JP2017523195A - フッ素１８標識化カボザンチニブ及びその類似体の調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、カボザンチニブ（シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニロ（ｐｈｅｎｙｌｏ）］アミド（４−フルオロ−フェニル）アミド）及び１８Ｆ標識化カボザンチニブの調製方法に関する。分子イメージングは、生体内での生物学的及び生化学的過程の非侵襲性査定を提供する。ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）の利用は、前臨床及び臨床薬物開発の際に見込みのある薬物を把握するのを促進する可能性を有する。この情報は、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）脳腫瘍などの過酷な環境で、見込みのある薬物がその標的組織に到達するかどうかを判定するのに、特に重要と思われる。

Description

優先権の主張
本出願は、２０１４年７月３１日出願の米国出願第６２／０３１，４７１号の優先権を主張する。上記出願の全内容は、本明細書中参照として援用される。

発明の分野
本発明は、カボザンチニブ（シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニロ（ｐｈｅｎｙｌｏ）］アミド（４−フルオロ−フェニル）アミド）及び^１８Ｆ標識化カボザンチニブの調製方法に関する。

分子イメージングは、生体内での生物学的及び生化学的過程の非侵襲性査定を提供する。ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）の利用は、前臨床及び臨床薬物開発の際に見込みのある薬物を把握するのを促進する可能性を有する。この情報は、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）脳腫瘍などの過酷な環境で、見込みのある薬物がその標的組織に到達するかどうかを判定するのに、特に重要と思われる。

カボザンチニブ（シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニロ（ｐｈｅｎｙｌｏ）］アミド（４−フルオロ−フェニル）アミド、（１）は、多標的キナーゼ阻害剤であり、血管内皮増殖因子受容体−２（ＶＥＧＦＲ−２）（ＩＣ_５０は０．０３５ｎＭ）、チロシンキナーゼＭＥＴ（ＩＣ_５０は１．３ｎＭ）、トランスフェクション時再構成（ＲＥＴ）癌原遺伝子によりコードされる受容体型チロシンキナーゼ（ＩＣ_５０は４ｎＭ）、及びｃ−ＫＩＴ（幹細胞因子）（ＩＣ_５０は４．６ｎＭ）に対して阻害活性を持つ。

細胞アッセイでは、カボザンチニブは、受容体ＶＥＧＦＲ−２、ＲＥＴ、及びＭＥＴ、ならびにｃ−ＫＩＴのリン酸化を、それぞれ、１．９、７．８、５．０、及び４２ｎＭというＩＣ_５０値で阻害する。カボザンチニブは、腫瘍モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏでＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ−２リン酸化を阻害し、前臨床モデルにおいて強力な抗転移性、抗腫瘍、及び血管新生抑制活性を実証する。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及び肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、血管新生の強力な介在物質である。血管新生とは、新たな血管の形成であり、癌進行の際の腫瘍増殖に重要な必須要件の１つである。近年の研究から、ＶＥＦＧＲ−２及びＨＧＦ受容体キナーゼＭＥＴを通じたＶＥＧＦの活性化が腫瘍の進行において相乗的役割を果たしていることが示唆されている。

２０１２年に、ＦＤＡは、Ｌ−リンゴ酸塩型カボザンチニブ（ＣＯＭＥＴＲＩＱ（登録商標）、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．）を、進行性転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）の患者の治療用に認可し、現在は、多形神経膠芽腫の患者について評価を行っている。ＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ−２の過剰発現は、ＧＢＭでの予後不良と相関することがわかっている。ＧＢＭは、最も一般的で高悪性度の脳腫瘍の１種である。

カボザンチニブ（１）の合成は、２００４年９月９日出願の国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号にすでに記載されており、その内容は、そのまま全体が、本明細書中参照として援用される。カボザンチニブ及び同位体標識化カボザンチニブ、［^１８Ｆ］−カボザンチニブを、最小限の工程数かつ高収率で合成する新規プロセスが依然として必要とされている。

国際公開第２００５／０３０１４０号

本発明は、これらの及び他の要求を満たすものであり、合成の最終工程としてフルオロアニリン部分を導入することによりカボザンチニブを合成する方法に関する。いくつかの実施形態において、１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−３−イルオキシ）フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸を、４−フルオロアニリンまたは［^１８Ｆ］−フルオロアニリンとカップリングさせる。

すなわち、１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物：

またはその薬学上許容される塩の生成方法を提供し、式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、独立して、アルコキシまたはハロアルコキシであり；Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり；かつＲ^４は、Ｆ、^１８Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり；本方法は、以下を含む：
ｉ）カップリング試薬の存在下、式８の化合物と式９の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を生成させること：

いくつかの実施態様において、カップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム＝３−オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウム（ｕｒａｎｉｕｍ）＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩を生成する方法を提供し、式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、独立して、アルコキシまたはハロアルコキシであり；Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり；かつＲ^４は、Ｆ、^１８Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり；本方法は、以下を含む：
ｉ）カップリング試薬の存在下、及びマイクロ波照射により反応物を加熱しながら、式８の化合物と式９の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を生成させること：

いくつかの実施形態において、マイクロ波照射を用いてカップリング反応中に反応物を加熱することは、マイクロ波加熱しないカップリング反応と比べて短い反応時間をもたらす。いくつかの実施形態において、マイクロ波照射は、約１０ワット〜約２０ワットの範囲の量でカップリング反応に適用することができ、それによりマイクロ波加熱のない場合の式Ｉの化合物の収率と比べてより高い収率で式Ｉの化合物を生成することができる。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の合成方法を提供し、本方法は以下を含む：
ｉ）式８の化合物とハロゲン化剤を反応させて、式８ａの酸ハライド化合物を生成させ、続いて、塩基の存在下、式８ａの酸ハライド化合物と式９の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を生成させること：

いくつかの実施態様において、塩基として、以下を挙げることができる：炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ピリジン（ＤＭＡＰ）、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＯ）、またはそれらの組み合わせ。

別の態様において、本発明は、式中Ｒ^４が^１８Ｆである、式９ａの化合物の生成方法を提供し、本方法は以下を含む：
ｉ）式１８の化合物とフッ素化試薬を反応させて、式２２ａの化合物を生成させること：

及び
ｉｉ）式２２ａの化合物を還元して、式９ａの化合物を生成させること：

いくつかの実施態様において、フッ素化試薬は、クリプタンドと結合したＫ［^１８Ｆ］である。いくつかの実施形態において、適切なクリプタンド化合物として、以下を挙げることができる：１，１０−ジアザ−４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２．２．２．またはＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２またはＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２）。いくつかの実施態様において、フッ素化試薬の例は、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２／Ｋ^１８［Ｆ］である。

１，４−［^１８Ｆ］−フルオロニトロベンゼンの固相抽出（ＳＰＥ）精製を示す。 非放射性参照標準物質と同時注入した［^１８Ｆ］−カボザンチニブの同時溶出を示す放射線ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 ［^１８Ｆ］−カボザンチニブを注射したマウスのポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）画像を示す。 マウス血漿中の［^１８Ｆ］−カボザンチニブの放射性代謝産物の分析を示す。 マウスでの［^１８Ｆ］−カボザンチニブ体内分布分析を示す。

本明細書中使用される場合、特に記載がない限り、以下の定義が当てはまるものとする。

本明細書中使用される場合、以下の単語及び語句は、概して以下に記載される意味を有するものとするが、ただし、それらが使用される文脈において他の意味が示される場合またはそれらが何か他の意味を有すると明らかに定義される場合を除く。

化学構造が図示または説明される場合、特に明示して記載されない限り、全ての炭素は、４価に一致するように水素置換されていることを前提とする。例えば、以下の模式図の左側の構造では、９つの水素が暗示される。９つの水素を、右側の構造で示す。場合によっては、構造中の特定原子を、１つまたは複数の水素置換（明白に定義された水素）を有する文字式、例えば−ＣＨ_２ＣＨ_２−で記載する。当業者には当然のことながら、上記の表現技法は、そうしなければ複雑になる構造の記載を短く簡単にするために、化学分野で一般的なものである。

基「Ｒ」が、環系において「流動的」に示されている場合、例えば、以下の式の場合など：

その場合、特に定義がない限り、置換基「Ｒ」は、安定構造が形成されるかぎり、描写される、暗示される、または明白に定義された水素が環原子の１つから置換されることを前提に、その環系のどの原子上に存在してもよい。

「アルコキシ」または「アルコキシル」は、−Ｏ−アルキル基を示し、そのような基として、例えば、親構造に酸素原子を通じて結合した、１個から８個の炭素原子の直鎖、分岐鎖、環状配置、不飽和鎖、及びそれらの組み合わせが挙げられる。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、１個から６個の炭素を有する基を示す。

「アルキル」は、直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素構造、及びそれらの組み合わせを包括的に含むものとする。例えば、「Ｃ_８アルキル」は、ｎ−オクチル、イソ−オクチル、シクロヘキシルエチルなどを示してよい。低級アルキルは、１個から６個の炭素原子のアルキル基を示す。低級アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。高級アルキルは、８個より多い炭素原子を有するアルキル基を示す。アルキル基の例として、Ｃ_２０以下のものがある。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、３個〜１３個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例として、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書において、アルキルは、アルカニル、アルケニル、及びアルキニル残基（及びそれらの組み合わせ）を示す；シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むものとする。すなわち、特定の個数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その個数の炭素を有する幾何異性体は全て包含されるものとする；すなわち、例えば、「ブチル」または「Ｃ_４アルキル」のいずれも、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニル、及びブタ−２−インラジカルを含むものとする；ならびに、例えば、「プロピル」または「Ｃ_３アルキル」はそれぞれ、ｎ−プロピル、プロペニル、及びイソプロピルを含むものとする。

本明細書中使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。

「ハロアルコキシ」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を示す。

クリプタンドとは、多種のカチオン用の合成多環式多座配位子のファミリーである。クリプタンドの例として、以下を挙げることができる：１，１０−ジアザ−４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン、これは［２．２．２］クリプタンドである。クリプタンドは、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）の商品名で市販されている。窒素原子を有するクリプタンドは、アルカリ金属カチオンに高い親和性を示す。

吸着剤とは、様々な化学物質及び／または気体を吸着する材料である。吸着剤の例として、シリカゲル（化学的に不活性、無毒、極性であり、最高３９９℃まで安定）、ゼオライト、塩基性アルミナ、中性アルミナ、オクタデシル炭素鎖（Ｃ１８）結合シリカカラム、Ｃ８結合シリカ、シアノ結合シリカ、及びフェニル結合シリカが挙げられる。

イオン交換樹脂とは、溶液と錯体とのイオンを交換するイオン交換体である。イオン交換樹脂は、正電荷を帯びたイオン（カチオン）を交換するカチオン交換体であるか、負電荷を帯びたイオン（アニオン）を交換するアニオン交換体であるかのいずれかである。カチオン及びアニオンの両方を同時に交換することができる両性交換体も存在する。

化合物の「薬学上許容される塩」とは、薬学上許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を持つ塩を意味する。当然のことながら、薬学上許容される塩は無毒である。適切な薬学上許容される塩のさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５（これは本明細書により参照として援用される）、またはＳ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， ‘‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，’’ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７；６６：１−１９で見つけることができ、これらは両方とも、そのまま全体が、本明細書中参照として援用される。

薬学上許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成されるもの；ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２ナフタレンスルホン酸、４トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの有機酸で形成されるものが挙げられる。

「薬学上許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性を保持し、かつ生物学的にまたはいずれにしろ望ましくないところがない、塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸から形成されるものを示す。

「薬学上許容される塩基付加塩」として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などの無機塩基に由来するものが挙げられる。塩の例として、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が挙げられる。薬学上許容される有機無毒塩基由来の塩として、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂などの塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基の例として、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインなどがある。（例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， ‘‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，’’ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７；６６：１−１９を参照、これは本明細書中参照として援用される。）

「代謝産物」は、動物またはヒト体内において、化合物またはその塩から、代謝または生体内変換により産生される、分解産物または最終産物を示す；例えば、酸化、還元、または加水分解による極性のより高い分子への生体内変換または結合体への生体内変換である（生体内変換について、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， ‘‘Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ’’ ８^ｔｈ Ｅｄ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ）， １９９０を参照）。本明細書中使用される場合、本発明の化合物またはその塩の代謝産物は、体内において、化合物の生物学的活性型であってもよい。１つの例において、生物学的活性型が代謝産物としてｉｎ ｖｉｖｏで放出されるようにプロドラッグを使用してもよい。別の例において、生物学的に活性な代謝産物は思いがけず発見されるものである、すなわち、プロドラッグの設計自身が行われていなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性についてのアッセイは、本開示に照らして、当業者に分かるものである。

本明細書中開示及び記載される化学構造及び命名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ、バージョン１１．０．１、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡに由来する。

共通して使用される略語及びそれらの定義
以下の略語及び用語は、明細書全体を通じて以下に示す意味を有する。

合成方法

１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物：

またはその薬学上許容される塩を生成する方法を提供し、式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、独立して、アルコキシまたはハロアルコキシであり；Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり；かつＲ^４は、Ｆ、^１８Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり；
本方法は、以下を含む：
ｉ）カップリング試薬の存在下、式８の化合物と式９の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を生成させること：

いくつかの実施態様において、カップリング試薬として、以下を挙げることができる：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム＝３−オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウム（ｕｒａｎｉｕｍ）＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、またはそれらの組み合わせ。

いくつかの実施形態において、式８の化合物及び式９の化合物を含むカップリング反応は、第三級アミン塩基の存在下で起こる。いくつかの例において、第三級アミン塩基として、以下が挙げられる：ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、３，４−ルチジン、４−メトキシピリジン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＯ）、１，４−ジアザビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、及び１，８−ジアザシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはそれらの組み合わせ。

いくつかの実施態様において、式８の化合物及び式９の化合物を含むカップリング反応は、非プロトン溶媒の存在下で起こる。いくつかの例において、非プロトン溶媒として、以下を挙げることができる：アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、α，α，α−トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、四塩化炭素、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ−メチル−２−ピロリドン、またはそれらの組み合わせ。

いくつかの実施態様において、式８の化合物及び式９の化合物を含むカップリング反応は、約２０℃〜約１００℃、例えば、約２５℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる。いくつかの実施形態において、カップリング反応は、周辺温度、すなわち約２０℃〜約２５℃で行われる。いくつかの実施形態において、式８の化合物及び式９の化合物を含むカップリング反応は、約８０℃〜約９０℃の範囲の上昇した温度で行われる。他の実施形態において、式８の化合物及び式９の化合物を含むカップリング反応は、約８５℃の温度で行われる。式８の化合物及び式９の化合物を含む例示のカップリング反応に必要な時間は、反応体の特性、溶媒系、及び選択した温度で変化してもよい。

別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：

またはその薬学上許容される塩を合成する方法を提供し、式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、独立して、アルコキシまたはハロアルコキシであり；Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり；かつＲ^４は、Ｆ、^１８Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり；本方法は、以下を含む：
ｉ）カップリング試薬の存在下、及びマイクロ波照射により反応物を加熱しながら、式８の化合物と式９の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を生成させること：

いくつかの実施形態において、マイクロ波照射を用いてカップリング反応を加熱する場合、カップリング反応時間は、マイクロ波加熱しないでカップリング反応を行う場合よりも短い。いくつかの実施形態において、カップリング反応は、約１０ワット〜約５０ワットの範囲の出力レベルでマイクロ波照射を行いながら行われる。他の実施形態において、カップリング反応は、約１０ワット〜約２０ワットの範囲のマイクロ波照射の量でマイクロ波照射加熱を用いて行われる。式８の化合物及び式９の化合物を含む例示のカップリング反応に必要な時間は、反応体の特性、溶媒系、及び選択した温度で変化してもよい。

いくつかの実施様態において、カップリング試薬として以下を挙げることができる：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム＝３−オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウム（ｕｒａｎｉｕｍ）＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ、またはそれらの組み合わせ。

いくつかの実施態様において、マイクロ波加熱の存在下の式８の化合物及び式９の化合物のカップリング反応は、さらに、第三級アミン塩基の添加を含む。いくつかの例において、第三級アミン塩基として、以下を挙げることができる：ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、３，４−ルチジン、４−メトキシピリジン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＯ）、１，４−ジアザビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、及び１，８−ジアザシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはそれらの組み合わせ。

いくつかの実施態様において、マイクロ波加熱の存在下の式８の化合物及び式９の化合物のカップリング反応は、さらに、非プロトン溶媒の添加を含む。いくつかの例において、非プロトン溶媒として、以下を挙げることができる：アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、α，α，α−トリフルオロトルン（ｔｏｌｕｎｅ）、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、四塩化炭素、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ−メチル−２−ピロリドン、またはそれらの組み合わせ。

いくつかの実施態様において、式８の化合物と式９の化合物のカップリング反応は、マイクロ波照射を用いて、約２５℃〜約１００℃、または約８０℃〜約９０℃、または約８５℃の範囲の温度で行われる。式８の化合物及び式９の化合物を含む例示のカップリング反応に必要な時間は、反応体の特性、溶媒系、及び選択した温度で変化してもよい。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物：

またはその薬学上許容される塩の生成方法に関し、式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、独立して、アルコキシまたはハロアルコキシであり；Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり；かつＲ^４は、Ｆ、^１８Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり；本方法は、以下を含む：
ｉ）式８の化合物と塩素化または臭素化剤を反応させて、式８ａの酸ハライド化合物（式中、Ｘはクロロまたはブロモである）を生成させること：

及び
ｉｉ）塩基の存在下、式８ａの化合物と式９の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を生成させること。

いくつかの実施態様において、塩素化または臭素化剤として、以下を挙げることができる：塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、及び三塩化リン。いくつかの実施形態において、塩素化剤は、塩化オキサリルである。

いくつかの実施態様において、塩基として、以下を挙げることができる：炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＯ）、またはそれらの組み合わせ。いくつかの実施形態において、塩基は、炭酸カリウムである。

いくつかの実施態様において、上記反応は、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、各反応は、周辺温度で行われる。上記例示の反応に必要な時間は、反応体の特性、溶媒系、及び選択した温度で変化してもよい。

１つの態様において、本発明は、式９ａの化合物（式中、Ｒ^４は^１８Ｆである）を生成する方法を提供し、本方法は以下を含む：
ｉ）式１８の化合物とフッ素化試薬を反応させて、式２２ａの化合物を生成させること：

及び
ｉｉ）式２２ａの化合物を還元して、式９ａの化合物を生成させること：

いくつかの実施態様において、フッ素化試薬は、クリプタンドと結合したＫ［^１８Ｆ］である。いくつかの例において、適切なクリプタンドは、１，１０−ジアザ−４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２．２．２．またはＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２またはＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２）である。いくつかの実施形態において、フッ素化試薬は、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２／Ｋ^１８［Ｆ］である。

いくつかの実施態様において、フッ素化反応は、極性非プロトン溶媒の存在下で起こる。いくつかの実施形態において、極性非プロトン溶媒として、以下を挙げることができる：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン、またはそれらの組み合わせ。

いくつかの実施態様-において、式９ａの化合物は、吸着剤及び／またはイオン交換樹脂を充填した一連のカラムを通過させることにより精製される。いくつかの実施形態において、吸着剤として以下を挙げることができる：シリカゲル、中性アルミナ、塩基性アルミナ、オクタデシル炭素鎖（Ｃ１８）結合シリカカラム、Ｃ８結合シリカ、シアノ結合シリカ、フェニル結合シリカ、またはそれらの組み合わせ。他の例示の実施形態において、イオン交換樹脂として、酸性またはカチオン交換樹脂、例えば、スルホン酸アニオンを含有するカチオン交換樹脂を挙げることができる。

いくつかの実施形態において、式９ａの化合物を含有する粗反応混合物を、３連に接続したＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通すことにより、粗反応混合物をさらに精製する。第一段階では、粗反応混合物を塩基性アルミナＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通して未反応フッ素化試薬（例えば、Ｋ［^１８Ｆ］Ｆ）を除去する。第二段階では、得られる溶出液をＳＣＸ Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通して、未反応トリメチルアニリニウム塩（１８）を除去する。最終段階では、式９ａの化合物を含有する濃縮された溶出液を、Ｃ−１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通して、反応溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）を除去する。続いて、Ｃ−１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジを、０．１Ｎ塩酸で洗って、残留クリプタンド（例えば、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標））を全て除去する。いくつかの実施形態において、式９ａの化合物の最終精製は、式９ａの化合物を、メタノールでＣ−１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジから溶出させることにより達成される。

いくつかの実施態様において、式２２の化合物のニトロ基の還元は、金属触媒、酸、及び水素の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、金属触媒は、パラジウム、白金、ロジウム、またはニッケルに由来するものである。他の実施形態において、金属触媒は、パラジウム黒である。いくつかの実施形態において、酸は、鉱酸である。より詳細には、鉱酸は、リン含有酸である。いくつかの実施形態において、式２２の化合物のニトロ基の還元は、約２５℃〜約８０℃の範囲の温度で行われる。いくつかの実施形態において、式２２の化合物のニトロ基の還元は、６０℃で行われる。

別の態様において、本発明は、式１ａの化合物、またはその薬学上許容される塩の生成方法を提供し：

式中、Ｒ^４は、Ｆまたは^１８Ｆであり；本方法は、以下を含む：
ｉ）式１０の化合物と塩素化剤を反応させて、式１１の化合物を生成させること：

ｉｉ）塩基の存在下、式１１の化合物と式２３の化合物をカップリングさせて、式１２の化合物を生成させること：

ｉｉｉ）カップリング試薬の存在下、式１２の化合物と式１３の化合物をカップリングさせて、式１４の化合物を生成させること：

ｉｖ）塩基の存在下、式１４の化合物を鹸化して、式１５の化合物を生成させること：

及び
ｖ）カップリング試薬の存在下、式１５の化合物と式９の化合物をカップリングさせて、式１ａの化合物またはその薬学上許容される塩を生成させること：

別の態様において、本発明は、式１ａの化合物、またはその薬学上許容される塩の生成方法を提供し：

式中、Ｒ^４は、Ｆまたは^１８Ｆであり；本方法は、以下を含む：
ｉ）式１０の化合物と塩素化剤を反応させて、式１１の化合物を生成させること：

ｉｉ）塩基の存在下、式１１の化合物と式２３の化合物をカップリングさせて、式１２の化合物を生成させること：

ｉｉｉ）カップリング剤の存在下、式１２の化合物と式１３の化合物をカップリングさせて、式１４の化合物を生成させること：

ｉｖ）塩基の存在下、式１４の化合物を鹸化して、式１５の化合物を生成させること：

ｖ）式１５の化合物をハロゲン化剤と反応させて、式１５ａの化合物を生成させること；

式中、Ｘは、クロロまたはブロモである；及び
ｖｉ）式１５ａの化合物と式９の化合物を反応させて、式１ａの化合物、またはその薬学上許容される塩を生成させること：

例示の反応スキーム

本明細書中提示及び記載される式Ｉの化合物を調製するための例示合成経路は、例示にすぎず、どのような様式においても本発明の範囲を制限することを意図してもいないし、そのように見なされることもない。当業者なら、開示される合成スキームの修飾がわかるだろうし、本明細書中提供される開示例に基づいて代替経路を考案することができるだろう；そのような修飾及び代替経路は全て、特許請求の範囲内にある。

例示スキーム１において、式２の化合物（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記で定義されるとおりである）は、式３の化合物に変換することができ、式中、ＬＧは、脱離基を表す。使用可能な脱離基の非限定的な例として、ハロゲン化剤、例えば、ＳＯＣｌ_２、ＳＯ２ＣＩ_２、ＣＯＣＩ_２、ＰＣＩ_５、ＰＯＣＩ_３などにより付加させることが可能なハロ基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）が挙げられる。反応は、適切な反応条件下で都合よく行われる。スキーム１の適切な反応条件の非限定的な例として、適切な溶媒の使用を挙げることができる。式２の化合物のハロゲン化中に使用可能な適切な溶媒の非限定的な例として、極性の非プロトン溶媒、例えば、ＣＨ_３ＣＮ、ＤＭＦなど、またはそれらの組み合わせが挙げられる。他の実施形態において、アセトニトリル中でＰＯＣＩ_３を使用して、ＤＭＦ中でＣＯＣＩ_２を使用して、またはＤＭＦ中でＳＯＣＩ_２を使用して、塩素化を行うことができる。塩素化剤の添加は、約６０℃〜約９０℃の範囲の温度で都合よく行われる。別の実施形態において、塩素化剤の添加は、約７０℃〜約８５℃の範囲の温度で行うことができる。別の実施形態において塩素化剤の添加は、約７４℃〜約８０℃の範囲の温度で行うことができる。次いで、生成物を濾過して収集し、標準技法を用いて精製することができる。

例示のスキーム２において、式３の化合物（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記で定義されるとおりである）を、置換４−アミノフェノール４（式中、Ｒ^３は、上記で定義される）と反応させて、式５の化合物を生成させる。脱離基（ＬＧ）の非限定的な例として、ハロ基、例えばＣＩ、Ｂｒ、またはＦなどが挙げられる。式４の化合物は、２−フルオロ−４−アミノフェノール及び４−アミノフェノールなど様々なものが市販されている。同じく、当業者なら、市販されている出発物質を用い、既知の技法を用いてそうした市販されている出発物質を修飾することにより、式４の化合物の範囲内にある様々な化合物を得ることで、式４の化合物の任意の改変形態を作成することができるだろう。

この実施形態でのスキーム２の反応は、適切な反応条件下で都合よく行うことができる。適切な反応条件の非限定的な例として、適切な溶媒、例えば極性溶媒の使用を挙げることができる。使用可能な極性溶媒の非限定的な例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、炭酸プロピレンなど、またはそれらの組み合わせが挙げられる。別の実施形態において、極性溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。別の実施形態において、極性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。別の実施形態において、極性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。別の実施形態において、極性溶媒は、酢酸エチルである。別の実施形態において、極性溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。別の実施形態において、極性溶媒は、炭酸プロピレンである。別の実施形態において、溶媒は、混合溶媒、例えばＴＨＦ及びＤＭＡを含む混合物である。

式３及び４の反応体化合物は、約１０℃〜約３０℃、または約１５℃〜約２８℃、または約２０℃〜約２５℃の範囲の温度で一緒に加えることができる。次いで、混合物を、約８０℃〜約１２５℃、または約９５℃〜約１１０℃、または約１００℃〜約１０５℃の範囲の温度に加熱し、反応が完了するまで選択した温度を維持する。

スキーム２の適切な反応条件の他の非限定的な例として、適切な塩基、例えば金属水酸化物または非求核塩基の使用が挙げられる。金属水酸化物の例として、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが挙げられる。使用可能な非求核塩基の非限定的な例として、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、及びアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ペントキシドなど、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドである。１つの実施形態において、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドである。典型的には、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドは、この塩基の３５重量％テトラヒドロフラン溶液として、または９５重量％固形試薬として、市販されている。好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドは、９５重量％固形である。

典型的には、使用される式３の化合物のモルに対して、約１．１〜３．０モル当量の塩基を使用する。より好ましくは、使用される式３の化合物のモルに対して、約１．３〜２．５モル当量の塩基を使用する。より好ましくは、使用される式３の化合物のモルに対して、約１．５〜２．２モル当量の塩基を使用する。より好ましくは、使用される式３の化合物のモルに対して、約１．７〜２．１モル当量の塩基を使用する。

典型的には、使用されるアミノフェノールのモル当量の量は、使用される塩基のモル当量より多い。１つの実施形態において、使用される塩基のモル当量に対して、約１．１〜２モル当量のアミノフェノールを使用する。

反応が実質的に完了したら、反応混合物を約１０℃〜約２５℃の範囲の温度に冷却することができる。あらかじめ冷やしておいた水を、約５℃〜約３５℃の範囲の温度を維持する速度で投入することができる。あるいは、あらかじめ冷やしておいた水を、約１０℃〜約２５℃の範囲の温度を維持する速度で投入することができる。非限定的な例として、あらかじめ冷やしておいた水は、約０℃〜約１０℃の範囲の温度にあることが可能である。別の非限定的な例として、あらかじめ冷やしておいた水は、約２℃〜約７℃の範囲の温度にあることが可能である。沈殿物を、標準条件下濾過して収集し、標準精製技法により精製することができる。

例示のスキーム３において、カップリング試薬の存在化、式５のアミン化合物（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記で定義されるとおりである）を、１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸６とカップリングさせて、式７のアミド化合物を生成させる。適切なカップリング試薬の例として、以下が挙げられる：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム＝３−オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウム（ｕｒａｎｉｕｍ）＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、またはそれらの組み合わせ。適切な反応溶媒として、非プロトン溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。スキーム３に示す反応に有用な非プロトン溶媒の適切な例として、以下を挙げることができる：アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、α，α，α−トリフルオロトルン（ｔｏｌｕｎｅ）、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、四塩化炭素、塩化メチレン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、またはそれらの組み合わせ。式５の化合物及び式６の化合物を含む例示のカップリング反応に必要な時間は、反応体の特性、溶媒系、及び選択した温度によって変化してもよい。例示の反応時間として、約２時間〜約１０時間の範囲が可能である。いくつかの実施形態において、反応時間は、約５時間である。反応は、約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で行うことができる。

例示のスキーム４において、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物の存在下、式７のエステル化合物（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記で定義されるとおりである）を鹸化して、式８の化合物を生成させる。アルカリまたはアルカリ金属水酸化物の例として、以下を挙げることができる：水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、及び水酸化カリウム。適切な溶媒として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソプロパノール、水、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。式７の化合物を含む例示の鹸化反応に必要な時間は、反応体の特性、溶媒系、及び選択した温度によって変化してもよい。例示の反応時間として、約５時間〜約３２時間の範囲が可能である。いくつかの実施形態において、反応時間は、約２４時間である。反応は、約２０℃〜約４５℃の範囲の温度で行うことができる。

例示のスキーム５において、式８の酸化合物（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記で定義されるとおりである）と式９のアニリン化合物（式中、Ｒ^４は、Ｆ、^１８Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、またはＢｒである）のカップリングは、カップリング試薬の存在下で起こすことができ、式Ｉのアミド化合物を生成する。適切なカップリング試薬の例として、以下が挙げられる：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム＝３−オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウム（ｕｒａｎｉｕｍ）＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、またはそれらの組み合わせ。

スキーム５のカップリング反応で使用するのに適した溶媒として、非プロトン溶媒を挙げることができるが、これらに限定されない。非プロトン溶媒の例として、以下を挙げることができる：アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、α，α，α−トリフルオロトルン（ｔｏｌｕｎｅ）、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、四塩化炭素、塩化メチレン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、またはそれらの組み合わせ。

スキーム５のカップリング反応は、約１０ワット〜約５０ワットの範囲のマイクロ波照射を使用して反応体を加熱することにより、補助することができる。いくつかの実施形態において、スキーム５のカップリング反応は、塩基、例えば：ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ピリジン（ＤＭＡＰ）、３，４−ルチジン、４−メトキシピリジン（ＮＭＯ）、１，４−ジアザビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはそれらの組み合わせの存在下で進行することができる。

スキーム５のカップリング反応は、約２５℃〜約１００℃で様々な所望の温度に加熱することができる。いくつかの実施形態において、スキーム５のカップリング反応は、マイクロ波照射を使用して所望の温度に加熱することができる。いくつかの実施形態において、マイクロ波照射を使用して約２５℃〜約１００℃の範囲の温度に加熱された場合のカップリング反応は、マイクロ波加熱のないカップリング反応と比較して短い反応時間をもたらす。式８の化合物及び式９の化合物を含む例示のカップリング反応に必要な反応時間は、反応体の特性、溶媒系、及び選択した温度によって変化してもよい。いくつかの実施形態において、スキーム５のカップリング反応の反応体は、約１０ワット〜約２０ワットのマイクロ波照射を使用して加熱されることにより約２５℃〜約１００℃の所望の温度に到達することができ、これにより、所望の生成物の収率を高めることができる。

例示のスキーム６において、式８の酸化合物（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記で定義されるとおりである）をハロゲン化剤と反応させて、対応する酸ハライド化合物８ａ（式中、Ｘは、クロロまたはブロモである）を生成させる。適切なハロゲン化剤の例として、以下が挙げられる：塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、または三塩化リン。反応に適した溶媒として、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、α，α，α−トリフルオロトルン（ｔｏｌｕｎｅ）、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。式８の化合物を含むスキーム６の例示のハロゲン化反応に必要な反応時間は、反応体の特性、溶媒系、及び選択した温度によって変化してもよい。いくつかの実施形態において、スキーム６の反応は、約２０℃〜約２５℃の範囲の所望の温度で進行させてもよい。

例示のスキーム７において、塩基の存在下、式８ａの化合物（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記で定義されるとおりであり、Ｘは、クロロまたはブロモである）を、アニリン化合物９とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る。スキーム７の反応で使用するのに適した塩基として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ピリジン（ＤＭＡＰ）、またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＯ）が挙げられる。適切な溶媒として、水、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、またはそれらの組み合わせが挙げられる。式８ａの化合物及び式９の化合物を含むスキーム７の例示のカップリング反応に必要な反応時間は、反応体の特性、溶媒系、及び選択した温度によって変化してもよい。いくつかの実施形態において、スキーム７の反応は、約２０℃〜約２５℃の範囲の所望の温度で進行させてもよい。

以下の実施例において、さらなる実施形態をさらに詳細に開示するが、これらの実施例は、いかなる方法においても、特許請求の範囲を制限することを意図しない。

材料及び方法総論

［^１８Ｆ］−フッ化物は、Ｐ．Ｅ．Ｔ． Ｎｅｔ（登録商標）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｉｎｃ．から購入した。試薬は全て、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ（登録商標）から入手したものであり、ＡＣＳ級であるかまたは市販の物質の中で最上級の品質のものであった。Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８分析用、半分取ＨＰＬＣカラム、２５ｍｍ（０．４５μｍ）ナイロンシリンジフィルター（Ｐａｌｌ Ｐ．Ｎ． ４４３８Ｔ）、Ｍｅｒｃｋ ＬｉＣｈｒｏｌｕｔ（登録商標）ＳＣＸ（Ｐ．Ｎ．４８２１９−２４２）、及びＭｅｒｃｋ ＬｉＣｈｒｏｌｕｔ（登録商標）ＥＮカートリッジ（Ｐ．Ｎ．４８２１９−２３２ ２００ｍｇ）は、ＶＷＲ Ｉｎｃ．から入手した。塩基性アルミナライト（Ｗａｔｅｒｓ Ｐ．Ｎ． ＷＡＴ ０２３５５５、２８０ｍｇ）、Ｃ１８−ｐｌｕｓ（Ｗａｔｅｒｓ Ｐ．Ｎ． ＷＡＴ ０２０５１５、３６０ｍｇ）、及びＱＭＡライト（Ｗａｔｅｒｓ Ｐ．Ｎ． ＷＡＴ０２３５２５、１３０ｍｇ）は、Ｗａｔｅｒｓから入手した。マイクロバイアル（５ｍｌ）は、Ｋｏｎｔｅｓから入手した。マイクロ波加熱装置、ＲＩ ５２０Ａモデルは、Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．（Ｓｋｏｋｉｅ、ＩＬ）から入手した。質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱまたはＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ質量分析器で測定した。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｊｅｏｌ ＥＣ＋ ５００ＭＨｚ ＮＭＲで記録した。

記載される放射化学収率は全て、放射化学合成の開始に対して補正した崩壊であった。ＨＰＬＣ精製及び分析は、Ｖａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｒ ＨＰＬＣシステムで行い、このシステムは、２つのポンプ、Ｖａｒｉａｎ ＵＶ検出器、及びＬａｂ Ｌｏｇｉｃ ｙ−ＲＡＭ放射性通過画分検出器からなるものであった。放射化学純度は、分析ＨＰＬＣにより求めた。システムＡ、このシステムでは、分析試料をＺｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）に添加し、移動相に５０％のＭｅＣＮ及び５０％の２５ｍＭのリン酸カリウム二塩基性溶液（ｐＨ９．０）を流速１ｍｌ／分で用いた。ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定した。システムＢ、このシステムでは、分析試料をＬｕｎａ Ｃ−８（２）カラム（４．６×１５０ｍｍ）に添加し、勾配プログラムとして、０分の時点で５％のＭｅＣＮ及び９５％の０．１％ＴＦＡを流速１ｍｌ／分から、３０分の時点で９５％のＭｅＣＮ及び５％の０．１％ＴＦＡを流速１ｍｌ／分として用いた。ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定した。放射性ＴＬＣは、ユニプレート−シリカゲルＧＨＬＦ（１０×２０ｃｍに分割、２５０ミクロンＴＬＣプレート）、及び溶媒として８％メタノール含有ジクロロメタンを使用して、Ｂｉｏｓｃａｎ ＡＲ２０００で完了した。

実施例１．
６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（１０）からの４−クロロ−６，７−ジメトキシキノロン（１１）の合成

反応器に、６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（４７．０ｋｇ）及びアセトニトリル（３１８．８ｋｇ）を順に投入した。得られる混合物を、約６０℃に加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３、１３０．６ｋｇ）を加えた。ＰＯＣｌ_３を加えた後、反応混合物の温度を約７７℃に上げた。反応は、出発物質が３％未満しか残っていなくなった（工程内高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］分析にて）時点で完了したように思われた（約１３時間）。反応混合物を、約２〜７℃に冷却し、次いでジクロロメタン（ＤＣＭ、４８２．８ｋｇ）、２６％ＮＨ_４ＯＨ（２５１．３ｋｇ）、及び水（９００Ｌ）の冷却溶液に注いでクエンチした。得られる混合物を約２０〜２５℃に加温し、相を分離させた。有機相を、ＡＷ ｈｙｆｌｏ ｓｕｐｅｒ−ｃｅｌ ＮＦ（セライト；５．４ｋｇ）床で濾過し、濾過床をＤＣＭ（１１８．９ｋｇ）で洗った。有機相を１つにまとめて、ブライン（２８２．９ｋｇ）で洗い、水（１２０Ｌ）と混合した。相を分離させ、有機相を減圧蒸留により濃縮して、溶媒を除去した（残存体積約９５Ｌ）。有機相の入った反応器にＤＣＭ（６８６．５ｋｇ）を投入し、減圧蒸留により濃縮して、溶媒を除去した（残存体積約９０Ｌ）。次いで、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２２６．０ｋｇ）を投入し、混合物の温度を−２０〜−２５℃に調整して、その温度に２．５時間維持したところ、固形沈殿物が生じたので、次いでそれを濾過し、ｎ−ヘプタン（９２．０ｋｇ）で洗い、窒素下約２５℃で、フィルター上で乾燥させて、表題化合物を得た。（３５．６ｋｇ）。

実施例２．
４−（６，７−ジメトキシキノリン−３−イルオキシ）アニリン（１２）の合成

反応器に、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３５．３ｋｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｋｇ）、及びＤＭＡ（１６７．２ｋｇ）を入れ、そこに２０〜２５℃で、４−アミノフェノール（２４．４ｋｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１８４．３ｋｇ）に溶解させたものを、投入した。次いで、この混合物を１００〜１０５℃で約１３時間加熱した。工程内ＨＰＬＣ分析を用いて判断して反応が完了したと思われた（＜２％の残存出発物質）後、反応器内容物を１５〜２０℃に冷却し、水（あらかじめ冷却したもの、２〜７℃、５８７Ｌ）を、温度が１５〜３０℃に維持される速度で投入した。生じる固形沈殿物を濾過し、水（４７Ｌ）とＤＭＡ（８９．１ｋｇ）の混合液、及び最後に水（２１４Ｌ）で洗った。次いで、濾過ケーキを約２５℃で、フィルター上で乾燥させて、粗４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを得た（未乾燥５９．４ｋｇ、ＬＯＤに基づき計算した乾燥量４１．６ｋｇ）。粗４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２１１．４ｋｇ）とＤＭＡ（１０８．８ｋｇ）の混合液中、約１時間還流させ（約７５℃）、次いで０〜５℃に冷却し、約１時間熟成させてから、固体を濾過し、ＴＨＦ（１４７．６ｋｇ）で洗い、フィルター上、真空下約２５℃で乾燥させて、４−（６，７−ジメトキシキノリン−３−イルオキシ）アニリンを得た（３４．０ｋｇ）。

実施例３．
メチル＝１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−３−イルオキシ）フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシラート（１４）の合成

２５ｍＬ丸底フラスコに、１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（１３、０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を入れて、ＤＭＦ（３．２ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を周辺温度で１０分間攪拌放置した。反応混合物に、４−（６，７−ジメトキシキノリン−３−イルオキシ）アニリン（１２、０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で４．５時間攪拌放置した。この攪拌期間後、脱イオン水１００ｍＬを加え、反応混合物を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色／白色固体を得た。粗反応混合物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに移動相として酢酸エチルを用いて精製した。メチル＝１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−３−イルオキシ）フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシラート（１４、０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ５００ ＭＨＺ）δ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）； ８．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）； ７．６７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； ７．５４ （ｓ， １Ｈ）； ７．４１ （ｓ， １Ｈ）； ７．１５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； ６．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ）； ４．０４ （ｓ， ６Ｈ）； ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）； １．８５−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ）Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_６ （Ｍ＋Ｈ） 計算値：４２３．１６； 実測値：４２３．１； ^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １２５ ｍＨｚ） δ １７４．４， １６６．９， １６０．９， １５２．９， １５０．４， １４９．５， １４８．８， １４６．８， １３５．６， １２１．９， １２１．６， １１６．１， １０７．８， １０３．３， ９９．５， ５６．１， ５２．５， ２６．５， ２０．９．

実施例４．
１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−３−イルオキシ）フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１５）の合成

メチル＝１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−３−イルオキシ）フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシラート（１４、０．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解させて３５〜４５℃で加熱し、次いで反応混合物に水酸化ナトリウム（１．０Ｎ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて３５〜４５℃で２４時間にわたって攪拌放置した。次いで反応物を濃縮して、１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−３−イルオキシ）フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１５、０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率８８％）を淡黄色固体として得た。粗生成物を脱イオン水（５．０ｍＬ）に入れ、溶液のｐＨを濃硫酸（０．５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）で３に調整したところ、白色沈殿物が得られた。白色沈殿物を濾過し、脱イオン水（５．０ｍＬ）で３回洗い、次いで２４時間にわたり凍結乾燥させ、最後に真空オーブン中７０℃で２４時間乾燥させて、１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−３−イルオキシ）フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸を得た（１５、０．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ） Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ） 計算値４０９．１３９９２；実測値４０９．１４００７；^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ_６−ＤＭＳＯ， ５００ ＭＨＺ） δ ８．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； ７．８３ （ｓ， １Ｈ）； ７．８１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）； ７．４４ （ｓ， １Ｈ）； ７．３３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）； ６．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）； ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）； １．８３−１．６８ （ｍ， ４Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （ｄ_６−ＤＭＳＯ， １２５ ｍＨｚ） δ １６８．３， １６３．７， １５８．５， １５４．３， １５３．５， １５０．１， １４３．４， １３８．８， １３５．９， １２３．６， １２２．７， １１７．５， １０８．２， １０１．６， １００．２， ５７．４， ５７．１， ２０．９， ２０．２．

実施例５．
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸（１５）の調製。

１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸１５の調製。シクロプロピルジ−カルボン酸１２ａ（４４９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に加え、そこにＴＥＡ（４８５μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を、窒素雰囲気下、室温で４０分間攪拌し、それから塩化チオニル（２５０μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、モノ酸クロリド１２の形成についてＬＣＭＳにより（試料をＭｅＯＨでクエンチして対応するモノメチルエステルを調べる）観察した。室温で３時間攪拌後、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン１６（１．０２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を固形で加え、続いてＴＨＦ（１．５ｍＬ）を追加した。室温で１６時間攪拌を続けた。得られる粘稠なスラリーをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＩＮのＮａＯＨで抽出した。二相スラリーを濾過し、水相を濃ＨＣｌでｐＨ＝６まで酸性にして濾過した。両方の固体を１つにまとめてＥｔＯＡｃで洗い、次いで真空下乾燥させた。所望の生成物である１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボン酸、１５を白色固体として得た（９６２ｍｇ、収率６８．７％、純度９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ／ＮａＯＨ）： ７．９７ （ｄ， ＩＨ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０８ （ｄ， ＩＨ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ， ４Ｈ）．

実施例６．
カボザンチニブ（１）の合成

方法Ａ：４−フルオロアニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、及び１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１５）をマイクロ波による補助付きで反応させて、カボザンチニブ（１）を単離収率８０％で得た。キャップ付きマイクロバイアルを使用し、マイクロ波装置に入れ、５０Ｗ超のマイクロ波出力を用いたところ、これらの溶液は激しく還流した；したがって、１０〜５０Ｗの出力が検討された。１０〜２０Ｗというもっと低いワット数を使用することで、２０分間かけて反応温度を８５℃に到達させることにした。

方法Ｂ：１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１５、１２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を２５℃で攪拌しながら、そこに（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ、４７０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を２５℃で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．２ＮのＮａＯＨ、及びブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを除去し、カラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物１を得た（１３３ｍｇ、収率８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）： １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ２）， ６．４２ （ｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ４Ｈ） ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５０２．２， 実測値５０２．２．分析ＨＰＬＣ （１０分の勾配）：純度９７．５％， ６．６２分．

実施例７．
カボザンチニブ（１）の合成

カルボン酸（１５、１２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、及びＤＭＦ（５μＬ）の混合物に、室温で、塩化オキサリル（３８ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、４−フルオロアニリン（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に加えた懸濁液が入った別のフラスコに、懸濁液を攪拌しながら、約２分かけて、酸クロリド（１５ａ）のスラリーを加えた。４５分後、下の水層を除去した。上の有機層を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物１を得た（１０８ｍｇ、収率７２％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５０２．２， 実測値５０２．２．分析ＨＰＬＣ（１０分の勾配）：純度９９％， ６．６２分。

実施例８．
４−ニトロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアニリウム＝トリフルオロメタンスルホン酸塩（１８）の合成

攪拌子を備えたフラスコを窒素パージし、そこにＮ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロアニリン（１７、０．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びベンゼン（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を攪拌しながら、そこに、周辺温度でメチル＝トリフルオロメタンスルホナート（０．７ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を４０℃で２４時間加熱した。反応の終わりには、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−ニトロベンゼンアミニウム＝トリフルオロメタンスルホナート（１８、１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率７５％）が溶液から橙色固体として析出してきた。生成物を濾過し、エーテル（３×２０ｍＬ）で洗い、１００℃で１時間、高真空乾燥管に入れておいた。ＬＣＭＳ Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_２（Ｍ^＋）計算値１８１．１０； 実測値１８１．１； ^１Ｈ ＮＭＲ （ｄ_６−ＤＭＳＯ， ５００ ｍＨｚ） δ ８．４５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ）； ８．２６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）； ３．６６ （ｓ， １２Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （ｄ_６−ＤＭＳＯ， １２５ ｍＨｚ） δ １５１．０， １４７．６， １２４．９， １２２．５， ５６．２４．

放射化学合成

実施例９．
Ｋ．２．２．２／Ｋ［^１８Ｆ］Ｆ錯体（１９）の合成

［^１８Ｆ］−フッ化物水溶液（１．０ｍＬ、１８．５ＧＢｑ／５００ｍＣｉ）は、Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ ＰＡのＰ．Ｅ．Ｔ．Ｎｅｔ（登録商標）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから購入し、研究所まで送られてきた。衝撃終了時からの平均送達時間は、８０分であり、配達されてきたら、本発明者らの遠隔操作の合成装置に移してＳｅｐ−Ｐａｋ ｌｉｇｈｔ ＱＭＡ［Ｓｅｐ−Ｐａｋ ｌｉｇｈｔ ＱＭＡカートリッジは、０．５Ｍの重炭酸カリウム５ｍＬ、脱イオン水５ｍＬ、及び５ｍＬのＭｅＣＮで、使用前にあらかじめ調整しておいた］に送り込んだ。この輸送が完了したら、炭酸カリウム（１５ｍｇ／ｍＬ；０．１ｍＬ）、続いて炭酸カリウム（３０ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍＬ）、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２．２．２．、１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び１．２ｍＬのＭｅＣＮの混合物を順次加えることにより、［^１８Ｆ］−フッ化物水溶液をＱＭＡ Ｓｅｐ−Ｐａｋから放出させた。穏やかな窒素気流下９０℃で、及び真空下で、溶媒をエバポレートした。アセトニトリルを１ｍＬ分量で用いて共沸乾燥を２回繰り返し、無水Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２／Ｋ［^１８Ｆ］Ｆ錯体を生成させた。

実施例１０．
４−ニトロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアニリニウム＝トリフルオロメタンスルホナート（１８）を用いた［^１８Ｆ］−フルオロアニリン（９ａ）の放射化合物合成

４−ニトロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアニリニウム＝トリフルオロメタンスルホナート（１８）（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を０．３ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、乾燥Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２／Ｋ［^１８Ｆ］−Ｆ塩（１９）に加えた。得られる溶液を、１２０℃で３分間加熱した。加熱後、この反応バイアルの内容物を、脱イオン水１０ｍＬで希釈した。この溶液を３連で接続したＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通した。第一段階では、粗反応混合物を塩基性アルミナライトカートリッジに通し、続いてＭｅｒｃｋ ＬｉＣｈｒｏｌｕｔ（登録商標）ＳＣＸカートリッジに通して未反応Ｋ［^１８Ｆ］Ｆを除去した。第二段階では、反応混合物をＳＣＸ Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通して、未反応トリメチルアニリニウム塩（１８）を除去する。最終段階で、化合物を、１０ｍＬのエタノール＆１０ｍＬの脱イオン水であらかじめ調整したＣ−１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ Ｐ．Ｎ． ＷＡＴ０２０５１５、３６０ｍｇ）に通して、反応溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）を除去する。［^１８Ｆ］−１，４−フルオロニトロベンゼン（２２ａ）は、Ｃ−１８ Ｐｌｕｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ上に保持された。０．１ＮのＨＣｌを１０ｍＬ加えて、残存Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２をＣ−１８ Ｐｌｕｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋから洗い出した。無水メタノール２ｍＬを加えることにより、このＳｅｐ−Ｐａｋから［^１８Ｆ］−１，４−フルオロニトロベンゼンを溶出させた。［^１８Ｆ］−１，４−フルオロニトロベンゼンの精製の種々段階を示す模式図を図１に示す。［^１８Ｆ］−１，４−フルオロニトロベンゼンを含有する溶出メタノール溶液を、パラジウム黒（１１．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、亜リン酸（０．１０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及び円錐攪拌子の入った、密閉した５ｍＬマイクロバイアルに移した。次いで、得られる溶液を６０℃で１５分間加熱し、次いでこの反応混合物を２５ｍｍの０．４５μｍナイロン膜シリンジフィルターで濾過して、パラジウム黒を全て除去した。残る溶液を２５ｍＬの１ＮのＮａＯＨに希釈して、Ｍｅｒｃｋ ＥＮ Ｓｅｐ−Ｐａｋ（このＳｅｐ−Ｐａｋは、５ｍＬのＥｔＯＨ、続いて１０ｍＬの１ＮのＮａＯＨであらかじめ活性化しておいた）に移した。ＥＮ Ｓｅｐ−Ｐａｋに２ｍＬのＤＣＭを加えて、［^１８Ｆ］−４−フルオロアニリン（９ａ）を溶出させ、５ｍＬマイクロバイアルマイクロ波ステーションに入れた。穏やかな窒素流を用いるとともに４０℃で加熱して、この溶液の残存量が約０．２ｍＬになるまでＤＣＭの体積を減少させた。この反応混合物に、０．５ｍＬのＤＭＦを加え、この混合物を、１ｍＬ分量のＤＣＭとともに２回共沸乾燥し、無水［^１８Ｆ］−フルオロアニリン（９ａ）のＤＭＦ溶液を生成させた。（９ａ）の体積を０．２ｍＬ未満に減らそうと試みたところ、生成物の顕著な揮発が起こったので、結果としてそれは行わないことにした。

実施例１１．
［^１８Ｆ］−カボザンチニブ、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−［^１８Ｆ］−フルオロ−フェニル）アミド）（１ｂ）の放射化合物合成

１−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−３−イルオキシ）フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１５）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、０．３ｍＬのＤＭＦに溶解させて、［^１８Ｆ］−４−フルオロアニリン（９ａ）の入った５ｍＬマイクロバイアルに加えた。次いで、反応物を、マイクロ波装置を用いて、１０〜２０Ｗで２０分間、８５℃で加熱した。この加熱期間後、マイクロバイアルに、２５ｍＭのリン酸カリウム二塩基性溶液５．０ｍＬ、アセトニトリル１．５ｍＬを加え、この溶液を、９．４×２５０ｍｍの、５ミクロンＺｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラムに添加し、均一溶媒移動相に４５％のアセトニトリル及び６５％の２５ｍＭのリン酸カリウム二塩基性溶液（ｐＨ９．０）を用いた。ＵＶ検出器を２５４ｎｍに設定した。これらの条件を用いると、［^１８Ｆ］−カボザンチニブは３０分のマークで単離された。次いで、この試料を２５ｍＭのリン酸カリウム二塩基性２５ｍＬで希釈し、全試料をＷａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ Ｓｈｏｒｔカートリッジに添加した。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ Ｓｈｏｒｔカートリッジは、１カートリッジあたり吸着剤３６０ｍｇ、粒子径５５〜１０５μｍ（品番ＷＡＴ０２０５１５）であり、エタノール５ｍｌ、続いて脱イオン水１０ｍＬであらかじめ活性化しておいた。全溶液をＣ１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋに添加した後、最終生成物を、エタノール０．５ｍＬで溶出させて、９０２．８ＭＢｑ／２４．４ｍＣｉの［^１８Ｆ］−カボザンチニブ、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−［^１８Ｆ］−フルオロ−フェニル）アミド、１ｂを得た。このピークは、分析ＨＰＬＣに同時注入した参照標準物質を介して［^１８Ｆ］−カボザンチニブ１ｂであることを確認し、放射化学純度は＞９９％であった（図２）。システムＡでは、［^１８Ｆ］−カボザンチニブ１ｂは、非放射性標準物質１と同時溶出し、１０．２〜１０．５分というＲ_ｔを有していた。システムＢでは、［^１８Ｆ］−カボザンチニブ１ｂは、非放射性標準物質１と同時溶出し、１４．５〜１４．８分というＲ_ｔを有していた。Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムを用い、５０％のアセトニトリル及び５０％の２５ｍＭのリン酸カリウム二塩基性の蒸留水溶液からなる均一溶媒移動相を用いて、比活性を測定した。ＵＶを２５４ｎＭで観測し、流速は１ｍＬ／分であり、１１００ＰＳＩの背圧を生成した。この方法を用いて、比活性を６点較正曲線に対して測定し、４２．２＋／−１０ＧＢｑ／μｍｏｌ（１．１４＋／−０．２Ｃｉ／μｍｏｌ）であることが判明した。

実施例１２．
［^１８Ｆ］−カボザンチニブの放射化合物合成：マイクロ波照射条件の多様性。
実施例１１に記載されるとおりのカップリング反応を、様々なワット数及び溶媒でマイクロ波加熱を変化させて行った。結果を表１に示す。反応が２０Ｗ超の出力で行われた場合、顕著な量の前駆体分解が認められた。［^１８Ｆ］−カボザンチニブ１ｂの単離量は、反応溶媒としてＤＭＦを使用すると増加が見られ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、またはＤＭＦ／ＤＭＳＯ混合物の場合は減少した。［^１８Ｆ］−カボザンチニブ１ｂは、ＨＰＬＣ精製後、高い放射化学純度（＞９９％）で、放射化学収率（１３％、崩壊補正後）で単離された（９０３ＭＢｑ＋／−１２０ＭＢｑ；２４．４ｍＣｉ＋／−３．２ｍＣｉ、ｎ＝１０）。比活性は、４２．２ＧＢｑ／μｍｏｌ＋／−７．５ＧＢｑ／μｍｏｌ（１．１４Ｃｉ／μｍｏｌ＋／−０．２Ｃｉ／μｍｏｌ）であった。この放射性生成物の保持時間は、２つの別々の分析ＨＰＬＣシステム（システムＡ及びＢ）を使用して、図２に示すとおり、非放射性標準物質カボザンチニブの同時注入により確認した。

実施例１３．
血漿中の放射性代謝産物分析

７．４〜６．４ＭＢｑ（０．２〜０．１７ｍＣｉ）の［^１８Ｆ］−カボザンチニブを、無胸腺ＢＡＬＢ／Ｃマウス（Ｈａｒｌａｎ）に注入した。これらの動物は、注入、トレーサー取り込み、及び血液試料採取中、１〜２％イソフルラン状態に維持した。［^１８Ｆ］−カボザンチニブ注入の１５分後及び６０分後に、対側尾静脈または後眼窩神経叢から、１００μＬの等分量の血液試料を、リチウムヘパリンコーティングした試験管に収集した。これらの試料を、血漿分離のため４℃で、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心し、等量のメタノールで洗った。血漿のメタノール抽出物１０μＬを、ＴＬＣプレート（シリカゲルＧＨＬＦ；分割、２．５×１０ｃｍ；２５０ミクロン）を横断させて、非放射性参照化合物と一緒にスポットし、温風を吹きかけて乾燥させ、ＴＬＣチャンバー中で展開させた。この試験で使用したＴＬＣ溶液は、８％メタノール含有ジクロロメタンであり、この溶液は約０．５５のＲ_ｆを与えた。展開が完了した後、ＴＬＣプレートを放射性ＴＬＣスキャナー（ＢｉｏｓｃａｎＡＲ２０００）に乗せ、このスキャナーでＴＬＣプレートを１５分間スキャンした。ピーク面積を計算して、［^１８Ｆ］−カボザンチニブの代謝産物特性を求めた。

実施例１４．
マウスにおけるＰＥＴ画像化

齧歯類画像撮影実験を、小動物専用ｍｉｃｒｏＰＥＴ（登録商標）Ｆ１２０（商標）スキャナー（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ、ＴＮ）で行った。静的及び動的ＰＥＴ画像化試験の両方を、無胸腺ＢＡＬＢ／Ｃマウス（Ｈａｒｌａｎ）及び定位移植したＵ８７腫瘍細胞で行った。マウスには、尾静脈を介して約６．４〜７．４ＭＢｑ（０．１７〜０．２ｍＣｉ）の［^１８Ｆ］−カボザンチニブを投与した。マウスは、トレーサー注入中、及び画像撮影期間全体を通じて、麻酔した（２％イソフルラン含有Ｏ_２を流速１ｍＬ／分で）。注入後、各マウスをｍｉｃｒｏＰＥＴスキャナーに寝かせた。注入から約１５分後、２時間の動的スキャンまたは４５分の静的スキャンいずれかを行う前に、^５７Ｃｏポイント源を使用して１０分間の透過スキャンを行った。マウスは、呼吸を目視で観察し、加熱パッドを使用して、全手順を通じて体温を維持した。ＯＳＥＭ ２Ｄアルゴリズムを使用して、ＰＥＴデータを、１２８×１２８×９５画像行列（最終ボクセル寸法は０．７９×０．７９×０．８ｍｍになる）に再構築した。不感時間、崩壊補正、減衰補正、及び正規化を、全てのＰＥＴデータに適用した。データは、Ｓｉｅｍｅｎｓ ＡＳＩＰｒｏ ＶＭソフトウェアパッケージバージョン６．６を使用して、手作業で目的の標準化体積を描くことにより分析した。

実施例１５．
［^１８Ｆ］−カボザンチニブ（１ｂ）のＩｎ ｖｉｖｏ ＰＥＴ画像化

同位置においてＵ８７腫瘍細胞が定位移植されて１９日後のマウス３匹及び腫瘍のない動物２匹で、２時間、動的ＰＥＴ取得を行った。図３からわかるとおり、腫瘍のない対照マウスで０．６２ＭＢｑ（０．１７ｍＣｉ）の［^１８Ｆ］−カボザンチニブの注入後に積算したＰＥＴ画像は、これらの対照動物の脳における［^１８Ｆ］−カボザンチニブの取り込みが、ほぼまたは全くないことを示す（ＳＵＶ平均０．１９）。Ｕ８７同位置移植マウスのＰＥＴ画像では、［^１８Ｆ］−カボザンチニブ取り込みの顕著な増加が観測され（ＳＵＶ平均０．５０（ｎ＝３））、これらの動物では２．４〜２．６という高い腫瘍：脳比が測定された。ＭＲＩから、これらの腫瘍の位置を確認した。Ｕ８７腫瘍細胞を同位置移植された３匹の動物全てにおいて、このトレーサーによる腫瘍の視覚化を観察することができた。これらの結果は、このトレーサーが、腫瘍のないマウスでは血液脳関門を横断せず、マウスに同位置移植されたＵ８７には顕著に取り込まれることを示唆する。時間活性曲線から、腫瘍領域におけるトレーサーの一定した蓄積を２時間にわたって観測することができ、最大腫瘍取り込みは、注射後６０分であった。

図３は、［^１８Ｆ］−カボザンチニブを注射したマウスのポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）画像を示す。フレームは、対照マウス、すなわち腫瘍を有していないもののＰＥＴ画像を示す。フレームＢは、Ｕ８７腫瘍細胞を定位で移植されたマウスのＰＥＴ画像を示す。画像は、６．３ＭＢｑ（０．１７ｍＣｉ）の［^１８Ｆ］−カボザンチニブの注射後１５〜４５にわたって積算されたフレームである。腫瘍：脳比は、脳の非腫瘍領域中の［^１８Ｆ］−カボザンチニブ量に対する腫瘍中の［^１８Ｆ］−カボザンチニブの量の比であるが、この比は、定位置移植されたＵ８７腫瘍細胞について２．６〜２．８と測定された。フレームＣは、フレームＢに示したＵ８７腫瘍を定位置移植された同じマウスのＭＲＩ画像を示す。フレームＤは、腫瘍の位置及び腫瘍領域におけるＰＥＴトレーサー取り込みを確認するために、同じ動物のＰＥＴ画像を、ＭＲＩ（フレームＣ）と同じ構図で示している。

実施例１６．
定位置頭蓋内外科手技。

動物手技は全て、確立された指針及びプロトコルに従って行った。無胸腺ＢＡＬＢ／Ｃマウス（Ｈａｒｌａｎ）を麻酔し（２％イソフルラン含有Ｏ_２を流速１Ｌ／分）、定位アトラスに配置してから手術を行った。頭蓋正中切開を作り、十字縫合を配した。十字縫合から、２ｍｍ外側×２ｍｍ後方の座標を使用し、歯科用ドリルで小口径の穴を開けた。Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジ（３０ｇ）を使用し、３ｍｍの深さに挿入して、２．５×１０^５個のＵ８７細胞（ＡＴＣＣ）を含有する１０μＬのＲＰＭＩを３分かけて注入した。骨ワックス（Ｅｔｈｉｃｏｎ）を用いて穿頭孔を密閉し、続いてＶｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｔｉｓｓｕｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ（３Ｍ）を用いて切開を閉鎖した。マウスが麻酔から覚めたら、疼痛または苦痛の兆候をどのようなものも観察して、必要があれば、適切な獣医学的手当を施した。７日後、マウスで画像化プロトコルを開始し、疾患の進行を観測した。

実施例１７．
体内分布

無胸腺ＢＡＬＢ／Ｃマウスの群に、Ｕ８７腫瘍細胞を皮下移植し（Ｎ＝６）、麻酔し、［^１８Ｆ］−カボザンチニブ（４〜１０ＭＢｑ）を１００μＬの１０％エタノール含有生理食塩水に加えて投与した。イソフルラン（２％）で迅速鎮痛した後、トレーサーの注入後１５分及び６０分の時点で、動物を断頭により屠殺した。血液試料を採取するとともに、肝臓、腎臓、心臓、肺、筋肉、胃、大腸、小腸、膀胱、脾臓、脳、及び大腿骨の各部分を解体して重量測定した。各試料の放射能を、ガンマ線計数器（１４８０ Ｗｉｚａｒｄ（商標）３ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｇａｍｍａ Ｃｏｕｎｔｅｒ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定した。崩壊補正した放射能濃度を、組織１グラムあたりの注入量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として計算した。

［^１８Ｆ］−カボザンチニブの体内分布データ及びｉｎ ｖｉｖｏ代謝

実施例１８．
［^１８Ｆ］−カボザンチニブ（１ｂ）のｉｎ ｖｉｖｏ代謝

［^１８Ｆ］−カボザンチニブのｉｎ ｖｉｖｏ安定性の結果を、図４にまとめる。マウスから採取した血漿試料から抽出した［^１８Ｆ］−カボザンチニブは、腫瘍のマウスと野生型マウスとの間で、このトレーサーの代謝に有意差を示さなかった。マウス血漿からメタノール１０μＬで抽出したものを、ＴＬＣプレートを横断させて非放射性参照化合物と同時スポットし、スポットしたものを、温風を吹き付けて乾燥させ、ＴＬＣチャンバーで展開した。この試験で使用したＴＬＣ溶液は、８％メタノール含有ジクロロメタンであり、この溶液はＲ_ｆ約０．５５を与えた。展開完了後、ＴＬＣプレートを放射性ＴＬＣスキャナー（Ｂｉｏｓｃａｎ ＡＲ２０００）に乗せ、このスキャナーでＴＬＣプレートを１５分間スキャンした。ピーク面積を計算して、［^１８Ｆ］−カボザンチニブの代謝産物特性を求めた。抽出された放射能の内容をＴＬＣで分析したところ、このトレーサーの８０％超が、この試験の経過時間を通して、未変化のままであったことを示した。この分析で１種類の放射性代謝産物のみが見られ、この産物は親化合物よりも極性が高かったことから、［^１８Ｆ］−カボザンチニブはｉｎ ｖｉｖｏで安定なことが示唆される。マウスにおける［^１８Ｆ］−カボザンチニブの体内分布を、注入後１５分及び６０分の時点での画像化検査完了後に収穫した死後マウス組織の放射能アッセイを通じての両方で検査した（ｎ＝６）。

図５は、マウスにおける［^１８Ｆ］−カボザンチニブの体内分布分析を示す。棒グラフは、注入１５分後（青）、及び注入６０分後（赤）の、マウス（ｎ＝６）における［^１８Ｆ］−カボザンチニブの体内分布（％ＩＤ／ｇ）を表す。注入１５分後のマークでは、トレーサー取り込みの最大量は、肝臓で見られ（１４．４±３．１％ＩＤ／ｇ）、続いて、腎臓（１４．２±３．０％ＩＤ／ｇ）、心臓（１２．９±３．２％ＩＤ／ｇ）、膀胱（７．１±６．５％ＩＤ／ｇ）、小腸（７．０±２．４％ＩＤ／ｇ）、肺（６．５±１．１％ＩＤ／ｇ、胃（５．２±１．７％ＩＤ／ｇ）、脾臓（４．７±１．２％ＩＤ／ｇ）、大腸（４．７±２．１％ＩＤ／ｇ）、大腿骨（２．９±１．０％ＩＤ／ｇ）、筋肉（４．４±１．１％ＩＤ／ｇ）、血液（１．８±０．２％ＩＤ／ｇ）、そして脳（０．９±０．２％ＩＤ／ｇ）であった。注入後６０分の時点では、トレーサー取り込みの最大量は、肝臓で見られ（１４．０±１．９％ＩＤ／ｇ）、続いて、腎臓（１１．７±１．５％ＩＤ／ｇ）、小腸（１０．７±１．１％ＩＤ／ｇ）、心臓（９．５±１．５％ＩＤ／ｇ）、胃（８．４±１．５％ＩＤ／ｇ）、肺（４．９±０．８％ＩＤ／ｇ、膀胱（４．３±１．２％ＩＤ／ｇ）、大腸（４．６±０．９％ＩＤ／ｇ）、筋肉（４．２±０．３％ＩＤ／ｇ）、脾臓（３．６±０．６％ＩＤ／ｇ）、血液（２．２±０．３％ＩＤ／ｇ）、大腿骨（１．８±０．８％ＩＤ／ｇ）、そして脳（０．９±０．１％ＩＤ／ｇ）であった。これらの結果は、大腿骨で最小量の放射能が見られたこと及び骨へのフッ素の分布は、この化合物に関して大した問題ではなかったことを示唆し、したがって、放射標識の良好な安定性を支持する。また、これらの結果は、この化合物が血液脳関門を横断しなかったように見えることを示す。

実施例１９．
ＭＲＩ

ＭＲＩ分析は全て、Ｂｒｕｋｅｒ ７．０Ｔ／２０ｃｍ水平型Ｂｉｏｓｐｅｃ ＭＲＩシステム（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ、Ｅｔｔｌｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で行い、及びＲＦ送信／受信用にＢｒｕｋｅｒ ２５−ｍｍ直角位相マウスヘッドコイルを使用した。マウスの麻酔を、２％イソフルラン含有１００％Ｏ_２により導入して、尾静脈カテーテルの準備をした。ガドペンテト酸ジメグルミン（Ｇｄ−ＤＴＰＡ、Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ、Ｂａｙｅｒ）造影剤を、１ｍＬ／ｋｇ体重でマウス尾静脈に注射するために、蒸留水で０．５Ｍから０．０６２５Ｍに希釈した。Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ注射後、麻酔下のマウス（１〜２％イソフルラン含有１００％Ｏ_２で維持）をただちに、ＭＲＩ画像化用に注文制作した、ノーズコーン及び噛み棒を備える動物ホルダーに移した。画像取得中、呼吸を観察した。同所腫瘍の所在について頭部ＲＡＲＥ Ｔｒｉｐｌｉｏｔを使用して偵察画像を収集した。続いて、同定した腫瘍を包括するように、以下のパラメータを使用して軸方向の画像を得た：ＴＲ／ＴＥ＝１０００／３０ｍｓ、ＦＯＶ＝１．８ｃｍ^２、１２８^２の行列、切片厚さ１ｍｍで６連続の切片に対するもの。マウスは、同一動物ホルダーに入れて保ち、^１８Ｆ−カボザンチニブ１ｂのＰＥＴ画像化のため注意しながらＰＥＴスキャナー内に移動させた。Ｇｄ後軸方向ＭＲＩ画像を使用して、ＰＥＴ画像との同時登録を行った。

他の実施形態
本開示において参照される全ての文献及び特許は、個々の文献または特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に参照として援用されると示されるのと同じ度合いにおいて、参照として本明細書中援用される。参照として援用される特許または文献のいずれかにおける用語の意味が本開示で使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示で使用される用語の意味が規制するものとする。そのうえさらに、上記の開示及び説明は、本発明の実施形態の例示にすぎない。当業者なら、そのような説明から、及び付属の図面及び請求項から、以下の請求項に定義されるとおりの本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、修飾、及び多様性を成し得ることがすぐにわかるだろう。

Claims (44)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   式中：
   Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、独立して、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
   Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒであり；かつ
   Ｒ^４は、Ｆ、^１８Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒである；
   またはその薬学上許容される塩の調製方法であって、以下：
   ｉ）カップリング試薬の存在下、式８の化合物と式９の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を生成させること：
   

   

   を含む、前記方法。
2. 前記カップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム＝３−オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウム（ｕｒａｎｉｕｍ）＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝テトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記カップリング試薬は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム＝３−オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項２に記載の方法。
4. 前記反応は、さらに、第三級アミン塩基を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記第三級アミン塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、３，４−ルチジン、４−メトキシピリジン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＯ）、１，４−ジアザビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、及び１，８−ジアザシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４に記載の方法。
6. 前記第三級アミン塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である、請求項５に記載の方法。
7. 前記反応は、さらに、非プロトン性極性溶媒を含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記非プロトン溶媒は、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、α，α，α−トリフルオロトルン（ｔｏｌｕｎｅ）、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、四塩化炭素、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びＮ−メチル−２−ピロリドン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記非プロトン溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの組み合わせである、請求項８に記載の方法。
10. 前記反応は、マイクロ波照射で加熱される、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記反応は、約１０ワット〜約５０ワットのマイクロ波照射で加熱される、請求項１０に記載の方法。
12. 前記反応は、約１０ワット〜約２０ワットのマイクロ波照射で加熱される、請求項１０から１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記反応は、約２０℃〜約１００℃に加熱される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記反応は、約８５℃に加熱される、請求項１３に記載の方法。
15. 式Ｉの化合物：
    

    

    式中：
    Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、独立して、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
    Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；かつ
    Ｒ^４は、Ｆ、^１８Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである；
    またはその薬学上許容される塩の調製方法であって、以下：
    ｉ）前記式８の化合物と塩素化剤または臭素化剤を反応させて、式８ａの化合物、式中、Ｘはクロロまたはブロモである、を生成させること：
    

    

    及び
    ｉｉ）塩基の存在下、該式８ａの化合物と式９の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させること：
    

    

    を含む、前記方法。
16. 前記塩素化剤または臭素化剤は、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、または三塩化リンを含む、請求項１５に記載の方法。
17. 前記塩素化剤は、塩化オキサリルである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記反応は、さらに、塩基を含む、請求項１５から１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ピリジン（ＤＭＡＰ）、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＯ）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１８に記載の方法。
20. 前記塩基は、炭酸カリウムである、請求項１８及び１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 前記反応は、約２０℃〜約４０℃の範囲の温度に維持される、請求項１５から２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記反応は、約２０℃〜約２５℃の範囲の温度に維持される、請求項２１に記載の方法。
23. 前記式９の化合物は、式９ａの化合物である、請求項１または１５に記載の方法：
    

    
24. 前記式９ａの化合物の合成は、以下：
    ｉ）式１８の化合物とフッ素化試薬を反応させて、式２２ａの化合物を生成させること：
    

    

    及び
    ｉｉ）該式２２ａの化合物を還元して、式９ａの化合物を生成させること：
    

    

    を含む、請求項２３に記載の方法
25. 前記フッ素化試薬は、クリプタンド／Ｋ［^１８Ｆ］であり、かつ該クリプタンドは、１，１０−ジアザ−４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２）である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記フッ素化試薬は、１，１０−ジアザ−４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２）／Ｋ［^１８Ｆ］である、請求項２４に記載の方法。
27. 前記反応は、極性非プロトン溶媒を含む、請求項２３から２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記極性非プロトン溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２７に記載の方法。
29. 前記極性非プロトン溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである、請求項２８に記載の方法。
30. 前記極性非プロトン溶媒は、ジメチルスルホキシドである、請求項２６及び２７のいずれか１項に記載の方法。
31. 前記式９ａの化合物は、１つまたは複数のカラムを通過させることにより精製され、該カラムはそれぞれ、吸着剤及び／またはイオン交換樹脂が充填されている、請求項２４に記載の方法。
32. 前記吸着剤は、シリカゲル、中性アルミナ、塩基性アルミナ、オクタデシル炭素鎖（Ｃ１８）結合シリカカラム、Ｃ８結合シリカ、シアノ結合シリカ、またはフェニル結合シリカを含む、請求項３１に記載の方法。
33. 前記イオン交換樹脂は、酸性イオン交換樹脂、またはカチオン交換樹脂である、請求項３１に記載の方法。
34. 前記カチオン性イオン交換樹脂は、スルホン酸アニオンを含む、請求項３３に記載の方法。
35. 前記還元工程（ｉｉ）は、金属触媒、酸、及び水素を含む、請求項２４に記載の方法。
36. 前記金属触媒は、パラジウム、白金、ロジウム、またはニッケルに由来する、請求項３５に記載の方法。
37. 前記金属触媒は、パラジウム黒である、請求項３５及び３６のいずれか１項に記載の方法。
38. 前記酸は、鉱酸である、請求項３５に記載の方法。
39. 前記鉱酸は、亜リン酸である、請求項３８に記載の方法。
40. 前記工程（ｉ）の反応は、約２５℃〜１２０℃の範囲の温度に加熱される、請求項２４から３９のいずれか１項に記載の方法。
41. 前記反応工程（ｉ）は、約６０℃の温度に加熱される、請求項４０に記載の方法。
42. 式１ａの化合物：
    

    

    式中：
    Ｒ^４は、Ｆまたは^１８Ｆである；
    またはその薬学上許容される塩の調製方法であって、以下：
    ｉ）式１０の化合物と塩素化剤を反応させて、式１１の化合物を生成すること：
    

    

    ｉｉ）塩基の存在下、該式１１の化合物と式２３の化合物をカップリングさせて、式１２の化合物を生成させること：
    

    

    ｉｉｉ）カップリング試薬の存在下、該式１２の化合物と式１３の化合物をカップリングさせて、式１４の化合物を生成させること：
    

    

    ｉｖ）塩基の存在下、該式１４の化合物を鹸化して、式１５の化合物を生成させること：
    

    

    及び
    ｖ）カップリング試薬の存在下、該式１５の化合物と式９の化合物をカップリングさせて、式１ａの化合物を生成させること：
    

    

    を含む、前記方法。
43. 式１ａの化合物：
    

    

    １ａ
    式中：
    Ｒ^４は、Ｆまたは^１８Ｆである；
    またはその薬学上許容される塩の調製方法であって、以下：
    ｉ）式１０の化合物と塩素化剤を反応させて、式１１の化合物を生成させること：
    

    

    ｉｉ）塩基の存在下、該式１１の化合物と式２３の化合物をカップリングさせて、式１２の化合物を生成させること：
    

    

    ｉｉｉ）カップリング剤の存在下、該式１２の化合物と式１３の化合物をカップリングさせて、式１４の化合物を生成させること：
    

    

    ｉｖ）塩基の存在下、該式１４の化合物を鹸化して、式１５の化合物を生成させること：
    

    

    ｖ）該式１５の化合物をハロゲン化剤と反応させて、式１５ａの化合物を生成させること；
    

    

    式中、
    Ｘは、クロロまたはブロモである；及び
    ｖｉ）該式１５ａの化合物と式９の化合物を反応させて、式１ａの化合物を生成させること：
    

    

    を含む、前記方法。
44. 式中Ｒ^４が^１８Ｆである式９の化合物の調製は、さらに以下：
    ｉ）式１８の化合物とフッ素化試薬を反応させて、式２２ａの化合物を生成させること：
    

    

    及び
    ｉｉ）該式２２ａの化合物を還元して、式９ａの化合物を生成させること：
    

    

    を含む、請求項４２及び４３のいずれか１項に記載の方法。

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