TWI385143B - １-（３，４-二氯苯甲基）-５-辛基雙胍或其鹽之製造方法 - Google Patents
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Description
本發明係有關於一種1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽之製造方法。
以式(1)：
所示之1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍(以下僅稱「化合物A」)或其鹽係抗菌活性高之化合物。因此，目前正在對於以該化合物作為有效成分之殺菌劑進行研究。
以往，前述化合物A係以特開平5－194361號公報記載之方法製造。
即，該專利公報中記載了使以式(2)：
所示之化合物與以式(3)：
所示之化合物進行反應，製造化合物A之方法。
依前述專利公報所記載之方法，前述化合物(2)與化合物(3)之反應係於，例如2－乙氧基乙醇、2－甲氧基乙醇、鄰二氯苯、等溶劑的存在或不存在下進行。
但是，前述溶劑中，2－乙氧基乙醇、2－甲氧基乙醇及鄰二氯苯在染色體試驗中皆為陽性，具有突變性、致畸胎性等不良性質，不適合作為製造醫藥品時之溶劑，且鄰二氯苯有沸點高之問題。因此，2－乙氧基乙醇、2－甲氧基乙醇及鄰二氯苯，無法使用於化合物A之工業製造。故，於前述專利公報，於實施例中具體使用的僅有前述溶劑中的。
前述專利公報之實施例1中，具體地記載以作為溶劑，將化合物(2)與化合物(3)之鹽酸鹽在回流之情況下加熱，以製造化合物A之1鹽酸鹽的方法。但是，該方法之產率低，以化合物(2)為基準是53.1%、以化合物(3)之鹽酸鹽為基準是56.9%，實在令人無法滿意。又，因該反應係於之沸點162－164℃的高溫下進行，故需特殊之加熱裝置，使以通用設備所行之工業化非常地困難。
如此，依據前述之習知方法，將無法於工業上製造化合物A。
本發明之課題在於提供一種製造方法，其係於使用通用設備且更低溫下，仍可在短時間內進行反應，並藉安全且操作簡單之安全方法，以高產率且高純度製造化合物A或其鹽。
本發明人為解決前述課題，專心地反覆研究更安全、容易使用之化合物A或其鹽之製造方法。雖可為避免使用特殊之加熱裝置而考慮使用低沸點溶劑，但即使使用各種低沸點溶劑，仍無法提升化合物A或其鹽之產率。本發明人對低沸點溶劑更進一步研討後，發現只要使用特定之酯系有機溶劑，便可立即解決前述之課題。本發明係根據如此之觀察所得知識而完成者。
本發明提供於後述第1~7項中顯示之1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽之製造方法。
第1項，一種1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽之製造方法，1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽係以式(1)：
所示者，且該製造方法係使以式(2)：
所示之1－氰基－3－辛基胍或其鹽與以式(3)：
所示之3,4－二氯苯甲胺或其鹽，於酯系有機溶劑中反應。
第2項，如第1項之製造方法，其中酯系有機溶劑係選自於由乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸2級丁酯、乙酸3級丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯及丙酸正丙酯所構成之群之至少一種溶劑。
第3項，如第2項之製造方法，其中酯系有機溶劑係乙酸正丁酯。
第4項，如第1~3項中任一項之製造方法，係於酸存在下進行反應。
第5項，如第4項之製造方法，其中酸係選自於由鹽酸、硫酸、磷酸與氫溴酸所構成之群之至少一種。
第6項，一種1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽之製造方法，1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽係以式(1)：
所示者，且該製造方法包含有以下步驟：使以式(4)：H2
N－(CH2
)7
CH3
(4)所示之正辛胺或其鹽與以式(5)：M－N(CN)2
(5)[式中，M表示鹼金屬]所示之化合物或其鹽，於酯系有機溶劑中反應而得以式(2)：
所示之1－氰基－3－辛基胍或其鹽；及使在前述步驟所得之1－氰基－3－辛基胍或其鹽與以式(3)：
所示之3,4－二氯苯甲胺或其鹽，於酯系有機溶劑中反應。
第7項，一種1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽之製造方法，1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽係以式(1)：
所示者，且該製造方法係使以式(4)：H2
N－(CH2
)7
CH3
(4)所示之正辛胺或其鹽與以式(5)：M－N(CN)2
(5)[式中，M表示鹼金屬]所示之化合物或其鹽，於酯系有機溶劑中反應生成以式(2)：
所示之1－氰基－3－辛基胍或其鹽，接著於不單離1－氰基－3－辛基胍或其鹽之情況下，繼續在反應溶液中加入以式(3)：
所示之3,4－二氯苯甲胺或其鹽，使1－氰基－3－辛基胍或其鹽與3,4－二氯苯甲胺或其鹽反應。
以下說明本發明1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽之製造方法。
化合物(1)或其鹽，可藉由使化合物(2)或其鹽與化合物(3)或其鹽於酯系有機溶劑中反應而得。
於此使用之酯系溶劑，可舉例如：乙酸丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸2級丁酯、乙酸3級丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯、丙酸正丙酯、碳酸二乙酯等。
該酯系有機溶劑中，以沸點100－140℃左右者為佳。
又，該酯系有機溶劑的種類，以羧酸酯為佳。
本發明方法中，理想之羧酸酯，可舉以通式(6)R1
COOR2
(6)[式中，R1
表示C1－3
之烷基，R2
表示C4－6
之烷基]所示之羧酸酯為例。而通式(6)之羧酸酯之具體例，可舉例如：乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸2級丁酯、乙酸3級丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯、丙酸正丙酯等，且以乙酸正丁酯更佳。使用如此之羧酸酯時，可以更高產率製造化合物(1)。
前述反應中，化合物(3)，相對於1莫耳之化合物(2)，通常使用0.5~1莫耳，又以0.8~1.1莫耳為佳，且以0.9~1.0莫耳更佳。
又，酯系有機溶劑之使用量，相對1g之化合物(2)，通常為2~20m1，且以3~10ml為佳，更佳者是5~8ml。
化合物(3)為鹽的形態(酸性鹽)時，以使反應系統內不存在酸為佳。
當化合物(3)為自由形式時，以使反應系統內存在酸為佳。
酸之使用量，相對於化合物(3)，為0.5~1.5當量，又以0.8~1當量為佳。
酸可舉例如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸；或前述無機酸與有機酸之混合物等。其中較佳之酸可舉鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸為例，且更佳者可舉鹽酸為例。
該反應於加溫下進行，且通常在約50~150℃，且在約100~140℃為佳之溫度進行，並且一般於約0.5~15小時後結束。
在將反應混合物，例如，冷卻後，藉由過濾、濃縮、萃取等分離操作分離粗製反應產物，並藉由管柱層析、再結晶等常用之純化操作，前述反應式－1中所得之目的化合物可從反應混合物分離純化出來。
化合物(1)之鹽生成為結晶時，該化合物之鹽之純化宜透過如下述之再結晶操作進行，藉此便可提高目的物之純度。再結晶操作係使用再結晶溶劑進行，且再結晶溶劑使用例如水、有機溶劑、或水與有機溶劑之混合物。又有機溶劑以可與水互溶者為佳，其具體例可舉例如：醇類(例如，甲醇、乙醇、1－丙醇、異丙醇、1－丁醇、異丁醇等)；以及丙酮、四氫呋喃、二烷、1,2－二甲氧乙烷、乙腈、二甲亞碸(DMSO)、N,N－二甲基甲醯胺(DMF)等。
具體而言，再結晶操作之進行係將化合物(1)之鹽加入溶劑中，邊攪拌該混合物邊加熱至該再結晶溶劑之沸點範圍，以溶解化合物(1)之鹽，然後將所得之溶液冷卻至預定溫度，再使結晶析出。
如此析出之結晶，藉過濾、離心分離等分離，視需要以少量冷溶劑清洗後，再經乾燥，即可得業經純化之目的化合物。
前述再結晶操作中，用以析出結晶之冷卻步驟的設定溫度，並無特殊限制，但是，例如，以15%乙醇為例，化合物(1)之鹽的15%乙醇溶液，宜冷卻至約40℃以下，且以0~35℃更佳，尤以10~30℃為佳。藉冷卻至前述溫度範圍，即可得高純度之目的化合物。
又，化合物(1)之鹽為鹽酸鹽時，前述再結晶操作之再結晶溶劑宜使用水與乙醇、異丙醇等醇類之混合溶劑。
此外，以前述反應式－1之方法所得之化合物(1)之鹽生成為2鹽酸鹽的結晶時，該結晶可藉由在水或水與有機溶劑混合之溶劑中進行攪拌等處理，輕易地變為1鹽酸鹽。
更具體而言，將溶劑中化合物(1)之2鹽酸鹽，於邊攪拌邊加熱至該溶劑之沸點範圍後，藉冷卻所得之溶液以析出結晶，再將該結晶藉過濾、離心分離等分離並乾燥，可藉此得化合物(1)之1鹽酸鹽。
前述操作中冷卻步驟之溫度設定並無特殊限制，但是，例如，前述已加熱之化合物(1)之2鹽酸鹽溶液，可冷卻至約40℃以下，且以0~35℃為佳，又以10~30℃更佳。
又，將溶液中之化合物(1)之2鹽酸鹽，於不加熱溶解之懸浮狀態下，進行攪拌等處理，再將該結晶藉過濾、離心分離等分離並乾燥，亦可藉此得化合物(1)之1鹽酸鹽。
在此種情況下，化合物(1)之2鹽酸鹽之懸浮液的攪拌溫度，並無特殊限制，但通常約為40℃以下，且以0~35℃為佳，又以10~35℃更佳。
由化合物(1)之2鹽酸鹽得其1鹽酸鹽之前述方法中，以不將化合物(1)之2鹽酸鹽於溶劑中加熱溶解，而於10℃至35℃的水中攪拌之方法為佳。
該種處理中使用之有機溶劑，以可與水互溶者為佳。其具體例可舉例如：醇類(例如，甲醇、乙醇、1－丙醇、異丙醇、1－丁醇、異丁醇等)；以及丙酮、四氫呋喃、二烷、1,2－二甲氧乙烷、乙腈、二甲亞碸(DMSO)、N,N－二甲基甲醯胺(DMF)等。
前述處理所得之化合物(1)之1鹽酸鹽中添加有水合物時，於含有乙醇、異丙醇等之醇15%以上，且以30%為佳之醇水溶液中，以0~60℃，又以30~50℃為佳，藉攪拌0.5~4小時，又宜攪拌1~2小時等處理後，可輕易地變為無水物。更具體而言，藉將化合物(1)之1鹽酸鹽．1/2水合物，於30%以上之乙醇水溶液中，以30~50℃攪拌約2小時等處理，可得化合物(1)之1鹽酸鹽．無水物。又，將15%之乙醇水溶液，以40~60℃以上攪拌約2小時等處理，可得化合物(1)之1鹽酸鹽．無水物。
本發明中，作為起始原料化合物使用之式(2)之化合物，例如，可藉以如下所示之方法製造。
化合物(5)中合適之鹼金屬，可舉鋰、鈉、鉀等為例。
本反應於不活性溶劑中或無溶劑下進行。於此，所使用之不活性溶劑可舉例如：水；苯、甲苯、二甲苯等芳香烴系有機溶劑；二乙基醚、四氧呋喃、二烷、單甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚系有機溶劑；二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳等鹵化烴系有機溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、3級丁醇、乙二醇等低級醇系有機溶劑；醋酸等酯肪酸系有機溶劑；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸2級丁酯、乙酸3級丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯、丙酸正丙酯、碳酸乙酯等酯系有機溶劑；丙酮、甲基乙基酮等酮系有機溶劑；乙腈、吡啶、DMF、DMSO、六甲基磷酸三胺或該等之混合溶劑等。
化合物(4)為鹽的形態(酸性鹽)時，以使反應系統內不存在酸為佳。
當化合物(4)為自由形式時，以使反應系統內存在酸為佳。
相對於化合物(4)，酸之使用量為0.5~1.5當量，又以0.8~1當量為佳。
酸可舉例如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸；或前述無機酸與有機酸之混合物等。又以鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸為佳，且以鹽酸更佳。
相對於1g之化合物(4)，使用前述溶劑時，其使用量，通常為5~20ml，又以8~12ml為佳，且以9~11ml更佳。
該反應之進行，通常是在約50~150℃，且以約70~130℃為佳之溫度下進行，一般於約0.5~40小時後結束。
藉於酯系有機溶劑中，進行前述化合物(4)或其鹽與化合物(5)或其鹽之反應，可連續進行前述反應式－2所示化合物(2)之合成反應，與使用化合物(2)作為原料之前述反應式－1之反應。因此，該等一連串之反應步驟，可在不將化合物(2)或其鹽作為中間體取出的情況下進行，使產率大幅提升。
前述各反應式中使用之原料化合物可為理想之鹽，又各反應中所得之目的化合物亦可形成為理想之鹽。而該等理想之鹽可舉以下之鹽為例。
理想之鹽，即藥學上可容許之鹽，可舉例如：鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)等之金屬鹽、銨鹽、鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化銫等)等無機鹽基之鹽；例如：三(低級)烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、N－二異丙基乙胺等)、吡啶、苯并吡啶、哌啶、咪唑、甲吡啶、二甲胺吡啶、二甲胺苯、N－(低級)烷基嗎福林(例如N－甲基嗎福林等)、1,5－二吖雙環[4.3.0]壬烯－5(DBN)、1,8－二吖雙環[5.4.0]十一烷－7(DBU)、1,4－二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等有機鹽基之鹽；鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸之鹽；甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽等有機酸之鹽。
又，於各反應式所示之原料及目的化合物中，也包含其溶劑合物(例如水合物、乙醇化物等)，而理想之溶劑合物為水合物。
在將反應混合物，例如，冷卻後，藉由過濾、濃縮、萃取等分離操作分離粗製反應產物，並藉由管柱層析、再結晶等常用之純化操作，前述反應式－2中所得之目的化合物可從反應混合物分離純化出來。
依據本發明，不需高溫下反應用之特殊加熱裝置，而使用通用設備於低溫下反應，仍可在短時間內，以安全且簡單之操作，高產率地製造目的化合物，即1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽。又，本發明之優點係藉使用酯系有機溶劑為溶劑，可於同一溶劑中且同一反應容器中進行使化合物(4)與化合物(5)反應合成化合物(2)之反應，及化合物(2)與化合物(3)反應合成化合物(1)之反應。此外，本發明之方法中，幾乎不會產生副產物，故可藉施行簡單之純化操作，得到更高純度之1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽。
以下舉參考例、實施例及比較例，使本發明更為清楚。
參考例1 1－氰基－3－正辛基胍
將化合物(4)7.00kg(54.16莫耳)溶解於105公升之乙酸乙酯中，並使該溶液冷卻至5℃以下，再邊攪拌邊將40℃以下之濃硫酸2.66kg(27.12莫耳)滴入其中。然後，於所得之化合物(4)之1/2硫酸鹽的懸浮液中，加入5.06kg(56.83莫耳)二氰胺化鈉，並加熱回流該懸浮液7小時。之後，將反應液冷卻至40℃以下，且於其中加入70公升水後，將該溶液加熱至80~90℃(內溫)，以蒸餾出乙酸乙酯。再將殘留液冷卻至40℃以下，並於其中加入70公升甲苯，以約50℃萃取標題化合物。用35公升水將已分離之甲苯層以約50℃洗淨後，將該甲苯層冷卻至10℃以下，攪拌約30分鐘，再分離析出結晶，以7公升甲苯洗淨。最後，將所得之結晶以40℃乾燥7.5小時，得到標題化合物。
產量：9.11kg(以化合物(4)為基準之產率是85.7%)。
白色結晶熔點：69-74℃(無明確熔點)。
IR(KBr)光譜：3439，3296，2916，2164，1659，1556，1160，718，572cm-1
。
熱重測定/微差熱分析：73.5℃(弱)，觀測到之吸熱峰為77.5℃。
1
H-NMR(CDCl3
)光譜：0.88ppm(t、J=6.6Hz、3H)，1.20-1.38ppm(m、10H)，1.43-1.62ppm(m、2H)，3.17ppm(dd、J=6.9Hz、J=6.0Hz、2H)，5.60-5.70ppm(bs、2H)，5.80-5.95ppm(bs、1H)。
將1g之1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍‧2鹽酸鹽溶解於15ml乙醇中，回流5小時後，以下述之條件進行HPLC分析，生成有0.91%之1－[N－(3,4－二氯苯甲基)胺甲醯基－3－辛基]胍(保持時間9.84分)，與0.22%之1－(N－辛基胺甲醯基)－3－(3,4－二氯苯甲基)胍(保持時間10.54分)。
HPLC條件管柱：YMC AM302 4.6mmI.D.×150mm。
析出液：MeCN/0.05M1－辛烷磺酸鈉水溶液/乙酸＝700/300/1。
檢測器：UV254nm。
1－[N－(3,4－二氯苯甲基)胺甲醯基－3－辛基]胍之物理性質如下述：NMR(DMSO－d6
)δ：0.86(3H、t、J＝6.0Hz)，1.07－1.35(10H、m)，1.35－1.49(2H、m)，2.95－3.15(2H、m)，4.12(2H、d、J＝6.3Hz)，6.78－7.40(4H、m)，7.23(1H、dd、J＝2.1Hz、J＝8.4Hz)，7.46(1H、d、J＝2.1Hz)，7.54(1H、d、J＝8.4Hz)。
1－(N－辛基胺甲醯基)－3－(3,4－二氯苯甲基)胍之物理性質如下述：NMR(DMSO－d6
)δ：0.85(3H、t、J＝6.6Hz)，1.02－1.40(12H、m)，2.89－2.95(2H、m)，4.33(2H、bs)，5.76－7.00(4H、m)，7.28(1H、dd、J＝2.1Hz、J＝8.1Hz)，7.52(1H、d、J＝2.1Hz)，7.58(1H、d、J＝8.1Hz)。
實施例1 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽．1/2水合物
將化合物(2)9.82g(0.05莫耳)與3,4－二氯苯甲胺10.63g(0.05莫耳)加入49ml之乙酸丁酯中，並回流6小時。接著，將反應液減壓濃縮後，於殘渣中加入12ml水與47ml異丙醇之混合液使之溶解，再於該溶液中滴入10.13g之濃鹽酸。之後，將所得之混合物以28－30℃攪拌30分鐘，濾出析出結晶。最後，將結晶以少量的異丙醇洗淨，得到23.4g(未乾燥狀態)之1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．2鹽酸鹽。又，不乾燥所得之結晶，而使其懸浮於167ml之水中，以25－27℃攪拌懸浮液2小時後，濾出結晶，再用少量的水洗淨後，以40℃乾燥20小時，得到17.05g(81.6%)且純度99.9%之標記化合物。
實施例2 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．2鹽酸鹽
將化合物(4)100g(0.774莫耳)溶解於1公升之乙酸正丁酯中，再於其中邊攪拌邊加入濃硫酸37.6g(0.383莫耳)。然後於所得之化合物(4)之1/2硫酸鹽的懸浮液中，加入二氰胺化鈉68.9g(0.774莫耳)，並加熱回流該懸浮液3小時，冷卻反應液至約20℃後，依序使用各約500ml之(i)5%鹽酸、(ii)5%苛性鈉水溶液、(iii)5%碳酸氫鈉水溶液、及(iv)水，洗淨有機層。
在如此所得之化合物(2)之乙酸正丁酯溶液中，邊攪拌邊加入化合物(3)118.5g(0.673莫耳)，再加入濃鹽酸58.4ml。然後，加熱反應液，於常壓蒸餾出約800ml之乙酸正丁酯後，再將該反應液加熱回流3.5小時，冷卻反應液至約40℃後，於其中加入異丙醇900ml、水100ml及濃鹽酸134ml。之後，以60~70℃攪拌混合液1小時後，冷卻至10℃以下，並分離析出結晶。最後，使用200ml之異丙醇將所得之結晶洗淨後，以60℃乾燥，得到標題化合物。
產量：243.8g(以化合物(3)為基準之產率是81.3%)。
熔點：228.9℃。
IR(KBr)光譜：2920，1682，1634，1337，1035，820，640cm－1
。
實施例3 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽．1/2H2O
將化合物A之2鹽酸鹽100g(0.225莫耳)加入1公升之15%異丙醇水溶液中，加熱混合液至化合物A溶解後，再冷卻至約35℃，於其中加入晶種0.2g後，以25~35℃攪拌該溶液1小時。之後，冷卻攪拌後之溶液至10℃以下，並分離析出結晶，再以200ml之水洗淨析出結晶，得到濕(wet)結晶。
將該濕結晶從1公升之15%異丙醇水溶液再結晶後，以40℃乾燥，得標題化合物之粗結晶。
產量：90.54g(以化合物A之2鹽酸鹽為基準之產率是96.5%)。
純度(HPLC)：99.9%以上。
粒度：若為能通過870 μm之篩子的大小，即可順利地使用於目的用途上。
熔點：173－174℃。
1
H－NMR(DMSO－d6
)光譜：0.85ppm(t、J＝6.8Hz、3H)，1.10－1.50ppm(m、12H)，2.92－3.08ppm(m、2H)，4.33ppm(d、J＝6.3Hz、2H)，6.80－7.20ppm(bs、3H)，7.30ppm(d、J＝8.4Hz、1H)，7.48－7.62ppm(m、3H)，7.70－7.90ppm(bs、0.5H)。
IR(KBr)光譜：3316，3190，2928，1584，1549，1152，1032，723cm－1
。
熱重測定/微差熱分析：觀測到40±10℃，90±10℃，170±5℃等3根吸熱峰。吸熱溫度因組別的不同而稍有變動，但仍觀測到特徵性之3根吸熱峰。
X射線粉末繞射光譜(2θ)：3.6°、7.2°、10.9°、18.1°、25.5°。
實施例41－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽．1/2H2O
將化合物A之2鹽酸鹽的粗結晶8.92kg加入15%之乙醇水溶液(純水114公升與乙醇20公升之混合溶液)中，並加熱回流該混合液至該粗結晶溶解。然後，冷卻所得之溶液至約40℃，再於其中加入晶種90g，以30~40℃攪拌約2小時，並將該溶液冷卻至約10℃後，離心分離析出結晶，再以40℃乾燥所得之結晶，得到標題化合物。
產量：8.15kg(以化合物A之2鹽酸鹽的粗結晶為基準之產率是97.4%)。
純度(HPLC)：99.6%以上。
熔點：173－174℃。
1
H－NMR(DMSO－d6
)光譜：0.85ppm(t、J＝6.8Hz、3H)，1.10－1.50ppm(m、12H)，2.92－3.08ppm(m、2H)，4.33ppm(d、J＝6.3Hz、2H)，6.80－7.20ppm(bs、3H)，7.30ppm(d、J＝8.4Hz、1H)，7.48－7.62ppm(m、3H)，7.70－7.90ppm(bs、0.5H)。
IR(KBr)光譜：3316，3190，2928，1584，1549，1152，1032，723cm－1
。
熱重測定/微差熱分析：觀測到40±10℃，90±10℃，170±5℃等3根吸熱峰。吸熱溫度因組別的不同而稍有變動，但仍觀測到特徵性之3根吸熱峰。
X射線粉末繞射光譜(2θ)：3.6°、7.2°、10.9°、18.1°、25.5°。
實施例5 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽．1/2H2O
將化合物(4)9g(69.64莫耳)溶解於90公升之乙酸正丁酯中，並冷卻該溶液至10℃以下，再於其中邊攪拌邊不超過40℃地加入3.35kg(34.16莫耳)之濃硫酸(約4分)。
於所得之化合物(4)之1/2硫酸鹽的懸浮液中，加入二氰胺化鈉6.2kg(69.64莫耳)，並加熱回流該混合液3小時，冷卻所得之反應液至約20~40℃後，依序使用各約45公升之(i)5%苛性鈉水溶液、(ii)5%鹽酸、(iii)5%碳酸氫鈉水溶液、(iv)食鹽水，洗淨有機層。
冷卻如此所得之化合物(2)之乙酸正丁酯溶液至約15℃，並於其中邊攪拌邊不超過35℃地加入化合物(3)11.6kg(65.89莫耳)，再加入濃鹽酸6.7kg。然後，加熱回流所得之溶液，且約需6.5小時蒸餾出約72公升之溶劑，再冷卻反應液至約80℃後，於其中加入異丙醇72公升與純水18kg。接著，以約60℃加熱攪拌反應液，使一部份已析出之結晶再溶解後，於其中以約44~55℃加入濃鹽酸14.1kg，就這樣攪拌混合液1小時。之後，將所得之混合液冷卻至10℃以下，並分離析出結晶。最後，使所得之結晶直接懸浮於54公升之異丙醇中，並以10℃以下攪拌懸浮液約1小時後，分離結晶。又，不乾燥該結晶(2鹽酸鹽)，而加入225公升之純水中，以25－35℃攪拌混合液約2小時後，分離結晶。最後，以45公升之純水洗淨所得之結晶後，於約40℃使用錐形乾燥機進行真空乾燥(15mmHg)，得到標題化合物之粗結晶。
產量：21.26kg(以化合物(3)為基準之產率是77.2%)。
實施例6 (純化法)
將化合物A之1鹽酸鹽．1/2H2
O粗結晶19.0kg加入15%之乙醇水溶液(純水179公升與乙醇32公升之混合溶液)中，並加熱(80℃以下)該混合液至該粗結晶溶解後，於加熱狀態下進行過濾。再回流濾液並確認溶解後，冷卻至約35℃，再於其中加入晶種(76g)，需1小時將混合液冷卻至20℃，還需30分鐘冷卻至10℃。接著，離心分離析出結晶，再於分離機上，以純水(42公升)洗淨結晶。最後，以40℃乾燥所得之結晶22小時，得到化合物A之1鹽酸鹽．1/2H2
O。
產量：18.34kg(以化合物A之1鹽酸鹽．1/2H2
O的粗結晶為基準之產率是96.5%)。
純度(HPLC)：99.9%以上。
粒度：若為能通過870 μm之篩子的大小，即可順利地使用於目的用途上。
熔點：173－174℃。
1
H－NMR(DMSO－d6
)光譜：0.85ppm(t、J＝6.8Hz、3H)，1.10－1.50ppm(m、12H)，2.92－3.08ppm(m、2H)，4.33ppm(d、J＝6.3Hz、2H)，6.80－7.20ppm(bs、3H)，7.30ppm(d、J＝8.4Hz、1H)，7.48－7.62ppm(m、3H)，7.70－7.90ppm(bs、0.5H)。
IR(KBr)光譜：3316，3190，2928，1584，1549，1152，1032，723cm－1
。
熱重測定/微差熱分析：觀測到40±10℃，90±10℃，170±5℃等3根吸熱峰。吸熱溫度因組別的不同而稍有變動，但仍觀測到特徵性之3根吸熱峰。
實施例7 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽
使用乙醇水溶液，調查乙醇之濃度及溫度對化合物A之1鹽酸鹽．1/2H2
O轉變成無水物(I形晶)之影響。將化合物A之1鹽酸鹽．1/2H2
O懸浮於30%以上之乙醇水溶液中，於30℃下2小時後轉變成I形晶，於25℃下2小時後混有I形晶，4小時後轉變成I形晶。又於20℃下從2小時後開始混有I形晶，但即使經過6小時後仍無法完全變成I形晶。
以15%之乙醇水溶液測試，在35℃下4小時後僅可混有I形晶，但提高溫度至40℃後即可在2小時內完全變成I形晶。至於10%之乙醇水溶液中，即使將反應溫度提高至57℃，仍無法以6小時轉變。
由以上實驗可知，若懸浮於30%以上之乙醇水溶液中，並以30℃－45℃攪拌2小時以上，即可完全轉變成無水晶(I形)。又可知，若懸浮於15%之乙醇水溶液中，於40℃下攪拌2小時以上，亦可完全轉變成無水晶(I形)。
(I形晶)：熔點：177－179℃。
X射線粉末繞射光譜(2θ)：3.9°、17.5°、21.9°、22.5°。
比較例1 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽
將200ml之加入化合物(2)20g及化合物(3)之鹽酸鹽20.2g中，並加熱回流混合液1.5小時，使反應後之反應液回到室溫，除去。接著，於殘渣中加入10%之乙醇水溶液200ml，再加熱混合液，之後，以10%之乙醇液、水，再用異丙醚洗淨，得到粗產物28.1g，再用乙酸乙酯使之再結晶，得到白色稜狀結晶之標記化合物22.1g。
以化合物(2)為基準之產量是53.1%，以化合物(3)為基準之產量是56.9%。
比較例2 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽
將比較例1中所得之粗產物4g於60ml之15%EtOH中加熱溶解後，冷卻至40℃，並以該溫度攪拌4小時。再濾出已析出之結晶，得到3.6g之標記化合物。
以粗產物為基準之產率是90%。
熔點：白色結晶熔點169－170℃。
IR(KBr)光譜：3314，3176，2920，1595，1545，1146，1027,723cm－1
。
熱重測定/微差熱分析：觀測到約110±5℃，170±5℃等2根強吸熱峰。吸熱溫度因組別的不同而稍有變動，但仍觀測到特徵性之2根吸熱峰。
比較例3 使用甲苯為反應溶劑時之處理
將辛胺鹽酸鹽1g(6.0毫莫耳)與NaN(CN)2
0.56g(6.3毫莫耳)於15ml之甲苯中回流2小時，並於所得之混合物中加入3,4－二氯苯甲胺1.2g(5.7毫莫耳)，再回流2.5小時。而將所得之反應混合液以下述HPLC分析後，除目的物1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽(5.85分，55%)之外，更包含有1,5－二辛基雙胍(11.40分，9%)，1,5－雙(3,4－二氯苯甲基)雙胍(3.46分，6%)，1－(3,4－二氯苯甲基)－3－氰胍(2.1分，4%)，1－辛基－3－氰胍(2.60分，11%)。
HPLC條件管柱：YMCAM302 4.6mmI.D.×150mm No.188。
析出液：MeCN/0.05M1－辛烷磺酸鈉水溶液/乙酸＝700/300/1。
檢測器：UV254nm。
Claims (7)
- 一種1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍或其鹽之製造方法，1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍或其鹽係以式(1)：
- 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中酯系有機溶劑係選自於由乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸2級丁酯、乙酸3級丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯及丙酸正丙酯所構成之群之至少一種溶劑。
- 如申請專利範圍第2項之製造方法，其中酯系有機溶劑係乙酸正丁酯。
- 如申請專利範圍第1~3項中任一項之製造方法，係於酸存在下進行反應。
- 如申請專利範圍第4項之製造方法，其中酸係選自於由鹽酸、硫酸、磷酸與氫溴酸所構成之群之至少一種。
- 一種1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍或其鹽之製造方法，1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍或其鹽係以式(1)：
- 一種1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍或其鹽之製造方法，1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍或其鹽係以式(1)：
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