CN102365272A - 用于合成罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的关键中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化学领域，并特别是涉及罗苏伐他汀制备中的关键中间体N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(I)、N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(II)和N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(III)的制备。

Description

用于合成罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的关键中间体
发明领域
本发明涉及用于制备N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺、N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺和N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的方法，这些化合物可用作制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的关键中间体。本发明还涉及其中将上述化合物用作中间体的方法。
发明背景
(N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺)、(N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺)和N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺是合成罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐的可行的中间体。化学上描述为双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的罗苏伐他汀钙是合成的降脂物质，其作为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)起作用。HMG-CoA还原酶抑制剂通常还称作“他汀”。他汀是用于降低具有患心血管疾病风险的患者血流中低密度脂蛋白(LDL)微粒浓度的有治疗效力的药物。因此，将罗苏伐他汀钙用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常。
EP 521471A1公开了罗苏伐他汀及其制备方法，尤其是包括用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)作为还原剂还原其适当的酯衍生物来制备N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的步骤的方法。
此外，WO2008/059519A2也报道通过利用DIBAL-H还原其适当的酯得到的N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺作为中间体来制备罗苏伐他汀。
国际专利申请WO2007/017117A1描述了经由N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺作为中间体来制备罗苏伐他汀。所述中间体通过利用HBr作为亲核基团的来源亲核取代N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺来制备。
本发明的目的是提供制备N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺、N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺和N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的改进方法，从而提供用于制备罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐的有用中间体。
发明概述
本发明的目的分别通过下述方法和用途解决：根据权利要求1、9、13和15的制备N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺、N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺和N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的方法，根据权利要求11和17的制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的方法，根据权利要求18和19的药物组合物的制备方法，以及分别根据权利要求20的N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺、N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺和N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺用于制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的用途。优选的实施方案描述在下文和从属权利要求中。
根据本发明，已令人惊奇地发现通过选择适当的原料可更有效和更容易地分别实现N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺和N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的合成，所述适当的原料可在不需要使用侵袭性、难以操作的和/或昂贵的试剂的情况下被转化成所需产物。此外，所述制备方法是更有效的，因为其提供有益的反应条件使得产生更少的副产物，并由此提供更高纯度的产物和更高的产率和/或更少的必需反应步骤。此外，根据本发明的方法使得能够利用温和的反应物，由于就应用和贮存而言需要更少的必要预防措施以及就特殊反应条件例如保护气体气氛和/或无水溶剂的要求而言需要更少的预防措施，致使更容易操作。此外，公开了回收N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的有效方法，该方法对罗苏伐他汀合成的整个过程的效率具有有利的影响。
因此，通过显著改进的方法提供了制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐所需的关键中间体。
在下述项目中概述了本发明的各个方面、有利特征和优选实施方案，其各自单独和组合地特别有助于实现本发明的目的：
(1)制备式II化合物的方法，
Figure BDA0000095652790000031
该方法包括下述步骤：
提供式I化合物：
Figure BDA0000095652790000041
和通过溴化将式I化合物转化成式II化合物。
(2)根据第(1)项的方法，其中溴化通过自由基反应进行。
(3)根据第(1)项或第(2)项的方法，其中所述溴化用N-溴代酰胺作为溴化剂来进行，优选地，N-溴代酰胺选自N-溴代乙酰胺、N，N-二溴代苯磺酰胺类、N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代邻苯二甲酰亚胺、N-溴代戊二酰亚胺、3-溴-乙内酰脲和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，更优选N-溴代琥珀酰亚胺。
(4)根据第(3)项的方法，其中溴化剂的起始量是化合物I的摩尔化学计算量的约1至约3倍，优选约1.2至约2.5倍，更优选约1.4至约2.2倍，并尤其是约2倍。
(5)根据第(1)-(4)项中任何一项的方法，其避免使用HBr和PBr3。
(6)根据前述任何一项的方法，其中在有机溶剂中完成所述溴化反应，所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类和乙腈或其混合物，有机溶剂优选是乙腈。
(7)根据第(1)-(6)项中任何一项的方法，其中在紫外辐射处理下进行溴化。
(8)根据第(7)项的方法，其中所述的紫外辐射具有约200-400nm的波长，优选约310nm。
(9)根据第(7)项或第(8)项的方法，其中将所述紫外辐射进行2-10小时，优选进行约4小时。
(10)根据第(1)-(9)项中任何一项的方法，其中将所述的溴化在0℃-90℃、优选10℃-65℃、更优选15℃-35℃并尤其是19℃-25℃的温度下进行。
(11)根据前述任何一项的方法，其中不使用自由基形成剂(radicalformer)。
(12)根据第(1)-(10)项中任何一项的方法，其中使用自由基形成剂，其中自由基形成剂优选是有机过氧化物、有机过酸、有机氢过氧化物或有机偶氮化合物，自由基形成剂更优选是过氧化苯甲酰或者偶氮二异丁腈。
(13)根据第(12)项的方法，其中自由基形成剂的起始量是基于化合物I的约0-0.5摩尔化学计算量，优选基于化合物I的约0-0.07摩尔化学计算量，并更优选不使用自由基形成剂。
(14)根据前述任何一项的方法，其还包括优选通过结晶纯化式II化合物的步骤。
(15)根据第(14)项的方法，其中用MTBE/己烷混合物进行结晶，优选使用其中MTBE与己烷的体积比是2∶1，优选1∶1，并更优选2∶3的MTBE/己烷混合物。
(16)制备式I化合物的方法
Figure BDA0000095652790000051
所述方法包括下面的步骤：使式IX或式IX’化合物
其中P1和P2分别指相同或不同的羟基保护基，并且R选自烷基或芳基；
与式X或X’化合物反应，
Figure BDA0000095652790000061
其中Z选自：
Figure BDA0000095652790000062
并且其中Rx、Ry和Rz是相同的或不同的，并选自任选取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基优选苯基，并且Xθ是阴离子，优选是卤素阴离子或羧酸根阴离子，更优选是氯离子、溴离子或三氟乙酸根；
其中在所述反应中，将式X或式X’化合物以相比式IX或式IX’化合物而言摩尔过量的量使用，和/或其中反应在水或其它质子性分子存在下进行，
得到式I化合物。
(17)根据第(16)项的方法，其中式I化合物作为除选自式XI或式XI’化合物之外的产物获得，
Figure BDA0000095652790000071
其中P1和P2是如上所定义的；
其中接着将所述选自式XI和式XI’的化合物用于转化成罗苏伐他汀或其盐，并且其中将式I化合物用于提供根据权利要求1的方法中的所述化合物。
这样，可有效地将式I化合物循环以进行另外的用于制备罗苏伐他汀或其盐的合成路线。
(18)制备罗苏伐他汀的方法，其包括：
(a)使式IX或式IX’化合物
Figure BDA0000095652790000072
其中P1和P2分别指相同的或不同的羟基保护基，并且R选自烷基或芳基；
与式X或式X’化合物反应，
Figure BDA0000095652790000081
其中Z选自下述基团：
Figure BDA0000095652790000082
并且其中Rx、Ry和Rz是相同的或不同的，并选自任选取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基优选苯基，并且Xθ是阴离子优选是卤素阴离子或羧酸根阴离子，更优选是氯离子、溴离子或三氟乙酸根；
(b)得到以下反应产物
●式I化合物
Figure BDA0000095652790000083
和
●选自式XI或式XI’的化合物
Figure BDA0000095652790000091
其中P1和P2是如上所定义的；
(c)应用得到的选自式XI和式XI’的化合物转化成罗苏伐他汀或其盐；和
(d)应用得到的式I化合物提供根据第(1)项的方法中所述的化合物，其处于生产罗苏伐他汀的循环方法中。
(19)根据第(18)项的方法，其中在各自用于步骤(d)之前，在步骤(b)中，将得到的反应产物分别分离为式I化合物和选自式XI或式XI’的化合物。
以第(18)项和第(19)项中所定义的方式，提供了有利的和可广泛应用的循环方法，以提高罗苏伐他汀或其盐的总产率。
(20)制备式III化合物的方法，
Figure BDA0000095652790000101
其包括通过水解将式II化合物
Figure BDA0000095652790000102
转化成式III化合物的步骤。
(21)根据第(20)项的方法，其中所述水解在无机碱优选碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐、更优选NaHCO3存在下进行。
(22)根据第(21)项的方法，其中将无机碱以饱和水溶液的形式加入到反应混合物中。
(23)根据第(21)-(22)项中任何一项的方法，其中无机碱的起始量是基于化合物II的摩尔化学计算量的约1-10倍，优选约3-7倍，并更优选5-6倍。
(24)用于制备式III化合物的一锅法(one-pot process)，
Figure BDA0000095652790000111
该方法包括通过反应经由未分离的式II化合物
将式I化合物
Figure BDA0000095652790000113
转化成式III化合物。
(25)根据第(24)项的方法，其中通过第(1)-(13)项中任何一项的方法来将式I化合物转化成为式II化合物。
(26)根据第(24)项或第(25)项的方法，其中通过第(20)-(23)项中任何一项的方法将式II化合物转化成为式III化合物。
(27)根据第(24)-(26)项中任何一项的方法，其中将式I化合物转化成式II化合物后的反应批料(a reaction batch)用第(6)项中所定义的溶剂稀释。
(28)根据第(20)-(27)项中任何一项的方法，其还包括优选通过结晶纯化式III化合物的步骤。
(29)根据第(28)项的方法，其中用MTBE/己烷混合物进行结晶，优选使用其中MTBE与己烷的体积比是2∶1，优选1∶1，并更优选2∶3的MTBE/己烷混合物。
(30)制备罗苏伐他汀或罗苏伐他汀的药学上可接受的盐的方法，其包括下述步骤：
a)完成根据第(16)项的制备式I化合物的方法，和
b)使式I化合物历经用于生成罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的其它合成步骤。
(31)用于制备罗苏伐他汀或罗苏伐他汀的药学上可接受的盐的方法，其包括下述步骤：
a)完成根据第(1)-(15)项中任何一项的用于制备式II化合物的方法，和
b)使式II化合物历经用于生成罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的其它合成步骤。
(32)用于制备罗苏伐他汀或罗苏伐他汀的药学上可接受的盐的方法，其包括下述步骤：
a)完成根据第(20)-(29)项中任何一项的用于制备式III化合物的方法，和
b)使式III化合物历经用于生成罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的其它合成步骤。
(33)用于制备含有作为活性成分的罗苏伐他汀的药物组合物的方法，其包括下述步骤：
a)根据第(31)项或第(32)项的方法制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐，和
b)将所述制备的罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
(34)用于制备含有作为活性成分的罗苏伐他汀的药物组合物的方法，其包括下述步骤：
a)根据第(17)-(19)项中任何一项的方法制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐，
b)将所述制备的罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
(35)根据第(1)-(15)项中任何一项的方法制备的式II化合物用于制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的用途。
(36)根据第(20)-(29)项中任何一项的方法制备的式III化合物用于制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的用途。
(37)根据第(16)-(19)项中任何一项的方法制备的式I化合物用于制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的用途。
发明详述
现在，参照更优选的和更有利的实施方案和实施例来更详细地描述本发明，然而，仅将所述实施方案和实施例用于解释说明的目的，不应理解为限制本发明的范围。
为了改进用于制备式II化合物(N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺)和式III化合物(N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺)的方法，本发明人进行了大量的实验，以寻找特别适合于提高产率和减少副产物的关键因素，并且由于有益的反应条件和/或更少的必需反应步骤，显著地简化了制备。
常规地，通过在多步骤合成方法的靠后的或最后的步骤中利用适当的还原剂还原式IV的适当的酯衍生物(其中R优选指甲基或乙基基团)来制备式III化合物，如在下述流程图中所例示：
Figure BDA0000095652790000141
然而，这类还原具有显著的操作缺点。最普遍地，还原利用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)作为还原剂进行，并且由此，还原必须在干燥/无水条件下于约0℃或低于0℃(优选至多-70℃)的温度下进行。用DIBAL-H还原的其它缺点是络合氢化物DIBAL-H是昂贵并且危险的试剂。较少见地，所述还原用KBH4/ZnCl2作为还原剂进行，其也需要干燥/无水的条件。此外，具有未反应的原料和产生副产物的问题，如果不使用干燥/无水条件和反应不进行完全，所述副产物在接下来的罗苏伐他汀合成步骤中是难以除去的。
如在下面的流程图中所示，常规地，然后通过利用HBr或PBr3的亲核取代反应将式III化合物转化成式II化合物以引入溴：
Figure BDA0000095652790000151
所述亲核取代反应具有显著的缺点，尤其因为HBr是非常腐蚀性和危险性的试剂，并且替代反应物PBr3是有毒的，会逐渐形成腐蚀性的HBr，并与水和醇剧烈反应，这使其变得难以处理。
总之，可以说上面所述的经由式IV化合物的式III化合物的常规制备或者式II化合物的常规制备需要难以处理、危险和/或昂贵的反应物。此外，需要数个反应步骤以得到式II化合物，并且常规方法具有不可避免地产生影响罗苏伐他汀的进一步合成的副产物的缺点。
根据本发明的一个方面，不使用用HBr或PBr3引入溴的亲核取代反应，而是通过经溴化将式I化合物转化成式II化合物来制备式II化合物，如下面流程图中所示：
Figure BDA0000095652790000152
因为将式I化合物(N-(4-(4-氟苯基)-5-甲基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺)用作原料，所以可通过溴化仅经一个步骤来得到化合物II(N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺)。可经任选用UV照射辅助的和/或利用自由基形成剂的自由基溴化反应来最有效地完成所述反应。
值得注意的是当用自由基反应进行时，上述溴化明显不同于利用亲核取代反应引入溴(例如其中将式III化合物转化成式II化合物)。亲核取代反应需要离去基团例如式III化合物的-OH。与此相反，式I化合物不需要这样的离去基团。
在本发明的上述的溴化反应中，优选使用溴化剂例如N-溴代酰胺类。有利的是，反应期间N-溴代酰胺类在反应混合物中提供恒定的低浓度的溴。更优选地，所述N-溴代酰胺类选自N-溴代乙酰胺、N，N-二溴代苯磺酰胺类；N-溴代酰亚胺类，例如N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代邻苯二甲酰亚胺、N-溴代戊二酰亚胺、3-溴-乙内酰脲和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。N-溴代琥珀酰亚胺是最优选的溴化剂，因为其是易于购买的且价格经济。有利地，前面所述的溴化剂提供温和的反应条件，致使形成较少的副产物。可以避免HBr和PBr3，它们是侵袭性的且难以处理的反应物，会消极地影响式II化合物的纯度和收率。
所述溴化剂的起始量是基于化合物I的摩尔化学计算量的约0.1至约3倍，优选约0.9至约2.5倍，更优选约1.4至约2.2倍，并特别是约2倍。这样，提供了产生高产率的化合物II的有效溴化，同时使用了经济量的溴化剂。
上述溴化反应适合在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类和乙腈。最优选地，将乙腈用作有机溶剂。上述的有机溶剂提供反应物的适当溶解及有利的反应速率。此外，这些有机溶剂比四氯化碳或氯苯明显更低毒，四氯化碳或氯苯通常被用于芳香底物的烃侧链的自由基溴化。
优选地，使式I化合物与溴化剂反应以提供式II化合物的步骤在用紫外辐射处理的条件下进行，其中所述紫外辐射优选具有约200-400nm、更优选约310nm的波长。所述紫外辐射优选进行2-10小时，更优选进行约4小时。
在本发明一特别优选的实施方案中，溴化反应在适当的温度下进行，优选在0-90℃、更优选在10-65℃、甚至更优选在15-35℃的温度进行，并特别是在19-25℃的环境温度进行。这样，可设定有益的温和反应条件，与其中使用高的反应温度的引入溴的亲核取代反应相比较，所述温和反应条件进一步有助于形成较少的副产物。获得较高的产率，有利于纯化，并且得到罗苏伐他汀的其它合成步骤更少受危害性副产物的影响。
令人吃惊地，当使用式I化合物作为起始化合物时，即使未使用自由基形成剂，上述自由基溴化也在相对短的反应时间内进行并且高产率地进行。没有自由基形成剂是有利的，因为从操作安全方面来考虑，反应变得更安全，因为自由基形成剂是十分具有反应活性的，并由此对于处理化合物而言是危险的。此外，可节省自由基形成剂的成本。因此，在无自由基形成剂的条件下完成溴化是优选的。另外，如果未使用自由基形成剂，那么反应期间形成显著更少的杂质。
然而，如果有人期望进一步加速溴化反应，那么可使用自由基形成剂。如果使用，自由基形成剂优选是有机过氧化物、有机过酸、有机氢过氧化物或有机偶氮化合物。这些自由基形成剂适合于加速/支持自由基反应。更优选地，所述自由基形成剂选自过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，因为这些自由基形成剂是可容易购买并且便宜的。
如果在溴化反应中使用自由基形成剂，那么自由基形成剂的起始量是基于化合物I的约0-0.5摩尔化学计算量，优选基于化合物I的约0-0.07摩尔化学计算量，并更优选不使用自由基形成剂。上述量的自由基形成剂提供有利的反应加速，同时还提供稳定和安全的反应。
根据一个实施方案，优选通过结晶分离和纯化式II化合物。以这种方式，与费力、耗时和耗材的柱色谱相比，使用简单和有效的纯化方法。因为在温和条件下进行溴化反应，所以有较少的副产物，并且由此，结晶将足以提供有利的纯产物。此外，已发现用MTBE/己烷混合物，并特别是用其中MTBE与己烷的体积比是2∶1，优选1∶1，并更优选2∶3的MTBE/己烷混合物进行结晶是特别有利的。
可通过靶向合成来得到式I化合物。或者，根据优选的实施方案，式I化合物可作为罗苏伐他汀中间体制备中的副产物得到，其中式I化合物在相应的罗苏伐他汀杂环的
Figure BDA0000095652790000181
盐、氧化膦或膦酸酯(式X化合物)或者它们相应的叶立德或正磷形式(对于盐来说)或相应的负碳离子(对于氧化膦或者膦酸酯来说)的转化的试剂(式X’化合物)与手性他汀侧链之间的Wittig反应中形成。下面的流程图1中会描述说明性的反应体系。
在流程图1中，式X和X’化合物中的Z选自盐基团、氧化膦基团或者膦酸酯基团：
Figure BDA0000095652790000184
其中Rx、Ry和Rz是相同的或不同的，并选自任选取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基优选苯基，并且Xθ是阴离子优选是卤素阴离子或羧酸根阴离子，更优选是氯离子、溴离子或三氟乙酸根；
此外，在流程图1中，P1和P2独立地表示常规的羟基保护基。保护基P1和P2可是任何常规使用的羟基保护基，例如独立地选自烷基、支链烷基、酰基、甲硅烷基或类似基团，更特别是选自丙酮化合物、乙酰基(Ac)、新戊酰基(Piv)、对甲苯磺酰基(TOS)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、甲氧基甲基醚(MOM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫基甲基醚、叔丁基、四氢吡喃基(THP)、苄基(Bn)、二苯基甲基或者三苯基甲基，优选可用式SiR1’R2’R3’表示的甲硅烷基保护基，其中R1’、R2’、R3’独立地选自烷基(优选C1-C6)或者芳基(优选C5-C10)，例如SiMe3(TMS)、SiMe2 tBu(TBDMS)、Si(i-Pr)3(TIPS)、SiPh2 tBu、SiMe2Ph。
因此，如流程图1中所说明的，保护的最终罗苏伐他汀中间体可用于进行用于得到罗苏伐他汀或其盐的最后的合成步骤，而备选地或者另外地，可通过将式I化合物再循环到另一个(相同的或不同的)罗苏伐他汀合成路线中来使用式I化合物。
在各自进一步使用之前，可将Wittig反应中得到的反应产物分别经适当的和已知的方法分离为式I化合物和选自式XI或式XI’的化合物。
Figure BDA0000095652790000191
流程图1
有利地且令人吃惊地，当用过量的
Figure BDA0000095652790000192
盐(或其叶立德或正膦)、氧化膦(或其负碳离子)或者膦酸酯(或其负碳离子)Wittig试剂(例如与化合物IX或IX’相比，化合物X或X’摩尔过量5％或更多、优选10％或更多，并特别是15％或更多)进行Wittig反应时，更大量地形成式I化合物，用质子溶剂淬灭后和/或当Wittig反应在水或其它质子性分子例如醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和酚类)等存在下进行时更加有效。可通过加入水或典型的已知的质子溶剂类型例如醇类来实现水或其它质子性分子的存在，但是替代地，如果使用引入到Wittig反应中的例如未干燥的或湿的或未充分干燥的溶剂的话，其是优选的和足够的。根据另一个有效的实施方案，如在下面的反应流程图中所示的，可从其在适当溶剂中的水合物形式来得到起始的式IX化合物但不除去释放的水分子，
Figure BDA0000095652790000201
然后将其直接(即未除去水)引入到Wittig反应中。用于下述反应的适当溶剂例如是四氢呋喃(THF)。
式I化合物的提供和利用对罗苏伐他汀合成的整个过程的效率具有显著有利的影响。因为正如例如在EP 521471中所公开，所述分子的杂环部分是用许多费力的合成步骤来制备的，因此回收有价值的式I化合物并尤其通过将其转化成式II或式III化合物来将其利用是极其有利的，进而，式II或式III化合物能被进一步有利地使用，例如通过再将它们转化成代表经Wittig反应制备罗苏伐他汀中间体的其它原料的
Figure BDA0000095652790000202
盐、氧化膦或者膦酸酯(正如例如上面流程图1中所举例说明的)。可直接将式II化合物转化成盐衍生物、氧化膦或者膦酸酯(参见例如US2005/0124639)。或者，可将式I化合物转化成式III化合物，式III化合物可被转化成
Figure BDA0000095652790000204
盐衍生物、氧化膦或者膦酸酯(参见例如WO2007/017117)。尽管可通过现有技术方法来制备式II化合物(参见例如WO2007/017117)，但该方法不能用于回收式I化合物以生成
Figure BDA0000095652790000205
盐衍生物、氧化膦或者膦酸酯。类似地，EP521471中公开的用于制备化合物III的现有技术方法不能用于回收式I化合物以生成
Figure BDA0000095652790000206
盐衍生物、氧化膦或者膦酸酯。
因此，除其本身是有用的之外，式I化合物的提供可有助于显著提高罗苏伐他汀合成的总产率。
根据本发明的另一方面，如下面流程图所述，通过包含经水解将式II化合物转化成式III化合物的步骤的方法来制备式III化合物：
Figure BDA0000095652790000211
根据优选的实施方案，在无机碱优选碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐存在下进行上述的转化，更优选将NaHCO3用作无机碱。此外，以饱和水溶液的形式将所述无机碱加入到反应混合物中是优选的。
优选地，无机碱的起始量是基于化合物II的约1-10倍的摩尔化学计算量，优选约3-7倍，并更优选5-6倍。
根据本发明的另一方面，如下面流程图中所述，通过经未分离的式II化合物的将式I化合物转化成式III化合物的一锅式合成来制备式III化合物：
Figure BDA0000095652790000212
已发现在不分离和纯化中间体式II化合物的情况下来生产式III化合物是可行的。因此，可降低方法步骤的数目，这使整个合成路线明显更有效。
优选地，通过上述的根据本发明的溴化将式I化合物转化成式II化合物和/或通过上述的根据本发明的水解将式II化合物转化成式III化合物来实现上述的一锅式合成。
此外，在将式I化合物转化成式II化合物后，加入溶剂至得到的反应批料中是优选的，以便稀释反应批料。可例如经薄层色谱或高效液相色谱(HPLC)来监测式I化合物向式II化合物的转化。优选地，所述的用于稀释的溶剂选自对于上述溴化反应所述的溶剂，并更优选的是，其为与溴化反应中所用的相同的溶剂。藉此，实现式II化合物的有利程度的溶解，其进而提供了产生高产率的平稳水解。
根据另一个实施方案，用于制备式III化合物的方法进一步包括优选通过结晶纯化式III化合物的步骤。这样，与费力、耗时和耗材的柱色谱相比，使用简单且有效的纯化方法。因为水解反应使式II化合物完全转化成式III化合物，结晶将足以提供有利的纯的产物。此外，已发现用MTBE/己烷混合物，并特别是用其中MTBE与己烷的体积比是2∶1、优选1∶1并更优选2∶3的MTBE/己烷混合物完成结晶是特别有利的。
然后，可使关键中间体式II和式III化合物历经其它合成步骤，以通过本领域技术人员已知的或易于设计的合成路线产生罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐。如在下面的流程图中所示，可采用下述的合成路线：
Figure BDA0000095652790000231
为了制备含有作为活性成分的罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的药物组合物，首先可通过上述的方法提供罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐。
然后，可将由此制备的罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐适当地与至少一种合适的药学上可接受的赋形剂混合。药学上可接受的赋形剂可选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、芳香剂、矫味剂、甜味剂和制药技术领域所公知的其它赋形剂。
优选地，赋形剂可选自乳糖、微晶纤维素、纤维素衍生物例如羟丙基纤维素、聚丙烯酸酯、碳酸钙、淀粉、胶体二氧化硅、羟乙酸淀粉钠、滑石、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和制药技术领域所公知的其它赋形剂。
试验方法
实施例1
N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(I)的制备
Figure BDA0000095652790000241
向冷却的(-42℃)、搅拌的((4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)甲基)三苯基溴化
Figure BDA0000095652790000242
(814mg，1.20mmol)的四氢呋喃(25mL)混悬液中加入六甲基二硅基氨基钠的THF溶液(1.2mL的1.0M溶液，1.20mmol)。将反应混合物在-42℃搅拌45min，冷却至-82℃，并用通过将(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-甲醛的水合物(284mg，1.03mmol)溶解于15mL四氢呋喃中且未除去释放的水得到的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-甲醛(266mg，1.03mmol)的溶液处理。搅拌30min后，将溶液升至-53至-58℃并再搅拌6小时。然后，将混合物在100min内升至环境温度，并用饱和氯化铵溶液(40mL)处理。在10℃搅拌10min后，将水相用20mL水和40mL饱和盐水溶液处理。用t-BuMeO(50mL+4×30mL)萃取产物。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在40℃减压(11mbar)浓缩以得到白色固体。将残留物经硅胶色谱(用己烷/AcOEt＝3∶1混合物洗脱)纯化，得到170mg(42％)N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(I)。Rf(己烷/AcOEt＝3∶1)＝0.42。白色固体m.p.113-114℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，25℃)：δ＝7.56(m，2H)，7.14(m，2H)，3.55(s，3H)，3.51(s，3H)，3.31(七重峰，3J＝6.7Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.30(d，3J＝6.7Hz，6H)ppm.13CNMR(75MHz，CDCl3，25℃)：δ＝175.3，164.6，163.8(d，JC-F＝249Hz)，156.7，134.7(d，JC-F＝3.4Hz)，131.1(d，JC-F＝8.3Hz)，118.6，115.1(d，JC-F＝21.5Hz)，42.2，33.0，31.8，21.2，14.1ppm.MS(ESI+)m/z(％)：338(MH+，100).C16H20FN3O2S的元素分析计算值：C 56.95，H 5.97，N 12.45.实测值：C 56.95，H 5.85，N 12.45.
实施例2
Figure BDA0000095652790000251
将N-(4-(4-氟苯基)-5-甲基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(112.5mg，0.33mmol，1当量)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(126mg，0.72mmol，2.1当量)溶解于2mL乙腈中。将混合物用波长λ＝310nm的光线在环境温度(约20℃)辐射4小时。然后，加入水(10mL)，并将混合物用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机相用10mL盐水洗涤，并将得到的溶液用Na2SO4干燥。在减压条件下除去溶剂，得到138.6mgN-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(II)粗品，根据1H-NMR积分所测定，其含有93％的N-(4-(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(II)。可通过从MTBE/己烷混合物中结晶进一步纯化产物，以得到纯物质。
实施例3
Figure BDA0000095652790000261
将N-(4-(4-氟苯基)-5-甲基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(112.5mg，0.33mmol，1当量)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(118.7mg，0.66mmol，2当量)溶解于2mL乙腈中。将混合物用波长λ＝310nm的光线在环境温度(约20℃)辐射4小时。将得到的黄色溶液用1mL乙腈稀释。加入2mL饱和NaHCO3溶液后，将得到的混合物在回流条件下再搅拌4小时。然后，将混合物冷却至室温，加入水(10mL)，并将混合物用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机相用10mL盐水洗涤，并将得到的溶液用Na2SO4干燥。在减压条件下除去溶剂，得到110.8mg(95％)的N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(III)粗品，根据1H-NMR积分所测定，其含有77％的N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(III)。该产物可通过从MTBE/己烷混合物中结晶进一步纯化，得到Tm＝140-141℃的纯物质(HPLC面积％＝99.6)。

Claims (20)

1.用于制备式II化合物的方法，
Figure FDA0000095652780000011
该方法包括下述步骤：
提供式I化合物：
和通过溴化将式I化合物转化成为式II化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述溴化使用N-溴代酰胺作为溴化剂来进行，优选地，N-溴代酰胺选自N-溴代乙酰胺、N，N-二溴代苯磺酰胺类、N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代邻苯二甲酰亚胺、N-溴代戊二酰亚胺、3-溴-乙内酰脲和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，更优选N-溴代琥珀酰亚胺。
3.根据权利要求2的方法，其中溴化剂的起始量是基于化合物I的摩尔化学计算量的约1至约3倍，优选约1.2至约2.5倍，更优选约1.4至约2.2倍，并特别是约2倍。
4.根据前面权利要求中任何一项的方法，其中所述溴化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、烃类、芳香烃类和乙腈或其混合物，有机溶剂优选是乙腈。
5.根据权利要求1-4的方法，其避免使用HBr和PBr3。
6.根据权利要求5的方法，其中所述紫外辐射具有约200-400nm、优选约310nm的波长。
7.根据权利要求1-6中任何一项的方法，其中所述的溴化在0℃-90℃、优选10℃-65℃、更优选15℃-35℃并特别是19℃-25℃的温度进行。
8.根据前面权利要求中任何一项的方法，其还包括优选通过结晶，更优选通过用MTBE/己烷混合物进行结晶，来纯化式II化合物的步骤。
9.制备式I化合物的方法
Figure FDA0000095652780000021
该方法包括以下步骤：使式IX或式IX’化合物：
Figure FDA0000095652780000022
其中P1和P2分别指相同的或不同的羟基保护基，并且R选自烷基或芳基；
与式X或式X’化合物反应，
其中Z选自下述基团：
Figure FDA0000095652780000032
并且其中Rx、Ry和Rz是相同的或不同的，并选自任选取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基优选苯基，并且Xθ是阴离子，优选是卤素阴离子或羧酸根阴离子，更优选是氯离子、溴离子或三氟乙酸根；
其中在所述反应中，将式X或式X’化合物以相比式IX或式IX’化合物而言摩尔过量的量使用，和/或其中反应在水或其它质子性分子存在下进行，
得到式I化合物。
10.根据权利要求9的方法，其中式I化合物作为除选自式XI或式XI’化合物之外的产物获得，
Figure FDA0000095652780000033
其中P1和P2如权利要求9中所定义；
其中将得到的选自式XI和式XI’的化合物用于随后转化成罗苏伐他汀或其盐，并且其中将式I化合物用于提供权利要求1的方法中所述的化合物。
11.用于制备罗苏伐他汀的方法，其包括：
(a)使式IX或式XI’化合物
Figure FDA0000095652780000041
其中P1和P2分别指相同的或不同的羟基保护基，并且R选自烷基或芳基；
与式X或式X’化合物反应，
Figure FDA0000095652780000042
其中Z选自下述基团：
Figure FDA0000095652780000043
并且其中Rx、Ry和Rz是相同的或不同的，并选自任选取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基优选苯基，并且Xθ是阴离子优选是卤素阴离子或羧酸根阴离子，更优选是氯离子、溴离子或三氟乙酸根；
(b)得到以下反应产物
●式I化合物
Figure FDA0000095652780000051
和
●选自式XI或式XI’的化合物
Figure FDA0000095652780000052
其中P1和P2是如上所定义的；
(c)应用得到的选自式XI和式XI’的化合物转化成罗苏伐他汀或其盐；和
(d)应用得到的式I化合物提供在生产罗苏伐他汀的循环方法中的权利要求1的方法所述的化合物。
12.根据权利要求11的方法，其中在各自用于步骤(d)之前，在步骤(b)中，将得到的反应产物分别分离为式I化合物和选自式XI或式XI’的化合物。
13.用于制备式III化合物的方法，
Figure FDA0000095652780000061
该方法包括通过水解将式II化合物
Figure FDA0000095652780000062
转化成式III化合物的步骤。
14.根据权利要求13的方法，其中所述水解在无机碱优选碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐、更优选NaHCO3存在下进行。
15.用于制备式III化合物的一锅法，
Figure FDA0000095652780000071
该方法包括通过反应经由未分离的式II化合物
Figure FDA0000095652780000072
将式I化合物
转化成式III化合物。
16.根据权利要求13-15中任何一项的方法，其还包括优选通过结晶，更优选通过用MTBE/己烷混合物进行结晶，来纯化式III化合物的步骤。
17.用于制备罗苏伐他汀或罗苏伐他汀的药学上可接受的盐的方法，其包括下述步骤：
a)完成根据权利要求9的用于制备式I化合物的方法，完成根据权利要求1-8中任何一项的用于制备式II化合物的方法，或者完成根据权利要求13-16中任何一项的用于制备式III化合物的方法，和
b)使式I、II或III化合物分别历经用于生成罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的其它合成步骤。
18.用于制备含有作为活性成分的罗苏伐他汀的药物组合物的方法，其包括下述步骤：
a)根据权利要求17的方法制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐，和
b)将所述制备的罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
19.用于制备含有作为活性成分的罗苏伐他汀的药物组合物的方法，其包括下述步骤：
a)根据权利要求10-12中任何一项的方法制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐，和
b)将所述制备的罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
20.根据权利要求9、权利要求1-8中任何一项或者权利要求13-16中任何一项的方法制备的式I、II或III化合物用于制备罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的用途。
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