CN104592037A - 一种西那卡塞的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西那卡塞的合成方法,该合成路线分为两个部分:(1)以消旋1-萘基乙胺为起始原料,采用动态动力学拆分的方法,以Pd/LDH-SA为消旋化催化剂、对氯苯酚脂肪酸酯为酰基供体、脂肪酶为生物拆分催化剂获得手性的;(2)以间三氟甲基苯甲醛为起始原料,与便宜易得的原料乙醛反应得到间三氟甲基肉桂醛,减压蒸馏后得到纯品;间三氟甲基肉桂醛与
Description
技术领域
本发明属于药物合成研究领域,具体涉及一种西那卡塞的制备新路线。
背景技术
盐酸西那卡塞(cinacalcet hydrochloride),化学名为(R)-α-甲基-N-[3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙基]-1-萘甲胺盐酸盐。
其结构式为
其分子式为C22H23F3NCl,分子量为393.8。
盐酸西那卡塞是由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的拟钙剂,2004年首次在美国上市,临床用于治疗因慢性肾脏疾病接受透析而引起继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。本品可通过激活钙离子受体抑制甲状旁腺激素的分泌,体内吸收良好,生物利用度好(约80%),人服用后3h达到最大血药浓度,且具有长期服用耐受性。
目前,关于西那卡塞合成路径已有很多报道,我们对其合成路线进行了总结,如图1所示,总共有四条合成路线,其中路线一是从消旋原料出发,最后对消旋的西那卡塞进行化学拆分制备得到成品(Thiel,O.,Bernard,C.,Tormos,W.,et al.Practical synthesis of the calcimimetic agent,cinacalcet[J].TetrahedronLett.,2008,39,13-15);另外三条路线均是从手性R-萘乙胺出发,先引进手性中心,然后通过不同的反应制备得到产品。各条路线都具有不同的缺点:其中路线一采用胺和醛直接缩合,生成亚胺,然后还原得到产品,具有路线短等优点,但是存在间三氟甲基苯丙胺难于制备,并且还原的过程中,使用价格较高的还原剂氰基硼氢化钠,最关键是最后制备得到的消旋化产品还需要进一步拆分,因此把拆分步骤提前的合成路线就具备了优势;路线二在路线一的基础上,用R-型萘乙胺代替间三氟甲基苯丙胺、用间三氟甲基苯丙醛代替萘乙酮,在保留路线一的优点的基础上,制备得到的产品不需要进一步的拆分,但是存在原料间三氟甲基苯丙醛难以制备,并且缩合成亚胺和还原过程要求操作条件高,不然会带来产品的光学纯度不高等缺点;路线三用间三氟甲基苯丙酸代替路线二的间三氟甲基苯丙醛(Wang,X.,Chen,Y.,Crockett,R.,et al.Synthesis of cinacalcet congeners[J].Tetrahedron Lett.,2004,8355-8358.),相比较,更容易获得,下面酰胺的制备收率也高,在还原的过程中,不容易对产品的光学纯度产生影响,缺点是还原的过程中使用较强的还原剂硼烷,虽然原位产生能减少很多的危险性,但是三氟化硼的使用带来了很多操作上的不便;路线四则把酸和醛还原成醇后,衍生成卤化物或磺酸酯和胺发生亲核取代反应,减少了后续还原带来的问题,同时亲核取代带来二取代副产物和收率不高的问题(Turner,K.,A review of U.S.patents in the field of organic process development published during June and July 2007.Org.Process Res.Dev.,2007,11,940-950)。
发明内容
本发明提供了一种西那卡塞的合成方法,该合成方法提高了反应收率和产品的光学纯度,反应条件更温和,而且原料易得。
一种西那卡塞的合成方法,包括如下步骤:
(1)在氢气、消旋催化剂和脂肪酶的作用下,消旋1-萘基乙胺与对氯苯酚脂肪酸酯进行动态动力学拆分,得到的(R)-酰胺中间体进行水解生成所述的(R)-1-(1-萘基)乙胺;
(2)在碱溶液和乙醇形成的混合溶剂中,间三氟甲基苯甲醛与乙醛进行缩合反应,得到间三氟甲基肉桂醛;
(3)步骤(2)得到的间三氟甲基肉桂醛与步骤(1)得到的(R)-1-(1-萘基)乙胺在乙醇溶液中反应,得到亚胺中间体;
(4)在雷尼镍的催化下,步骤(4)得到的亚胺中间体溶解于有机溶剂后在加压氢气中进行加氢反应,得到所述的西那卡塞。
本发明在现有路线的基础上,设计了一条新的合成路线,该路线从便宜易得的三氟甲基苯甲醛(2)出发,和乙醛反应生成3-三氟甲基肉桂醛(3),3-三氟甲基肉桂醛(3)双键的存在,使得下一步缩合成亚胺的收率获得大大提高,并且不需要像路线一和路线二中的催化剂,大大的简化了操作步骤,同时在后面的还原过程中,由于共轭双键的存在,产品的光学纯度会得以保证;取代的肉桂醛进一步和R-型萘乙胺反应,获得化合物(4),采用加氢还原得到目标化合物西那卡塞,通氯化氢气体成盐即得西那卡塞盐酸盐,与前面的路线相比,加氢还原更加清洁、成本低、并且收率高等优点,符合绿色化工生产。此外,R-型萘乙胺的获得是采用化学-酶法耦合催化拆分的方法获得,该拆分方法采用的消旋化催化剂Pd/LDH-SA(以十八酸根离子改性的层状双氢氧化物(LDH-SA)为载体的金属钯催化剂)与我们已报道的Pd/LDH-DS相比,其消旋化效果更好,并且副反应更少。
其中,步骤(2)~(4)的合成路线如下:
R-萘乙胺的化学-酶耦合制备的路线如下:
步骤(1)中,作为优选,所述的消旋催化剂为以十八酸根离子改性的层状双氢氧化物(LDH-SA)为载体的金属钯催化剂,所述的脂肪酶为Novozym 435。
步骤(1)中,作为优选,所述的对氯苯酚脂肪酸酯中的脂肪酸为乙酸、丙酸、正丁酸、正戊酸、正己酸、正庚酸或正辛酸。
步骤(1)中,作为优选,所述的氢气压力为0.01-0.1MPa,所述的对氯苯酚脂肪酸酯消旋与1-萘基乙胺的摩尔比为1~1.1:1。
步骤(1)中,作为优选,动态动力学拆分在甲苯中进行,所述的消旋催化剂的浓度为5~15mg/mL,所述的脂肪酶的浓度为10~20mg/mL。
步骤(1)中,作为优选,反应温度为55℃,反应时间为15h。
步骤(1)中,作为优选,水解在1~3mol/L稀盐酸中进行,水解完全后,加入氨水调节pH>10,0.5h后二氯甲烷萃取、干燥、旋蒸后得到(R)-1-(1-萘基)乙胺。
作为优选,步骤(2)中,所述的碱溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液,其质量分数为1~3%,所述的碱溶液与所述的乙醇的体积比为5~10:1。
作为优选,步骤(2)中,所述的间三氟甲基苯甲醛与乙醛的摩尔比为1:3.5~4.5;
作为优选,步骤(2)中,所述的缩合反应的温度为25~30℃,反应时间为5~10h;
作为优选,步骤(2)中,所述的缩合反应完成之后,进行如下后处理:加入摩尔比为1:6的氯化钠后用稀盐酸调pH为中性,乙酸乙酯萃取、干燥、减压蒸馏后得到间三氟甲基肉桂醛;
作为优选,步骤(3)中,反应温度为室温,反应时间为2小时,反应前先在冰浴条件下搅拌30分钟;
作为优选,步骤(3)中,反应后进行如下后处理:将反应液抽滤后,稀盐酸洗涤,无水乙醇重结晶后干燥得到亚胺中间体;
作为优选,步骤(4)中,所述的有机溶剂为乙醇、二氯甲烷或氯仿。
作为优选,步骤(4)中,所述的加压氢气的压力为1~3MPa。
作为优选,步骤(4)中,所述的加氢反应的温度为80℃,反应时间为3~5小时。
同现有技术相比,本发明的有益效果体现在:
(1)所用的起始原料三氟甲基苯甲醛便宜易得,生成的3-三氟甲基肉桂醛所含有的双键能够提高亚胺的收率,并且可以提高后续加氢反应中的产物光学纯度;
(2)采用加氢还原方法更加清洁,成本低、并且收率高;
(3)化学-酶法耦合方法中,采用的消旋化催化剂Pd/LDH-SA消旋化效果更好,并且副反应更少。
附图说明
图1为现有技术中西那卡塞的合成路线。
具体实施方式
实施例1
1)(R)-1-(1-萘基)乙胺的制备:在250mL的三口烧瓶中,机械慢速搅拌,加入40mL甲苯,消旋萘乙胺4g、酰基供体对氯苯酚戊酸酯5.2g,1g Pd/LDH-SA以及0.4g脂肪酶Novozym 435,氢气压力为0.01MPa,55℃条件下反应15h,气相色谱检测,萘乙胺反应完全后,过滤除去催化剂(脂肪酶和消旋化催化剂),用于下一次反应,甲苯溶液用氢氧化钠的溶液洗涤2次,除去对氯苯酚,然后,干燥,减压蒸干,得到(R)-酰胺;将得到的(R)-酰胺在2mol/L稀盐酸中80℃水解10h,之后加入氨水调节pH>10,0.5h后二氯甲烷萃取、干燥、旋蒸后得到3.53g(R)-1-(1-萘基)乙胺,收率为88.3%。
2)西那卡塞的合成:
(1)250ml的三口烧瓶中,加入120mL NaOH水溶液(1%)、20mL乙醇、间三氟甲基苯甲醛5g,搅拌的条件下,滴加5g乙醛(质量分数为30%)的水溶液,滴加完毕,25℃条件下搅拌5h,反应完全后,加入10gNaCl,搅拌溶解,用稀盐酸调pH为中性,然后用乙酸乙酯萃取、干燥、减压蒸馏后得到间三氟甲基肉桂醛。产率为70%。
(2)2g R-萘乙胺与2g间三氟甲基肉桂醛在10ml乙醇溶液中冰浴搅拌15min后室温搅拌2h,有白色沉淀生成,反应结束后向体系中加入0.5gNaHSO3搅拌30min(除去未反应完全的间三氟甲基肉桂醛)并抽滤,得到的滤饼用稀盐酸洗涤(除去未反应完全的R-萘乙胺)。最后白色固体用无水乙醇重结晶得到亚胺中间体。干燥后计算产率为80%。
(3)亚胺中间体5g用100ml的乙醇溶解后加入500ml的高压釜中,小心的加入雷尼镍0.5g,氮气置换三次,氢气置换三次后,调节氢气压力为1MPa,慢慢升温至80℃,反应3h后,氢气压力不再变化时,TLC检测,反应完全后,停止反应降温,过滤,催化剂进行下一次套用,滤液减压回收部分乙醇后,通入干燥的氯化氢气体,过滤、干燥得到白色的西那卡塞盐酸盐,收率95%,ee>99%。
3)Pd/LDH-SA的制备方法
LDH-SA的制备:将60mmol MgCl2和20mmol AlCl3溶解于10mL水中并缓慢加入到含190mL 1mol/L氢氧化钠水溶液中,氮气保护下强力搅拌30min。离心分离后将沉淀置于30mL不锈钢高压反应釜中,加水20mL于100℃下水热处理16h,得到LDH。将硬脂酸(十八烷酸)用等比例氢氧化钠水溶液溶解并添加乙醇等助溶剂后配成插层离子盐溶液。将经水热处理过的LDH加入到100mL插层离子盐溶液中,80℃下回流反应12h后冷却、离心、丙酮洗、水洗,冷冻干燥12h后得固体粉末状载体(LDH-SA)
Pd负载LDH-SA的制备方法:将0.1g Na2PdCl4加入到10mL水中,超声溶解后加入0.8g LDH-SA载体,氮气保护下80℃恒温搅拌1h,加入1mol/L抗坏血酸后继续搅拌30min,有黑色物质生成。冷却、离心分离、丙酮洗、水洗,冷冻干燥24h。得到固体粉末状消旋催化剂(Pd/LDH-SA)。
旋光测定:[α]D25=-23.6°(c=0.01g/ml,CH3CH2OH).
核磁共振氢谱:1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃)δ(ppm):10.61(s,1H;CH),10.09(s,1H;CH),8.24(d,J=8.0Hz,1H;CH),7.98-7.88(m,3H;CH),7.66-7.54(m,3H,CH),7.32(d,J=8.0Hz,1H;CH),7.27-7.16(m,1H;CH),5.20(t,J=6.0Hz,1H;CH),2.80-2.73(m,2H;CH2),2.57-2.47(m,2H;CH2),2.36-2.22(m,2H;CH2),1.98(d,J=8.0Hz,3H;CH3);
核磁共振碳谱:13C NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):140.79,132.11,131.54,130.70,125.04,121.27(Ph),133.87,130.83,130.19,129.55,129.50,127.34,126.26,126.11,123.12,122.62(naphthyl),124.88(CF3),53.53(CH),45.49,32.51,27.29(CH2),21.32(CH3)。
实施例2
1)(R)-1-(1-萘基)乙胺的制备:在250mL的三口烧瓶中,机械慢速搅拌,加入40mL甲苯,消旋萘乙胺4g、酰基供体对氯苯酚乙酸酯4.2g,1g Pd/LDH-SA以及0.4g脂肪酶Novozym 435,氢气压力为0.01MPa,55℃条件下反应15h,气相色谱检测,萘乙胺反应完全后,过滤除去催化剂(脂肪酶和消旋化催化剂),用于下一次反应,在甲苯溶液加入2mol/L稀盐酸40ml,升温至80℃,水解10h,冷却,分层,水层用氨水调节pH>10,0.5h后二氯甲烷萃取、干燥、旋蒸后得到3.7g(R)-1-(1-萘基)乙胺,收率为92.5%。
2)西那卡塞的合成:
(1)250ml的三口烧瓶中,加入120mL KOH水溶液(1%)、20mL乙醇、间三氟甲基苯甲醛5g,搅拌的条件下,滴加5g乙醛(30%)的水溶液,滴加完毕,25℃条件下搅拌5h,反应完全后,加入10g NaCl,搅拌溶解,用稀盐酸调pH为中性,然后用乙酸乙酯萃取、干燥、减压蒸馏后得到间三氟甲基肉桂醛。产率为70%。
(2)2g R-萘乙胺与2g间三氟甲基肉桂醛在10ml乙醇溶液中冰浴搅拌15min后室温搅拌2h,有白色沉淀生成,反应结束后向体系中加入0.5gNaHSO3搅拌30min(除去未反应完全的间三氟甲基肉桂醛)并抽滤,得到的滤饼用稀盐酸洗涤(除去未反应完全的R-萘乙胺)。最后白色固体用无水乙醇重结晶。干燥后计算产率为80%。
(3)亚胺中间体5g用100ml的乙醇溶解后加入500ml的高压釜中,小心的加入雷尼镍0.5g,氮气置换三次,氢气置换三次后,调节氢气压力为1MPa,慢慢升温至80℃,反应3h后,氢气压力不再变化时,TLC检测,反应完全后,停止反应降温,过滤,催化剂进行下一次套用,滤液减压回收部分乙醇后,通入干燥的氯化氢气体,过滤、干燥得到白色的西那卡塞盐酸盐,收率95%。
实施例3
1)(R)-1-(1-萘基)乙胺的制备:在一个250mL的三口烧瓶中,机械慢速搅拌,加入40mL甲苯,消旋萘乙胺4g、酰基供体对氯苯酚丙酸酯4.5g,1g Pd/LDH-SA以及0.4g脂肪酶Novozym 435,氢气压力为0.01MPa,55℃条件下反应15h,气相色谱检测,萘乙胺反应完全后,过滤除去催化剂(脂肪酶和消旋化催化剂),用于下一次反应,在甲苯溶液加入2mol/L稀盐酸40ml,升温至80℃,水解10h,冷却,分层,水层用氨水调节pH>10,0.5h后二氯甲烷萃取、干燥、旋蒸后得到3.7g(R)-1-(1-萘基)乙胺,收率为92.5%。
2)西那卡塞的合成:如实施例1。
实施例4
1)(R)-1-(1-萘基)乙胺的制备:在一个250mL的三口烧瓶中,机械慢速搅拌,加入40mL甲苯,消旋萘乙胺4g、酰基供体对氯苯酚辛酸酯6.3g,1g Pd/LDH-SA以及0.4g脂肪酶Novozym 435,氢气压力为0.01MPa,55℃条件下反应15h,气相色谱检测,萘乙胺反应完全后,过滤除去催化剂(脂肪酶和消旋化催化剂),用于下一次反应,在甲苯溶液加入2mol/L稀盐酸40ml,升温至80℃,水解10h,冷却,分层,水层用氨水调节pH>10,0.5h后二氯甲烷萃取、干燥、旋蒸后得到3.7g(R)-1-(1-萘基)乙胺,收率为92.5%。
2)西那卡塞的合成:见实施例2。
Claims (8)
1.一种西那卡塞的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)在氢气、消旋催化剂和脂肪酶的作用下,消旋1-萘基乙胺与对氯苯酚脂肪酸酯进行动态动力学拆分,得到的(R)-酰胺中间体进行水解生成所述的(R)-1-(1-萘基)乙胺;
(2)在碱溶液和乙醇形成的混合溶剂中,间三氟甲基苯甲醛与乙醛进行缩合反应,得到间三氟甲基肉桂醛;
(3)步骤(2)得到的间三氟甲基肉桂醛与步骤(1)得到的(R)-1-(1-萘基)乙胺在乙醇溶液中反应,得到亚胺中间体;
(4)在雷尼镍的催化下,步骤(4)得到的亚胺中间体溶解于有机溶剂后在加压氢气中进行加氢反应,得到所述的西那卡塞。
2.根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的消旋催化剂为以十八酸根离子改性的层状双氢氧化物为载体的金属钯催化剂,所述的脂肪酶为Novozym 435。
3.根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的对氯苯酚脂肪酸酯中的脂肪酸为乙酸、丙酸、正丁酸、正戊酸、正己酸、正庚酸或正辛酸。
4.根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,动态动力学拆分在甲苯中进行,所述的消旋催化剂的浓度为5~15mg/mL,所述的脂肪酶的浓度为10~20mg/mL。
5.根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的碱溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液,其质量分数为1~3%,所述的碱溶液与所述的乙醇的体积比为5~10:1。
6.根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法,其特征在于,步骤(4)中,所述的有机溶剂为乙醇、二氯甲烷或氯仿。
7.根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法,其特征在于,步骤(4)中,所述的加压氢气的压力为1~3MPa。
8.根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法,其特征在于,步骤(4)中,所述的加氢反应的温度为80℃,反应时间为3~5小时。
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