CN117800971A - 一种甲氨蝶呤中间体的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲氨蝶呤中间体(即甲氨蝶呤二钠盐)的精制方法。甲氨蝶呤成品中存在顽固杂质C(欧洲药典EP9.0中杂质C限度为≤0.5％)，普通精制方法难以去除。发明人在研究过程中惊喜的发现，通过在甲氨蝶呤二钠盐的反应液中加入氯化钠析晶，可以大幅降低顽固杂质C前体的含量，同时降低杂质峰的个数与含量、脱去甲氨蝶呤中间体中的色素，进而降低甲氨蝶呤原料药中顽固杂质C的含量，使其纯度符合欧洲药典的要求。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲氨蝶呤中间体的精制方法。
背景技术
甲氨蝶呤(Methotrexate，CAS RN:59-05-2)作为一种抗叶酸类药物，在肿瘤、类风湿性关节炎等疾病的治疗中有良好的治疗效果，也是目前临床治疗治疗药物的一种。其作用机制主要是抑制二氢叶酸还原酶，进而抑制DNA的合成，从而阻断细胞的有丝分裂、抑制细胞增殖。
甲氨蝶呤二钠盐是甲氨蝶呤制备工艺中一种关键的中间体。CN107698592A介绍了一种甲氨蝶呤二钠盐的纯化工艺，具体如下：
其以4-甲氨基苯甲酰谷氨酸锌(1)为原料，与四氨基嘧啶硫酸盐(2)、三溴丙酮(3)在水溶液中反应得到甲氨蝶呤反应液，随后用碱液调节pH值得到甲氨蝶呤二钠盐中间体，并用有机溶剂进行结晶。通过对该专利进行跟踪，发现其纯化工艺主要目的是为了除去甲氨蝶呤同分异构体，但收率只有57％，纯度98.5％，无法满足欧洲药典(EP9.0)的质量要求。
CN102399224A介绍了一种低铁甲氨蝶呤的制备方法，具体操作是将甲氨蝶呤二钠盐中间体与水溶解后，通过硅胶过滤柱，除去其中的铁离子，其目的是得到铁含量低于1ppm的甲氨蝶呤，不涉及有关物质的纯化。
国外药典收录的甲氨蝶呤原料药，杂质限度低(欧洲药典EP9.0中，杂质B、E≤0.3％，杂质C≤0.5％，杂质H、I≤0.2％，未知杂质≤0.05％)。其中，顽固杂质C用普通精制方法难以去除，发明人在研究过程中发现，通过在甲氨蝶呤二钠盐的反应液中加入氯化钠析晶，可以大幅降低顽固杂质C前体的含量，同时降低杂质峰的个数与含量、脱去甲氨蝶呤中间体中的色素，进而降低甲氨蝶呤原料药中顽固杂质C的含量，使其纯度符合欧洲药典的要求。
顽固杂质C及其前体结构如下：
发明内容
具体的，本发明提供了一种式I所示的甲氨蝶呤中间体的精制方法，包括如下步骤：
(1)将甲氨蝶呤中间体粗品用溶剂溶解；
(2)向步骤(1)溶液中加入氯化钠固体或氯化钠水溶液，搅拌析晶；
(3)过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥得式I所示化合物的精制品。
优选的，步骤(1)所述溶剂选自水或有机溶剂/水混合体系。
优选的，所述有机溶剂/水混合体系选自甲醇/水混合体系、乙醇/水混合体系、丙酮/水混合体系、异丙醇/水混合体系；其中，有机溶剂与水的体积比为(0.01:99.99)～(50:50)，优选为(0.01:99.99)～(40:60)。
更优选的，步骤(1)所述溶剂选自水、甲醇/水混合体系或乙醇/水混合体系。
优选的，步骤(1)所述甲氨蝶呤中间体粗品的质量与溶剂的体积比为1:2-1:8g/ml，优选为1:3-1:7g/ml，更优选为1:4-1:6g/ml，例如1:5g/ml。
优选的，步骤(2)所述氯化钠固体的质量与步骤(1)所述溶剂的体积比为1:1-1:10g/ml，优选为1:3-1:7g/ml，更优选为1:4-1:6g/ml，例如1:5g/ml。
优选的，步骤(2)所述氯化钠水溶液为氯化钠饱和水溶液，所述氯化钠饱和水溶液的质量与步骤(1)所述溶剂的体积比为1:1-10:1g/ml，优选为3:1-6:1g/ml，更优选为3:1g/ml。
优选的，精制时的温度为10-30℃，优选为15-25℃，更优选为20℃。
优选的，步骤(2)所述搅拌析晶时间为0.5-2h，优选为1-1.5h，更优选为1h。
优选的，步骤(3)所述减压干燥的温度为30-50℃，优选为35-45℃，更优选为45℃。
进一步的，上述精制方法制得的式I化合物可以水解转化为甲氨蝶呤。
上述制备方法制得的式I化合物中顽固杂质C前体的限度为≤0.5％，进一步水解转化为甲氨蝶呤后，顽固杂质C的限度也≤0.5％。
本方面的另一方面，提供了一种式I所示的化合物的晶型，所述晶型X射线粉末衍射的2θ在5.38±0.2、14.06±0.2、16.25±0.2、18.78±0.2、20.44±0.2、21.00±0.2、22.41±0.2、23.57±0.2、24.79±0.2、28.37±0.2处有衍射峰；优选的，所述晶型的X射线粉末衍射图谱如图2所示，其X-衍射数据如表1所示。
表1本发明式I化合物晶型X-衍射数据
实验发现，通过在甲氨蝶呤二钠盐的反应液中加入氯化钠析晶，得到的式I化合物中顽固杂质C前体的含量大大降低，同时也可以降低杂质峰的个数与含量、脱去甲氨蝶呤中间体中的色素；将式I化合物水解后可以得到顽固杂质C含量较低的甲氨蝶呤原料药。本发明提供的精制方法简单、反应条件温和，所用溶剂、试剂价格低廉，适合放大。
附图说明
图1是实施例2制备的式I化合物精制品的HPLC图谱。
图2是实施例2制备的式I化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1甲氨蝶呤中间体的制备方法
将甲氨蝶呤二乙酯(5g，7.32mmol)、25ml纯化水加入反应瓶中，15-25℃下滴加氢氧化钠水溶液(NaOH：1.11g，27.82mmol；纯化水：10ml)。滴毕后维持20-25℃搅拌反应1.5h，过滤，向滤液中滴加105ml丙酮，搅拌析晶0.5h，过滤，得到土黄色甲氨蝶呤中间体固体3.47g，收率约95％，HPLC检测纯度为97.35％，杂质C含量1.67％(在HPLC条件下，杂质C前体转化为杂质C以酸的形式出峰，下同)。
实施例2
(1)甲氨蝶呤中间体的精制方法
将甲氨蝶呤中间体(5g，10mmol)、25ml纯化水加入反应瓶中，20℃下搅拌溶解，加入氯化钠固体5g，维持20℃左右搅拌析晶1h。过滤，滤液用丙酮淋洗，抽干，置于45℃下减压干燥8h后收料，质量约2.9g，收率58％，HPLC检测纯度为99.905％，杂质C含量0.037％。
图1是式I化合物精制品的HPLC图谱，HPLC检测条件如下：
色谱柱：Waters XBridge C18(250mm×4.6mm，5μm)或效能相当的色谱柱
流动相A：磷酸二氢钠溶液(pH值6.5)-乙腈(95:5)
流动相B：乙腈
梯度洗脱：
流速：1.0ml/min；检测波长：220nm；柱温：30℃；进样量：20μl；稀释液：流动相A；进样盘温度：10℃。
图2是式I化合物的X-射线粉末衍射图，本发明的XRPD采用的检测条件如下：
测试方法：XRPD测试使用PANalytical(帕纳科)公司Empyream(锐影)型X射线粉末衍射仪。将适量样品置于单晶硅样品盘凹槽中，用一载玻片按压铺平，用上述测试参数进行XRPD测试。
测试参数如下：
(2)甲氨蝶呤原料药的制备
将甲氨蝶呤中间体精制品(3g，6.0mmol)、30ml纯化水加入反应瓶中，搅拌溶清。升温至40℃并保持在此温度下，滴加5％硫酸水溶液调节溶液pH值至4.0-4.5。保温搅拌30min，抽滤，滤饼用30ml纯化水在40℃下打浆15min，抽滤，得橘黄色固体粉末，为甲氨蝶呤，HPLC纯度99.911％，杂质C含量0.026％。
实施例3甲氨蝶呤中间体的精制方法
将甲氨蝶呤中间体(5g，10mmol)、15ml纯化水、10ml甲醇加入反应瓶中，20℃下搅拌溶解，加入氯化钠固体5g，维持20℃左右搅拌析晶1h。过滤，滤液用丙酮淋洗，抽干，置于45℃下减压干燥8h后收料，质量约4.43g，收率88.6％，HPLC检测纯度为99.752％，杂质C含量0.142％。
实施例4甲氨蝶呤中间体的精制方法
将甲氨蝶呤中间体(5g，10mmol)、15ml纯化水、10ml乙醇加入反应瓶中，20℃下搅拌溶解，加入氯化钠固体5g，维持20℃左右搅拌析晶1h。过滤，滤液用丙酮淋洗，抽干，置于45℃下减压干燥8h后收料，质量约4.7g，收率94％，HPLC检测纯度为99.376％，杂质C含量0.289％。
实施例5甲氨蝶呤中间体的精制方法
将甲氨蝶呤中间体(5g，10mmol)、15ml纯化水、10ml丙酮加入反应瓶中，20℃下搅拌溶解，加入氯化钠固体5g，维持20℃左右搅拌析晶1h。过滤，滤液用丙酮淋洗，抽干，置于45℃下减压干燥8h后收料，质量约4.6g，收率92％，HPLC检测纯度为99.536％，杂质C含量0.328％。
实施例6甲氨蝶呤中间体的精制方法
将甲氨蝶呤中间体(5g，10mmol)、15ml纯化水、10ml异丙醇加入反应瓶中，20℃下搅拌溶解，加入氯化钠固体5g，维持20℃左右搅拌析晶1h。过滤，滤液用丙酮淋洗，抽干，置于45℃下减压干燥8h后收料，质量约4.8g，收率96％，HPLC检测纯度为99.366％，杂质C含量0.318％。
实施例7甲氨蝶呤中间体的精制方法
将甲氨蝶呤中间体(5g，10mmol)、25ml纯化水加入反应瓶中，20℃下搅拌溶解，加入氯化钠固体3.75g，维持20℃左右搅拌析晶1h。过滤，滤液用丙酮淋洗，抽干，置于45℃下减压干燥8h后收料，质量约2g，收率40％，HPLC检测纯度为99.580％，杂质C含量0.263％。
实施例8甲氨蝶呤中间体的精制方法
将甲氨蝶呤中间体(5g，10mmol)、25ml纯化水加入反应瓶中，20℃下搅拌溶解，加入氯化钠固体6.25g，维持20℃左右搅拌析晶1h。过滤，滤液用丙酮淋洗，抽干，置于45℃下减压干燥8h后收料，质量约4.6g，收率92％，HPLC检测纯度为99.471％，杂质C含量0.368％。
实施例9甲氨蝶呤中间体的精制方法
将甲氨蝶呤中间体(5g，10mmol)、25ml纯化水加入反应瓶中，20℃下搅拌溶解，加入氯化钠饱和溶液75g(含氯化钠18.75g)，维持20℃左右搅拌析晶1h。过滤，滤液用丙酮淋洗，抽干，置于45℃下减压干燥8h后收料，质量约1.6g，收率32％，HPLC检测纯度为99.770％，杂质C含量0.085％。
实施例10甲氨蝶呤中间体的精制方法
将甲氨蝶呤中间体(5g，10mmol)、25ml纯化水加入反应瓶中，20℃下搅拌溶解，加入氯化钠饱和溶液150g(含氯化钠37.5g)，维持20℃左右搅拌析晶1h。过滤，滤液用丙酮淋洗，抽干，置于45℃下减压干燥8h后收料，质量约2.4g，收率48％，HPLC检测纯度为99.618％，杂质C含量0.185％。
Claims (9)
1.一种式I所示的甲氨蝶呤中间体的精制方法，包括如下步骤：
(1)将甲氨蝶呤中间体粗品用溶剂溶解；
(2)向步骤(1)溶液中加入氯化钠固体或氯化钠水溶液，搅拌析晶；
(3)过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥得式I所示化合物的精制品。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂选自水或有机溶剂/水混合体系；所述有机溶剂/水混合体系选自甲醇/水混合体系、乙醇/水混合体系、丙酮/水混合体系、异丙醇/水混合体系；所述有机溶剂与水的体积比为(0.01:99.99)～(50:50)；优选的，步骤(1)所述溶剂选自水、甲醇/水混合体系或乙醇/水混合体系。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(1)所述甲氨蝶呤中间体粗品的质量与溶剂的体积比为1:2-1:10g/ml，优选为1:3-1:7g/ml，更优选为1:4-1:6g/ml。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)所述氯化钠固体的质量与步骤(1)所述溶剂的体积比为1:1-1:10g/ml，优选为1:3-1:7g/ml，更优选为1:4-1:6g/ml；步骤(2)所述氯化钠水溶液为氯化钠饱和水溶液，所述氯化钠饱和水溶液的质量与步骤(1)所述溶剂的体积比为1:1-10:1g/ml，优选为3:1-6:1g/ml。
5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，精制时的温度为10-30℃，优选为15-25℃，更优选为20℃。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(2)所述搅拌析晶时间为0.5-2h，优选为1-1.5h，更优选为1h。
7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤(3)所述减压干燥的温度为30-50℃，优选为35-45℃，更优选为45℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，进一步的，式I化合物可以水解转化为甲氨蝶呤。
9.一种式I所示的化合物的晶型，所述晶型X射线粉末衍射的2θ在5.38±0.2、14.06±0.2、16.25±0.2、18.78±0.2、20.44±0.2、21.00±0.2、22.41±0.2、23.57±0.2、24.79±0.2、28.37±0.2处有衍射峰；优选的，所述晶型的X射线粉末衍射图谱如图2所示。
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