CN1634906A - 5-溴苯酞的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到抗抑郁药物西酞普兰的重要中间体5-溴苯酞的合成,其特征在于以邻苯二甲酰亚胺为起始原料,经硝化、硝基还原、羰基还原、重氮化-溴化等反应制得,总收率大于48%。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域,涉及一种5-溴苯酞的合成方法。
背景技术
5-溴苯酞是合成抗抑郁药物西酞普兰的重要中间体,但国内外以5-溴苯酞为目标产物的合成文献报道很少。浙江工业大学硕士学位论文(2002)——二碘化钐、金属镱促进的有机化学反应在有机合成中的应用及5-溴苯酞的合成研究报道了:以苯酐和碳铵为原料,经酰化反应、发烟硝酸和发烟硫酸混酸法硝化反应,并经还原剂R1、R2还原,以及重氮化及Sandmeyer反应制备5-溴苯酞。该方法合成路线长,且还原反应采用金属还原,成本高,“三废”大。
发明内容
我们采用以邻苯二甲酰亚胺为起始原料,经硝化、硝基还原、羰基还原、重氮化—溴化反应过程制得。
1、硝化
2、硝基还原
3、羰基还原
4、重氮化—溴化
有机化合物分子中的原子或基团被硝基取代的反应称为硝化反应,硝化反应是常见的有机反应,硝化的方法也很多,但大致可以分为两大类,即直接硝化法和间接硝化法。考虑到原料来源及成本因素,工业上一般采用直接硝化法,即以浓硫酸或发烟硫酸作溶剂,以发烟硝酸作硝化剂的混酸硝化法(J、chem、soc、1931,79-82)。考虑到工艺的操作安全性及“三废”排放的因素,我们采用以浓硫酸作溶剂,以发烟硝酸作硝化试剂的混酸硝化法。
影响硝化反应的主要因素有:溶剂、硝酸的用量、反应温度、加料方式等。根据硝化反应的特点及成本因素,反应所用溶剂用浓硫酸比较合适。硝酸与邻苯二甲酰亚胺的摩尔比范围是1.1~4.0∶1.0,一般为1.2~3.0∶1.0,最好为1.5~1.8∶1.0。硝化反应的反应温度范围为0~100℃,一般为10~60℃,最好为20~30℃。加料方式可以采用用浓硫酸将邻苯二甲酰亚胺溶解,再滴加浓硫酸和硝酸混和液的方式,也可以采用滴加邻苯二甲酰亚胺浓硫酸溶液的方式。
4-硝基邻苯二甲酰亚胺转化为4-氨基邻苯二甲酰亚胺的方法有:氯化亚锡还原法(Kanazawa Daiguku Yakugakubu Kenkyu Nempo 1957,(7):6-7),硫氢化钠还原法(DD239790,1986,10,8)和亚硫酸氢钠还原法(DD239791,1986,10,8),但这些还原方法要么存在原料昂贵,要么存在收率低、产品质量差、“三废”排放大等缺点,不适合大规模工业化生产。
本发明的目的之一在于寻找一条原料成本低、收率高、“三废”排放少的适合大规模工业化生产的硝基还原方法。
经过仔细研究,我们发现采用铁粉还原和加氢还原都可以高收率、高选择性地将4-硝基邻苯二甲酰亚胺转化为4-氨基邻苯二甲酰亚胺。
铁粉还原反应可在水相中进行,铁粉必须和一种或几种酸及一种铵盐配合使用,这些酸包括盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸;这些铵盐包括氯化铵、硫酸铵、磷酸铵、醋酸铵。反应温度通常0~100℃,一般30~90℃,最好50~80℃。
加氢还原在有机溶剂及有机溶剂和水的混和溶剂中进行,这些有机溶剂包括DMF、甲醇、乙醇、甲醇/水;反应的催化剂是骨架镍或钯/炭;反应温度通常为20~100℃,一般30~80℃,最好40~60℃;反应压力通常0.1~3.0MPa,一般为0.3~2.0MPa,最好为0.4~1.0MPa。
4-氨基邻苯二甲酰亚胺可以通过选择性羰基还原转化为4-氨基苯酞,但要选择合适的还原剂和还原方式,如果选择的还原剂和还原方式不合适,就会造成反应不完全或过度还原,即分子结构中两个羰基都被还原。我们采用锌粉作还原剂,通过还原开环、排氨、酸化闭环、中和析出工艺过程顺利实现了上述转化。
还原开环过程必须在强碱性水溶液中进行,反应温度通常-10~50℃,一般-5~30℃,最好0~10℃,锌粉与4-氨基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1~10∶1,一般为2~8∶1,最好为3~6∶1,反应时间0.5~6小时,一般1~4小时,最好2~3小时。排氨温度30~100℃,一般40~90℃,最好60~80℃,排氨时间5~20小时,一般6~18小时,最好10~15小时。酸化闭环反应在强酸性条件下进行,反应温度30~120℃,一般50~115℃,最好60~110℃。
5-氨基苯酞通过重氮化—溴化(Sandmeyer反应)可转化为5-溴苯酞,虽此类反应在理论上是研究比较多的反应,其中的反应机理也比较清楚,但本步反应的具体反应条件,未见任何文献报道。我们采用5-氨基苯酞用盐酸、硫酸或氢溴酸溶解,然后滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化,反应温度-5~20℃,一般-5~10℃,最好0~5℃。反应物摩尔比范围为酸∶亚硝酸钠∶5-氨基苯酞=1.5~8.0∶1.0~1.1∶1.0,一般2.0~6.0∶1.01~1.08∶1.0,最好3.0~5.0∶1.03~1.06∶1.0。
影响溴化反应的主要因素有加料方式、反应温度、催化剂溴化亚铜的质量和用量等。加料方式采用在溴化亚铜的氢溴酸溶液中分批加入重氮盐溶液为好;反应温度范围0~100℃,一般30~90℃,最好60~80℃;催化剂溴化亚铜以新鲜制备效果为好,用量为5-氨基苯酞摩尔数的0.2~1.0倍,一般0.3~0.8倍,最好0.4~0.6倍。
具体实施方式
实例1
在500ml四口烧瓶中加入260ml 98%浓硫酸和100g(0.68mol)邻苯二甲酰亚胺,搅拌溶液,在20~25℃滴加59g(85%,0.80mol)硝酸(溶于54ml 98%浓硫酸),滴毕在20~25℃继续搅拌反应6小时。将反应混和物倒入1000ml碎冰中,室温过滤,水洗至中性,烘干得白色固体92.7g,收率71.0%,mp:198~200℃。
实例2
在500ml四口烧瓶中加入22.4g(0.40mol)铁粉,lg(0.019mol)氯化铵,2ml36%(0.065mol)浓盐酸,2ml(0.035mol)冰醋酸,100ml水,加热到40~50℃,分批加入19.2g(0.1mol)4-硝基邻苯二甲酰亚胺,剧烈搅拌下,升温到60~70℃,保温反应5小时,滴加少量饱和碳酸钠溶液,使体系的PH值为中性,冷却过滤得固体物,烘干,物料用100~120mlDMF溶解,加热至70℃左右,搅拌15分钟,热过滤,滤液蒸干,过滤,用乙醇洗涤滤饼,得淡黄色固体12.8g,收率79.0%,mp.293~295℃。
实例3
在1000ml高压釜中加入400ml DMF,自制骨架镍,19.2g(0.1mol)4-硝基邻苯二甲酰亚胺,用氢气置换三次后,充氢气至0.6Mpa,搅拌升温至55℃左右反应4小时。停止反应,打开釜盖,抽出料液,蒸干,过滤,用少量乙醇洗涤滤饼,得淡黄色固体15.4g,收率95.0%,m.p.293~295℃。
实例4
在500ml四口烧瓶中加入100g(1.53mol)锌粉,100g 30%(0.75mol)液碱,200ml水,冷却至0℃,搅拌下控温5℃以下分批加入50g(0.309mol)4-氨基苯酞,1~2小时加完,再搅拌1小时,加入150ml水,升温至75~80℃,保温反应12小时,冷却过滤,滤液中加入145g 30%(1.19mol)工业盐酸,升温回流1小时,冷却至室温,滴加液碱调PH至7~8,过滤,水洗,烘干得淡黄色固体39.1g,收率85.0%,mp.193~195℃。
实例5
在500ml四口烧瓶中加入29.8g(0.2mol)5-氨基苯酞,90ml48%(0.78mol)氢溴酸,冷却到0℃,搅拌下将含有14.6g(0.21mol)的亚硝酸钠(溶于74ml水)滴加到上述溶液中,温度控制在0~5℃,滴毕,继续搅拌0.5小时。搅拌下将重氮盐溶液分批加入17.3g(0.12mol)溴化亚铜溶于128ml 48%氢溴酸的热溶液中(70~75℃),加完后再保温反应2小时,冷却过滤,水洗至中性,烘干得淡黄色固体36.2g,收率85.0%,mp.163~165℃。
Claims (5)
1、一种5-溴苯酞的合成方法,其特征在于以邻苯二甲酰亚胺为起始原料,经硝化、硝基还原、羰基还原、重氮化—溴化反应制得5-溴苯酞。
2、按照权利要求1所述的合成5-溴苯酞的方法,其特征在于硝化反应以浓硫酸作溶液,以发烟硝酸作硝化试剂;硝酸与邻苯二甲酰亚胺的摩尔比范围是1.1~4.0∶1.0,一般为1.2~3.0∶1.0,最好为1.5~1.8∶1.0;反应温度范围为0~100℃,一般为10~60℃,最好为20~30℃。
3、按照权利要求1所述的合成5-溴苯酞的方法,其特征在于硝基还原反应用铁粉还原方法及加氢还原方法。铁粉还原反应在水相体系中进行,铁粉必须和一种或几种酸及一种铵盐配合使用,这些酸包括盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸;这些铵盐包括氯化铵、硫酸铵、磷酸铵、醋酸铵。反应温度通常0~100℃,一般30~90℃,最好50~80℃。加氢还原在有机溶剂及有机溶剂和水的混和溶剂中进行,这些有机溶剂包括DMF、甲醇、乙醇、甲醇/水;反应的催化剂是骨架镍或钯/炭;反应温度通常为20~100℃,一般30~80℃,最好40~60℃;反应压力通常0.1~3.0MPa,一般为0.3~2.0MPa,最好为0.4~1.0MPa。
4、按照权利要求1所述的合成5-溴苯酞的方法,其特征在于羰基还原反应采用在强碱性体系中以锌粉作还原剂,经还原开环、排氨、酸化闭环、中和析出工艺过程完成。还原开环反应温度通常-10~50℃,一般-5~30℃,最好0~10℃,锌粉与4-氨基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1~10∶1,一般为2~8∶1,最好为3~6∶1,反应时间0.5~6小时,一般1~4小时,最好2~3小时。排氨温度30~100℃,一般40~90℃,最好60~80℃,排氨时间5~20小时,一般6~18小时,最好10~15小时。酸化闭环反应在强酸性条件下进行,反应温度30~120℃,一般50~115℃,最好60~110℃。
5、按照权利要求1所述的合成5-溴苯酞的方法,其特征在于重氮化反应所采用的酸为盐酸、硫酸、氢溴酸,反应温度-5~20℃,一般-5~10℃,最好0~5℃。反应物摩尔比范围为酸∶亚硝酸钠∶5-氨基苯酞=1.5~8.0∶1.0~1.1∶1.0,一般2.0~6.0∶1.01~1.08∶1.0,最好3.0~5.0∶1.03~1.06∶1.0。其中溴化反应采用在溴化亚铜的氢溴酸溶液中分批加入重氮盐溶液,反应温度范围0~100℃,一般30~90℃,最好60~80℃;催化剂溴化亚铜以新鲜制备效果为好,用量为5-氨基苯酞摩尔数的0.2~1.0倍,一般0.3~0.8倍,最好0.4~0.6倍。
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CN101638406B (zh) * | 2009-09-03 | 2011-09-28 | 江苏耕耘化学有限公司 | 邻-羟甲基苯甲酸内酯的制备方法 |
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