CN108440287B - 一种制备2-[4-(2-乙氧基乙基)-2,3-二甲基苯氧基]乙基胺的方法 - Google Patents

一种制备2-[4-(2-乙氧基乙基)-2,3-二甲基苯氧基]乙基胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备2‑[4‑(2‑乙氧基乙基)‑2,3‑二甲基苯氧基]乙基胺的方法，属于有机化学技术领域。以2,3‑二甲基苯酚为原料依次经过1步反应——氯乙酰化；2步反应——醚化；3步反应——还原；4步反应——醚化；5步反应——氨化；6步反应——脱保护，获得2‑[4‑(2‑乙氧基乙基)‑2,3‑二甲基苯氧基]乙基胺。该方法原料廉价易得，各步反应条件简单，反应选择性高，丰富了该类农药中间体的合成途径。

Description

一种制备2-[4-(2-乙氧基乙基)-2,3-二甲基苯氧基]乙基胺 的方法
技术领域
本发明涉及伯胺类化合物的合成，具体涉及到一种制备2-[4-(2-乙氧基乙基)-2,3-二甲基苯氧基]乙基胺的方法，属于有机化学领域。
背景技术
2-[4-(2-乙氧基乙基)取代苯氧基]乙基胺是合成苯氧基乙基氨基嘧啶，喹唑啉类化合物的重要中间体。该类化合物具有良好的杀菌，杀虫，杀螨疗效，广泛应用于农化领域。(参见：US4304778，1979；US4435402，1982；EP0196524， 1986)。
目前已报道的合成方法如下：
苯酚衍生物溴代，获得对位溴取代苯酚衍生物；进一步使用氯乙醛缩二甲醇保护，获得酚羟基保护的苯酚溴代衍生物；进一步地与镁反应制备格氏试剂；再与环氧乙烷发生反应得到相应酚羟基保护苯乙醇；进一步地与乙基化试剂反应得到氯乙醛缩二甲醇保护的乙氧基乙基苯酚；
氯乙醛缩二甲醇保护的乙氧基乙基苯酚与硫酸羟胺反应得到乙氧基乙基苯氧基乙基肟；再进一步地使用雷尼镍加氢还原获得2-[4-(2-乙氧基乙基)取代苯氧基]乙基胺。(参见：JPS63313743，1988；EP0357310，1989)。
以上合成路线需要制备格氏试剂，使用环氧乙烷，烷基化步骤需要使用氢化钠类危险试剂，而且肟的加氢还原步骤会产生一定比例的仲胺副产。工艺操作要求严格，且有一定的安全隐患，而且仲胺副产不易去除。
发明内容
为了克服现有技术中存在的问题，本发明通过以下反应路线：采用取代苯酚为原料，依次经过如下步骤：
1步反应——氯乙酰化；2步反应——醚化；3步反应——还原；4步反应——醚化；5步反应——氨化；6步反应——脱保护，获得2-[4-(2-乙氧基乙基)取代苯氧基]乙基胺。
进一步地，在上述技术方案中，所述1步反应，以化合物1与氯乙酰氯为原料，在促进剂存在下反应，生成中间体2。化合物1、三氯化铝与氯乙酰氯的摩尔比例为1:2.0-2.5:2.0-2.5，反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯，优选二氯甲烷，反应温度0-25℃。反应促进剂为三氯化铁、三氟化硼乙醚、氯化锌、四氯化钛，优选三氯化铝。
进一步地，在上述技术方案中，所述2步反应，中间体2与乙醇钠发生醚化反应，生成中间体3。中间体2与乙醇钠的摩尔比例为1:2.0-3.0，反应温度0-25℃。反应溶剂为甲苯、乙醇、四氢呋喃，优选乙醇。
进一步地，在上述技术方案中，所述3步反应，中间体3与催化剂发生还原反应，生成中间体4。中间体3与钯/碳质量比为20-50:1，氢气压力0.3-0.5MPa，反应温度25-80℃。催化剂为钯碳、雷尼镍、钌碳，优选钯碳。其中钯碳选自5％或10％钯碳。
进一步地，在上述技术方案中，所述4步反应，中间体4与二溴乙烷发生醚化反应，生成中间体5。中间体4与碳酸钾摩尔比例为1:1.0-2.0，与二溴乙烷摩尔比例1:1.0-1.5，反应溶剂为乙腈、丙酮、二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，优选乙腈。二溴乙烷指1,2-二溴乙烷。
进一步地，在上述技术方案中，所述5步反应，中间体5与邻苯二甲酰亚胺钾发生氨化反应，生成中间体6。中间体5与邻苯二甲酰亚胺钾摩尔比例为 1:1.0-1.5，反应温度80-130℃，釜残纯化溶剂为乙醇、甲苯、四氢呋喃，优选乙醇。
进一步地，在上述技术方案中，所述6步反应，中间体6与水合肼发生脱保护反应，生成中间体7。中间体6与水合肼摩尔比例为1:1.0-1.5，釜残与乙醇/甲苯混合溶剂重量比为1:2.0-5.0，混合溶剂中乙醇与甲苯重量比为2:1。
反应路线如下所示：
Figure BDA0001612878410000031
本发明的有益效果是：原料廉价易得，各步反应条件简单，反应选择性高等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1 2-[4-(2-乙氧基乙基)苯氧基]乙基胺的制备
第1步：
500mL四口瓶，加入三氯化铝29.3g(220mmol)，二氯甲烷100g，冰水浴中磁力搅拌降温至0-5℃待用。从滴液漏斗中滴加溶于二氯甲烷20g的苯酚(原料1)9.4g(100mmol)溶液，温度控制＜10℃。随后从滴液漏斗滴加溶于二氯甲烷20g的氯乙酰氯25.0g(221mmol)溶液，温度控制＜10℃。滴完后，撤除冰水浴，室温搅拌10h。
将反应液缓慢转移至装有10％盐酸500g的量杯中析出大量固体，充分搅拌 1h后，过滤，使用水200g淋洗。滤饼干燥后得到20.0g中间体2，收率81.0％。
第2步
500mL四口瓶，中间体2(20.0g,81mmol)，乙醇50g，放入冰水浴磁力搅拌降温至0-5℃后，从滴液漏斗滴加溶于乙醇50g的乙醇钠13.8g(203mmol)溶液，温度控制＜10℃。滴完后，撤除冰水浴，室温搅拌8h。
向反应液中加入水20g，室温继续搅拌1h。加入盐酸12.3g调节至中性后，负压脱除大部分乙醇，恢复至室温后，过滤，所得滤饼使用水100g淋洗。滤饼干燥后得到13.1g中间体3，收率90.0％。
第3步
500mL高压釜中加入乙醇130g，5％钯碳0.7g(含湿50Wt％)，中间体3(13.1g,73mmol)，使用氮气加压至0.3MPa，然后排空，反复3次，再用氢气加压至0.3MPa，然后排空，反复3次。置换完毕后，使用氢气加压并保持在0.3-0.5MPa，50℃加氢反应5h。
冷却至室温后，缓慢放出未反应完气体，转移出反应液，过滤回收钯碳，滤液负压浓缩得到11.5g中间体4，收率95％。
第4步
500mL四口瓶中加入中间体4(11.5g,69mmol)，碳酸钾16.4g(119mmol)，乙腈150g，1,2-二溴乙烷16.7g(89mmol)，回流状态下搅拌10h。反应液过滤除去无机盐，滤液负压浓缩至断流后，加入二氯甲烷100g溶解釜残，再加入水100g 洗涤，所得油层负压浓缩得到15.2g中间体5，收率85％。
第5步
500mL四口瓶中，加入中间体5(15.2g,56mmol)，邻苯二甲酰亚胺钾盐 (11.2g,60mmol)，N,N-二甲基甲酰胺80g，升温至100℃，保温搅拌2h，随后降温至50℃，负压脱除溶剂，加入二氯甲烷100g溶解釜残，加入水100g×2洗涤，所得油层负压浓缩得到釜残16.9g。向釜残中加入乙醇80g加热至回流热打浆0.5h，冷却至室温后，过滤，乙醇15g淋洗，得到纯化后的中间体6，白色粉末16.2g，收率86％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.76(m,4H),7.17(d,J＝7.2Hz,2H), 6.85(d,J＝7.8Hz,2H),4.34(t,J＝13.3Hz,2H),4.07(t,J＝13.9Hz,2H),3.62– 3.37(m,4H),2.85(t,J＝13.5Hz,2H),1.13(t,J＝11.8Hz,3H).
第6步
500mL四口瓶中加入5步产品16.2g(48mmol)，乙醇100g，水合肼3.0g (85Wt％，51mmol)，放入油浴中，加热至回流，并保温搅拌3h。随后恢复至室温，过滤，滤液负压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷100g溶解釜残，再加入100g ×2洗涤，所得油层，负压浓缩得到釜残10.4g。向釜残中加入乙醇/甲苯混合溶剂(2/1，W/W)30g，70℃热打浆0.5h，冷却至室温后，过滤得到纯化后中间体7，白色粉末8.9g，收率89％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝7.2Hz,2H),6.84(d,J＝7.8Hz,2H), 4.26(t,J＝13.5Hz,2H),3.63–3.39(m,4H),3.31(t,J＝13.5Hz,2H),2.84(t,J＝ 13.8Hz,2H),1.13(t,J＝11.8Hz,3H).
实施例2 2-[4-(2-乙氧基乙基)苯氧基]乙基胺的制备
第1步：
参照实施例1第1步的操作，改变反应条件得到表1结果。
表1
Figure BDA0001612878410000051
Figure BDA0001612878410000061
第2步：
参照实施例1第2步的操作，改变反应条件得到表2结果。
表2
实验编号 促进剂 溶剂 反应温度 收率
1 乙醇钠，2.5eq 乙醇 0℃至25℃ 90％
2 乙醇钠，2.5eq 甲苯 0℃至25℃ 63％
3 乙醇钠，2.5eq 四氢呋喃 0℃至25℃ 85％
第3步：
参照实施例1第3步的操作，改变反应条件得到表3结果。
表3
实验编号 促进剂 溶剂 反应温度 收率
1 钯碳，5Wt％ 乙醇 50℃ 95％
2 雷尼镍，5Wt％ 乙醇 80℃ 75％
3 钌碳，5Wt％ 乙醇 50℃ 88％
4 钯碳，5Wt％ 乙醇 25℃ 70％
第4步：
参照实施例1第4步的操作，改变反应条件得到表4结果。
表4
Figure BDA0001612878410000062
Figure BDA0001612878410000071
第5步：
参照实施例1第5步的操作，改变反应条件得到表5结果。
表5
Figure BDA0001612878410000072
第6步：
参照实施例1第6步的操作，改变反应条件得到表6结果。
表6
实验编号 纯化溶剂 溶剂比例(W/W) 收率，外观
1 乙醇/甲苯 2/1 89％，白色粉末
2 乙醇/甲苯 1/1 81％，白色粉末
3 乙醇/甲苯 1/2 83％，灰白色粉末
实施例3 2-[4-(2-乙氧基乙基)-2,3-二甲基苯氧基]乙基胺的制备
第1步：
500mL四口瓶，加入三氯化铝29.3g(220mmol)，二氯甲烷100g，冰水浴中磁力搅拌降温至0-5℃待用。从滴液漏斗中滴加溶于二氯甲烷20g的2,3-二甲基苯酚(原料1)12.2g(100mmol)溶液，温度控制＜10℃。随后从滴液漏斗滴加溶于二氯甲烷20g的氯乙酰氯25.0g(221mmol)溶液，温度控制＜10℃。滴完后，撤除冰水浴，室温搅拌7h。
将反应液缓慢转移至装有10％盐酸500g的量杯中析出大量固体，充分搅拌 1h后，过滤，使用水200g淋洗。滤饼干燥后得到中间体221.7g，收率79.0％。
第2步
500mL四口瓶，中间体221.7g(79mmol)，乙醇50g，放入冰水浴磁力搅拌降温至0-5℃后，从滴液漏斗滴加溶于乙醇50g的乙醇钠13.4g(197mmol)溶液，温度控制＜10℃。滴完后，撤除冰水浴，室温搅拌8h。
向反应液中加入水20g，室温继续搅拌1h。加入盐酸12.3g调节至中性后，负压脱除大部分乙醇，恢复至室温后，过滤，所得滤饼使用水100g淋洗。滤饼干燥后得到中间体314.9g，收率91.0％。
第3步
500mL高压釜中加入乙醇130g，5％钯碳0.6g(含湿50Wt％)，中间体314.9g(72mmol)，使用氮气加压至0.3MPa，然后排空，反复3次，再用氢气加压至 0.3MPa，然后排空，反复3次。置换完毕后，使用氢气加压并保持在0.3-0.5MPa，加氢反应4h。
转移出反应液，过滤回收钯碳，滤液负压浓缩得到中间体413.3g，收率96％。
第4步
500mL四口瓶中加入中间体413.3g(68mmol)，碳酸钾18.9g(137mmol)，乙腈150g，1,2-二溴乙烷19.3g(103mmol)，回流状态下搅拌8h。反应液过滤除去无机盐，滤液负压浓缩至断流后，加入二氯甲烷100g溶解釜残，再加入水100g 洗涤，所得油层负压浓缩得到17.5g中间体5，收率85％。
第5步
500mL四口瓶中，加入中间体5(17.5g,58mmol)，邻苯二甲酰亚胺钾盐12.9g(70mmol)，N,N-二甲基甲酰胺80g，升温至100℃，保温搅拌2h，随后降温至 50℃，负压脱除溶剂，加入二氯甲烷100g溶解釜残，加入水100g×2洗涤，所得油层负压浓缩得到釜残19.2g。向釜残中加入乙醇90g加热至回流热打浆0.5h，冷却至室温后，过滤，乙醇20g淋洗，得到纯化后的中间体6，白色粉末18.3g，收率86％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝5.0Hz,4H),6.90(s,1H),6.61(s, 1H),4.34(t,J＝8.7Hz,2H),4.07(t,J＝8.7Hz,2H),3.49(m,4H),2.85(t,J＝14.8 Hz,3H),2.18(s,3H),2.08(s,3H),1.13(t,J＝11.8Hz,3H).
第6步
500mL四口瓶中加入中间体6(18.3g,50mmol)，乙醇100g，水合肼3.4g (85Wt％，58mmol)，放入油浴中，加热至回流，并保温搅拌3h。随后恢复至室温，过滤，滤液负压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷100g溶解釜残，再加入100g ×2洗涤，所得油层，负压浓缩得到釜残11.7g。向釜残中加入乙醇/甲苯混合溶剂(2/1，W/W)36g，70℃热打浆0.5h，冷却至室温后，过滤得到纯化后中间体7，白色粉末10.3g，收率87％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝7.0Hz,1H),6.57(d,J＝7.8Hz,1H), 4.25(t,J＝14.6Hz,2H),3.66–3.39(m,4H),3.30(t,J＝14.6Hz,2H),2.83(t,J＝ 14.7Hz,2H),2.17(s,3H),2.07(s,3H),1.13(t,J＝11.7Hz,3H)。

Claims (7)

1.一种制备2-[4-(2-乙氧基乙基)-2,3-二甲基苯氧基]乙基胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：以2,3-二甲基苯酚为原料依次经过1步氯乙酰化反应——以2,3-二甲基苯酚和氯乙酰氯为原料，在三氯化铝存在下生成中间体2；2步醚化反应——中间体2与乙醇钠发生醚化反应，生成中间体3；3步还原反应——中间体3在钯碳催化下发生还原反应，生成中间体4；4步醚化反应——中间体4与1,2-二溴乙烷在碳酸钾条件下发生醚化反应，生成中间体5；5步氨化反应——中间体5与邻苯二甲酰亚胺钾盐发生氨化反应，生成中间体6；6步脱保护反应——中间体6与水合肼发生脱保护反应，获得2-[4-(2-乙氧基乙基)-2,3-二甲基苯氧基]乙基胺7；反应路线如下所示：
Figure FDA0002592728680000011
2.根据权利要求1所述一种制备2-[4-(2-乙氧基乙基)-2,3-二甲基苯氧基]乙基胺的方法，其特征在于：所述1步反应，2,3-二甲基苯酚、三氯化铝与氯乙酰氯的摩尔比例为1:2.0-2.5:2.0-2.5，反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或甲苯，反应温度0-25℃。
3.根据权利要求1所述一种制备2-[4-(2-乙氧基乙基)-2,3-二甲基苯氧基]乙基胺的方法，其特征在于：所述2步反应，中间体2与乙醇钠的摩尔比例为1:2.0-3.0，反应温度0-25℃，反应溶剂选自甲苯、乙醇或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述一种制备2-[4-(2-乙氧基乙基)-2,3-二甲基苯氧基]乙基胺的方法，其特征在于：所述3步反应，中间体3与钯/碳质量比为20-50:1，氢气压力0.3-0.5MPa，反应温度25-80℃。
5.根据权利要求1所述一种制备2-[4-(2-乙氧基乙基)-2,3-二甲基苯氧基]乙基胺的方法，其特征在于：所述4步反应，中间体4、1,2-二溴乙烷与碳酸钾摩尔比例为1:1.0-1.5:1.0-2.0，反应溶剂选自乙腈、丙酮、二氯乙烷、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述一种制备2-[4-(2-乙氧基乙基)-2,3-二甲基苯氧基]乙基胺的方法，其特征在于：所述5步反应，中间体5与邻苯二甲酰亚胺钾盐摩尔比例为1:1.0-1.5，反应温度80-130℃，釜残纯化溶剂选自乙醇、甲苯或四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述一种制备2-[4-(2-乙氧基乙基)-2,3-二甲基苯氧基]乙基胺的方法，其特征在于：所述6步反应，中间体6与水合肼摩尔比例为1:1.0-1.5，釜残与乙醇/甲苯混合溶剂重量比为1:2.0-5.0，混合溶剂中乙醇与甲苯重量比为2:1。
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