CN115991673A - 一种瑞戈非尼的纯化方法 - Google Patents
一种瑞戈非尼的纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115991673A CN115991673A CN202111209445.7A CN202111209445A CN115991673A CN 115991673 A CN115991673 A CN 115991673A CN 202111209445 A CN202111209445 A CN 202111209445A CN 115991673 A CN115991673 A CN 115991673A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- regorafenib
- crystallization
- volume
- antisolvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 title claims abstract description 101
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 title claims abstract description 101
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000746 purification Methods 0.000 title abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 40
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 40
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 17
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 65
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 abstract description 30
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000007674 genetic toxicity Effects 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- -1 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl Chemical group 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- ZOPOQLDXFHBOIH-UHFFFAOYSA-N regorafenib hydrate Chemical compound O.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 ZOPOQLDXFHBOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002399 regorafenib monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=O)=CC=C1Cl NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDTCDBRLLCVZTJ-UHFFFAOYSA-N C(=O)N.NC1=C(C=C(OC2=CC(=NC=C2)C(=O)O)C=C1)F Chemical compound C(=O)N.NC1=C(C=C(OC2=CC(=NC=C2)C(=O)O)C=C1)F VDTCDBRLLCVZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种瑞戈非尼的纯化方法，属于药物化学技术领域。本发明的瑞戈非尼的纯化方法包括以下步骤：将瑞戈非尼溶解在热溶剂中得到瑞戈非尼溶液；蒸除部分溶剂，而后回流析晶；停止回流，采用以下方式中的一种或几种继续析晶：蒸除溶剂、降温、添加反溶剂；析晶完毕后，固液分离，干燥，即得瑞戈非尼。本发明创造性地采用蒸除部分溶剂后回流析晶，再用其他方法继续析晶的方法对瑞戈非尼进行纯化，不仅有效降低遗传毒性杂质A的含量，同时对其他杂质也具有较好的去除效果。采用本发明方法纯化得到的瑞戈非尼具有良好的晶形。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞戈非尼的纯化方法。
背景技术
瑞戈非尼(Regorafenib)，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。其化学式为C21H15ClF4N4O3，相对分子质量为482.82，结构如式1所示：
在瑞戈非尼的制备过程中，会产生如式2所示的杂质A(遗传毒性杂质)，化学名为4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺。
杂质A是合成瑞戈非尼的重要中间体，同时也是降解杂质，该杂质在原料药和制剂产品中普遍存在，可能在瑞戈非尼的缩合步骤因反应不完全而残留，也可能在精制步骤中降解产生。杂质A具有遗传毒性，欧洲药典EP 9.8中规定该杂质在原料药中允许的最大限度为100ppm。因此降低杂质A在原料药中的含量对控制和提高瑞戈非尼产品质量具有重大的现实意义。
现有技术中，申请号为CN200780037680.2的中国专利公开了瑞戈非尼的纯化方法，其使用丙酮/水体系重结晶制备瑞戈非尼一水物。虽然上述制备方法对瑞戈非尼中大部分杂质有较好的清除效果，但是对于杂质A这一具有遗传毒性的特殊杂质清除作用较差，因此有必要开发一种新的纯化方法来以获得低遗传毒性的瑞戈非尼。
发明内容
本发明的目的在于提供一种瑞戈非尼的纯化方法，能够有效降低遗传毒性杂质A的含量，获得低遗传毒性的瑞戈非尼。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供的一种瑞戈非尼的纯化方法，包括以下步骤：
步骤1.将瑞戈非尼粗品溶解在热溶剂中得到瑞戈非尼溶液；
步骤2.将瑞戈非尼溶液蒸除部分溶剂，而后回流析晶；
步骤3.停止回流，采用以下方式中的一种或几种继续析晶：蒸除溶剂、降温、添加反溶剂；
步骤4.析晶完毕后，固液分离，干燥，即得瑞戈非尼。
本发明创造性地采用蒸除部分溶剂后回流析晶，再用其他方法继续析晶的方法对瑞戈非尼进行纯化，不仅有效降低遗传毒性杂质A的含量，同时对其他杂质也具有较好的去除效果。采用本发明方法纯化得到的瑞戈非尼具有良好的晶形。
本发明的部分实施方案中，步骤1中的溶剂选自一种酮类溶剂或多种酮类溶剂组成的混合溶剂；
优选地，步骤1中的溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮中一种或多种组成的混合溶剂；
更优选地，步骤1中的溶剂选自丙酮或丁酮；
进一步优选地，步骤1中的溶剂选自丙酮。
本发明的部分实施方案中，步骤1中，瑞戈非尼粗品与热溶剂的质量体积比，以g：mL计，为1：15～30，优选1：15～25，例如1:15、1:18、1:20、1:22、1:24、1:25、1:28或1:30。
本发明的部分实施方案中，步骤2中，瑞戈非尼溶液蒸除溶剂至瑞戈非尼溶液体积(以mL计)为瑞戈非尼粗品质量(以g计)的7～10倍(例如7倍、8倍或10倍)后回流析晶。
本发明的部分实施方案中，步骤2中，回流析晶的时间为0.5～3小时，优选为0.5～1.5h。
本发明的部分实施方案中，步骤3中所述的反溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯中的一种；优选地为乙酸乙酯。
本发明的部分实施方案中，步骤3中，停止回流后，自然冷却析晶；优选地，停止回流后，自然冷却至20～25℃析晶。
本发明的部分实施方案中，步骤3中，停止回流后加入反溶剂，自然冷却析晶；优选地，停止回流后加入反溶剂，自然冷却至20～25℃析晶；优选地，停止回流后加入反溶剂，自然冷却至20～25℃析晶，加入反溶剂的体积(以mL计)为瑞戈非尼粗品质量(以g计)的10～30倍。
本发明的部分实施方案中，步骤3中，停止回流后加入反溶剂，再蒸除部分溶剂，自然冷却析晶；优选地，停止回流后加入反溶剂，再蒸除部分溶剂，自然冷却至20～25℃析晶；优选地，停止回流后加入反溶剂，再蒸除部分溶剂，自然冷却至20～25℃析晶，加入反溶剂的体积(以mL计)为瑞戈非尼粗品质量(以g计)的10～30倍，蒸除溶剂的体积为加入反溶剂体积的0.8～1.2倍。
本发明的部分实施方案中，步骤3中，停止回流后加入反溶剂，蒸除部分溶剂，再循环操作加入反溶剂-蒸除部分溶剂至少一次，而后自然冷却析晶；优选地，停止回流后加入反溶剂，蒸除部分溶剂，再循环操作加入反溶剂-蒸除部分溶剂至少一次，而后自然冷却至20～25℃析晶；优选地，每次加入反溶剂的体积(以mL计)为瑞戈非尼粗品质量(以g计)的10～20倍，蒸除溶剂的体积为加入反溶剂体积的0.8～1.2倍。
本发明的部分实施方案中，将步骤1得到瑞戈非尼溶液趁热过滤后，再将滤液蒸除部分溶剂，而后回流析晶。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的纯化方法不仅能够有效降低瑞戈非尼中的遗传毒性杂质A，同时对其他杂质也具有较好的去除效果。实验结果表明，采用本发明方法获得的瑞戈非尼的总杂质不高于0.06％，遗传毒性杂质A含量低于20ppm，本发明部分实施例中，遗传毒性杂质A甚至未检出。采用本发明方法获得的瑞戈非尼的遗传毒性杂质A含量远低于EP标准100ppm。
本发明方法纯化得到的瑞戈非尼，因其遗传毒性杂质A含量可控制到20ppm以下甚至未检出的水平，为制剂工艺开发预留较大的开发空间。
本发明方法纯化得到的瑞戈非尼，其晶形良好。
本发明方法简单，操作简便，适合工业化生产。
附图说明
附图1为本发明实施例6制得的瑞戈非尼的偏光显微图。
附图2为本发明实施例6制得的瑞戈非尼的XRPD谱图。
附图3为本发明实施例6制得的瑞戈非尼的DSC谱图。
附图4为本发明实施例6制得的瑞戈非尼的TGA谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本申请的发明内容做进一步的阐释，但不应理解为本申请的范围仅限于以下的实例，根据本申请的发明思路和全文内容，可以将以下实施例中的原料、溶剂、试剂、操作步骤、反应条件等做适当的组合/替换/调整/修改，这对于本领域技术人员而言是显而易见的，仍属于本申请保护的范畴。
在下面的实施例、以及本申请说明书和权利要求书的内容中，对未定义的缩写，它们具有一般公认的含义。
本发明实施例1～5中所述的瑞戈非尼粗品的制备方法：向4-(4-氨-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(100克)的甲苯(500毫升)溶液添加4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(93.5克)。所述混合物室温搅拌12小时。反应物缓慢滴加150毫升30％HCl-MeOH溶液(150毫升)析晶。过滤，滤饼中加入300毫升丙酮，用碳酸钠溶液调节pH至中性。所获固体通过过滤收集并真空干燥4小时得到瑞戈非尼粗品，其遗传毒性杂质A含量为139.7ppm，HPLC纯度为98.68％，最大单杂0.25％，总杂1.32％。
本发明实施例6中所述的瑞戈非尼粗品的制备方法与实施例1～5中所述的瑞戈非尼粗品制备方法相同，其遗传毒性杂质A含量为98.4ppm，HPLC纯度为99.12％，最大单杂0.23％，总杂0.88％。
实施例1：
将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于120ml丁酮中，趁热过滤，滤液减压蒸除溶剂至总体积约40ml，回流0.5h，搅拌下自然冷却至20～25℃后，搅拌1h。过滤，干燥，得瑞戈非尼3.62g，收率72.4％，HPLC纯度为99.85％，最大单杂0.08％，总杂0.15％。
对本实施例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为12.6ppm。
实施例2：
将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于110ml丙酮中，趁热过滤，滤液搅拌下蒸馏溶剂至总体积为40ml左右，回流1h，继续蒸馏溶剂至总体积约20ml，缓慢加入乙酸乙酯50ml，冷却至20～25℃，搅拌1.5h。过滤，干燥，得瑞戈非尼4.28g，收率85.6％，HPLC纯度为99.96％，最大单杂0.03％，总杂0.04％。
对本实施例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为未检出。
实施例3：
将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于100ml丙酮中，趁热过滤，滤液搅拌下蒸馏溶剂至总体积为40ml左右，回流1.5h，加入乙酸乙酯100ml，继续蒸馏溶剂至总体积约50ml，冷却至20～25℃，搅拌2h。过滤，干燥，得瑞戈非尼4.38g，收率87.6％，HPLC纯度为99.85％，最大单杂0.08％，总杂0.15％。
对本实施例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为未检出。
实施例4：
将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于140ml甲基异丁基甲酮中，趁热过滤，滤液减压蒸除溶剂至总体积约40ml，回流0.5h搅拌下冷却至20～25℃，搅拌2h。过滤，干燥，得瑞戈非尼3.73g，收率74.6％，HPLC纯度为99.84％，最大单杂0.08％，总杂0.16％。
对本实施例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为14.9ppm。
实施例5：
将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于150ml甲基异丁基甲酮中，趁热过滤，滤液减压蒸除溶剂至总体积约40ml，回流0.5h，继续蒸馏溶剂至总体积为20ml左右，加入乙酸异丙酯50ml，冷却至20～25℃，搅拌2h。过滤，干燥，得瑞戈非尼4.42g，收率88.4％，HPLC纯度为99.88％，最大单杂0.07％，总杂0.12％。
对本实施例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为11.2ppm。
实施例6：
将17.6Kg瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为98.4ppm)加热溶解于352L丙酮中，趁热过滤，滤液搅拌下蒸馏出溶剂约230L(剩余体积约140L)，回流1h，加入乙酸乙酯210L后蒸馏出溶剂约210L，再加入乙酸乙酯210L后继续蒸馏出溶剂约210L，冷却至20～25℃，搅拌2h。过滤，干燥，得瑞戈非尼14.8Kg，收率88.5％，HPLC纯度为99.98％，最大单杂0.02％，总杂0.02％。
对本实施例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，结果瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为未检出。
本实施例得到的瑞戈非尼偏光显微图如附图1所示。由图1可见，本发明所得瑞戈非尼为棒状晶体，粒度均匀。
本实施例得到的瑞戈非尼的XRPD谱图如图2所示，XRPD峰位置及相对峰强度列于表1中。由所得XRPD数据可见，所得瑞戈非尼为晶型物质。
DSC谱图如图3所示，所得瑞戈非尼样品吸热峰的起始温度(onset)为212.7℃。TGA谱图如图4所示，所得瑞戈非尼200℃以下没有失重，为无水物。
表1：所得瑞戈非尼的XRPD数据
对比例1
将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于100ml丙酮溶液中，趁热过滤，滤液中加入25ml水，搅拌下自然冷却至20～25℃析晶，搅拌2h。过滤，干燥，得瑞戈非尼一水物3.84g，收率76.8％，HPLC纯度为99.46％，最大单杂0.12％，总杂0.54％。
对本对比例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为79.0ppm，符合EP 9.8中杂质A限度要求，但接近限度上限。
对比例2：
将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于110ml丙酮中，趁热过滤，滤液搅拌下蒸馏溶剂至总体积约20ml，缓慢加入乙酸乙酯50ml，冷却至20～25℃，搅拌2h。过滤，干燥，得瑞戈非尼4.17g，收率83.4％，HPLC纯度为99.61％，最大单杂0.09％，总杂0.39％。
对本对比例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为56.8ppm。
最后应说明的是：以上各实施例仅仅为本发明的较优实施例用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，当然更不是限制本发明的专利范围；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；也就是说，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内；另外，将本发明的技术方案直接或间接的运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.将瑞戈非尼粗品溶解在热溶剂中得到瑞戈非尼溶液；
步骤2.将瑞戈非尼溶液蒸除部分溶剂，而后回流析晶；
步骤3.停止回流，采用以下方式中的一种或几种继续析晶：蒸除溶剂、降温、添加反溶剂；
步骤4.析晶完毕后，固液分离，干燥，即得瑞戈非尼。
2.根据权利要求1所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤1中的溶剂选自一种酮类溶剂或多种酮类溶剂组成的混合溶剂；
优选地，步骤1中的溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮中一种或多种组成的混合溶剂；
更优选地，步骤1中的溶剂选自丙酮或丁酮；
进一步优选地，步骤1中的溶剂选自丙酮。
3.根据权利要求1或2所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤1中，瑞戈非尼粗品与热溶剂的质量体积比以g：mL计，为1：15～30，
优选为1：15～25或1：30；
更优选为1:15、1:18、1:20、1:22、1:24、1:25、1:28。
4.根据权利要求1至3任一项所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤2中，瑞戈非尼溶液蒸除溶剂至剩余体积为瑞戈非尼粗品质量的7～10倍后回流析晶，其中质量单位为g时，体积单位为mL；
优选地，蒸除溶剂至剩余体积为瑞戈非尼粗品质量的7倍或8倍或10倍后回流析晶。
5.根据权利要求1至4任一项所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤2中，回流析晶的时间为0.5～3小时，优选为0.5～1.5h。
6.根据权利要求1至5任一项所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤3中所述的反溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯中的一种；优选地为乙酸乙酯。
7.根据权利要求1至6任一项所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤3中，停止回流后，自然冷却析晶；优选地，停止回流后，自然冷却至20～25℃析晶。
8.根据权利要求1至6任一项所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤3中，停止回流后加入反溶剂，自然冷却析晶；
优选地，停止回流后加入反溶剂，自然冷却至20～25℃析晶；
优选地，停止回流后加入反溶剂，自然冷却至20～25℃析晶，加入反溶剂的体积为粗品质量的10～30倍；其中质量单位为g，体积单位为mL。
9.根据权利要求1至6任一项所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤3中，停止回流后加入反溶剂，再蒸除部分溶剂，自然冷却析晶；
优选地，停止回流后加入反溶剂，再蒸除部分溶剂，自然冷却至20～25℃析晶；
优选地，停止回流后加入反溶剂，再蒸除部分溶剂，自然冷却至20～25℃析晶，加入反溶剂的体积为粗品质量的10～30倍，蒸除溶剂的体积为加入反溶剂体积的0.8～1.2倍；其中质量单位为g，体积单位为mL。
10.根据权利要求1至6任一项所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤3中，停止回流后加入反溶剂，蒸除部分溶剂，再循环操作加入反溶剂-蒸除部分溶剂至少一次，而后自然冷却析晶；
优选地，停止回流后加入反溶剂，蒸除部分溶剂，再循环操作加入反溶剂-蒸除部分溶剂至少一次，而后自然冷却至20～25℃析晶；
优选地，每次加入反溶剂的体积为粗品质量的10～20倍，蒸除溶剂的体积为加入反溶剂体积的0.8～1.2倍；其中质量单位为g，体积单位为mL。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111209445.7A CN115991673A (zh) | 2021-10-18 | 2021-10-18 | 一种瑞戈非尼的纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111209445.7A CN115991673A (zh) | 2021-10-18 | 2021-10-18 | 一种瑞戈非尼的纯化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115991673A true CN115991673A (zh) | 2023-04-21 |
Family
ID=85993952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111209445.7A Pending CN115991673A (zh) | 2021-10-18 | 2021-10-18 | 一种瑞戈非尼的纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115991673A (zh) |
-
2021
- 2021-10-18 CN CN202111209445.7A patent/CN115991673A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2601129C (en) | Crystallisation and purification of glycopyrronium bromide | |
| CN102985416A (zh) | 制备凝血酶特异性抑制剂的方法 | |
| CN110590746A (zh) | 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
| CA2570833C (en) | Process for producing (z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethylcyclopropane hydrochloride | |
| US8378106B2 (en) | Method for preparing argatroban monohydrate and a process for its synthesis | |
| CN116751136A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| EP1973895A1 (en) | Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates | |
| JP5192707B2 (ja) | ミルタザピンの製造方法 | |
| CN110885306B (zh) | 一种高纯度格列美脲的制备方法 | |
| CN116730861A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| CN115991673A (zh) | 一种瑞戈非尼的纯化方法 | |
| CN112028896A (zh) | 阿卡替尼的新晶型及其制备方法 | |
| CN116874387A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| US20120123128A1 (en) | Process for production of optically active nipecotamide | |
| EP2332908A1 (en) | Method for purifying aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and salt thereof | |
| CN111732589B (zh) | 一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺以及改进的恩替卡韦合成工艺 | |
| EP2414378B1 (en) | Separation of 4-aza-androst-1-ene-17-oic acid from 4-aza-androstan-17-oic acid | |
| AU2005263761A1 (en) | Improved process for the manufacture of mirtazapine | |
| WO2007080470A2 (en) | A method for the purification of levetiracetam | |
| CN108864090B (zh) | 一种阿哌沙班n-1晶体的制备方法 | |
| CN104876812B (zh) | 制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法 | |
| JP2012020970A (ja) | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法 | |
| CN117843620B (zh) | 一种富马酸伏诺拉生的纯化制备方法 | |
| JP2002371060A (ja) | 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法 | |
| CN118459357A (zh) | 一种盐酸西那卡塞药物中间体的精制方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |