1aminocarboni1-2-vini1-ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil } -carbámico (56 mg) , l-cloro-5-trifluorómetoxi-isoquinolina (25 mg) , y LaCl3 (25 mg) en DMF (1 mL) a -78°C, se le agregó tert-BuOK (0.5 mL, 1 M en THF) y se entibió hasta temperatura ambiente. Después de agitar por 30 minutos, l'a; reacción se apagó con solución de NH4C1 saturado y se extrajo con acetato de etilo. Después de la concentración, la purificación por CLAR preparativa dio 35 mg (46%) del compuesto deseado 269 como un sólido. 2H RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 1.03 (m, 12 H) , 1.24 (m, 10 H) , 1.44 (dd, J=9.7, 5.3 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 1 H, ) 2.28 (m, 2 H) , 2.64 (dd, J=13.7, 7.1 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 4.09 (m, 1 H) , 4.21 (d, J=9.3 Hz, 1 H) , 4.53 (m, 2 H) , 5.12 (d, J=ll .5 Hz, 1 H) , .30 (d, J=17.1 Hz, 1 H) , 5.75 (m, 1 H) , 5.92 (m, 1 H) , 6.60 (d, J=9.5 Hz, 1 H) , 7.49 (d, J=6.1 Hz, 1 H) , 7.60 (m, 1 H) , 7.69 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 8.11 (d, J=6.1 Hz , 1 H) , 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H) ; E : (M+Na)+790.
Ejemplo 270: Preparación del Compuesto 270 Compuesto 270 El compuesto 270 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que se usó ácido 2-trifluorometilcinámico en lugar de ácido 2-trifluormetoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 10 g ácido 2 -trifluorometilcinámico usado, 5 g de producto obtenido (50% de rendimiento) .
Producto : Datos: H RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 6.83 (m, 1 H) , 7.33 (d, J=7.58 Hz, 1 H) , 7.63 (t, J=7.83 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) , 8.57 (d, J=8.07 Hz, 1 H) .
Etapa 2 : Modificaciones: 4.4 g 5-trifluorometil-2H-isoquinolin-l-ona usado, 3.5 g de producto obtenido (73% de rendimiento) . Producto .- Datos: ¾ RMN (400 MHz , CDCl3) d ppm 7.75 (t, J=7.95 Hz, 1 H) , 7.90 (m, 1 H) , 8.12 (d, J=7.34 Hz, 1 H) , 8.41 (d, J=6.11 Hz, 1 H) , 8.60 (d, J=8.56 Hz, 1 H) .
Etapa 3 : Modif caciones: 46 mg l-cloro-5-trifluorometil-isoquinolina y 111 mg éster tert-butílico del ácido {l-[2-(l-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4- idroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil } -carbámico usado, 70 mg de producto obtenido (47% de rendimiento) .
Producto : Compuesto 270 Datos: XH RMN (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.06 (m, 12 H) , 1.23 (m, 10 H) , 1.44 (dd, J=9.54, 5.38 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) , 2.28 (m, 2 H) , 2.65 (dd, J=13.82, 6.97 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 4.07 (m, 1 H) , 4.20 (m, 1 H) , 4.56 (m, 2 H) , 5.12 (m, 1 H) , 5.30 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.75 (m, 1 H) , 5.90 (s, 1 H) , 6.59 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 7.53 (d, J=4.40 Hz, 1 H) , 7.65 (t, J=7.83 Hz, 1 H) , 8.12 (d, J=7.09 Hz, 1 H) , 8.15 (d, J=6.36 Hz, 1 H) , 8.50 (d, J=8.31 Hz, 1 H) ,- EM: (M+Na)+774.
Ejemplo 271: Preparación del Compuesto 271 Compuesto 271 El compuesto 271 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que se usó ácido 2-clorocinámico en lugar de ácido 2 -trifluormetoxicinámíco en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 7 g ácido 2-clorocinámico usado, 5 g de producto obtenido (71% de rendimiento) . Producto : Datos: ¾ MN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.02 (m, 4 H) , 3.91 (m, 4 H) , 6.97 (d, J=7.34 Hz, 1 H) , 7.18 (d, J=7.34 Hz , 1 H) , 7.44 (m, 2 H) , 8.02 (d, J=7.83 Hz , 1 H) ; EM (M+H) +231.
Etapa 2 : Modificaciones: 2.2 g 5-morfolin-4-il-2H-isoquinolin-l- ona usado, 2.1 g de producto obtenido (87% de rendimiento) . Producto : Datos: ¾ RMN (400 Hz , CCl3D) d ppm 3.09 (m, 4 H) , 3.97 (m, 4 H) , 7.32 (d, J=7.58 Hz, 1 H) , 7.60 (m, 1 H) , 7.91 (d, J=5.87 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J=8.56 Hz, 1 H) , 8.26 (d, J=5.87 Hz, 1 H) .
Etapa 3 : Modificaciones: 50 mg 1 -cloro-5 -morfol n-4 - il - isoquinolina y 111 mg éster tert-butilico del ácido {l- [2 - (1-Ciclopropansulfonilaminocarbonil -2 -vinil - ciclopropilcarbamoil ) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] - 2 , 2-diraetil-propil } -carbámico usado, 40 mg de producto ¦ obtenido (26% de rendimiento) .
Producto : Compuesto 271 Datos: ¾ RMN (500 Hz, CD3OD) d ppm 1.07 (m, 12 H) , 1.26 (m( 10 H) , 1.44 (d, J=7.93 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=7.93, 5.19 Hz, 1 H) , 2.25 (m, 2 H) , 2.62 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 3.06 (d, J=3.97 Hz, 4 H) , 3.94 (m, 4 H) , 4.07 (d, J=14.04 Hz, 1 H) , 4.25 (s, 1 H) , 4.45 (d, J=12.21 Hz, 1 H) , 4.52 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=9.46 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=16.79 Hz, 1 H) , 5.75 (m, 1 H) , 5.85 (s, 1 H) , 7.34 (d, J=7.32 Hz, 1 H) , 7.45 (t, J=7.78 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 7.91 (d, J=7.63 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=5.80 Hz, 1 H) .
Ejemplo 272 s Preparación del Compuesto 272 Compuesto 272 El compuesto 272 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que se usó ácido 2,3-dimetoxicinámico en lugar de ácido 2-trifluorometoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 10.4 g ácido 2 , 3 -dimetoxicinamico usado, 4.1 g de producto obtenido (40% de rendimiento) .
Producto: Datos: 1H RMN (400 MHz , CD30D) d ppm 3.86 (s, 3 H) , 3.96 (s, 3 H) , 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H) , 7.10 (d, J=7.2 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; EM : (M+H) +206.
Etapa 2 : Modificaciones: 4.1 g 5 , 6-dimetoxi-2H-isoquinolin-l-ona usado, 4.03 g de producto obtenido (90% de rendimiento) . Producto: Datos: ¾ RM (400 MHz, CD30D) d ppm 3.97 (s, 3 H) , 4.05 (s, 3 H) , 7.65 (d, J=9.29 Hz, 1 H) , 7.90 (dd, J=5.87, 0.98 Hz, 1 H) , 8.12 (m, 2 H) .
Etapa 3 : Modificaciones: 22 mg l-cloro-5 , 6-dimetoxi-isoquinolina y 56 mg éster tert-butílico del ácido {l- [2- (1- ciclopropansulfonilaminocarbon.il -2-vinil- ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2- dimetil-propil } -carbámico usado, 31 mg de producto obtenido (42% de rendimiento) . Producto : Compuesto 272 Datos: XE RMN (500 MHz, CD30D) d ppm 1.06 (m, 12 H) , 1.26 (m, '¦· 1?· H) , "l.44 (s,- 1 H),: 1.88 (d, J=7.32 Hz, 1 H) , 2.24 (s, 2 H) , 2.60 (m, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 3.99 (s, 3 H) , 4.06 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.23 (s, 1 H) , 4.43 (d, J=10.68 Hz, 1 H) , 4.53 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17.40 Hz, 1 H) , 5.77 (m, 2 H) , 7.35 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 7.46 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=8.85 Hz, 1 H) .
Ejemplo 273; Preparación del Compuesto 273 Compuesto 273 El compuesto 273 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que el ácido 4-cloro-3-metoxicinámico se usó en lugar de ácido 2-trifluormetoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 2.5 g ácido 4-cloro-3 -metoxicinámico usado, 1.2 g de producto obtenido (48% de rendimiento) . Producto : Datos: ¾ RM (400 MHz , CD3OD) d 4.00 (s, 3 H) , 6.64 (d, J=7.09 Hz, 1 H) , 7.15 (d, J=7.34 Hz, 1 H) , 7.21 (s, 1 H) , 8.22 (s, 1 H) .
Etapa 2 : Modificaciones: 1.05 g 7-cloro-6-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona usado, 0.8 g de producto obtenido (70% de rendimiento) . Producto : Datos: XH RMN (400 Hz, CDCl3) d ppm 4.05 (s, 3 H) , 7.13 (s, 1 H) , 7.48 (d, J=5.38 Hz, 1 H) , 8.21 (d, J=5.62 Hz, 1 H) , 8.34 (s, 1 H) ; EM: (M+H)+229. Etapa 3 : Modificaciones: 44 mg 1 , 7-dicloro-6-metoxi-isoquinolina y 113 mg éster tert-butílico del ácido {l-[2-(l-c clopropansulfonilaminocarbonil-2 -vinil-ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil } -carbámicq usado, 25 mg de producto obtenido (17% de rendimiento) Producto : Compuesto 273 Datos: ¾ RMN (400 Hz, CD30D) d ppm 1.07 (m, 12 H) , 1.24 (m, 10 H) , 1.44 (dd, J=9.54, 5.38 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) , 2.26 (m, 1 H, ) 2.60 (m, J=13.69, 6.85 Hz, 1. H) , 2.94 (m, 2 H) , 3.98 (s, 3 H) , 4.06 (m, 1 H) , 4.20 (m, 1 H) , 4.42 (d, J=12.23 Hz, 1 H) , 4.57 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=11.74 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17.36 Hz, 1 H) , 5.76 (m, 1 H) , 5.86 (s, 1 H) , 7.28 (d, J=5.62 Hz, 1 H) , 7.33 (s, 1 H) , 7.92 (d, J=5.87 Hz, 1 H) , 8.09 (s, 1 H) ; E : (M+H)+749.
Ejemplo 274; Preparación del Compuesto 274 Compuesto 274 El compuesto 274 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que el ácido 2-fluoro-3-¦ cinámico se usó en lugar de ácido 2-trifluormetoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 3.92 g ácido 2-fluoro-3 -cinámico usado, 2.4 g de producto obtenido (61% de rendimiento) .
Datos: 1H M (400 MHz, CD30D) d ppm 4.00 (s, 3 H) , 6.72 (m, 1 H) , 7.16 (d, J=7.34 Hz, 1 H) , 7.35 (t, J=8.44 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=8.80 Hz, 1 H) .
Etapa 2 : Modificaciones: 1.93 g 5-fluoro-6-metoxi-2H-isoquinolin-l~ona usado, 1.688 g de producto obtenido (80% de rendimiento) . Producto: Datos: ½ RMN (CDCl3) d ppm 4.08 (s, 3 H) , 7.44 (dd, J=9.29, 7.83 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J=5.87 Hz, 1 H) , 8.12 (d, J=9.29 Hz, 1 H) , 8.22 (d, J=5.87 Hz, 1 H) ; EM : (M+H) + 212.
Etapa 3 : ·* '..· "Modificaciones: 41 mg l-cloro-5-fluoro-6-metoxi-isoquinolina y 133 mg éster tert-butllico del ácido {l- [2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil] -2,2-dimetil-propil}-carbámico usado, 70 mg de producto obtenido (48% de rendimiento) .
Producto : Compuesto 274 Datos: XH RMN (CD3OD) d ppm 1.06 (m, 13 H) , 1.21 (s, 9 H) , 1.44 (dd, J=9.78, 5.38 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.19, 5.50 Hz, 1 H) , 2.24 (d, J=9.29 Hz, 2 H) , 2.62 (d, J=13.94 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 4.05 (m, 4 H) , 4.22 (d, J=9.29 Hz, 1 H) , 4.45 (m, 1 H) , 4.54 (dd, J=9.66, 7.21 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.52 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=16.87 Hz, 1 H) , 5.76 (m, 1 H) , 5.86 (s, 1 H) , 7.39 (m, 2 H) , 7.95 (d, J=6.11 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J=9.29 Hz, 1H) .
Ejemplo 275; Preparación del Compuesto 275 Compuesto 275 El compuesto 2 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que el ácido 2-cloro-3-metoxicinámico se usó en lugar de ácido 2-trifluormetoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 658 mg ácido 2-cloro-3-metoxicinámico usado, 360 mg de producto obtenido (54% de rendimiento) . Producto : Datos: ¾ RM (400 MHz , CD3OD) d ppm 4.02 (s, 3 H) , 6.91 (d, J=7.34 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J=7.58 Hz, 1 H) , 7.35 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 8.27 (d, J=9.05 Hz, 1 H) .
Etapa 2 : Modificaciones: 350 mg 5-cloro-6-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona usado, 300 mg de producto obtenido (80% de rendimiento) . Producto: Datos: ¾ RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 4.09 (s, 3 H) , 7.43 (d, J=9.29 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J=6.11 Hz, 1 H) , 8.30 (m, 2 H) ; EM (M+H)+ 229.
Etapa 3 : 5 Modificaciones: 68 mg 1, 5-dicloro-6-metoxi-isoquinolina y 167 mg éster tert-butilico del ácido {l- [2- (1- ciclopropansulfonilaminocarbonil - 2 -vinil - ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2- dimetil-propil } -carbámico usado, 130 mg de producto obtenido 0 (60% de rendimiento) . Producto : Compuesto 0 Datos: 2H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.06 (m, 12 H) , 1.25 (m, - ¦ 10.?)·, 1.46 (d, J=5.62 ??, ? ?), 1.88 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) , 2.27 (m, 2 H) , 2.62 (m, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 4.05 (m, 4 H) , 4.22 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 4.46 (d, J=11.49 Hz , 1 H) , 4.54 (dd, J=9.78, 6.36 Hz, 1 H) , 5.13 (d, J=10.52 Hz, 1 H) , 5.30 5 (d, J=15.89 Hz, 1 H) , 5.76 (m, 1 H) , 5.86 (s, 1 H) , 7.40 (d, J=9.29 Hz, 1 H) , 7.55 (d, J=6.36 Hz, 1 H) , 8.01 (d, J=6.36 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J=9.29 Hz, 1 H) ; EM: (M+H) + 749.
Ejemplo 276: Preparación del Compuesto 276 Compuesto 276 El compuesto 276 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que el ácido 3-cloro-2-metoxicinámico se usó en lugar de ácido 2-trifluormetoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 4.24 g ácido 3-cloro-2-metoxicinámico usado, 2.4 g de producto obtenido (57% de rendimiento) . Producto : Datos: XH M (400 Hz, CD30D) d ppm 3.93 (s, 1 H) , 6.85 (d, J=7.34 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=7.34 Hz, 1 H) , 7.52 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J=8.80 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+210.
Etapa 2 : Modificaciones: 2.09 g 6-cloro-5-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona usado, 1.9 g de producto obtenido (83% de rendimiento) . Producto : Datos: 1H RMN (400 Hz, CDCl3) d ppm 4.03 (s, 2 H) , 7.63 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J=5.14 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 8.32 (d, J=5.62 Hz, 1 H) ; EM: (M+H) + 229.
Etapa 3 : Modificaciones: 91 mg 1 , 6-dicloro-5-metoxi-isoquinolina y 226 mg éster tert-butílico del ácido {l-[2-(l-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2 -vinil-ciclopropilcarbamoil) -4- idroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil -'prbpil} -carb mico usado, 114 mg de producto obtenido (38% de rendimiento) .
Producto : Compuesto 276 Datos: XH RMN (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.06 (m, 12 H) , 1.23 (m, 10 H) , 1.44 (t, J=6.72 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=7.95, 5.26 Hz , 1 H) , 2.25 (m, 2 H) , 2.62 (dd, J=13.33, 6.48 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 3.98 (s, 3 H) , 4.03 (m, 1 H) , 4.20 (m, 1 H) , 4.51 (m, 2 H) , 5.12 (d, J=10.52 Hz, 1 H) , 5.32 (s, 1 H) , 5.75 (m, 1 H) , 5.87 (s, 1 H) , 7.50 (m, 2 H) , 7.95 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J=5.87 Hz, 1 H) ; EM (MH+) 749.
Ejemplo 277; Preparación del Compuesto 277 Compuesto 277 El compuesto 277 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que ácido 3- (4-cloro-fenil) -3-metoxi-acrílico se usó en lugar de ácido 2-trifluormetoxícinámico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 4.24 g ácido 3- (4-cloro-fenil) -3-metoxi-acrílico usado, 130 mg de producto obtenido (3% de rendímiento) Producto: Datos: aH RMN(400 MHz, CD30D) d ppm 3.96 (s, 3 H) , 7.19 (dd, J=8.80, 2.45 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J=2.45 Hz, 1 H) , 7.34 (s, 1 H) , 8.25 (d, J=9.05 Hz, 1 H) ; EM: (M+H) + 210.
Etapa 2 : Modificaciones: 105 mg 7-cloro-4-metoxi-2H~isoquinolin-1-ona usado, 60 mg de producto obtenido (71% de rendimiento) . Producto : Datos: 1H RMN (400 Hz, CDCl3) 6 ppm 4.05 (s, 3 H) , 7.67 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 8.16 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 8.24 (d, J=l.96 Hz, 1 H) ; E : (G+?) + 229.
Etapa 3 : Modificaciones: 46 mg 1 , 7-dicloro-4-metoxi-isoquinolina y 113 mg éster tert-butílico del ácido {l- [2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil} -carbámico usado, 50 mg de producto obtenido (31% de rendimiento) . Producto : Compuesto 277 Datos: XH RMN (400 Hz, CD30D) 5 ppm 1.06 (m, 11 H) , 1.16 (s, 9 H) 1.24 (m, 2 H) , 1.44 (dd, J=9.54, 5.38 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) , 2.28 (m, 2 H) , 2.59 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 4.00 (s, 3 H) , 4.05 (d, J=ll .74 Hz, 1 H) , 4.19 (s, 1 H) , 4.43 (d, J=11.49 Hz, 1 H) , 4.56 (dd, J=10.03, 6.85 Hz , 1 H) , 5.12 (d, J=11.49 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.76 (m, 2 H) , 7.57 (s, 1 H) , 7.67 (d, J=8.56 Hz, 1 H) , 8.04 (s, 1 H) , 8.08 (d, J=8.80 Hz, 1 H) ; EM : (M+H)+ 749.
Ejemplo 278; Preparación del Compuesto 278 Compuesto 278 El compuesto 278 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: La mezcla de 6-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona (700 mg) y NCS (532 mg) en MeCN (10 mL) se llevó a reflujo por 3 horas. La filtración dio 600 mg (72%) del producto deseado como un sólido. Producto : Datos: ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.96 (s, 1 H) , 7.19 (dd, J=8.80, 2.45 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J=2.45 Hz, 1 H) , 7.34 (s, 1 H) , 8.25 (d, J=9.05 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+ 210.
Etapa 2 : Modificaciones: 500 mg 4-cloro-6-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona usado, 400 mg de producto obtenido. Producto : Datos: ¾ RMN (400 Hz, CDCl3) d ppm 4.01 (s, 3 H) , 7.35 (d, J=2.45 Hz, 1 H) , 7.41 (d, J=2.45 Hz, 1 H) , 8.24 (d, J=9.29 Hz, 1 H) , 8.27 (s, 1 H) ; EM: (M+H) + 229.
Etapa 3 : Modificaciones: 42 mg 1 , 4-dicloro-6-metoxi-isoquinolina y 117 mg éster tert-butílico del ácido {l- [2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil} -carbámico usado, 70 mg de producto obtenido (47% de rendimiento) .
Producto : Compuesto 278 Datos: ¾ RM (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.05 (m, 12 H), 1.25 (ra, 10 H) , 1.44 (m, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) , 2.24 (m, 2 H) , 2.61 (dd, J=13.82, 6.72 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 3.97 (s, 3 H) , 4.04 (dd, J=11.74, 2.69 Hz, 1 H) , 4.21 (s, 1 H) , 4.49 (m, 2 H) , 5.12 (d, J=10.52 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.75 (m, 2 H) , 7.19 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 7.37 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 8.13 (d, J=9.05 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+ 749.
Ejemplo 279; Preparación del Compuesto 279 Compuesto 279 El compuesto 279 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que el ácido 3-metoxi-3- ( 3-metoxi-fenil) -acrilico se usó en lugar de ácido 2- trifluormetoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1: Modificaciones: 4.24 g ácido 3-metoxi-3- ( 3-metoxi- fenil) -acrilico usado, 400 mg de producto obtenido (10% de rendimiento) . Producto: Etapa 2: Modificaciones: 400 mg 4 , 6-dimetoxi-2H-isoquinolin- usado, 300 mg de producto obtenido (69% de rendimiento) . Producto: Datos: aH RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 3.97 (s, 3 H) , 4.05 (s, 3 H) , 7.31 (dd, J=9.17, 2.57 Hz, 1 H) , 7.45 (d, J=2.69 Hz, 1 H) , 7.75 (s, 1 H), 8.16 (d, J=9.29 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+ 224.
Etapa 3 : Modificaciones: 89 mg l-cloro- , 6-dimetoxi-isoquinolina y 223 mg éster tert-butílico del ácido {l- [2- (1-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil } -carbámico usado, 160 mg de producto obtenido (54% de rendimiento) . Producto : Compuesto 279 Datos: XH MN (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.07 (m, 12 H) , 1.21 (m, 10 H) , 1.43 (m, 1 H) , 1.87 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) , 2.24 (m, 2 H) , 2.58 (dd, J=13.57, 6.97 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 3.99 (s, 3 H) , 4.04 (dd, J=11.74, 2.93 HZ, 1 H) , 4.24 (s, 1 H) , 4.39 (d, J=11.98 Hz, 1 H) , 4.50 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.52 Hz , 1 H) , 5.29 (d, J=16.87 Hz, 1 H) , 5.75 (m, 2 H) , 7.12 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 7.40 (d, J=2.20 Hz, 1 H) , 7.48 (s, 1 H) , 8.04 (d, J=9.05 Hz, 1 H) ; EM: (M+H) + 744.
Ejemplo 280: Preparación del Compuesto 280 Compuesto 280 El compuesto 280 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que ácido 3- (3- difluorometoxi-fenil) -acrílico se usó en lugar de ácido 2- trifluormetoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 4.28 g ácido 3 - (3-difluorometoxi-fenil) - acrilico usado, 3.1 g de producto obtenido (72% de rendimiento) . Producto : Datos: EM (M+H) + 212.
Etapa 2 : Modificaciones: 2 g 6-difluorometoxi-2H-isoquinolin-l-ona usado, 1.5 g de producto obtenido (61% de rendimiento) . Producto : Datos: XH RMN (400 Hz, CDCl3) d ppm 6.69 (t, J=72.75 Hz, 1 H) , 7.49 (ra, 2 H) , 8.28 (d, J=5.62 Hz, 1 H) , 8.36 (d, J=9.05 Hz, 1 H) ; EM: (M+H) + 230.
Etapa 3 : Modificaciones: 46 mg l-cloro-6-difluorometoxi-isoquinolina y 113 mg éster tert-butilico del ácido {l- [2- (1-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil } -carbámico usado, 8 mg de producto obtenido (5% de rendimiento) . Producto : Compuesto 280 Datos: ¾ RMN (400 Hz, CD30D) d ppm 1.05 (m, 12 H) , 1.23 (m, H) , 1.44 (m, 2 H) , 1.88 (dd, J=8.19, 5.50 Hz, 1 H) , 2.30 (m, 2 H) , 2.67 (d, J=13.94 Hz, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 4.07 (d, J=10.27 Hz, 1 H) , 4.21 (s, 1 H) , 4.53 (d, J=6.85 Hz, 2 H) , 5.13 (m, 1 H) , 5.31 (s, 1 H) , 5.76 (d, J=47.93 Hz , 2 H) , 7.11 (m, 2 H) , 7.26 (d, J=6.11 Hz, 1 H) , 7.81 (d, J=6.11 Hz, 1 H) , 8.16 (m, 1 H) ; EM : (M+H) + 700.
Ejemplo 281; Preparación del Compuesto 281 Compuesto 281 El compuesto 281 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que el ácido 3-cloro-3-fenil-acrilico se usó en lugar de ácido 2-trifluorometoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 11 g ácido 3-cloro-3 -fenil-acrílico usado, 3.1 g de producto obtenido (29% de rendimiento). Producto : Datos: ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.34 (s, 1 H) , 7.52 (t, J=7.58 Hz, 1 H) , 7.77 (t, J=7.46 Hz, 1 H) , 7.90 (d, J=8.07 Hz, 1 H) , 8.39 (d, J=8.07 Hz, 1 H) , 11.37 (s, 1 H) ; EM:E : (M+H)+ 180.
Etapa 2 : Modificaciones: 3.1 g 4 -cloro-2H-isoquinolin-l-ona usado, 2.3 g de producto obtenido (66% de rendimiento) Producto : Datos: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.77 (ddd, J=8.31, 7.09, 1.22 Hz, 1 H) , 7.88 (ddd, J=8.31, 7.09, 1.22 Hz, 1 H) , 8.23 (d, J=8.31 Hz, 1 H) , 8.34 (s, 1 H) , 8.36 (d, J=8.56 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+ 198.
Etapa 3 : Modificaciones: 20 mg 1 , 4-dicloro-isoquinolina y 56 mg éster tert-butílico del ácido {l- [2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil}-carbámico usado, 33 mg de producto obtenido (30% de rendimiento) .
Producto : Compuesto 281 Datos: ¾ RMN (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.06 (m, 12 H) , 1.24 (m, 10 H) , 1.44 (dd, J=9.41, 5.2d Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=7.83, 5.62 Hz, 1 H) , 2.27 (m, 2 H) , 2.63 (dd, J=13.82, 6.97 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 4.06 (dd, J=11.49, 2.45 Hz, 1 H) , 4.22 (d, J=9.29 Hz, 1 H) , 4.53 (m, 2 H) , 5.12 (d, J=10.76 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.75 (m, 1 H) , 5.85 (s, 1 H) , 6.60 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 7.63 (t, J=7.58 Hz, 1 H) , 7.86 (t, J=7.70 Hz, 1 H) , 8.06 (s, 1 H) , 8.11 (d, J=8.56 Hz, 1 H) , 8.25 (d, J=8.31 Hz, 1 H) ; E : (M+H) + 718.
Ejemplo 282: Preparación del Compuesto 282 Compuesto 282 El compuesto 2 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que ácido 3-cloro-3-fenil- acrilico se usó en lugar de ácido 2-trifluormetoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1: Modificaciones: 20 g ácido 3-cloro-3-fenil-acrilico usado, 2 g de producto obtenido (8% de rendimiento) . Producto : Datos: EM: (M+H)+ 230.
Etapa 2: Modificaciones: 2 g 6-trifluorometoxi-2H-isoquinolin-l- ona usado, 0.7 de producto obtenido (33% de rendimiento). Producto : Datos: XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.51 (d, J=9.29 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J=5.62 Hz, 1 H) , 7.64 (s, 1 H) , 8.31 (d, J=5.62 Hz, 1 H) , 8.40 (d, J=9.05 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+248.
Etapa 3 : Modificaciones: 50 mg de l-cloro-6-trifluorometoxi-isoquinolina y 113 mg éster tert-butílico del ácido {l-[2-(l-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil } -carbámico usado, 42 mg de producto obtenido (27% de rendimiento) . Producto : Compuesto 282 Datos:. 1H RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 1.05 (m, 12 H) , 1.24 (m, 10 H) , 1.44 (dd, J=9.17, 5.50 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) , 2.28 (m, 2 H) , 2.63 (dd, J=13.45, 7.09 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 4.06 (dd, J=11.25, 2.45 Hz, 1 H) , 4.21 (s, 1 H) , 4.53 (m, 2 H) , 5.13 (d, J=10.52 Hz, 1 H) , 5.30' (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.75 (m, 1 H) , 5.89 (s, 1 H) , 7.39 (m, 2 H) , 7.72 (s, 1 H) , 8.05 (d, J=5.87 Hz, 1 H) , 8.31 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 9.18 (s, 1 H) ; EM: (M+H)+ 768.
Ejemplo 283; Preparación del Compuesto 283 Compuesto 283 El compuesto 283 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que ácido 3-(4-fluoro-fenil) -3-metoxi-acrílico se usó en lugar de ácido 2-trifluormetoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 3.82 g ácido 3- (4-Fluoro-fenil) -3-metoxi-acrílico usado, 198 mg de producto obtenido (5% de rendimiento) . Producto : Datos: EM: (M+H)+ 194.
Etapa 2 : Modificaciones: 193 mg 7-fluoro-4-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona usado, 199 mg de producto obtenido (94% de rendimiento) . Producto : Datos: ½ RMN (400 MHz , CDCl3) d ppm 4.05 (s, 3 H) , 7.49 (m, 1 H) , 7.78 (s, 1 H) , 7.86 (dd, J=9.66, 2.57 Hz, 1 H) , 8.23 (dd, J=9.29, 5.38 Hz, 1 H) ; EM: (M+H) + 212.
Etapa 3 : Modificaciones: 42 mg l-cloro-7-fluoro-4 -metoxi-isoquinolina y 112 mg éster tert-butílico del ácido {l- [2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil } -carbámico usado, 40 mg de producto obtenido (14% de rendimiento) . Producto : Compuesto 283 Datos: XH RMN (400 MHz , CD30D) d ppm 1.06 (m, 12 H) , 1.24 (m, 10 H) , 1.42 (m, 1 H) , 1.87 (dd, J=7.95, 5.50 Hz, 1 H) , 2.23 (m, 2 H) , 2.55 (dd, J=13.08, 6.48 Hz, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 4.06 (s, 3 H) , 4.09 (m, 1 H) , 4.23 (s, 1 H) , 4.30 (d, J=11.49 Hz, 1 H) , 4.46 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.27 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.36 Hz, 1 H) , 5.40 (s, 1 H) , 5.76 (m, 1 H) , 7.46 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 7.56 (d, J=2.20 Hz, 1 H) , 7.75 (s, 1 H) , 8.18 (d, J=9.05 Hz, 1 H) ; EM: (M+H) + 749.
Ejemplo 284: Preparación del Compuesto 284 Compuesto 284 El compuesto 284 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: A mezcla de 7-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona (876 mg) y NCS (665 mg) in MeCN (10 mL) se llevó a reflujo por 3 horas. La filtración dio 500 mg (47%) del producto deseado como un sólido.
Producto : Datos: XK RMN (400 MHz , CD30D) d ppm 4.00 (s, 3 H) , 7.58 (m, 2 H) , 8.14 (d, J=10.03 Hz, 1 H) , 8.17 (s, 1 H) . Etapa 2 : Modificaciones: 418 mg 4-cloro-7~metoxi~2H-isoquinolin-1-ona usado, 410 mg de producto obtenido (90% de rendimiento) . Producto : Datos: ¾ RMN (400 Hz, CDCl3) d ppm 4.00 (s, 3 H) , 7.49 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.55 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 8.12 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 8.21 (s, 1 H) ; EM: (M+H) + 229.
Etapa 3 : Modificaciones: 42 mg 1 , 4-dicloro-7-metoxi-isoquinolina y 117 mg éster tert-butílico del ácido {l-[2-(l-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil } -carbámico usado, 50 mg de producto obtenido (33% de rendimiento) .
Producto : Compuesto 284 Datos: ¾ RMN (400 Hz, CD30D) d ppm 1.05 (ra, 20 H) , 1.24 (m, 2 H) , 1.44 (ni, 1 H) , 1.89 (dd, J=8.19, 5.50 Hz, 1 H) , 2.28 (m, 2 H) , 2.62 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.07 (dd, J=11.98, 3.42 Hz, 1 H) , 4.19 (m, 1 H) , 4.44 (d, J=11.74 Hz, 1 H) , 4.58 (dd, J=10.27, 7.09 Hz, 1 H) , 5.12 (m, 1 H) , 5.31 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.78 (m, 2 H) , 7.49 (m, 2 H) , 7.91 (s, 1 H) , 8.02 (m, 1 H) ; EM: (M+H)+749.
Ejemplo 285; Preparación del Compuesto 285 Compuesto 285 El compuesto 285 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que se usó en lugar de ácido 2-difluormetoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1 y etapa 2 : Ver el compuesto Etapa 3 : Modificaciones: 46 mg l-cloro-5-difluorometoxi-isoquinolina y 111 mg éster tert-butílico del ácido {l- [2- (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil } -carbámico usado, 40 mg de producto obtenido (27% de rendimiento) . Producto: Compuesto 285 Datos: ¾ RM (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.06 (m, 12 H) , 1.25 (m, 10 H) , 1.44 (m, 1 H, 1.89 (m, 1 H) , 2.22 (m, 2 H) , 2.62 (m, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 4.08 (m, 1 H) , 4.23 (d, J=9.54 Hz, 1 H) , 4.52 (m, 2 H) , 5.12 (d, J=10.76 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.61 Hz, 1 H) , 5.75 (m, J=10.03 Hz, 1 H) , 5.88 (s, 1 H) , 6.60 (s, 1 H) , 7.02 (t, J=73.48 Hz , 1 H) , 7.52 (m, 3 H) , 8.07 (m, J=5.75, 5.75 Hz, 2 H) ; E : (M+Na) +772.
Ejemplo 286; Preparación del Compuesto 286 Compuesto 286 El compuesto 286 se preparó siguiendo el Esquema de reacción.2 del Ejemplo 269 excepto que ácido 3 - (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5-il) -acrílico se usó en lugar de ácido 2-trifluormetoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: 4.12 g ácido 3- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5-il) -acrílico usado, 2.2 g de producto obtenido (53% de rendimiento) .
Producto : Datos: XH RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 4.37 (m, 4 H) , 6.83 (d, J=7.09 Hz, 1 H) , 7.02 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 7.12 (d, J=7.34 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J=8.80 Hz, 1 H) ; EM: (M+H) + 204. Etapa 2 : Modificaciones: 2.05 g 2 , 3-di idro-7H-l , 4-dioxa-7-aza-fenantren-8-ona usado, 1.5 g de producto obtenido (68% de rendimiento) . Producto : Datos: XH RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 4.42 (m, 4 H) , 7.24 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 7.77 (d, J=5.87 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 8.18 (d, J=5.87 Hz, 1 H) ; EM: (M+H) + 222.
Etapa 3 : Modificaciones: 88 mg 8-cloro-2 , 3 -dihidro-1 , -dioxa-7 -aza-fenantreno y 223 mg éster tert-butílico del ácido {l- [2-(1-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2 -vinil-ciclopropilcarbamoil) - -hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil } -carbámico usado, 140 mg de producto obtenido (47% de rendimiento) . Producto : Compuesto 286 Datos: 2H RMN (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.06 (m, 12 H) , 1.24 (m, 10 H) , 1.43 (dd, J=9.05, 5.14 Hz, 1 H) , 1.87 (m, 1 H) , 2.22 (d, J=9.29 Hz, 2 H) , 2.60 (dd, J=13.45, 7.09 Hz, 1 H), 2.94 (m, 1 H) , 4.05 (dd, J=11.62, 2.81 Hz, 1 H) , 4.24 (s, 1 H) , 4.44 (m, 6 H) , 5.13 (d, J=17.36 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.36 Hz, 1 H) , 5.75 (m, 2 H) , 7.04 (d, J=9.29 Hz, 1 H) , 7.44 (d, J=5.87 Hz, 1 H) , 7.69 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=6.11 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+742.
Ejemplo 287: Preparación del Compuesto 287 Compuesto 287 El compuesto 287 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que ácido 3 - (2 , 2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-4-il) -acrílico se usó en lugar de ácido 2-trifluorometoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: Se usaron 4.56 g ácido 3 - (2 , 2-difluoro-benzo [1,3] dioxol-4-il) -acrílico, 2.2 g de producto obtenidos (55% rendimiento) . Producto: Datos: ¾ RMN (400 MHz, CD3DOD) d ppm 6.63 (d, J=7.09 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J=7.34 Hz, 1 H) , 7.40 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 8.19 (d, J=8.80 Hz, 1 H) ; EM: (M+H) + 226.
Etapa 2 : Modificaciones: Se usaron 2.2 g 2 , 2 -difluoro-7H-1 , 3-dioxa-7-aza-ciclopenta [a] naftalen-6-ona, 2.1 g de producto obtenidos (87% rendimiento) . Producto : Datos: XH RMN (500 Hz, CDC13) ppm 7.51 (d, 3=9.29 Hz, 1 H) , 7.65 (d, J=5.87 Hz , 1 H) , 8.22 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 8.32 (d, J=5.87 Hz, 1 H) ; EM: (M+H)+ 244.
Etapa 3 : Modificaciones: Se usaron 48 mg 6-cloro-2 , 2-difluoro- 1 , 3 -dioxa-7-aza-ciclopenta [a] naftaleno y 113 mg de éster tert-butílico del ácido {l-[2-(l- ciclopropansulfonilaminocarbonil -2 -vinilciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2- dimetil -propil } -carbámico, 40 mg de producto obtenidos (27% rendimiento) . Producto : Compuesto Datos: ¾ RMN (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.02 (s, 12 H) , 1.24 (m, 10 H) , 1.43 (m, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) , 2.32 (d, J=3.67 Hz, 2 H) , 2.64 (d, J=13.45 Hz, 1 H) , 2.95 (m, 1 H) , 4.05 (d, J=11.49 Hz, 1 H) , 4.19 (d, J=9.29 Hz, 1 H) , 4.53 (m, 2 H) , 5.12 (d, J=9.78 Hz, 1 H) , 5.32 (s, 1 H) , 5.77 (m, 2 H) , 7.34 (d, J=5.87 Hz, 1 H) , 7.46 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 8.11 (m, 2 H) ; EM: (M+H)+ 764.
Ejemplo 288: Preparación del Compuesto 288 Compuesto 288 El compuesto 288 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 269 excepto que el ácido 3-(2,2-difluoro-benzo [1 , 3] dioxol-5-il) -acrílico se usó en lugar de ácido 2-trifluorometoxicinámico en la etapa 1.
Etapa 1 : Modificaciones: Se usaron 1 g ácido 3 - (2 , 2 -difluoro benzo [1 , 3] dioxol-5-il) -acrílico, 0.55 g de product obtenidos . Producto : Datos: ¾ RMN (400 MHz, CD3DOD) d ppm 6.69 (d, J=7.09 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=7.09 Hz, 1 H) , 7.47 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) ; EM: (?+?) + 226. Etapa 2 : Modificaciones: Se usaron 0.5 g 2 , 2 -difluoro-6H- [1 , 3] dioxolo [4 , 5-g] isoquinolin-5-ona, 0.4 g de producto obtenidos . Producto : Datos: lH RMN (400 Hz, CDCl3) d 7.41 (s, 1 H) , 7.57 (d, J=5.49 Hz, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) , 8.27 (d, J=5.80 Hz, 1 H) ; EM (M+H)+ 244.
Etapa 3 : Modificaciones: Se usaron 48 mg de 5-cloro-2,2-difluoro- [1, 3] dioxolo [4 , 5-g] isoquinolina y 112 mg de éster tert-butílico del ácido {l- [2- (1-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2- inil-ciclopropilcarbamoil) -4 -hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil} -carbámico, 30 mg de producto obtenidos.
Producto : Compuesto 288 Datos: ¾ R N (400 Hz, CD3OD) d ppm 1.06 (m, 12 H) , 1.25 (m, 10 H) , 1.42 (m, 1 H) , 1.87 (dd, J=8.07, 5.62 Hz, 1 H) , 2.26 (m, 2 H) , 2.61 (dd, J=13.57, 6.97 Hz, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 4.07 (dd, J=11.86. 2.81 Hz, 1 H) , 4.22 (m, 1 H) , 4.40 (d, J=11.98 Hz, 1 H) , 4.52 (m, 1 H) , 5.11 (d, J=10.52 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.37 (s, 1 H) , 5.74 (m, 1 H) , 7.39 (s, 1 H) , 7.56 (s, 1 H) , 7.63 (d, J=5.62 Hz, 1 H) , 7.99 (d, J=5.62 Hz, 1 H) .
Ejemplo 289; Preparación del Compuesto 289 Compuesto 288 Esquema de reacción 3 Compuesto287 Compuesto 289 Una suspensión del compuesto 287 (15 mg) y Pt(S)/C (5%, 5 mg) en acetato de etilo (5 mL) se hidrógeno a 10 psi (0.703 kg/cm2) por 30 min. Después de la filtración, la concentración dio cuantitativamente 15 mg del compuesto 289 como un sólido. ½ MN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.09 (m, 26 H) , 1.57 (m, 4 H) , 2.30 (m, 1 H) , 2.61 (m, J=13.82, 7.21 Hz, 1 H) , 2.96 (m, 1 H) , 4.05 (m, J=13.94 Hz, 1 H) , 4.19 (d, J=9.54 Hz, 1 H) , 4.53 (tn, 2 H) , 5.89 (s, 1 H) , 7.34 (d, J=5.87 Hz, 1 H) , 7.46 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 8.09 (d, 7=5.87 Hz, 1 H) , 8.12 (d, J=8.80 Hz, 1 H) ; EM: (M+H) + 766.
Ejemplo 290; Preparación del Compuesto 290 Compuesto 290 El compuesto 290 (15 mg, 100%) se preparó siguiendo el Esquema de reacción 3 del Ejemplo 289 al usar 15 mg del compuesto 286. Datos: ??. RMN (400 Hz, CD30D) d ppm 1.02 (m, 14 H) , 1.23 (m, 12 H) , 1.58 (m, 4 H) , 2.25 (m, 1 H) , 2.58 (dd, J=13.82, 7.21 Hz, 1 H) , 2.96 (m, 1 H) , 4.05 (m, J=11.25, 2.93 Hz, 1 H) , 4.25 (d, J=9.54 Hz, 1 H) , 4.39 (m, 5 H) , 4.52 (m, J=10.03, 7.34 Hz, 1 H) , 5.81 (s, 1 H) , 7.03 (d, J=9.05 Hz, 1 H)^ 7.43 (d, J=6.11 Hz, 1 H) , 7.69 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=6.11 Hz, 1 H) ; EM: (M+H) +744.
Ejemplo 291; Preparación del Compuesto 291 Compuesto 291 El compuesto 291 (28 mg, 100%) se preparó siguiendo el Esquema de reacción 3 del Ejemplo 289 al usar 28 mg del compuesto 251. Datos: ?? RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.01 (m, 15 H) , 1.26 (m, 11 H) , 1.37 (m, 1 H) , 1.58 (m, 3 H) , 2.25 (m, 1 H) , 2.58 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1 H) , 2.96 (m, 1 H) , 3.99 (s, 3 H) , 4.06 (m, 1 H) , 4.25 (m, 1 H) , 4.44 (m, 1 H) , 4.53 (dd, J=10.3, 7.6 Hz, 1 H) , 5.78 (s, 1 H) , 6.64 (d, J=9.8 Hz, 1 H) , 7.55 (m, 2 H) , 7.71 (t, J=7.3 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=8.6 Hz , 1 H) , 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) ; EM: (M+Na) +738.
Ejemplo 292: Preparación del Compuesto 292 Compuesto 292 El compuesto 292 (16 mg, 84%) se preparó siguiendo el Esquema de reacción 3 del Ejemplo 289 al usar 19 mg del compuesto 252. XH RMN (400 MHz , CD3OD) d ppm 0.90 (m, 15 H) , 1.15 (m, 12 H) , 1.48 (m, 3 H) , 2.18 (m, 1 H) , 2.51 (dd, J=13.7, 6.9 Hz, 1 H) , 2.88 (m, 1 H) , 3.90 (s, 3 H) , 3.98 (dd, J=11.6, 3.1 Hz, 1 H) , 4.18 (d, J=9.5 Hz, 1 H) , 4.36 (d, J=11.0 Hz, 1 H) , 4.45 (dd, J=10.2, 7.2 Hz, 1 H) , 5.76 (s, 1 H) , 6.56 (d, J=9.3 Hz, 1 H) , 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.34 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 7.51 (d, J=5.9 Hz, 1 H) , 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J=6.1 Hz, 1 H) ; EM : (M+Na)+ 738.
Ejemplo 293: Preparación del Compuesto Compuesto 293 El compuesto 293 (7 mg, 35%) se preparó siguiendo el Esquema de reacción 3 del Ejemplo 289 al usar 20 mg del compuesto 252. aH R (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.04 (m, 15 H) , 1.27 (m, 12 H) , 1.58 (m, 3 H) , 2.27 (m, 1 H) , 2.60 (m, 4 H) , 2.96 (m, 1 H) , 4.07 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1 H) , 4.25 (s, 1 H) , 4.46 (d, J=12.0 Hz, 1 H) , 4.54 (dd, J=10.0, 7.6 Hz, 1 H) , 5.85 (s, 1 H) , 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1 H) , 7.44 (d, J=5.9 Hz, 1 H) , 7.53 (d, J=6.9 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J=6.1 Hz, 1 H) , 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1 H) ; EM: (M+H) + 700.
Ejemplo 294: Preparación del Compuesto 294 Compuesto 294 compuesto 294 (14 mg, 78 %) se preparó siguiendo el Esquema de reacción 3 del Ejemplo 289 al usar 18 mg del compuesto 254. 1H RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 0.94 (m, 15 H) , 1.13 (m, 10 H) , 1.20 (m, 2 H) , 1.50 (m, 3 H) , 2.21 (m, 1 H) , 2.53 (dd, J=13.8, 7.0 Hz, 1 H) , 2.88 (m, 1 H) , 3.99 (dd, J=11.4, 2.6 Hz , 1 H) , 4.14 (d, J=9.3 Hz, 1 H) , 4.45 (m, 2 H) , 5.79 (s, 1 H) , 6.53 (d, J=9.1 Hz , 1 H) , 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.54 (d, J=5.9 Hz , 1 H) , 7.73 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J=6.1 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H) ; EM : ( +Na) +742.
Ejemplo 295: Preparación del Compuesto 295 Compuesto 295 El compuesto 295 (30 mg, 100%) se preparó siguiendo el Esquema de reacción 3 del Ejemplo 289 al usar 30 mg del compuesto 270. EM: (M+Na)+776.
Ejemplo 296; Preparación del Compuesto 296 Compuesto 296 El compuesto 296 (6.3 mg, 33%) se preparó siguiendo el Esquema de reacción 3 del Ejemplo 289 al usar 20 mg del compuesto 259. XH RM (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.04 (m, 15 H) , 1.24 (m, 12 H) , 1.59 (m, 3 H) , 2.29 (m, 1 H) , 2.50 (s, 3 H) , 2.60 (dd, J=13.69, 6.85 Hz, 1 H) , 2.97 (m, 1 H) , 4.09 (dd, J=11.74, 2.93 Hz, 1 H) 4.22 (s, 1 H) 4.43 (d, J=ll .74 Hz, 1 H) , 4.59 (dd, J=10.27, 6.85 Hz, 1 H) , 5.87 (s, 1 H) , 7.30 (d, J=5.87 Hz, 1 H) , 7.57 (dd, J=8.31, 1.47 Hz, 1 H) , 7.72 (d, J=8.31 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=5.87 Hz, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) ; EM: (M+H)+ 700.
Ejemplo 297; Preparación del Compuesto 297 Compuesto 297 El compuesto 297 (40 rag, 100%) se preparó siguiendo el Esquema de reacción 3 del Ejemplo 289 al usar 40 mg del compuesto 263. ¾ RMN (400 Hz, CD30D) d ppm 0.98 (m, 13 H) 1.07 (m, 2 H) 1.27 (m, 12 H) 1.57 (m, 3 H) 2.27 (m, 1 H) 2.58 (dd, J=14.7, 7.1 Hz, 1 H) 2.77 (s, 3 H) 2.96 (m, 1 H) 4.04 (m, 1 H) 4.27 (m, 1 H) 4.42 (d, J=11.5 Hz, 1 H) 4.55 (dd, J=10.6, 7.0 Hz, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 6.65 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.28 (m, 2 H) 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=5.6 Hz, 1 H) ; EM: (M+Na) +722.
Ejemplo 298; Preparación del Compuesto 298 Compuesto 298 El compuesto 298 (29 mg, 100%) se preparó siguiendo el Esquema de reacción 3 del Ejemplo 289 al usar 29 mg del compuesto 261. ¾ RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 0.99 (m, 15 H) , 1.25 (m, 12 H) , 1.60 (m, 3 H) , 2.28 (m, 1 H) , 2.58 (m, 1 H) , 2.96 (m, 1 H) , 4.02 (m, 4 H) , 4.22 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1 H) , 4.48 (m, 2 H) , 5.83 (s, 1 H) , 7.27 (d, J=5.6 Hz, 1 H) , 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J=11.3 Hz, 1 H) , 7.90 (d, J=5. Hz, 1 H) ; EM: (M+Na)+756.
Ejemplo 299; Preparación del Compuesto 299 Compuesto 299 El compuesto 299 (34 mg, 97%) se preparó siguiendo el Esquema de reacción 3 del E emplo 289 al usar 35 mg del compuesto 274. ¾ RMN (400 MHz , CD3OD) d ppm 1.01 (m, 16 H) , 1.28 (m, 12 H) , 1.58 (m, 2 H) , 2.27 (s, 1 H) , 2.59 (dd, J=13.82, 6.97 Hz, 1 H) , 2.96 (m, 1 H) , 4.02 (s, 3 H) , 4.07 (m, 1 H) , 4.21 (m, 1 H) , 4.44 (m, J=11.98 Hz, 1 H) , 4.55 (d, J=10.27 Hz, 1 H) , 5.85 (s, 1 H) , 7.39 (m, 2 H) , 7.95 (d, J=6.11 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J=9.29 Hz, 1 H) ; EM: (M+Na)+ 756.
Ejemplo 300; Preparación del Compuesto 300 Compuesto 300 compuesto 300 (30 mg, 100%) se preparó siguiendo Esquema de reacción 3_ del Ejemplo 289 al usar 30 mg del compuesto 262. XH RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 1.27 (m, 30 H) , 2.25 (s, 1 H) , 2.54 (s, 1 H) , 2.96 (m, 1 H) , 3.97 (s, 3 H) , 4.20 (m, 3 H) , 4.51 (m, J=10.52, 6.85 Hz, 1 H) , 5.37 (s, 1 H) , 7.38 (s, 1 H) , 7.62 (s, 1 H) , 7.65 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=5.62 Hz, 1 H) ; E : (M+Na) + 773.
Sección G: El método CL/EM usado en la sección G es el siguiente: 4.6 X 50mm Xterra @3min de gradiente y 4 mL/min de flujo Esquema de reacción 1: (Esquema de reacción general) Esquema de reacción 2: (Esquema de reacción general) Esquema de reacción 4: (Esquema de reacción general) Ejemplo 320; Preparación del compuesto 320 El compuesto 320 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 y el Esquema de reacción 3 anterior. Etapa 1 (Esquema de reacción 1) : A una solución de N, N-Dietil -4 -metoxi -2 -metil -benzamida (332 mg, 1.5 mmol) en THF (15 mL) a -78°C, t-BuLi (1.7 M solución en pentano, 1.3 mL, 2.25 mmol) se agregó. La solución roja resultante se agitó a -78°C por 10 min, luego 2 - cianopiridina (156 mg, 1.5 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se entibió luego a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con solución saturada de NH4C1 y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar un sólido amarillento como una sal de TFA. (85 mg, 15% rendimiento) . 2H RMN (400 MHz , CD3OD) d 3.91 (m, 3 H) , 7.09 (dd, J=9.05, 2.45 Hz , 1 H) , 7.17 (d, J=2.45 Hz, 1 H) , 7.37 (s, 1 H) , 7.42 (m, 1 H) , 7.92 (m, 1 H) , 8.08 (d, J=8.07 Hz, 1 H) , 8.18 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 8.65 (d, J=4.89 Hz, 1 H) . CL-E (tiempo de retención: 2.14 min.), E m/z 253 (MH+) .
Etapa 2 (Esquema de reacción 3, Etapa I) : La sal de TFA de 6-Metoxi-3-piridin-2-il-2H-isoquinolin-l-ona (85 mg, 0.232 mmol) se calentó bajo reflujo con P0C13 (3.0 mL) por 2 días. Luego el P0C13 se destiló completamente y el residuo se apagó con hielo. Luego se neutralizó con una solución 10 N de NaOH y el sólido café se recolectó como producto puro. (62 mg, 99% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 2.063 min.), EM m/z 271 (MH+) .
Etapa 3 (Esquema de reacción 3, Etapa 2) : A una solución de éster tert-butílico del ácido {l- [2-(l-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2 , 2-dimetil-propil} -carbámico (82 mg, 0.148 mmol) y LaCl3 (36 rag, 0.148 mmol) en DMF (1.5 mL) , se agregó t-butóxido de potasio (1.0 M solución en THF, 0.74 mL, 0.74 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr, luego l-cloro-6-metoxi-3-piridin-2-il-isoquinolina (40 mg, 0.148 mmol) se agregó. Se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego se apagó con agua y filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por CLA preparativa para dar un sólido blanquecino como producto (El compuesto 320) . (23 mg, 20% rendimiento) ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.87-1.08 (ra, 11 H) , 1.20-1.30 (m, 11 H) , 1.43 (m, 1 H) , 1.87 (m, 1 H) , 2.22 (m, 1 H) , 2.35 (m, 1 H) , 2.69 (m, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 3.94 (s, 3 H) , 4.16 (m, 1 H) , 4.27 (m, 1 H) , 4.45 (m, 1 H) , 4.56 (m, 1 H) , 5.10 (d, J=11.3 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J=15. Hz, 1 H) , 5.74 (m, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 7.12 (d, J=7.33 Hz, 1 H) , 7.31 (d, J=l.96 Hz, 1 H) , 7.40 (m, 1 H) , 7.94 (dd, J=7.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H) , 8.11 (d, J=9.29 Hz, 1 H) , 8.22 (s, 1 H) , 8.45 (d, J=8.07 Hz, 1 H) , 8.62 (m, 1 H) . CL-E (tiempo de retención: 2.393 rain.), EM m/z 791 ( H+) .
Ejemplo 321; Preparación del Compuesto 321 Esquema de reacción 5 : La condensación del etil bromopiruvato con etil tiourea en reflujo de dioxano resultó en el monoalquilamino tiazol como sal de HBr en rendimiento cuantitativo. La alquilación del éster etílico del ácido 2-etilamino-tiazol-4-carboxílico con Etl en DMF proporcionó el éster etílico del ácido 2-dietilamino-tiazol-4 -carboxílico . CL/EM m/z 229 (MH) + El compuesto 321 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 y Esquema de reacción 3 anterior con ese éster etílico del ácido 2-dietilamino-tíazol-4-carboxílico que se usó en la Etapa 1 del Esquema de reacción 2. CL/EM (Tiempo de retención 2.76 min) : m/z 868 (MH+) . Ejemplo 322: Preparación del Compuesto 322 El compuesto 322 se preparó al seguir el Ejemplo 321, excepto que éster etil del ácido 2-dimetilamino-tiazol-4~ carboxllico (Preparado según el Esquema de reacción 5, excepto que metil tiourea y yoduro de metilo se usaron en lugar de etil tiourea y yoduro de etilo) se usó en el lugar de éster etílico del ácido 2-dimetilamino-tiazol-4-carboxílico en la etapa 1 del Esquema de reacción 2. CL/EM (Tiempo de retención 2.56 min) : m/z 840 (MH+) Ejemplo 323: Preparación del Compuesto 323 El compuesto 323 se preparó al seguir la Etapa 3 del Ejemplo 324, excepto que 3-cloro-6-metoxi-benzo [d] isoxazolo se usó en el lugar de l-cloro-6-metoxi-3-piridin-2-il-isoquinolina . EM m/z 702 (?-? Ejemplo 324; Preparación del Compuesto 324 El compuesto 324 se preparó al seguir la Etapa 3 del Ejemplo 324, excepto que 3-cloro-benzo [d] isotiazol se usó en el lugar de l-cloro-6-metoxi-3-piridin-2-il-isoquinolina. CL/EM (Tiempo de retención 1.83 min) : m/z 688 ( -H) ~ Ejemplo 325; Preparación del Compuesto 325 El compuesto 325 se preparó siguiendo el Esquema reacción 1 y Esquema de reacción 3 anterior.
Etapa 1 (Esquema de reacción 1) : A una solución de N,N-Dietil-4-metoxi-2-metil-benzamida (332 mg, 1.5 mmol) en THF (15 mL) a -78°C, t-BuLi (1.7 solución en pentano, 1.3 mL, 2.25 mmol) se agregó. La solución roja resultante se agitó a -78°C por 10 min, luego 4-cianopiridina (164 mg, 1.575 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se entibió luego a temperatura ambiente y se agitó durante la noche . La reacción -se apagó con solución saturada de H4Cl y el precipitado amarillo se recolectó como producto puro. (145 mg, 38% rendimiento). ¾ RM (CD3OD, 400 MHz) d 3.91 (s, 3 H) , 7.18 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1 H) , 7.26 (m, 2 H) , 8.06 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.84 (d, J=6.0 Hz, 2H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.300 min.), EM m/z 253 (MH+) .
Etapa 2 (Esquema de reacción 3, Etapa 1) 0.531 mmol) se calentó bajo reflujo con P0C13 (6.0 mL) por 5 días. Luego se destiló completamente el P0C13 y el residuo se apagó con hielo. Luego se neutralizó con NaHC03 saturado en solución y el sólido café se recolectó como producto puro. (125 mg, 87% rendimiento) ½ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) D3.99 (s, 3 H) , 7.53 (dd, J=9.04 Hz, 2.44 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J=2.69 Hz, 1 H) , 8.26 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 8.30 (d, J=5.38 Hz, 2 H) , 8.73 (s, 1 H) , 8.85 (d, J=6.36 Hz, 2 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.027 min.), EM m/z 271 (MH+) .
Etapa 3 (Esquema de reacción 3, Etapa 2) : A una solución de áster tert-butilico del ácido {l- [2- (1-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropi1-carbamoil) -4-h.idroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2 , 2-dimetil-propil } -carbámico (83.5 mg, 0.15 mmol) y LaCl3 (36.8 mg, 0.15 mmol) en DMF (1.5 ttiL) , se agregó t-butóxido de potasio (1.0 M solución en THF, 0.75 mL, 0.75 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr, luego l-cloro-6-metoxi-3-piridin-4-il-isoquinolina (40.6 mg, 0.15 mmol) se agregó. Se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego se apagó con agua y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por CLA preparativa para dar un sólido blanquecino como producto (El compuesto 325) . (1.6 mg, 1.3% rendimiento). aH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.90 (m, 2 H) , 1.02 (s, 9 H) , 1.17-1.31 (m, 11 H) , 1.42 (m, 1 H) , 1.87 (m, 1 H) , 2.23 (m, 1 H) , 2.35 (m, 1 H) , 2.68 (m, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 3.95 (s, 3 H) , 4.15 (m,' 1 H) , 4.25 (m, 1 H) , 4.45 (m, 1 H) , 4.56 (m, 1 H) , 5.10 (d, J=10.76 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J=17.61 Hz, 1 H) , 5.74 (m, 1 H) , 6.06 (s, 1 H) , 7.14 (d, J=8.07 Hz, 1 H) , 7.34 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 8.12 (d, J=8.81 Hz, 1 H) , 8.19 (d, J=6.12 Hz, 2 H) , 8.61 (d, J=5.63 Hz, 2 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.523 mm. ) , EM m/z 791 (MH+) .
Ejemplo 326: Preparación del Compuesto 326 El compuesto 326 se preparó siguiendo el Esquema reacción 1 y Esquema de reacción 4 anterior.
Etapa 1 (Esquema de reacción 1) ; A una solución de N,N-Dietil-4-metoxi-2-metil-benzamida (332 mg, 1.5 mmol) en THF (15 mL) a -78°C, t-BuLi (1.7 M solución en pentano, 1.3 mL, 2.25 mmol) se agregó. La solución roja resultante se agitó a -78°C por 10 min, luego 4-dimetilamino benzonitrilo (219 mg, 1.5 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se entibió luego a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con NH4Cl saturado en solución y el precipitado amarillo se recolectó y se trituró con éter para dar un sólido blanquecino como producto puro. (247 mg, 56% rendimiento) XH RMN(DMS0-d6, 400 MHz) d 2.97 (s, 6 H) , 3.87 (s, 3 H) , 6.72 (s, 1 H) , 6.78 (d, J=8.80 Hz, 2 H) , 6.97 (dd, J=8.80, 2.45 Hz, 1 H) , 7.10 (d, J=2.45 Hz, 1 H) , 7.65 (d, J=8.80 Hz, 2 H) , 8.05 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 11.11 (s, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.023 min.), EM m/z 295 (MH+) .
Etapa 2 (Esquema de reacción 4, Etapa 1) : 3- (4-Dimetilamino-fenil) -6-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona (245 mg, 0.83 mmol) se calentó bajo reflujo con POCl3 (10.0 mL) por 2 días. Luego el P0C13 se destiló completamente y el residuo se apagó con hielo. Luego se neutralizó con 10 N de NaOH en solución y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron (MgS0) . La evaporación del solvente dio un sólido color naranja como producto (215 mg, 83% rendimiento) ¾ M (400 Hz, CD30D) d 3.01 (s, 6 H) , 3.96 (s, 3 H) , 6.88 (d, J=9.05 Hz, 2 H) , 7.20 (dd, J=9.17, 2.57 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J=2.45 Hz, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) , 7.96 (d, J=9.05 Hz, 2 H) , 8.13 (d, J=9.29 Hz , 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.543 min.), EM m/z 313 (MH+) .
Etapa 3 (Esquema de reacción 4, Etapa 2) : Una mezcla de [4- (l-cloro-6~metoxi-isoquinolin-3-il) -fenil] -dimetil-amina (110 mg, 0.35 mmol) y difluoruro ácido de tetrabutil fosfonio (0.5 g) se calentó a 140°C en un reactor de microondas Smith por 20 min. Luego se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y secó (MgS04) . La evaporación del solvente dio un sólido de tono café como producto. (85 mg, 82% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 2.320 min.), EM m/z 297 (MH+) .
Etapa 4 (Esquema de reacción 4, Etapa 3) : A una solución de éster tert-butilico del ácido (l- [2- (1-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2 , 2-dimetil-propil } -carbámico (111 mg, 0.2 mmol) y LaCl3 (49 mg, 0.2 mmol) en DMF (2.0 mL) , t-butóxido de potasio (1.0 M solución en THP, 1.0 mL, 1.0 mmol) se agregó a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr, luego [4- (1-fluoro-6-metoxi-isoquinolin-3 -il) -fenil] -dimetilamina (59 mg, 0.2 mmol) se agregó. Se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego se apagó con agua y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por CLA preparativa para dar un sólido amarillento como el producto (El compuesto 326) . (17.5 mg, 11% rendimiento) XH R N (400 Hz, CD3OD) d 0/97-1.08 (m, 11 H) , 1.23 (m, 2 H) , 1.31 (s, 9 H) , 1.44 (m, 1 H) , 1.87 (m, 1 H) , 2.22 (m, 1 H) , 2.34 (m, 1 H) , 2.68 (m, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 2.99 (m, 6 H) , 3.91 (s, 3 H) , 4.17 (m, 1 H) , 4.29 (m, 1 H) , 4.39 (m, 1 H) , 4.52 (m, 1 H) , 5.10 (d, J=10.76 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J=17.11 Hz, 1 H) , 5.74 (m, 1 H) , 6.03 (s, 1 H) , 6.83 (m, 2 H) , 6.95 (m, 1 H) , 7.16 (s, 1 H) , 7.59 (s, 1H) , 8.01 (m, 3 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.850 min.), EM m/z 834 ( H+) .
Ejemplo 327; Preparación del Compuesto 327 Compuesto 327 El compuesto 327 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 1 y Esquema de reacción 4 anterior.
A una solución de N,N-Dietil-4-metoxi-2-metil-benzamida (332 mg, 1.5 mmol) en THF (15 mL) a -78°C, t-BuLi (1.7 M solución en pentano, 1.3 mL, 2.25 mmol) se agregó. La solución roja resultante se agitó a -78°C por 10 min, luego 4-dietilamino benzonitrilo (261 mg, 1.5 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se entibió luego a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con NH4C1 saturado en solución y el precipitado amarillo se recolectó como producto puro. (215 mg, 44% rendimiento) ½ RM (400 MHz , DMS0-de) d 1.12 (m, 6 H) , 3.39 (m, 4H) , 3.87 (s, 3 H) , 6.69 (s, 1 H) , 6.72 (d, J=9.05 Hz, 2 H) , 6.96 (dd, J=8.80, 2.45 Hz, 1 H) , 7.09 (d, J=2.45 Hz, 1 H) , 7.61 (d, J=9.05 Hz, 2 H) , 8.04 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 11.06 (s, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.883 min.), EM m/z 323 (MH+) .
Etapa 2 (Esquema de reacción 4, Etapa 1) : 3- (4-Dietilamino-fenil) -6-metoxi~2H-isoquinolin-l-ona (207 mg, 0.642 mmol) se calentó bajo reflujo con POCl3 (8.0 mL) por un día. Luego el P0C13 se destiló completamente y el residuo se apagó con hielo. Luego se neutralizó con NaHC03 saturado en solución y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron (MgS04) . La evaporación del solvente dio un sólido de tono café como producto. (180 mg, 82% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 2.397 min.), ? m/z 341 ( H+) .
Etapa 3 (Esquema de reacción 4, Etapa 2) : Una mezcla de [4- (l-cloro-6-metoxi-isoquinolin-3-il) -fenil] -dietilamina (90 mg, 0.264 mmol) y difluoruro ácido de tetrabutil fosfonio (0.5 g) se calentó a 140°C en un reactor de microondas Smith por 20 min. Luego se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y secó (MgS04) . La evaporación del solvente dio a un aceite amarillento como producto. (70 mg, 82% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 2.253 min.), EM m/z 325 (MH+) .
Etapa 4 (Esquema de reacción , Etapa A una solución de éster tert -butilico del acido {l- [2 - (1-Ciclopropansulfonilaminocarbonil - 2 -vinil-ciclopropil-carbaraoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2 , 2 -dimetil-propil } -carbámico (100 mg, 0.18 mmol ) y LaCl3 (66 mg, 0.27 mmol) en DMF (2.0 mL) , t-butóxido de potasio (1.0 M solución en THF, 0.9 mL, 0.9 mmol) se agregó a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 r, luego [4- (l-Fluoro-6-metoxi-isoquinolin-3-il) -fenil] -dietilamina (70 mg, 0.216 mmol) se agregó. Se calentó hasta temperatura ambiente y agitó durante la noche. Luego se apagó con agua y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar sólido blanco como producto (El compuesto 327) . (18 mg, 12% rendimiento) XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.95-1.07 (m, 11 H) , 1.18 (m, 6 H) , 1.25-1.38 (ra, 11 H) , 1.58 (m, 1 H) , 1.85 (m, 1 H) , 2.19 (m, 1 H) , 2.34 (m, 1 H) , 2.68 (m, 1 H) , 2.92 (m, 1 H) , 3.42 (m, 4 H) , 3.90 (s, 3 H) , 4.16 (m, 1 H) , 4.28 (m, 1 H) , 4.37 (m, 1 H) , 4.53 (m, 1 H) , 5.07 (d, J=11.0 Hz, 1 H) , 5.25 (d, J=17.36 Hz, 1 H) , 5.74 (m, 1 H) , 5.99 (s, 1 H) , 6.77 (d, J=8.8 Hz, 2 H) , 6.94 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 7.14 (s, 1 H) , 7.56 (s, 1 H) , 7.95-8.02 (m, 3 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.690 min.), EM m/z 862 (MH+) .
Ejemplo 328; Preparación del Compuesto 328 El compuesto 328 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 y Esquema de reacción 3 anteriores.
Etapa 1 (Esquema de reacción 2, Etapa 1) : A una solución de N,N-Dietil-4-metoxi-2-metil-benzamida (332 mg, 1.5 mmol) en THF (15 mL) a -78°C, t-BuLi (1.7 M .solución en pentano, 2.12 mL, 3.6 mmol) se agregó. La solución roja resultante se agitó a -78 °C por 10 tnin, luego metil nicotinato (206 mg, 1.5 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 2h. Luego la reacción se apagó con NH4C1 saturado en solución y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0) y se concentraron. ¦ El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite amarillento espeso como sal de TFA. (124 mg, 19% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 1.740 min.), EM m/z 349 (M+Na+) .
Etapa 2 (Esquema de reacción 2, Etapa 2) : N,N-Dietil-4-metoxi-2- (2-oxo-2-piridín-3-il-etil) -benzamida (120 mg, 0.272 mmol) se calentó con acetato de amonio (1 g) por 3 hr. Luego se enfrió y se agregó agua. Se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó. Luego se secó (MgS04) y se concentró para dar un sólido de tono café como producto. (65 mg, 95% rendimiento) ¾ RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 3.89 (s, 3 H) , 6.93 (s, 1 H) , 7.10 (dd, J=8.80, 2.45 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=2.45 Hz, 1 H) , 7.52 (dd, J=7.46, 4.77 Hz, 1 H) , 8.15 (m, 2 H) , 8.64 (dd, J=4.89, 1.47 Hz, 1 H) , 8.96 (d, J=1.71 Hz, 1 H) , 11.51 (s, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención-: 1.377 min.), EM m/z 253 (MH+) .
Etapa 3 (Esquema de reacción 3, Etapa 1) 6-Metoxi-3-piridin-3-il-2H-isoquinolin-l-ona (65 mg, 0.258 mmol) se calentó bajo reflujo con P0C13 (2.5 raL) por 7 días. Luego P0C13 se destiló completamente y el residuo se apagó con hielo. Luego se neutralizó con 10 N de NaOH en solución y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS04) y se concentraron para dar un sólido amarillo como producto. (27 mg, 39% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 2.090 min. ) , E m/z 271 ( H+) .
Etapa 4 (Esquema de reacción 3, Etapa 2) : A una solución de éster tert-butílico del ácido {l- [2- (1-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2 - inil-ciclopropilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2,2-dimetil-propil }-carbámico (56 mg, 0.10 mmol) y LaCl3 (25 mg, 0.10 mmol) en DMF (1.5 mL) , t-butóxido de potasio (1.0 M solución en THF, 0.5 mL, 0.5 mmol) se agregó a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr, luego l-cloro-6-metoxi-3-piridin-3-il-isoquinolina (27 mg, 0.10 mmol) se agregó. Se calentó hasta temperatura ambiente y agitó durante la noche. Luego se apagó con agua y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar un sólido blanco como producto. (El compuesto 328) . (17 mg, 21% rendimiento) ½ RM (400 Hz, CD3OD) d 0.95 (m, 2 H) , 1.02 (s, 9 H) , 1.20-1.30 (m, 11 H) , 1.41 (m, 1 H) , 1.86 (m, 1 H) , 2.21 (m, 1 H) , 2.35 (m, 1 H) , 2.67 (m, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 4.14 (m, 1 H) , 4.26 (m, 1 H) , 4.47 (d, J=11.99 Hz, 1 H) , 4.55 (m, 1 H) , 5.09 (d, J=10.02 Hz, 1 H) , 5.26 (d, J=17.85 Hz, 1 H) , 5.74 (m, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 7.09 (ra, 1 H) , 7.29 (d, J=1.96 Hz, 1 H) , 7.53 (m, 1 H) , 7.86 (s, 1 H) , 8.09 (d, J=9.05 Hz, 1 H) , 8.50-8.58 (ra, 2 H) , 9.28 (s, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.453 min.), EM m/z 791 (MH+) .
Ejemplo 329; Preparación del Compuesto 329 El compuesto 329 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 y Esquema de reacción 4 anteriores .
Etapa 1 (Esquema de reacción 2, Etapa 1) : A una solución de N,N-Dietil-4-metoxi-2-metil-benzamida (332 mg, 1.5 mmol) en THF (15 mL) a -78°C, t-BuLi (1.7 M solución en pentano, 2.2 mL, 3.75 mmol) se agregó. La solución roja resultante se agitó a -78°C por 10 min, luego éster metílico del ácido N, -dimetilantranílico (269 mg, 1.5 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 2h. Luego la reacción se apagó con NHC1 saturado en solución 5 y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS0 ) y se concentraron. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite amarillento espeso como producto. (256 mg, 46% rendimiento) 0 XH R (400 MHz , CD30D) d 0.99-1.13 (m, 6 H) , 3.23-3.31 (m, 8 • ·¦ ¦H) , -3.-39 (m, 2 H) , 3.82 (s, 3 H) , 4.35 (s, 2 H) , 6.91 (dd, J=8.44, 2.57 Hz, 1 H) , 6.99 (d, J=2.45 Hz, 1 H) , 7.22 (d, J=8.56 Hz, 1 H) , 7.69 (t, J=7.70 Hz, 1 H) , 7.84 (m, 1 H) , 7.96 (d, J=8.31 Hz, 1 H) , 8.18 (d, J=7.83 Hz, 1 H) . 5 CL-EM (tiempo de retención: 1.557 mm.), EM m/z 369 ( H+) .
Etapa 2 (Esquema de reacción .2, Etapa 2) ; 2- [2- (2-Dimetilamino-fenil) -2-oxo-etil] -N,N-dietil-4-metoxi-benzamida (250 mg, 0.678 mmol) se calentó con acetato de amonio (1.5 g) por 2 hr. Luego se enfrió completamente y se agregó agua. Se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó. Luego se secó (MgS04) y se concentró para dar un sólido amarillento como producto. (125 mg, 63% rendimiento) ¾ MN (400 MHz , CD3OD) d 2.95 (s, 6 H) , 3.92 (s, 3 H) , 6.92 (s, 1 H), .7.12 (dd, J=8.80, 2.45 Hz, 1 H) , 7.16 (d, J=2.45 Hz, 1 H) , 7.35 (m, 1 H) , 7.55 (m, 2 H) , 7.63 (d, J=7.83 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J=9.05 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.097 min.), EM m/z 295 (MH+) .
Etapa 3 (Esquema de reacción 4, Etapa 1) ; 3- (2-dimetilamino-fenil) -6-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona (125 mg, 0.425 mmol) se calentó bajo reflujo con POCl3 (4.0 mL) por un día. Luego el P0C13 se destiló completamente y el residuo se apagó con hielo. Luego se neutralizó con 10 N de NaOH en solución y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron (MgS0) . La evaporación del solvente dio un sólido de tono café como producto (82 mg, 62% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 2.040 min.), EM m/z 313 (MH+) .
Etapa 4 (Esquema de reacción 4, Etapa 2) : Una mezcla de [2- (l-cloro-6-metoxi-isoquinolin-3 -il) -fenil] -dimetil-amina (82 mg, 0.262 mmol) y difluoruro ácido de tetrabutil fosfonio (1.0 g) se calentó a 140°C en un reactor de microondas Smith por 20 min. Luego se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y secó (MgS04) . La evaporación del solvente dio el producto crudo que se purificó por CLAR preparativa para resultar un aceite amarillento como producto. (85 mg) ¾ R N (400 MHz, CD30D) d 3.41 (s, 6 H) , 4.00 (s, 3 H) , 7.42 (dd, J=9.05, 2.45 Hz, 1 H) , 7.53 (s, 1 H) , 7.71 (m, 2 H) , 7.99 (m, 1 H) , 8.16 (m, 2 H) , 8.31 (s, 1 -EM (tiempo de retención: 1.873 min.), EM m/z 297 (MH+) Etapa 5 (Esquema de reacción 4, Etapa 3) : A una solución de éster tert-butílico del ácido (l- [2- (1-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil] -2 , 2 -dimetil-propil } -carbámico (56 mg, 0.1 mmol) y LaCl3 (25 mg, 0.1 mmol) en D F (1.0 rnL) , t-butóxido de potasio (1.0 M solución en THF, 0.5 mL, 0.5 mmol) se agregó a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr, luego [2- (l~Fluoro-6-metoxi-isoquinolin-3-il) -fenil] -dimetil-amina (30 mg, 0.1 mmol) se agregó. Se entibió a temperatura ambiente y agitó durante la noche.. Luego se apagó con agua y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar un sólido blanco como producto (El compuesto 329). (4.0 mg, 5% rendimiento) 1H R (400 Hz, CD30D) d 0.98-1.08 (m, 11 H) , 1.16-1.32 (m, 11 H) , 1.40 (m, 1 H) , 1.85 (m, 1 H) , 2.16-2.32 (m, 2 H) , 2.60-2.71 (ra, 7 H) , 2.92 (m, 1 H) , 3.91 (s, 3 H) , 4.08 (m, 1 H) , 4.26 (m, 1 H) , 4.45 (t?, 1 H) , 4.55 (m, 1 H) , 5.10 (d, J=10.27 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=18.09 Hz, 1 H) , 5.74 (m, 1 H) , 5.89 (s, 1 H) , 7.05 (d, J=6.85 Hz, 1 H) , 7.10-7.20 (m, 2 H) , 7.29 (m, 1 H) , 7.63 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 8.07 (d, J=8.56 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.550 min.), EM m/z 834 (MH+) .
Ejemplo 330: Preparación del Compuesto El compuesto 330 se preparó siguiendo el Esquema reacción 2 y Esquema de reacción 4 anteriores.
Etapa 1 (Esquema de reacción 2, Etapa 1) : A una solución de N,N-Dietil-4-metoxi-2-metil-benzamida (332 mg, 1.5 mmol) en THF (15 mL) a -78°C, t-BuLi (1.7 M solución en pentano, 2.2 mL, 3.75 mmol) se agregó. La solución roja resultante se agitó a -78°C por 10 min, luego éster metílico del ácido (3-dimetilamino) benzoico (269 mg, 1.5 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 2h. Luego la reacción se apagó con NH4C1 saturado en solución y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite espeso amarillento como sal de TFA. (245 mg, 33% rendimiento) XH RM (400 MHz, CD30D) d 1.01 (t, J=6.85 Hz, 3 H) , 1.09 (m, 3 H) , 3.11 (s,- 6H) , 3.21 (m, 2 H) , 3.40 (m, 2 H) , 3.79 (s, 3 H) , 4.39 (s, 2 H) , 6.84-6.91 (m, 2 H) , 7.19 (d, J=8.32 Hz, 1 H) , 7.35 (m, 1 H) , 7.49 (t, J=8.07 Hz, 1 H) , 7.66-7.71 (m, 2 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.930 min.), EM m/z 369 (MH+) .
Etapa 2 (Esquema de reacción 2, Etapa 2) : 2- [2- (3-Dimetilamino-fenil) -2-oxo-etil] -N,N-dietil-4-metoxi-benzamida (240 mg, 0.497 mmol) se calentó con acetato de amonio (2.0 g) por 2.5 hr. Luego se enfrió y se le agregó agua. Un sólido de tono café se recolectó como producto puro. (95 mg, 65% rendimiento) ¾ RM (400 MHz, CD30D) d 2.98 (s, 6 H) , 3.88 (s, 3 H) , 6.74-5 6.87 (m, 2 H) , 7.01-7.07 (m, 3 H) , 7.18 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.28 (t, J=7.82 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=8.80 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.773 min.), EM m/z 295 (MH+) .
Etapa 3 (Esquema de reacción 4, Etapa 1) : 3- (3-Dimetilamino-fenil) -6-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona 5 (92 mg, 0.312 mmol) se calentó bajo reflujo con P0C13 (3.0 mL) por 2 días. Luego el POCl3 se destiló completamente y el residuo se apagó con hielo. Luego se neutralizó con NaHC0 saturado en solución y se extrajo con acetato de etilo dos veces . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron 0 (MgS04) . La evaporación del solvente dio un aceite espeso de • ·' tono, café como producto. (72 mg, 74% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 2.297 min.), ?? m/z 313 (MH+) .
Etapa 4 (Esquema de reacción 4. Etapa 2) ; Una mezcla de [3 - (l-cloro-6-metoxi-isoquinolin-3-il) -fenil] -dimetilamina (72 mg, 0.23 mmol) y difluoruro ácido de tetrabutil fosfonio (0.5 g) se calentó a 140°C en un reactor de microondas Smith por 20 min. Luego se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y secó (MgS04) . La evaporación del solvente dio un aceite de tono café como producto. (58 mg, 85% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 2.193 min.), EM m/z 297 (MH+) .
Etapa 5 (Esquema de reacción 4, Etapa 3) : A una solución de éster tert-butílico del ácido {l-[2-(1-Cciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2 , 2-dimetil-propil } -carbámico (86 mg, 0.155 mmol) y LaCl3 (57 mg, 0.233 mmol) en DMF (1.5 raL) , t-butóxido de potasio (1.0 M solución en THF, 0.5 mL, 0.5 mmol) se agregó a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr, luego [3- (l-Fluoro-6-metoxi-isoquinolin-3-il) -fenil] -dimetilamina (55 mg, 0.185 mmol) se agregó . Se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego se apagó con agua y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar un sólido blanquecino como producto (El compuesto 330). (8.0 mg, 6% rendimiento) ¾ R N (400 MHz , CD30D) d 0.99-1.09 (m, 11 H) , 1.23 (m, 2 H) , 1.29 (s, 9 H) , 1.42 (m, 1 H) , 1.86 (m, 1 H) , 2.21 (m, 1 H) , 2.33 (m, 1 H) , 2.70 (m, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 3.00 (s, 6 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.14 (m, 1 H) , 4.29 (m, 1 H) , 4.44-4.57 (m, 2 H) , 5.10 (d, J=11.00 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J=16.87 Hz , 1 H) , 5.74 (m, 1 H) , 6.01 (s, 1 H) , 6.63 (d, J=8.80 Hz , 1 H) , 7.03 (d, J=6.85 Hz, 1 H) , 7.24 (s, 1 H) , 7.28 (t, J=8.07 Hz, 1 H) , 7.45 (d, J=7.82 Hz, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.72 (s, 1 H) , 8.05 (d, J=8.80 HZ, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.707 min.), EM m/z 834 (MH+) .
Ejemplo 331: Preparación del Compuesto 331 El compuesto 331 se preparó por los métodos aquí descritos .
Ejemplo 334: Preparación del Compuesto 334 Compuesto 334 compuesto 334 se preparó de la siguiente manera Etapa 1 2Me A una solución de Boc-cis-HYP-OMe (122.6 mg, 0.5 mraol) en THF (15 mL) a 0°C, se agregaron trifenilfosfina (196.7 mg, 0.75 mmol) y benzo [d] isoxazol-3-ol (81 mg, 0.6 mmol) . Luego DEAD (0.118 mL, 0.75 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y agitó por 3 hr. Luego el solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar a un aceite espeso incoloro. (117 mg, 54% rendimiento) ½ RMN (400 MHz, CD20D) d 1.41 (m, 9 H) , 2.38 (m, 1 H) , 2.75 (m, 1 H) , 3.75 (m, 3 H) , 3.81 (m, 1 H) , 3.90 (m, 1 H) , 4.47 (m, 1 H) , 5.44 (m, 1 H) , 7.31 (t, J=7.46 Hz, 1 H) , 7.47 (d, J=8.56 Hz, 1 H) , 7.59 (t, J=7.83 Hz, 1 H) , 7.66 (d, J=8.07 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.65 min.), EM m/z 363 (MH+) . Algo del producto de acoplamiento (85 mg, 0.235 mmol) se disolvió luego en HC1 4N en dioxano (1.5 mL) y agitó por 3 hr. La evaporación del solvente dio un aceite amarillento como una sal de HC1. (85 mg, >100% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 1.327 min.), EM m/z 263 (MH+) .
-Etapa 2: A una solución de sal de clorohidrato del áster metílico del ácido 4 - (Benzo [d] isoxazol - 3 - i loxi ) -pirrolidin-2 - carboxilico (85 mg, 0.285 mmol) en CH3CN (10 mL) se agregó N-boc-L-t-leucina (99 mg, 0.427 mmol), DIEA (0.25 mL, 1.425 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (65 mg, 0.427 mmol) y HBTU (162 mg, 0.427 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar a un aceite espeso incoloro como producto (63 mg, 46% rendimiento) ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.01 (s, 9 H) , 1.17 (s, 9 H) , 2.34 (m, 1 H) , 2.78 (dd, J=14.13, 7.83 Hz, 1 H) , 3.72 (s, 3 H) , 4.00 (dd, J=12.22, 3.42 Hz , 1 H) , 4.19 (s, 1 H) , 4.57 (d, J=12.23 Hz, 1 H) , 4.68 (m, 1 H) , 5.51 (m, 1 H) , 7.27 (m, 1 H) , 7.47 (d, J=8.56 Hz, 1 H) , 7.57 (m, 1H) , 7.63 (d, J=8.07 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.737 min.), E m/z 498 ( +Na+> . · Etapa 3 : Compuesto 334 A una solución de éster metílico del ácido 4- (Benzo [d] isoxazol-3 -iloxi) -1- (2-tert-butoxicarbonilamino-3 , 3 -dimetil -butiril) -pirrolidin-2 -carboxílico (63 mg, 0.132 mmol) en una mezcla de THF (3.5 mL), metanol (2.0 mL) y agua (0.5 mL) , se agregó monohidrato del hidróxido de litio (83 mg, 1.89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se acidificó con HCl 1N en solución hasta un pH=3 hasta 5 y se concentraron. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron ( gS04) . La evaporación del solvente dio a un aceite amarillento para, l.levar adelante. (61 mg, 100% rendimiento) A una solución del compuesto anterior (61 mg , 0.132 mmol) en CH3CN (8 mL) se agregó ácido clorhídrico (IR, 2S ) (1 - ciclopropansulfonil - aminocarbonil - 2 -vinil -ciclo-propil) -carbámico (42 mg, 0.158 mmol), DIEA (0.115 mL, 0.66 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (30 mg, 0.198 mmol) y HBTU (75 mg, 0.198 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC>4 y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar una película amarilla como producto final (El compuesto 334). (24 mg, 27% rendimiento) -"-H RMN (400 MHz, CD30D) d 1.01 (s, 9 H) , 1.05 (m, 2 H), 1.12-1.26 (m, 11 H) , 1.43 (m, 1 H) , 1.86 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) , 2.17-2.33 (m, 2 H) , 2.67 (dd, J=12.96, 5.87 Hz, 1H) , 2.93 (m, 1 H) , 4.05 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H) , 4.49 {m, 2 H) , 5.11 (d, J=10.21Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.55 (s, 1H) , 5.74 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H) , 7.48 (d, J=8.32 Hz, 1H) , 7.54-7.64. (m, 2 H) . CL-E (tiempo de retención: 2.767 min . ) , EM m/z 696 ( +Na+) .
Ejemplo 335: Preparación del Compuesto 335 Esquema de reacción 1: Esquema de reacción 2 c intermediario 2 Compuesto 335 Etapa 1: (Esquema de reacción 1, Etapa 1) A una solución de éster 1-tert-butílico del ácido (2S, 4R) 4-hidroxi-pirrolidin-l, 2-dicarboxilico (0.25 g, 1.08 mmol) en CH3CN (10 mL) se agregó ácido clorhídrico (IR, 2S) (1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil ) -carbámico (0.346 g, 1.30 mmol), DIEA (0.94 mL, 5.41 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (0.248 g, 1.62 mmol) y HBTU (0.615 mg, 1.62 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar un aceite amarillo. Se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un aceite espeso incoloro que se disolvió luego en HC1 4N en dioxano (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La evaporación del solvente dio un sólido blanco como producto para llevar adelante. (200 mg, 49% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 0.647 min.), EM m/z 344 ( H+) .
Etapa 2: (Esquema de reacción 1, Etapa 2) A una solución del compuesto anterior (200 mg, 0.527 mmol) en CH3CN (10 mL) se agregó ácido 2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butirico (0.15 g, 0.79 mmol), DIEA (0.46 mL, 2.63 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (0.121 g, 0.79 mmol) y HBTü (0.30 g, 0.79 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar un aceite amarillento. Se purificó por una columna CLAR preparativa para dar sólido blanco como producto final (intermediario 2) . (145 mg, 54% rendimiento) t11 RMN (CD3OD, 500 MHz) d 0.99-1.10 (m, 11 H) , 1.24 (m, 2 H) , 1.41 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1 H) , 1.87 (dd, J=7.9, 5.5 Hz, 1 H) , 1.97 (m, 1 H) , 2.13 (m, 1 H) , 2.24 (m, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 3.65 (s., 3 H) , 3.77-3.88 (m, 2 H) , 4.33-4.39 (m, 2 H) , 4.49 (m, br, 1 H) , 5.13 (d, J=10.4 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J=17.1 Hz, 1 H) , 5.76 (m, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.590 min.), EM m/z 515 (MH+) .
Etapa 3: (Esquema de reacción 2) A una solución de 2, 4-dicloropirimidina (149 mg, 1 mmol) en THF (5 mL) , se agregaron tetraquis (trifenilfosfina) paladio (23 mg, 2 mol%) y solución 0.5 M de bromuro de fenilzinc (2.1 mL, 1.05 mmol) en THF. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Luego se agregó solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavó con agua y secó (MgS04) . La evaporación del solvente dio un residuo amarillo se purificó por CLAR preparativa para resultar un aceite amarillento como 2-cloro-4-fenil-pirimidina para llevar adelante. A una solución de intermediario 2 (20 mg, 0.039 mmol) en DMF (3 mL) , NaH (3.9 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.0975 mmol) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción luego se entibió a temperatura ambiente y agitó por 1 hr. Luego la 2-cloro-4-fenil-pirimidina antes preparada (18 mg como crudo) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y secó ( gSC ) . La evaporación del solvente dio un aceite amarillento que luego se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite incoloro espeso como producto final (El compuesto 335) como sal de TFA.(5.5 mg, 18% rendimiento) ½ RMN (CD3OD, 300 MHz ) d 0.92-1.12 (m, 11 H), 1.25 (m, 2 H) , 1.44 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 1 H) , 1.89 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 1H) , 2.17-2.37 (m, 2 H) , 2.57 (m, 1 H) , 2.95 (m, 1 H) , 3.52 (s, 3 H) , 4.14 (m, 1 H) , 4.24-4.38 (m, 2 H) , 4.51 (m, 1 H) , 5.13 (d, J=10.2 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J=17.2 Hz, 1 H) , 5.77 (m, 1 H) , 5.86 (s, 1 H) , 7.48-7.60 (m, 3 H) , 7.66 (d, J=5.3 Hz, 1 H) , 8.18 (m, 2 H) , 8.60 (d, J=5.1 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.947 min.), EM m/z 669 (MH+) .
Ejemplo 336: Preparación del Compuesto 336 Etapa 1 Etapa 1: ? una solución de 2 , 4-dicloropirimidina (149 mg, 1 mmol) en THF (5 mL) , se agregaron tetraquis (trifenilfosfina) paladio (58 mg, 5 mol%) y una solución 0.5 M de bromuro de 2-piridinilzinc (2.4 mL, 1.2 mmol) en THF. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Luego se agregó solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavó con agua y secó (MgS04) . La evaporación del solvente dio un residuo amarillo que se purificó por CLAR preparativa para resultar un aceite amarillento como producto. (11 mg, 3.6 % rendimiento) ½ RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.61 (m, 1 H) , 8.07 (m, 1 H) , 8.36 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=7.94 Hz, 1 H) , 8.75 (d, J=3.97 Hz, 1 H) , 8.82 (d, J=5.19 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.440 min.), EM m/z 192 (MH+) .
Etapa 2 : A una solución del intermediario 2 del Ejemplo 335 (15 mg, 0.029 mmol) en DMF (3 mL) , NaH (1.75 mg de una dispersión al .60% en aceite mineral, 0.0728 mmol) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se entibió luego a temperatura ambiente, y agitó por 1 hr. Luego 2-Cloro-4-piridin-2-il-pirimidina (9.5 mg, 0.0311 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y secó (MgS04) . La evaporación del solvente dio un aceite amarillento que luego se purificó por CLAR preparativa para dar una película amarilla como producto final (El compuesto 336} como sal de TFA. (3.5 mg, 15% rendimiento) ½ R N (CD3OD, 500 MHz) d 1.03 (s, 9 H) , 1.08 (m, 2 H) , 1.24 (m, 2 H) , 1.43 (dd, J=9.77, 5.50 Hz, 1 H) , 1.89 (m, 1 H) , 2.24 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H) , 2.57 (m, 1 H) , 2.95 (m, 1 H) , 3.50 (s, 3 H) , 4.13 (m, 1 H) , 4.29 (s, 1 H) , 4.36 (d, J=11.91 Hz, 1 H) , 4.52 (m, 1 H) , 5.13 (d, J=10.08 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J=16.79 Hz, 1 H), 5.76 (m, 1 H) , 5.88 (m, 1 H) , 7.64 (m, 1 H), 8.06-8.13 (m, 2 H) , 8.54 (d, J=7.93 Hz, 1 H) , 8.73-8.76 (m, 2 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.787 min.), EM m/z 670 (MH+) .
E emplo 337 : Preparación del Compuesto 337 Etapa 1 Etapa 1 : A una solución de 2, 4-dicloropirimidina (149 mg, 1 mmol) en DMF (5 mL) , se agregaron dicloro bis (trifenilfosfina) paladio (II) (35 mg, 5 mol%) y 2- (tributilstannil) tiofeno (0.38 mL, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C por 3hr. Luego se agregó solución saturada de KF en metanol (2.0 mL) y agitó a temperatura ambiente por 4 hr. La mezcla de reacción se concentró con una cantidad pequeña de gel de sílice y el residuo se filtró a través ed papel filtro y se lavó con EtOAc. El filtrado luego se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa para resultar un sólido blanquecino como producto. (110 mg, 35% rendimiento) XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.20 (dd, J=5.01, 3.79 Hz, 1 H) , 7.74 (dd, J=5.01, 1.10 Hz, 1 H) , 7.77 (d, J=5.38 Hz, 1 H) , 7.98 (dd, J=3.79, 1.10 Hz, 1 H) , 8.55 (d, J=5.38 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.453 min.), EM m/z 197 (MH+) .
Etapa 2: A una solución de intermediario 2 del Ejemplo 335 (20 mg, 0.039 mmol) en DMF (3 mL) , NaH (7.8 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.195 mmol) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se entibió luego a temperatura ambiente, y agitó por 1 hr . Luego 2-cloro-4-tiofen-2-il-pirimidina (16.9 mg, 0.0544 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se · lavó con salmuera y secó (MgSC ) . La evaporación del solvente dio un aceite amarillento que luego se purificó por CLAR preparativa para dar dos productos (El compuesto 337 y intermediario 3) . Compuesto 337: (película amarillenta, 3.0 mg, 11% rendimiento) ) ñ RMN (CD3OD, 500 MHz) d 0.98-1.07 (m, 11 H) , 1.22 (m, 2 H) , 1.41 (dd, J=9.54, 5.62 Hz, 1 H) , 1.86 (dd, J=8.32, 5.63 Hz, 1 H), 2.19-2.31 (m, 2 H) , 2.52 (m, 1 H) , 2.92 (m, 1 H) , 3.50 (s, 3 H) , 4.09 (m, 1 H) , 4.25-4.32 (m, 2 H) , 4.47 (dd, J-10.03, 7.34 Hz, 1 H) ,. 5.11 (dd, J=10.27, 1.71 Hz, 1 H) , 5.28 (dd, J=17.11, 1.46 Hz, 1 H) , 5.69-5.79 (m, 2 H) , 7.20 (dd, J=4.89, 3.66 Hz, 1 H) , 7.51 (d, J=5.38 Hz, 1 H) , 7.70 (d, J=4.89 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=3.67 Hz, 1 H) , 8.54 (d, J=5.14 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.787 min.), EM m/z 696 ( +Na+) .
Intermediario 3: (10 mg, 35% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 1.477 min.), EM m/z 617 (MH+) .
Ejemplo 338: Preparación del Compuesto 338 A una solución de ácido 1- (2-Amino-3, 3-dimetil-butiril) -4- (4-tiofen-2-il-pirimidin-2-iloxi) -pirrolidin-2-carboxilico ( 1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil) -amida (10 mg, 0.0137 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó ácido-ciclopropilacético (2.1 mg, 0.0205 mmol), DIEA (0.012 mL, 0.742 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (3.1 g, 0.0205 mmol) y HBTU (7.8 mg, 0.0205 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04 y se concentraron para dar un aceite amarillo. Se purificó por una columna CLA.R preparativa para dar una película amarilla como sal de TFA (El compuesto 338) . (4.6 mg, 41% rendimiento) ¾ RMN (CD3OD, 400 Hz) d 0.12 (m, 2 H) , 0.48 (m, 2 H) , 0.90 (m, 1 H) , 1.01-1.09 (m, 11 H) , 1.23 (m, 2 H) , 1.43 (dd, J=9.29, 5.38 Hz, 1 H) , 1.87 (dd, J=8.31, 5.62 Hz, 1 H) , 2.06 (m, 2 H), 2.19-2.31 (m, 2 H) , 2.52 (dd, J=13.45, 6.85 Hz, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 4.12 (dd, J=ll,98, 3,91 Hz, 1 H) , 4.27 (d, J=11.74 Hz, 1 H) , 4.47 (dd, J=10.27, 6.85 Hz, 1 H) , 4.63 (s, 1 H) , 5.11 (dd, J=10.27, 1.47 Hz, 1 H) , 5.28 (dd, J=17.12, 1.47 Hz, 1 H) , 5.71-5.80 ( , 2 H) , 7.20 (dd, J=4.89, 3.67 Hz, 1 H) , 7.51 (d, J=5.38 Hz, 1 H) , 7.70 (d, J=5.20 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J=3.67 Hz, 1 H) , 8.48 (d, J==5.13 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.833 min.), E m/z 699 (MH+) .
Ejemplo 339: Preparación del Compuesto 339 Compuesto 339 El compuesto 342 se preparó siguiendo los esquemas de reacción del Ejemplo 337 y Ejemplo 338, excepto que 2- (tributilestanil) furano se usó en el lugar de 2-(tributilestanil) tiofeno en la Etapa 1 del Ejemplo 337.
Etapa 1 : A una solución de 2 , 4-dicloropirimidina (149 mg, 1 mmol) en , DMF (5 mL) , se agregaron dicloro bis (trifenilfosfina) paladio (II) (35 mg, 5 mol%) y 2- (tributilestanil ) furano (0.35 mL, 1.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C por 3 hr . Luego se agregó solución saturada de KF en metanol (20 mL) y agitó a temperatura ambiente por 4 hr. La mezcla de reacción se concentró con un cantidad pequeña de gel de sílice y el residuo se filtró a través de papel filtro y se lavó con EtOAc. El filtrado luego se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa para resultar un sólido de tono café como producto. (80 mg, 27% rendimiento) XH R N (400 MHz, CD3OD) d 6.68 (dd, J=3.67, 1.71 Hz, 1 H) , 7.42 (d, J=3.67 Hz, 1 H) , 7.67 (d, J=5.13 Hz, 1 H) , 7.30 (d, J=1.71 Hz, 1 H) , 8.62 (d, J=5.14 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.233 min.), EM m/z 181 (MH+) .
Etapa 2 : A una solución de éster metílico del ácido {l-[2-(l- ciclopropansulfonilarainocarbonil-2-vinil-ciclopropil-' ..; carbamoil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil] -2, 2-dimetil- propil}-carbámico (20 mg, 0.039 mmol) en DMF (3 L) , NaH (7.8 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.195 mmol) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se entibió luego a temperatura ambiente, y agitó por 1 hr. Luego 2-cloro-4-tiofen-2-il-pirimidina (16.0 mg, 0.0544 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y secó (MgS04) . La ' evaporación del solvente dio un aceite amarillento que luego se purificó por CLAR preparativa para dar un producto de acoplamiento "deboced". (3 mg, 11% rendimiento) CL-E (tiempo de retención: 1.420 min.), EM m/z 601 ( H+) .
Etapa 3: ? una solución de ácido 1- (2-Amino-3, 3-dimetil-butiril) -4- (4-furan-2-il-pirimidin-2-iloxi) -pirrolidin-2-carboxilico (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil) -amida (3 mg, 0.0042 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó ácido ciclopropilacético (0.6 mg, 0.0063 mmol), DIEA (0.004 mL, 0.021 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (1.0 g, 0.0063 mmol) y HBTÜ (2.4 mg, 0.0063 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar un aceite amarillo. Se purificó por una columna CLAR preparativa para dar una película amarilla como sal de TFA (El compuesto 339) . (1.0 mg, 30% rendimiento) ? R N (CD3OD, 400 MHz) d 0.12 (m, 2 H) , 0.48 (m, 2 H) , 0.90 (m, 1 H) , 0.99-1.09 (m, 11 H) , 1.23 (m, 2 H) , 1.43 (dd, J=9.05, 5.31 Hz, 1 H) , 1.87 (m, l.H), 2.05 (m, 2 H) , 2.19-2.29 (m, 2 H) , 2.50 (m, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 4.10 (dd, J=12.23, 3.91 Hz, 1 H) , 4.25 (d, J=11.99 Hz, 1 H) , 4.47 (dd, J=10.52, 7.09 Hz, 1 H) , 4.63 (s, 1 H) , 5.11 (dd, J=10.52, 1.71 Hz, 1 H) , 5.29 (dd, J=17.12, 1.47 Hz, 1 H) , 5.71-5.79 (m, 2 H) , 6.65 (dd, J=3.67, 1.96 Hz, 1 H) , 7.38 (d, J=3.67 Hz, 1 H) , 7.40 (d, J=5.38 Hz, 1 H) , 7.76 (m, 1 H) , 8.54 (d, J=5.38 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.790 min.), EM m/z 683 (MH+) .
Ejemplo 340: Preparación del Compuesto 340 Etapa 1 Etapa 1: A una solución de 2, 4-dicloropirimidina (149 mg, 1 itimol) en DMF (5 mL) , se agregaron dicloro bis (trifenilfosfina) paladio (II) (35 mg, 5 mol%) y 2- (tributilestanil) tiazol (412 mg,- 1.1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 3 hr. Luego se agregó solución saturada de KF en metanol (20 mL) y agitó a temperatura ambiente por 4hr. La mezcla de reacción se concentró con un cantidad pequeña de gel de sílice y el residuo se filtró a través de papel filtro y se lavó con EtOAc. El filtrado luego se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa para resultar un sólido de tono café como producto. (9 mg, 3 % rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 1.320 min.), EM m/z 198 (MH+) .
Etapa 2 : A una solución de ( 1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2- vinil-ciclopropil) -amida del ácido 1- [2- (2-Ciclopropil- acetilamino) -3, 3-dimetil-butiril] -4-hidroxi-pirrolidin-2- carboxilico (12.5 mg, 0.0232 mmol) en DMF (3 mL) , NaH (3.7 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.0.0928 mmol) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se entibió luego a temperatura ambiente y agitó por 1 hr. Luego 2-cloro-4- tiazol-2-il-pirimidina (9.0 mg, 0.0289 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y secó (MgS04) . La evaporación del solvente dio el producto crudo que luego se purificó por CLAR preparativa para dar un sólido blanco como producto final (El compuesto 340). (2.8 mg, 17% , ¦ rendimiento) ? RMN (CD3OD, 400 Hz) d 0.12 (m, 2 H) , 0.47 (m, 2 H) , 0.89 (m, 1 H) , 1.00-1.09 (m, 11 H) , 1.22 (m, 2 H) , 1.44 (dd, J=9.54, 5.38 Hz, 1 H) , 1.87 (dd, J=8.07, 5.38 Hz, 1 H) , 2.06 (m, 2 H) , 2.20-2.32 (m, 2 H) , 2.52 (dd, J=13.70, 6.85 Hz, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 4.13 (dd, J=11.98, 3.91 Hz, 1 H) , 4.30 (d, J=11.98 Hz, 1 H) , 4.48 (dd, J=10.51, 7.09 Hz, 1 H) , 4.63 (d, J=9.54 Hz, 1 H) , 5.11 (d, J=10.51 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.73-5.80 (m, 2 H) , 7.81 (d, J=5.14 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J=3.18 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J=2.93 Hz, 1 H) , 8.68 (d, J=5.13 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.710 min.), E m/z 700 (MH+) .
Ejemplo 341: Preparación del Compuesto 341 Esquema de reacción 1: Etapa 2 intermediario 4 Esquema de reacción 2: Compuesto 341 Etapa 2 Etapa 1 (Esquema de reacción 1, Etapa 1) : A una solución de Boc-HYP-OH (1.0 g, 4.324 mmol) en DMF (20 mli) , NaH (0.38 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 9.513 mmol) se agregó a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr. Luego 2 , 4-dicloropirimidina (0.709 g, 0.0289 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y agitó durante la noche. Luego se apagó con HCI 1N en solución y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y secó (MgS04) . La evaporación del solvente dio el producto crudo que luego se purificó por CLAR preparativa para dar aceite incoloro como producto. (0.4 g, 27% rendimiento) ½ RMN (CD3OD, 300 MHz) d 1.13 (m, 9 H) , 2.37 (m, 1 H) , 2.62 (m, 1 H) , 3.70-3.84 (m, 2 H) , 4.38 (m, 1 H) , 5.65 (m, 1 H) , 6.88 (d, J=5.86 Hz, 1 H) , 8.37 (d, J=5.86 Hz, 1H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.370 min.), EM m/z 34 (MH+) .
Etapa 2: (Esquema de reacción 1, Etapa 2) A una solución de éster 1-tert-butilico del ácido (2S, 4R) 4- (2-cloro-pirimidin-4-iloxi) -pirrolidin-1, 2- dicarboxilico (0.34 g, 0.99 mmol) en CH3CN (20 mL) se agregó ácido (IR, 2S)/(1S, 2R) ( 1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil- 2-vinil-ciclo-propil) -carbámico (0.511 g, 1.48 mmol), DIEA (0.86 mL, 4.95 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (0.226 g, 1.48 mmol) y HBTU (0.561 g, 1.48 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un sólido amarillo (intermediario 4). (0.33 g, 41% rendimiento) - ¦ ¾-RMN- (CD3OD, 300 MHz) d mezcla de diastereómeros . CL-EM (tiempo de retención: 2.907 min.), EM m/z 655 (MH+) .
Etapa 3: (Esquema de reacción 2, Etapa 1) A una solución de intermediario 4 (50 mg, 0.061 mmol) en CH2Cl2 (2.5 itiL), se agregaron 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina (0.011 mL, 0.0915 mmol) y Et3N (0.021 mL, 0.153 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche y a 40 °C por 1 día. El solvente se agotó y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite incoloro. Se disolvió luego en HC1 4N en dioxano (1 mL) y agitó durante la noche. La evaporación del solvente dio un aceite incoloro sal de clorohidrato . (20 mg, 52% rendimiento) CL-E (tiempo de retención: 1.160 min.), EM m/z 553 (MH+) .
Etapa 4: (Esquema de reacción 2, Etapa 2) A una solución de clorohidrato de la (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil) -amida del ácido 4- [2- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -pirimidin-4-iloxi] -pirrolidin-2-carboxílico (20 mg, 0.032 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó ácido 2-metoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butirico (9.1 mg, 0.048 mmol), DIEA (0.028 mL, 0.16 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (7.3 mg, 0.048 mmol) y HBTU (18.2 mg, 0.048 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04 y se concentraron para dar un aceite amarillento. Se purificó por una columna CLAR preparativa para dar a aceite incoloro como sal de TFA (El compuesto 341) . (16 mg, 60% rendimiento) ½ RMN (CD3OD, 500 MHz) d 0.98-1.06 <m, 13 H) , 1.13 (m, 1 H) , 1.22-1.32 (m, 1 H) , 1.35-1.44 (m, 1 H) , 1.82 (dd, J=8.24, 5.19 Hz, 0.5 H) , 1.90 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 0.5 H) , 2.26 (m, 1 H) , 2.32-2.43 (m, 1 H) , 2.56 (m, 1 H) , 2.96 (m, 1 H) , 3.11 (m, br, 2 H) , 3.56 (s, 3 H) , 4.14 (m, 1 H) , 4.21 (m, 1 H) , 4.38 (m, 1 H) , 4.47 (m, 1 H) , 5.15 (m, 1 H) , 5.31 (m, 1 H) , 5.75 (m, 1 H) , 5.94 (s, 1 H) , 6.47 (d, J=7.02 Hz, 1 H) , 7.29 (s, 4 H) , 7.49 (mr 1 H) , 7.56 (m, 1 H) , 7.74 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 8.11 (d, J=7.02 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.517 min.), EM m/z 724 ( H+) .
Ejemplo 342: Preparación del Compuesto 342 Compuesto 342 ¦ ¦ El. compuesto 342 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 341, excepto que isoindolina se usó en el lugar de 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina en la etapa 1 del esquema de reacción 2.
Etapa 1 : A una solución del intermediario 4 del Ejemplo 341 (50 mg, 0.061 mmol) en CH2CI2 (2.5 mL) , se agregaron isoindolina (0.013 mL, 0.115 mmol) y Et3N (0.026 mL, 0.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. por 2 dias . El solvente se agotó y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite incoloro. Se disolvió luego en HCl 4N en dioxano (1 mL) y agitó durante la noche. La evaporación del solvente dio el producto crudo que se purificó por CLAR preparativa nuevamente para resultar un sólido amarillento como sal de TFA. (8.5 mg, 14% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 1.860 min.), EM m/z 539 (MH+) .
Etapa 2: Compuesto 342 A una solución de clorohidrato de la (1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil) -amida del ácido 4- [2- (1, 3-Dihidro-isoindol-2-il) -pirimidin-4-iloxi] -pirrolidin-2-carboxilico (8.5 mg, 0.0104 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó ácido 2-metoxicarbonilamino-3 , 3-dimetil-butirico (3.0 mg, 0.0156 mmol), DIEA (0.009 mL, 0.052 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (2.4 mg, 0.0156 mmol) y HBTU (5.9 mg, 0.0156 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar un aceite amarillento. Se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un aceite incoloro como sal de TFA (El compuesto 342) . (3 mg, 35% rendimiento) 1H R N (CD30D, 300 MHz) d mezcla de diastereómeros . CL-EM (tiempo de retención: 2.547 min.), EM m/z 710 ( H+) .
E emplo 343 : Preparación del Compuesto 343 El compuesto 342 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 341, excepto que niorfolina se usó en el lugar de 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina en la etapa 1 del esquema de reacción 2.
Etapa 1 : A una solución de intermediario 4 del Ejemplo 341 (50 mg, 0.061 mmol) en CH2C12 (2.5 mL) , se agregaron morfolina (0.008 mL, 0.0915 mmol) y Et3N (0.021 mL, 0.153 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche y a 40°C por 1 dia . El solvente se agotó y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite incoloro. Se disolvió luego en HCl 4N en dioxano (1 mL) y agitó durante la noche. La evaporación del solvente dio un aceite incoloro como sal de clorohidrato . (12.6 mg, 36% rendimiento) • ¦ CL-EM (tiempo de retención: 0.810 min.), EM m/z 507 (MH+) .
Etapa 2 Compuesto 343 A una solución de ácido 4- (2-Morfolin-4-il-pirimidin-4-iloxi) -pirrolidin-2-carboxilico clorohidrato (1-c clopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil) -amida (12.6 mg, 0.0217 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó ácido 2-metoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butírico (6.2 mg, 0.0326 mmol), DIEA (0.019 mL, 0.1085 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (5.0 mg, 0.0326 mmol) y HBTU (12.4 mg, 0.0326 mmol). La solución se agitó a t.a. durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar un. aceite amarillento. Se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un aceite incoloro como sal de TFA (El compuesto 343) . (7 mg, 41% rendimiento) t? RMN (CD3OD, 500 MHz) d mezcla de diastereómeros . CL-E (tiempo de retención: 1.280 min.), EM m/z 678 (MH+) .
Ejemplo 344: Preparación del Compuesto 344 Esquema de reacción 1: intermediario 5 Esquema de reacción 2: HOBt, HBTU ÜOH DIEA, CH3CN CH3OH/THF/H20 o o CIH.H2N Etapa 3 Etapa 1: (Esquema de reacción 1) A una solución de éster 1-tert-butilico del ácido 4-p-tolilsulfanilcarbonil-pirrolidin-1, 2-dicarboxilico y éster 2-metil (3.0 g, 7.91 mmol) en una mezcla de etanol (15 mL) y THF (30 mL) , borohidruro de sodio (0.6 g, 15.8 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con HC1 1N en solución y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavó con NaHCC>3 saturado en solución y secó (MgS04) . La evaporación del solvente dio un aceite amarillento que se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel'de sílice, 3:1 EtOAc: Hexanos) para resultar un aceite incoloro . como producto (intermediario 5). (1.77 g, 86% rendimiento) aH RMN (CD3OD, 500 MHz) d 1.43 (m, 9 H) , 2.00-2.13 (m, 2 H) , 2.46 (m, 1 H) , 3.19 (m, 1 H) , 3.47-3.53 (m, 2 H) , 3.61 (m, 1 H) , 3.73 (m, 3 H) , 4.31 (m, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.240 min.), EM m/z 282 (M+Na+) .
Etapa 2: (Esquema de reacción 2, Etapa 1) A una solución de intermediario 5 (80 mg, 0.309 mmol) en THF (10 mL) a 0°C, se agregaron trifenilfosfina (121.4 mg, 0.463 mmol) y 4-hidroxiquinolina (67.2 mg, 0.463 mmol). Luego DEAD (80.6 mg, 0.463 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y agitó por 2 dias. Luego el solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar aceite incoloro. Se disolvió luego en HC1 4N en dioxano (3 mL) y agitó por 2 hr. La evaporación del solvente dio un aceite incoloro espeso como una sal de bis HC1. (110 mg, 99% rendimiento) XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 2.52 (m, 1 H) , 2.60 (m, 1 H) , 3.19 (m, 1 H) , 3.45 (m, 1 H) , 3.66 (s, 3 H) , 3.86 (m, 1 H) , 4.61-4.75 (m, 3 H) , 7.56 (d, J=6.7 Hz, 1 H) , 7.94 (t, J=7.3 Hz, 1 H) , 8.10-8.20 (m, 2 H) , 8.55 (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 9.07 (d, J=6.7 Hz, 1 H) . CL-EM. (tiempo de retención: 0.570 min.), EM m/z 287 (MH+) .
Etapa 3: (Esquema de reacción 2, Etapa 2) A una solución de sal de bis clorohidrato de éster metílico del ácido 4- (quinolin-4-iloximetil) -pirrolidin-2-carboxilico (110 mgr 0.306 mmol) en CH3CN (10 mL) se agregó ácido 2-metoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butírico (87 mg, 0.46 mmol) , DIEA (0.27 mL, 1.53 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (70 mg, 0.46 mmol) y HBTU (174 mg, 0.46 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar un aceite amarillento. Se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un aceite incoloro como sal de TFA. (105 mg, 60% rendimiento) XH RMN (CD3OD, 500 MHz) d 1.07 (s, 9 H) , 2.34 (m, 1 H) , 2.45 (m, 1 H) , 3.14 (m, 1 H) , 3.27 (s, 3 H) , 3.75 (s, 3 H) , 4.05 (m, 1 H) , 4..20 (m, 1 H) , 4.31 (s, 1 H) , 4.57-4.63 (m, 2 H) , 4.73 (m, 1 H) , 7.53 (d, J=6.7 Hz, 1 H) , 7.91 (t, J=7.6 Hz, 1 H) , 8.06-8.16 (m, 2 H) , 8.43 (d, J=8.6 Hz, 1 H) , 9.02 (d, J=6.4 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.250 min.), EM m/z 458 (MH+) .
Etapa 4: (Esquema de reacción 2, Etapa 3) .•A una solución de éster metílico del ácido l-(2- etoxicarbonilamino-3 , 3-dimetil-butiril) -4- (quinolin-4-iloximetil) -pirrolidin-2-carboxílico (100 mg, 0.175 mmol) en THF (6 mL) , mezcla de metanol (3.25 mL) y agua (1.0 mL) , monohidrato del hidróxido de litio (110 mg, 2.62 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se acidificó con HC1 1N solución hasta pH=3 hasta 5 y se concentraron. Se extrajo con acetato de etilo (3x40 mL) y las capas orgánicas se combinaron y . se secaron (MgS04) . La evaporación del solvente dio un aceite incoloro espeso para llevar adelante (25 mg, 32% rendimiento) . A una solución del compuesto anterior (25 mg, 0.056 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó (IR, 2S) clorohidrato del ácido ( 1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo- propil) -carbámico (22.5 mg, 0.085 mmol), DIEA (0.05 mL, 0.28 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (12.9 mg, 0.085 mmol) y HBTU (32 mg, 0.085 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron para dar un aceite amarillo. Se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un aceite espeso incoloro como sal de TFA (El compuesto 344) . (20 mg, 46% rendimiento) ·..; ¾ SMN(C-D3OD, 500 MHz) d 1.02-1.10 (m, 11 H) , 1.24 (m, 2 H) , 1.40 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 1 H) , 1.90 (dd, J=7.9, 5.5 Hz, 1 H) , 2.19-2.38 (m, 3 H) , 2.95 (m, 1 H) , 3.19 (m, 1 H) , 3.28 (s, 3 H) , 4.10 (mr 1 H) , 4.15 (m, 1 H) , 4.34 (s, 1 H) , 4.55 (m, 1 H) , 4.62 (d, J=4.6 Hz, 2 H) , 5.15 (d, J=10.7 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17.1 Hz, 1 H) , 5.72 (m, 1 H) , 7.54 (d, J=6.7 Hz, 1 H) , 7.93 (m, 1 H), 8.07-8.18 (m, 2 H) , 8.41 (d, J=8.6 Hz, 1 H) , 9.03 (d, J=6.7 Hz, 1 H) , 9.09 (s, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.617 rain.), EM m/z 656 (MH+) .
Ejemplo 345 : Preparación del Compuesto 345 Compuesto 345 El compuesto 345 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 del Ejemplo 344, excepto que 3-bromofenol se usó en el lugar de 4-hidroxiquinolina en la etapa 1 del esquema de reacción 2.
Etapa 1 A una solución del Intermediario 5 del Ejemplo 344 (150 mg, 0.578 mmol) en THF (15 mL) a 0°C, se agregaron trifenilfosfina (228 mg, 0.868 mmol) y 3-bromofenol (150 mg, 0.868 mmol) . Luego DEAD (0.14 mL, 0.868 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y agitó por 2 días. Luego solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite incoloro como producto. (105 mg, 44% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 2.023 min.), EM m/z 436 (M+Na+) .
Etapa 2: Ester 2-metilico y éster 1-tert-butílico del ácido 4- (3-Bromo-fenoximetil) -pirrolidin-1, 2-dicarboxilico (35 mg, 0.085 mmol) se disolvió en HC1 4N en dioxano (1.5 mL) y agitó por 2 hr. La evaporación del solvente dio un aceite incoloro espeso.. A una solución, de este aceite en CH3CN (10 mL) se agregó ácido 2-metoxicarbonilamino-3 , 3-dimetil-butirico (21.9 mg, 0.1155 mmol), DIEA (0.067 mL, 0.385 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (17.7 mg, 0.1155 mmol) y HBTÜ (43.8 mg, 0.1155 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04 y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un aceite incoloro como producto. (20 mg, 49% rendimiento) ¾ R N (CD3OD, 400 Hz) d 1.03 (s, 9 H) , 2.15 (m, 1 H) , 2.24 (m, 1 H) , 2.83 (m, 1 H) , 3.54 (s, 3 H) , 3.70 (s, 3 H) , 3.87 (m, 1 H) , 3.91-3.98 (m, 3 H) , 4.31 (s, 1 H) , 4.59 (dd, J=8.80, 5.38 Hz, 1 H) , 6.89 (d, J=8.32 Hz, 1 H) , 7.03-7.10 (m, 2 H) , 7.15 (t, J=8.07 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.943 min.), E m/z 485 (MH+) .
Etapa 3: Compuesto 345 A una solución de éster metílico del ácido 4-(3-Bromo-fenoximetil) -1- (2-metoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butiril) -pirrolidin-2-carboxílico (17 mg, 0.035 mmol) en THF (1.5 mL) , mezcla de metanol (0.8 mL) y agua (0.25 mL) , monohidrato del hidróxido de litio (22 mg, 0.525 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 dias. Luego se acidificó con HC1 1N en solución a un pH=3 hasta 5 y se concentraron. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (MgS0 ) . La evaporación del solvente dio un aceite incoloro espeso para llevar adelante (15 mg, 91% rendimiento) . A una solución del ácido anterior (15 mg, 0.0318 mmol) en C¾CN (5 mL) se agregó clorohidrato del ácido (IR, 2S) (1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil) -carbámico (12.7 mg, 0.0477 mmol), DIEA (0.028 mL, 0.159 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (7.3 mg, 0.0477 mmol) y HBTU (18.1 mg, 0.0477 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSOí y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un aceite espeso incoloro como producto final (El compuesto 345) . (14 mg, 64% rendimiento) XH RMN (CD3OD, 400 MHz) 6 1.00-1.06 (m, 11 H) , 1.21 (m, 2 H) , 1.37 (dd, J=9.53 Hz, 5.62 Hz, 1 H) , 1.86 (dd, J=8.07 Hz, 5.62 Hz, 1 H) , 2.06 (m, 1 H) , 2.14-2.24 (m, 2 H) , 2.81-2.94 (m, 2 H) , 3.53 (s, 3 H) , 3.91-3.97 (m, 4 H) , 4.33 (s, 1 H) , 4.38 (m, 1 H) , 5.11 (dd, J=10.27, 1.47 Hz, 1 H) , 5.28 (dd, J=17.12, 1.22 Hz, 1 H) , 5.70 (m, 1 H) , 6.89 (m, 1 H) , 7.05-7.11 (m, 2 H) , 7.16 (t, J=8.07 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 3.500 min.), E m/z 683 (MH+) .
Ejemplo 346: Preparación del Compuesto 346 Esquema de reacción 1 : intermediario 6 Esquema de reacción 2: intermediario 6 Compuesto 346 Etapa 1: (Esquema de reacción 1, Etapa 1) A una solución de éster 1-tert-butilico y éster 2-metílico del ácido 4- idroximetil-pirrolidin-l, 2-dicarboxilico (300 mg, 1.157 mmol) en THF (15 mL) a 0°C, se agregaron trifenilfosfina (455 mg, 1.735 mmol) y 5-bromo-piridin-3-ol (preparado según F.E.Ziegler et al., J. Am. Chem. Soc, (1973), 95, 7458) (302 mg, 1.735 mmol). Luego DEAD (0.273 mL, 1.735 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y agitó por 2 dias. Luego el solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite amarillento. Luego se disolvió en .HC1 4N solución en dioxano (3.0 mL) y agitó por 4 hr. La evaporación del solvente dio el producto crudo que además se purificó por CLAR preparativa para resultar en un aceite amarillento como sal de TFA. (70 mg, 11% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 0.890 min.), EM m/z 315 (MH+) .
Etapa 2: (Esquema de reacción 1, Etapa 2) A una solución de éster metílico del ácido 4-(5-Bromo-piridin-3-iloximetil) -pirrolidin-2-carboxílico (70 mg, 0.129 mmol) en CH3CN (10 mL) se agregó ácido 2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (36.5 mg, 0.193 mmol), DIEA (0.135 mL, 0.744 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (30 mg, 0.193 mmol) y HBTU (73 mg, 0.193 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un aceite incoloro como producto. (80 mg, 100% rendimiento) ½ R N (CD3OD, 400 MHz) d 1.04 (s, 9 H) , 2.17 (m, 1 H) , 2.26 (m, 1 H) , 2.87 (m, 1 H) , 3.50 (s, 3 H) , 3.70 (s, 3 H) , 3.88-3.98 (m, 2 H) , 4.04-4.12 (m, 2 H) , 4.28 (s, 1 H) , 4.60 (dd, J=9.05, 5.87 Hz, 1 H) , 7.86 (m, 1 H) 8.31-8.35 (m, 2 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.697 min.), EM m/z 486 (MH+) .
Etapa 3: (Esquema de reacción 1, Etapa 3) A una solución de éster metílico del ácido 4-(5-Bromo-piridin-3-iloximetil) -1- (2-metoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butiril) -pirrolidin-2-carboxílico (80 mg, 0.133 mmol) en THF (5.6 mL) , mezcla de metanol (3 mL) y agua (1 mL) , monohidrato del hidróxido de litio (84 mg, 2.0 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días. Luego se acidificó con HC1 1N solución a pH=3 hasta 5. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (MgS0 ) . La evaporación del solvente dio un aceite incoloro espeso como producto (intermediario 6) (50 mg, 80% rendimiento) . ½ RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.04 (s, 9 H) , 2.16-2.30 (m, 2 H) , 2.88 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H) , 3.92 (m, 2 H) , 4.07 (m, 2 H) , 4.29 (s, 1 H) , 4.57 (dd, J=8.56, 5.87 Hz, 1 H) , 7.79 (m, 1 H) 8.29 (m, 2 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.590 min.), E m/z 472 (MH+) .
Etapa 4: (Esquema de reacción 2) A una solución de ácido 4- (5-Bromo-piridin-3-iloximetil) -1- (2-metoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butiril) -pirrolidin-2-carboxilico (5 mg, 0.0106 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó clorohidrato del ácido (IR, 2S) (1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil) -carbámico (4.2 mg, 0.0159 mmol), DIEA (0.009 mL, 0.053 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (2.4 mg, 0.0159 mmol) y HBTU (.6.0 mg, 0.0159 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un aceite espeso incoloro como producto final (El compuesto 346) . (2 mg, 24% rendimiento) < XH RMN (CD3OD, 400 Hz) d 1.00-1.07 (m, 11 H) , 1.20 (m, 2 H) , 1.37 (dd, J=9.29 Hz, 5.14 Hz, 1 H) , 1.86 (dd, J=8.07 Hz, 5.38 Hz, 1 H) , 2.08 (m, 1 H) , 2.15-2.25 (m, 2 H) , 2.87-2.94 (m, 2 H) , 3.51 (s, 3 H), 3.92-3.97 (m, 2 H) , 4.02-4.07 (m, 2 H) , 4.31 (s, 1 H) , 4.39 (m, 1 H) , 5.10 (dd, J=10.27, 1.47 Hz, 1 H) , 5.28 (dd, J=17.12, 1.46 Hz, 1 H) , 5.70 (m, 1 H) , 7.68 (m, 1 H), 8.24 (m, 2 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.727 min.), EM m/z 684 (MH+) .
Ejemplo 347: Preparación del Compuesto 347 Etapa 1 : A una solución de intermediario 6 del Ejemplo 346 (16 mg, 0.0339 mmol) en DMF (1 mL) , ácido 3-tiofenborónico (5.6 mg, 0.044 mmol), se agregaron tetraquis (trifenilfosfina) paladio (2.0 mg, 0.0017 mmol) y Na2C03 en solución 2 (0.051 mL, 0.1017 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110°C por 4 hr. Luego se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite de tono café como producto. (6mg, 37% rendimiento) ½ RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.05 (s, 9 H) , 2.21-2.30 (m, 2 H) , 2.95 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H) , 3.93 (m, 1 H) , 4.01 (m, 1 H) , 4.20-4.30 (m, 3 H) , 4.60 (dd, J=8.56, 5.87 Hz, 1 H) , 7.64 (m, 2 H), 8.12 (m, 1 H) 8.37 (m, 1 H)., 8.45 (m, 1 H) , 8.75 (s, 1 H) . CL-E (tiempo de retención: 1.353 min.), EM m/z 476 (MH+) .
Etapa 2 : A una solución de ácido 1- (2-Metoxicarbonilamino-3 , 3-dimetil-butiril) -4- ( 5-tiofen-3-il-piridin-3-iloximetil) -pirrolidin-2-carboxilico (6 mg, 0.0126 mmol) en CH3CN (5 mL) se. .agregó clorohidrato del ácido (IR, 2S) (1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil) -carbámico (5.0 mg, 0.0189 mmol), DIEA (0.011 mL, 0.063 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (2.9 mg, 0.0189 mmol) y HBTU (7.2 mg, 0.0189 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar una película amarillenta como sal de TFA (El compuesto 347). (2.2 mgr 22% rendimiento) ½ RMN (CD3OD, 400 Hz) d 1.01-1.07 (m, 11 H) , 1.19 (m, 2 H) , 1.36 (m, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.07 Hz, 5.62 Hz, 1 H) , 2.09-2.24 (m, 3 H) , 2.91 (m, 1 H) , 3.00 (m, 1 H) , 3.45 (s, 3 H) , 3.98 (d, J=5.86 Hz, 2 H) , 4.20-4.31 (m, 3 H) , 4.43 (m, 1 H) , 5.12 (dd, J=10.27, 1.71 Hz, 1 H) , 5.29 (dd, J=17.12, 1.22 Hz, 1 H) , 5.69 (m, 1 H) , 7.64 (m, 2 H) , 8.11 (m, 1 H) , 8.31 (m, 1 H) , 8.43 (m, 1 H) , 8.75 (s, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.540 min.), EM m/z 688 (MH+) .
Ejemplo 348: Preparación del Compuesto 348 Esquema de reacción 1: intermediario 5 intermediario 7 quema de reacción 2 : intermediario 8 Esquema de reacción 3: intermediario 8 Compuesto 348 Etapa 1: (Esquema de reacción 1) A una solución de intermediario 5 del Ejemplo 344 (700 mg, 2.7 mmol) en THF (90 rtiL) , mezcla de metanol (50 mL) y agua (12 mL) , monohídrato del hidróxido de litio (1700 mg, 2.0 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se acidificó con HC1 1N en solución a pH=3 hasta 5. Se extrajo con acetato de etilo (2x20 mL) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron ( gSC ) . La evaporación del solvente dio un aceite incoloro espeso como producto (intermediario 7) (0.58, 88% rendimiento) . 1?· RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1. 42 (m, 9 H) , 2.00-2.09 (m, 2 H) , 2.45 (m, 1 H) , 3.17 (m, 1 H) , 3.49 (m, 2 H) , 3.59 (m, 1 H) , .24 (m, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.08 min.), E m/z 268 (M+Na+) .
Etapa 2: (Esquema de reacción 2, Etapa 1) A una solución de intermediario 7 (270 mg, 1.1 mmol) en DMSO (10 mL) , t-butóxido de potasio (309 mg, 2.75 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a t.a. por 1 hr. Luego 2-Bromo-4-cloro-piridina (254 mg, 1.32 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. Luego se apagó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se separó y acidificó con HC1 1N solución a un pH=3. Se extrajo con acetato de etilo dos veces y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (MgS04) . La evaporación del solvente dio un aceite color naranja. Se disolvió luego en metanol y HC1 (gas) se burbujeó a través de 2 min a -78°C. Luego la mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La evaporación del solvente dio un aceite color naranja como crudo para llevar adelante. CL-EM (tiempo de retención: 0.65 min.), EM m/z 315 (MH+) .
Etapa 3: (Esquema de reacción 2, Etapa 2) A una solución de éster metílico crudo del ácido 4- (2-Bromo-piridin-4-iloximetil) -pirrolidin-2-carboxílico en CH3CN (20 mL) se agregó ácido 2-metoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butírico (312 mg, 1.65 mmol), DIEA (1.15 mL, 6.6 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (252 mg, 1.65 mmol) y HBTU (626 mg, 1.65 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un aceite incoloro como producto. (270 mg, 41% rendimiento en dos Etapas) ½ RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.03 (s, 9 H) , 2.13-2.19 (m, 2 H) , 2.87 (m, 1 H) , 3.51 (s, 3 H) , 3.70 (s, 3 H) , 3.93 (d, J=6.36 Hz, 2 H) , 4.11 (m, 2 H) , 4.27 (s, 1 H) , 4.60 (dd, J=8.80, 5.87 Hz, 1 H) , 7.06 (d, J=5.87, 2.20 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.20 Hz, 1 H) , 8.18 (d, J=6.11 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.657 min.), EM m/z 486 (MH+) .
Etapa 4: (Esquema de reacción 2, Etapa 3) A una solución de éster metílico del ácido 4- (2-Bromo-piridin-4-iloximetil ) -1- (2-metoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butiril) -pirrolidin-2-carboxílico (270 mg, 0.45 mmol) en THF (18 mL) , mezcla de metanol (10 mL) y agua (3.3 mL) , monohidrato del hidróxido de litio (283 mg, 6.75 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró y acidificó con HC1 1N en/ solución a pH=3 hasta 5. El sólido blanquecino se recolectó como producto (intermediario 8) (180 mg, 85%' rendimiento) . ¾ RMN (CD3OD, 500 MHz) d 1.06 (s, 9 H) , 2.20-2.29 (m, 2 H) , 2.89 (m, 1 H) , 3.54 (s, 3 H) , 3.92 (d, J=6.4 Hz, 2 H) , 4.06- 4.13 (m, 2 H) , 4.31 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 4.59 (dd, J=8.85, 5.50 Hz, 1 H) , 7.00 (dd, J=6.10, 2.24 Hz, 1 H) , 7.22 (d, J=1.83 Hz, 1 H) , 8.12 (d, J=5.80 Hz, 1 H) . • CL-E (tiempo de retención: 2.113 min.), EM m/z 472 (MH+) .
Etapa 5: (Esquema de reacción 3) A una solución de intermediario 8 (10 mg, 0.0212 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó clorohidrato del ácido (IR, 2S) (1- ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil) - carbámico (8.5 mg, 0.00318 mmol), DIEA (0.018 mL, 0.106 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (4.9 mg, 0.0318 mmol) y HBTÜ (12.1 mg, 0.0318 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un aceite espeso incoloro como producto final (El compuesto 348). (9 mg, 53% rendimiento) ½ RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.00-1.06 (m, 11 H) , 1.20 (m, 2 H) , • .' 1-.36 (dd, J=9.54 Hz, 5.38 Hz, 1 H) , 1.87 (dd, J=8.07 Hz, 5.38 Hz, 1 H) , 2.04-2.24 (m, 3 H) , 2.88-2.94 (m, 2 H) , 3.52 (s, 3 H) , 3.93 (d, J=5.87 Hz, 2 H) , 4.09 (m, 2 H) , 4.30 (s, 1 H) , 4.38 (t, J=7.58 Hz, 1 H) , 5.11 (dd, J=10.27, 1.47 Hz, 1 H) , 5.28 (dd, J=17.12, 1.47 Hz, 1 H) , 5.70 (m, 1 H) , 7.00 (dd, J=5.87, 2.20 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=2.20 Hz, 1 H) , 8.14 (d, J=5.87 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.670 min.), EM m/z 684 (MH+) .
Ejemplo 349: Preparación del Compuesto 349 Compuesto 349 El compuesto 349 se preparó siguiendo el Esquema de reacción del Ejemplo 347, excepto que el intermediario 8 del Ejemplo 348 se usó en el lugar del intermediario 6 del Ejemplo 346 en la etapa 1.
Etapa 1 : A una solución de intermediario 8 (20 mg, 0.0423 itunol) en D F (1 mL) , se agregaron ácido 3-tiofenborónico (7.0 mg, 0.055 mmol) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (2.4 mg, 0.00212 mmol) y solución 2M de Na2C03 (0.063 mL, 0.127 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110°C por 30 hr. Luego se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite de tono café como producto. (10.5 mg, 42% rendimiento) (50177-165) CL-EM (tiempo de retención: 1.690 min.), EM m/z 476 (MH+) .
Etapa 2: Compuesto 349 A una solución de ácido 1- (2-Metoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butiril) -4- (2-tiofen-3-il-piridin-4-iloximetil) -pirrolidin-2-carboxilico (10 mg, 0.017 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó clorohidrato del ácido (IR, 2S) (1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil) -carbámico (6.8 mg, 0.0254 mmol), DIEA (0.015 mL, 0.085 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (3.9 mg, 0.0254 mmol) y HBTU (9.6 mg, 0.0254 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar una película de tono café como sal de TFA (El compuesto 349) . (2.2 mg, 16% rendimiento) . (50177-172) XH RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.00-1.07 (m, 11 H) , 1.20 (m, 2 H) , 1.37 (dd, J=9.04, 5.38 Hz, 1 H) , 1.88 (dd, J=8.07 Hz, 5.38 Hz, 1 H) , 2.10-2.25 (m, 3 H) , 2.90 (m, 1 H) , 3.04 (m, 1 H) , 3.47 (s, 3 H) , 3.93-4.02 (m, 2 H) , 4.29 (s, 1 H) , 4.35-4.45 (m, 3 H) , 5.12 (d, J=10.51 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=17.61 Hz, 1 H) , 5.69 (m, 1 H) , 7.40 (dd, J=6.84, 2.44 Hz, 1 H) , 7.71-7.80 (m, 3 H) , 8.38 (m, 1 H) , 8.51 (d, J=7.09 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.443 min.), EM m/z 688 (MH+) .
Ejemplo 350: Preparación del Compuesto 350 Compuesto 350 Etapa 1: A . una solución de. intermediario 8 del Ejemplo 348 (20 mg, 0.0423 mmol) en DMF (2 mL) , se agregaron ácido 2-tiofenborónico (7.0 mg, 0.055 mmol), tetraquis (trifenxlfosfina) paladio (2.4 mg, 0.00212 mmol) e hidróxido de bario (40 mg, 0.127 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150 °C en un reactor de microondas Smith por 110 min. Luego se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite amarillento como producto (5.0 mg, 20% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 2.137 min.), E m/z 476 (MH+) .
Etapa 2: A una solución del ácido carboxilico anterior (5.0 mg, 0.0085 mmol) en CH3CN (5 mi) se agregó clorohidrato del ácido (IR, 2S) (l-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil) -carbámico (3.4 mg, 0.0127 mmol), DIEA (0.007 mi, 0.0424 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (1.9 mg, 0.0127 mmol) y HBTU (4.8 mg, 0.0127 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron, luego se purificó por una columna CIAR preparativa para dar un aceite amarillento como sal de TFA (El compuesto 350). (2.6 mg, 38% rendimiento) 1R RMN (CDaOD, 400 MHz) d 0.99-1.07 (m, 11 H) , 1.19 (m, 2 H) , 1.37 (dd, J=9.54, 5.63 Hz, 1 H) , 1.87 (dd, J=8.07 Hz, 5.38 Hz, 1 H) , 2.10-2.25 (m, 3 H) , 2.91 (m, 1 H) , 3.03 (m, 1 H) , 3.48 (s, 3 H) , 3.92-4.02 (m, 2 H) , 4.30 (s, 1 H) , 4.32-4.45 (m, 3 H) , 5.11 (dd, J=10.27, 1.22 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=17.11 Hz, 1 H) , 5.69 (m, 1 H) , 7.30-7.38 (m, 2 H) , 7.66 (d, J=2.45 Hz, 1 H) , 7.92 (m, 1 H) , 7.95 (m, 1 H) , 8.48 (d, J=6.85 Hz, 1H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.067 min.), EM m/z 688 (MH+) .
Ejemplo 351: Preparación del Compuesto 351 Compuesto 351 El compuesto 351 se preparó siguiendo el Esquema de reacción del Ejemplo 350, excepto que ácido 3-furanborónico se usó en el lugar de ácido 2-tiofenborónico en la etapa 1.
Etapa 1: A una solución del intermediario 8 del Ejemplo 348 (20 mg, 0.0423 mmol) en DMF (2 mL) , se agregaron ácido 3-furanborónico (6.2 mg, 0.055 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (2.4 mg, 0.00212 mmol) e hidróxido de bario (40 mg, 0.127 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150°C en un reactor de microondas Smith por 30 min. Luego se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite amarillento como producto (12 mg, 49% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 1.937 min.), EM m/z 460 (MH+) .
Etapa 2 : Compuesto 351 A una solución del ácido carboxilico anterior (5.0 mg, 0.0209 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó clorohxdrato del ácido (IR, 2S) (1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil) -carbámico (8.4 mg, 0.0314 mmol), DIEA (0.018 mL, 0.1046 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (4.8 mg, 0.0314 mmol) y HBTU (11.9 mg, 0.0314 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un aceite amarillento como sal de TFA (El compuesto 351). (4.0 mg, 24% rendimiento) . ¾ R N (CD3OD, 400 MHz) d 1.00-1.08 (m, 11 H) , 1.21 (m, 2 H) , 1.37 (dd, J=8.80, 5.62 Hz, 1 H) , 1.87 (dd, J=8.32 Hz, 5.38 Hz, 1 H), 2.11-2.24 (m, 3 H) , 2.91 (m, 1 H) , 3.03 (m, 1 H) , 3.49 (s, 3 H) , 3.91-4.03 (m, 2 H) , 4.29 (s, 1 H) , 4.35-4.46 (m, 3 H) , 5.12 (dd, J=10.27, 1.47 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.69 (m, 1 H) , 7.11 (m, 1 H) , 7.38 (dd, J=7.10, 2.69 Hz, 1 H) , 7.71 (d, J=2.69 Hz, 1 H) , 7.81 (m, 1 H) , 8.48 (s, 1 H) , 8.50 (d, J=7.09 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.410 min.), EM m/z 672 (MH+) .
Ejemplo 352: Preparación del Compuesto 352 El compuesto 352 se preparó siguiendo el Esquema de reacción 2 y esquema de reacción 3 del Ejemplo 348, excepto que 2, 6-dibromopiridina se usó en el lugar de 2-bromo-4-cloro-piridina en la etapa 1 del esquema de reacción 2.
Etapa 1: (Esquema de reacción 2, Etapa 1) ? una solución de intermediario 7 del Ejemplo 348 (270 mg, 1.1 mmol) en DMSO (10 mL) , t-butóxido de potasio (309 mg, 2.75 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a t.a. por 1 hr. Luego 2, 6-dibromopiridina (313 mg, 1.32 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. Luego se apagó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se separó y acidificó con HC1 1N en solución a un pH=3. Se extrajo con acetato de etilo dos veces y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (MgS04) . La evaporación del solvente dio un aceite color naranja. Se disolvió luego en metanol y HC1 (gas) se burbujeó a lo largo de 2 min a -78 °C. Luego la mezcla de reacción se entibió a t.a. y agitó durante la noche. La evaporación del solvente dio un aceite color naranja como crudo para llevarse adelante. CL-EM (tiempo de retención: 1.480 min.), EM m/z 315 ( I-T) .
Etapa 2: (Esquema de reacción 2, Etapa 2) A una solución de éster metílico crudo del ácido 4- (6- Bromo-piridin-2-iloximetil) -pirrolidin-2-carboxílico en CH3CN (20 mL) se agregó ácido 2-metoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butírico (312 mg, 1.65 mmol) , DIEA (1.15 mL, 6.6 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (252 mg, 1.65 mmol) y HBTU (626 mg, 1.65 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. Luego, se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 1:1 hexanos : acetato de etilo) para dar un aceite incoloro como producto. (340 mg, 63% rendimiento en dos Etapas) ¾ R N ( CD3OD, 400 MHz) d 1.03 (s, 9 H) , 2.10-2.24 (m, 2 H) , 2.84 (m, 1 H) , 3.55 (s, 3 H) , 3.70 (s, 3 H) , 3.83 (m, 1 H) , 3.94 (m, 1 H) , 4.20-4.29 (m, 2 H) , 4.31 (s, 1 H) , 4.59 (dd, J=8.80, 5.13 Hz, 1 H) , 6.76 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.58 Hz, 1 H) , 7.53 (t, J=7.83 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.820 min.), EM m/z 486 (MH+) .
Etapa 3: (Esquema de reacción 2, Etapa 3) intermediario 9 A una solución de éster metílico del ácido 4-(6-Bromo-piridin-2-iloximetil) -1- (2-metoxicarbonilamino-3 , 3-dimetil-butiril) -pirrolidin-2-carboxílico (330 mg, 0.679 mmol) en THF (28 mL) , mezcla de metanol (15 mL) y agua (5 mL) , monohidrato del hidróxido de litio (427 mg, 10.18 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a t.a. por 2 días. Luego se concentró y acidificó con HCl 1N en solución a pH=3 hasta 5. El sólido blanco se recolectó como producto (intermediario 9) (310 mg, 97% rendimiento) . ¾ MN (CD3OD, 500 MHz) d 1.06 (s, 9 H) , 2.18-2.25 (m, 2 H) , 2.88 (m, 1 H) , 3.57 (s, 3 H) , 3.84 (m, 1 H) , 3.96 (m, 1 H) , 4.25 (m, 1 H) , 4.28-4.35 (m, 2 H) , 4.58 (m, 1 H) , 6.79 (d, J=7.94 Hz, 1 H) , 7.13 (d, J=7.32 Hz, 1 H) , 7.55 (m, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 3.030 min.), EM m/z 472 (MH+) .
Etapa 4: (Esquema de reacción 3) A una solución de intermediario 9 (10 mg, 0.0212 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó clorohidrato del ácido (IR, 2S) (1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil) -carbámico (8.5 mg, 0.00318 mmol), DIEA (0.018 mLr 0.106 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (4.9 mg, 0.0318 mmol) y HBTÜ (12.1 mg, 0.0318 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar una película amarillenta como sal de TFA (El compuesto 352). (10.2 mg, 60% rendimiento) . ¾ RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.00-1.06 (m, 11 H) , 1.20 (m, 2 H) , 1.37 (dd, J=9.54 Hz, 5.63 Hz, 1 H) , 1.86 (dd, J=8.07 Hz, 5.38 Hz, 1 H) , 2.05 (m, 1 H) , 2.12-2.25 (m, 2 H) , 2.86-2.94 (m, 2 H) , 3.54 (s, 3 H) , 3.87 (m, 1 H) , 3.94 (m, 1 H) , 4.18-4.27 (m, 2 H) , 4.33 (s, 1 H) , 4.37 (m, 1 H) , 5.11 (dd, J=10.27, 1.72 Hz, 1 H) , 5.28 (dd, J=17.12, 1.47 Hz, 1 H) , 5.70 (m, 1 H) , 6.76 (d, J=8.32 Hz, 1 H) , 7.11 (d, J=7.33 Hz, 1 H) , 7.53 (t, J=7.82 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.837 min.), E m/z 684 ( H+) .
Ejemplo 353: Preparación del Compuesto 353 Compuesto 353 El compuesto 353 se preparó siguiendo el Esquema de reacción del Ejemplo 347, excepto que intermediario 9 del Ejemplo 352 se usó en el lugar de intermediario 6 del Ejemplo 346 en la etapa 1.
Etapa 1: A una solución de intermediario 9 (25 mg, 0.053 mmol) en DMF (1 mL) , se agregaron ácido 3-tiofenborónico (8.8 mg, 0.0688 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (3.1 mg, 0.00265 mmol) y solución 2M de Na2C03 (0.080 mL, 0.159 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante la noche. Luego se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite de tono café como producto. (15 mg, 48% rendimiento) XH RMN ( CD3OD, 500 Hz) d 1.06 (s, 9 H) , 2.20-2.31 (m, 2 H) , 2.94 (m, 1 H) , 3.55 (s, 3 H) , 3.91 (m, 1 H) , 3.98 (m, 1 H) , 4.34 (s, 1 H) , 4.37-4.46 (m, 2 H) , 4.61 (dd, J=8.85, 5.19 Hz, 1 H) , 6.77 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 7.39 (d, J=7.32 Hz, 1 H) , 7.48 (dd, J=5.19, 3.05 Hz, 1 H) , 7.68 (dd, J=4.88, 1.22 Hz, 1 H) , 7.77 (t, J=7.93 Hz, 1H) , 8.04 (m, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.857 min.), EM m/z 476 (MH+) .
Etapa 2: A una solución de ácido 1- (2-Metoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butiril) -4- ( 6-tiofen-3-il-piridin-2-iloximetil) -pirrolidin-2-carboxilico (15 mg, 0.0254 mmol) en CH2CN (5 mL) se agregó clorohidrato del ácido (IR, 2S) (1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil) -carbámico (10.2 mg, 0.0382 mmol) , DIEA (0.022 mL, 0.127 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (5.8 mg, 0.0382 mmol) y HBTU (14.5 mg, 0.0382 mmol). La solución se agitó a t.a. durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04 y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar una película amarillenta como sal de TFA (El compuesto 353) . (6 mg, 29% rendimiento) ½ RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.00-1.06 (m, 11 H) , 1.20 (m, 2 H) , 1.36 (dd, J=9.29, 5.38 Hz, 1 H) , 1.86 (dd, J=8.07 Hz, 5.38 Hz, 1 H) , 2.07 (m, 1 H) , 2.16-2.25 (m, 2 H) , 2.87-2.99 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H) , 3.87-3.99 (m, 2 H) , 4.31-4.44 (m, 4 H) , 5.11 (dd, J=10.27, 1.46 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.70 (m, 1 H) , 6.67 (d, J=8.31 Hz, 1 H) , 7.33 (d, J=7.34 Hz, 1 H) , 7.44 (dd, J=4.89, 2.93 Hz, 1 H) , 7.63-7.70 (m, 2 H) , 7.99 (m, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.770 min.), EM m/z 688 (MH+) .
Ejemplo 354: Preparación del Compuesto 354 Compuesto 354 El compuesto 354 se preparó siguiendo el Esquema de reacción del Ejemplo 347, excepto que el intermediario 9 del Ejemplo 352 se usó en el lugar de intermediario 6 del Ejemplo 346 y ácido fenil borónico se usó en el lugar de ácido 3-tiofenborónico en la etapa 1.
Etapa 1 : A una solución de intermediario 9 (20 mg, 0.0423 mmol) en DMF (1 mL) , se agregaron ácido fenil borónico (6.7 mg, 0.0688 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (2.4 mg, 0.00212 mmol) y Cs2C03 (41 mg, 0.127 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante la noche. Luego se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite amarillento como producto. (12 mg, 49% rendimiento) CL-EM (tiempo de retención: 2.733 min.), EM m/z 470 (MH+) .
Etapa 2: A una solución de ácido 1- (2-Metoxicarbonilamino-3 , 3-dimetil-butiril) -4- ( 6-fenil-piridin-2-iloximetil) -pirrolidin-2-carboxilico (12 mg, 0.0206 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó clorohidrato del ácido (IR, 2S) (1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil) -carbámico (8.2 mg, 0.0308 mmol), DIEA (0.018 mL, 0.1028 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (4.7 mg, 0.0308 mmol) y HBTU (11.7 mg, 0.0308 mmol). La solución se agitó a t.a. durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un sólido blanco como sal de TFA (El compuesto 354) . (1.5 mg, 9% rendimiento) XH RMN (CD3OD, 400 Hz) d 1.00-1.07 (m, 11 H) , 1.20 (m, 2 H) , 1.36 (m, 1 H) , 1.85 (m, 1 H) , 2.09 (m, 1 H) , 2.17-2.25 (m, 2 H) , 2.87-3.00 (m, 2 H) , 3.52 (s, 3 H) , 3.84-4.00 (m, 2 H) , 4.33-4.44 (m, 4 H) , 5.11 (dd, J=10.27, 1.71 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=17.12, 1.22 Hz, 1 H) , 5.70 (m, 1 H) , 6.71 (d, J=8.31 Hz, 1 H) , 6.78 (m, 1 H) , 7.34-7.44 (m, 3 H) , 7.74 (m, 1 H) , 7.95 (m, 1 H), 8.01 (d, J=8.31 Hz, 1H) . CL-E (tiempo de retención: 3.553 min.), EM m/z 682 (MH+) .
Ejemplo 355: Preparación del Compuesto 355 Compuesto355 El compuesto 354 se preparó siguiendo el Esquema reacción del Ejemplo 347, excepto que el intermediario 9 Ejemplo 352 se usó en el lugar de intermediario 6 del Ejempl 346 y ácido 3-furan borónico se usó en el lugar de ácido 3 tiofeneboronico en la etapa 1.
Etapa 1: A una solución de intermediario 9 (20 mg, 0.0423 mmol) en DMF (1 mL) , se agregaron ácido 3-furan borónico (6.2 mg, 0.055 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (2.4 mg, 0.002115 mmol) y solución 2M de Na2C03 (0.064 mL, 0.127 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110°C por 2 días. Luego se filtró y se lavó con metanol. El nitrato se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite amarillento como producto. (7.0 mg, 29% rendimiento) Etapa 2: Compuesto 355 A una solución del ácido carboxilico anterior (6.0 mg, 0.0109 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó clorohidrato del ácido (IR, 2S) (1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil) -carbámico (4.4 mg, 0.0163 mmol), DIEA (0.0095 mL, 0.0544 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (2.5 mg, 0.0163 mmol) y HBTU (6.2 mg, 0.0163 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO^ y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar una película amarillenta como sal de TFA (El compuesto 355) . (1.5mg, 18% rendimiento) ¾ R N (CD30D, 400 MHz) d 0.98-1.07 (m, 11 H) , 1.20 (m, 2 H) , 1.35 (dd, J=9.54, 5.87 Hz, 1 H) , 1.86 (dd, J=8.07 Hz, 5.62 Hz, 1 H) , 2.06 (m, 1 H) , 2.15-2.25 (m, 2 H) , 2.85-2.98 (m, 2 H) , 3.55 (s, 3 H) , 3.89 (m, 1 H) , 3.95 (m, 1 H) , 4.28-4.42 (m, 4 H) , 5.11 (dd, J=10.27, 1.71 Hz, 1 H) , 5.28 (dd, J=17.12, 1.22 Hz, 1 H) , 5.69 (m, 1 H) , 6.63 (d, J=8.07 Hz, 1 H) , 6.90 (m, 1 H) , 7.16 (d, J=7.33 Hz, 1 H) , 7.53 (m, 1 H) , 7.6'3 (m, 1 H) , 8.08 (s, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 3.340 min.), EM m/z 672 (MH+) .
Ejemplo 356: Preparación del Compuesto 356 Compuesto 356 El compuesto 356 se preparó siguiendo el Esquema de reacción del Ejemplo 350, excepto que el intermediario 9 del Ejemplo 352 se usó en el lugar de intermediario 8 del Ejemplo 348 en la etapa 1.
Etapa 1 : A una solución de intermediario 9 (20 mg, 0.0423 mmol) en DMF (2 mL) , se agregaron ácido 2-tiofenborónico (7.0 mg, 0.055 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (2.4 mg, 0.00212 mmol) e hidróxido de bario (40 mg, 0.127 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150 °C en un reactor de microondas Smith por 30 min . Luego se filtró y se lavó con metanol . El filtrado se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar un aceite de tono café como producto. (13.0 mg, 52% rendimiento) ½ RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.03 (s, 9 H) , 2.18-2.25 (m, 2 H) , 2.93 (m, 1 H) , 3.55 (s, 3 H) , 3.83 (m, 1 H) , 3.98 (m, 1 H) , 4.34 (s, 1 H) , 4.38 (m, 2 H) , 4.58 (dd, J=8.05, 5.14 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=8.07 Hz, 1 H) , 7.07 (dd, J=4.89, 3.67 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.34 Hz, 1 H) , 7.42 (d, J=5.14 Hz, 1 H) , 7.60-7.66 (m, 2 H) . CL-EM (tiempo de retención: 3.393 min.), EM m/z 476 (MH+) .
Etapa 2: A una solución de ácido 1- (2-Metoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butiril) -4- ( 6-tiofen-2-il-piridin-2-iloximetil) -pirrolidin-2-carboxilico (11.5 mg, 0.0195 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó clorohidrato del ácido (IR, 2S) (1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil) -carbámico (7.8 mg, 0.0293 mmol), DIEA (0.017 mL, 0.0975 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (4.5 mg, 0.0293 mmol) y HBTU (11.1 mg, 0.0293 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. Luego se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un sólido blanquecino como sal de TFA (El compuesto 356). (8.5 mg, 54% rendimiento) ½ R N (CD3OD, 400 MHz) d 0.99-1.06 (m, 11 H) , 1.21 (m, 2 H) , 1.36 (dd, J=9.54, 5.38 Hz, 1 H) , 1.86 (dd, J=8.07 Hz, 5.62 Hz, 1 H) , 2.06 (m, 1 H) , 2.15-2.25 (m, 2 H) , 2.87-2.99 (m, 2 H) , 3.54 (s, 3 H) , 3.89 (m, 1 H) , 3.96 (m, 1 H) , 4.30-4.44 (m, 4 H) , 5.11 (dd, J=10.51, 1.71 Hz, 1 H) , 5.28 (dd, J=17.11, 1.22 Hz, 1 H) , 5.70 (m, 1 H) , 6.62 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=4.89, 3.66 Hz, 1 H) , 7.33 (d, J=7.59 Hz, 1 H) , 7.42 (d, J=4.89 Hz, 1 H) , 7.60-7.66 (m, 2 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.967 min.), EM m/z 688 (MH+) .
Ejemplo 357: Preparación del Compuesto 357 Etapa 2 HOBt, HBTU HC!/dioxano DIEA, CH3CN o BocHN OH _ BocHN Etapa 3 Etapa 1 : A una solución de ácido (2S, 4R) Fmoc-4-amino-l-boc-pirrolidin-2-carboxílico (400 mg, 0.884 mmol) en acetonitrilo (15 mL) , se agregaron cinco gotas de pirrolidina. La mezcla de reacción se agitó a t.a. por 3 hr. Luego se concentró y se colocó a alto vacio para dar ácido 4-amino-l-boc-pirrolidin-2-carboxilico crudo. En otro matraz de fondo redondo, una solución de Pd2dba3 (40 mg, 5% mol) y BINAP racémico (56 mg, 10% mol) se agitó bajo nitrógeno en tolueno desgasificado (8 mL) a temperatura ambiente por 1 h. Luego se agregaron 1-cloroisoquinolina (216 mg, 1.326 mmol) y t-butóxido de sodio (340 mg, 3.536 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Luego ácido 4-amino-l-boc-pirrolidin-2-carboxilico se agregó y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante lh. Agua se agregó para apagar la reacción y la capa acuosa se separó y filtró a través de papel filtro. Luego se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto acoplado como sal de TFA. (165 mg, 40% rendimiento) ½ RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.44 (m, 9H) , 2.51-2.74 (m, 2H) , 3.64 (na, 1 H) , 4.01 (m, 1 H) , 4.49 (m, 1 H) , 4.64 (m, 1 H) , 7.30 (d, J=6.85 Hz, 1 H) , 7.58 (d, J=6.85 Hz, 1 H) , 7.79 (m, 1 H) , 7.91-7.99 (m, 2 H) , 8.56 (d, J=8.56 Hz, 1 H) . CL-E (tiempo de retención: 1.707 min.), EM m/z 358 (MH+) .
Etapa 2 : A una solución de éster 1-tert-butilico del ácido 4- (Isoquinolin-l-ilamino) -pirrolidin-1, 2-dicarboxílico (115 mg, 0.244 mmol) en CH3CN (10 mL) se agregó clorohidrato del ácido (IR, 2S) (l-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2-vinil-ciclo-propil) -carbámico (97 mg, 0.366 mmol), DIEA (0.255 mL, 1.464 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (56 mg, 0.366 mmol) y HBTÜ (139 mg, 0.366 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar un aceite amarillo. Se purificó por una columna CLAR preparativa hasta un sólido amarillento como sal de TFA (112 mg, 67% rendimiento) . XH RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.05 (m, 2 H) , 1.20 (m, 2 H) , 1.40-1.48 (m, 10 H) , 1.87 (dd, J=8.19, 5.50 Hz, 1 H) , 2.23 (m, 1 H) , 2.39 (m, 1 H) , 2.50 (m, 1 H),2.93 (m, 1 H) , 3.65 (m, 1 H) , 4.08 (m, 1 H), 4.33 (t, J=7.09 Hz, 1 H) , 4.69 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.27 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.12 Hz, 1 H) , 5.74 (m, 1 H) , 7.31 (d, J=6.85 Hz, 1 H) , 7.60 (d, J=7.09 Hz, 1 H) , 7.80 (m, 1 H) , 7.93-8.00 (m, 2 H) , 8.56 (dr J=8.19 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.023 min.), EM m/z 570 (MH+) .
Etapa 3 : Ester tert-butilico del ácido 2-(l- Ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropil-carbamoil) -4- (isoquinolin-l-ilamino) -pirrolidin-1-carboxilico (31 mg, 0.0453 mmol) se disolvió en HC1 4N en dioxano (1.5 mL) y agitó a temperatura ambiente por 2 hr. La evaporación del solvente dio un aceite amarillento como sal de bis clorohidrato . A una solución de sal de bis clorohidrato en CH3CN (5 mL) se agregó N-boc-L-t-leucina (11.5 mg, 0.0498 mmol), DIEA (0.047 mL, 0.272 mmol) y el reactivo de acoplamiento HOBt (10.4 mg, 0.068 mmol) y HBTÜ (25.8 mg, 0.068 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar un aceite amarillento. Se purificó por una columna CLAR preparativa para dar un sólido blanquecino como producto final (El compuesto 357) . (9 mg, 29% rendimiento) H RMN (CD30D, 400 MHz) d 0.98 (m, 2 H) , 1.05 (s, 9 H) , 1.20 (m, 2 H) , 1.36-1.43 (m, 10 H) , 1.84 (m, 1 H) , 2.10-2.30 (m, 2 H) , 2.52 (m, 1 H) , 2.90 (m, 1 H) , 4.07 (m, 1 H) , 4.17-4.27 (m, 2 H) , 4.47 (m, 1 H) , 4.79 (m, 1 H) , 5.07 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 5.24 (d, J=16.87 Hz, 1 H) , 5.72 (m, 1 H) , 6.62 (m, 1 H) , 6.98 (d, J=6.11 Hz, 1 H) , 7.47 (m, 1 H) , 7.62 (m, 1 H) , 7.69 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=5.87 Hz, 1 H) , 8.20 J=8.56 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.043 min.), EM m/z 683 (MH+) .
Sección H: Condiciones CL-EM para la sección H Columnas : (Método A) YMC ODS S7 C18 3.0x50 mm (Método B) YMC ODS-A S7 C18 3.0x50 mm (Método C) YMC S7 C18 3.0x50 mm (Método D) YMC Xterra ODS S7 3.0x50 mm (Método E) YMC Xterra ODS S7 3.0x50 mm (Método F) YMC ODS-A S7 C18 3.0x50 mm (Método H) Xterra S7 3.0x50 mm (Método I) Xterra S7 C18 3.0x50 mm (Método G) YMC C18 S5 4.6x50 mm (Método J) Xterra ODS S7 3.0x50 mm (Método K) YMC ODS-A S7 C18 3.0x50 mm Gradiente: 100% Solvente A/0% Solvente B a 0% Solvente A/100% Solvente B Tiempo de gradiente: 2 min. (A, B, D, F, G, H, I); 8 min. (C, E) ; 4 min (J) ; 3 min (K) Tiempo de retención: 1 min. (A, B, D, F, G, H, I, J, K) ; 2 min. (C, E) Relación de flujo: 5 mL/min (A, B, C, D, E, F, G) Relación de flujo: 4 mL/min (J, K) Longitud de onda del Detector: 220 nm Solvente A: 10% MeOH / 90% H20 / 0.1% TFA Solvente B: 10% H20 / 90% MeOH / 0.1% TFA.
Ejemplo 370: Preparación del Compuesto 370 Compuesto 370 con el método descrito en el ejemplo 35 de US 6.323,180 Etapa 1 : Una solución de clorohidrato del éster etílico del ácido (IR, 2S) / (1S, 2R) -l-amino-2-vinilciclopropano carboxílico (2.54 g, 12 mmol) en CH3CN (70 iL) se trató con una solución de diisopropiletilamina (9.5 mL, 67 mmol) , [ (4R) - (2-metoxicarbonil-7-metoxilquinolin-4-oxo) -S-prolina] (5.9 g, 13.2 mmol), y TBTU (3.89 g, 12.21 mmol) en CH3CN (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 14 h y se concentró. El residuo disuelto en EtOAc se lavó repetidamente con NaHC03 (aq. ) , salmuera, se secó (MgS04) , y se concentró. El residuo se purificó sobre una columna Biotage 65 (EtOAc/hexano : 45-100%) para proporcionar el estereoisómero de alta Rf, éster etílico del ácido (Boc-P2 [ ( 4R) - ( 2-metoxicarbonil-7-metoxilquinolin-4-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) 2.0 g (52%) como un sólido blanco: 1H RMN (metanol-d ) d ppm 1.24 (t, J=7.02 Hz, 3 H) , 1.38 (m, 11 H) , 1.76 (m, 1 H) , 2.21 (IB, 1 H) , 2.45 (m, 1 H) , 2.71 (m, 1 H) , 3.92 (m, 2 H) , 3.96 (s, 3 H) , 4.03 (s, 3 H) , 4.16 (q, J=7.22 Hz, 2 H) , 4.42 (m, 1 H) , 5.10 (ia, 1 H) , 5.30 (m, 1 H) , 5.44 (s, 1 H) , 5.77 (m, 1 H) , 7.27 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 7.48 (s, 1 H) , 7.52 (s, 1 H) , 8.05 (s, 1 H) . squema de reacción 2 isómera Rf superior Etapa 2 : Una solución del producto de alto Rf (3.16 g, 5.40 mmol) de la Etapa 1 del Ejemplo 370 {Boc-P2 [ (4R) - (2-metoxicarbonil-7-metoxilquinolin-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) COOEt} a 0°C disuelto en MeOH/THF (1/1, 13.2 mL) se trató con NaOH acuoso 1.0 N (5.5 mL, 5.5 mmol), se agitó por 1 h, se neutralizó por la adición de AcOH. El solvente se separó in vacuo. El residuo se volvió a disolver en THF/CH2C12 (1/1, 150 mL) , se secó ( gSÜ ) y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto que se usó directamente en la siguiente Etapa: CL-EM (tiempo de retención: 1.53 Método D) , EM m/z 570 (M++l) .
Etapa 3 : A una solución del producto (supuesto un 5.4 mmol) de la Etapa 2 ejemplo 370 a 0°C disuelto en THF (35 mL) se agregó una solución de CH2N2 recientemente hecho (30 mmol) en Et20 (80 mL) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura por 0.5 h, y se agitó a temperatura ambiente por 18.5 h. Después de burbujear nitrógeno por 1 h a la mezcla de reacción, la solución se separó in vacuo. El residuo redisuelto en EtOAc (1 L) se lavó con NaHC03 saturado (aq.), (2x200 mL) , salmuera (100 mL) , y secó ( gS04) . El solvente se separó in vacuo para resultar el producto 3.10 g (97% dos Etapas) : CL-EM (tiempo de retención: 3.06, Método J) , EM m/z 594 (M++l) .
Etapa 4 : A una solución del producto (3.03 g, 5.10 mmol) de la Etapa 3 del Ejemplo 370 {Boc-P2 [ ( R) - (2-diazoacetil-7-metoxilquinolin-4-???) -S-prolina] -Pl (1R,2S Vinil Acca) COOEt} a 0°C disuelto en THF (110 mL) se agregó 2 mL de 48% HBr. La mezcla se agitó durante 1 h, se dividió entre EtOAc (500 mL) y NaHC03 saturado (aq. ) (100 mL) . la capa de EtOAc se separó, secó (MgS04) . El solvente se separó para resultar el producto (3.12 g, 95%): CL-EM (tiempo de retención: 1.56 Método D) . EM m/z 648 (M++l) , EM m/z 646 (M"-l) .
Etapa 5 : El producto (1.0 g, 1.54 mmol) de la Etapa 4 del Ejemplo 370 {Boc-P2 [ (4R) - (2-bromoacetil-7-metoxilquinolina-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) COOEt} se trató con isopropiltiourea (0.365 g, 3.09 mmol) en alcohol isopropilico (57 mL) por 2 h, y luego el solvente se separó. El residuo disuelto en HC1 1.0N acuoso (30 mL) y EtOAC (200 mL) se ajustó a un pH a 7 por la adición de 1.0 N NaOH (aq.). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) y el extracto combinado se secó (MgS04) , y concentró. El residuo se purificó sobre una columna Biotage 40+ (EtOAc-hexanos : 30-100%) para resultar el producto 870 mg (84%) y listo para la siguiente etapa.
Etapa 6: El producto (0.250 g, 0.375 mmol) de la etapa 5 del Ejemplo 370 {Boc-P2 { (4R) - [2- (2-isopropilaminotiazol-4-il) -7-metoxilquinolin-4-???] -S-prolina} -Pl (IR, 2S Vinil Acca) COOEt} se trató con HC1 4N/dioxano (2.5 mL, 10 mmol) por 2.5 h y se concentraron in vacuo. Al residuo se agregó N-metilmorfolina (0.206 mL, 1.875 mmol) en DMF (3 mL) , N-Boc-L-tert-leucina (0.117 g, 0.506 mmol), y HATU (0.192 g, 0.506 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y se dividió entre EtOAc y solución amortiguadora de pH 4.0. La capa de EtOAc se lavó con agua, NaHC03 (aq.), se secó (MgS04) , concentró. El residuo se purificó sobre una columna Biotage 40 M ( eOH-CH2Cl2 : 0-8%) para resultar el producto 0.289 g (99%): CL-EM (tiempo de retención: 2.53, Método K) , E m/z 779 (M++l) .
Etapa 7 : A una suspensión del producto de la etapa 6 (274 mg, 0.352 mmol) del Ejemplo 370 {BOCNH-P3 (L-t-BuGly) - { [2- (2-isopropilaminotiazol-4-il) -7-metoxilquinolin-4~oxo] -S-prolina}-Pl (1R,2S Vinil Acca)-COOEt} en THF (10.6 mL) , CH30H (2.6 mL) , y H20 (5.3 mL) se agregó LiOH (0.068 g, 2.86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24, se ajustó a un pH 6, se separaron los solventes orgánicos in vacuo. El residuo acuoso se acidificó a un pH 4, y se extrajo con CH2CI2 repetidamente. El solvente orgánico combinado se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo para resultar el producto deseado 255 mg (95%) : CL-EM (tiempo de retención: 2.58, Método K) , EM m/z 751 (M++l) .
Esquema de reacción 3 Etapa 8 : Una solución de CDI (0.024 g, 0.15 mmol) y el producto de la etapa 7 del Ejemplo 370 (0.0683 g, 0.09 mmol) {BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -{ [2- (2-isopropilaminotiazol-4-il) -7-metoxilquinolina-4-???] -S-prolina}-Pl (1R,2S Vinil Acca)-COOH} en THF (2 mL) se llevó a reflujo por 60 min y se dejó enfriar completamente a temperatura ambiente. Ciclopropansulfonamida (0.022 g. 0.18 mmol) se agregó seguida por la adición de DBÜ puro (0.027 mL, 0.18 mmol). La reacción se agitó durante la noche, se preparó al diluir con EtOAc y se lavó con solución amortiguadora de pH 4.0, se secó (MgS04) , y se concentraron. El residuo se purificó repetidamente por CLAR preparativa (0-100% solvente B) y sobre una placa de CCD preparativa de 1000 µ de Analtech (20X40 c ) para resultar 0.0032 g (4%) del producto deseado (El compuesto 370) como una espuma amarillo pálido: CL-E (Tiempo de retención: 1.71, método I) EM m/z 854 (M++l) .
Ejemplo 371: Preparación del Compuesto 371 isómero Rf superior isómero Rf inferior Etapa 1 : ? una suspensión de éster metílico de N-Boc-cis-L-4- Hidroxiprolina (10 g, 40.7 mmol) y 7-cloroquinolin-4-ol (8.73 g, 49.0 mmol) en THF (200 mL) enfriada a 0°C se agregó PPh3 (12.82 g, 48.9 mmol] y DIAD. (8.80 g, 42.13 mmol). La mezcla se dejó lentamente entibiar durante la noche, y agitó un total de 30 h. La mezcla se disolvió en EtOAc (800 mL) , se lavó con HC1 1N acuoso, K2C03 al 5% acuoso (3 X 100 mL) , salmuera (2 X 100 mL) y secó (MgS04) , y se concentraron. El residuo se purificó varias veces sobre una columna Biotage 65 M (MeOH-CH2Cl2: 0-10%) para resultar acumuladamente 10.57 g (68%) del producto deseado como un vidrio: ¾ RMN (CDCI3) d 1.40 (s, 9 H) , 2.33-2.42 (m, 1 H) , 2.61-2.72 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.91 (m, 2 H) , 4.45-4.59 (m, 1 H) , 5.13 (m, 1 H)_, 6.61-6.64 (m, 1 H) , 7.41 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H) , 7.98 (d, J=2 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J=9 Hz, 1 H) , 8.67-8.71 (m, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.39, método D) , EM m/e 407 (M++l) .
Etapa 2: A una solución del producto (10.57 g, 26.0 mmol) de la etapa 1 del Ejemplo 371 {éster metílico de BOC-N-P2 [ (4R) - (7-cloroquinolina-4-???) . prolina} disuelto en MeOH (800 mL) enfriado a 0°C se agregó una solución acuosa 1N de NaOH (44.5 mL, 44.5 mmol). La mezcla se entibió a t.a. después de 6 h, se agitó durante la noche, y el pH se ajustó a un pH 7 usando HC1 1.0 N acuoso. La solución se concentró hasta que solamente quedó la capa de agua, el pH se ajustó a 4 usando HC1 6N acuoso y la mezcla se dividió repetidamente con EtOAc (3x500 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para resultar 10.16 g (100%) del producto como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.32, 1.34 (dos s (rotámeros) 9H) , 2.31-2.40 (m, 1H) , 2.58-2.69 (m, 1 H) , 3.65-3.81 (m, 2 H) , 4.33-4.40 (m, 1 H) , 5.34 (m, 1 H) 7.10-7.11 (m, 1 H) , 7.57 (d, J=9 Hz, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 8.09-8.14 (m, 1 H) , 8.75 (d, J=5 Hz, 1 H) , 12.88 (brs, 1 H) . 13C RMN (DMSO-d6) d 27.82,, 35.84, 51.52, 57.75, 76.03, 79.33, 102.95, 119.54, 123.86, 126.34, 127.24, 134.49, 149.32, 152.88, 153.25, 159.08, 173.74. CL-EM (tiempo de retención: 1.48, método D) , EM m/e 393 (M++l) Etapa 3 : A una solución del producto (5.11 g, 13 mmol) de la etapa 2 del Ejemplo 371 {Boc-4 (R) - (7-cloroquinolin-4-oxo) prolina} , la sal de HC1 (3.48 g, 18.2 mmol) de vinil Acca (que existe como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros (1R,2S/1S,2R en donde el grupo ciclopropxl carboxietil es syn para la porción vinilo) y NMM (7.1 mL 65 mmol) en DMF (30 mL) se agregó HATU (6.92 g, 18.2 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (180 mL) y se dividió con una solución amortiguadora de pH 4.0 (3 x 100 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 50 mL) , agua (2 x 50 mL) , y salmuera (2 x 50 mL) . La solución orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó sobre una columna Biotage 40M (EtOAc-Hexanos : 50% a 100%) para resultar 2.88 g del producto existiendo como una mezcla a diastereomérica. Esta mezcla se separó parcialmente usando una columna Biotage 65 (MeOH-EtOAc: 0% hasta 9%) para resultar BOC-NH-P2 [ (4R) - (7-cloroquinolin-4-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S vinil acca porción Pl)-COOEt como el isómero de alto Rf inicial eluido (1.20 g, 17.4%).· XH RMN (CDCl3/Metanol-d4) d 1.16 (t, J=7 Hz, 3 H) , 1.35 (s, 9 H) , 1.37-1.43 (m, 1 H) , 1.76-1.84 (m, 1 H) , 2.06-2.11 (m, 1 H) , 2.35-2.45 (m, 1 H) , 2.63 (m, 1 H) , 3.72-3.93 (m, 2 H), 4.02-4.15 (m, 1 H) , 4.33-4.40 (m, 1 H) , 5.06 (d, J=9 Hz, 1 H) , 5.16 (m, 1 H) , 5.24 (d, J=17 Hz, 1 H) , 5.63-5.70 (m, 1 H) , 6.74 (m, 1 H) , 7.39 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H) , 7.74-7.78 (m, 1 H) , 7.89 (d, J=2 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=9 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=5 Hz, 1 H) . ½ RMN (metanol-d4, 60/40 Rotámeros) d 1.24 (t, 3=1 Hz, 3 H) , 1.39, 1.43 (2s, 9 H, ratio 4:6), 1.71-1.74 (m, 0.4 H) , 178-1.81 (m, 0.6 H) , 2.18-2.23 (m, 1 H) , 2.65-2.69 (m, 0.4 H) , 2.71-2.76 (m, 0.6 H) , 3.88-3.96 (m, 2 H) , 4.11-4.18 (m, 2 H) , 4.39-4.45 (m, 1 H) , 5.09-5.13 (m, 1 H) , 5.28-5.33 (m, 1 H) , 5.37 (m, 1 H) , 5.73-5.81 (mr 1 H) , 7.05 (d, J=5 Hz, 1 H) , 7.53 (d, J=8.9 Hz, 1 H) , 7.92 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.9 Hz, 1 H) , 8.70 (d, J=5 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.54, método A) EM m/z 530 (M++l) . El resto del material (-1.66 g, 24%) fueron fracciones mezcladas ampliamente enriquecidas con el isómero inferior Rf.
Esquema de reacción 2 Compuesto 371 Etapa : El producto (0.65 g. 1.22 mmol) de la etapa 3 del Ejemplo 371 {BOC-P2 [ ( 4R) - (7-cloroquinolin-4-oxo) -S-prolina] - P1(1R,2S Vinil Acca-C02Et} se disolvió en HCI 4N/dioxano (4.5 mi, 18 mmol) y agitó por 1 h a t.a. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa: CL-EM (tiempo de retención: 0.94, método A) CL-EM m/z. 430 (M++l) .
Etapa 5 : ? una suspensión del producto 1(.22 mmol) de la etapa 4 Ejemplo 371 {sal de Bis HCI de N¾-P2 [ (4R) - (7-cloroquinolin- 4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S-Vinil Acca) -COOEt) , N-BOC-L-tert-leucina (BOC L-tBuGly) (0.34 g, 1.47 mmol) , DIPEA (1.0 ml, 5.74 mmol), HOBT.H20 (0.22 g, 1.47 ¡mol) en CH2C12 (15 mL) se agregó HBTU (0.56 g, 1.47 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, diluida con CH2C12 (50 mL) , se lavó con solución amortiguadora de pH 4.0 (2x20 mL) , NaHC03 acuoso saturado (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó ( gS04) y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna Biotage 40 M (EtOAc-Hexanos : 15% a 60%) para resultar 607 mg (77%) del producto como una espuma. ¾ RMN (CDCl3-metanol-d4) d 1.00 (s, 9 H) , 1.19 (t, J=7 Hz, 1 H) , 1.30 (s, 9 H) , 1.38 (m, 1 H) , 1.78-1.83 (m, 1 H) , 2.01-2.46 (m, 2 H), 2.73-2.82 (m 1 H) , 3.96-4.03 (m, 1 H) , 4.04 (d, J=10 Hz, 1 H) , 4.11 (q, J=7 Hz, 2 H) , 4.42 (d, J=12 Hz, 1 H) , 4.68-4.73 (m, 1 H) , 5.09-5.13 (m, 1 H) , 5.23-5.31 (m, 2 H) , 5.67-5.79 (m, 1 H) , 6.78 (d, J=9 Hz, 1 H) , 7.38 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H) , 7.96 (s, 1 H) , 8.08 (d, J=9 Hz, 1 H) , 8.68 (d, J=5 Hz ,1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.64, método A) , EM m/z 643 (M++l) .
Etapa 6: A una suspensión del producto (207 mg, 0.32 mmol) de la etapa 5 del Ejemplo 371 {BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) -7-cloroquinolin-4-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca)-C02Et} en THF (14 mL) , CH3OH (2 mL) , y H20 (8 mL) se agregó LiOH (62 mg, 2.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante un día, se ajustó a un pH neutral, y se concentraron in vacuo hasta que solamente permaneció la capa acuosa. El residuo acuoso resultante se acidificó a un pH 4.0 por la adición de HC1 1.0 N acuoso y luego se saturó con NaCl sólido. Esta mezcla acuosa se extrajo repetidamente con EtOAc (3 X 60 mL) , el solvente orgánico combinado se secó (Mg2S04) y se concentró in vacuo para resultar 107 mg (54%) del producto {BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - (7-cloroquinolin-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca)-C02H} como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) d 1.06 (s, 9 H) , 1.23 (2s, 9 H) , 1.31-1.43 (m 1 H) , 1.63-1.70 (m, 1 H), 1.85-1.89 (m, 1 H) , 2.19 (m, 1 H) , 2.65-2.78 (m, 1 H) , 4.03-4.10 (m, 1 H) , 4.18-4.21 (m, 1 H) , 4.55-4.62 (m, 1 H) , 5.03-5.12 (m, 1 H) , 5.23-5.31 (m, 1 H) , 5.51 (m, 1 H) , 5.88-5.95 (m, 1 H) , 7.12 (m, 1 H) , 7.47-7.50 (m, 1 H) , 7.96 (m, 1 H) , 8.26 . (d, J=9 Hz, 1 H) , 8.75 (d, J=5 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.46, método A), EM m/z 615(M++1).
Etapa 7 : A una solución del ácido de tripéptidos (0.0453 g, 0.074 mmol) de la etapa 6 Ejemplo 371 {BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ ( R) - (7-cloroquinolin-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca)-C02H} en THF (4 mL) se agregó CDI (17 mg, 0.10 mmol), y la solución resultante se llevó a reflujo por 45 min y se dejó enfriar completamente a temperatura ambiente. Ciclopropilsulfonamida (0.013 g, 0.10 mmol) se agregó en una porción antes de la adición de DBU puro (0.015 mL, 0.10 iranol) . La reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con EtOAc (200 mL) y lavó con solución amortiguadora de pH 4.0 (3 x 30 mL) , agua (2 x 30 mL) , salmuera (30 mL) , se secó (MgS04) y purificó usando una placa de 20 X 40 cM 1000D Analtech PTLC ( eOH - CH2C12: 0 a 2%) para resultar el producto deseado (El compuesto 371) como una espuma (0.040g, 76%): 2? RMN d 0.95-1.23 (m, 4 H) , 1.03 (s, 9 H) , 1.19 (s, 9 H) , 1.40-1.43 (m, 1 H) , 1.85 (dd, J=8, 5 Hz, 1 H) , 2.12-2.20 (m, 1 H) , 2.43 (m, 1 H) , 2.82 (m, 1 H) , 4.07-4.19 (m, 2 H) , 4.51-4.57 (m, 2 H) , 5.07 (d, J=10 Hz, 1 H) , 5.25 (d, J=17 Hz, 1 H) , 5.85 (m, 1 H) , 5.48 (s, 1 H) , 7.09 (d, J=5 Hz, 1 H) , 7.45 (d, J=9 Hz, 1 H) , 7.92 (m, 1 H) , 8.20 (d, J=9 Hz, 1 H) , 8.72 (d, J=5 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.52, método B) , E m/z 718 (M++l) . HR S m/z (M+H)+ caled por C41H51N5SO9 : 718.2677 found 718.2674.
Ejemplo 372: Preparación del Compuesto 372.
Compuesto 372 squema de reacción Etapa 1: A una solución de L-tert-leucina (2 g, 15.25 mmol) disuelta en CH3CN (50 mL) se agregó TMSCN (7.06 mL, 56.41 mmol) y agitó por 15 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 75°C por 30 min. Ciclopentil cloroformiato (2.83 g, 19.06 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche, se concentró in vacuo. El residuo se trató con MeOH (40 mL) , agitó por 10 min, y se concentró in vacuo. El residuo se ajustó a un pH hasta 8.5, y se extrajo con Et20 (2 x 200 mL) . La capa acuosa se acidificó a pH 3 y se extrajo con CH2C12 (2 x 200 niL) . El extracto combinado se secó (MgSO^) , y se concentraron in vacuo. El residuo se recristalizó de una cantidad mínima de Et20/hexanos para resultar el producto 3.48 g (94%) : 1H RMN (500 Hz, metanol-d4) d ppm 1.00 (s, 9 H) , 1.59 (m, 2 H) , 1.73 (m, 4 H) , 1.84 (dd, J=5.95, 3.20 Hz, 2 H) , 3.98 (s, 1 H) , 5.02 (m, 1 H) .
Etapa 2 : A una solución del producto (530.1 mg, 1.04 mmol) de la etapa 4 del Ejemplo 371 {sal de HC1 de P2[(4R)-7-cloroquinolin-4-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) COOEt, el producto (328 mg, 1.35 mmol) de la etapa 1 del Ejemplo 372 {ácido (L) -2-ciclopentiloxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butírico}, HOBT (146 mg, 1.08 mmol), y diisopropiletilamina (0.755 mL, 4.32 mmol) en CH2C12 (7 mL) se agregó HBTÜ (512 mg, 1.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se dividió entre CH2C12 y solución amortiguadora de pH 4.0. La capa de CH2C12 se lavó con agua, NaHC03 acuoso saturado, se secó (MgSCj) , concentró. El residuo se purificó sobre una columna Biotage 40 (EtOAc-Hexanos : 35-100%) para resultar el producto 640 mg (92%): H RMN (metanol-d) d ppm 1.02 (s, 9 H) , 1.26 (m, 4 H) , 1.56 (m, 10 H) , 2.19 (q, J=8.75 Hz, 1 H) , 2.41 (m, 1 H) , 2.70 (dd, J=14.19, 8.09 Hz, 1 H) , 4.01 (dd, J=11.90, 3.05 Hz, 1 H) , 4.13 (m, 2 H) , 4.20 (s, 1 H) , 4.53 (m, 1 H) , 4.62 (m, 1 H) , 5.09 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.26 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.47 (m, 1 H) , 5.77 (m, 1 H) , 7.07 (d, J=5.49 Hz, 1 H) , 7.47 (m, 1 H) , 7.94 (m, 1 H) , 8.20 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=5.49 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.71, Método B) , EM m/z. 655 (M++l) .
Etapa 3 : El ácido de tripéptidos se preparó al seguir la Etapa 7 del Esquema de reacción 2 del Ejemplo 370, excepto que ciclopentoxicarbonil NH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (7-cloroquinolin-4-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -COOEt se usó en lugar del producto de la etapa 6 del Ejemplo 370. Modificación: Se usaron 0.636 g (0.97 mmol) del producto de la etapa 2 del Ejemplo 372, 0.424 g obtenidos (69% rendimiento) . Producto : Datos: ½ RMN (metanol-d) d ppm 1.02 (s, 9 H) , 1.57 (m, 11 H) , 2.14 (q, J=9.03 Hz, 1 H) , 2.46 (m, 1 H) , 2.68 (m, 1 H) , 4.02 (dd, J=11.89, 3.11 Hz, 1 H) , 4.19 (m, 1 H) , 4.50 (d, J=26.35 Hz, 1 H) , 4.64 (t, J=8.42 Hz, 1 H) , 5.04 (m, 1 H) , 5.24 (d, J=17.20 Hz, 1 H) , 5.44 (s, 1 H) , 5.87 (m, 1 H) , 7.05 (d, J=5.12 Hz, 1 H), 7.48 (m, 1 H) , 7.92 (m, 1 H) , 8.18 (d, J=8.78 Hz, 1 H) , 8.71 (d, J=5.49 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.32, Método A), EM m/z 627 (M++l) .
Esquema de reacción 2 Compuesto 372 Etapa 4 : Una solución de CDI (0.021 g, 0.13 mmol) y el producto de la etapa 3 del Ejemplo 372 (0.058 g, 0.09 mmol) {BOCNH- P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) -7-cloroquinolin-4-oxo) -S-prolina] - P1(1R,2S Vinil Acca) -C02H} en THF (2 mL) se llevó a reflujo por 40 min y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Un total de 0.016 g (0.13 mmol) de ciclopropansulfonamida, seguido por la adición de una solución de DBU puro (0.019 mL, 0.13 mmol) . La reacción se agitó durante la noche, luego se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con solución amortiguadora pH 4.0 (2x) , se secó (MgS04) , concentró y purificó sobre tres placas de CCD preparativas de 1000 µ? de Analtech (20 x 40 cM, eluidas secuencialmente con 50% a 0% a 2% MeOH en CH2C12 para proporcionar el producto (El compuesto 372) 27.3 mg (40%): XH RMN (metanol-d4) d ppm 0.94 (m, 2 H) , 1.02 (s, 9 H) , 1.14 (m, 1 H) , 1.49 (m, 11 H) , 1.86 (m, 1 H) , 2.14 (m, 1 H) , 2.49 (m, 1 H) , 2.68 (dd, J=13.89, 7.48 Hz, 1 H) , 2.78 (m, 1 H) , 4.08 (m, 1 H) , 4.22 (s, 1 H) , 4.55 (m, 2 H) , 5.05 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 5.22 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.46 (m, 1 H) , 5.86 (m, 1 H) , 7.07 (d, J=5.19 Hz, 1 H) , 7.46 (d, J=8.55 Hz, 1 H) , 7.91 (s, 1 H) , 8.18 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 8.72 (d, J=5.19 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.52 Método I), EM m/z 730 (M++l) .
Ejemplo 373: Preparación del Compuesto 373.
Compuesto 373 Esquema de reacción 1 Etapa 1 Etapa 1 : Una solución de 2-amino-4-metoxilacetofenona (4.45 g, 26.94 mmol) a 0°C disuelto en CH2C12 (100 mL) se trató con cloruro de ciclopropancarbonilo (3.1 mL, 33.68 mmol) diisopropiletilamina (19 mL, 107.8 mmol), DMAP (0.780 g, 6.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche y se concentraron in vacuo. El residuo disuelto en CH2CI2 (500 mL) se lavó con HC1 1N acuoso, agua, NaHCC>3 (aq.), y secó (MgS04) . El solvente se separó in vacuo y el residuo sólido se trató con EtOAc/hexanos (1/1) para proporcionar el producto (5.35 g, 85%): ¾ RMN (metanol-d4) d ppm 0.94 (m, 4 H) , 1.69 (m, J=3.97 Hz, 1 H) , 2.60 (s, 3 H) , 3.84 (s, 3 H) , 6.69 (d, J=7.93 Hz, 1 H) , 7.98 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 8.23 (s, 1 H) .
Etapa 2: Una solución de producto (5.35 g, 22.72 mmol) de la etapa 1 ejemplo 373 {ácido ciclopropancarboxilico (2-acetil-5-metoxi-fenil) -amida} y tert-BuOK (5.45 g, 48.6 mmol) en tert-butanol (130 g) se llevó a reflujo por 6 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vació en solución amortiguadora fría con hielo y se ajustó a un pH 7, se filtró. La colección sólida se recristalizó de MeOH/Et20 para proporcionar el producto (1 g, 20%): 1H RMN (metanol-d) d ppm 0.96 (m, 2 H) , 1.15 (m, 2 H) , 1.94 (m, 1 H) , 3.87 (s, 3 H) , 5.86 (m, 1 H) , 6.93 (m, 2 H) , 8.04 (d, J=8.85 Hz, 1 H) .
Etapa 3 : A una solución de N-Boc-L-3-hidroxiprolina (1.06 g, 4.32 mmol) y trifenilfosfina (2.27 g, 8.64 mmol) a 0°C disuelta en THF (25 mL) se agregó una solución del producto (0.93 g, 4.32 mmol) de la etapa 2 Ejemplo 373 { 2-Ciclopropil-7-metoxi-quinolin-4-ol} y DEAD (1.50 g, 8.64 mmol) en THF (25 mL) durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró. El residuo se purificó dos veces por una columna Biotage 40+M (EtOAc-Hexanos : 20-65%) para resultar el producto 1.74 g (90%): . CL-EM (tiempo de retención: 2.56, Método J) , EM m/z 443 (M++l) .
Etapa 4 : A una suspensión de (1.70 g, 3.86 mmol) del producto de la etapa 3 del Ejemplo 373 (éster metílico de Boc-(4R)-(2-ciclopropil-7-metoxi-quinolin~4-oxo) -S-prolina} en THF (91 mL) , CH30H (18.2 mL) , y H20 (27 mL) se agregó LiOH (0.73 g, 30 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se ajustó a un pH 6, el solvente orgánico se separó in vacuo. El residuo se acidificó a un pH 4, y se extrajo con EtOAc (4 x 100 mL) . El extracto orgánico combinado se secó (MgS04) , y se concentraron in vacuo para suministrar el producto 1.64 g (100%) : XH RM (metanol-d4) d ppm 1.32 (m, 13 H) , 2.37 (m, 2 H), 2.71 (m, 1 H) , 3.86 (m, 1 H) , 3.95 (s, 3 H) , 4.14 (m, 1 H) , 4.43 (m, 1 H) , 5.41 (s, 1 H) , 6.65 (s, 1 H) , 7.19 (m, 1 H) , 7.30 (m, 1 H) , 8.02 (dd, J=12.63, 9.33 Hz, 1 H) .
Etapa 5 : El producto (1.61 g, 2.79 mmol) de la etapa 4 del Ejemplo 373 {Boc-P2 { (4R) - [2-ciclopropil-7-metoxilquinolin~4-oxo] -5-prolin}-Pl (IR, 2S Vinil Acca) COOEt} se disolvió en HCl/dioxano (15 mL; 60 mmol) y agitó por 3 h a t.a. La mezcla de reacción se concentró y formó azeótropo con THF seco para resultar el producto (1.58 g, 100%): CL-EM (tiempo de retención: 2.12, Método K) , EM m/z 566 (M++l) .
Esquema de reacción 2 Etapa 6 : A una suspensión del producto (1.58 g, 2.79 mmol) de la etapa 5 del Ejemplo 373 {sal de Bis HC1 de P2{(4R)-[2-ciclopropil-7-metoxilquinolin-4-oxo] -5-prolin} -Pl (IR, 2S Vinil Acca) COOEt}, diisopropiletilamina (1.65 mL, 9.25 mmol), N-Boc-L-tert-leucina (0.775 g, 3.35 mmol), H0BT.H20 (0.515 g, 3.36 mmol) en CH2C12 (13 mL) se agregó HBTU (1.28 g, 3.36 mmol) . La mezcla se agitó durante 14 h y se dividió entre EtOAc y solución amortiguadora de pH 4.0. La capa de EtOAc se secó (MgS04) , y concentró. El residuo se purificó sobre una columna Biotage 40+M (EtOAc-hexanos : 20-100%, seguido de MeOH) y además se purificó por placas de 20 X 40 cM 1000 ? Analtech PTLC (MeOH-CH2Cl2 2%) para resultar el producto 1.4 g (63%) : ¾ RMN (metanol-d4) d ppm 1.04 (s, 9 H) , 1.20 (m, 5 H) , 1.28 (s, 9 H) , 1.39 (m, 2 H) , 1.69 (m, 1 H) , 2.19 (m, 2 H) , 2.36 (m, 1 H) , 2.63 (dd, J=13.54, 7.68 Hz, 1 H) , 3.90 (s, 3 H) , 4.08 (m, 4 H) , 4.19 (d, J=11.34 Hz, 1 H) , 4.47 (d, J=11.71 Hz, 1 H) , 4.56 (t, J=8.60 Hz, 1 H) , 5.08 (m, 1 H) , 5.24 (m, 1 H) , 5.39 (s, 1 H) , 5.78 (m, 1 H) , 6.56 (s, 1 H) , 6.96 (dd, J=9.15, 2.20 Hz, 1 H) , 7.21 (d, J=2.56 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=9.15 Hz, 1 H) . CL-E (tiempo de retención: 2.34, Método K) , ?? m/z 679 (M++l) .
Etapa 7 : A una suspensión del producto de la etapa 6 del Ejemplo 373 (1.28 g, 1.89 mmol), Boc-NH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (2 -ciclopropil-7-metoxilquinolin-4-oxo) -S-prolina] -Pl (1R,2S Vinil Acca)-COOEt, en THF (93 mL) , CH2OH (23 mL) , y H20 (45 mL) se agregó LiOH (0.491 g, 20.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18.5 h, se ajustó a un pH 4, se separó el solvente orgánico in vacuo. El residuo se extrajo con EtOAc (5x 100 mL) . El solvente orgánico combinado se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo para resultar el producto deseado 1.17 g (97% ): XH RMN (metanol-d4) d ppm 1.04 (s, 9 H) , 1.24 (s, 9 H) , 1.27 (m, 3 H) , 1.42 (m, 2 H) , 1.68 (dd, J=8.05, 5.12 Hz, 1 H) , 2.17 (m, 1 H) , 2.33 (m, 1 H) , 2.47 (m, 1 H) , 2.66 (m, 1 H) , 3.95 (s, 3 H) , 4.09 (m, 2 H) , 4.51 (d, J=11.71 Hz, 1 H) , 4.59 (t, J=8.60 Hz, 1 H) , 5.07 (m, 1 H) , 5.26 (m, 1 H) , 5.52 (s, 1 H) , 5.85 (m, 1 H) , 6.69 (s, 1 H) , 7.10 (dd, J=9.15, 2.20 Hz, 1 H) , 7.27 (d, J=2.20 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J=9.15 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 2.21, Método K) , EM m/z 651 (M++l) .
Esquema de reacción 3 Compuesto $73 Etapa 8 : Una solución de CDI (0.058 g, 0.344 mol) y el producto de la etapa 7 del Ejemplo 373 (0.160 g, 0.246 mmol) {Boc-NH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - (2-ciclopropil-7-metoxilquinolin-4-oxo) -S-prolina] -P1(1R,2S Vinil Acca) -COOH} en THF (2 mL) se llevó a reflujo por 60 min y se dejó enfriar completamente a temperatura ambiente. Ciclopropansulfonamida (0.041 g, 0.344 mmol) seguido por la adición de DBU puro (0.051 mL, 0.344 mmol). La reacción se agitó durante 24 h y se preparó por la partición de la mezcla de reacción entre una solución amortiguadora de pH 4.0 y EtOAc. La capa orgánica se secó (MgS04) , concentró y se purificó por CLAR preparativa (0-100% solvente B) para suministrar el producto (El compuesto 373) 0.086 g (46%): ½ RMN (ACIDO TRIFLUOROACETICO -D) d ppm 1.04 (s, 9 H) , 1.21 (m, 16 H) , 1.41 (m, 1 H) , 1.87 (dd, J=8.05, 5.49 Hz, 1 H) , 2.26 (m, 3 H) , 2.61 (dd, J=12.99, 6.77 Hz, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.09 (m, 1 H) , 4.21 (na, 1 H) , 4.49 (m, 2 H) , 5.11 (d, J=11.71 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J=17.20 Hz, 1 H) , 5.46 (s, 1 H) , 5.76 (m, 1 H) , 6.62 (m, 2 H) , 7.01 (dd, J=8.97, 2.01 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J=2.56 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J=8.78 Hz, 1 H) .
Ejemplo 374: Preparación del Compuesto 374.
Compuesto 374 Esquema de reacción 1 Isómero f superior usado Isómero Rf inferior en el resto de la secuencia Etapa 1 : A una solución de m-anisidina (58 g, 471 mmol) en 800 mL de CH3CN se agregó ácido Meldrum (75 g, 518 mmol) , y trimetilformiato (60 g, 565 mmol) . La mezcla heterogénea se llevó a reflujo por 2 h. El solvente se separó in vacuo, MeOH (30 mL) se agregó, y el precipitado resultante se filtró y se lavó con 10-15 mL de MeOH. El procedimiento de adición/filtración se repitió en el licor madre concentrado. El sólido combinado resultante se secó (-20 torr, 45°C durante la noche) para resultar 117.6 g (90%) del intermediario 5- [ (3 -Metoxifenil-amino) metilen] -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxano-4 , 6-diona .
Etapa 2 : A una solución de Ph20 (500 g) calentada a 250°C se agregó 108.7 g (392 mmol) de 5- [ (3-Metoxifenil-amino) metileno] -2 , 2-dimetil- [1,3] dioxano- , 6-diona en porciones durante un periodo de 30 min. La mezcla se calentó 15 min adicionales, enfriado a t.a., diluyó con hexanos (800 mL) y la solución espesa resultante se agitó durante la noche. Los hexanos se decantaron completamente, el residuo sólido disuelto en 600 mL de MeOH a reflujo, enfriado a t.a. y el sólido resultante filtrado y se lavó con un mínimo de CH2C12. El procedimiento análogo de recristalización se siguió para resultar un total de 20.73 g (30%) de 7-metoxiquinolin-4-ol como un sólido café claro. 1H RMN (metanol-d4) d 3.87 (s, 3 H) , 6.23 d, J=7.3 Hz , 1 H) , 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1 H.) , 6.96 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H) , 8.11 (d, J=9 Hz, 1 H) ; CL-E (tiempo de retención: 0.77, método D) , EM m/z 176 (M++l) .
Etapa 3 : A una solución de) de éster metílico de N-Boc-cis-L-4-Hidroxiprolina (12.24 g, 49.8 mmol) y PPh3 (26.14 g, 99.7 mmol) en THF (200 mL) enfriado a 0°C se agregó una solución de DE7AD (17.36 g, 99.7 mmol) y 7-metoxiquinolin-4-ol (8.73 g, 49.8 mmol) en (THF 700 mL) durante un periodo de 45 min. La mezcla se dejó lentamente entibiar a t.a. durante la noche, concentrada in vacuo. El residuo se purificó sobre una columna Biotage 65 M (MeOH-EtOAc : 0-10%) para resultar 12.78 g (64%) del producto como un vidrio incoloro: ¾ RMN (CDC13) d 1.36 (s, 9H) , 2.26-2.35 (m, 1 H) , 2.57-2.68 (m, 1 H) , 3.71 (s, 3 H) , 3.75-3.92 (m, 2 H) , 3.86, 3.87 (dos s (rotámeros) 3H) , 4.41-4.53 (m, 1 H) , 5.09 (m, 1 H) , 6.52 (d, J=5.5 Hz, 1 H) , 7.06-7.09 (m, 1 H) , 7.24-7.26 (m, 1 H) , 7.94 (d, J=9.1 Hz, 1 H) , 8.50-8.56 (m, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.34, método D) , EM m/e 403 (M++l) .
Etapa 4 : A una solución del producto (8.54 g, 21.2 mmol) de la etapa 3 del ejemplo 374 {éster metílico de BOC-N-P2 [ (4R) - (7-metoxiguinolina-4-???) prolina} en 600 mL de 5:1 THF/MeOH se agregó una solución de LiOH (4.0 g, 167 mmol) en 150 mL de agua. La mezcla se agitó durante la noche, el pH se ajustó a un pH 7 usando HC1 6N acuoso, y la solución se concentró hasta que solamente permaneció la capa de agua. El residuo se ajustó a un pH 4 usando HCl 1N acuoso, se agregó NaCl para saturar la mezcla y se dividió repetidamente primero con EtOAc y luego THF cuando el producto fue soluble acuoso . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para resultar el producto 8.18 g (99%) como un sólido blanco. 2H RMN (CDCl3-Metanol-d4) d 1.42 (s, 9 H) , 2.40-2.49 (m, 1 H) , 2.68-2.77 (m, 1 H) , 3.88 (m, 2 H) , 3.94 (s, 3 H) , 4.41-4.53 (m, 1 H) , 5.32 (m, 1 H) , 6.86-6.92 (m, 1 H) , 7.21 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H) , 7.30 (d, J=2 Hz, 1 H) , 8.05-8.10 (m, 1 H) , 8.62 (d, J=6 Hz, 1 H) ; CL-E (tiempo de retención 1.20, método A), EM m/z 389 (M++l) .
Etapa 5 : A una solución del producto (4.50 g, 11.60 mmol) de la etapa 4 del Ejemplo 374 {Boc-4 (R) - (7-metoxiquinolina-4-oxo) prolina}, 2.66 g (13.9 mmol) de la sal de HCl de vinil Acca (existiendo como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros (1R,2S/1S,2R en donde el grupo ciclopropil carboxietil es syn a la porción vinilo) , 10 mL (57.4 mmol) de DIPEA, y 2.13 g (13.9 mmol) de HOBT.H20 en 150 mL de CH2C12 se agregó 5.27 g (13.9 mmol) de HBTU, y la mezcla agitó durante la noche. La solución se diluyó con 200 mL de CH2Cl2 y se dividió con solución amortiguadora de pH 4.0 (2 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 50 mL) , agua (2 50 mL) , y salmuera (2 x 50 mL) . La solución orgánica se secó (MgS0) , concentró y purificó usando una columna Biotage 65 M (eluido con 0-9% MeOH/EtOAc) para proporcionar BOC-NH-P2 t (4R) - (7-metoxiquinolina-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 25 vinil acca porción Pl) -COOEt como el isómero inicial eluido (2.21 g, 36% global), seguido por 1.13 g (19%) del isómero puro de Rf inferior BOC-NH-P2 [ (4R) - (7-metoxiquinolina-4-oxo) -S-prolina] -Pl (1S, 2R Vinil Acca porción Pl)-C02Et. También se obtuvieron las reacciones mezcladas. Datos para B0CN-P2 [ (4R) - (7-metoxiquinolina-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S) (VinilAcca) -COOEt: ¾ RMN (CDC13) d 1.16 (t, J=7 Hz, 3 H) , 1.35 (s, 9 H) , 1.37-1.47 (m, 1 H) , 1.74-1.88 (m, 1 H) , 2.04-2.13 (m, 1 H) , 2.32-2.46 (m, 1 H) , 2.58-2.69 (m, 1 H) , 3.76 (m, 1 H) , 3.87 (s, 3 H) , 4.02-4.13 (m, 2 H) , 4.30-4.44 (m, 1 H) , 5.05-5.19 (m, 2 H) , 5.24 (d, J=17 Hz, 1 H) , 5.63-5.71 (m, 1 H) , 6.61 (m, 1 H) , 7.07 (ddr J=9, 2 Hz, 1 H) , 7.22 (d, J=2 Hz, 1 H) , 7.76-7.83 (m, 1 H) , 7.92 (d, J=9 Hz, 1 H) , 8.50 (d, J=5 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.38, método A), EM m/z 526 (M++l) .
Esquema de reacción 2 Compuesto 374 Etapa 6 : Un total de producto (1.35 g, 2.90 mmol) de la etapa 5 del Ejemplo 374 {BOC-P2 [ (4R) - (7-metoxiquinolina-4-oxo) -S- prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -COOEt} se disolvió en HCl 4N/dioxano (15 mi, 60 mmol) y se agitó durante 2.5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para suministrar 1.3 g (100%) del producto como un sólido marrón que se usó directamente en la siguiente etapa. ¾ RMN (metanol-d4) d 1.25 (t, J=7 Hz, 1H) , 1.47-1.52 (m, 1H) , 1.78 (dd, J=8, 5 Hz, 1H) , 2.21-2.32 (m, 1H) , 2.55-2.64 (m, 1 H) , 2.99 (dd, J=15, 7 Hz, 1 H) , 3.96 (s, 2 H) , 4.06 (s, 3 H) , 4.14 (q, J=7 Hz, 2 H) , 4.69-4.75 (m, 1 H) , 5.13 (d, J=10 Hz, 1 H) , 5.33 (d, J=17 Hz ,1 H) , 5.71-5.83 (m, 1 H) , 5.89 (m, 1 H) , 7.44 (m, 1 H) , 7.49-7.52 (ra, 1 H) , 8.51-8.55 (m, 1 H) , 8.94-8.96 (m, 1 H) ; 13C RMN (metanol-d) d 14.62, 23.08, 30.89, 34.73, 36.97, 41.03, 52.42, 57.11, 60.17, 62.70, 81.13, 100.06, 103.07, 117.02, 118.53, 122.70, 126.86, 134.74, 143.15, 146.75, 166.62, 167.71, 169.37, 171.18. CL-EM (tiempo de retención: 0.94, método D) , EM m/z 426 (M++l) Etapa 7 : A una suspensión del producto (1.3 g, 2.61 mmol) de la etapa 6 del Ejemplo 374 { H2-P2 [ (4R) - (7-metoxiquinolin-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S-Vinil Acca)-COOEt, sal de Bis HCl}, N-BOC-L-tert-leucina (BOC L-tBuGly) (0.94 g, 4.25 mmol), M (1.7 mi, 15.5 mmol) en DMF (20 mL) se agregó HATU (1.55 g, 3.40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, diluida con 75% EtOAc-THF (300 mL) , se lavó con solución amortiguadora de pH 4.0 (2 x 50 mL) , NaHC03 acuoso saturado (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó (MgS04) , se purificó por una columna Biotage 40 M (eluida con 15% a 100% EtOAc en Hexanos) para suministrar el producto 0.702 g (42%) {BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - (7-metoxiquinolina-4-???) -S-prolina] -Pl-C02Et como una espuma. ¾ RMN (Metanol-d4) d 1.06 (s, 9 H) , 1.22-1.32 (m, 3 H) , 1.28 (s, 9 H) , 1.42-1.46 (m, 1 H) , 1.73 (dd, J=8, 5 Hz, 1 H) , 2.19-2.25 (m, 1 H) , 2.67-2.72 (m, 1 H) , 3.95 (s, 3 H) , 4.03-4.07(m, 1 H) , 4.10-4.18 (m, 2 H) , 4.20-4.24 (m, 1 H) , 4.54 (d, J=12 Hz, 1 H) , 4.60-4.63 (m, 1 H) , 5.11 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H) , 5.28-5.30 (m, 1 H) , 5.43 (m, 1 H) , 5.76-5.83 (m, 1 H) , 6.50 (d, J=9 Hz, H) , 6.93 (d, J=5 Hz, 1 H) , 7.10 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H) , 7.28 (m, 1 H) , 7.99 (m, 1 H) , 8.11 (d, J=9 Hz, 1 H) , 8.62 (d, J=5 H) ; CL-EM m/z 639 (tiempo de retención: 1.53 método D) .
Etapa 8 : A una suspensión del producto (702 mg, 1.1 mmol) de la etapa 7 del Ejemplo 374 {BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) -7-metoxiguinolina- -oxo) -S-prolina] -Pl (1R,2S Vinil Acca) -COOEt} en THF (50 mL) , C¾OH (7 mL) , y ¾0 (22 mL) se agregó LiOH (211 mg, 8.80 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante un día, se acidificó a un pH neutro, y se concentraron in vacuo hasta que solamente la capa acuosa permaneció. El residuo acuoso resultante se acidificó a un pH 4.0 por la adición de HCl 1.0 N acuoso y luego saturado con NaCl sólido. Esta mezcla acuosa se extrajo repetidamente con EtOAc y THF, el solvente orgánico combinado se lavó con salmuera (50 mL) , se secó (MgS04) , se filtró, y se concentraron in vacuo para suministrar el producto 631 mg (92%), BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - (7-metoxiquinolina-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca)-C02H, como un sólido. 2H RMN (Metanol-d4) d 1.04 (s, 9 H) , 1.22 (s, 9 H) , 1.34-1.39 (m, 1 H) , 1.67 (dd, J=8, 5 Hz, 1 H) , 2.03-2.13 (m, 1 H) , 2.43-2.49 (m, 1 H) , 2.67-2.73 (ra, 1 H) , 3.96 (s, 3 H) , 4.00-4.05 (ra, 1 H) , 4.15-4.21 (m, 1 H) , 4.56-4.62 (m, 2 H) , 5.02 (d, J=10 Hz, 1 H) , 5.20 (d, J=17 Hz, 1 H) , 5.52 (m, 1 H) , 5.87-5.99 (m, 1 H) , 6.47 (d, J=8 Hz, 1 H) , 6.91 (s, 1 H) , 7.12 (d, J=5 Hz, 1 H) , 7.19 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H) , 7.31 (d, J=2 Hz, 1 H) , 8.22 (d, J=9 Hz, 1 H) , 8.72 (d, J=5 Hz, 1 H) . CL-E (tiempo de retención: 1.44, método D) , EM m/z 611 (M++l) .
Etapa 9 : A una solución del ácido de tripéptidos (0.120 g, 0.195 mmol) de la etapa 8 del Ejemplo 374 en THF (2 mL) se agregó CDI (44.3 mg, 0.27 mmol) y la solución resultante se llevó a reflujo por 60 min y se dejó enfriar completamente a t.a. Ciclobutilsulfonamida (0.037 g, 0.273 mmol) se agregó en una porción antes de la adición de DBU puro (0.041 mL, 0.273 mmol) . La reacción se agitó durante 24 h, y se agregó otro equivalente de CDI y Ciclobutilsulfonamida y la mezcla se agitó 48 h más. La mezcla se diluyó con 50% THF/EtOAc (200 mL) y se lavó con solución amortiguadora de salmuera saturada pH 4.0 (30 mL) , se secó (MgS0) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 2 mL de 50% THF~CH2C12, 75 mg (0.39 mmol) de EDAC, 48 mg (0.39 mmol) de 4-DMAP, 58 DL (0.39 mmol) de DBU y 53 mg (0.39 mmol) de Ciclobutilsulfonamida added, y la mezcla se agitó 4 días. La mezcla se purificó por una placa 1000D Analtech PTLC (20 X 40 cM, eluida con 2% MeOH en CH2CI2) para proporcionar el producto deseado El compuesto 374, B0C H-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) - (7-metoxiquinolina-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CO HS02-Ciclobutano, como una espuma 2 mg (2%) : XH RM (metanol-d4) d 1.07, 1.08 (dos s (rotámeros) 9 H) , 1.20, 1.21 (dos s (rotámeros) 9 H) , 1.41-1.48 (m, 1 H) , 1.64-1.70 (m, 1 H) , 1.72-1.91 (m, 2 H) , 1.95-2.11 (m, 2 H) , 2.23-2.37 (m, 2 H) , 2.40-2.58 (m, 2 H) , 2.72-2.75 (m, 1 H) , 4.06 (s, 3 H) , 4.12-4.17 (m, 2 H) , 4.35-4.38 (m, 1 H) , 4.58-4.62 (m, 1 H) , 4.65-4.70 (m, 1 H) , 5.16-5.18 (m, 1 H) , 5.24-5.37 (m, 1 H) , 5.69-5.76 ( , 2 H) , 7.40-7.46 (m, 3 H) , 8.35-8.40 (m, 1 H) , 8.92 (d, J=7 Hz, 1 H) . CL-E (tiempo de retención: 1.58 método B) , EM m/z 728 (M++l) .
Ejemplo 375 : Preparación del Compuesto 375 .
Compuesto 37S Esquema de reacción 1 Compuesto 375 Etapa 1 : A una solución del producto (794 mg, 1.51 mmol) de la etapa 5 del Ejemplo 374 (N-BOC-P2 [ (4R) - (7-metoxiquinolina-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -C02Et} en 68 mL de 12% MeOH/THF se agregó una solución de 218 mg (9.08 mmol) de hidróxido de litio en 30 mL de agua y la mezcla se agitó 16 h. El pH se ajustó a uno neutro por la adición de HCl 6N acuoso, se concentró hasta que solamente permaneció agua, la solución se ajustó a un pH 4 usando HCl 1N acuoso y luego se extrajo con 50% THF-EtOAc (5 x 200-mL porciones) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar el producto 752 mg (100%) {N-B0C-P2 [ (4R) -(7-metoxiquinolina-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -C02H} : ¾ R N (Metanol-d4) d 1.37-1.43 (m, 1 H) , 1.39 (s, 9 H) , 1.69-1.78 (m, 1 H) , 2.16-2.24 (m, 1 H) , 2.44-2.54 (m, 1 H) , 2.64-2.74 (m, 1 H) , 3.89-3.94 (m, 2 H) , 3.96 (s, 3 H) , 4.40-4.43 (m, 1 H) , 5.11 (d,° J=10 Hz, 1 H) , 5.31 (d, J=17 Hz, 1 H) , 5.40 (m, 1 H) , 5.79-5.87 (m, 1 H) , 6.91 (s, 1 H) , 7.04 (d, J=6 Hz, 1 H) , 7.25 (dd, J=9.1, 2 Hz, 1 H) , 7.29 (m, 1 H) , 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1 H) , 8.66 (d, J=6 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.05, método H) . EM m/z 498 (M++l) .
Etapa 2: A una solución del producto (399.5 rag, 0.668 mmol de la etapa 1 del Ejemplo 375 {N-BOC-P2 [ (4R) - (7-metoxiquinolina-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -C02H} en THF (4 mL) y CDI (434 mg, 2.68 mmol) se llevó a reflujo por 60 min y se dejó enfriar completamente a temperatura ambiente.
Ciclopropilsulfonamida (406 mg, 3.35 mmol) se agregó en una porción antes de la adición de DBU puro (0.50 mL, 3.35 mmol). La reacción se agitó durante 16 ñ, se diluyó con 50% THP-EtOAc (200 mL) y se lavó con solución amortiguadora de salmuera saturada pH 4.0 (2 x 40 mL) . La capa orgánica se secó (MgS0 ) , se concentró, y purificó sobre una columna Biotage 25M (MeOH en CHC12/ 0% a 15%) para suministrar 217 mg (54%) del producto deseado {N-BOC-P2 [ (4R) - (7-metoxiquinolina-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S VinilAcca) -CONHS02Ciclopropano] : ½ RM (Metanol-d4) d 1.01-1.10 (m, 2 H) , 1.11-1.18 (m, 1 H) , 1.20-1.27 (m, 1 H) , 1.39-1.48 (m, 1 H) , 1.44 (s, 9 H) , 1.87 (dd, J=8, 5 Hz, 1 H) , 2.01-2.38 (m, 2 H) ,· 2.57 (dd, J=14, 7 Hz, 1 H) , 2.91-2.96 (m, 1 H) , 3.83-3.92 (m, 2 H) , 3.94 (s, 3 H) , 4.36-4.39 (m, 1 H) , 5.11 (d, J=10' Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17 HZ, 1 H) , 5.38 (m, 1 H) , 5.74-5.81 (m, 1 H) , 6.91 (d, J=5.5 Hz, 1 H) , 7.20 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H) , 7.29 (m, 1 H) , 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1 H) , 8.60 (d, J=5.5 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.28, método I) . EM m/z 601 (M++l) Etapa 3 : Un total de producto (198 mg, 0.33 mmol) de la etapa 2 del Ejemplo 375 {BOC-P2 [ (4R) - (7-metoxiquinolina-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -C0NHS02Ciclopropano} se disolvió en HCl 4N/dioxano (4 mi, 16 mmol) y agitó por 2h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para suministrar el producto crudo como un sólido marrón que se usó inmediatamente en la siguiente reacción.
Etapa 4 : El producto crudo de la etapa 3 del Ejemplo 375 {H - P2 [ (4R) - (7-metoxiguinolina-4-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02Ciclopropano, sal de Bis HCl} se suspendió en 10 mL de diclorometano . A esta mezcla se agregó N-BOC-L-tert-leucina (BOC L-tBuGly) [120 mg, 0.52 mmol], HOAT (30 mg, 0.20 mmol), DIPEA (0.29 mi, 1.65 mmol), y HATU (160 mg, 0.43 mmol) a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, diluyó con 50% EtOAc-THF (300 mL) , se lavó con solución amortiguadora de salmuera saturada pH 4.0 (3 x 50 mL) , se secó (MgS04) , concentró. El residuo se purificó por una columna Isco 35 g (eluida con 0% hasta 15% de MeOH en CH2C12) para suministrar el producto (130.1 mg, 47%) como una sal de base de Hunning (El compuesto 375) : 1H RMN (metanol-d4) d ppm 1.00-1.48 (m, 29 H) , 1.47 (s, 9 H) , 1.89 (m, 1 H) , 2.26 (m, 1 H) , 2.36 (m, 1 H) , 2.69 (m, 1 H) , 2.97 (m, 1 H) , 3.25 (q, J=7.43 Hz, 2 H) , 3.74 (m, 2 H) , 3.97 ( s , 3 H) , 4.10 (m, 1 H) , 4.23 (dd, J=19.68, 9.92 Hz, 1 H) , 4.57 (m, 2 H) , 5.15 (m, 1 H) , 5.31 (m, 1 H) , 5.50 (s, 1 H) , 5.77 (m, 1 H) , 7.01 (t, J=5.34 Hz, 1 H) , 7.16 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 7.31 (d, J=l .83 Hz, 1 H) , 8.14 (m, 1 H) , 8.67 (d, J=5.49 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.49 Método d) , EM m/z 714 (M++l) .
Ejemplo 376: Preparación del Compuesto 376.
Compuesto 376 Esquema 1 Compuesto 375 Compuesto 376 Etapa 1 : Del compuesto 375 (130 mg) se disolvió en EtOAc, se lavó una vez más con solución amortiguadora pH 4, salmuera y luego se secó ( gSC>4) . La mezcla cruda se purificó sobre dos placas 1000D PTLC de Analtech (20 X 40 cm, eluido con 3% MeOH en CH2C12) para resultar el producto (El compuesto 376) 54 mg (23% rendimiento del ácido de tripéptidos) : . ½ RMN (Metanol-d4) d 0.88-1.00 (m, 2 H) , 1.01-1.14 (m, 2 H) , 1.03 (s, 9 H) , 1.25 (s, 9 H) , 1.34 (dd, J=9, 5 Hz, 1 H) , 1.81-1.89 (m, 1 H) , 2.06-2.13 (m, 1 H) , 2.45-2.50 (m, 1 H) , 2.65-2.75 (m, 1 H) , 3.91 (s, 3 H) , 3.98-4.11 (m, 1 H) , 4.21-4.22 (m, 1 H) , 4.46-4.50 (m, 1 H) , 4.54-4.57 (m, 1 H) , 4.97-5.02 (m; 1 H) , 5.14-5.22 (m, 1 H) , 5.33-5.41 (m, 1 H) , 5.81-5.99 (m, 1 H) , 6.87-6.95 (m, 1 H) , 7.06-7.09 (m, 1 H) , 7.25 (m, 1 H) , 8.07-8.10 (m, 1 H) , 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1 H) . HRMS m/z ( -H) " calculado por C35H4eN509S: 712.3016, encontrado: 712.3024; CL-EM m/e 714 (tiempo de retención: 1.42, método I).
Ejemplo 377: Preparación del Compuesto 377 Compuesto 377 Etapa 1 : Un total de 1.0 mmol del producto de la Etapa 2 del Ejemplo 375 {la Sal HCL Bis del HN-P2 [ (4R) - (7-metoxiquinolin-4-oxo) -S-prolina] -Pl (1R,2S Vinil Acca) -CONHS02Ciclopropano} suspendido en 20 raL de diclorometano, se le agregó 352 mg (1.30 mmol) de ácido 2 - (S) -tert-butoxicarbonilamino-8-nonenóico adquirido de RSP Amino Acids, HOAT (82 mg, 0.60 mmol), DIPEA (0.74 mi, 5.0 mmol), y HATU (494 mg, 1.30 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó 16 horas, y la mayoría del CH2C12 se removió in vacuo. La mezcla se diluyó con solución amortiguadora saturada pH 4.0 (150 mL) , y se extrajo en EtOAc (4 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna Biotage 40 M (eluido con 0% hasta 15% MeOH en CH2Cl2) para proporcionar el producto (Compuesto 377) 574 mg (76%) : CL-EM m/z 754 (tiempo de retención: 1.64, método I) .
Ejemplo 378: Preparación del Compuesto 378.
Compuesto 378 Esquema de reacción 1 Compuesto 378 Etapa 1 : Un total de 0.34 mmol del producto de Etapa 2 del Ejemplo 375 {la Sal HCl Bis de HN-P2 [ (4R) - (7-metoxiquinolina-4 -oxo) -5-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02Ciclopropano} se suspendió en 3 mL de diclorometano . A esta mezcla se le agregó N-BOC-L-Valina (L-Val) (120 mg, 0.55 mmol) , HOAT (30 mg, 0.20 mmol), DIPEA (0.29 mi, 1.65 mmol), y HATU (160 mg, 0.43 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó 16 horas, se diluyó con solución amortiguadora saturada pH 4.0 (150 mL) , y se extrajo en EtOAc (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna Isco 35 g (MeOH en CH2C12: 0% hasta 15%) . Este material se purificó además sobre dos placas 1000D PTLC de Analtech (20 X 40 cm, eluido con 3% MeOH en CH2C12) para proporcionar el producto 104.1 mg (44%), El compuesto 378: HRMS m/z (M-H) " caled, para C34H44N509S : 698.2860, encontrado: 698.2865. CL-EM m/e 700 (tiempo de retención: 1.60, método D) .
Ejemplo 379; Preparación del Compuesto 379 Compuesto 379 Esquema de reacción 1 Compuesto 379 Etapa 1 : A una suspensión de ácido 2-picólico (3.73 g, 30.3 mmol) y 2 -amino-4-metoxibenzofenona (5.0 g, 30.3 mmol) a -30°C disuelta en piridina (150 mL) , se le agregó POCl3 (3.7 mL, 45.4 mmol) en 5 minutos, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura, y agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vació en agua fría y se extrajo con EtOAc (3 x) . El extracto combinado se secó para proporcionar el producto (7.67 g, 93%) : ¾ RMN (metanol-d4) d ppm 2.65 (s, 3 H) , 3.92 (s, 3 H) , 6.78 (m, 1 H) , 7.60 (m, 1 H) , 8.00 (m, 1 H) , 8.06 (m, 1 H) , 8.21 (d, J=7.63 Hz, 1 H) , 8.59 (t, J=2.29 Hz, 1 H) , 8.76 (d, J=3.97 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.56. Método D) , EM m/z 271 (M++l) .
Etapa 2 : A una suspensión de (2-acetil-5-metoxi-fenil) -amida del ácido piridin-2-carboxílico (2.90 g, 10.7 mmol) en THF (50 mL) , se le agregó t-BuOK/THF (1M, 24 mL, 24 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C por 3 horas y agitó durante la noche. El solvente se separó in vacuo. Se agregó agua fría al residuo y se ajustó hasta pH 4.6 con HC1 acuoso 1.0 N, se filtró. El residuo sólido se purificó sobre una columna Biotage 65M (MeOH/CH2Cl2 : 0-15%) para proporcionar el producto (2.26 g, 84%): CL-EM (tiempo de retención: 1.19, Método D) , EM m/z 253 (M++l) .
Etapa 3 : Una mezcla de 7~Metoxi-2-piridin-2-il-quinolin-4-ol (2.2 g, 8.71 mmol) en POCl3 (92 mL) se llevó a reflujo por 3 horas y luego se removió el solvente in vacuo. Se agregó agua con hielo al residuo, se ajustó el pH a >10 con NaOH 1.0 N, y se extrajo con EtOAc (2x) . El extracto combinado se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) , se removió el solvente para suministrar el producto como un sólido amarillo (89%, 2.1 g) : DMSO-D6) d ppm 3.97 (s, 3 H) , 7.40 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.53 (m, 1 H) , 8.01 (m, 1 H) , 8.09 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 8.46 (s, 1 H) , 8.56 (d, J=7.93 Hz, 1 H) , 8.74 (d, J=3.97 Hz, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.50, Método D) , EM m/z 271 (M++l) .
Etapa : A una solución de N-Boc-4-hidroxiprolina (1.6 g, 6.7 mmol) en DMSO (20 mL) se le agregó t-BuOK (1.9 g, 16.8 mmol) . La mezcla generada se agitó durante 1.5 h y 4-Cloro-7-metoxi-2-piridin-2-il-quinolina (2.0 g, 7.4 mmol) y se agregó DMSO (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 38 horas, se diluyó con agua fría y se extrajo con EtOAc/éter (1/4, 2x) . La capa acuosa se acidificó hasta pH 4 y se extrajo con EtOAc/THF (5x) . El extracto combinado se secó (Na2S04/MgS04) , se removió el solvente in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa (0-80% solvente B) para proporcionar el producto (1.6 g, 50%): CL-EM (tiempo de retención: 1.23, Método I) , EM m/z 466 (M++l) .
Etapa 5: Una solución del producto (0.21 g, 0.65 mmol) de la Etapa 4 del Ejemplo 379 {éster etílico del ácido N-boc- (1R, 2S) -l-amino-2-vinilciclopropan carboxílico} en HCl/dioxano (4M, 5 mL, 20 mmol) se agitó durante 3 horas, y el solvente se separó in vacuo. Al residuo se le agregó CH2C12 (10 mL) , diisopropiletilamina (0.4 mL, 3.23 mmol) , HOBT (0.20 g, 1.35 ramol) , Boc- (4R) - (2-ciclopropil-7-metoxi-quinolin-4-oxo) -S-prolina (0.20 g, 0.5 mmol) y HATU (0.415 g, 1.07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se diluyó con solución amortiguadora pH 4.0, se extrajo con EtOAc . El extracto se secó (MgS0) y se purificó por columna Biotage 40 M usando MeOH/CH2Cl2 (0 hasta 15%) como el eluyente para proporcionar el producto (204.7 mg, 70%) : 1H RM (metanol-d4) d ppm 0.64 (m, 1 H) , 0.96 (m, 2 H) , 1.33 (m, 8 H) , 1.39 (m, 9 H) , 1.90 (m, 2 H) , 2.18 (m, 1 H) , 2.54 (m, 1 H) , 2.81 (m, 1 H) , 4.01 (m, 5 H) , 4.44 (d, J=28.99 Hz, 1 H) , 5.08 (m, 1 H) , 5.31 (m, 1 H) , 5.57 (s, 1 H) , 6.03 (m, 1 H) , 6.94 (s, 1 H) , 7.27 (d, J=8.24 Hz, 1 H) , 7.64 (m, 1 H) , 7.92 (m, 1 H) , 8.14 (m, 2 H) , 8.66 (s, 1 H) , 8.74 (s, 1 H) .
Etapa 6 : Una mezcla espesa de P2 Boc- (4R) - (7-metoxi-2-Piridin-2-il-quinolin-4-???) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinyl Acca) -CONHS02 (1-ciclopropilmetilciclopropan-l-il) (Etapa 5, Ejemplo 379) (203 mg, 0.3 mmol) en HCl/dioxano 4M (3.5 mL, 14 mmol), se agitó durante 2 horas, se removió el solvente in vacuo. Al residuo se le agregó CH2C12 (2 mL) , diisopropiletilamina (0.63 mL, 3.6 mmol), Boc-L-tert-leucina (83 mg, 0.36 mmol), HOAt (41 mg, 0.3 mmol), y HATU (148 mg, 0.39 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 7 horas y se removió el solvente in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (35-85% solvente B) para proporcionar el producto deseado (Compuesto 379) 25.1 mg (11%): ¾ RMN (metanol-d4) d ppm -0.05 (m, 1 H) , 0.30 (m, 1 H) , 0.66 (m, 1 H) , 0.91 (m, 2 H) , 1.05 (s, 9 H) , 1.28 (s, 9 H) , 1.67 (m, 8 H) , 2.15 (m, 1 H) , 2.58 (m, 1 H) , 2.77 (m, 1 H) , 3.96 (s, 3 H) , 4.19 (d, J=40.25 Hz, 2 H) , 4.51 (d, J=16.47 Hz, 2 H) , 4.95 (m, 1 H) , 5.15 (m, 1 H) , 5.53 (s, 1 H) , 5.89 (dd, J=16.65, 9.33 Hz, 1 H) , 7.09 (d, J=8.42 Hz, 1 H) , 7.43 (d, J=1.83 Hz, 1 H) , 7.50 (m, 1 H) , 7.82 (s, 1 H) , 7.99 (m, 1 H) , 8.10 (d, J=9.15 Hz, 1 H) , 8.48 (d, J=7.68 Hz, 1 H) , 8.72 (s, 1 H) . CL-EM (tiempo de retención: 1.59, Método I), EM m/z 791 (M++l) .
Ejemplo 380: Preparación del Compuesto 380.
Compuesto 380 Esquema de reacción 1 Etapa 1 : El material de partida en el Esquema de reacción 1 del presente ejemplo, se preparó acoplando el producto de la Etapa 3 en el Ejemplo 11 de la sección B con la terminación amino de P1(1R,2S Vinil Acca)-COOEt. Una mezcla espesa del producto acoplado, P2 Boc- (4R) - (6-metoxi-isoquinolin-l-oxo) - S-prolina] -Pl (1R,2S Vinil Acca) -COOEt (7.88 g, 14.99 mmol) en HCl/dioxano 4M (120 mL, 480 mmol) , se agitó durante 2 h, se removió el solvente in vacuo y se hizo azeótropo con dioxano seco. Al residuo se le agregó DMF (75 mL) , N-metilmorfolina (6.27 mL, 57.07 mmol), Boc-L-tert-leucina (5.20 g, 22.49 mmol), y HATU (8.53 g, 22.49 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se trabajó vaciando la mezcla de reacción en agua con hielo y se ajustó hasta pH 5 con HC1 acuoso 1.0 N y se extrajo con EtOAc . El extracto se lavó con NaHCC>3 (ag. ) , salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó sobre una columna Biotage 65 M (EtOAc-hexanos : 5-100%) para proporcionar el producto (8.07 g, 84%); Tiempo de retención: 1.88 método I) EM m/z 639 (M++l) .
Etapa 2 : A una suspensión del producto (4.0 g, 6.26 mmol) de la Etapa 1 del Ejemplo 384 {Boc-NH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) - emetoxil-isoquinolin-l-oxo) -5-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -COOEt} en THF (250 mL) , CH3OH (31 mL) , y H20 (125 mL) , se le agregó LiOH (2.4 g, 100.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se ajustó hasta pH 7 con Hcl acuoso 1.0 N. Los solventes orgánicos se removiéron in vacuo. El residuo acuoso se acidificó hasta pH 4 y se extrajo con EtOAc (2x) . El solvente orgánico combinado se secó (Na2S04/MgS04) , y se concentró in vacuo para suministrar el producto (3.79 g, 99%): ¾ RM (metanol-d4) d ppm 1.05 (s, 9 H) , 1.25 (m, 1 H) , 1.29 (s, 9 H) , 1.46 (m, 1 H) , 1.72 (dd, J=8.24, 5.19 Hz, 1 H) , 2.23 (q, J=8.55 Hz, 1 H) , 2.68 (dd, J=13.89, 7.78 Hz, 1 H) , 3.94 (s, 3 H) , 4.05 (dd, J=11.60, 3.05 Hz, 1 H) , 4.23 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 4.46 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.63 (t, J=8.39 Hz, 1 H) , 5.10 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.40 Hz, 1 H) , 5.85 (m, 2 H) , 7.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 7.19 (s, 1 H) , 7.26 (d, J=5.49 Hz, 1 H) , 7.91 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.12 (d, J=9.16 Hz, 1 H) . Tiempo de retención: 1.81 método I) EM m/z 611 (M++l) .
Etapa 3 : Una solución de COI (0.052 g, 0.32 mmol) y el producto (0.130 g, 0.21 mmol) de la Etapa 2 del Ejemplo 384 {BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2 [ (4R) -6-metoxi-isoquinolin-l-oxo) -S-prolina] -P1(1R,2S Vinil Acca) -C02H} en THF (2 mL) , se llevó a reflujo por 60 minutos y se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente. La ciclobutansulfonamida (0.043 g, 0.32 mmol) se agregó seguido por la adición de una solución de DBU puro (0.048 mL, 0.32 mmol) . La reacción se agitó durante la noche, luego se filtró a través de una jeringa filtro y se purificó por CLAR preparativa (30% hasta 100% solvente B) para proporcionar el producto deseado 0.1422 mg (92%) : ¾ R N (metanol-d4) d ppm 1.04 (s, 9 H) , 1.26 (d, J=13.43 Hz, 9 H) , 1.39 (m, 1 H) , 1.85 (dd, J=7.63, 5.19 Hz, 1 H) , 1.98 (m, 2 H) , 2.26 (m, 4 H) , 2.50 (m, 2 H) , 2.61 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.05 (m, 1 H) , 4.24 (m, 1 H) , 4.33 (m, 1 H) , 4.43 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.52 (m, 1 H) , 5.13 (m, 1 H) , 5.30 (m, 1 H) , 5.71 (m, 1 H) , 5.82 (s, 1 ?) , 7.08 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (m, 1 H) , 8.08 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , Tiempo de retención: 1.89 método I) EM m/z 728 (M++l) .
Esquema de reacción 2 Compuesto 330 Etapa 4 : El Ejemplo 380, Etapa 3 (0.196 mg, 0.27 mmol) { (BOCNH-P3 (L-t-BuGly) -P2- (4R) - (6-metoxi-isoquinolin-l-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02 Ciclobutil} se disolvió en HCI/dioxano (5 mL; 20 mmol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se removió el solvente in vacuo para suministrar el producto del titulo 100% (0.1887 g) que estuvo listo para la siguiente etapa.
Etapa 5 : A una mezcla del producto (0.037 g, 0.053 mmol) de la Etapa 4 del Ejemplo 380 {sal HCl de NH2-P3 (L-t-BuGly) -P2- (4R) - (6-metoxi-isoquinolina-l-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -C0NHS02 Ciclobutil} y diisopropiletilamina (0.046 mL) , 0.26 mmol) en CH2C12 (2 ttiL) , se le agregó cloroformiato de ciclopentilo (0.7 M, 0.151 triL, 0.069 tnmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se purificó por CIAR preparativa (30% hasta 100% solvente B) para proporcionar el producto deseado (Compuesto 380) (0.0303 g, 77%): ¾ RMN (metanol-de) d ppm 1.03 (s, 9 H) , 1.48 (m, 9 H) , 1.86 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) , 1.99 (m, 2 H) , 2.27 (m, 4 H) , 2.51 (m, 2 H) , 2.60 (dd, J=13.89, 6.87 Hz, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.05 (dd, J=12.21, 3.97 Hz, 1 H) , 4.32 (m, 2 H) , 4.41 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.53 (m, 1 H) , 4.69 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.71 (m, 1 H) , 5.83 (s, 1 H) , 7.11 (d, J=9.46 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H) , 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J=9.16 Hz, 1 H) . tiempo de retención: 1.85 método H) , EM m/z 740 (M^+l) .
Ejemplo 381: Preparación del Compuesto 381.
Compuesto 381 Compuesto 381 Etapa 1 : A una mezcla del producto (0.037 g, 0.053 mraol) de la Etapa 4 del Ejemplo 380 {sal HCl de NH2-P3 (L-t-BuGly) -P2- (4 ) - (6-metoxi-isoquinolin-l-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -C0NHS02 Ciclobutil} y iisopropiletilamina (0.046 mL) , 0.26 mmol) en CH2C12 (2 mL) , se le agregó cloroformiato de nuevo pentilo (0.012 mL, 0.069 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y directamente se purificó por CLAR preparativa (30% hasta 100% solvente B) para proporcionar el producto deseado (Compuesto 381) (0.0252 g, 64%): ?? R N (metanol-d4) d ppm 0.84 (s, 9 H) , 1.05 (s, 9 H) , 1.40 (m, 1 H) , 1.86 (m, 1 H) , 2.00 (m, 2 H) , 2.28 (m, 4 H) , 2.51 (m, 2 H) , 2.57 (m, 1 H) , 3.39 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 3.55 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.05 (m, 1 H) , 4.33 (m, 2 H) , 4.41 (d, J=11.29 Hz, 1 H) , 4.53 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=17.09 Hz, 1 H) , 5.71 (m, 1 H) , 5.82 (s, 1 H) , 7.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 7.19 (s, 1 H) , 7.25 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz , 1 H) , 7.97 (s, 1 H) , 8.07 (d, J=8.85 Hz, 1 H) . tiempo de retención: 1.89 método H) , EM m/z 742 (N++l) .
Ejemplo 382: Preparación del Compuesto Compuesto 382 Esquema 1 Compuesto 382 Etapa 1 : . A una mezcla del producto (0.037 g, 0.053 mmol) de la Etapa 4 del Ejemplo 380 (Sal HC1 de NH2-P3 (L-t-BuGly) ~P2- (4R) - (6-metoxi-isoquinolin-l-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02 Ciclobutil} y diisopropiletilamina (0.046 mL) , 0.26 mmol) en CH2C12 (2 mL) , se le agregó bicarbonato de di-t-amilo (0.0169 g, 0.069 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y directamente se purificó por CLAR (30% hasta 100% solvente B) para proporcionar el producto deseado (Compuesto 382) (0.0175 g, 44%) : ¾ RMN (metanol-d4) d ppm 0.79 (t, J=6.87 Hz, 3 H) , 1.04 (s, 8 H) , 1.21 (s, 3 H) , 1.23 (s, 3 H) , 1.41 (m, 2 H) , 1.64 (m, 2 H) , 1.83 (m, 1 H) , 2.00 (m, 2 H) , 2.26 (m, 4 H) , 2.51 (m, 2 H) , 2.60 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.07 (m, 1 H) , 4.24 (m, 1 H) , 4.33 (m, 1 H) , 4.43 (d, J=11.60 Hz, 1 H) , 4.52 (m, 1 H) , 5.13 (m, 1 H) , 5.29 (m, 1 H) , 5.71 (m, 1 H) , 5.82 (s, 1 H) , 7.09 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 7.25 (d, J=5.49 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J=8.85 Hz, 1 H) . tiempo de retención: 1.90, método H) , EM m/z 742 (M++l) .
Ejemplo 383: Preparación del Compuesto 383.
Compuesto 383 Esquema 1 Etapa 1 A una mezcla del producto (0.037 g, 0.053 mmol) de 1 Etapa 4 del Ejemplo 380 {Sal HC1 de N¾-P3 (L-t-BuGly) -P2 (4R) - (6-metoxi-isoquinolina-l-oxo) -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CONHS02 Ciclobutil} e isopropiletilamina (0.046 mL) , 0.26 mmol) en CH2C12 (2 mL) , se le agregó t-butil-isocianato (0.008 mL; 0.069 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y directamente se purificó por CLAR preparativa (30% hasta 100% solvente B) para proporcionar el producto deseado (Compuesto 383) (0.024 g, 62%): XH RM (metanol-d4) d ppm 1.05 (s, 9 H) , 1.19 (s, 9 H) , 1.37 (m, 1 H) , 1.85 (dd, J=8.09, 5.34 Hz, 1 H) , 2.00 (m, 2 H) , 2.26 (m, 4 H) , 2.50 (m, 2 H) , 2.58 (m, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.06 (m, 1 H) , 4.32 (m, 2 H) , 4.49 (m, 2 H) , 5.11 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J=17.40 Hz, 1 H) , 5.69 (m, 1 H) , 5.83 (s, 1 H) , 7.08 (dd, J=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.17 (d, J=2.44 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J=6.10 Hz, 1 H) , 8.12 (d, J=8.85 Hz, 1 H) . tiempo de retención: 1.77, método H) , E m/z 727 (M++l) .
Ejemplo 384: Preparación del Compuesto 384.
Compuesto 384 Esquema de reacción 1 Etapa 1 : Una suspensión de diisopropiletilamina (0.031 mL, 0.018 mmol) , carbonato de ?,?' -disuccinimidilo (0.0274 g, 0.107 mmol) y el producto (0.050 g, 0.0714 mmol) de la Etapa 4 del Ejemplo 380 {Sal HC1 de N¾-P3 (L-t-BuGly) -P2- (4R) - (6-metoxi-isoquínolin-l-oxo) -S-prolina] -Pl (1R,2S Vinil Acca) -CONHS02 Ciclobutil} en THF (2 mL) , se sónico a 80°C por 15 minutos. Se agregó KH (0.046 g, 1.14 mmol) y 1-metilciclopentanol (0.079 mL, 0.714 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y se trabajó diluyendo con agua fría, se ajustó el pH hasta 4, se extrajo con EtOAc. El extracto se secó (MgS04) y el residuo se purificó por CL7AR preparativa (30% hasta 100% solvente B) para proporcionar el producto deseado (Compuesto 384) (0.018 g, 33%) : (metanol-d4) d ppm 1.04 (s, 9 H) , 1.29-1.79 (m, 10 H) , 1.84 (m, 2 H) , 1.99 (m, 3 H) , 2.26 (m, 4 H) , 2.49 (m, 2 H) , 2.60 (dd, J=13.73, 7.02 Hz, 1 H) , 3.92 (s, 3 H) , 4.05 (dd, J=11.29, 2.44 Hz, 1 H) , 4.26 (s, 1 H) , 4.32 (m, 1 H) , 4.44 (d, J=11.90 Hz, 1 H) , 4.52 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.07 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=16.79 Hz , 1 H) , 5.71 (m, 1 H) , 5.82 (s, 1 H) , 7.10 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 7.19 (S, 1 H) , 7.26 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=5.80 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J=9.16 Hz, 1 H) . CL-EM tiempo de retención: 1.91 método H) , EM m/z 754 (M++l) .
Ejemplo 385: Preparación del Compuesto 385.
Etapa 1 : Una suspensión del éster metílico del ácido 2- cianometil-4-metoxi-benzóico (1.9 g y TsOH.H20 (0.15 g, mmol) en morfolina 5 mL) se puso a reflujo por 4 horas y se removió el solvente in vacuo. El residuo se volvió a cristalizar a partir de EtOAc/hexanos con gotas de MeOH para proporcionar el producto (0.43 g, 17%): CL-EM tiempo de retención: 1.07 método H) , EM m/z 266 (M++l) .
Etapa 2 : Una mezcla de 6-metoxi-3 -morfolin-4-il-isoquinolin-l-ol (0.298 g, 1.15 mmol) en P0C13 (20 mL) , se llevó a reflujo por 2 horas, se removió el solvente in vacuo y el agua fría se agregó . El pH se ajustó hasta >11 por la adición de NaOH 1.0 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc . El extracto se secó (MgS04) , se removió el solvente in vacuo para proporcionar el producto (0.299 g, 94%): CL-EM tiempo de retención: 1.68 método H) , EM m/z 279 (M++l) .
Etapa 3 : ¦ · Una mezcla de l-cloro-6-metoxi-3-morfolin-4-il- isoquinolina (0.050 g, 0.18 mmol) y difluoruro de tetrabutil fosforio hidrógeno (0.8 g, 2.8 mmol) [Synlett 1992, (4), 345- 6] se calentó a 140°C en un microondas por 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una precolumna ISCO 25g con una capa de gel de sílice en la parte superior, se removió el solvente para proporcionar el producto (0.037 mg, 77%): 1H RMN (CLOROFORMO-D) d ppm 3.48 (m, 4 H) , 3.84 (m, 4 H) , 3.89 (s, 3 H) , 6.46 (d, J=1.22 Hz, 1 H) , 6.85 (s, 1 H) , 6.90 (dd, 3=9.16, 2.44 Hz, 1 H) , 7.82 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , CL-EM tiempo de retención: 1.56 método H) , EM m/z 263 (M++l) .
Etapa 4 : Una mezcla de l-floro-6-metoxi-3-morfolin-4-il-isoquinolina (0.037 g, 0.14 mmol) , LaCl3 (0.020 g, 0.8 mmol), t-BuOK (1M/THF, 0.32 mL, 0.32 mmol), y Boc - NH-P3 (L-tert-BuGly) -P2 [ (4R) -4 -hidroxil -S-prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -CO HS02 Ciclopropano (0.045 g, 0.08 mmol) en THF (3 mL) , se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con metanol se filtró a través un filtro de jeringa y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto como una espuma amarillo pálido (0.0158 g, 24%): ¾ RMN (metanol-d4) d ppm 1.03 (s, 9 H) , 1.24 (m, 4 H) , 1.31 (s, 9 H) , 1.43 (m, 2 H) , 1.88 (m, 1 H) , 2.24 (m, 2 H) , 2.59 (dd, J=13.43, 6.71 Hz, 1 H); 2,94 (tu, 1 H) , 3.47 (m, 4 H) , 3.83 (m, 4 H) , 3.86 (s, 3 H) , 4.08 (m, 1 H) , 4.28 (s, 1 H) , 4.48 (m, 1 H) , 5.12 (d, J=10.38 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=16.48 Hz, 1 H) , 5.76 (m, 2 H) , 6.74 (d, J=9.16 Hz, 1 H) , 6.94 (s, 1 H) , 7.85 (d, J=8.85 Hz, 1 H) , 9.19 (s, 1 H) . tiempo de retención: 1.86 método H) , EM m/z 799 (M++l) .
Ejemplo 386: Preparación del Compuesto Compuesto 386 El Compuesto 386 se preparó usando los métodos descritos en la presente.
Sección I: Todos los compuestos en la sección I se analizaron por la metodología CL/EM, que tiene las siguientes condiciones. Método A: Xterra C18 S7 3.0 x 50 ni Gradiente: 100% solvente A/0% solvente B hasta 0% solvente A/100% solvente B Tiempo de gradiente: 3 min. Tiempo de espera: 1 min. Relación de flujo: 4 mL/min. Detector de Longitud de Onda: 220 nm Solvente A: 10% MeOH / 90% ¾0 / 0.1% TFA Solvente B: 10% ¾0 / 90% MeOH / 0.1% TFA Ejemplo 410; Preparación, del Compuesto 410 Compuesto 410 Esquema de reacción 1 Etapa 1 : A una solución de Boc-L-hidroxiprolina (0.723 g, 3.13 mmol) en DMSO, se le agregó KC^Bu (0.808 g, 7.2 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno . La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, y la 4-cloro-6-metil-2- (trifluorometil) quinolina (0.916 g, 3.75 mmol) se agregó en dos porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por tres horas, y se usaron 1.3 equivalentes de HC1 (1N) para neutralizar la reacción. La solución amortiguadora de pH 4.0 se le agregó y el pH se ajustó hasta pH 4-5. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, (3 x 25 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) y se secaron sobre MgS04 para resultar en el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento crudo no calculado) . El producto crudo se tomó en la siguiente etapa. CL/EM tr-min (MH+) : 2.48 (441.5) (método A) .
Etapa 2 : Una solución del producto crudo de la Etapa 1, éster 1-tert-butílico del ácido 4- (6-metil-2-trifluorometil-quinolin-4-iloxi) -pirrolidin-1 , 2 -dicarboxílico (supuestamente 3.13 mmol) , en THF (10 mL) y metanol (10 mL) se enfrió hasta 0°C. Se agregó TMSCN2 2M en hexanos (- 1.3 eq) lentamente a la solución agitada bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que no se emitió más gas de la solución. La solución completamente reactiva luego se concentró in vacuo, y la purificación por una columna Biotage 40M (eluyendo 10% - 30% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto del título puro como una espuma blanca (976 mg, 69% durante la Etapa 1 y 2) CL/EM tr-min (MH+) : 2.60 (477) (método A) .
Etapa 3 : Una solución del producto de la Etapa 2 (0.976 g, 2.15 mmol) en DCM (7 mL) y TFA (6.62 mL) se agitó a temperatura ambiente por una hora. El solvente se separó in vacuo y el residuo se suspendió en HC1 IN en éter dietílico (8 mL) , se agitó suavemente, y se concentró in vacuo. Este procedimiento se repitió y el producto resultante se colocó en una bomba de aceite durante la noche para resultar en un sólido blanco en rendimiento cuantitativo. ¾ RM : (DMSO-de) d 2.50 (s, 3 H) , 2.57-2.6 (m, 1 H) , 2.66- 2.71 (m, 1 H) , 3.62-3.65 (br d, J=15 Hz, 1 H) , 3.80-3.81 (m, 4 H) , 4.8 (br s, 1 H) , 5.7 (s, 1 H) , 7.46 (s, 1 H) , 7.72-7.75 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.98-7.8 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 8.24 (s, 1 H) , 9.54 (br s, 1 H) ; CL/EM tr-min (MH+) : 1.61 (355) (método ¦ A).
Etapa 4 : El producto de la Etapa 3 (supuestamente rendimient cuantitativo, 2.746 mmol) se agregó a una solución de BOC-t Butil-L-glicina (0.535 g, 2.746 mmol) en DCM (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Esta Etapa se siguió por la adición de HOBt (0.408 g, 3.02 mmol), DIPEA (3.35 mL, 19.2 mmol), y HBTU (1.56 g, 4.12 mmol). Una solución de color durazno resultó inmediatamente y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 10 mL de DCM a la reacción completa con objeto de incrementar el volumen, y la reacción se apagó con solución amortiguadora pH 4.00 (25 mL) . La mezcla se acidificó hasta un pH de 4.5 usando HCl 1N, y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces con solución amortiguadora pH 4.00 (20 mL) , NaOH saturado (25 mL) , y salmuera (20 mL) , y luego se secó con MgS04. La solución resultante se concentró in vacuo y se purificó por una columna Biotage 40M (eluyente 10% - 40% acetato de etilo en hexanos) . Esta purificación proporcionó el compuesto del título puro como un sólido blanco (1.11 g, 89%) . XH RMN: (DMSO-d6) d 0.96-1.02 (rotámeros, 3:2, s, 18 H) , 2.27-2.33 (m, 1 H) , 2.50 (s, 3 H) , 2.68-2.72 (m, 1 H) , 3.67 (s, 3 H) , 4.02-4.04 (m, 1 H) , 4.43-4.45 (br d, J=15 Hz, 2 H) , 4.58-4..61. (t, 1 H), 5.60 (br s, 1 H) , 6.72-6.74 (br d, J=15 Hz, 1 H)," 7.38 (s, 1 H) , 7.68-7.73 (m, 1H) , 7.95-7.97 (m, 2H) ; CL/EM tr-min (MH+) : 2.61 (590) (método A).
Etapa 5 : Se disolvió LiOH (0.138 g, 5.78 mmol) en agua (10 mL) por calentamiento y sonicación. La solución de LiOH y MeOH (10 mL) s agregó a una solución del material puro de la Etapa 4 (1.09 g, 1.93 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla se volvió inmediatamente de un color azul vivido. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 3 horas y luego se hizo acida con HCl 1N (5.78 mL, 5.78 mmol) . La reacción se apagó con solución amortiguadora pH 4.00 y el pH se ajustó hasta pH 4.5 usando NaOH acuoso 1N. La capa acuosa se extra o con EtOAc (3 x 25 mL) , se lavó con salmuera (20 mL) , y se secó sobre MgS04. La solución filtrada se concentró in vacuo y se dejó en una línea al vacío durante la noche. El producto crudo (957 mg, 90% rendimiento) se tomó en la siguiente etapa. CL/EM tr-min (MH+) : 2.51 (577) (método A).
Etapa 6 : El producto crudo de la Etapa 5 (60 mg, 0.11 mmol) se disolvió en DCM (5 mL) y se agregó la sal de clorohidrato (1 (R) -amino-2 (S) -vinil-ciclopropancarbonil) -amida del ácido ciclopropansulfónico (Ejemplo 1, Etapa 8) (0.029 g, 0.11 mmol). Se agregó DIPEA (0.094 mL, 0.541 mmol), y luego HATU (0.0575, 0.151 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por alrededor de 8 horas . Se agregaron 10 mL de DCM a la solución con objeto de incrementar el volumen, y la reacción se apagó con solución amortiguadora pH 4.00 (10 mL) . La mezcla se acidificó usando HCl 1N hasta un pH de 4-5, y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 L) . La fase orgánica se lavó dos veces con solución amortiguadora pH 4.00 (10 mL) y salmuera (10 mL) , y luego se secó sobre MgS04. La solución resultante se concentró in vacuo y se purificó por una columna Biotage 12 M (eluyente 10% - 40% acetona en hexanos) . Esta purificación proporcionó el Compuesto 410 como un polvo blanco (29 mg, 35%) . ¾ RMN: (DMS0-ds) d 0.976-1.12 (m, 24 H) , 1.36-1.39 (m, 1H) , 1.70-1.72 (m, 1 H) , 2.15-2.25 (m, 2 H) , 2.50-2.52 (m, 4 H) , 2.91-2.96 (m, 1 H), 3.97-4.01 (m, 2 H) , 4.40-4.47 (m, 2 H) , 5.09-5.11 (d, J=10 Hz, 1 H) , 5.21-5.24 (d, J=15 Hz, 1 H) , 5.59-5.66 (m, 2 H) , 6.65-6.67 (d, NH) , 7.43 (s, 1 H) , 7.72-7.74 (d, J=10 Hz, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) , 7.98-8.0 (d, J=10 Hz, 1 H) , 8.87 (s, NH) , 10.35 (s, NH) ; CL/EM tr-min (MH+) : 2.65 (789.61) (método A) .
Ejemplo 411: Preparación del Compuesto 411.
Compuesto 41 1 Etapa 1 : A una solución de Boc-L-hidroxiprolina (2.00 g, 8.65 mmol) en THF (25 mL) , NaH (0.795g, 19.87 mmol) se agregó bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, y se agregó 4,6-dicloropirimidina (2.58 g, 17.30 mmol) en dos porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por una hora y se usaron 1.3 equivalentes de HC1 (1N) para neutralizar la reacción. Se agregó solución amortiguadora pH 4.0 y el pH se ajustó hasta pH 5. Se usó acetato de etilo para extraer la fase acuosa (3 x 25mL) y las capas orgánicas se lavaron con salmuera (20 mL) y se secaron sobre MgS0 para resultar en el compuesto del titulo como un sólido blanco (rendimiento crudo no calculado) . El producto crudo se tomó en la siguiente etapa. CL/EM tr-min (MH+) : 1.91 (366.2) (método A).
Etapa 2 -.
Una solución del producto crudo de la Etapa 1, (supuestamente 8.65 mmol) , en THF (40 mL) y metanol (40 mL) se enfrió hasta 0 o C. Se agregó lentamente TMSCN2 2M en hexanos (~ 1.3 eq) a la solución agitada bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que no se emitió más gas de la solución. La solución completamente reactiva luego se concentró in vacuo, y la purificación por una columna Biotage 40M (eluyente 20% - 40% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del titulo puro como una espuma blanca (497 mg, 16% durante las Etapas 2a - 2b) . 1H RM : (DMSO-d6,) d 1.34-1.38 (rotámeros, 2:1, 9H) , 2.25-2.29 (m, 1H) , 2.53-2.56 (m, 1H) , 3.58-3.75 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 4.28-4.33 (m, 1H) , 5.59 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) ; CL/EM tr-min (MH+) : 2.08 (380.14) (método A) .
Etapa 3: Una solución del producto puro de la Etapa 2 (472 mg, 1.83 mmol) en DCM (3 mL) y TFA (5.65 mL) , se agitó a temperatura ambiente por una hora. El solvente se separó in vacuo, el residuo se suspendió en HCl IN en éter dietilico (7.33 mL) , se agitó suavemente y se concentró in vacuo. Este procedimiento se repitió, y el producto resultante se colocó en una bomba de aceite durante la noche para resultar en un sólido blanco en rendimiento cuantitativo. CL/EM tr-min (MH+) : 0.55 (258.35) (método A) .
Et pa 4 : El producto de la Etapa 3 (supuestamente rendimiento cuantitativo, 1.83 mmol) se agregó a una solución de BOC-t-Butil-L-glicina (0.424 g, 1.83 mmol) en DCM (11 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Esta Etapa se siguió por la adición de HOBt (0.272 g, 2.02 mmol), DIPEA (2.23 mL, 12.82 mmol), y HBTU (1.04 g, 2.75 mmol) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 15 horas . Se agregaron 15 mL DCM a la solución con objeto de incrementar el volumen, y la reacción se apagó con solución amortiguadora pH 4.00 (15 mL) . La mezcla se acidificó hasta un pH de 4.5 usando HCl 1N, y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces con solución amortiguadora pH 4.00 (20 mL) , NaOH saturado (25 mL) , salmuera (20 mL) , y se secó sobre MgS0 . La solución resultante se concentró in vacuo y se purificó por una columna Biotage 40S (eluyente 20% - 50% acetato de etilo en hexanos) . Esta purificación proporcionó el compuesto del título puro como un sólido blanco (454 mg, 53%) . ¾ R : (D SO-de) d 0.94 (s, 9H) , 1.25 (s, 9H) , 2.21-2.27 (m, 1H) , 2.48-2.55 (m, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 3.86-4.02 (m, 2H) , 4.29-4.31 (d, J= 10 Hz, 1H) , 4.46-4.49 (t, 1H) , 5.75 (br s, 1H) , 6.72-6.74 (d, NH) , 7.12 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) ; CL/EM tr-min ( H+) : 2.27 (493.5) (método A) .
Etapa 5 : . .Se disolvió LiOH (0.0141 g, 0.589 mmol) en agua (7.5 mL) calentando y sonicando. La solución de LiOH se agregó a una solución del material puro de la Etapa 4 (252 mg, 0.535 mmol) en THF (7.5mL), y se dejó agitar a temperatura ambiente. La reacción se completó después de 3 horas. Se apagó con solución amortiguadora pH 4.0 y se hizo ácida hasta un pH de aproximadamente 4.5 con HCl 1N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) , y la fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL) y se secó sobre MgS0 . La solución filtrada se concentró in vacuo y se dejó en una línea al vacío durante la noche. El producto crudo (231 mg, 95% rendimiento) se tomó en la siguiente etapa. XH MR: (DMSO-d6) d 0.94 (s, 9H) , 1.25 (s, 9H) , 2.14-2.22 (m, 1H) , 2.50-2.54 (m, 1H) , 3.84-3.876 (d, J = 150 Hz, 1H) , 3.97-3.99 (d, J = 10 Hz, 1H) , 4.27-4.30 (d, J = 15 Hz, 1H) , 4.37-4.40 (t, 1H) , 5.63 (br s, 1H) , 6.69-6.71 (d, NH) , 7.12 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 12.56 (br s, OH); CL/EM tr-min (MH+) : 2.24 (479.5) (método A) .
Etapa 6 : El material puro de la Etapa 5 (80 mg, 0.146 mmol) , y ácido fenilborónico (0.0178 g, 0.146 mmol) se solvataron en DMF (2 mL) . La solución se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se agregó Na2C03 acuoso 2M (0.146 mL, 0.292 mmol) se agregó. Se agregaron cinco por ciento mol de Tetraquis (trifenil) fosfina) -paladio (0) (8.44 mg, 0.0073 mmol) y la mezcla se calentó por un microondas usando el Personal Chemistry Emrys Optimizer por 50 minutos a 140 °C. Se precipitó paladio negro de la reacción una vez completada. La mezcla se acidificó con un equivalente de HCl 1N, y se filtró a través de una jeringa, usando MeOI-í para extraer el producto. El producto se purificó por CLAR preparativa (columna - 4 Xterra S5 30 x 75 mm, solvente - 70% A / 30% B -30% A / 70% B (donde el solvente A es 10% MeOH, 90% ¾0, 0.1% TFA y el solvente B es 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) , tiempo de gradiente - 15 min. , tiempo de espera - 1 min. , relación de flujo - 40 mL/min, tiempo de retención del producto puro -10.45-11.37). Las fracciones que contienen el producto deseado se neutralizaron con NaOH 1N y se colocaron en el vacio rápido por aproximadamente 4 horas . Las fracciones se combinaron y la solución amortiguadora pH 4.0 (15mL) se agregó. El pH se ajustó hasta pH 4-5 usando HCl 1N, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (15 mL) , se secó sobre MgS04, y se. concentró in vacuo. El producto se colocó sobre una bomba de aceite hasta secarse durante la noche, y se obtuvo un aceite viscoso (37 mg, 50%) . CL/EM tr-min (MI+) : 2.37 (499.3) (método A).
Etapa 7 : El producto del Ejemplo 411, Etapa 6 (36.7 mg, 0.061 mmol) se disolvió en DCM (4 mL) y se agregó sal de clorohidrato (1 (i?) -amino-2 (S) -vinil-ciclopropancarbonil) -amida del ácido ciclopropansulfónico (Ejemplo 1, Etapa 8) (0.0164 g, 0.161 mmol). Se agregó DIPEA (0.0534 mL, 0.307 mmol), y luego HATU (0.0326, 0.0858 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregaron 10 mL DCM a la solución con objeto de incrementar el "volumen, y la reacción se apagó con solución amortiguadora pH 4.00 (10 mL) . La mezcla se acidificó hasta un pH de 4-5 usando HCl 1N, y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x15 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces con solución amortiguadora pH 4.00 (10 mL) y salmuera (10 mL) , y luego se secaron sobre MgS0 . La solución resultante se concentró in vacuo y se purificó por una columna Biotage 12M (eluyente 20% - 40% acetona en hexanos) . Esta purificación proporcionó el compuesto puro 411 como un polvo blanco (7 mg, 15%) . E RMN: d 1.07-1.46 (m, 24 H) , 1.87-1.90 (m, 1H) , 2.22-2.32 (m, 2?) , 2.51-2.55 (m, 1H) , 2.92-2.97 (m, 1H) , 4.04-4.07 (d, J = 15 Hz, 1H) , 4.20-4.22 (d, J = 10 Hz, 1H) , 4.36-4.38 (d, J= 10 Hz, 1H) , 4.47-4.50 (t, 1H) . 5.12-5.14 (d, J= 10 Hz, 1H) , 5.29-5.33 (d, J = 20 Hz, 1H) , 5.73-5.82 (m, 2H) , 6.59-6.60 (d, NH) , 7.29 (s, 1H) , 7.50-7.51 (m, 3H) , 8.03-8.05 (m, 2H) , 8.81 (s, 1?) ; CL/EM tr-min (MH+) : 2.50 (711.4) (método A).
Ejemplo 412: Preparación del Compuesto 412.
Compuesto 412 Etapa 1 : El producto del Ejemplo 411, Etapa 5 (80 mg, 0.146 mmol) se solvató en DMF (2 mL) , y se agregó ácido 2 -tiofenborónico (0.028 g, 0.219 mmol) a la solución. La reacción se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se agregó Na2C03 acuoso 2M (0.146 mL, 0.292 mmol), y 5 por ciento mol de Tetraquis (trifenil) fosfina) -paladio (0) (8.44 mg, 0.0073 mmol) . La reacción se calentó por microondas usando el Personal Chemistry Emrys Optimizer por 30 minutos a 150 °C. Se precipitó paladio negro de la reacción una vez completada. La mezcla se acidificó con un equivalente de HCl 1N, y se filtró a través una jeringa, usando eOH para extraer el producto. El producto se purificó por CLAR preparativa (columna - 4 Xterra S5 30 x 75 mm, solvente - 70% A / 30% B - 30% A / 70% B (donde el solvente A es 10% MeOH, 90% ¾0, 0.1% TFA y el solvente B es 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA), tiempo de gradiente - 15 min., tiempo de espera - 1 min. , relación de flujo - 40 mL/min, tiempo de retención del producto puro -10.45-11.37). Las fracciones que contienen el producto deseado se neutralizaron con NaOH 1N y se colocaron en el vacio rápido por aproximadamente 4 horas. Las fracciones se combinaron luego, y se agregó solución amortiguadora pH 4.0 (15mL) . El pH se ajustó hasta pH 4-5 usando HCl 1N y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (15 mL) , se secó sobre MgS04, y se .concentró in vacuo. El producto se colocó sobre una bomba de aceite hasta secar durante la noche, y se obtuvo un-líquido aceitoso (37 mg, 50%) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.37 (499.3) (método A) .
Etapa 2 : El producto del Ejemplo 412, Etapa 1 (39 mg, 0.0773 mmol) se disolvió en DCM (4 mL) y se agregó la sal del clorohidrato de (1 (i?) -amino-2 (S) -vinil-ciclopropancarbonil) -amida del ácido ciclopropansulfónico (Ejemplo 1, Etapa 8) (0.0206 g, 0.0773 mmol) . Se agregó DIPEA (0.015 mL, 0.387 mmol), y luego HATU (0.0411 g, 0.108 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 15 horas. Se agregaron 10 mL DCM a la solución con objeto de incrementar el volumen, y la reacción se apagó con solución amortiguadora pH 4.00 (10 mL) . La mezcla se acidificó hasta un pH de 4-5 usando HCl 1N y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x15 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces con solución amortiguadora pH 4.00 (10 mL) y salmuera (10 mL) , y luego se secó sobre MgS04. La solución resultante se concentró in vacuo y se purificó por una columna Biotage 12M (eluyente 20% - 50% acetona en hexanos) . Esta purificación proporcionó el Compuesto puro 412 como un polvo blanco (4 mg, 7%) . ¾ M : d 1.04-1.29 (t?, 24H) , 1.45-1.47 (m, 1H) , 1.89-1.91 .(-m, 1H).., 2.26-2.31 (m, 2H) , 2.51-2.53 (m, 1H) , 2.92-2.95 (m, 1H) , 4.05-4.07 (d, J= 10 Hz, 1H) , 4.22-4.24 (d, J" =10 Hz, 1H) , 4.38-4.40 (d, J= 10 Hz , 1H) , 4.48-4.52 (m, 1H) , 5.15-5.17 (d, J = 10 Hz, 1H) , 5.32-5.36 (d, J = 20 Hz, 1H) , 5.76-5.83 (m, 2H) , 6.65-6.67 (d, NH) , 7.19-7.21 (m, 2H) , 7.66-7.67 (d, J= 5 Hz, 1H) , 7.86-7.87 (d, J= 5 Hz, 1H) , 8.69 (s, 1H) ; CL/EM tr-min ( H+) : 2.45 (739.4) (método A) .
Ejemplo 413: Preparación del Compuesto 413 Compuesto 413 Se solvataron 2-Bromo-6-chloropiridina (3.0 g, 15.55 mmol) y ácido fenilborónico (1.896 g, 15.55 mmol) en una mezcla de EtOH, tolueno y agua (2:1:1; 120 mL) . Se agregaron Na2Ch acuoso 1M (15.55 mL, 31.10 mmol) y 5 por ciento mol de Tetraquis (trifenil) fosfina) -paladio (0) (0.896 g, 0.775 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se llevó a reflujo a 90°C por una hora. Se agregó agua (20 mL) para apagar la reacción, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (4 x 25 mL) . La capa orgánica luego se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentraron in vacuo. La mezcla cruda se purificó por una columna Biotage 40S (eluyente 2% - 10% acetato de etilo en hexanos) , para proporcionar el compuesto del título puro (1.45 g, 74%). XH RMN: d 7.24-7.26 (m, 1H) , 7.42-7.48 (m, 3H) , 7.S3-7.70 (m, 2H) , 7.98-8.00 (m, 2H) ; CL/EM tr-min ( H+) : 2.04 (190.18) (método A) Etapa 2 Se agregó TFA (20 mL) al sólido puro obtenido en la etapa 1 (3.27 g, 17.24 mmol) . Se agregó lentamente gota a gota una solución al 30% de H202 (5.55 mL, 48.9 mmol) a la solución agitada bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó hasta reflujo a 100°C por 3 horas, y se agregaron 0.5 equivalentes adicionales de H202 (2.27 mL, 25 mmol) a la solución. La reacción continuó agitándose a 100°C por 2 horas. El matraz se dejó enfriar hasta temperatura ambiente antes de que la solución se concentrara in vacuo hasta aproximadamente la mitad del volumen original . Se agregó agua (40 mL) para apagar la reacción, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 30 mL) . La capa orgánica se lavó una vez con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS0 / y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por una columna Biotage 40M (eluyente 10% - 75% acetato de etilo en hexanos) para resultar en un liquido amarillo pálido (0.81 g, 23%) . El material de partida puro también se recuperó para uso futuro (1.895 g, 58%). ¾ RMN: d 7.40-7.42 (t, 1H) , 7.49-7.50 (m, 3H) , 7.59-7.61 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7.77-7.82 (m, 3H) ; CL/EM tr-min (MH+) : 1.12 (206.37) (método A) .
Etapa 3 : El producto purificado de la Etapa 2 (0.81 g, 3.94 mmol) se agregó a una solución de SOCl2 (25 mL) y se agitó a 60 °C por 2 horas. La temperatura luego se incrementó hasta 80°C con objeto de forzar a que la reacción se completara, y se calentó por 30 minutos adicionales. La solución se concentró in vacuo y se apagó cuidadosamente con hielo. El pH se ajustó hasta un pH de 4-5 usando NaOH ION, manteniendo el matraz en un baño de hielo. La fase acuosa se extrajo con éter (4 x 25 mL) , y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo. El líquido amarillo, crudo, se purificó por columna Biotage 40S (eluyente 2%-10% acetato de etilo en hexanos) . Se obtiene un líquido viscoso, ligeramente amarillo (538 mg, 61%) . aH RMN: d 7.52-7.55 (m, 3H) , 7.73 (s, 1H) , 8.10-8.11 (m, 2H) , 8.17 (s, 1H) ; CL/EM tr-min (MH+) : 2.62 (225.33) (método A) .
Etapa 4 : A una solución de Boc-L-hidroxiprolina (555 mg, 2.40 mmol) en DMSO (4 mL) , se le agregó KC^Bu (0.619 g, 5.52 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos, y se agregó 2,4-dicloro- 6-fenil-piridina (purificada en la Etapa 3) (538 mg, 2.40 mmol) en dos porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por dos horas y se usaron 1.3 equivalentes de HCl (1N) para neutralizar la reacción. La solución amortiguadora de pH 4.0 se agregó, y el pH se ajustó hasta pH 4-5. Se usó acetato de etilo para extraer la fase acuosa, (3 x 25mL) y la fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL) y se secó sobre MgS04 para resultar el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento crudo = 962 mg) . El producto crudo se tomó en la siguiente etapa. CL/EM tr-min ( H+) : 2.55 (419.27) (método A).
Etapa 5: La solución del producto crudo de la Etapa 4 (supuestamente 2.4 mmol) en THF (10 mL) y metanol (10 mL) , se enfrió hasta 0°C. Se agregó lentamente TMSCN2 2M en hexanos (-1.3 eq) a la solución agitada bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que no se emitió más gas de la solución. La solución completamente reactiva luego se concentró in vacuo, y la purificación por una columna Biotage 25S (eluyente 10% -50% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto del título puro como una espuma blanca (503 mg, 48% durante las Etapas 4d-4e) . 2H R M: (DMS0-de) d 1.35-1.38 (rotámeros, 3:2, 9H) , 2.21-2.26 (m, 1H) , 2.50-2.58 (m, 1H) , 3.67-3.70 (m, 5H) , 4.26-4.34 (m, 1H) , 5.35 (br s, 1H) , 7.14-7.15 (m, 1H) , 7.47-7.55 (m, 4H) , 8.05-8.09 (m, 2H) ; CL/EM tr-min ( H+) : 2.69 (455.52) (método A) .
Etapa 6 : Una solución del producto puro de la Etapa 5 (503 mg, 1.16 mmol) en DCM (2.5 mL) y TFA (3.58 mL) , se agitó a temperatura ambiente por una hora. El solvente se separó in vacuo y el residuo se suspendió en HC1 1N en éter dietílico (6 mL) , se agitó suavemente, y se concentró in vacuo. Este procedimiento se repitió y el producto resultante se colocó en una bomba de aceite para resultar en un sólido blanco en rendimiento cuantitativo. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa.
El producto de la Etapa 6 (supuestamente rendimiento cuantitativo, 1.83 mmol) se agregó a una solución de BOC-t-Butil-L-glicina (0.424 g, 1.83 mmol) en DCM (11 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Esta etapa se siguió por la adición de HOBt (0.272 g, 2.02 mmol), DIPEA (2.23 mL, 12.82 mmol), y HBTU (1.04 g. 2.75 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 15 horas. Se agregaron 15 mL DCM a la solución con objeto de incrementar el volumen, y la reacción se apagó con solución amortiguadora pH 4.00 (15 mL) . La mezcla se acidificó hasta un pH de 4.5 usando HCl 1N, y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 20 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces con solución amortiguadora pH 4.00 (20 mL) , NaOH saturado (25 mL) , salmuera (20 mL) , y se secó sobre MgS0. La solución resultante se concentró in vacuo y se purificó por una columna Biotage 40S (eluyente 20% - 50% acetato de etilo en hexanos) . Esta purificación proporcionó el compuesto del titulo puro como un sólido blanco (454 mg, 53%) . ½ RM : (DMSO-d6) d 0.96 (s, 9H) , 1.19 (s, 9H) , 2.17-2.29 (m, 1H) , 2.48-2.58 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.81-3.89 (m, 1H) , 4.05-4.08 (m, 1H) , 4.21-4.26 (m, 1H) , 4.44-4.50 (t, 1H) , 5.45 (br s, 1H) , 6.72-6.75 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.46-7.51 (m, 4H) , 8.02-8.06 (m, 2H) ; CL/EM tr-min (MH+) : 2.27 (493.5) (método A).
Etapa 8 : Se disolvió LiOH (0.0233 g, 0.973 mmol) en agua (10 mL) calentando y sonicando. La solución de LiOH se agregó a una solución del material puro de la Etapa 7 (483 mg, 0.885 mmol) en THF (lOmL) , y la mezcla se volvió inmediatamente de color durazno pálido. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora y se acidificó con HGl 1N (0.973 mL, 0.974 mmol). La reacción se apagó con solución amortiguadora pH 4.00 y el pH se ajustó hasta un pH entre 4 y 5. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) , se lavó con salmuera (15 mL) y se secó sobre MgS04. La solución filtrada se concentró in vacuo y se dejó en una línea al vacío durante la noche. El producto crudo (480 mg, >95% rendimiento) se tomó en la siguiente etapa. ¾ -RMN: · (DMSO-d6) d 0.94 (s, 9H) , 1.20 (s, 9H) , 1.32-1.34 (m, 1H) , 2.12-2.4 (m, 1H) , 2.51-2.55 (m, 1H) , 3.81-3.83 (d, J = 10 Hz, 1H) , 4.21-4.23 (d, J" = 10 Hz, 1H) , 4.32-4.35 (t, 1H) , 5.4 (br s, 1H) , 6.63-6.65 (d, H) , 7.09 (s, 1H) , 7.47-7.49 (m, 4H) , 8.03-8.06 (m, 2H) , 12.56 (s, 1H) .
Etapa 9 : El dipéptido de la Etapa 8 (100 mg, 0.188 mmol) y el ácido 2-tiofenborónico (0.0481 g, 0.376 mmol) se solvataron en DMF (2 mL) . La solución se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se agregó KF acuoso 2M (0.282 mL, 0.376 mmol). Se agregaron cinco por ciento mol de Tetraquis (trifenil) fosfina) -paladio (0) (0.011 mg, 0.0094 mmol) y la mezcla se calentó por un microondas usando el Personal Chemistry Emrys Optimizer por 30 minutos a 150 °C. Se precipitó paladio negro de la reacción una vez completada. La mezcla se acidificó con un equivalente de HCl 1N y se filtró a través una jeringa, usando MeOH para extraer el producto. El producto se purificó por CLA preparativa (columna - 4 Xterra S5 5um 30 x 75 mm, solvente - 85% A /15% B - 10% A / 90% B (donde el solvente A es 10% MeOH, 90% ¾0, 0.1% TFA y el solvente B es 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA), tiempo de gradiente - 15 min. , tiempo de espera - 1 min., relación de flujo - 40 mL/min, tiempo de retención del producto puro -16.23) . Las fracciones que contienen el producto deseado se neutralizaron con NaOH 1N y se colocaron el vacío rápido por aproximadamente 2 horas. Las fracciones se combinaron, y se agregó la solución amortiguadora pH 4.0 (15mL) . El pH se ajustó hasta pH 4-5 usando HCl 1N, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (15 mL) , se secó sobre gS04, y se concentró in vacuo . El producto se colocó sobre una bomba de aceite hasta secarse durante la noche, y se obtiene un aceite amarillo pálido (44 mg, 40%) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.7 (580.54) (método A) .
Etapa 10: El producto del Ejemplo 413, Etapa 9 (43 mg, 0.0742 mmol) se disolvió en DCM (2 mL) y se agregó sal de clorohidrato de (1 {R) -amino~2 (S)-vinil-ciclopropanecarbonil) -amida del ácido ciclopropansulfónico (Ejemplo 1, Etapa 8) (0.0198 g, 0.0742 mmol) . Se agregó DIPEA (0.0646 mL, 0.371 mmol), y luego HATU (0.039 g, 0.0104 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 4.5 horas. Se agregaron 10 mL de DCM a la solución con objeto de incrementar el volumen, y la reacción se apagó con solución amortiguadora pH 4.00 (10 mL) . La mezcla se acidificó hasta un pH de 4-5 usando HCl 1N, y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x15 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces con solución amortiguadora pH 4.00 (10 mL) y salmuera (10 mL) , y luego se secó sobre MgS04. La solución resultante se concentró in vacuo y se purificó por una columna Biotage 12S (eluyente 10% - 50% acetona en hexanos) . El compuesto se aisló y se volvió a purificar por CIAR preparativa (columna - YMC ODS-A 20 x 50 mm s5, solvente -60% A / 40% B - 10% A / 90% B (donde el solvente A es 10% MeOH, 90% ¾0, 0.1% TFA y el solvente B es 90% MeOH, 10% ¾0, 0.1% TFA), tiempo de gradiente - 8 min. , tiempo de espera - 2 min., relación de flujo - 25 mL/min, tiempo de retención del producto puro - 8.702) . Esta purificación proporcionó el Compuesto puro 413 como un aceite anaranjado pálido (22.3 mg, 38%) . ¾ RMN: d 1.02-1.29 (mf 24H) , 1.42-1.45 (m, 1H) , 1.87-1.89 (m, 1H) , 2.24-2.30 (m, 2H) , 2.53-2.57 (ra, 1H) , 2.92-2.97 (m, 1H) , 4.06-4.08 (d, J= 10 Hz, 1H) , 4.25 (s, 1H) , 4.31-4.33 (d, J"= 10 Hz, 1H) , 4.45-4.49 (t, 1H) , 5.12-5.14 (d, J= 10 Hz, 1H) , 5.29-5.32 (d, J= 15 Hz, 1H) , 5.46 (brs, 1H) , 5.73-5.80 (m, 1H) , 7.13-7.15 (m, 1H) , 7.29-7.30 (d, J = 5 Hz, 2H) , 7.42-7.53 (m, 4H) , 7.75-7.56 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8.07-8.09 (d, J"=10Hz,2H) . CL/-EM tr-min (MH+) : 2.79 (792.72) (método A) .
Ejemplo 414: Preparación del Compuesto 414.
Compuesto 414 Etapa 1: El material puro del Ejemplo 413, Etapa 8 (100 mg, 0.188 mmol) , y ácido 4-metoxifenilborónico (0.0429 g, 0.282 mmol) se solvataron en DMP (2.5 mL) . La solución se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se agregó Na2C03 acuoso 2M (0.188 mL, 0.376 mmol) . Se agregaron cinco por ciento mol de Tetraguis (trifenil) fosfina) -paladio (0) (0.011 mg, 0.0094 mmol) , y la mezcla se calentó por un microondas usando el Personal Chemistry Emrys Optimizer por 30 minutos a 150 °C. Se precipitó paladio negro de la reacción una vez completada. La mezcla se acidificó con un equivalente de HC1 1N y se filtró a través una jeringa, usando MeOH para extraer producto. El producto se purificó por CLAR preparativa (columna - Xterra EM C18 5um 30 x 50 mm, solvente - 90% A / 10% B - 10% A / 90% B (donde el solvente A es 10% MeOH, 90% ¾0, 0.1% TFA y el solvente B es 90% MeOH, 10% ¾0, 0.1% TFA), tiempo de gradiente - 15 min. , tiempo de espera - 1 min. , relación de flujo - 45 mL/min, tiempo de retención del producto puro -13.72). Las fracciones que contienen el producto deseado se neutralizaron con NaOH 1N y se colocaron en el vacío rápido por aproximadamente 2 horas. Las fracciones se combinaron, y se agregó la solución amortiguadora pH 4.0 (15mL) . El pH se ajustó hasta pH 4-5 usando HC1 1N, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (15 mL) , se secó sobre MgS0 , y se concentró in vacuo. El producto se colocó sobre una bomba de aceite hasta secarse durante la noche, y se obtuvo un aceite viscoso (44 mg, 50%) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.23 (604.61) (método A) .
Etapa 2 : El producto del Ejemplo 414, Etapa 1 (43 mg, 0.0712 mmol) se disolvió en DCM (2 mL) y se agregó la sal de clorohidrato de (1 (R) -amino-2 (S) -vinil- ciclopropancarbon.il) -amida del ácido ciclopropansulfónico (Ejemplo 1, Etapa 8) (0.01899 g, 0.0712 mmol) . Se agregó DIPEA (0.062 mL, 0.356 mmol), y luego HATU (0.038 g, 0.0997 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 4.5 horas. Se agregaron 10 mL DCM a la solución con objeto de incrementar el volumen, y la reacción se apagó con solución amortiguadora pH 4.00 (10 mL) . La mezcla se acidificó hasta un pH de 4-5 usando HCl 1N, y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x15 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces con solución amortiguadora pH 4.00 (10 mL) y salmuera (10 mL) , y luego se secaron sobre MgS04. La solución resultante se concentró in vacuo y se purificó por una columna Biotage 12S (eluyente 20% - 50% acetona en hexanos) . El compuesto se aisló y se volvió a purificar por CLAR preparativa (columna - YMC ODS-A 20 x 50 mm s5, solvente - 60% A / 40% B - 10% A / 90% B (donde el solvente A es 10% MeOH, 90% ¾0, 0.1% TFA y el solvente B es 90% MeOH, 10% ¾0, 0.1% TFA), tiempo de gradiente - 10 min. , tiempo de espera - 2 min. , relación de flujo - 25 mL/min, tiempo de retención del producto puro - 7.43-8.24). Esta purificación proporcionó • · el Compuesto puro 414 como un aceite anaranjado pálido (19.4 mg, 34%) . ¾ RM : d 1.02-1.23 (m, 24H) , 1.29-1.44 (m, 1H) , 1.89-1.95 (m, 1H) , 2.24-2.30 (q, 1H) , 2.32-2.40 (m, 1H) , 2.59-2.62 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 4.10-4.12 (d, J= 10 Hz, 1H) , 4.21 (s,lH), 4.42-4.56 (m, 2H) , 5.12-5.14 (d, J =10 Hz, 1H) , 5.28-5.31 (d, J= 15 Hz, 1H) , 5.61 (br s, 1H) , 5.72-5.80 (m, 1H) , 7.14-7.16 (d, J = 10 Hz, 2H) , 7.52- 7.54 (d, J = 10 Hz, 2H) , 7.61-7.62 (m, 2H) , 7.95-7.98 (m, 4H) ; CL/EM tr-min (MH+) : 2.35 (816.76) (método A) .
Ejemplo 415: Preparación del Compuesto Compuesto 415 Etapa 1: El dipéptido del Ejemplo 413, Etapa 8 (174 mg, 0.327 mmol) y ácido fenilborónico (0.06 g, 0.491 mmol) se solvataron en DMF (4 raL) . La solución se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se agregó NaC03 acuoso 2M (0.33 mL, 0.654 mmol) . Cinco por ciento mol de Tetraquis (trifenil) fosfina) -paladio (0) se agregó (0.019 mg, 0.0164 mmol) y la mezcla se calentó por un microondas usando el Personal Chemistry Emrys Optimizer por 30 minutos a 150°C. Se precipitó paladio negro de la reacción una vez completada. La mezcla se acidificó con un equivalente de HCl 1N y se filtró a través una jeringa, usando MeOH para extraer el producto. El producto se purificó por CLAR preparativa (columna - 5 Xterra c-18 5um 30 x 100 mm, solvente - 80% A / 20% B -0% A /100% B (donde el solvente A es 10% MeOH, 90% ¾0, 0.1% TFA y el solvente B es 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA), tiempo de gradiente - 20 min. , tiempo de espera - 1 min. , relación de flujo - 40 mL/min, tiempo de retención del producto puro - 11.28-11.72). Las fracciones que contienen el producto deseado se neutralizaron con NaOH 1N y se colocaron en vacío rápido por aproximadamente 2 horas. Las fracciones se combinaron, y la solución amortiguadora pH 4.0 (15mL) se agregó. El pH se ajustó hasta pH 4-5 usando HCl 1N, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 15mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (15 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo. El producto se colocó sobre una bomba de aceite hasta secarse durante la noche. (31.5 mg, 17%). CL/EM tr-min (MH+) : 2.54 (574.37) (método A) .
Etapa 2 : El producto del Ejemplo 415, Etapa 1 (31.5 mg, 0.055 mmol) se disolvió en DCM (3 mL) y se agregó sal de clorohidrato de (1 ( ) -amino-2 (S) -vinil-ciclopropancarbonil) -amida del ácido ciclopropansulf nico (Ejemplo 1, Etapa 8) (0.0147 g, 0.055 mmol). Se agregó DIPEA (0.048 mL, 0.275 mmol), y luego HATU (0.029 g, 0.077 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 3.5 horas y se agregó 0.3 equivalentes adicionales de sal de clorohidrato de (1 (R) -amino-2 (S) -vinil-ciclopropancarbonil) -amida del ácido ciclopropansulf nico. La reacción se dejó agitar por 8 horas más. Se agregaron 10 mL de DCM a la solución con objeto de incrementar el volumen, y la reacción se apagó con solución amortiguadora pH 4.00 (10 mL) . La mezcla se acidificó hasta un pH de 4-5 usando HCl 1N, y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 10 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces con solución amortiguadora pH 4.00 (10 mL) y salmuera (10 mL) , y luego se secó sobre MgS04. La solución resultante se concentró in vacuo y se purificó por CLAR preparativa (columna - YMC ODS-A 30 x 50 mm, solvente - 80% A / 20% B -10% A / 90% B (donde el solvente A es 10% MeOH, 90% ¾0, 0.1% TFA y el solvente B es 90% MeOH, 10% H20, 0.1% TFA) , tiempo de gradiente - 20 min. , tiempo de espera - 3 min. , relación de flujo - 30 mL/min, tiempo de retención del producto puro -19.6). Esta purificación no proporcionó el compuesto puro para volver a purificar por una columna Biotage 12S (eluyente 10%-50% acetona en hexanos) . Esta purificación proporcionó el compuesto del título puro como un aceite anaranjado pálido (22.3 mg, 38%) . ¾ R N: d 1.02-1.45 (m, 24H) , 1.85-1.86 (m, 1H) , 2.03-2.11 (m, 2H) , 2.42-2.46 (m, 1H) , 2.77-2.85 (m, 1H) , 4.10-4.12 (m, 1H) , 4.25 (s, 1H) , 4.31-4.33 (d, J= 10 Hz, 1H) , 4.49-4.54 (m, 1H) , 5.03-5.05 (d, J = 10 Hz, 1H) , 5.20-5.24 (d, J = 20 Hz, 1H) , 5.44 (br s, 1H) , 5.82-5.94 (m, 1H) , 7.33 (s, 2H) , 7.43-7.50 (m, 6 H) , 8.09-8.10 (d, J= 5Hz,4H); CL/EM tr-min (MH+) : 2.37 (786.37) (método A) .
Sección J : En la sección J el método CL/EM utilizado fue el siguiente : Columnas: Método A: YMC ODS-A C18 S7 (4.6 x 33 mm) Método B: YMC Xterra ODS S7 (3.0 x 50mm) Método C: Xterra EM C18 (4.6 x 33mm) Método D: YMC ODS-A C18 S3 (4.6 x 33 mm) Gradiente: 100% solvente A/ 0% solvente B hasta 0% solvente A/ 100% solvente B Tiempo de gradiente: 3 min. Tiempo de espera: 1 min. Relación de flujo: 5 mL/min.
Detector de Longitud de Onda: 220 nm. Solventes: Solvente A: 10% MeOH/ 90% agua/ 0.1% TFA. Solvente B: 90% MeOH/10% agua/0.1% TFA.
Ej emplo 420 : Preparación del Compuesto 420 Compuesto 420 Esquema de reacción 1 Etapa 1 : A una solución de PPh3 (16.8 g, 63.9 mmol) en THF (150 mL) se le agregó gota a gota DEAD (10.1 mL, 63.9 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución de Boc-cis- (L) -Hyp-OMe (10.5 g, 42.6 mmol) en THF (50 mL) se agregó lentamente, seguido por 5-bromo-piridin-3-ol (preparado de conformidad con F.E. Ziegler et al., J. Am. Chem. Soc . , (1973), 95, 7458) (8.90 g, 51.1 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó a 45°C por 18 horas. La solución se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre éter dietílico (200 mL) y NaOH 1N (50 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y la solución etérea se cocnentró después de la filtración hasta la mitad de su volumen. Se formó un precipitado que se separó por filtración. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó por una columna Biotage 65 M (eluido con hexanos - EtOAc 2:1, 3:2, 1:1) para proporcionar el compuesto del título (11.9 g, 69%) como un aceite rojo. ¾ RMN: (CDC13) d 1.42, 1.45 (s, 9H (rotámeros) ) , 2.25-2.30 (m, 1H) , 2.49-2.58 (m, 1H) , 3.75, 3.81 (s, 3H (rotámeros)), 3.66-3.81 (m, 2H (oculto)), 4.42, 4.50 (t, J"=8 Hz , 1H (rotámeros)), 4.92 (m, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) 2.26 (401 , 403 ) (método B) .
Etapa 2 : El producto de la Etapa 1 (2.34 g, 5.83 mmol) se disolvió en DCM (20 mL) y TFA (18 mL, 0.23 mol) y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se extrajo con HC1 1N (25 mL) y los extractos acuosos combinados se neutralizaron con NaHC03 saturado (40 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS0) para dar el compuesto del título (1.02 g, 58%, free base) como un aceite incoloro. XH RM : (DMSO-d6) d 2.12-2.20 (m, 2H) , 2.94 (d, J=12 Hz, 1H) , 3.19 (dd, J"=4.5, 12 Hz, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 3.90 (t, J"=8 Hz, 1H) , 5.07 (m, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 0.78 (301, 302) (método B) .
Etapa 3 : A una suspensión del producto de la Etapa 2 (1.02 g, 3.39 mmol) ,W-BOC-L-tert-leucina (862 mg, 3.73 mmol), y HOBt (458 mg, 3.39 mmol) en DCM (15 mL) se le agregó DIPEA (2.36 mL, 13.6 mmol) seguido por HBTU (1.61 g, 4.24 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 horas y se apagó con DCM y solución amortiguadora pH 4 y algo de HCl 1N para ajustar el pH hasta 4-5. La fase orgánica se lavó con solución amortiguadora pH 4, NaHC03 saturado (dos veces) , salmuera, y se secó (MgS04) . La purificación usando una columna Biotage 40 M (eluyente hexano - EtOAc 3:2, 1:1) proporcionó el compuesto del título (1.48 g, 85%) como un sólido blanco. ¾ R N: (DMSO-dSí) d 0.94 (s, 9H) , 1.17 (s, 9H) , 2.16-2.21 (m, 1H) , 2.50 (m, (oculto), 1H) , 3.64 (s, 3H) , 3.82 (d, <J=12 Hz, 1H) , 4.06 (d, J=9.5 Hz, 1H) , 4.16 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.45 (dd, J=8, 9.5 Hz, 1H) , 5.26 (m, 1H) , 6.71 (d, J=9 Hz, NH) , 7.75 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.35 (514, 516) (método B) .
Etapa 4 : A una mezcla del producto de la Etapa 3 (98 mg, 0.19 mmol) , Pd(PPh3)4(6.6 mg, 0.00573 mmol) , Na2C03 acuoso 2 (0.191 mL, 0.381 mmol) en tolueno (2 mL) , se le agregó una solución de ácido fenil borónico (29 mg, 0.24 mmol) en metanol (0.1 mL) . La solución se calentó a 85°C por 6 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con una solución amortiguadora pH 4 y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) , y se secó (Na2S04) . La purificación usando una columna Biotage 12 (eluyente hexano - EtOAc 2:3) proporcionó el compuesto del título (72 mg, 74%) como un aceite incoloro . ¾ RMN: (metanol-d4) d 1.05 (s, 9H) , 1.31 (s, 9H) , 2.29-2.35 (m, 1H) , 2.68-2.72 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 4.00 (d, J"=12 Hz , 1H) , 4.24 (d, ,7=9.5 Hz, 1H) , 4.41 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.67 (dd, J-7.5, 10 Hz, 1H) , 5.36 (m, 1H) , 6.51 (d, J=9.5 Hz, NH) , 7.79-7.85 (m, 3H) , 8.39 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.67-8.68 (m, 2H) . CL/EM tr-min ( H+) : 2.16 (512) (método B) .
Etapa 5 : A una solución del producto de la Etapa 4 (150 mg, 0.293 mmol) en THF (2 mL) y metanol (2 mL) se le agregó LiOH (14 mg, 0.59 mmol) en agua (2 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se apagó con HC1 1N hasta un pH neutral. Los volátiles orgánicos se removieron in vacuo y al residuo se le agregó una solución amortiguadora pH 4. El producto se extrajo en EtOAc (3x10 mL) , se lavó con salmuera/ solución amortiguadora pH 4 y se secó (MgS04) para resultar en el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo como un sólido blanco después de la trituración a partir de pentano. ¾ RMN: (metanol-d4) d 1.05 (s, 9H) , 1.32 (s, 9H) , 2.32-2.38 (m, 1H) , 2.69-2.74 (m, 1H) , 3.99 (dd, J=3,12 Hz, 1H) , 4.25 • (s 1H) ,. 4..40 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.64 (dd, J=7.5, 9.5 Hz, 1H) , 5.36 (m, 1H) , 7.85-7.87 ' (m, 3H) , 8.40 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.69-8.70 (m, 2H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.03 (499) (método B) .
Etapa 6 : A una suspensión del producto de la Etapa 5 (93 mg, 0.19 mmol), y el producto del Ejemplo 1, Etapa 8 (50 mg, 0.19 mmol) en DCM (2 mL) se le agregó DIPEA (0.163 mL, 0.935 mmol), seguido por HATU (92 mg, 0.243 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y se apagó con DCM y solución amortiguadora pH 4 y algo de HCl 1N para ajustar el pH hasta 4-5. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (10 mL) y se secó (Na2S04) . La purificación usando una columna Biotage 12M (eluyente hexano gradiente - acetona 20-60%) proporcionó el compuesto del título (65 mg, 49%) como un polvo blanco. ¾ RMN: (DMSO-d6) d 0.95 (s, 9H) , 1.03-1.05 (m, 2H) , 1.08-1.10 (m, 2H) , 1.26 (s, 9H) , 1.36-1.39 (m. 1H) , 1.69-1.72 (m, 1H) , 2.09-2.21 (m, 2H) , 2.41-2.45 (m, 1H) , 2.92-2.94 (m, 1H) , 3.91 (d, ,7=11.5 Hz, 1H) , 4.08 (d, J=7.5 Hz , 1H) , 4.16 (d, J=11.5 Hz, 1H) . 4.36 (t, J= 8.5 Hz, 1H) , 5.10 (d, J=10 Hz, 1H) , 5.23 (d, .7=17.5 Hz , 1H) , 5.38 (m, 1H) , 5.59-5.67 (m, 1H) , 6.54 (s, H) , 7.41-7.46 (m, 1H) , 7.50-7-..53..(m, 2H), .7.65 (s, 1H) , 7.74-7.75 (m, 2H) , 8.28 (s, 1H)~, 8.52 (s, 1H) , 8.92 (s, NH) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.08 (710) (método B) .
Ejemplo 421: Preparación del Compuesto 421.
Compuesto 421 Esquema de reacción 1 Etapa 7 Compuesto 420 Ejemplo 1 , Etapa 8 Etapa 1 : A una solución de HBr acuosa al 48% fría (-5°C) (35 mL) , se le agregó piridin-2-ilamina (4.18 g, 32.5 mmol ; preparada de conformidad con K.S. Gudmundsson et al; Synth. Commun. (1997), 27, 861), seguido por la adición lenta de bromo (6.7 mL, 0.13 mol) . Después de 20 minutos, se agregó nitrito de sodio (8.63 g, 0.125 mol) en agua (40 mL) a la misma temperatura y la agitación continuó durante 30 minutos. La reacción se apagó bajo enfriamiento con hielo con NaOH 10 N (ca 40 mL) hasta un pH alcalino. El producto se extrajo en EtOAc (2 x 100 mL) y se secó (Na2S04) . El material crudo se purificó usando una columna Biotage 40 M (eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (2.50 g, 40%) como un aceite incoloro que se solidificó en reposo. ¾ RMN (DMSO-d6) d 7.64 (dd, J=l .5 , 5.5 Hz, 1H) , 7.94 (d, J=1.5, Hz, 1H) , 8.40 (d, J=5.5 Hz , 1H) ; CL/EM rt-min ( H+) : 1.65 (192, 194, 196) (método B) .
Etapa 2: A una solución de N-BOC-trans-L-Hyp-OH (3.22 g, 13.9 mmol) en DMSO (30 mL) se agregó tert . utóxido de potasio (3.90 g, 34.8 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después 1.5 h, el producto de la Etapa 1 se agregó en DMSO (5 mL) . La mezcla se agitó durante la noche y se apagó con agua (150 mL) . La solución se lavó con EtOAc (100 mL) . La fase acuosa se acidificó hasta pH 4 con HCl 1N. El ácido carboxílico crudo se extrajo en EtOAc (tres veces) y se secó (MgS04) . El residuo, como un sólido color café, se suspendió en THF (20 mL) y MeOH (20 mL) y se enfrió hasta 0°C. Una solución de trimetilsilil diazometano (2 M en hexano, 12 mL) se agregó en gotas, y la solución se concentró in vacuo después 15 minutos. La purificación usando una columna Biotage 40 M (eluido con hexanos -EtOAc 2:1, 1:1) dio el compuesto del título (3.47 g, 52%) como un polvo blanco opaco. ¾ R N: (DMS0-d6) d 1.34, 1.38 (s, 9H (rotámeros) ) , 2.24-2.29 (m, 1H) , 2.43-2.50 (m, 1H) , 3.57 (d, -7-12.5 Hz, 1H) , 3.64-3.68 (m, 1H) , 3.66, 3.69 (s, 3H (rotámeros)), 4.27-4.34 (m, 1H) , 5.21 (m, 1H) , 7.06 (d, J=6 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 8.20 (d, J=6 Hz, 1H) ; CL/E tr-min (MH+) : 2.59 (401, 403) (método B) .
Etapa 3 : El producto de la Etapa 2 (2.00 g, 4.98 mmol) se suspendió en HCl 4N en dioxano (10 mL) y HCl IN en éter dietílico (40 mL) , y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se concentró in vacuo y el residuo se trituró a partir de pentano para dar el compuesto del título en rendimiento cuantitativo como un polvo blanco.
CL/EM tr-min (MH+) : 0.24 (301, 303) (método B) .
Etapa 4 : A una suspensión del producto de la Etapa 3 (supuestamente 4.98 mmol) , iV-ciclopentiloxicarbonil-L-tert-leucina (1.24 g, 5.10 mmol), y HOBt (673 mg, 4.98 mmol) en DCM (25 mL) , se le agregó DIPEA (4.34 mL, 24.9 mmol) seguido por HBTU (2.36 g, 6.23 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 horas y se apagó con DCM y solución amortiguadora pH 4 y 10 mL de HCl 1N para ajustar el pH hasta 4. La fase acuosa se extrajo con DCM (dos veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado (dos veces) , salmuera, y se secaron (MgS04) · La purificación usando una columna Biotage 40 M (eluyente hexano - EtOAc 3:2, 1:1) proporcionó el compuesto del titulo (2.09 g, 80%) como una espuma blanca. 1H RM : (DMSO-dg) d 0.94 (a, 9H) , 1.43-1.74 (m, 8H) , 2.18-2.23 (m, 1H) , 2.46-2.49 (m, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 3.87 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.08-4.13 (m, 1H) , 4.42 (dd, .7=7.5, 9.5 Hz , 1H) , 4.78 (m, 1H) , 5.30 (m, 1H) , 7.03-7.05 (m, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 8.120 <d# .7=6. HZ, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.34 (526, 528) (método C) .
Etapa 5 : A una solución del producto de la Etapa 4 (206 mg, 0.391 mmol) en THF (2 mL) y metanol (2 mL) , se le agregó LiOH (28 mg, 1.2 mmol) en agua (2 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se apagó con HCl 1N hasta un pH neutral. Los volátiles orgánicos se removieron in vacuo y al residuo se le agregó una solución amortiguadora pH . El producto se extrajo en EtOAc (2 x 20 mL) y se secó (MgS04) para resultar en el compuesto del título (196 mg, 100%) como un sólido blanco. ¾ RMN: (metanol-d4) d 1.05 (s, 9H) , 1.60-1.85 (m, 8H) , 2.30- 2.36 (m, 1H) , 2.62-2.67 (m, 1H) , 3.97 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.26 (s, 1H) , 4.32 (d, J=12 Hz .1H) , 4.58 (dd, .7=7.5, 9.5 Hz, 1H) , 4.89 (m (oculto), 1H) , 5.29 (m, 1H) , 7.03-7.05 (m, 1H) , 7.26 (S, lH),8.19(d, J=6Hz,lH); CL/E tr-min (MH+) : 2.17 (512, 514) (método B) .
Etapa 6 : Este producto se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 4 (tiempo de reacción 20 h) en 20% rendimiento partiendo del producto del Ejemplo 421, Etapa 5. ¦ ¾, RiiN: -(metanol-dU) d 1.03 (s, 9H) , 1.45-1.74 (m, 8H) , 2.31-2.37 (m, 1H) , 2.65-2.69 (m, 1H) , 3.99 (dd, J=12, 3.0 Hz, 1H) , 4.26 (d, J=9.5 Hz, 1H) , 4.33 (d, J=ll .5 Hz .1H) , 4.60 (dd, J=8.0, 9.5 Hz, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 5.35 (m, 1H) , 6.72 (d, J=9.0 Hz, NH) , 7.02 (dd, J=2.5, 6.0 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.50 (m, 3H (oculto)), 7.91 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 8.46 (d, J=6.0 Hz, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.03 (510) (método A) .
Etapa 7 : compuesto 421 se preparó según el Ejemplo 420, Etapa en 68% rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 421, Etapa 6. ¾ RMM: (metanol-d4) d 1.03 (s, 9H) , 1.06-1.09 (ra, 2H) , 1.23-1.26 (m, 2H) , 1.43 (dd, J=5.5 , 9.5 Hz, 1H) , 1.47-1.77 (m, 8H) , 1.88 (dd, ,7=5.5, 8.5 Hz, 1H) , 2.21-2.29 (m, 2H) , 2.50-2.54 (m, 1H) , 2.91-2.96 (m, 1H) , 4.06 (dd, J=3.0 , 11.5 Hz, 1H) , 4.28-4.30 (m, 2H) , 4.44 (dd, J=7.0,10.5 Hz, 1H) , 4.82 (m, 1H (oculto)) , 5.12 (d, J=10 Hz, 1H) , 5.30 (d, J=17 Hz, 1H) , 5.37 (m, 1H) , 5.73-5.80 (m, 1H) , 6.92 (d, J=9.5 Hz, NH) , 6.98 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.43-7.50 (m, 3H) , 7.90 (d, J=7.0 Hz , 1H) , 8.45 (d, J=5.5 Hz, 1H) . CL/EM tr-min ( H+) : 2.37 (723) (método A) .
Ejemplo 422: Preparación del Compuesto 422.
Compuesto 422 Etapa 1 : A una mezcla del producto del Ejemplo 420, Etapa 3 (102 mg, 0.198 mmol) y Pd(PPh3)4 (23 mg, ' 0.0198 mmol) en tolueno (2 mL) , se le agregó 4-tributilestananil-piridina (87 mg, 0.24 mmol) . La solución se calentó a 105°C por 20 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) , y se secó (Na2S0 ) . La purificación usando una columna Biotage 12M (eluyente gradiente hexano-acetona 20-60%) proporcionó el compuesto del título (49 mg, 49%) como un sólido blanco. ¾ RM : (metanol-d4) d 1.05 (s, 9H) , 1.31 (s, 9H) , 2.29-2.35 (m, 1H) , 2.68-2.72 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 4.00 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.24 (d, .7=9.5 Hz, 1H) , 4.41 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.67 (dd, •7=7,5, 10 Hz, 1H) , 5.36 (m, 1H) , 6.51 (d, .7=9.5 Hz, NH) , 7.79-7.85 (m, 3H) , 8.39 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.67-8.68 (m, 2H) . CL/EM tr-min ( H+) : 1.77 (514) (método C) .
Este producto se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 420, Etapa 5 en rendimiento cuantitativo, excepto que se usó el producto del Ejemplo 422, Etapa 1 en su lugar. ¾ RMN: (metanol-d4) d 1.05 (s, 9H) , 1.32 (s, 9H) , 2.32-2.38 (m, 1H) , 2.69-2.74 (m, 1H) , 3.99 (dd, J=3 , 12 Hz, 1H) , 4.25 (s, 1H) , 4.40 (d, .7=12 Hz, 1H) , 4.64 (dd, J=7.5, 9.5 Hz, 1H) , 5.36 (m, 1H) , 7.85-7.87 (m, 3H) , 8.40 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.69-8.70 (m, 2H) . CL/EM tr-min (MH+) : 1.57 (500) (método B) . Etapa 3 : El compuesto 422 se preparó por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 420, Etapa 6 en 51% rendimiento '.; como u sólido blanco, excepto que se usó el producto del Ejemplo 422, Etapa 2 en su lugar. ¾ RMN: (DMSO-d6) d 0.95 (s, 9H) , 1.03 (m, 1H) , 1.08 (m, 1H) , 1.23 (s, 9H) , 1.34-1.37 (m, 1H) , 1.68-1.70 (m, 1H) , 2.12-2.18 (m, 2H) , 2.41-2.45 (m, 1H) , 2.93 (m, 1H) , 3.90 (d, J"=ll Hz, 1H) , 4.06 (d, J=9 Hz, 1H) , 4.17 (d, -7=11 Hz, 1H) , 4.36 (dd, J=7, 10 Hz, 1H) , 5.10 (d, J=12 Hz , 1H) , 5.23 (d, J=16.5 Hz, 1H) , 5.40 (m, 1H) , 5.59-5.66 (m, 1H) , 6.60 (d, J=9 Hz, NH) , 7.81-7.82 (m, 3H) , 8.38 (s, 1H) . 8.65 (s, 1H) , 8.68-8.70 (m, 2H) , 8.93 (s, NH) , 10.4 (s, NH) . CL/E tr-min ( H+) : 2.14 (711) (método D) .
Ejemplo 423: Preparación del Compuesto 423.
Compuesto 423 Etapa 1: A una solución del producto del Ejemplo 420, Etapa 3 (1.00 g, 1.94 mmol) en THF (5 mL) y metanol (5 mL) , se le agregó LiOH (140 mg, 5.83 mmol) en agua (5 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se apagó con HCl 1N hasta un pH neutral. Los volátiles orgánicos se removieron in vacuo, la solución amortiguadora pH 4 se agregó y el producto se extrajo en EtOAc (3 x 25 mL) y se secó (MgS04) para resultar en el compuesto del título (1.0 g, 100%) como un sólido blanco. ¾ RMN: (DMSO-d6) d 0.95 (s, 9H) , 1.27 (s, 9H) , 2.14-2.19 (m, 1H) , 2.47-2.50 (m, 1H) , 3.80 (d, .7=11.5 Hz, 1H) , 3.99-4.07 (m, 2H) , 4.15 (d, J=11.5 Hz.lH), 4.36 (dd, J=8, 10 Hz, 1H) , 5.25 (m, 1H) , 6.66 (d, J"=9 Hz, H) , 7.75 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 12.5 (s, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.47 (500, 502) (método A) .
Etapa 2 : El compuesto 423 se efectuó de acuerdo con el Ejemplo 420, Etapa 6 en 52% de rendimiento, partiendo de los productos del Ejemplo 423, Etapa 1 y Ejemplo 8, Etapa 3 (racémico Px, (IR, 25) y (15, 2R) ) . ¦ XH RMN:- (DMSO-ds) d 0.93, 0.95 (s, 9H) , 1.00-1.09 (m, 4H) , 1.28, 1.29 (s, 9H) , 1.37-1.39 (m, 1H) , 1.69-1.72 (m, 1H) , 2.09-2.22 (m, 2H) , 2.36-2.46 (m, 1H) , 2.88-2.94 (ra, 1H) , 3.82-3.87 (m, 1H) , 4.02-4.04 (m, 1H) , 4.10-4.15 (ra, 1H) , 4.31-4.34 (m, 1H) , 5.10 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 5.22-5.28 (m, 1H) , 5.54-5.66 (m, 1H) , 6.56, 6.60 (d, J"=9.5 Hz, H) , 7.74, 7.76 (s, 1H) , 8.28-8.29 (m, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.79, 8.89 (s, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.42 (712, 714} (método B) .
Ejemplo 424: Preparación del Compuesto 424, A una solución del producto del Ejemplo 423, Etapa 1 (91 mg, 0.18 mmol) , Pd(PPh3)4 (10.5 mg, 0.0091 mmol) , y ácido 3- furil borónico (25.4 mg, 0.227 mmol) en DMF (2 mL) , se le agregó Na2C03 acuoso 2M (0.273 mL, 0.546 ramol) . La mezcla se calentó a 110°C por 2.5 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se separó por filtración, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo 5 se purificó por CLAR preparativa (gradiente 30-80% B) para proporcionar el compuesto del título (64 mg, 72%) como un sólido blanco. ¾ RMN: (DMSO-de) d 0.95 (s, 9H) , 1.25 (s, 9H) , 2.17-2.21 (m, 1H) , 2.50 (m (oculto), 1H) , 3.84-3.86 (m, 1H) , 4.09-4.15 (m, 0 2H) , 4.37 (t, J=9 Hz, 1H) . 5.28 (m, 1H) , 6.67 (d, J=9 Hz, NH) , 7.08 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 12.6 (s, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 1.60 (488) (método B) .
Etapa 2 : El compuesto 424 se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 6 en 55% rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 424, Etapa 1. XH RMN: (metanol-d4) d 1.02 (s, 9H) , 1.05-1.09 (m, 2H) , 1.22-0 1.25 (m, 2H) , 1.34 (s, 9H) , 1.42-1.45 (m, 1H) , 1.86-1.89 (m, - ·· 1?) , -2.-21-2.26.(m, 1H) , 2.48-2.52 (m, 1H) , 2.91-2.96 (m, 1H) , 4.02 (d, J=12 Hz, 1H) . 4.24-4.29 (m, 2H) , 4.43-4.47 (dd, J=7.5, 10.5 Hz, 1H) , 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 5.28-5.32 (m, 1H) , 5.73-5.81 (m, 1H) , 6.63 (d, J=9 Hz, NH) , 6.90 (s, 1H) , 5 7.60-7.62 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.39 (s, NH) .
CL/EM tr-min (MH+) : 2.30 (700) (método E) .
Ejemplo 425: Preparación del Compuesto 425.
Compuesto 425 El compuesto 425 se efectuó de acuerdo con Ejemplo 421, Etapa 7 en 45% de rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 421, Etapa 5. ¾ RMN: (DMSO-dg) 8 0.95 (s, 9H) , 1.03-1.04 (m, 1H) , 1.08-1.09 (m, 1H) , 1.33-1.36 (m, 1H) , 1.46-1.75 (m, 9H) , 2.08-2.12 (m, 1H) , 2.17 (q, J=9 Hz, 1H) , 2.35-2.38 (m, 1H) , 2.88-2.93 (m, 1H) , 3.91 (d, .7=9.5 Hz, 1H) , 4.05-4.10 (m, 2H) , 4.27 (dd, J=10, 7 Hz, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 5.10 (d, J=12 Hz, 1H) , 5.23 (d, J=16.5 Hz, 1H) , 5.32 (m, 1H) , 5.58-5.66 (m, 1H) , 6.94 (d, J=9 Hz, NH) , 7.03-7.05 (m, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 8.21 (d, J=6 Hz,.-1H), 8.86 (s, NH) , 10.4 (s, NH) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.56 (724, 726) (método D) .
Ejemplo 426: Preparación del Compuesto 426 Compuesto 426 Etapa 1 Este producto se preparó según el Ejemplo 421, Etapa 6 en 65% de rendimiento, excepto que se usó ácido 3-furanoborónico . ¾ RMN: (metanol-d4) d 1.03 (s, 9H) , 1.49-1.76 (m, 8H) , 2.30-2.35 (m, 1H) , 2.63-2.67 (m, 1H) , 3.98 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.26 (t, J=9- Hz, 1H), 4.31 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.58 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.32 (m, 1H) , 6.71 (d, J=9.5 Hz, H) , 6.92 (dd, J=2.5 , 6.0 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 7.25 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 1.94 (500) (método D) .
Etapa 2 : El compuesto 426 se preparó según el Ejemplo 421, Etapa 7 en 57% de rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 426, Etapa 1. ¾ MM: (DMSO-dg) d 0.95 (s, 9H) , 1.03-1.04 (m, 2H) , 1.08-1.09 (m, 2H) , 1.34-1.71 (m, 8H) , 2.09-2.20 (m, 2H) , 2.37-2.41 (m, 1H) , 2.93 (m, 1H) , 3.96 (d, J=9.5 Hz, 1H) , 4.07-4.11 (m, 2H) , 4.29 (m, 1H) , 4.78 (m, 1H) , 5.10 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 5.23 (d, J=17 Hz, 1H) , 5.34 (m, 1H) , 5.59-5.66 (m, 1H) , 6.87-6.91 (m, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.75 (s. 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.39 (d, J=6 Hz, 1H) , 8.90 (s, NH) , 10.4 (s, 1H) . CL/E tr-min (MH+) : 2.38 (712) (método D) .
Ejemplo 427: Preparación del Compuesto 427.
Compuesto 427 Etapa 1 : Este producto se preparó según el Ejemplo 421, Etapa 6 en 86% de rendimiento, excepto que se usó ácido 4-fluorofenilborónico. XH R : (metanol-d4) d 1.03 (s, 9H) , 1.44-1.75 (m, 8H) , 2.30-2.36 (m, 1H) , 2.64-2.69 (m, 1H) , 3.99 (dd, J=12, 3.5 Hz, 1H) , 4.26 (d, J=9.5 Hz, 1H) , 4.32 (d, J=12 ??,??), 4.59 (dd, J=8.0, 9.5 Hz, 1H) , 4.81 (m, 1H) , 5.34 (m, 1H) , 6.73 (d, J=9.5 Hz, H) , 6.99 (dd, J=2.5, 6.0 Hz, 1H) , 7.20 (t, 2H (oculto)), 7.36 (s, 1H (oculto)), 7.94-7.97 (m, 2H) , 8.44 (d, J=6.0 Hz, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.22 (528) (método A) .
Etapa 2: El. compuesto 427 se preparó según el Ejemplo 421, Etapa 7 en 53% rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 427, Etapa 1. XH RMN: (metanol-d4) d 1.03 (s, 9H) , 1.06-1.09 (m, 2H) , 1.23-1.26 (m, 2H) , 1.43 (dd, J=5.0, 9.5 Hz, 1H) , 1.47-1.78 (m, 8H) , 1.88 (dd, J=5.5, 8.0 Hz, 1H) , 2.21-2.29 (m, 2H) , 2.49-2.53 (m, 1H) , 2.91-2.96 (m, 1H) , 4.05 (dd, J=3.0 , 11.5 Hz, 1H) , 4.27-4.29 (m, 2H) , 4.44 ( dd # 7=7.0, 10.5 Hz , 1H) , 4.83 (m, 1H (oculto)), 5.12 (d, J=10 Hz, 1H) , 5.29 (d, J=17 Hz, 1H) , 5.37 (m, 1H) , 5.73-5.80 (m, 1H) , 6.93 (d, J=9.5 Hz, NH) , S.98 (m, 1H) , 7.21 (t, J=9.0 Hz, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.94-7.97 (m, 2H) , 8.44 (d, J=6.0 ??,??). CL/EM tr-min (MH+) : 2.42 (741) (método A) .
Ejemplo 428: Preparación del Compuesto 428.
Compuesto 428 Etapa 1 : Este producto se preparó según el Ejemplo 421, Etapa 6 en 37% de rendimiento, excepto que se usó ácido 4- metoxifenilborónico . ¾ R : (metanol-d4) d 1.03 (s, 9H) , 1.45-1.74 (m, 8H) , 2.31-5 2.36 (m, 1H) , 2.64-2.68 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.98 (dd, J=12, 3.5 Hz, 1H) , 4.25 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 4.33 (d, J=ll .5 Hz.lH), 4.59 (dd, J=8.0, 10 Hz, 1H) , 4.77 (m, 1H) , 5.36 (m, 1H) , 6.72 (d, J=9.0 Hz, H) , 7.01 (m, 1H) , 7.04 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.37 (d, J=2.0 Hz) , 7.86 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.42 (d, 0 J=6.0 Hz, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.09 (540) (método A) .
Etapa 2 : El compuesto 428 se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 5 6 en 72% rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 428, Etapa 1. ¾ RMN: (metanol-d4) d 1.03 (s, 9H) , 1.06-1.09 (m, 2H) , 1.23- 1.25 (m, 2H) , 1.43 (dd, .7=5.5, 9.5 Hz, 1H) , 1.48-1.77 (m, 8H) , 1.88 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H) , 2.21-2.28 (m, 2H) , 2.50-0 2.54 (m, 1H) , 2.91-2.96 (m, 1H) . 3.85 (s, 3H) , 4.05 (d, J= 12 • ·' Hz-, 1?)-, 4.27-4.29 (m, 2H) , 4.44 (dd, J=7.0 , 10.5 Hz, 1H) , 4.84 (m, 1H (oculto)), 5.12 (d, J=10 Hz, 1H) , 5.30 (d, J=17 Hz, 1H) , 5.37 (m, 1H) , 5.72-5.80 (m, 1H) , 6.89 (d, J=9.5Hz, NH) , 6.95 (dd, J=2.5 , 6.0 Hz, 1H) , 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 5 7.33 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 8.41 (d, J=6.0 Hz, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.40 (753) (método A) .
Ejemplo 429: Preparación del Compuesto 429.
Etapa 1 : Este producto se preparó según el Ejemplo 421, Etapa 6 en 22% de rendimiento, excepto que se usó ácido 2-tiofenborónico . 1H .RMN: (metanol-d4) d 1.03 (s, 9H) , 1.46-1.74 (m, 8H) , 2.29-2.35 (m, 1H) , 2.63-2.67 (m, 1H) , 3.97 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.26 (d, 7=8.5 Hz, 1H) , 4.31 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.60 (t, J=8.5 Hz, 1H) , 4.81 (m, 1H (oculto)), 5.31 (m, 1H) , 6.87-6.89 (m, 2H) , 7.13 (d, 7=5.0 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H (oculto)), 7.70 (d, 7=2.5 Hz, 1H) , 8.32 (d, J=6.0 Hz, 1H) . CL/E tr-min (MH+) : 1.96 (516) (método A).
Etapa 2: El compuesto 429 se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 6 en 57% de rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 429, Etapa 1. ½ RMN: (metanol-d4) d 1.02 (s, 9H) , 1.07 (m, 2H) , 1.24 (m, 2H) , 1.43 (dd, J=5.5, 9.5 Hz, 1H) , 1.53-1.78 (m, 8H) , 1.88 (dd, J=5.5, 8.0 Hz, 1H) . 2.21-2.28 (m, 2H) , 2.49-2.53 (m, 1H) . 2.92-2.96 (m, 1H) , 4.04 (d, J= 10 Hz, 1H) , 4.26-4.29 (m, 2H) , 4.43 (t, J=9.0 Hz, 1H) , 4.82 (m, 1H (oculto)), 5.12 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 5.29 (d, J=17.5 Hz, 1H) , 5.35 (m, 1H) , 5.73-5.80 (m, 1H), 6.89 (d, J= .5 Hz, 1H) , 6.92 (d, J=4.5 Hz, NH) , 7.13 (s, 1H), 7.35 (s, 1H) , 7.51 (d, J=4.5 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.32 (d, J=5.5 Hz, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.37 (728) (método A) .
Ejemplo 430: Preparación del Compuesto 430.
Etapa 1: Este producto se preparó según el Ejemplo 421, Etapa 6 en 17% rendimiento, excepto que se usó ácido 3-tiofenborónico . XH RMN: (metanol-d4) d 1.03 (s, 9H) , 1.43-1.74 (m, 8H) , 2.30-2.36 (m, 1H) , 2.64-2.68 (m, 1H) , 3.98 (dd, J=11.5, 3.0 Hz, 1H) , 4.25 (d, J-9.0 Hz, 1H) , 4.32 (d, J=11.5 Hz, 1H) , 4.60 (dd, 7=8.0, 9.5 Hz, 1H) , 4.80 (m, 1H (oculto)), 5.33 (m, 1H) , 6.96 (dd, J=2.5, 6.0 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H (oculto)), 7.51 (s, 1H (oculto)), 7.67 (d, J=5.0 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 8.39 (d, J=6.0 Hz, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 1.94 (516) (método A) .
Etapa 2: El compuesto 430 se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 6 en 45% de rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 430, Etapa 1. XH RMN: (metanol-d4) d 1.02 (s, 9H) , 1.06 (m, 2H) , 1.29 (m, 2H), 1.43 (dd, J=5.5, 9.5 Hz, 1H) , 1.43-1.75 (m, 8H) , 1.87 (dd, J=6.0, 7.5 Hz, 1H) , 2.20-2.27 (m, 2H) , 2.49-2.53 (m, 1H) , 2.93-2.95 (m, 1H) , 4.05 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 4.27-4.29 (m, 2H) , 4.42-4.45 (m, 1H) , 4.85 (m, 1H (oculto)), 5.12 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 5.29 (d, J=17.5 Hz, 1H) , 5.36 (m, 1H) , 5.73-5.80 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.66 (d, J=4.5 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.36 (728 ) (método ?) .
Ejemplo 431: Preparación del Compuesto 431 Compuesto 431 Etapa 1 : A una mezcla del producto del Ejemplo 421, Etapa 5 (100 mg, 0.195 mmol) y Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.0195 mmol) en dioxano (3 mL) se agregó 2-tributilestaniltiazol (95 mg, 0.254 mmol) y trietilamina (82 µ?!., 0.585 mmol). La solución se calentó a 95°C por 5 h bajo nitrógeno, luego a 105°C por 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa (gradiente 30-80% B) . Las fracciones combinadas se dividieron entre solución amortiguadora pH 4 y diclorometano . La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavó con salmuera y secó (MgS04) . El compuesto del titulo (31 mg) se obtuvo como un aceite incoloro, significativamente contaminado con un residuo de tributilestanilo . ¾ RMN: (metanol-d4) d 1.03 (s, 9 H) , 1.4 (m, 8 H (oculto)), 2.32-2.36 (m, 1 H) , 2.64-2.68 (m, 1 H) , 4.00 (d, J=11.5 Hz, 1 H) , 4.25 (s, 1 H) , 4.33 (d, J= 11.5 Hz, 1 H) , 4.60 (t, J=8.5 Hz, 1 H) , 4.80 (m, 1H (oculto)), 5.33 (m, 1 H) , 7.03 (br s, 1 H), 7.70 (s, 1 H) , 7.73 (s, 1 H) , 7.93 (s, 1 H) , 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1 H) . ¦ CL/EM tr-min ( H+) : 2.25 (517) (método A).
Etapa 2 : El compuesto 431 se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 6 en 41% de rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 431, Etapa 1. 1H RMN: (metanol-d4) d 1.02 (s, 9 H) , 1.06-1.70 (m, 13 1.86-1.89 (m, 1 H) , 2.22-2.31 (m, 2 H) , 2.51-2.55 (m, 1 2.92-2.94 (m, 1 H) , 4.06 (d, J= 11.5 Hz, 1 H) , 4.23-4.32 2 H) , 4.44-4.47 (m, 1 H) , 4.82 (m, 1 H (oculto)), 5.12 J=ll Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17 Hz, 1 H) , 5.36 (m, 1 H) , 5 5.81 (m, 1 H) , 6.90 (d, J=9.0 Hz, NH) , 7.04 (m, 1H) , 7.71 2 H) , 7.93 (s, 1 H) , 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1 H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.46 (729) (método A) .
Ejemplo 432: Preparación del Compuesto 432.
Compuesto 432 Etapa 1: A una mezcla del producto del Ejemplo 423, Etapa 1 (102 mg, 0.204 mmol) y Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.0204 mmol) en dioxano (3 mL) se agregó 2-tributilestaniltiazol (99 mg, 0.265 mmol) y trietilamina (85 µ?, 0.612 mmol). La solución se calentó a 95°C por 5 horas bajo nitrógeno, luego a 105°C por 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa (gradiente 30-80% B) . Las fracciones combinadas se neutralizaron con amoniaco concentrado y se concentraron. El residuo se dividió entre solución amortiguadora pH 4 y diclorometano . La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . El compuesto del titulo (33 mg) se obtuvo como un aceite incoloro, significativamente contaminado con un residuo que contiene tributilestanilo . 1H RMN: (metanol-d4) d 1.03 (s, 9 H) , 1.30 (s, 9 H) , 2.28-2.32 (m, 1 H) , 2.62-2.67 (m, 1 H) , 3.98 (d, J=11.5 Hz, 1 H) , 4.21 (s, 1 H) , 4.34 (d, J=11.5 Hz, 1 H) , 4.58 (t, J=9.0 Hz, 1 H) , 5.31 (m, 1 H) , 7.71 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 7.94-7.96 (m, 2 H) , 8.33 (s, 1 H) , 8.73 (s, 1 H) . CL/EM- tr-min (MH+-Boc) : 2.21 (405) (método A) .
Etapa 2 : El compuesto 432 se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 6 en 42% de rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 432, Etapa 1. 1H RMN: (metanol-d4) d 1.02 (s, 9 H) , 1.07-1.08 (m, 2 H) , 1.24 (m, 2 H) , 1.32 (s, 9 H) , 1.44 (m, 1 H (oculto)), 1.86-1.89 (m, 1 H) , 2.21-2.29 (m, 2 H) , 2.51-2.55 (m, 1 H) , 2.93-2.95 (m, 1 H) , 4.04 (d, J= 12 Hz, 1 H) , 4.23 (d, J= 9.5 Hz, 1 H) , 4.33 (d, J= 12 Hz, 1 H) , 4.47 (t, J= 9.5 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=18 Hz, 1 H) , 5.36 (m, 1 H) , 5.72-5.81 (m, 1 H) , 6.62 (d, J= 8.5 Hz, H) , 7.73 (s, 1 H) , 7.96 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H) , 8.74 (s, 1 H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.42 (717 ) (método A) .
Ejemplo 433: Preparación del Compuesto 433.
Compuesto 433 Etapa 1: A una mezcla del producto del Ejemplo 420, Etapa 3 (1.00 g, 1.94 mmol) y Pd(PPh3)4 (112 mg, 0.097 mmol) en dioxano (15 mL) se le agregó tributil(l-etoxivinil ) estaño (876 mg, 2.43 mmol. La solución se calentó a 105°C por 6 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se dividió entre NaHC03 saturado y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con KF acuoso al 5% y salmuera y se secaron (MgSO^) . La purificación usando una columna Biotage 40 M (eluyente gradiente hexano - EtOAc 40-70%) proporcionó el compuesto del titulo (624 mg, 64%) como un aceite amarillo . XH R N: (DMSO-d6) d 0.95 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H) , 1.35 (t, J=7.0 flz, 3 H) , 2.16-2.21 (m, 1 H) , 2.50 (m, 1 H (oculto)), 3.64 (s, 3 H) , 3.85 (d, J= 11 Hz, 1 H) , 3.90 (q, J=7.0 Hz, 2 H) , 4.09 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 4.13 (d, J= 11 Hz, 1 H) , 4.40 (d. J=2.5 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 4.91 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 5.27 (m, 1 H) , 6.69 (d., J= 9.0 Hz, NH) , 7.48 (s, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 8.46 (s, 1 H) . CL/EM tr-min ( H+) : 2.14 (507) (método B) .
Etapa 2 : A una solución del producto del Ejemplo 433, Etapa 1 (125 mg, 0.247) en THF (3 mL) y agua (111 µ?, 6.18 mmol) , se le agregó NBS (44 mg, 0.247 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 20 minutos, la mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSÜ4) para dar la cetona de bromometilo intermediaria. Este intermediario se disolvió en DMF y se trató con tioacetamida (24 mg, 0.321 mmol) y NaHC03 (31 mg, 0.371 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se concentró y se suspendió en NaHCÜ3 saturado. El producto se extrajo con acetato de etilo (2x) , se lavó con salmuera, y se secó ( gSÜ4) . La purificación usando una columna Biotage 12M (eluyente gradiente hexano - EtOAc 50-70%) proporcionó el compuesto del titulo (50 mg, 38%) como un aceite pálido. ½ RMN: (metanol-d4) d 1.02 (s, 9 H) , 1.31 (s, 9 H) , 2.27-2.31 (m, 1 H) , 2.63-2.67 (m, 1 H) , 2.77 (s, 3 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.98 (d, J= 10.0 Hz, 1 H) , 4.22 (d, J= 9.5 Hz, 1 H) , 4.34 (d, J= 10.5Hz, 1 H) , 4.64 (t, J=9.0 Hz, 1 H) , 5.29 (m, 1 H) , 6.38 (s, NH) , 7.87 (s, 1 H) , 7.91 (s, 1 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.71 (s, 1 H) . CL/EM tr-min (MH+) : 1.96 (533) (método B) .
Etapa 3 : Este producto se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 5, excepto que se usó el producto del Ejemplo 433, Etapa 2 en su lugar . ¾ RMN: (D SO-de) d 0.96 (s, 9 H) , 1.25 (s, 9 H) , 2.18-2.23 (m, 1 H) , 2.50 (m, 1 H (oculto)), 2.73 (s, 3 H) , 3.86 (d, J= 11.5 Hz, 1 H) , 4.10 (d, J= 9.0 Hz, 1 H) , 4.14 (d, J= 11.5Hz, 1 H) , 4.39 (t, J=8.5 Hz, 1 H) , 5.30 (m, 1 H) , 6.60 (br s, NH), 7.84 (s, 1 H) , 8.14 (s, 1 H) , 8.24 (s, 1 H) , 8.78 (s, 1 H) . CL/EM tr-min (MH+) : 1.84 (519) (método B) .
Etapa 4 : El compuesto 433 se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 6 en 46% de rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 433, Etapa 3. XH RMN: (metanol-d4) d 1.05 (s, 9 H) , 1.09-1.11 (m, 2 H) , 1.26-1.29 (m, 2 H) , 1.36 (s, 9 H) , 1.45-1.48 (m, 1 H) , 1.89-1.92 (m, 1 H) , 2.25-2.30 (m, 2 H) , 2.53-2.57 (m, 1 H) , 2.80 (s, 3 H) , 2.94-3.00 (m, 1 H) , 4.06 (d, J= 10.5 Hz, 1 H) , 4.27 (s, 1 H) , 4.32 (d, J= 12 Hz, 1 H) , 4.48 (dd, J= 10.5, 7.0 Hz, 1 H) , 5.15 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.33 (d, J=17 Hz, 1 H) , 5.35 (m, 1 H) , 5.76-5.83 (m, 1 H) , 7.93 (s, 1 H) , 7.95 (m, 1 H) , 8.22 (s, 1 H) , 8.74 (s, 1 H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.21 (732) (método B) .
Ejemplo 434: Preparación del Compuesto 434.
Compuesto 434 Etapa 1: A una solución del producto del Ejemplo 421, Etapa 1 (300 mg, 1.56 mmol) y Pd(PPh3)4 (90 mg, 0.078 mmol) en DMF (6 mL) , se le agregó l-metil-2- (tributilestanilo) -lH-pirrol (750 mg, 2.03 mmol) y trietilamina (0.435 mL, 3.12 mmol). La solución se calentó a 150°C por 30 minutos bajo nitrógeno en un horno de microondas (Emrys, Personal Chemistry) . Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter dietilico y KF acuoso al 5% y se filtró. La fase acuosa se extrajo con éter dietilico (2x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con KF acuoso al 5%, agua y salmuera y se secaron (MgS04) . La purificación usando una columna Biotage 25 S (eluyente gradiente hexano - éter dietilico 0-5%) proporcionó el compuesto del titulo (169 mg, 56%) como un aceite incoloro. ½ R N: (D SO-ds) d 3.94 (s, 3 H) , 6.10 (s, 1 H) , 6.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H) , 6.93 (s, 1 H) , 7.27 (d, J=4.0 Hz, 1 H) , 7.77 (s, 1 H) , 8.49 (d, J=5,0 Hz, 1 H) , CL/EM tr-min ( H+) : 1.15 (193,195) (método B) .
Etapa 2: Este producto se preparó según el Ejemplo 421, Etapa 2 en 39% de rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 434, Etapa 1. XH RMN: (metanol-d4) d 1.42, 1.43 (s, 9 H (rotámeros) ) , 2.27- 2.34 (m, 1 H) , 2.55-2.62 (m, 1 H) , 3.75 (m, 2 H) , 3.76, 3.74 (s, 3 H (rotámeros)), 3.84 (s, 3 H) , 4.39-4.45 (m, 1 H) , 5.19 (m, 1 H) , 6.10 (m, 1 H) , 6.49 (m, 1 H) , 6.78 (s, 1 H) , 6.80- 6.82 (m, 1 H) , 7.07 (s, 1 H) , 8.35 (d, J=6.0 Hz, 1 H) . CL/E tr-min ( H+, ácido carboxilico) : 1.49 (389) (método B) .
El producto del Ejemplo 434, Etapa 2 (90 mg, 0.22 mmol) se disolvió en diclorometano (1.5 mL) y TFA (1.0 mL, 9.0 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos, y se concentró. El residuo se trató con HC1 1N en éter dietílico (5 mL) y se concentró. El compuesto del titulo se obtuvo en rendimiento cuantitativo como un aceite pálido. CL/EM tr-min (MH+) : 0.32 (302) (método B) .
Etapa : Este producto se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 3 en 80% rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 434, Etapa 3. XH RMN: (metanol-d4) d 1.02 (s, 9 H) , 1.31 (s, 9 H) , 2.25-2.31 (m, 1 H) , 2.61-2.64 (m, 1 H) , 3.73 (s, 3 H) , 3.84 (s, 3 H) , 3.97-3.99 (m, 1 H) , 4.22 (d, J= 9.5 Hz, 1 H) , 4.32 (d, J= 11.5 Hz, 1 H) , 4.61 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 5.27 (m, 1 H) , 6.10 (m, l.H), 6.42 (brd, J= 9.0 Hz, H) , 6.49 (m, 1 H) , 6.78 (m, 1 H)~, 6.81 (m, 1 H) , 7.07 (s, 1 H) , 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1 H) . CL/EM tr-min (MH+) : 1.81 (516) (método B) .
Etapa 5 : A una solución del producto del Ejemplo 434, Etapa 4 (92 mg, 0.179 mmol) en THF (1 mL) y metanol (1 mL) se le agregó LiOH (13 mg, 0.536 mmol) en agua (1 mL) . La mezcla se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente y se apagó con HC1 1N hasta un pH neutral. Los volátiles orgánicos se removieron in vacuo, y el residuo se purificó por CLAR preparativa (gradiente 10-80% B) . Las fracciones combinadas se neutralizaron con amoniaco concentrado y se concentraron. El residuo se dividió entre solución amortiguadora pH 4 y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgSCj) . El compuesto del titulo (56 mg, 62%) se obtuvo como un sólido blanco. XH RMN: (metanol-d4) d 1.03 (s, 9 H) , 1.32 (s, 9 H) , 2.31-2.35 (m, .1. H) , 2.62-2.67 (ra, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 3.98 (d, J= 11.5 Hz, 1 H) , 4.21-4.23 (m, 1 H) , 4.33 (d, J= 11.5 Hz, 1 H) , 4.58 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 5.31 (m, 1 H) , 6.12 (m, 1 H) , 6.40 (br d, J= 8.0 Hz, NH) , 6.52 (m, 1 H) , 6.82 (m, 1 H) , 6.87 (m, 1 H) , 7.12 (s, 1 H) , 8.36 (d, J=5.5 Hz, 1 H) .
CL/EM tr-min (MH+) : 1.73 (502) (método B) .
Etapa 6: El compuesto 434 se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 6 en 68% de rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 434, Etapa 5. XH RMN: (metanol-d4) d 1.02 (s, 9 H) , 1.06-1.09 (m, 2 H) , 1.23-1.26 (m, 2 H) , 1.33 (s, 9 H) , 1.42-1.45 (m, 1 H) , 1.86-1.89 (m, 1 H) , 2.21-2.27 (m, 2 H) , 2.47-2.51 (m, 1 H) , 2.91-2.96 (m, 1 H) , 3.85 (s, 3 H) , 4.04 (d, J= 12 Hz, 1 H) , 4.24 (d, J= 10.0 Hz, 1 H) , 4.28 (d, J= 12 Hz, 1 H) , 4.43 (dd, J= 10.0, 7.0 Hz, 1 H) , 5.12 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J= 17 Hz, 1 H), 5.32 (m, 1 H) , 5.73-5.80 (m, 1 H) , 6.10 (m, 1 H) , 6.49 (m, 1 H) , 6.64 (br d, J= 9.0 Hz, NH) , 6.79 (m, 1 H) , 6.82 (m, 1 H) , 7.08 (sf 1 H) , 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.08 (714) (método B) .
Ejemplo 435: Preparación del Compuesto 435.
Compuesto 435 Etapa 1: Este producto se preparó según el Ejemplo 421, Etapa 2 en 7'4% de rendimiento, partiendo de 2 , 6-dibromopiridina 2H R N: (DMSO-d5) d 1.34,1.38 (s, 9 H (rotámeros) ) , 2.23-2.31 (m, 1 H) , 2.43-2.47 (m, 1 H (oculto)), 3.53 (d, J=12 Hz, 1 H) , 3.66, 3.69 (s, 3 H (rotámeros)), 3.72-3.75 (m, 1 H) , 4.29-4.34 (m, 1 H) , 5.42 (m, 1 H) , 6.89 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.68 (t, J=7.5 Hz, 1 H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.62 (523, 425) (método A) .
Etapa 2: Este producto se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 2 en rendimiento cuantitativo, partiendo del producto del Ejemplo 435, Etapa 1. CL/EM tr-min (MH+) : 1.42 (301, 303) (método B) .
Etapa 3 : Este producto se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 3 en 96% rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 435, Etapa 2. ½ RMN: (DMSO-de) d 0.95 (s, 9 H) , 1.28 (s, 9 H) , 2.20-2.26 (m, 1 H) , 2.45-2.48 (m, 1 H) , 3.64 (s, 3 H) , 3.94 (d, J=9.5 Hz, 1 H) , 4.01-4.08 (m, 2 H) , 4.45 (t, J=8.5 Hz, 1 H) , 5.53 (m, 1 H) , 6.66 (d, J=7.0 Hz, 1 H) , 6.82 (d, J=7.0 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1 H) , 7.64-7.69 (m, 1 H) . CL/E tr-min (MH+) : 2.73 (514, 516) (método A) .
Etapa 3 : Este producto se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 5 en rendimiento cuantitativo, partiendo del producto del Ejemplo 435, Etapa 2. R RMN: (DMSO-de) d 0.95 (s, 9 H) , 1.28 (s, 9 H) , 2.19-2.25 (m, 1 H) , 2.43-2.47 (m, 1 H) , 3.94 (m, 1 H) , 4.01-4.08 (m, 2 H) , 4.36 (t, J=8.5 Hz, 1 H) , 5.52 (m, 1 H) , 6.65 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.67 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 12.6 (s, 1 H) . CL/EM tr-min (MNa+) : 2.51 (522, 524 ) (método B) .
Etapa 4: A una solución del producto del Ejemplo 435, Etapa 3 (125 mg, 0.250 mmol) , Pd(PPh3)4 (14.4 mg, 0.0125 mmol) , y ácido 3-furil borónico (35 mg, 0.313 mmol) en DMF (2 mL) y agua (0.025 mL) , se le agregó Cs2C03 (244 mg, 0.750 mmol). La mezcla se calentó a 105°C por 3 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se separó por filtración, y el filtrado concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (gradiente 30-100% B) . Las fracciones combinadas se neutralizaron con amoniaco concentrado y se concentraron. El residuo se dividió entre solución amortiguadora pH 4 y diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . El compuesto del titulo (90 mg, 76%) se obtuvo como una espuma blanca . XH RMN: (metanol-d4) d 1.06 (s, 9 H) , 1.39 (s, 9 H) , 2.36-2.42 (m, 1 H) , 2.61-2.65 (m, 1 H),4.12 (dd, J=4.0, 11 Hz, 1 H) , 4.19 (d, J=ll Hz, 1 H) , 4.28 (s, 1 H) , 4.62 (t, J=8.5 Hz, 1 H) , 5.79 (m, 1 H) , 6.64 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 6.96 (s, 1 H) , 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.58 (m, 1 H) , 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 8.13 (s, 1 H) . CL/EM tr-min (MNa+) : 2.53 (511) (método B) .
Etapa 5 : El compuesto 435 se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 6 en 57% rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 435, Etapa 4. 1H RMN: (DMSO-de) d 0.96 (s, 9 H) , 1.02-1.05 (m, 2 H) , 1.09-1.11 (m, 2 H) , 1.19 (s, 9 H) , 1.35-1.38 (m, 1 H) , 1.71 (dd, J=5.5, 8.0 Hz, 1 H) , 2.15-2.22 (m, 2 H) , 2.37-2.41 (m, 1 H) , 2.93 (br m, 1 H) , 4.03-4.08 (m, 3 H) , 4.35 (br t, 1 H) , 5.10 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.24 (d, J=17 Hz, 1 H) , 5.60-5.67 (m, 1 H) , 5.73 (m, 1 H) , 6.47 (br s, 1 H) , 6.64 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.04 (s, 1 H) , 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.72 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.77 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H) , 8.92 (s, H) , 10.4 (s, NH) . CL/EM tr-min (MNa+) : 2.64 (723) (método B) .
Ejemplo 436: Preparación del Compuesto 436 Compuesto 436 Etapa 1: Este producto se preparó según el Ejemplo 435, Etapa 4 en 73% de rendimiento, excepto que se usó el ácido fenilborónico en su lugar. ¾ RM : (metanol-d4) d 1.06 (s, 9 H) , 1.39 (s, 9 H) , 2.39-2.45 (m, 1 H) , 2.65-2.77 (m, 1 H) , 4.18-4.30 (m, 3 H) , 4.64 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 5.72 (m, 1 H) , 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.44-7.55 (m, 4 H) , 7.75 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J=7.5 Hz, 2 H) .
CL/EM tr-min (MNa+) : 2.72 (521) (método B) .
Etapa 2: El compuesto 436 se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 6 en 66% rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 436, Etapa 1. XH RMN: (DMSO-d6) d 0.96 (s, 9 H) , 1.04-1.05 (m, 2 H) , 1.09 (m, 2 H) , 1.30 (s, 9 H) , 1.36-1.39 (m, 1 H) , 1.71 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 2.16-2.24 (m, 2 H) , 2.41-2.45 (m, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 4.06-4.09 (m, 3 H) , 4.38 (br t, 1 H) , 5.10 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=17 Hz, 1 H) , 5.60-5.67 (m, 1 H) , 5.80 (m, 1 H) , 6.49 (br s, 1 H) , 6.75 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.43-7.51 (m, 3 H) , 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.81 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J=7.0 Hz, 2 H) , 8.91 (s, H) , 10.4 (s, NH) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.77 (71 1) (método B) .
Ejemplo 437 : Preparación del Compuesto 437.
Compuesto 437 Etapa 1: A una solución de 2-bromo-6-metil-piridina (7.65 g, 44.4 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó una solución de mCPBA (77%, 12.9 g, 57.7 mmol) en diclorometano (100 mL) . La solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con Na2C03 sólido y se agregó agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con 5% Na2S2C>3, 5% Na2C03 salmuera y se secaron (MgS04) . La purificación usando una columna Biotage 40 M (eluyente gradiente hexano - acetato de etilo 40-70%), proporcionó el compuesto del titulo (5.0 g, 60%) como un aceite incoloro que se solidificó en reposo. ½ RMN: (DMSO-d6) d 2.43 (s, 3 H) , 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.50 (s, 1 H) , 7.78 (s, 1 H) . CL/EM tr-min (MH+) : 0.32 (188, 190) (método B) .
A una solución del producto del Ejemplo 437, Etapa 1 (4.5 g, 24 mmol) en D F (20 mL) se le agregó P0Br3 (8.2 g, 29 mmol) en porciones. Sucedió una fuerte reacción exotérmica y se formó un precipitado. La mezcla se dejó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se apagó con agua y NaHCC saturado hasta un pH neutral. La fase acuosa se extrajo con éter dietilico (2x) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS0 ) . La purificación usando una columna Biotage 40 M (eluyente gradiente hexano -éter dietilico 0-10%) proporcionó el compuesto del titulo (1.78 g, 30%) como un aceite incoloro. E RMN: (DMSO-d6) d 2.45 (s, 3 H) , 7.64 (s, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) CL/EM tr-min (MH+) : 1.85 (250, 252, 254) (método B) .
Etapa 3 : Este producto se preparó según el Ejemplo 421, Etapa 2 en 46% de rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 437, Etapa 1. 1H RM : (DMSO-d6) d 1.34, 1.38 (s, 9 H (rotámeros) ) , 2.20-2.27 (m, 1 H)., 2.38 (s, 3 H) , 2.43-2.50 (m, 1 H) , 3.55 (d, J=12.5 Hz, 1 H) , 3.64-3.67 (m, 1 H) , 3.66, 3.69 (s, 3 H (rotámeros)), 4.26-4.32 (m, 1 H) , 5.17 (m, 1 H) , 6.93 (s, 1 H) , 7.08 (s, 1 H) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.17 (415, 417 ) (método B) .
Etapa 4 : Este producto se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 3 en rendimiento cuantitativo, partiendo del producto del Ejemplo 437, Etapa 3.
Etapa : Este producto se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 3 en 75% de rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 437, Etapa 3. XH RMN: (D SO-d6) d 0.94 (s, 9 H) , 1.27 (s, 9 H) , 2.16-2.21 (m, 1 H) , 2.36 (s, 3 H) , 2.48 (m, 1 H (oculto)), 3.64 (s, 3 .H -3.83. (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 4.06 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 4.14 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 4.42 (t, J=9.0 Hz, 1 H) , 5.27 (m, 1 H) , 6.68 (br s, H) , 6.88 (s, 1 H) , 7.03 (s, 1 H) . CL/EM tr-min ( H+) : 2.19 (528, 530) (método B) .
Etapa 5: Este, producto se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 5 en rendimiento cuantitativo, partiendo del producto del Ejemplo 437, Etapa 4. 1H RMN: (DMS0-d6) d 0.95 (s, 9 H) , 1.27 (s, 9 H) , 2.15-2.19 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H) , 2.44-2.48 (m, 1 H) , 3.81 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 4.04-4.06 (m, 1 H) , 4.13 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 4.33 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 5.26 (m, 1 H) , 6.66 (br d, J=9.0 Hz, NH) , 6.88 (s, 1 H) , 7.03 (s, 1 H) . CL/EM tr-min ( Na+) : 2.14 (536, 538) (método B) .
Etapa 6: A una solución del producto del Ejemplo 437, Etapa 5 (101 mg, 0.196 mmol) , Pd(PPh3)4 (11.3 mg, 0.0098 mmol), y ácido fenil borónico (34 mg, 0.275 mmol) en DMF (2' mL) , se le agregó Na2C03 acuoso 2M (0.294 mL, 0.588 mmol). El tubo se selló y se calentó en un horno de microondas (Emrys, Personal Chemistry) a 150 °C por 15 minutos bajo nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con HC1 1N (0.5 mL) . El sólido se separó por filtración, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (gradiente 20-80% B) . Las fracciones combinadas se neutralizaron con amoniaco concentrado y se concentraron. El residuo se dividió entre solución amortiguadora pH 4 y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . El compuesto del titulo (115 mg, >100%) se obtuvo como un sólido blanco . ¾ RMN: (metanol-d4) d 1.06 (s, 9 H) , 1.30 (s, 9 H) , 2.36-2.41 (m, 1 H) , 2.69 (s, 3 H) , 2.65-2.76 (m, 1 H) , 4.01 (dd, J=3.0, 12 Hz, 1 H) , 4.21 (s, 1 H) , 4.44 (d, J=12 Hz, 1 H) , 4.64 (dd, J=8.0, 10 Hz, 1 H) , 5.46 (m, 1 H) , 6.91 (s, 1 H) , 7.29 (s, 1 H) , 7.39 (m, 3 H) , 7.57 (d, J=7.5 Hz, 2 H) . CL/EM tr-min ( H+) : 1.84 (513) (método B) .
Etapa 7 : El compuesto 437 se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 6 en 31% de rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 437, Etapa 6. ½ RMN: (DMSO-de) d 0.93 (s, 9 H) , 0.99-1.04 (m, 4 H) , 1.25 (s, 9 H) , 1.34-1.37 (m, 1 H) , 1.69-1.71 (m, 1 H) , 2.11-2.20 (m, 2 H) , 2.39-2.43 (m, 1 H) , 2.48 (s, 3 H) , 2.93 (m, 1 H) , 3.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 4.07 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 4.11 (d, J=12 Hz, 1 H) , 4.32 (t, J=7.0 Hz, 1 H) , 5.10 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.23 (d, J=17.5 Hz, 1 H) , 5.39 (na, 1 H) , 5.60-5.67 (m, 1 H) , 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 6.83 (s, 1 H) , 7.27 (s, 1 H) , 7.40-7.48 (m, 3 H) , 8.04-8.06 (m, 2 H) , 8.92 (s, NH) , 10.4 (s, NH) . CL/EM tr-min ( H+) : 2.10 (725) (método B) .
Ejemplo 438: Preparación del Compuesto 438.
Compuesto 438 Etapa 1 : Este producto se preparó según el Ejemplo 437, Etapa 6 en rendimiento cuantitativo, partiendo del ácido 2-tiofenborónico . XH R N: (metanol-d4) d 1.05 (s, 9 H) , 1.32 (s, 9 H) , 2.32-2.38 (m, 1 H) , 2.56 (s, 3 H) , 2.66-2.70 (m, 1 H) , 3.99 (dd, J=3.0, 12 Hz, 1 H) , 4.23 (s, 1 H) , 4.36 (d, J=12 Hz, 1 tí) , 4.61 (t, J=8.5 Hz, 1 H) , 5.35 (m, 1 H) , 5.86 (s, 1 H) , 7.16-7.18 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H) , 7.56 (m, 1 H) , 7.72 (d, J=3.0 Hz, 1 H) . CL/EM tr-min (MH+) : 1.80 (519) (método B) .
Etapa 2 : compuesto 438 se preparó según el Ejemplo 420, Etapa 6 en 41% rendimiento, partiendo del producto del Ejemplo 438, Etapa 1. 1H RMN: (DMSO-d6) d 0.91 (s, 9 H) , 0.99-1.04 (m, 4 H) , 1.20 (s, 9 H), 1.35-1.37 (m, 1 H) , 1.69-1.71 (m, 1 H) , 2.09-2.20 (m, 2 H) , 2.33 (m, 1 H) , 2.42 (s, 3 H) , 2.93 (m, 1 H) , 3.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 4.07-4.11 (m, 2 H) , 4.29-4.32 (m, 1 H) , 5.10 (d, J=10.5 Hz, 1 H) , 5.23 (d, J=17.0 Hz, 1 H) , 5.36 (m, 1 H) , 5.60-5.67 (m, 1 H) , 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 6.75 (s, 1 H) , 7.14 (t, J=4.5 Hz, 1 H) , 7.28 (s, 1 H) , 7.59 (d, J=5.5 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H) , 8.92 (s, NH) , 10.4 (s, NH) . CL/EM tr-min (MH+) : 2.06 (731) (método B) .
Sección : Ejemplo 450: Preparación del Compuesto 450.
Compuesto 450 El compuesto 450 se preparó según el Ejemplo 8, Etapa 5, excepto que se usó 4-cloro-6-fluoro-2-trifluorometilquinolina en su lugar. ½ RMN (CD3OD) d 0.97-1.04 (m, 12 H) , 1.17-1.24 (m, 10 H) , 1..39-1..46 (m, 1 H) , 1.82-1.87 (m, 1 H) , 2.20-2.23 (m, 1 H) , 2.35-2.39 9m, 1 H) , 2.55-2.65 (m, 1 H) , 2.91-2.96 (m, 1 H) , 4.09-4.11 (m, 1 H) , 4.18-4.21 (ra, 1 H) , 4.56 (b, 2H) , 5.10- 5.14 (m, 1 H) , 5.28-5.31 (m, 1 H) , 5.60 (b, 1 H) , 5.70-5.80 (m, 1 H) , 7.41 (s, 1 H) , 7.65-7.68 (m, 1 H) , 7.86 ( s , 1 H) , .13-8.15 (m, 1 H) .
Ejemplo 451: Preparación del Compuesto 451 Compuesto 451 Esquema de reacción 1 O Etapa 6 Compuesto 451 ?? Etapa 1 : El tosilato se preparó como se describe en la literatura (Patchett, ?.?. ; Witkof, B. J. Am. Chem. Soc. 1957, 185-192) y se usó sin purificación adicional. A una mezcla espesa de NaH (76 mg, 1.90 mmol) en DMF (20 mi) se le agregó 1-tionaftol (0.29 mg, 1.80 mmol) y la mezcla agitó por 30 minutos. Una solución del tosilato (0.61 g, 1.80 mmol) se le agregó, y la mezcla se agitó por 12 horas a 23°C. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc/H20. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (elución con 5% EtOAc/hexanos hasta 30% EtOAc/hexanos para dar 261 mg (38%) del producto como un aceite amarillo. 2H RMN (CDC13, 3:2 mezcla de rotámeros) d 1.41 (s, 9 H) , 1.44 (s, 9 H) , 2.25-2.29 (m, 2 H) , 3.69 (s, 3 H) , 3.35-3.42 (m, 1 H) , 3.51-3.53 (m, 1 H) , 3.80-3.86 (m, 2 H) , 4.38-4.39 (m, 1 H) , 4.46-4.48 (m, 1 H) , 7.41-7.46 (m, 1 H) , 7.42-7-54 (m, 1 H) , 7.57-7.59 (m, 1 H) , 7.58 (d, J = 4 Hz, 1 H) , 7.82-7.88 (m, 2 H) , 8.46 (d, J = 5Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.93), E m/z 388 (M++l) .
Etap'a 2: Una mezcla de éster 2-metílico de éster 1-tert-butílico del ácido 4- (naftalen-1-ilsulfañil ) -pirrolidin-1, 2-dicarboxílico (0.38 g, 0.98 mmol) y HC1 4N (1.0 mi) se agitó a 23°C por 2 horas. El solvente se separó y el residuo se disolvió en CH3CN (20 mi) y se trató con ácido (0.37 g, 2.16 mmol), TBTU (0.23 g, 0.98 mmol) y DIPEA (0.37 g, 2.16 mmol) y se agitó por 12 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1N, NaHC03 saturado, luego se secó sobre MgSC>4 y se concentró. El residuo se usó sin purificación adicional. aH RMN (CDCI3, 1:1 mezcla de rotámeros) d 0.99 (s, 9 H) , 1.02 (s, 9 H) , 1.44 (s, 9 H) , 1.46 (s, 9 H) 2.2-2.25 (m, 2 H) , 3.70 (s, 3 H) , 3.82-3.86 (m, 1 H) , 3.89-3.92 (m, 2 H)4.26 (s, 1 H) , 4.28 (s, 1 H) , 4.70-4.75 (m, 1 H) , 7.40-7.48 (m, 1 H) , 7.54-7.55 (m, 1 H) , 7.59-7.62 (m, 1 H) , 7.72-7.74 (m, 1 H) , 7.86-7.89 (m, 2 H) , 8.48-8.50 (m, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.59), EM m/z 523 (M+Na) .
Etapa 3 : A una mezcla del éster metílico del ácido l-(2-tert-butoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butiril) -4- (naftalen-1-ilsulfañil) -pirrolidin-2-carboxílico (Ejemplo 451, Etapa 2) (0.49 g, 0.98 mmol), en THF/H20 (2:1) se le agregó hidrato de LiOH, .(0.20 g, 4.9 mmol) y la mezcla se agitó por 12 horas. La solución se concentró y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se hizo ácida con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. El producto se observó en el primer extracto EtOAc. El primer extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró hasta 328 mg (71%) de un sólido color marrón. ?? RMN (DMSO-d6, 2:1 mezcla de rotámeros) d 0.88 (s, 9 H) , 0.92 (s, 9 H) , 1.34 (s, 9 H) , 1.38 (s, 9 H) , 2.18-2.25 (m, 2 H) , 3.66-3.75 (m, 1 H) , 3.89-4.00 (m, 2 H) , 4.10-4.13 (m, 1 H) , 4.25-4.32 (m, 1 H) , 7.45-7.7.51 (m, 1 H) , 7.56-7.61 (m, 2 H) , 7.65-7.1.69 (m, 1 H) , 7.88-7.91 (m, 1 H) , 7.97 (d, J = 4.8 Hz, 1 H) , 8.27-8.35 (m, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.52), EM m/? 486 (M+l) .
Etapa 4: A una solución del ácido (Ejemplo 451, Etapa 3) (0.32 g, 0.87 mmol) en CH3CN (10 mL) y DMF (2 mL) , se le agregó la mezcla diaestereomérica de clorohidrato del éster etílico del ácido 1(R)-2(S) y 1-(S)-2(R) l-amino-2-vinil-ciclopropancarboxílico (240 mg, 0.87 mmol) y TBTU (201 mg, 0.87 mmol) y DIPEA (0.32 mL, 0.742 mmol), y la mezcla se agitó a 23 °C por 12 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se procesó por cromatografía con 30% EtOAc/hexanos como e eluyente- para dar 240 mg (38%) de un sólido amarillo brillante . 1H RMN (DMSO-d6, mezcla de rotámeros y diaestereomeros) d 0.87 (s, 9 H) , 0.88 (s, 9 H) , 0.97-1.04 (m, 3 H) , 1.33 (s, 9 H) , 1.38 (s, 9 H) , 2.11-2.20 (m, 2 H) , 3.74-3.85 (m, 1 H) , 3.89-3.96 (m, 2 H) , 3.98-4.03 (m, 4 H) , 4.00-4.09 (m, 1 H) , 4.40-4.42 (m, 1 H) , 5.04-5.09 (m, 1 H) , 5.17-5.29 (m, 2 H) , 5.50-5.70 (m, 1 H) , 6.60-6.62 (m, 1 H) , 6.72-6.75 (m, 1 H) , 7.50-7.56 (m, 1 H) , 7.56-7.72 (m, 2 H) , 7.70-7.80 (m, 1 H) , 7.92-8.00 (m, 1 H) , 8.00-8.06 (m, 1 H) , 8.29-8.40 (m, 1 H) , 8.65 (s, 1 H) , 8.79 (s, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.59), EM m/z 623 ( +l) .
Etapa 5 : El ácido se preparó como se describe previamente usando LiOH en THF/MeOH/H20 (4/2/1) en Ejemplo 451, Etapa 3, excepto que se usó el producto del Ejemplo 451, Etapa 4 en su lugar. ""¦H RMN (DMSO-d6, mezcla de rotámeros y diastereómeros ) d 0.90 (s, 9 H), 1.17-1.23 (m, 2 H) , 1.32-1.37 (m, 9 H) , 2.10-2.12 (m, 1 H) , 2.20-2.31 (m, 2 H) , 3.97-4.05 (ra, 2 H) , 4.10-4.12 (m, 1 H) , 4.32-4.40 (m, 1 H) , 4.55-4.61 (m, 1 H) , 4.80-4.98 (m, 2 H), 5.03-5.08 (m, 1 H) , 5.10-5.20 (m, 1 H) , 5.75-5.90 (m, 1 H) , 6.55-6.70 (m, 1 H) , 7.42-7.57 (m, 1 H) , 7.60-7.64 (m, 2 H) , 7.70-7.72 (m, 1 H) , 7.80-7.97 (m, 1 H) , 7.96-7.99 (m, 1 H) , 8.20-8.50 (m, 2 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.52), EM m/z 595 (M+1) .
Etapa 6: Una mezcla del ácido (Ejemplo 451, Etapa 5) (172 mg, 0.29 ramol) , metansulfonamida (110 mg, 1.16 mmol), EDAC (110 mg, 0.58 mmol) y D AP (71 mg, 0.58 mmol), se disolvió en THF (10 mi) y se agitó por 12 horas. El DBÜ (0.087 mL, 0.58 mmol) se agregó y la mezcla se agitó por 48 horas. El solvente se removió y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y HCl 1N, se secó sobre MgSC y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para dar 15 mg (8%) del compuesto 451 como un sólido color marrón. ¦""H R N (DMSO-d6, mezcla de rotámeros y diastereómeros ) d 0.98 (s, 9 H) , 1.27-1.42 (m, 2 H) , 1.46 (s, 9 H) , 1.76-1.79(m, 1 H) , 1.83-1.86 (m, 1 H) , 1.92-2.10 (m, 1 H) , 2.16-2.25 (m, 2 H) , 3.01-3.10 (m, 1 H) , 3.80-3.83 (m, 1 H) , 3.86-3.89 (m, 1 H) , 3.98-3.99 (m, 1 H) , 3.99-4.05 (m, 1 H) , 4.24-4-29 (m, 1 H) , 4.44-4.53 (m, 1 H) , 4.86 (s, 3 H) , 5.08-5.15 (m, 1 H) , 5.25-5.29 (m, 1 H) , 5.65-5.85 (m, 1 H), 6.5-6.8 (m, 1 H), 7.48 ( t , J =7.7 Hz, 1 H) , 7.54 (t, J= 7.1 Hz, 1 H) , 7.59 (t, J= 7.1 Hz, 1 H) , 7.75-7.77 (m, 1 H) , 7.88-7.91 (m., 2 H) , 8.46 (d, J= 8.25 Hz, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.52), EM m/z 672 (M+l menor) , m/z 693 (M+Na Mayor) .
Ejemplo 452 : Preparación del Compuesto 452 Compuesto 452 Etapa 1: A una mezcla espesa de NaH (76 mg, 1.90 mmol) en DMF (20 mL) se le agregó 2-tionaftol (0.29 g, 1.80 mmol) y la mezcla se agitó por 30 minutos. Una solución del tosilato (Ejemplo 451, Etapa 1) (0.61 g, 1.79 mmol) en DMF (2 mi) se le agregó y la mezcla se agitó por 12 horas a 23°C. La mezcla se concentró, luego se dividió entre EtOAc/H20. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, se secó (MgSO.4) y se concentró. El residuo se procesó por cromatografía con 5% EtOAc/hexanos seguido por 30% EtOAc/hexanos para dar 261 mg (38%) del producto como un aceite claro.
½ RMN (DMSO-de) d 1.32 (s, 9 H) , 2.29-2.35 (m, 2 H) , 3.33- 3.47 (m, 2 H) , 3.66 (s, 3 H) , 3.71-3.81 (m, 1 H) , 4.29-4.32 (s, 1 H) , 7.49-7.55 (m, 3 H) , 7.70-7.80 (m, 1 H) , 7.81-7.97 (m, 3 H); CL-EM (tiempo de retención: 1.54), EM m/z 387 (M+l) .
Etapa 2: Una mezcla de éster 2-metilico del éster 1-tert-butílico del ácido 4- (naftalen-2-ilsulfanil) -pirrolidin-1, 2- dicarboxilico (310' mg, 0.80 mmol) y HC1 4N en dioxano (1.49 mi, 2.69 mmol) se agitó durante 2 horas a 23°C luego se concentró. El residuo se disolvió en C¾CN (10 mL) y N-Boc-t- butilglicina (196 mg, 0.85 mmol), TBTÜ (0.27 g, 0.85 mmol) y DIPEA (0.32 mL, 1.85 mmol) se agregaron, y la mezcla se agitó _· durante . la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con HC1 1N, NaHC03 saturado, se secó y se concentró para dar 300 mg (90%) del producto como un aceite amarillo. XH RMN (Metanol-d4) d 0.99 (s, 9 H) , 1.44 (s, 9 H) , 2.20-2.35 (m, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.92-4.08 (m, 2 H] , 4.26 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) , 4.57 (t, J = 9.5 Hz, 1 H) 6.46 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) , 7.48-7.60 (m, 3 H) , 7.83-7.90 (m, 3 H) , 8.02 (s, 1 H) CL-EM (tiempo de retención: 1.98), EM m/z 523 (M+Na) .
Etapa 3: Una solución de éster 2-metilico del éster 1-tert-butilico del ácido 4- (naftalen-2-ilsulfanil) -pirrolidin-1 , 2-dicarboxilico (0.48 g, 0.96 mmol) se disolvió en MeOH (20 mL) y se agitó con LiOH (0.2 g, 4.8 mmol) por 12 horas. La solución se concentró y se hizo ácida y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 418 mg (91%) de un sólido amarillo. ¦ ½ RMN (DMSO-d6, 1:2 mezcla de rotámeros) d 0.86, 0.93 (s, 9H) (1:2, mezcla de rotámeros), 1.35, 1.38 (s, 9 H) (1:2 mezcla de rotámeros), 2.01-2.18, 2.25-2.35 (m, 2 H) , 3.25-3.40 (m, 2 H) , 3.70-3.80 (m, 1 H) , 4.00-4.20 (m, J = 9.4 Hz, 2 H) , 4.30-4.40 (s, 1 H) , 5.61-5.70, 6.42-6.50 (m, 1 H) (1:2 mezcla de rotámeros), 7.50-7.54 (m, 3 H) , 7.87-7.89 (m, 3 H) , 7.98 (s, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.93), EM m/z 487 (M+l) .
Etapa 4: Esquema de reacción Mezcla Pl Diaestereomérica (IR, 2S/1S, 2R) Una solución de éster etílico del ácido 1-tert-butoxicarbonilamino-2-vinil-ciclopropancarboxílico (4.3 g, 17.8 mmol) en MeOH (50 mL) , se trató con LiOH (0.84 g, 20.0 mmol) y agua (5 mL) , y la mezcla agitó por 12 horas. El solvente se separó y el residuo se hizo ácido y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron para dar el ácido 2.1 g (52%) como un aceite amarillo. El ácido (2.1 g, 9.25 mmol) se disolvió en THF y se trató con CDI (7.25 g, 13.8 mmol) y se calentó hasta reflujo por 3 horas, luego se enfrió hasta 23°C. La metansulfonamida (1.76 g, 18.5 mmol) se agregó seguida por DBU (2.77 mi, 18.5 mmol), y se agitó por 72 horas a 23°C. La mezcla se concentró y el residuo se hizo ácido hasta pH 4 (HC1 1N) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar 1.99g (71%) de un aceite amarillo que se solidificó en reposo . ½ RMN (DMSO-d6) d 1.16-1.23 (m, 1 H) , 1.43 (s, 9 H) , 1.65-1.75 (m, 1 H) , 2.15-2.25 (m, 2 H) , 3.16 (sr 3 H) , 5.08 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 5.22 (d, J= 17.1 Hz, 1 H) , 5.40-5.52 (m, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.14), EM m/z 304 (M+l) .
Etapa 5: Una solución del producto del Ejemplo 452, Etapa 4 en dioxano/HCl 4N (2 mi) se agitó durante 2 horas, luego se concentró. El residuo se disolvió en CH3CN (5 mL) y se agregó a una mezcla del ácido (Ejemplo 452, Etapa 3) (120 mg, 0.25 mmol), TBTU (58 mg, 0.25 mmol) y se agregó DIPEA (0.06 mi, 0.35 mmol) y la mezcla se agitó por 12 horas. El solvente se separó y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1N, NaHCCb saturado, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó con CCD preparativa (Analtech 20X40 cM, 1000D Si02) para dar 128 mg (70%) del compuesto 452 como un sólido color marrón. XR RMN (DMSO-d6, mezcla de diaestereomeros) d 0.97, 0.99 (s, 9 H) , 1.23-1.43 (m, 2 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.82-1.83 (m, 1 H) , 2.0.0-2.51 (m, 2 H) , 2.90-2.99 (m, 1 H) , 3.33 (s, 3 H) , 3.90-3.99 (m, 1 H) , 4.01-4.20 (m, 2 H) , 4.25-4.30 (m, 1 H) , 4.45-4.55 (m, 1 H) , 4.95-5.10 (m, 1 H) , 5.12-5.25 (m, 1 H) , 5.71-5.85 (m, 1 H) , 6.4-6.8 (brm, 1 H) , 7.46-7.53 (m, 3 H) , 7.80-7.86 (m, 3 H) , 7.98-7.99 (m, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.95), EM m/z 672 (M+l) .
Ejemplo 453 : Preparación del Compues-bo Compuesto 453 Etapa 1 Una mezcla del Ejemplo 452, Etapa 3 (110 mg, 0.23 mmol) en DCM (20 mi), ácido 3-cloroperbenzóico (121.6 mg, 0.57 mmol, 85% por ácido), KHP04 (0.13g, 0.94 mmol) y K2HP0 (0.18g, 1.05 mmol), se agitó a 23°C por 12 horas. La solución se diluyó con DCM, se lavó con agua, NaHCC>3 saturado, se secó sobre gS04 y se concentró para dar el producto 110 mg, (92%) como un aceite claro. XH RMN (D SO-de) d 0.91 (s, 9 H) , 1.48 (s, 9 H) , 2.23-2.28 (m, 1 H) , 2.65-2.80 (m, 1 H) , 3.88-3.90 (m, 1 H) , 4.12 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) , 4.20 (d, J= 9.5 Hz, 1 H) , 4.27 (d, J= 9.9 Hz, 1 H) , 6.76 (d, J= 9.3 Hz, 1 H) , 7.70-7.80 (m, 2 H) , 7.88-7.95 (m, 1 H) , 8.11 (df J= 8.1 Hz, 1 H) , 8.17 (d, J= 8.6 Hz, 1 H) , 8.26 (d, J= 8.1 Hz, 1 H) , 8.71 (s, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.72), EM m/z 519 (M+l) .
Etapa 2: Una mezcla del producto del Ejemplo 453, Etapa 1 (110 mg, 0.212 mmol) , amina (Ejemplo 452, Etapa 5a) (0.65 mg, 0.212 mmol), TBTU (48.5 mg, 0.21 mmol) seguido por DIPEA (60.8 mi, 0.35 mmol) y se agitó por 12 horas a 23°C. El solvente se removió y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HC1 1N, NaHCC>3 saturado, se secó sobre MgSC^ y se concentró. El residuo se purificó por CCD preparativa (eluido con 10% MeOH/CH2Cl2) para dar 25 mg (17%) del compuesto 453 como un sólido blanco. ¾_ RMN (.DMSO-d6, mezcla de diastereomeros) d 0.93, 0.96 (s, 9 H), 1.38-1.45 (m, 2 H) , 1.53, 1.55 (m, 9 H) , 1.76-1.85 (m, 1" H) , 2.21-2.40 (m, 2 H) , 3.13-3.15 (m, 2 H) , 3.34 (s, 3 H) , 3.91-3.99 (m, 1 H) , 4.15 (m, 1 H) , 4.25 (m, 1 H) , 4.30 (m, 1 H) , 5.09-5.12 (m, 1 H) , 5.26-5.31 (m, 1 H) , 5.72-5.76 (m, 1 H) , 6.65-6.68 (m, 1 H) , 6.71-6.76 (m, 1 H) , 7.67-7.76 (m, 2 H) , 7.91-7.95 (m, 1 H) , 8.03 (d, J= 7.8 Hz 1 H) , 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J= 7.6 Hz, 1 H) , 8.7 (s, 1H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.76), EM m/z 705 (M+l) .
Ejemplo 454: Preparación dél Compuesto 454.
Compuesto 454 Etapa 1 A una mezcla espesa del hidruro de sodio (0.91 g, 22.7 mmol) en THF ( 50 mLj , se le agregó N-BOC-trans-4 (R) -hidroxi-L-prolina (2.5 g, 10.8 mmol) y la mezcla se agitó a 23°C por 1 hora. Se agregó 2-clorometilnaftalen (1.9 g, 10.8 mmol) y la mezcla se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. El solvente se separó y el residuo se vació en agua y se lavó con hexanos. La capa acuosa se acidificó (1 N HC1) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se separó, se secó (MgS04) , y se concentró para dar un residuo amarillo brillante. El aceite se purificó por cromatografía instantánea con 1:1 EtOAc/hexanos con 1% de ácido acético agregado para dar 1.56 g (39%) del producto deseado como un aceite espeso. ¾ RMN (DMSO-d6, 3:1 mezcla de rotámeros) d 1.35, 1.37 (s, 9 H, mayor y menor respectivamente), 1.92-2.02, 2.15-2.20 (m, 2 H, mayor y menor respectivamente), 2.35-2.50 (m, 2 H) , 3.41-3.49 (m, 2 H) , 4.12-4.16.4.20-4.21 (m, 2 H) , 4.65-4.68 (m, 2 H) , 7.46-7.52 (m, 3 H) , 7.74-7.91 (m, 4 H) , (ácido OH no observado); CL-EM (tiempo de retención: 1. , YMC ODS-A C18 S7 3. Ox 50 mm, gradiente 10%MeOH/H2O 0.1% TFA hasta 90% eOH20 0.1% TFA), EM m/z 394 (M++1+Na) .
Etapa 2: A una solución de la sal de HC1 de una mezcla 1:1 de diaes.tereoisómeros (IR, 2S/1S,2R donde el grupo carboxi es syn a la porción vinilo) de éster tert-butílico del ácido 2-(l-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -4- (naftalen-2ilmetoxi) -pirrolidin-l-carboxilico (0.54 g, 1.3 mmol) [preparado al agitar la amina N-Boc con HC1 (4N) en dioxano por 1 hora luego de remover el solvente in vacuo] en CH3CN (50 iaL), se agregó Boc-4 (R) - (2-metilnaftil) prolina (0.5 g, 1.3 mmol), TBTÜ (0.45 g, 1.4 mmol) seguido por DIPEA (0.78 mli, 4.5 mmol) . La mezcla se agitó por 12 horas y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc H20 y se lavó con NaHC03 saturado, aCl saturado, se secó (MgS04) y se concentraron para dar un aceite amarillo espeso (0.6 g, 91%) del producto como una mezcla de diastereómeros . ½ RMN (DMSO-d6) d 1.08-1.22 (m, 7 H) , 1.23-1.39 (m, 9 H) , 2.02-2.18 (m, 1H) , 2.25-2.35 (m, 1 H) , 3.33-3.53 (m, 2 H) , 3.90-4.14 (m, 4 H) , 4.45-4.70 (m, 2 H) , 5.07-5.11 (m, 1 H) , .24-5.30 (m, 1 H) , 5.58-5.63 (m, 1 H) , 7.43-7.51 (m, 4 H) , 7.84-7.96 (m, 3 H) ; EM m/z 531 (M++1+Na) .
Etapa 3 : Una solución de producto del Ejemplo 454, Etapa 2 (600 mg, 1.18 mmol) se agitó con HC1 (4N, 3 mL, 11.8 mmol) en dioxano por 1 hora, luego el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en CH3CN (10 mL) se trató con Boc-L-t-Bu-Gly (0.42 g, 1.38 mmol) , TBTU (0.27 g, 1.18 mmol) seguido por DIPEA (0.71 mL, 4.1 mmol) . La mezcla se agitó por 12 horas y se concentró. El residuo se disolvió en ????s/¾0 y se lavó con HC1 1N, NaHC03 saturado, NaCl saturado, se secó ( gS04) y se concentró para dar un aceite amarillo espeso. El producto se purificó por cromatografía instantánea usando gradiente de elución 5% EtOAc/Hexanos 10% EtOAc/Hexanos, 30% EtOAc/Hexanos y finalmente como eluyente para dar el producto como un aceite espeso (0.243 g, 33%) del producto como una mezcla de diastereómeros y rotámeros . ü RMN (D SO-de) d: 0.83-1.00 (m, 10 H) , 1.34 (s, 9 H) , 1.58-1.59, 1.65-1.67 (m, 2 H) , 1, 95-1.99, 2.04-2.06, 2.10-2.19, 2.24-2.56 (m, 2 H) , 3.97-4.04 (m, 3 H) , 4.08-4.17 (m, 3 H) , 4.29-4.31 (m, 2 H) , 4.59-4.72 (m, 3 H) , 5.06-5.10 (m, 1 H) , 5.18-5.30 (m, 1 H) , 5.60-5.63 (m, 1 H) , 6.59-6.65, 6.70-6.74 (m, 1 H) , 7.43-7.51 (m, 4 H) , 7.84-7.96 (m, 3 H) , 8.66, 8.76 (s, 1 H); EM m/z 531 (M++1+Na) .
A una suspensión de producto del Ejemplo 454, Etapa 3 (240 mg, 0.39 mol) en THF (15 mL) , y H20 (2 mi) , se le agregó LiOH (82 mg, 1.95 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas, luego se concentró in vacuo hasta que sólo quedó la capa acuosa. El residuo acuoso resultante se acidificó hasta pH 3.0 por la adición de HC1 acuoso 1.0 N, y se extrajo con EtOAc (2x80mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo para dar el producto como un sólido color marrón (200 mg, 0.33 mmol, 85%) : XH RMN (DMSO-d6) d: 0.86, 0.94 (s, 9H menor y mayor respectivamente), 1.23-1.42 (m, 2 H) , 1.34 (s, 9 H) , 1.8-2.1 (m, 2 H) , 2.18-2.30 (m, 1 H) , 3.59-3.73 (m, 3 H) , 4.0-4.09 (m, 1 H) , 4.18-4.34 (m, 3 H) , 4.56-4.62 (m, 1 H) , 4.66-4.67 (m, 1 H) ,4.82-4.92 (m, 1 H) , 5.0-5.20 (m, 1 H) , 5.91-6.08 (m, 1 H) , 6.5-6.7 (m, 1 H) , 7.45-7.59 (m, 3 H) , 7.82-7.97 (m, 4 H) , 8.2-8.3, 8.3-8.4 (s, 1 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.50), E m/z 593 (M++1).
Etapa 5 : A una solución de producto del Ejemplo 454, Etapa 4 (190 mg, 0.32 mmol) y EDAC (122 mg, 0.64 mmol) y 4-DMAP (78 mg, 0.64 mmol) en THF (20 mL) , se le agregó la metanosulfonamida comercialmente disponible (122 mg, 1.28 mmol) . La solución resultante se agitó durante 2 dias, luego se agregó DBU (95 µ]-., 0.64 mmol) . La reacción se agitó durante 24 horas, luego se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc (80mL) y agua, y se lavó con HC1 1 N) , NaHC03 acuoso (2 x 30 mL) , se secó (MgS04) y se purificó por CLAR preparativa (65-90% MeOH/agua/ 0.1% TFA) lo que dio 56 mg de una mezcla de producto y material en el cual el grupo BOC se separó. El material se purificó además por CCD preparativa (eluido con 10% MeOH/CH2Cl2 usando pacas de 20X40cM de Analtech) para dar el Compuesto 454 como un sólido color marrón (12 mg, 6%) .
XH R N (MeOD-d 50/50 mezcla de diastereómeros Pl) d 0.88-0.99 (m, 2 H) , 1.01, 1.02 (s, 9 H diastereómeros menor y mayor respectivamente), 1.23-1.42 (m, 2 H) , 1.38 (s, 9 H) , 1.72-1.79 (m, 1 H) , 1.86-1.88 (m, 1 H) , 2.00-2.10 (m, 2 H) , 2.10-2.23 (m, 1 H) , 2.3-2.5 (m, 1 H), 3.12, 3.17 (s, 3 H) , 3.72-3.79 (m, 1 H) , 4.26-4.41 (m, 3 H) , 4.72 (d, J= 8.2 Hz, 1 H) , 4.76 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 5.09-5.12 (t, J = 9.3 Hz, 1 H) , 5.28 (dd, J = 3.5, 17.6 Hz, 1 H) 5.7-5.8 (m, 1 H), 6.55-6.80 (m, 1 H) , 7.45-7.47 (m, 3 H) , •7.73-7.83 .(m, 4 H) ; CL-EM (tiempo de retención: 1.48), E m/z 670 (M++1).
?? Etapa 1 : A una solución de N-Boc- (4S) - (cis) -Hidroxiprolina-OMe comercialmente disponible (200mgs, 0.82 mmol) , trifenilfosfina (320mgs, 1.22 mmol) y 1-naftol (176mgs, 1.22 mmol) en 2.5 mL de tetrahidrofurano, se le agregó en gotas una solución de dietildiazodicarboxilato (190µ1., 1.22 mmol) en 1.0 mL THF durante 10 minutos. Después de agitar por 5.5 días, la reacción se concentró in vacuo. El aceite amarillo crudo se procesó por cromatografía en una placa de CCD preparativa 20X40c (Analtech Si02) eluyendo con 6-1 hexanos-acetato de etilo, para resultar en el producto deseado como un aceite amarillo pálido (150mgs, 33%). XH RMN (CDC13, 500MHz) d 1.44 (s, 9 H) 2.33 (1 H, m) , 2.72 (1 H, m) , 3.77 y 3.38 (2 s, 3 H, rotámeros) , 3.88 (dd, 1 H, J= 4.3, 12.4 Hz) , 3.97 (bd, 1 H) , 4.53 y 4.62 (2 t, 1 H, J= 7.8Hz, rotámeros), 5.10 (bd, 1 H) , 6.76 (t, 1 H, J=9.5 Hz), 7.37 (m, 1 H), 7.46 (mr 3 H) , 7.80 (d, 1H, J= 7.7 Hz) , 8.18 (m, 1 H) ; CL-EM A (tiempo de retención: 1.86; EM m/z 394 (M+Na)+ Etapa- 2 : A una solución agitada de Boc- ( 4R) -naftal-l-oxo) -Pro-OEt (150 mgs, 0.40 mmol) en 1.5mL de THF y 0.5mL agua, se le agregó hidróxido de litio (lOmgs) . La solución se agitó durante 21 horas a temperatura ambiente y luego se diluyó con NaHC03 0.5N. La solución básica se extrajo con acetato de etilo, y luego la capa acuosa se acidificó hasta pH 2 con la adición en gotas de HC1 concentrado. Esta capa ácida luego se extrajo nuevamente con acetato de etilo, esta segunda capa de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró in vacuo para resultar en Boc- ( 4R) -naftal-1-oxo) -Pro-OH como cristales rosa pálido (147mgs, 100%). XH RMN (CDC13, 500MHz) d 1.47 y 1.48 (2s, 9 H, rotámeros), 2.40 y 2.52 (2m, 1 H) , 2.68 y 2.78 (2m, l H) , 3.78-4.07 (m, 2 H), 4.57 y 4.69 (2t, 1 H, J=7.6 y 8.0 Hz, rotámeros), 5.12 (bd, 1 H) , 6.77 (dd, 1 H, J=7.6, 21.2 Hz) , 7.37 (m, 1 H) , 7.46 (m, 3 H) , 7.81 (t, 1 H, J=5.8 Hz) , 8.19 (m, 1 H) ; CL-EM A (tiempo de retención: 1.79; EM m/z 358 (M+H) + Etapa 3: A una solución de Boc- ( (4R) -naftal-l-oxo) -Pro-OH (147mgs, 0.41 mmol) y sal de clorohidrato del éster etílico del ácido (1R/2S) / (1S/2R) -l-amino-2-vinilciclopropan carboxílico racémico (79mgs, 0.41 mmol) en 2.8mL de cloruro de metileno, se agregó DIPEA (250µ1, 1.44 mmol) y TBTÜ (1.58mgs, · 0.49 mmol). La solución resultante se agitó bajo nitrógeno por 20 horas y luego se diluyó con 40mL de cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCC>3 1N, HC1 1N, agua y salmuera. La solución luego se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo. La purificación por CCD preparativa proporcionó dos diastereómeros separados, diastereómero A Rf superior (P2 [Boc (4R) - (naftal-1-oxo) prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca)-OEt, 78 mgs, 38%) y diastereómero B Rf inferior (P2 [Boc ( 4R) - (naftal-1-oxo) prolina] -Pl (1S, 2R Vinil Acca)-OEt, 91mgs, 45%) como sólidos blancos opacos : Diastereómero A: P2 [Boc (4R) - (naftal-l-oxo) prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca)-OEt: XH RMN (CDC13, 500MHz) d 1.24 (t, 3H) , 1.43 (s, 9H) , 1.52 (m, 1H) , 1.84 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 2.14 (m, 1H) , 2.81 (m, 1H) , 3.88 (m, 2H) , 4.11 (q, 1H, J=7.15), 4.19 (m, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 5.15 (m, 1H) , 5.31 (dd, 1H, J=17, 0.8 Hz) , 5.77 (m, 1H) , 6.83 (m, 1H), 7.36 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.46 (m, 3H) , 7.78 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.14 (d, 1H, J=8.15Hz); CL-EM B (tiempo.de retención: 1.85 ; EM m/z 495 (M+H) + Diastereómero B, Ejemplo 10B: P2 [Boc ( 4R) - (naftal-l-oxo) prolina] -Pl (1S, 2R Vinil Acca)-0Et: XH RMN (dl-CHCl3, 500MHz) d 1.24 (t, 3H) , 1.42 (s, 9H) , 1.85 (m, 1H) , 2.15 (q, 1H, J=8.9Hz), 2.40 (m, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 4.52 (m, 1H) , 5.15 (m, 1H) , 5.31 (m, 1H) , 5.79 (m, 1H) , 6-80 (m, 1H) , 7.35 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.46 (m, 3H) , 7.78 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.14 (d, 1H, J=8.10 Hz) . CL-EM B (tiempo de retención: 1.85; EM m/z 495 (M+H)+ Esquema de reacción 2 Etapa 4 : Al P2 [Boc (4R) - (naftal-l-oxo) prolina] -Pl (IR, 2S Vinil Acca)-OEt (A, Rf superior) (78mg, 0.16 mmol) se agregó HC1 4N en dioxano (2.0mL) y la solución se dejó agitar por 30 minutos. La concentración in vacuo proporcionó la sal de HC1 de P2 [ (4R) - (naftal-4-???) prolina) ] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -OEt como un aceite amarillo que se tomó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. A una solución de BOC L-tBuGly (73mgs, 0.32 mmol) y la sal de HC1 de P2 [ (4R) - (naftal-4-???) prolina) ] -Pl (IR, 2S Vinil Acca)-OEt (0.16 mmol) en 11 mL de acetonitrilo, se le agregó DIPEA (140/xL, 0.79 mmol) y HATU (132mgs, 0.35 mmol). La solución resultante se agitó bajo nitrógeno por 17 horas y luego se diluyó con 100 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, en NaHCC>3, HC1 1N, agua y salmuera. La solución luego se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo para resultar en el compuesto del titulo como una película aceitosa amarillo pálido (92mgs, 96%) . ½ RMN (CDC13, 500MHz) d 1.06 (s, 9H) , 1.22 (t, 3H, J=7.1), 1.38 (s, 9H), 1.41 (m, 1H) , 1.82 (m, 1H) , 2.13 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.79 (m, 1H) , 3.92-4.2 (m, 1H) , 4.12 (q, 2H, J=6.6 Hz), 4.38 (bt, 1H) , 5.12 (d, 1H, J=10.3 Hz) 5.2-5.39 (m, 3H) , 5.75 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J=7.5 Hz) , 7.34-7.46 (m, 4H) , 7.59 (bs, 1H, NH), 7.76 (d, 1H, 1=7.9 Hz) , 8.13 (d, 1H, J=8.3Hz); CL-E C (tiempo de retención: 2.82; EM m/z 608 (M+H)+ Etapa 5: A una solución del producto del Ejemplo 470, Etapa 4 (92mgs, 0.15mmol) en 750mL de tetrahidrofurano y 250 mL de agua, se le agregó hidróxido de litio (4mgs) . La solución .resultante se agitó durante 28.5 horas trabajando como es usual y luego se volvió a someter a las mismas condiciones, excepto que se le agregó dos veces más hidróxido de litio (8mgs) . Después de 24 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El semisólido resultante se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 3-1 hexanos-acetato de etilo para resultar en BocNH-P3 (t- BuGly) -P2 [ (Boc ( 4R) - (naftal-l-oxo) prolina)]- P1(1R,2S Vinil Acca)-OH como un semisólido claro (30mgs, 34%). aH RMN (d4- eOH, 500MHz) d 1.04 (s, 9H) , 1.24 (t, 1H, J=3.9 Hz), 1.32 (s, 9H) , 1.66 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 4.42 (m, 1H) , 4.55 (m, 1H), 5.02 (m, 1H) , 5.18-5.29 (m, 2H) , 5.90 (m, 1H) , 6.54 (m, 1H) , 6.92 (ra, 1H) , 4.26 (m, 4H) , 7.77 (m, 1H) , 8.15 (m, 1H) ; CL-EM C (tiempo de retención: 2.65 ; EM m/z 580 (M+H)+ Etapa 6: A una solución de BocNH-P3 (t-BuGly) -P2 [ (Boc (4R)- (naftal-l-oxo) prolina) ] -Pl (IR, 2S Vinil Acca) -OH (Ejemplo 470, Etapa 5) (65mgs, 0.11 mmol) en 3.7 mL de tetrahidrofurano, se le agregó 1 , 1 ' -carbonil diimidazol (22mgs, 0.135 mmol). La mezcla resultante se llevó a reflujo por 30 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. ,¦ A. este punto, se agregó metansulfonamida (27mgs, 0.28 mmol) y DBU (34QL, 0.224 mmol) . La reacción se agitó durante 2 días y luego se agregó más DBU (10QL) y metansulfonamida (9 mgs) . Después de 24 horas, la reacción se diluyó con 50 mL de acetato de etilo y se lavó con 50 mL de HC1 0.25N y 50 mL de salmuera. La solución se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por CCD preparativa (3-2 acetato de etilo-hexanos) para dar el Compuesto 470 (21mgs, 28%) como un sólido tipo película blanco . XH RMN (d4- eOH, 500MHz) d 1.04 (s, 9H) , 1.36 (s, 9H) , 1.88 (t, 1H) , 2.18 (m, 1H) , 2.31 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 3.11 (bs, 3H) , 4.076 (m, 1H) , 4.30 (bdr 1H) , 4.41 (bd, 1H) , 4.52 (aparente t, 1H) , 5.07 (m, 1H) , 5.24-5.30 (m, 2H) , 5.80 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H, J=7.45 Hz) , 7.35-7.46 (m, 4H) , 7.76 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.13 (d, 1H, J=8.3 Hz) ; CL-EM C (tiempo de retención: 2.57 ; E m/z 657 (M+H)+ Ejemplo 471: Preparación del Compuesto 471.
Compuesto 471 Esquema de reacción 2 Etapa 1 : Al P2 [Boc (4R) - (naftal-l-oxo) prolina] -Pl (1S, 2R Vinil Acca)-OEt (Ejemplo 470, Etapa 3, Rf inferior) (91mgs, 0.18 mmol) se le agregó HCl 4N en dioxano (2.0mL) y la solución se dejó agitar por 30 minutos. La cocnentración in vacuo ¦ .proporcionó la sal de HCl de P2 [( 4R) - (naftal-l-oxo) prolina) ] -Pl (1S, 2R Vinil Acca)-OEt como un aceite amarillo que se tomó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. A una solución de N-Boc-L-tert-leucina-OH o BOC L-tBuGly (85mgs, 0.37 mmol) y la sal HC1 de P2 [ ( 4R) - (naftal-l-oxo) prolina) ] -Pl (1S,2R Vinil Acca)-OEt (producto obtenido de la reacción mencionada antes) (0.18 mmol) en 13 mL de acetonitrilo, se le agregó DIPEA (?ß?µ?,, 0.92 mmol) y HATÜ (154mgs, 0.41 mmol). La solución resultante se agitó bajo nitrógeno por 17 horas y luego se diluyó con 100 mL acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCC>3 1N, HC1 1N, agua y salmuera. La solución luego se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo para resultar el compuesto del titulo como una película clara (53mgs, 47%) . 1H RMN {di-CHCl3, 500MHz) d 1.02 (s, 9H) , 1.22 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.39 (s, 9H)', 1.47 (m, 1H) , 1.88 (dd, 1H, J=8.0, 5.5 Hz), 2.07 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.80 (dt, J=13.8, 6.0 Hz, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.34 (m, 2H) , 4.77 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 5.09-5.33 (m, 3H) , 5.72 (m, 1H) , 6.82 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.34-7.50 (m, 4H) , 7.77 (d, 1H, J= 8.0 Hz) , 8.15 (d, 1H, J= 8.25 Hz) ; CL-EM C (tiempo de retención: 2.81; EM m/z 608 (M+H)+ Etapa 2: Este producto se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 470, Etapa 5 (5mg, 10%), excepto que se usó el producto del Ejemplo 471, Etapa 1 en su lugar . 1H RMN (d-MeOH, 500MHz) d 0.99 (s, 9H) , 1.28 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 1.60 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.66 (ra, 1H) , 3.91 (m, 1H), 4.33 (m, 2H) , 4.61 (bt, 1H) , 4.97 (d, 1H, J=11.0 Hz), 5.19 (m 2H) , 6.09 (m, 1H) , 6.88 (d, 1H, J= 7.1 Hz), 7.35-7.46 (m, 4H) , 7.78 (d, 1H, J= 8.2 Hz) , 8.12 (d, 1H, J=8.3 Hz) ; CL-EM C (tiempo de retención: 2.60; EM m/z 580 (M+H)+ Etapa 3 : A una solución de BocN-P3 (L-tBuGly) - P2 [ (Boc (4R)-(naftal-l-oxo) prolina) ] -Pl (1S, 2R Vinil Acca)-COOH (38mgs, 0.066 mmol) (Ejemplo 471, Etapa 2) en 2.2 mL tetrahidrofurano, se le agregó 1, 1' -carbonil diimidazol (13mgs, 0.079 mmol). La mezcla resultante se llevó a reflujo por 30 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. a este punto, se agregó metansulfonamida (16mgs, 0.16 mmol) y DBU (20µ1., 0.13 mmol) . La reacción se agitó durante 2 dias y luego se agregó más DBU (10 µL) y metansulfonamida (9 mgs) . Después 24 horas, la reacción se diluyó con 50 mL de acetato de etilo y se lavó con 50 mL de HC1 0.25N y 50 mL de salmuera. La solución se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó usando una placa CCD preparativa 20X40cM de Analtech (eluyente 3-2 acetato de etilo-hexanos ) para dar el Compuesto 471 (25mgs, 58%) como un sólido tipo película blanco. ½ RMN (d4-MeOH, 500MHz) d 1.03 {s, 9H) , 1.34 (s, 9H) , 1.80 (m, 1H) , 2.18 (m, 1H) , 2.31 (m, 1H) , 2.68 (m, 1H) , 3.09 (bs, 3H) , 4.04 (m, 1H) , 4.20-4.44 (m, 2H) , 4.51 (aparente t, 1H) , 5.08 (m, 1H) , 5.25-5.31 (m, 2H) , 5.77 (m, 1H) . 6.93 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.36-7.45 (m, 4H) , 7.77 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 8.15 m, 1H) ; CL-EM C (tiempo de retención: 2.57 ; EM m/z 657 (M+H)+ Sección L: Ejemplo 472: Estudios Biológicos Ensayos de Péptidos FRET del Complejo de Proteasa NS3/4A del VHC Recombinante El propósito de este ensayo in vitro fue medir la inhibición de los complejos de NS3 proteasa del VHC derivados de las cepas de BMS, H77C o J416S como se describen a continuación por los compuestos de la presente invención. Este ensayo proporciona una indicación de la forma en que los compuestos efectivos de la presente invención estarían en la inhibición de la actividad proteolítica del VHC. Se obtuvo suero de un paciente infectado con VHC del Dr. T. . right, San Francisco Hospital. Se construyo una plantilla de ADNc de longitud completa preparado por ingeniería (ácido, desoxiribonucleico de complementos) del genoma del VHC (cepa BMS) , a partir de fragmentos de ADN obtenidos por PCR de transcripción inversa (RT-PCR) del ARN del suero (ácido ribonucleico) y usando los cebadores seleccionados sobre la base de la homología entre las cepas de otro genotipo la. A partir de la determinación de la secuencia del genoma completo, se asignó un genotipo la al aislado VHC de acuerdo con la clasificación de Simmonds et al. (Ver P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmis , BC Dow, EA Follett, PL Yap y H Marsden, J. Clin. Microbiol., 31(6), 1493-1503 (1993) ) . La secuencia de aminoácidos de la región no estructural NS2-5B, se demostró que era >97% idéntica al genotipo de VHC de (H77C) y 87% idéntica del genotipo Ib (J4L6S) . Los clones infecciosos, H77C (genotipo la) y J4L6S (genotipo Ib) se obtuvieron de R Purcell (NIH) y se publicaron las secuencias en Genbank (AAB67036, ver Yanagi, M., Purcell, R.H., Emerson, S.ü. y Bukh, J. Proc . Nati. Acad. Sci. U.S.A. 94 (16) , 8738-8743 (1997); AF054247, ver Yanagi, M., St Claire, M., Shapiro, M., Emerson, S.U., Purcell, R.H. y Bukh, J, Virology 244(1), 161-172. (1998)). Las cepas B S, H77C y J4L6S se usaron para la producción de los complejos de proteasa NS3/4a recombinantes. El ADN que codifica el complejo de proteasa NS3/4a del VHC recombinante (aminoácidos 1027 a 1711) para estás cepas, se manipularon como se describen en P. Gallinari et al. (ver Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R. Biochemistry. 38 (17 ): 5620-32 , (1999)). Brevemente, se agregó un extremo solubilizador de tres Usinas en la terminación 3' de la región codificadora NS4A. La cisteina en la posición Pl del sitio de desdoblamiento NS4A-NS4B (aminoácido 1711) se cambió a glicina para evitar el desdoblamiento proteolitico de la etiqueta de lisinas. Además, se introdujo una mutación de cisteina a serina por PCR en la posición del aminoácido 1454 para evitar el desdoblamiento autolitico en el dominio de la helicasa NS3. Se clonó el fragmento de ADN de la variante en el vector de expresión, bacteriano pET21b (Novagen) y se expresó el complejo NS3/4a en la sepa de Escherichia . coli BL21 (DE3) (Invitrogen) siguiendo el protocolo descrito por P. Gallinari et al. (ver Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti , Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R. , J Virol 72 (8) : 6758-69 (1998)) con modificaciones. Brevemente, se indujo la expresión de NS3/4a con Isopropil ß-D-l-tiogalactooiranosida (IPTG) 0.5mM por 22 horas a 20°C. Una fermentación típica (10L) produjo aproximadamente 80g de pasta celular húmeda. Las células se volvieron a suspender en una solución amortiguadora de lisis (lOmL/g) que consiste de ácido N- (2-Hidroxietilo) Piperazina-N'-(2-Etano sulfónico) 25 mM (HEPES) , pH7.5, glicerol al 20%, Cloruro de Sodio 500mM, (NaCl) , 0.5% Triton-X100, lug/ml lisozima, Cloruro de Magnesio 5mM (MgCl2) , lug/ml Dnasel, 5mM ß-Mercaptoetanol (ß??) , ácido etilendiamin tetracético-inhibidor de proteasa (EDTA) libre (Roche) , homogeneizado e incubado por 20 minutos a 4°C. El homogeneizado se sónico y se clarificó por ultra centrifugación a 235000g por 1 hora a 4°C. Se agregó imidazol al sobrenadante hasta una concentración final de 15mM y se ajustó el pH hasta 8.0. El extracto crudo de proteínas se cargó en una columna de ácido 5 nitrilo triacético-Níquel (Ni-NTA) pre equilibrada con solución amortiguadora B (25mM HEPES, pH8.0 glicerol 20%, 500mM NaCl, 0.5% Triton-X100, imidazol 15mM, 5mM ß ?) . Se cargó la muestra a una relación de flujo de ImL/min. La columna se lavó con 15 volúmenes de columna de solución 0 amortiguadora C (igual que la solución amortiguadora B excepto con 0.2% Triton-X100) . Se eluyó la proteína con 5 volúmenes de columna de la solución amortiguadora D (igual que la solución amortiguadora C excepto con el imidazol 200mM) . 5 Las fracciones que contienen el complejo de proteasa NS3/4a se acumularon y cargaron en una columna desaladora Superdex-S200 pre equilibrada con solución amortiguadora D (25mM HEPES, pH7.5, 20% glicerol, 300mM NaCl, 0.2% Triton- X100, lOmM ß ?) . Se cargó la muestra a una relación de flujo 0 de ImL/min. Las fracciones que contienen el complejo de • '..proteasa NS3/4a se acumularon y concentraron hasta aproximadamente 0.5mg/ml. La pureza de los complejos de NS3/4a proteasa, derivados de las cepas BMS, H77C y J4L6S, se juzgo que eran superiores al 90% por SDS-PAGE y por análisis 5 de espectometría de masas.
La enzima se almacenó a -80°C, se deshielo sobre hielo y se diluyó previo a su uso en una solución amortiguadora de ensayo. El substrato usado para el ensayo de NS3/4A proteasa fue RET SI (Substrato de Desipéptido Transferencia de Energía de Resonancia; AnaSpec, Inc. cat # 22991) (péptido FRET) , descrito por Taliani et al. en Anal. Biochem. 240(2) :60-67 (1996) . La secuencia de este péptido se basa fácilmente en el sitio de desdoblamiento natural NS4A/NS4B excepto de que hay una ligadura éster más que un enlace de amida en el sitio de desdoblamiento. Se incubó el substrato de péptidos con uno de los tres complejos recombinantes NS3/4a, en ausencia o presencia de un compuesto de la presente invención, y la formación de un producto de reacción fluorescente se siguió en tiempo real usando un Cytofluor Series 4000. Los reactivos fueron como siguen: Se obtuvieron HEPES y glicerol (ültrapure) de GIBCO-BRL. Se obtuvo dimetil sulfóxido (DMSO) de Sigma. Se obtuvo ß-Mercaptoetanol de Bio Rad. Solución amortiguadora de ensayo 50mM HEPES, pH7.5; 0.15M NaCl; 0.1% Tritón; 15% Glicerol; lOmM ß?? . Substrato: Concentración final 2µ (a partir de una solución de reserva 2mM. e ' DMSO almacenado a -20°C) . Tipo la de NS3/4A de VHC (Ib) , concentración final 2-3nM (a partir de una solución de reserva 5µ? en HEPES 25mM, pH7.5, 20% glicerol, 300mM NaCl, 0.2% Triton-X100, lOmM ß??) . El ensayo se efectuó en una placa negra de poliestireno de 96 pozos de Falcon. Cada pozo contenía 25 µ? del complejo de proteasa NS3/4A en solución amortiguadora de ensayo, 50µ1 de un compuesto de la presente invención en solución amortiguadora de ensayo/DMSO al 10% y 25µ1 de substrato de solución amortiguadora de ensayo. También se preparó un control (sin compuesto) en la misma placa de ensayos. Se mezcló el complejo de enzimas con una solución o compuesto por 1 minuto antes de iniciar la reacción enzimática por la adición del substrato. La placa de ensayo se leyó inmediatamente usando un Cytofluor Series 4000 (Perspective Biosystems) . El instrumento se fijó para leer una emisión de 340nm y excitación de 490nm a 25°C. Las reacciones se siguieron generalmente por aproximadamente 15 minutos. Se calculó el porcentaje de inhibición con la siguiente ecuación : 100- [ (6Finh/5FCOn)xl00] en donde 5F es el cambio EN la fluorescencia sobre un rango lineal de la curva. Se aplicó un ajuste de una curva no lineal a los datos de concentración inhibición y se calculó una concentración efectiva al 50% (IC50) por el uso de un programa de computo de ajuste Excel XI- usando la ecuación, y=A+( (B-A)/(l+( (C/x)AD) ) ) . Todos los compuestos probados se encontró que tenían IC50s de 10 µ? o menos. Además, los compuestos de la presente invención, que se probaron contra más de un tipo del complejo NS3/4A, se encontraron que tenían propiedades inhibidoras similares aunque los compuestos demostraron uniformemente una potencia superior contra las cepas Ib como se compara con las cepas la.
Ensayos de Especificidad Se efectuaron ensayos de especificidad para demostrar la selectividad de los compuestos de la presente invención, al inhibir la proteasa NS3/4A del VHC en comparación con otra serina o cisterna proteasas. Las especificidades de los compuestos de la presente invención se determinaron contra una diversidad de serinas proteasa: elastasa de leucocito humano (HLE) , elastasa pancreática porcina (PPE) , y quimiotripsina pancreática humana y una cisterna proteasa: la catepsina B del hígado humano. En todos los caso, se usó un protocolo de formato de placa de 96 pozos, usando un substrato colorimétrico de p-nitroanilina (pNA) específico para cada enzima como se describió previamente (Patente WO 00/09543) con algunas modificaciones a los ensayos de la serina proteasa. Todas las enzimas se adquirieron de Sigma mientras que los substratos fueron de Bachem. Cada ensayo incluye una pre incubación de inhibidor-enzima de 2 horas a temperatura ambiente, seguida por la adición de un substrato e hidrólisis hasta ~30% de conversión como se mide en un lector de microplacas Spectramax Pro. Las concentraciones de compuesto variaron desde 100 a 0.4 µ? dependiendo de su potencia. Las condiciones finales para cada ensayo fueron como siguen : clorohidrato de Tris (hidroximetilo) aminometano 50mM (Tris-HCl)pH8, 0.5M sulfato de sodio (Na2S04) , 50mM NaCl, 0. lm EDTA, 3% DMSO, 0.01% T een- 20 con: 133 µ succ-AAA-pNA y 20nM HNE o 8n PPE; 133 µ? succ-AAV-pNA y 15nM HLE; 100 µ? succ-AAPF-pNA y 250pM Cymotripsina . lOOmM NaHP04 (fosfato ácido de sodio) pH 6, 0. lmM EDTA, 3% DMSO, lmM TCEP (clorohidrato de Tris (2-carboxietil) fosfina 0.01% Tween-20, 30µ? Z-FR-pNA y 5nM Catepsina B (reserva de enzima activada en solución amortiguadora que contiene 20mM TCEP antes del uso) . Se calculó el porcentaje de inhibición usando la fórmula : [1- ( (ÜVinh-ÜVbiank) /UVcti-ÜVbiank) ) ] 100 Se aplicó un ajuste de curva no lineal a los datos de concentración inhibición y se calculó la concentración efectiva al 50% (IC50) por el uso de un programa de computo de ajuste Excel XI- .
Ensayo Basado en Células del Replicón VHC Se estableció un sistema de células enteras del replicón de VHC como se describe en Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285 (5424) :110-3 (1999). Este sistema permite evaluar los efectos de los compuestos de proteasa de VHC en la replicación de ARN de VHC. Brevemente, al usar la cepa IB del VHC en la secuencia descrita en el documento de Lohmann (número de evaluación AJ238799) , se generó un ADNc de VHC que codifica el sitio de entrada de ribosomas internos 5' (IRES) , el gen de resistencia a la neomicina, el EMCV (virus de encefalomiocarditis-IRES y las proteínas no estructurales de VHC, NS3-NS5B, y la región 3' no traducida (NRT) . Los transcriptos in vitro del ADNc se transfectaron en la línea celular de hepatoma humano, Huh7. La selección de las células que expresan constitutivamente el replicón de VHC se logró en presencia del marcador de selección neomicina (G418). Las líneas celulares resultantes se caracterizaron por una producción de ARN de hebra positiva y negativa y una producción de proteínas durante el tiempo. Las células Huh7 que expresan constitutivamente el replicón de VHC, se hicieron crecer en medios de Eagle modificado de Dulbeco (DMEM) que contienen suero de borrego fetal 10% (FCS) y 1 mg/ml G418 (Gibco-BRL) . Se sembraron las células la noche anterior (1.5 x 10* células/pozo) en placas estériles de cultivo de tejido de 96 pozos. Se prepararon controles de compuesto y sin compuesto en DMEM que contenían 4% FCS, 1:100 Penicilina/Estreptomicina, 1:100 L-glutamina y 5% D SO en la placa de dilución (0.5% DMSO de concentración final en el ensayo) . Se agregaron mezclas de compuesto/DMSO a las células y se incubaron por 4 días a 37 °C. Después de 4 días, se enjuagaron totalmente las placas con solución salina amortiguada de fosfato (PBS) (3 veces 150µ1) . Se Usaron las células con 25µ1 de un reactivo de ensayo de . lisis que contiene el péptido FRET (RET SI, como se describe para el ensayo de enzimas in vitro) . El reactivo de ensayo de lisis se hizo de un reactivo de lisis de cultivo de células de luciferasa en células 5X (Promega #E153A) diluido hasta IX con agua destilada, se agregó NaCl hasta 150mM final, el péptido FRET se diluyó hasta 10 µ final desde una reserva 2 mM en 100% DMSO. La placa se colocó luego en un instrumento Cytofluor 4000 que se habia fijado en una excitación de 340nm/emisión 490, modo automático por 21 ciclos y la placa se leyó en el modo cinético. Se efectuaron determinaciones EC50 como se describe para las determinaciones IC50. Como un ensayo secundario, las determinaciones EC50 para el ensayo de replicón GRET se confirmaron en un ensayo cuantitativo de ARN. Se lisaron las células usando el kit Rneasy (Qiagen) . Se normalizó el ARN total purificado usando RiboGreen (Jones LJ, Yue ST, Cheung CY, Singer VL, Anal.
Chem., 265 (2) :368-7 (1998) y la cuantifícación relativa de la expresión de ARN del VHC evaluada usando el procedimiento Taqman (Kolykhalov AA, ihalik K, Feinstone SM, Rice CM, Journal of Virology 74, 2046-2051 (2000)) y el kit de una etapa Thermoscript de RT-PCR cuantitativo de platino (Invitrogen cat # 11731-015) . Brevemente, el ARN se llevó hasta un volumen de 5µ1 (> lng) se agregó a una mezcla Ready de 20µ1 que contenia lo siguiente: 1.25X de una mezcla de reacción Thermoscript (que contiene sulfato de magnesio y 2-desoxinucleósido 5' -trifosfatos (dNTPs) ) , 3mM dNTPs, cebador delantero 200nM (secuencia: 5' -gggagagccatagtggtctgc-3' ) , cebador inverso 600nM (5' -cccaaatctccaggcattga-3 ' ) , sonda ???? (5' -6-FAM-cggaattgccaggacgaccgg-BHQ-l-3' ) (FAM: amidita de fluoresceina-aminohexilo; BHQ: Apagador de Orificio Negro) , ?µ? de cantidad de colorante de referencia Rox (Invitrogen cat # 12223-012) y una mezcla de polimerasa Taq de platino plus Thermoscript. Se diseñaron todos los cebadores con el programa de cómputo ABI Prism 7700 y se obtuvieron de Biosearch Technologies, Novato, CA. Las muestras que contenían las concentraciones conocidas del transcrito de ARN del VHC se corrieron como estándares . Al usar el siguiente protocolo de ciclo (50°C, 30 min; 95°C, 5 min; 40 ciclos de 95°C, 15 sec, 60°C, 1 min), se cuantificó la expresión del ARN del VHC como se describe en el manual Perkin Elmer usando el detector de secuencias ABI Prism 7700.
Ejemplos Biológicos Los compuestos representativos de la invención se evaluaron en el ensayo de células de replicón de VHC y/o en los diversos ensayos de especificidad detallados. Por ejemplo, el compuesto 34 se encontró que tiene un IC50 de 23 nanomolar (NM) contra la cepa NS3/4A BMS en el ensayo de enzimas. Se obtuvieron valores similares de potencia con el H77C (IC5o de 3 nM) publicado y las cepas J4L6S (IC5o de 2.9nM) . El valor EC50 en el ensayo de replicón fue 166 nM. En los ensayos de especificidad, se encontró que el mismo compuesto tiene la siguiente actividad HLE > 100 µ?; PPE > 200 µ?; quimiotripsina > 200 µ?; catepsina B > 200 µ?. Estos resultados indican que esta familia de compuestos es altamente especifica para la proteasa NS3 y muchos de estos miembros inhiben la replicación del replicón VHC. Los compuestos de la invención actual se probaron y encontraron que tienen las actividades en los rangos como siguen : Rangos de actividad IC50 (cepa NS3/4A BMS) : A es 10 - 100 micromolar (µ?) ; B es 1 - 10 µ?; C es 0.1 -1 µ?; D es <0.1µ?.
Rango de actividad EC50 (para los compuestos probados) : A es 10 -100 µ?; B es 1 - 10 µ?; C es 0.1 -1 µ?; D es <0.1µ?.
Observar que por el uso del número de ejemplo de patente y el número de compuesto de patente que se muestra en la tabla se pueden encontrar en ella las estructuras de los compuestos . De acuerdo con la presente invención, los compuestos tienen una actividad biológica a (ECSO) de 10 uM o menos, más preferiblemente 1 µ? o menos y más preferiblemente 100 nM o menos.
Tabla 1 Actividad biológica Rango IC50 Rango EC50 Número de Número de ejemplo de Compuesto de patente patente D D 1 1 D C 2 2 D D 3 3 D D 4 4 D D 5 5 C C 6 6 D C 7 7 C B 8 8 D C 9 9 '' D D 10 10 D D 11 11 D D 12 12 D D 13 13 D D 14 14 C B 15 15 D C 16 16 D D 17 17 D D 18 18 D D 19 19 D C 20 20 D D 21 21 D C 22 22 D D 23 23 D D 24 24 D D 25 25 D D 26 26 D D 27 27 D D 28 28 D D 29 29 D D 30 30 D D 31 31 D D 32 32 D D 33 33 D C 34 34 D D 35 35 D D 36 36 D D 37 37 D D 38 38 D D 39 39 D C 4 0 40 D D 41 41 D D 42 42 C B 45 45 C B 46 46 D C 47 47 B 48 48 B 49 49 C B 50 50 B 52 52 C B 53 53 D C 55 55 D D 56 56 D C 57 57 D D 58 58 D C 59 59 D B 60 60 ¦ . -C : B 61 61 D D 62 62 D B 63 63 D D 64 64 D C 65 65 D C 66 66 D D 67 67 D D 68 68 D D 69 69 D D 70 70 D D 71 71 D C 72 72 D C 73 73 D D 74 74 D D 75 75 D D 76 76 D C 77 77 D B 78 78 D C 79 79 D B 80 80 D C 81 81 D C 82 82 D C 83 83 D C 84 84 c B ·¦ 85 85 B A 8 6 8 6 B A 87 87 B A 88 88 D D 89 89 D C 91 91 D D 92 92 C ' C 93 93 D D 94 94 D C 95 95 D D 96 96 D D 97 97 B 99 99 C B 100 100 D D 101 101 D D 102 102 D D 103 103 D D 104 104 D D 105 105 D D 106 106 D C 107 107 D D 108 108 D D 109 109 D C 110 110 • · D C 120 120 D C 121 121 D C 122 122 D C 123 123 c B 124 124 D D 125 125 D C 126 126 D C 127 127 D C 128 128 C C 129 129 D c 130 130 C B 131 131 D B 132 132 C B- 133 133 D C 134 134 D C 135 135 D C 136 136 D D 137 137 D D 138 138 D C 139 139 D B 140 14 0 D D 141 141 D D 142 142 D D 143 143 D C 144 144 D C 145 145 D D 146 14 6 D B 147 147 D D 148 148 D D 149 14 9 D D 150 150 D D 151 151 D D 152 152 D D 153 153 D C 154 154 D D 155 155 D C 180 180 D C 181 181 D C 182 182 D D 183 183 D D 185 185 D D 186 186 D C 187 187 D C 188 188 D C 18 9 189 D C 190 190 D C 191 191 D D 192 192 D C 193 193 D C 194 194 D D 195 195 D B 196 196 C A 197 197 D C 198 198 D C 199 199 D D 200 200 D D 201 201 D B 202 202 D C 204 204 D D 206 206 D D 207 207 D C 209 209 D D 210 210 D D ¦ 211 211 D D 212 212 D D 213 213 D D 215 215 D D 219 219 D D 220 220 D D 223 223 D C 224 224 D C 225 225 D D 227 227 D D 229 229 C C 230 230 B 231 231 D D 232 232 C C 233 233 D C 235 235 D C 237 237 D C 238 238 D D 239 239 D D 240 240 D D 241 241 D B 242 242 C A 243 243 D A 244 244 C 245 245 D D 250 250 D D 251 251 D D 252 252 D D 253 253 D D 254 254 D C 255 255 A 256 256 D D 257 257 D D 258 258 D D 259 259 D C 260 260 D D 261 261 D D 262 262 C C 263 263 C B 264 264 D D 265 265 D ? 266 266 D D 267 267 D D 268 268 D C 269 269 D C 270 270 D C 271 271 D D 272 272 D D 273 273 D C 274 274 D D 275 275 D D 276 276 D D 277 277 D D 278 278 D D 279 279 : : ¦ D D -¦ 280 280 D D 281 281 D C 282 282 D c 283 283 c A 284 284 D D 285 285 D D 286 286 D C 287 287 D B 288 288 D C 289 289 D D 290 290 D D 291 291 D C 292 292 D C 293 293 D C 294 294 C B 295 295 D C 296 296 C B 297 297 D D 298 298 D C 299 299 D C 300 300 D D 320 320 D C 321 321 • · D D 322 322 D C 323 323 D C 324 324 D D 325 325 D D 326 326 D D 327 327 D D 328 328 D D 329 329 D D 330 330 D 331 331 C C 334 334 D B 335 335 C B 336 336 C B 337 337 D B 338 338 D B 339 339 D A 340 340 B 341 341 B 342 342 B 343 343 C 344 344 B A 345 345 B 34 6 34 6 C A 347 347 ? 348 348 B 34 9 349 C A 350 350 B 351 351 A 352 352 A 353 353 B 354 354 C A 355 355 C B 356 356 D C 357 357 C B 370 370 D D 371 371 i D D 372 372 D D 373 373 D C 374 374 D D 375 375 D D 376 376 D C 377 377 D D 378 378 D D 379 379 D C 380 380 D C 381 381 D C 382 382 " ·' D ' D 383 383 D D 384 384 D D 385 385 C B 386 386 D D 410 410 D C 411 411 D D 412 412 D D 413 413 D D 414 414 D D 415 415 D C 420 420 D C 421 421 D B 422 422 C 423 423 D C 424 424 C B 425 425 D C 42 6 426 D C 427 427 D C 428 428 D D 429 429 D C 430 430 D C 431 431 D C 432 432 • · · G B 433 433 D C 434 434 D c 435 435 D c 436 436 D C 437 437 D C 438 438 D C 450 450 B 451 451 B 452 452 453 453 C B 454 454 C 470 470 B 471 471 Sección. M Tabla 2 Los siguientes compuestos que se pueden hacer usando los métodos aquí descritos y específicamente en las secciones A hasta la de la sección de ejemplificación y más específicamente en las secciones B, E, F y G. Adicionalmente, deben quedar claro que cada uno de los grupos B, í¾/ ¾/ y % que se muestran a continuación se puede reemplazar por cualquiera de los grupos ejemplificados en las secciones A a la K y en algún otro lado en la presente o designados en la Fórmula I. Por ejenplo, el grupo í¾ en la Tabla 2 se muestra como un grupo t-butilo pero alguien experto en la técnica reconocería que para cada una de las entradas abajo citadas este grupo se puede reemplazar con un grupo isopropilo o un alquilo QL-6 substituido con un alcoxi. O el grupo B que se muestra a continuación se puede reemplazar con una porción de tert butil urea para cada una de las entradas abajo citadas.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que tiene la fórmula caracterizado porque: (a) ¾ es Ci-8 alquilo, C3_7 cicloalquilo, o C4-10 alguilocicloalquilo ; (b) m es 1 ó 2; (c) n es 1 ó 2; (d) 2 es H Ca._s alquilo, C2_s alquenilo o C3_7 cicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con halógeno ; (e) R3 es CI-B alquilo opcionalmente substituido con halo, ciano, amino, Ci-g dialguilamino, C6.10 arilo, C7-14 alguilarilo, C1-6 alcoxi, carboxi, hidroxi, ariloxi, C7-14 alquilariloxi, C2-e alquiléster, C8-is alquilariléster; C3-12 alquenilo, C3_7 cicloalquilo, o CÍ-XQ alquilcicloalquilo, en donde el cicloalquilo o alquilcicloalquilo están opcionalmente substituidos con hidroxi, Ci-6 alquilo, C2-s alguenilo o Ca_6 alcoxi; o R3 junto con el átomo de carbono al cual se colocan, forma un grupo C3-7 cicloalquilo opcionalmente substituido con C2-e alquenilo; (f) Y es H, fenilo substituido con nitro, piridilo substituido con nitro, o Ci_6 alquilo opcionalmente substituido con ciano, OH o C3.7 cicloalquilo; con tal de que si R4 o R5 es H entonces Y es H; (g) B es H, Ci_6 alquilo, R4-(C=0)-, R40(C=0)-; R -N(R5)-C(=0), -R4-N(RS) -C(=S) -, R4S02-, o 4-N(R5)-S02-; (h) R4 es (i) Ci_io alquilo opcionalmente substituido con fenilo, carboxilo, Ca-6 alcanoilo, 1-3 halógeno, hidroxi, OC (O) Cx_6 alquilo, Ci_s alcoxi, amino opcionalmente substituido con Ci_6 alquilo, amido, o (alquilo inferior) amido; (ii) C3_7 cicloalquilo, C3_7 cicloalcoxi, o C4_10 alquilcicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con hidroxi, carboxilo, (QL-6 alcoxi) carbonilo, amino opcionalmente substituido con Cx_ 6 alquilo, amido, o (alquilo inferior) amido; (iii) C6_10 arilo o C7_16 ariloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con QL-6 alquilo, halógeno, nitro, hidroxi, amido, (alquilo inferior) amido, o amino opcionalmente substituido con Ci_6 alquilo; (iv) Het ; (v) biciclo (1.1.1) pentano; o (vi) -C(0)0C!_ 6 alquilo, C2-s alquenilo o C2-e alquinilo; (i) R5 es H; CA_6 alquilo opcionalmente substituido con 1-3 halógenos; o Ci_5 alcoxi con tal de que R4 es Ci-ao alquilo; (j) X es 0, S, SO, S02, OCH2í CH20 o NH; (k) R' es Het; o C6-io arilo o C7_i4 alguiloarilo, opcionalmente substituido con Ra; y (1) R es Ci-s alquilo, C3-7 cicloalquilo, C%.& alcoxi, C3-7 cicloalcoxi, halo-Ci-6 alquilo, CF3, mono- o di- halo-Cx-g alcoxi, ciano, halo, tioalquilo, hidroxi, alcanoilo, N02, SH, , amino, Ci_6 alquilamino, di (Ci-6) alquilamino, di (¾_6) alquilamida, carboxilo, (Ca,6) carboxiéster, C1-6 alquilsulfona, Ci_s alquilsulfonamida, di (Ci_6) alquilo (alcoxi) amina, C6-i0 arilo, C7-i4 alquilarilo, o un heterociclo monociclico de 5-7 miembros; con la condici no es o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es C3-7 cicloalquilo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es Ci-6 alquilo, C2.6 alquenilo o C3_ 7 cicloalquilo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es C2-e alquenilo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es Ci_8 alquilo opcionalmente substituido con C6 arilo, CX-e alcoxi, carboxi, hidroxi, ariloxi, C7_14 alquilariloxi , C2-s alquiléster, C8-a5 alquilariléster; C3-a2 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, o C _ao alquilcicloalquilo .
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es CX-S alquilo opcionalmente substituido con Ci_6 alcoxi; o C3.7 cicloalquilo.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es H.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es H, Cx-S alquilo, R4-(C=0)-, R40(C=0)-, R4-N(R5) -C (=0) , ~R4-N(R5) -C (=S) -, R4S02-, o R4-N(R5)-S02- .
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque B es R4-(C=0)~, R0(C=0)-, ó R4-N(R5)-C(=0) -
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque B es R40(C=0)-, y R4 es Cx-6 alquilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es (i) Ci_i0 alquilo opcionalmente substituido con fenilo, carboxilo, Ci_6 alcanoilo, 1-3 halógeno, hidroxi, Ci_6 alcoxi; (ii) C3-7 cicloalquilo, C3.7 cicloalcoxi, o C4_i0 alquilcicloalquilo; (iii) Cs_10 arilo o C7_ 16 ariloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con Ci_s alquilo o halógeno .
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R es (i) Ci_10 alquilo opcionalmente substituido con 1-3 halógeno o (¾_6 alcoxi; o (ii) C3_ cicloalquilo o C4_10 alquilcicloalquilo .
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es H o ??.ß alquilo opcionalmente substituido con 1-3 halógenos.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R5 es H.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es O, o NH.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R' es Het; o Cs-a? arilo opcionalmente substituido con Ra.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R' es Het.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el heterociclo contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de azufre o un átomo de oxígeno en el anillo.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el heterociclo está substituido con al menos uno de C^6 alquilo, Ci_s alcoxi, halo, C6-io arilo, C7_ 14 alquilarilo, o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la 1, caracterizado porque Ra es ¾_6 alquilo, C3 Ci-6 alcoxi, halo-Ca-s alquilo, halo, amino, hetrociclo monocíclico de 5-7 miembros.
  21. 21. Un compuesto que tiene la Fórmula: caracterizado porque: (a) R2 es C3-7 cicloalquilo; (b) R2 es Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo o C3_7 cicloalquilo; (c) R3 es Ci-a alquilo opcionalmente substituido con Ce arilo, Ci_s alcoxi, carboxi, hidroxi, ariloxi, C7_14 alquilariloxi, C2-e alquiléster, C8-i5 alquilariléster ; C3_i2 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, o C4-10 alquilcicloalquilo; (d) Y es H; (e) B es H, Cx.6 alquilo, R4-(C=0)-, R40(C=0)-, R4-N(R5)-C(=0)-, R4-M(R5) -C(=S) R4S02-, o R4-N (R5) -S02- ; (f) R4 es (i) Ci-10 alquilo opcionalmente substituido con fenilo, carboxilo, Ci_s alcanoilo, 1-3 halógeno, hidroxi, Ci_6 alcoxi; (ii) C3-7 cicloalquilo, C3_7 cicloalcoxi, o C4.10 alquilcicloalquilo; o (iii) Cs_i0 arilo o C7-.16 arilalquilo, cada uno opcionalmente substituido con Ca_s alquilo o halógeno; (g) 5 es H o ¾-6 alquilo opcionalmente substituido con 1-3 halógenos; (h) X es 0, o NH; (i) R' es Het; o C6-io arilo opcionalmente substituido con Ra; y (j ) R es Ci-6 alquilo, C3_7 cicloalquilo, Ci_s alcoxi, halo-Ci-s alquilo, halo, amino, C6 arilo, o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros; con la condición de que Xa- R' no es - o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R' es heterociclo bicíclico.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el heterociclo contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de azufre o un átomo de oxígeno en el anillo. 2 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 22 caracterizado porque el heterociclo está substituido con al menos un Ci_6 alquilo, Ci_s alcoxi, halo, C6 arilo, y un eterociclo monociclico de 5-7 miembros. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 caracterizado porque R' es un heterociclo biciclico que contiene 1 átomo de nitrógeno y está substituido con metoxi y al menos uno de un C¿ arilo y un heterociclo monociclico de 5-7 miembros. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R' es un heterociclo monociclico. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el heterociclo contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de azufre o un átomo de oxígeno en el anillo . 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el heterociclo está substituido con al menos uno de Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, halo, Cs_io arilo, C7-a4 aquilarilo, o un heterociclo monociclico de 5-7 miembros. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R' es un heterociclo monociclico que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y substituido con metoxi y al menos uno de un C6 arilo y un heterociclo monociclico de 5-7 miembros. 30. Un compuesto que tiene la Fórmula: (III) caracterizado porque: (a) Ri es C3_7 cicloalquilo; (b) R2 es C2-6 alquenilo; (c) R3 es Ci_8 alquilo; (d) Y es H; (e) B es R40(C=0)-, o R4-N (R5) -C (=0) - ; (f) R4 es Ci-io alquilo; (g) R5 es H; ( ) R' es un eterociclo bicíclico opcionalmente substituido con Ra; y (i) Ra es C s alquilo, Ca_6 alcoxi, halo, Cs arilo, o un heterociclo raonocíclico de 5-7 miembros; con la condición de que O- R' no es o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Ri es ciclopropilo o ciclobutilo. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R2 es vinilo. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R3 es t-butilo. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R4 es t-butilo. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R' es quinolina o isoquinolina opcionalmente substituido con Ra. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Ri es ciclopropilo, R2 es vinilo, R3 es t-butilo, R es t-butilo, y R' es isoquinolina substituida con Ra. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque Ra es Ci-6 alcoxi. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Ra incluye además al menos un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros o un arilo C6. 39. Un método para el tratamiento de una infección por el VHC en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 40. Un método para inhibir la proteasa NS3 del VHC, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato o profármaco f rmacéuticamente aceptable del mismo. 41. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. 42. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque comprende además un agente inmunomodulador adicional . 43. La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el agente inmunomodulador adicional se selecciona del grupo que consiste de -, ß- y 5-interferones . 44. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque comprende además un agente antiviral . 45. La composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque el agente antiviral se selecciona del grupo que consiste de ribavirina y amantadina. 46. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque comprende además un inhibidor de la proteasa del VHC diferente al compuesto de la reivindicación 1. 47. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque comprende además un inhibidor de un objetivo en el ciclo de vida del VHC diferente a la NS3 proteasa del VHC. 48. La composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el otro objetivo se selecciona del grupo que consiste de helicasa, polimerasa, metaloproteasa y mezclas de los mismos. 49. El uso de la composición de la reivindicación 41, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral por hepatitis C en un paciente.
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