CN104496889A - 一种工业化合成维莫地尼的方法 - Google Patents

一种工业化合成维莫地尼的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104496889A
CN104496889A CN201410669854.9A CN201410669854A CN104496889A CN 104496889 A CN104496889 A CN 104496889A CN 201410669854 A CN201410669854 A CN 201410669854A CN 104496889 A CN104496889 A CN 104496889A
Authority
CN
China
Prior art keywords
organic solvent
volume ratio
reaction
mass volume
mol ratio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410669854.9A
Other languages
English (en)
Inventor
靳磊
卢杰
刘鹏
段浪
张为群
李子成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHENGDU PING HE AN KANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
CHENGDU PING HE AN KANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHENGDU PING HE AN KANG PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical CHENGDU PING HE AN KANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201410669854.9A priority Critical patent/CN104496889A/zh
Publication of CN104496889A publication Critical patent/CN104496889A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一种工业化合成维莫地尼的方法，包括以下步骤：a、以无机强酸作为溶剂，对氯硝基苯与卤代试剂发生卤代反应，得到中间体2；b、在水溶性有机溶剂中，还原试剂将中间体2的硝基还原成氨基，得到中间体3；c、对中间体3的氨基进行保护，得到中间体4；d、中间体4与联二硼酸频哪醇酯、2-溴吡啶发生反应，得到中间体5；e、中间体5与卤化氢的醇溶液室温条件下反应，得到中间体6；f、中间体6与2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯反应，得到维莫地尼。本发明采用廉价易得的起始原料，操作简便，钯催化剂的用量小；反应产物的收率高，单步反应的收率均在90％以上，维莫地尼的总收率为59％以上，纯度为99.5％以上；同时，本发明反应条件温和，后处理简便，非常适合工业化生产。

Description

一种工业化合成维莫地尼的方法
技术领域
本发明涉及一种工业化合成维莫地尼的方法。
背景技术
维莫地尼(Vismodegib)，商品名为Erivedge，化学名为2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，是由Curis、Genentech和Evotec合作研发，于2012年1月30号通过美国食品与药物管理局(FDA)上市审批，作为Hedgehog通路小分子靶向抑制剂用于基底细胞癌的治疗。维莫地尼能够有效抑制Hedgehog通路的Smoothened癌蛋白，并具有良好的溶解度、游离率及临床效果。
目前，现有报道中维莫地尼的合成方法主要有以下三种：
世界专利WO2009126863公开的合成方法，如合成路线1所示，该方法路线虽短，但原料成本高，且吡啶-2-锌(Ⅱ)-氯化物的制备过程中需要用到易燃易爆的正丁基锂，难以实现工业化大生产。
中国专利CN102731373A公开的合成方法，如合成路线2所示，该方法有以下缺点：原料对氯苯甲酸的价格高，进行重排反应时，需要用到活泼的叠氮磷酸二苯酯，使用时具有一定的危险性，并且其价格昂贵，以致维莫地尼的制备成本很高。
世界专利WO2006028958公开的合成方法，如合成路线3所示，该方法起始原料难以获得，供应商很少且价格昂贵；采用苯甲酰基进行保护，去保护时需要高温和强碱性条件；有两步均需要用到昂贵的钯催化剂，反应条件苛刻，其制备成本高。
现有技术中，未见有起始原料廉价易得、反应条件温和、收率高的适合工业化合成维莫地尼的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工业化合成维莫地尼的方法，该方法采用廉价易得的起始原料，操作简便，钯催化剂的用量小；反应产物的收率高，单步反应的收率均在90％以上，维莫地尼的总收率为59％以上，纯度为99.5％以上；同时，本发明反应条件温和，后处理简便，非常适合工业化生产。
本发明提供了一种工业化合成维莫地尼的方法，其合成路线为：
其中，R为氨基保护基，X为卤素；
包括以下步骤：
a、以无机强酸作为溶剂，对氯硝基苯与卤代试剂发生卤代反应，得到中间体2；
b、在水溶性有机溶剂中，还原试剂将中间体2的硝基还原成氨基，得到中间体3；
c、将中间体3、无机弱碱加入有机溶剂溶解，于10～20℃下加入氨基保护试剂，50～80℃反应3小时后，过滤，浓缩，得到油状物，将油状物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶，得到中间体4，其中：
所述无机弱碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；所述有机溶剂为甲苯、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺；所述氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯或芴甲氧羰酰氯；所述混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1；
所述中间体3、无机弱碱、氨基保护试剂的摩尔比为1：(1～2.5)：(1.2～2)，中间体3与有机溶剂的质量体积比为1：(5～10)(m：v)；
d、将中间体4、有机或无机弱碱、钯催化剂和联二硼酸频哪醇酯加入有机溶剂溶解，氮气保护下升温至60～150℃反应5～6小时后，加入水和2-溴吡啶发生偶联反应，保持60～150℃继续反应5～6小时后，过滤，浓缩，即得黄色油状物，将油状物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶，得到中间体5，其中：
所述有机或无机弱碱为乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；所述钯催化剂为醋酸钯、四三苯基膦钯或双三苯基磷二氯化钯；所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、乙醇、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺；所述混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为15:1；
所述中间体4、有机或无机弱碱、联二硼酸频哪醇酯、2-溴吡啶的摩尔比为1：(1～1.5)：((1.2～1.5)：(1.2～1.5)，中间体4与钯催化剂的质量比为1：(0.01～0.1)，中间体4、有机溶剂、水的质量体积比为1：(6～10)：(0.1～0.2)(m：v：v)；
e、中间体5与卤化氢的醇溶液室温条件下反应过夜，浓缩，得到粗品，向粗品中加入正己烷，加热到70℃回流搅拌1小时后，冷却，过滤，干燥，得到中间体6，其中：
所述卤化氢的醇溶液中，卤化氢的质量分数为11％～13％；
所述中间体5、卤化氢的摩尔比为1：(5～10)；中间体5与正己烷的质量体积比为1：(2～5)(m:v)；
f、中间体6与2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯反应，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，即为维莫地尼。
步骤a中，取对氯硝基苯，加入无机强酸，加热至50～100℃，对氯硝基苯完全溶解后，加入卤代试剂，保温反应3小时后，冷却，0℃下析出固体，过滤，滤饼用水洗，烘干，即得中间体2；
所述无机强酸为质量分数是30％～80％的硫酸水溶液；所述卤代试剂为溴素、溴酸钾或高碘酸钠；
所述对氯硝基苯、卤代试剂的摩尔比为1：(1.2～2)，对氯硝基苯与无机强酸的质量体积比为1：(6～15)(m：v)。
步骤a中，加热至温度为80℃；所述对氯硝基苯、卤代试剂的摩尔比为1：1.5，对氯硝基苯与无机强酸的质量体积比为1：13(m：v)。
步骤b中，取中间体2，加入水溶性有机溶剂和还原试剂，加热至75℃～80℃回流反应3小时后，冷却，过滤，浓缩，即得中间体3；
所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；
所述还原试剂为铁粉、连二亚硫酸钠、氯化亚锡、水合肼或四氢铝锂；
所述中间体2、还原试剂的摩尔比为1：(2～4)，中间体2与水溶性有机溶剂的质量体积比为1：(4～8)(m：v)。
步骤b中，回流反应的温度为78℃；所述中间体2、还原试剂的摩尔比为1：2，中间体2与水溶性有机溶剂的质量体积比为1：6(m：v)。
6、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c中，反应温度为65～80℃；所述中间体3、无机弱碱、氨基保护试剂的摩尔比为1：1：1.2，中间体3与有机溶剂的质量体积比为1：10(m：v)。
步骤d中，反应温度均为100℃，反应时间均为5小时；所述中间体4、有机或无机弱碱、联二硼酸频哪醇酯、2-溴吡啶的摩尔比为1：1.2：1.2：1.2，中间体4与钯催化剂的质量比为1：0.05，中间体4、有机溶剂、水的质量体积比为1：7：0.1(m：v：v)。
步骤e中，所述卤化氢的醇溶液为氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的异丙醇溶液、溴化氢的甲醇溶液、溴化氢的乙醇溶液或溴化氢的异丙醇溶液；
所述中间体5、卤化氢的摩尔比为1：5；中间体5与正己烷的质量体积比为1：2～3(m:v)。
步骤f中，将中间体6、有机碱溶解于极性有机溶剂中，0～10℃下缓慢加入2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯，然后升至室温反应3小时后，过滤，浓缩，得到粗品，将粗品用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶，即得维莫地尼；
所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺或二乙胺；所述极性有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃；所述混合溶剂中，正己烷与乙酸乙酯的体积比为3:1；
所述中间体6、有机碱、2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的摩尔比为1：(1～2.5)：(1～1.5)；中间体6与极性有机溶剂的质量体积比为1：(5～10)(m：v)。
步骤f中，所述中间体6、有机碱、2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的摩尔比为1：2：1.2；中间体6与极性有机溶剂的质量体积比为1：(6～7)(m：v)。
本发明工业化合成维莫地尼的方法，具有以下优点：
(1)本发明采用廉价易得的起始原料，避免了使用价格昂贵的起始原料，例如对氯硝基苯等；
(2)本发明方法操作简便，钯催化剂的用量小；
(3)本发明反应产物的收率高，单步反应的收率均在90％以上，维莫地尼的总收率为59％以上，纯度为99.5％以上；同时反应条件温和，后处理简便，适合工业化生产。
本发明工业化合成维莫地尼的方法，采用廉价易得的起始原料，操作简便，钯催化剂的用量小；反应产物的收率高，单步反应的收率均在90％以上，维莫地尼的总收率为59％以上，纯度为99.5％以上；同时，本发明反应条件温和，后处理简便，具有良好的工业化生产前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
具体实施方式中，卤代以溴代试剂为例；氨基保护以氯甲酸苄酯(CBZ-Cl)为例。
实施例1本发明工业化合成维莫地尼的方法
中间体2的合成：
在3L的三口瓶中加入对氯硝基苯(157.5g，1mol)，加入2L硫酸水溶液(质量分数为80％)溶解，并加热至80℃溶解，待固体溶解完全，再向上述反应液中慢慢加入1.5mol的溴代试剂(溴素或溴酸钾)，加毕保温反应3小时，反应完全后将反应液冷却，并慢慢倒入10kg的碎冰中，搅拌有大量固体析出，过滤，滤饼用大量水洗，烘干，得到中间体2黄色固体217.5g，收率：92％。
中间体3的合成：
在3L的三口瓶中加入中间体2(217.5g，0.92mol)，加入1300ml乙醇和还原铁粉(103g，1.84mol)，并缓慢加热至78℃回流反应3小时，反应完全后将反应液冷却，过滤，浓缩，得到中间体3黄色固体180.5g，收率：95％。
lH NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.16(1H,d,J＝8.5),6.92,(1H,d,J＝2.65),6.54(1H,dd,J＝8.5,2.62),3.71(2H,br.s)。
中间体4的合成：
在3L的三口瓶中加入中间体3(180.5g，0.87mol)和碳酸钠(92.2g，0.87mol)加入1800ml二氧六环溶解,于10-20℃下将氯甲酸苄酯(177.4g，1.04mol)缓慢加入到上述混合液中。加毕升温至70℃反应3小时，反应完全后将反应液过滤，浓缩，得到黄色油状物，将油状物以石油醚/乙酸乙酯＝10:1为溶剂重结晶，得到中间体4白色固体284.5g，收率：96％。
中间体5的合成：
在3L的三口瓶中加入中间体4(284.5g，0.835mol)、碳酸钠(106g，1mol)、14g钯催化剂(醋酸钯或四三苯基膦钯或二三苯基膦二氯化钯中的一种)、联硼酸频那醇酯(253.9g，1mol)，并加入2L二氧六环溶解,氮气保护下升温至100℃反应5小时，反应完全后，再向反应液中加入28ml水，然后再将2-溴吡啶(158g，1mol)慢慢滴加到上述反应液中，滴毕继续保持100℃反应5小时。将反应液过滤，浓缩，即得黄色油状物，将油状物以石油醚/乙酸乙酯＝15:1为溶剂重结晶，得到中间体5白色固体291g，收率：90％。
中间体6的合成：
在3L的三口瓶中加入中间体5(216g，0.64mol)并加入氯化氢乙醇溶液(1000ml，HCl含量11％-13％)溶解，加毕室温反应过夜，反应完全后将反应液浓缩即得中间体6粗品，再向粗品中加入500ml正己烷加热至70℃回流搅拌1小时后，冷却，过滤，干燥，得到中间体6白色固体128.4g，收率：98％。
LCMS(M+1):205；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.31(s,2H),6.61(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H),6.78(d,J＝2.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.39(m,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.86(m,1H),8.62-8.64(m,1H)。
目标化合物1(维莫地尼)的合成：
在2L的三口瓶中加入中间体6(128.4g，0.63mol)、N,N-二异丙基乙胺(163g，1.26mol)并加入三氯甲烷(800mL)溶解,冰浴下慢慢加入2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯(189g，0.76mol)，控制温度在0-10℃之间，加毕缓慢升至室温反应3h，反应完全后过滤、浓缩即得粗品，将粗品以正己烷/乙酸乙酯＝3:1为溶剂重结晶，过滤，干燥，得到目标化合物1(维莫地尼)白色固体241.5g，收率：91％。
LCMS(M+1):421；1H-NMR(400MHz,DMSO)
δ(ppm):3.34(S,3H),7.44-7.46(m，1H),7.58-7.60(d，J＝8.4Hz,1H),7.70-7.76(m，2H),7.90-7.92(m，2H),8.0-8.02(m，2H),8.13-8.14(s，1H),8.70-8.72(d，J＝5.6Hz,1H),10.94(s,1H)。
采用高效液相色谱(HPLC)检测维莫地尼的纯度，结果为99.69％。
色谱条件：流动相为甲醇：水＝60：40；色谱柱：waters symmetry C184.6*250mm；柱温35℃，流速1ml/min,检测波长260nm。
本发明采用廉价易得的起始原料，操作简便，钯催化剂的用量小；反应产物的收率高，单步反应的收率均在90％以上，维莫地尼的总收率为59％以上，纯度为99.5％以上；同时，本发明反应条件温和，后处理简便，适合工业化生产，具有良好的工业化生产前景。

Claims (10)

1.一种工业化合成维莫地尼的方法，其特征在于：其合成路线为：
其中，R为氨基保护基，X为卤素；
包括以下步骤：
a、以无机强酸作为溶剂，对氯硝基苯与卤代试剂发生卤代反应，得到中间体2；
b、在水溶性有机溶剂中，还原试剂将中间体2的硝基还原成氨基，得到中间体3；
c、将中间体3、无机弱碱加入有机溶剂溶解，于10～20℃下加入氨基保护试剂，50～80℃反应3小时后，过滤，浓缩，得到油状物，将油状物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶，得到中间体4，其中：
所述无机弱碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；所述有机溶剂为甲苯、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺；所述氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯或芴甲氧羰酰氯；所述混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1；
所述中间体3、无机弱碱、氨基保护试剂的摩尔比为1：(1～2.5)：(1.2～2)，中间体3与有机溶剂的质量体积比为1：(5～10)(m：v)；
d、将中间体4、有机或无机弱碱、钯催化剂和联二硼酸频哪醇酯加入有机溶剂溶解，氮气保护下升温至60～150℃反应5～6小时后，加入水和2-溴吡啶发生偶联反应，保持60～150℃继续反应5～6小时后，过滤，浓缩，即得黄色油状物，将油状物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶，得到中间体5，其中：
所述有机或无机弱碱为乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；所述钯催化剂为醋酸钯、四三苯基膦钯或双三苯基磷二氯化钯；所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、乙醇、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺；所述混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为15:1；
所述中间体4、有机或无机弱碱、联二硼酸频哪醇酯、2-溴吡啶的摩尔比为1：(1～1.5)：((1.2～1.5)：(1.2～1.5)，中间体4与钯催化剂的质量比为1：(0.01～0.1)，中间体4、有机溶剂、水的质量体积比为1：(6～10)：(0.1～0.2)(m：v：v)；
e、中间体5与卤化氢的醇溶液室温条件下反应过夜，浓缩，得到粗品，向粗品中加入正己烷，加热到70℃回流搅拌1小时后，冷却，过滤，干燥，得到中间体6，其中：
所述卤化氢的醇溶液中，卤化氢的质量分数为11％～13％；
所述中间体5、卤化氢的摩尔比为1：(5～10)；中间体5与正己烷的质量体积比为1：(2～5)(m:v)；
f、中间体6与2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯反应，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，即为维莫地尼。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中，取对氯硝基苯，加入无机强酸，加热至50～100℃，对氯硝基苯完全溶解后，加入卤代试剂，保温反应3小时后，冷却，0℃下析出固体，过滤，滤饼用水洗，烘干，即得中间体2；
所述无机强酸为质量分数是30％～80％的硫酸水溶液；所述卤代试剂为溴素、溴酸钾或高碘酸钠；
所述对氯硝基苯、卤代试剂的摩尔比为1：(1.2～2)，对氯硝基苯与无机强酸的质量体积比为1：(6～15)(m：v)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤a中，加热至温度为80℃；所述对氯硝基苯、卤代试剂的摩尔比为1：1.5，对氯硝基苯与无机强酸的质量体积比为1：13(m：v)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b中，取中间体2，加入水溶性有机溶剂和还原试剂，加热至75℃～80℃回流反应3小时后，冷却，过滤，浓缩，即得中间体3；
所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；
所述还原试剂为铁粉、连二亚硫酸钠、氯化亚锡、水合肼或四氢铝锂；
所述中间体2、还原试剂的摩尔比为1：(2～4)，中间体2与水溶性有机溶剂的质量体积比为1：(4～8)(m：v)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤b中，回流反应的温度为78℃；所述中间体2、还原试剂的摩尔比为1：2，中间体2与水溶性有机溶剂的质量体积比为1：6(m：v)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c中，反应温度为65～80℃；所述中间体3、无机弱碱、氨基保护试剂的摩尔比为1：1：1.2，中间体3与有机溶剂的质量体积比为1：10(m：v)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤d中，反应温度均为100℃，反应时间均为5小时；所述中间体4、有机或无机弱碱、联二硼酸频哪醇酯、2-溴吡啶的摩尔比为1：1.2：1.2：1.2，中间体4与钯催化剂的质量比为1：0.05，中间体4、有机溶剂、水的质量体积比为1：7：0.1(m：v：v)。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤e中，所述卤化氢的醇溶液为氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的异丙醇溶液、溴化氢的甲醇溶液、溴化氢的乙醇溶液或溴化氢的异丙醇溶液；
所述中间体5、卤化氢的摩尔比为1：5；中间体5与正己烷的质量体积比为1：2～3(m:v)。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤f中，将中间体6、有机碱溶解于极性有机溶剂中，0～10℃下缓慢加入2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯，然后升至室温反应3小时后，过滤，浓缩，得到粗品，将粗品用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶，即得维莫地尼；
所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺或二乙胺；所述极性有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃；所述混合溶剂中，正己烷与乙酸乙酯的体积比为3:1；
所述中间体6、有机碱、2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的摩尔比为1：(1～2.5)：(1～1.5)；中间体6与极性有机溶剂的质量体积比为1：(5～10)(m：v)。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤f中，所述中间体6、有机碱、2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的摩尔比为1：2：1.2；中间体6与极性有机溶剂的质量体积比为1：(6～7)(m：v)。
CN201410669854.9A 2014-11-20 2014-11-20 一种工业化合成维莫地尼的方法 Pending CN104496889A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410669854.9A CN104496889A (zh) 2014-11-20 2014-11-20 一种工业化合成维莫地尼的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410669854.9A CN104496889A (zh) 2014-11-20 2014-11-20 一种工业化合成维莫地尼的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104496889A true CN104496889A (zh) 2015-04-08

Family

ID=52938363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410669854.9A Pending CN104496889A (zh) 2014-11-20 2014-11-20 一种工业化合成维莫地尼的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104496889A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1210523A (zh) * 1996-02-02 1999-03-10 曾尼卡有限公司 制备5－羟基噁唑烷酮的方法
CN101072755A (zh) * 2004-09-02 2007-11-14 遗传技术研究公司 Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
CN102731373A (zh) * 2012-07-19 2012-10-17 南京药石药物研发有限公司 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法
CN103910671A (zh) * 2013-01-08 2014-07-09 正大天晴药业集团股份有限公司 Vismodegib及其中间体的制备方法
WO2014147504A2 (en) * 2013-03-22 2014-09-25 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of 2-chloro-n-(4-chloro-3-pyridin-2-ylphenyl)-4-methylsulfonylbenzamide solid forms

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1210523A (zh) * 1996-02-02 1999-03-10 曾尼卡有限公司 制备5－羟基噁唑烷酮的方法
CN101072755A (zh) * 2004-09-02 2007-11-14 遗传技术研究公司 Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
CN102731373A (zh) * 2012-07-19 2012-10-17 南京药石药物研发有限公司 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法
CN103910671A (zh) * 2013-01-08 2014-07-09 正大天晴药业集团股份有限公司 Vismodegib及其中间体的制备方法
WO2014147504A2 (en) * 2013-03-22 2014-09-25 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of 2-chloro-n-(4-chloro-3-pyridin-2-ylphenyl)-4-methylsulfonylbenzamide solid forms

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALEXANDER M. ANDRIEVSKY等: "Aromatic Bromination in Concentrated Nitric Acid", 《OPEN JOURNAL OF SYNTHESIS THEORY AND APPLICATIONS》 *
CAO MENG等: "Optimization of cross-coupling reaction for synthesis of antitumor drug vismodegib", 《JOURNAL OF SOUTHEAST UNIVERSITY》 *
MICHAEL NOVAK等: "Acid- and Base-Dependent Hydrolysis of N-(Sulfonatooxy)-3-bromoacetanilide:Involvement of N-( 3-Bromophenyl) hydroxylamine-O-sulfonate", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
李敬芬，等: "《药物合成反应》", 31 August 2010, 浙江大学出版社 *
李艳阳，等: "Hedgehog通路抑制剂vismodegib的合成", 《中国新药杂志》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340420B1 (no) Metode for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)-etoksy)propyl)azetidin-3-ol eller salter derav
CA2498248A1 (en) Acetyl 2-hydroxy-1,3 diaminoalkanes
CN102731373B (zh) 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法
CN105418460A (zh) 匹莫范色林及其类似化合物中间体，其制备方法和制备匹莫范色林及其类似化合物的方法
CN104447686B (zh) 多取代2-吡咯吡啶衍生物及其制备方法
CN104520275A (zh) 用于制备整合酶抑制剂的方法和中间产物
Li et al. Remarkable rate acceleration of water-promoted nucleophilic substitution of Baylis–Hillman acetate: a facile and highly efficient synthesis of N-substituted imidazole
CN105566237B (zh) 一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物的制备方法
CN105294653A (zh) 富马酸沃诺拉赞的制备工艺
CN105330598A (zh) 一种吡非尼酮的制备方法
CN103288695B (zh) 1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法
CN101973993A (zh) 一种制备2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]乙酸的方法
CN104496889A (zh) 一种工业化合成维莫地尼的方法
CN104334534A (zh) 制备1-芳基-5-烷基吡唑化合物的改善的方法
KR20200096598A (ko) 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1h-피롤-3-일]-n-메틸메탄아민모노푸마르산염의 제조법
CN104557877A (zh) 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用
CN101133035A (zh) 制备洛沙坦的方法
Viault et al. The first synthesis of 2-amino-1, 4-dihydroquinolines
CN109476591B (zh) 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂化合物的中间体的制备方法
CN105622613A (zh) 一种合成伊鲁替尼的方法
EP3397628B1 (en) Process for the synthesis of efinaconazol
CN104610215A (zh) 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法
CN103524530A (zh) 普拉格雷氢溴酸盐及其制备方法
ES2288376B1 (es) Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
CN113929582B (zh) 一种2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸酯的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150408