CN109071445A - 制备啶酰菌胺的方法 - Google Patents

Abstract

提供了用于制备具有式I的2‑氯‑N‑(4’‑氯联苯基‑2‑基)‑烟碱酰胺(啶酰菌胺)无水物的多晶型I的方法，所述方法包括以下步骤：a)以使得啶酰菌胺无水物的多晶型II溶解的量和条件，将该啶酰菌胺无水物的多晶型II溶于第一溶剂中；b)将所得溶液与水合并；c)从溶剂混合物中分离固体；并且d)干燥该固体以获得啶酰菌胺无水物的多晶型I。

Description

制备啶酰菌胺的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年5月9日提交的第1608083.0号英国专利申请的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

本发明涉及用于制备2-氯-N-(4’-氯联苯基-2-基)-烟碱酰胺(啶酰菌胺)无水物的特定多晶型的方法。具体而言，本发明涉及用于制备啶酰菌胺无水物的多晶型I的方法。

2-氯-N-(4’-氯联苯基-2-基)-烟碱酰胺，通用名称为啶酰菌胺，为具有结构式I的化合物：

啶酰菌胺为具有甲酰胺基团的杀真菌剂，并充当琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)，即线粒体的呼吸抑制剂。它于2003年首次注册用于商业用途，并且现已在包括欧洲和美国在内的50多个国家注册。

EP 0545099公开了烟碱酰胺、苯胺衍生物和2-胺基联苯基衍生物及其用于控制葡萄孢属的用途。这些主题化合物通过马库什(Markush)式定义。

US 7,241,896涉及用于生产2-卤素-吡啶-甲酸酰胺的方法。公开和例证了啶酰菌胺的制备。通过使2-氯-3-烟酰基氯化物II与2-(4-氯苯基)苯胺在溶剂系统中进行反应来合成啶酰菌胺。用碳酸钠溶液萃取后，通过冷却有机溶液来结晶啶酰菌胺。US 7,241,896中所指出的与水不混溶的有机溶剂的实例包括芳族、脂族和脂环族烃，芳族、脂族和脂环族卤代烃，无环醚(优选具有4至10个碳原子)，具有3至10个碳原子的酯，优选脂族或脂环族醇优选与脂族羧酸的那些酯(例如乙酸、丙酸或丁酸与C₃-C₈烷醇的酯，如甲基、乙基、正丙基、正丁基或异丁基乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等)，酮(优选具有4至10个碳原子)(如甲基乙基酮)，以及脂族腈(优选具有4至10个碳原子)(如丁腈)，以及上述有机溶剂的混合物。二甲苯似乎是US 7,241,896的优选溶剂。

US 8,350,046公开了通过使酰氯与芳基胺在非水性溶剂中进行反应来制备芳基甲酰胺的方法。甲苯似乎是US 8,350,046的优选溶剂。

US 7,087,239涉及烟酸苯胺和苯甲酰基苯胺衍生物的结晶水合物。US 7,087,239中具体例证了啶酰菌胺水合物的合成和回收。通过首先制备啶酰菌胺无水物来获得该水合物，该啶酰菌胺无水物在合成过程结束时作为热二甲苯中的溶液获得。冷却后，从该溶液中结晶出啶酰菌胺并且在烘箱中进行真空干燥。该无水物显示出以下物理特性：

US 7,087,239公开了可以通过在40℃下将该无水物溶解在四氢呋喃(THF)中并将所得溶液加入到水中而形成该水合物。通过过滤去除沉淀并干燥，以得到啶酰菌胺一水合物。US 7,087,239中公开的啶酰菌胺无水物的结晶变体在本文中被称作啶酰菌胺无水物的多晶型I。

US 7,501,384声称公开了啶酰菌胺无水物的新颖结晶变体。US 7,501,384中公开的结晶变体在本文中被称作啶酰菌胺无水物的多晶型II。在US 7,501,384中提出，该啶酰菌胺无水物的多晶型II更适合用于制造需要研磨/碾磨过程的制剂。

US 7,501,384描述了该啶酰菌胺无水物的多晶型II可以通过以下方法制备，该方法包括：

a)将该啶酰菌胺无水物的多晶型I溶于极性有机溶剂或芳族烃中；以及

b)通过冷却该溶剂使该啶酰菌胺无水物的多晶型II沉淀。

US 7,501,384中公开的用于制备啶酰菌胺无水物的多晶型II的可替代的方法包括：

a)将该啶酰菌胺无水物的多晶型I加热至150℃以上，直至融化；以及

b)在添加该啶酰菌胺无水物的多晶型II的晶种下，冷却融化物。

US 7,501,384描述了具有以下特性的啶酰菌胺无水物的多晶型II：

US 7,501,384使用来自西门子的单晶衍射仪给出了啶酰菌胺无水物之多晶型II的晶体学研究的如下晶胞参数：

以上示出的参数具有以下含义：

a，b，c＝晶胞的棱长；

α，β，γ＝相应的角度；并且

Z＝晶胞中的分子数。

FTIR光谱法可用于记录IR光谱。

图1为啶酰菌胺无水物的多晶型II的IR光谱；并且

图2为啶酰菌胺无水物的多晶型I的IR光谱。

常规地，从二甲苯溶液中制备啶酰菌胺无水物的多晶型I。二甲苯具有高沸点和高毒性。

因此，在本领域中对提供用于制备啶酰菌胺无水物的多晶型I的改进的方法，优选避免现有技术方法的缺点(特别是对诸如二甲苯的溶剂的依赖)的方法存在需求。

现在已经找到了用于制备啶酰菌胺无水物的多晶型I的新方法。

因此，本发明提供了用于制备具有式I的2-氯-N-(4’-氯联苯基-2-基)-烟碱酰胺(啶酰菌胺)无水物的多晶型I的方法：

所述方法包括以下步骤：

a)以使得啶酰菌胺无水物的多晶型II溶解的量和条件，将啶酰菌胺无水物的多晶型II溶于第一溶剂中；

b)将所得溶液与水合并；

c)从溶剂混合物中分离固体；并且

d)干燥该固体以获得啶酰菌胺无水物的多晶型I。

在本发明方法中的第一步骤中，通过将啶酰菌胺无水物的多晶型II溶于第一有机溶剂中来形成啶酰菌胺的溶液。第一溶剂为有机溶剂。用作第一溶剂的啶酰菌胺的适合溶剂包括醚，优选直链或环状低级醚(即具有1至12个碳原子的醚)，更优选直链或环状的C₂至C₆醚，如四氢呋喃(THF)、甲基醚、甲基乙基醚或乙醚；酮，优选C₂至C₆酮，如丙酮(acetone)、丙酮(propanone)、或丁酮；酯，优选直链C₂至C₆酯，如乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯；二甲基甲酰胺(DMF)；醇，优选直链或支链的C₁至C₈脂族醇，更优选至少一种直链或支链的C₁至C₄脂族醇，如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇；乙腈；芳烃，其优选被一个或更多个可以相同或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被一个或更多个可以相同或不同的卤素取代的烷基、硝基、卤素、醚等，如苯、甲苯或氯苯；卤代烷烃；及其混合物。优选卤代烷烃为单或二取代的烷烃。氯化物部分为烷烃的优选取代基。卤代烷烃优选为低级烷烃(即具有1至12个碳原子的烷烃)，更优选C₁至C₆卤代烷烃，如一氯甲烷或二氯甲烷，一氯乙烷或1，1-二氯乙烷或1，2-二氯乙烷，一氯丙烷或1，1-二氯丙烷或1，2-二氯丙烷或1，3-二氯丙烷。

特别优选酮作为第一溶剂，尤其是丙酮。还优选酯作为第一溶剂，尤其是乙酸乙酯；醇也是优选的，尤其是甲醇；芳族烃也是优选的，尤其是甲苯；还优选醚作为第一溶剂，尤其是四氢呋喃。

其他优选溶剂包括乙腈和二甲基甲酰胺(DMF)。

在使得啶酰菌胺无水物的多晶型I完全溶解的条件下，将啶酰菌胺无水物的多晶型II溶于一定量的第一溶剂中。步骤a)中的溶解可以在任何适合的温度下进行。如果在步骤a)中采用升高的温度，那么该温度低于第一溶剂的沸点。任选地，例如取决于所用溶剂的类型和量，可以通过将溶剂加热至升高的温度进行啶酰菌胺无水物的多晶型II的溶解。可以使用的最低温度为20℃，优选至少30℃，更优选至少40℃。取决于使用的溶剂系统，该温度可以为至多90℃，优选至多85℃，更优选至多80℃，仍更优选至多75℃。适合的温度为20℃至90℃的温度，优选30℃至90℃，更优选30℃至80℃，甚至更优选40℃至70℃，仍更优选40℃至60℃的温度。

可以在搅动，优选在搅拌和/或振荡下，进行啶酰菌胺无水物的多晶型II在第一溶剂中的溶解。

一旦啶酰菌胺无水物的多晶型II完全溶于第一溶剂中，就在该方法步骤b)中将所得溶液与第二溶剂进行合并。在本发明中，第二溶剂为水。

水与啶酰菌胺溶液的合并优选以缓慢的方式进行，如滴加。该合并可以分步或连续进行。优选将水与该啶酰菌胺溶液在搅动下，例如搅拌下进行合并，以避免该啶酰菌胺溶液的局部高浓度。可以将该啶酰菌胺溶液添加至水中。更优选地，将水添加至该啶酰菌胺溶液中。

在步骤b)中使用一定量的水直到固体开始沉淀，并且优选持续以实现固体啶酰菌胺从溶液中完全沉淀。

水能以任何适合实现啶酰菌胺从溶液中沉淀的量使用。优选地，在步骤b)中使用足以引起固体啶酰菌胺从溶液中基本上完全沉淀的量的水。例如，水按重量计的使用量可以等于步骤a)中使用的第一溶剂按重量计的量。

可以将水与步骤a)中制备的溶液在低于水沸点的任何适合温度下进行合并。10℃的较低温度是适合的，优选15℃，更优选至少20℃，仍更优选至少30℃，仍更优选至少40℃。85℃的较高温度是适合的，优选75℃，更优选70℃，仍更优选75℃，仍更优选至多70℃。10℃至85℃的温度是适合的，优选15℃至75℃，更优选20℃至65℃。优选地，步骤b)在30℃至60℃，更优选40℃至55℃，尤其50℃至55℃的温度下进行。

需要调节啶酰菌胺无水物的多晶型II在第一溶剂中的溶液的温度，达到该方法步骤b)的温度高于或低于步骤a)中所得溶液的温度的程度。优选地，该方法步骤a)中实现溶解的温度高于或至少等于步骤b)中的温度。

这能以多种方式实现。例如，可以根据需要在步骤b)期间与水合并之前，调节步骤a)所得溶液的温度。在一个便利的加工方案中，在与步骤b)中使用的水相同的温度下形成步骤a)中的啶酰菌胺溶液。

如果需要，可以任何适合的速率调节步骤a)中制备的啶酰菌胺无水物的多晶型II的溶液。调节步骤b)中的温度优选在约1至20℃/分钟，更优选1至10℃/分钟，仍更优选约5至10℃/分钟的速率下进行。优选在搅拌溶液的同时进行调节，例如通过搅拌。

在溶液已经达到步骤b)中的期望温度后，优选将该温度在选定的水平保持足以确保贯穿该溶液温度均匀的一段时间。

可替代地，可以通过在将水与溶液合并之前，首先将水的温度调节至适当的温度来调节从步骤a)中得到的溶液。例如，水的温度可以低于步骤a)中所得溶液的温度，并从而当添加到溶液中时冷却溶液。

优选地，根据需要，将从步骤a)中得到的啶酰菌胺溶液的温度调节到以上所讨论的步骤b)中的温度范围内，并且将第二溶剂的温度调节到上述范围内。以这种方式，当在该方法的步骤b)中合并时，该啶酰菌胺溶液和第二溶剂两者都处于上述范围内的温度下。优选地，当合并时该啶酰菌胺溶液的温度和水的温度基本相同。

优选地，在将从步骤a)得到的啶酰菌胺溶液与水完全合并后，将所得混合物在以上讨论的步骤b)的温度范围内保持任何适合的时间段，具体地为10至60分钟，优选15至50分钟，更优选20至40分钟，特别地为约30分钟。此后，将所得混合物冷却，例如冷却至20℃至25℃的温度。优选地，将所得混合物在冷却后保持在该温度下例如1至3小时，以使得啶酰菌胺固体完全沉淀。

然后可以任何适合的方式，如通过倾析溶剂、过滤和/或蒸发溶剂中的一种或更多种来回收从该方法步骤b)中的溶液中沉淀的固体。

然后在步骤d)中，例如在减压下，优选在真空下干燥步骤c)中回收的啶酰菌胺的固体。适合的干燥技术是本领域已知的。由于步骤b)中作为第二溶剂的水的使用，沉淀的啶酰菌胺固体被水合。因此，沉淀物的干燥进行到足以产生基本上无水的固体产物的程度。适合的干燥温度为，例如，40℃至80℃，更优选50℃至70℃，仍更优选55℃至60℃。适合的干燥时间段为，例如，至多5小时或更长，如至多6小时或8小时，具体地是8至10小时。干燥时间会根据所使用的干燥条件和干燥技术而变化。

在制备啶酰菌胺无水物的多晶型I的过程中，可以使用适当的分析方法并基于这两种多晶型的化学和物理性质来监测从多晶型II至多晶型I的转化率，一些化学和物理性质列于下表1中。

表1

无水啶酰菌胺多晶型I和多晶型II的物理特性

可以使用任何适合的分析方法。一种适合的分析技术为IR光谱法，该IR光谱法还允许例如通过特征带的位移(如C＝O伸缩振动)来对转化进行量化。例如，当无水啶酰菌胺的多晶型II转化成多晶型I时，该C＝O伸缩振动从1675cm^-1位移至1650cm^-1。1675cm^-1处的带自IR光谱图上的消失表明从多晶型II至多晶型I的完全转化。

可替代地，可以将单晶X射线衍射用于监测转化。下表2列出了这两种多晶型的晶胞参数。

表2

来自使用单晶衍射仪进行的晶体学研究的表格晶胞参数

其中符号具有以下含义：

a，b，c＝晶胞的棱长；

α，β，γ＝相应的角度；并且

Z＝晶胞中的分子数。

本发明的方法具有易于进行的优点，并且适合用于以工业规模使用。本发明的方法还提供了可以获得减少有毒溶剂的使用的优点，从而减少对环境的危害。

仅用于说明目的，通过以下实施例的方式进一步描述本发明。

除非另外指出，百分数为按重量计的百分比。

实施例

实施例1

将无水啶酰菌胺多晶型II(200g，0.583mol)添加至加有丙酮(1000mL)的反应瓶中。将该混合物加热到从50℃至55℃的温度，同时搅拌，直到啶酰菌胺已完全溶解。将所得溶液保持在50℃至55℃的温度下。

在反应瓶中，将水(800mL)加热至50℃至55℃的温度并且转移进滴液漏斗中。

将水从该滴液漏斗中滴加进所述反应瓶中并且在搅拌下与该啶酰菌胺溶液合并。逐渐地，看到固体从溶液中沉淀。在完成水的添加后，将所得混合物在50℃至55℃的温度下保持30分钟，这之后将所得混合物冷却至20℃到25℃的温度并在该温度下保持1至2小时。此后，将该混合物过滤，并且将滤饼用水洗涤。将所得固体在55℃至60℃下真空干燥8至10小时。得到192g白色粉末，产率为96％。

使用单晶X射线衍射和IR光谱鉴定该固体产物为啶酰菌胺无水物的多晶型I。

实施例2

将无水啶酰菌胺多晶型II(200g，0.583mol)添加至加有二甲基甲酰胺(1000mL)的反应瓶中。将该混合物加热到85℃至90℃的温度，同时搅拌，直到啶酰菌胺完全溶解。将所得溶液冷却并保持在50℃至55℃的温度下。

在反应瓶中，将水(1000mL)加热至50℃至55℃的温度并且转移进滴液漏斗中。

将水从该滴液漏斗中滴加进反应瓶中并且在搅拌下与啶酰菌胺溶液合并。逐渐地，看到固体从溶液中沉淀。在完成水的添加后，将所得混合物在50℃至55℃的温度下保持30分钟，这之后将所得混合物冷却至20℃至25℃的温度并保持在该温度下1至2小时。此后，将该混合物过滤，并且将滤饼用水洗涤。将所得固体在55℃至60℃的温度下真空干燥8至10小时。得到168g白色粉末，产率为84％。

使用单晶X射线衍射和IR光谱鉴定该固体产物为啶酰菌胺无水物的多晶型I。

实施例3

将无水啶酰菌胺多晶型II(200g，0.583mol)添加至加有四氢呋喃(1000mL)的反应瓶中。将该混合物加热至60℃至65℃的温度，同时搅拌，直到该啶酰菌胺完全溶解。将所得溶液冷却并保持在50℃至55℃的温度下。

在反应瓶中，将水(800mL)加热至50℃至55℃的温度并且转移进滴液漏斗中。

将水从该滴液漏斗中滴加进反应瓶中并且在搅拌下与啶酰菌胺溶液合并。逐渐地，看到固体从溶液中沉淀。在完成水的添加后，将所得混合物在50℃至55℃的温度下保持30分钟，这之后将所得混合物冷却至20℃到25℃的温度并在该温度下保持1至2小时。此后，将该混合物过滤，并且将滤饼用水洗涤。将所得固体在55℃至60℃的温度下真空干燥8至10小时。得到168g白色粉末，产率为84％。

使用单晶X射线衍射和IR光谱鉴定该固体产物为啶酰菌胺无水物的多晶型I。

Claims (17)

1.一种用于制备具有式I的2-氯-N-(4’-氯联苯基-2-基)-烟碱酰胺(啶酰菌胺)无水物的多晶型I的方法：

所述方法包括以下步骤：

a)以使得啶酰菌胺无水物的多晶型II溶解的量和条件，将啶酰菌胺无水物的多晶型II溶于第一溶剂中；

b)将所得溶液与水合并；

c)从溶剂混合物中分离固体；以及

d)干燥所述固体以获得啶酰菌胺无水物的多晶型I。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一溶剂选自直链或环状低级醚、酮、酯、醇、芳族烃、卤代烷烃、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈及其混合物。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述第一溶剂选自直链或环状C₂至C₆醚、C₂至C₆酮、C₁至C₆卤代烷烃、被一个或更多个卤素取代的芳族烃、直链C₂至C₆酯、直链或支链的C₁至C₄脂族醇、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈或其混合物。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述第一溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙腈、甲苯、一氯甲烷或二氯甲烷、一氯乙烷或1，1-二氯乙烷或1，2-二氯乙烷、或其混合物。

5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在升高的温度下进行步骤a)。

6.如权利要求5所述的方法，其中在20℃至90℃的温度下进行步骤a)。

7.如权利要求6所述的方法，其中在30℃至90℃的温度下进行步骤a)。

8.如权利要求7所述的方法，其中在30℃至80℃的温度下进行步骤a)。

9.如权利要求8所述的方法，其中在40℃至60℃的温度下进行步骤a)。

10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将水添加至从步骤a)中得到的溶液中。

11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在20℃至65℃的温度下进行步骤b)。

12.如权利要求11所述的方法，其中在30℃至60℃的温度下进行步骤b)。

13.如权利要求12所述的方法，其中在40℃至55℃的温度下进行步骤b)。

14.如权利要求13所述的方法，其中在50℃至55℃的温度下进行步骤b)。

15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在合并之前，将步骤a)中产生的溶液和水两者的温度调节至步骤b)中所需的温度。

16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在升高的温度下进行真空干燥。

17.一种用于制备基本上如已参照附图在上文中描述的2-氯-N-(4’-氯联苯基-2-基)-烟碱酰胺(啶酰菌胺)无水物的多晶型I的方法。