CN101891706A - 3,4-二氢苯并[f][1,4]噻氮杂䓬类化合物或其盐及其药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物化学领域。涉及式I结构通式的3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂类化合物或其盐及其药物用途。该3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂类化合物能抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)，可作为GSK-3β的非ATP竞争的小分子抑制剂用于制备预防或治疗与GSK-3β相关疾病的药物。本发明还包括这类化合物、其药学上可接受的盐组成的药物组合物在制备预防或治疗与GSK-3β相关疾病的药物中的应用。所述与GSK-3β相关的疾病包括糖尿病，阿耳茨海默氏病和肿瘤。
Description
技术领域：
本发明属于药物化学领域。涉及3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂 
类化合物或其盐及其药物用途。该3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂 
类化合物能抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)，可作为GSK-3β的非ATP竞争的小分子抑制剂用于制备预防或治疗与GSK-3β相关疾病的药物。
背景技术：
据国际糖尿病联合会预测，由于不良饮食习惯和缺乏锻炼，2025年全球糖尿病患者将高达3亿。其中大部为II型糖尿病患者。在中国，糖尿病已成为心血管疾病和肿瘤之后的第三大致死性疾病。
当前，开发糖原合成酶激酶-3(Glycogen Synthase Kinase-3，GSK-3)的小分子抑制剂用于治疗复杂性疾病，如癌症、糖尿病和早老年性痴呆症等正在成为一个新的研究热点。GSK-3是一个多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，不仅参与肝糖代谢过程，还参与Wnt和Hedgehog信号通路，通过磷酸化多种底物蛋白来调节细胞的生理过程。GSK-3的小分子抑制剂能够抑制GSK-3的磷酸化活性，从而调控机体糖代谢、Tao蛋白代谢等过程，可用于治疗II型糖尿病或阿耳茨海默氏病等与GSK-3活性高表达相关的疾病(Eldar-Finkelman，Hagit，Trends in Molecular Medicine，8(3)：126-132，2002)
GSK-3是胰岛素信号通道重要的负调节因子，其功能受损或过度表达均直接导致II型糖尿病(Frame，Sheelagh，Expert Opinion on Therapeutic Targets，10(3)：429-444，2006)。异常高活性的GSK-3通过抑制糖原合成酶的活性从而阻止糖原合成是导致血糖升高的主要原因(Nikoulina SE，et al，Diabetes，49(2)：263-271，2000)；GSK-3还直接抑制胰岛素受体，影响糖代谢平衡(Eidar FH，Pro Nat Acad Sci USA，94(18)：9660-9664，1997)。胰岛素受体和糖原合成酶分别处于胰岛素糖代谢信号通路的最上游和最下游，其活性被抑制限制了胰岛素介导的大部分生理反应。
GSK-3是胰岛素信号通路最下游的调节因子，对它进行选择性调控可能引起较少的副作用。迄今为止的研究表明，GSK-3抑制剂未显示出明显的副作用。对Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠连续注射GSK-3抑制剂CT99021[130mg/(kg·d)]达20小时，并未发现其肝、肺、脂肪等组织细胞中β连环蛋白及cyclinD1的mRNA水平升高，也未发现其它GSK-3小分子抑制剂对糖尿病哺乳动物存在明显副作用(Ring DB，et al，Diabetes，52(3)： 588-595，2003)。事实上，LiCl作为最明确的GSK-3抑制剂已在临床使用50多年，至今未见导致肿瘤的报道(Vestergaard P，World J Biol Psychiatry，2(1)：18-26，2001)。
而且，对于糖尿病治疗而言，仅需对高活性的GSK-3进行短时间(约40min)、中强度(约30％～40％)的抑制即已足够；而要影响GSK-3对生长等其它功能的调节作用，通常需要高强度地抑制(＞75％)(McManus，et al，EMBO Journal，24(8)：1571-1583，2005)。可以预期，适当抑制高表达的GSK-3活性用于治疗目的可能是安全而且有效的。
此外，GSK-3作为神经退行性疾病的治疗靶也已开展了大量研究。GSK-3涉及与阿耳茨海默氏病(AD)相关的生物途径。AD的主要病理学特征即是细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)和细胞内神经纤维缠结的形成和进展(Goate，A.et al.Nature，349，704-706，1991)，而GSK-3能通过磷酸化APP促使Aβ的产生(Hanger，D.P.，et al.Neurosci.Lett.147，58-62，1992)。已有研究证明，通过抑制GSK-3，尤其是GSK-3β的活性可减少Aβ的生成和神经纤维混乱(LeCl erc，C.et al.J.Biol.Chem.276，251-260，2001)。如锂盐作为一种明确的GSK-3抑制剂，在治疗浓度通过干扰APP剪切可以阻止Aβ的生成(Sun，X.et al.Neurosci.Lett.321，61-64，2002)。因此，GSK-3β抑制剂也可应用于治疗阿耳茨海默氏病。
GSK-3有α和β两种亚型，其结构和功能都极为相似，目前研究最多的是β亚型。多家大型制药公司，如葛兰素史克、罗氏、礼来，Chiron已开发了多种GSK-3β抑制剂，正在进行临床前的研究。这些抑制剂均有十分明显的降糖作用，并可促进葡萄糖诱导的胰岛素释放、刺激葡萄糖摄取、提高细胞对胰岛素的敏感度等多种效应，显示出治疗糖尿病和胰岛素抵抗的巨大潜力。
但目前研究开发的GSK-3抑制剂几乎都是ATP竞争型抑制剂，即它们都作用于GSK-3的ATP作用区。由于ATP结合区在其它蛋白激酶中高度保守，ATP竞争型抑制剂与其作用可能导致较多的副作用，因而此类抑制剂的选择性问题不容忽视。而非ATP竞争抑制剂作用于有着较强结构特异性的GSK-3非ATP结合区，应该具有更好的选择性和更小的副作用。
三维晶体结构研究已发现，与大多数酶不同，在GSK-3的ATP结合区之外有-个独有且GSK-3β高度保守的底物作用区(Dajani，R.et al.Cell，105(6)：721-732，2001；terHaar，E.et al.Nat Struct Biol，8(7)：593-6.2001)。GSK-3的大多数底物，如糖代谢底物GS，必须首先预磷酸化后并作用于此结合区才能被GSK-3识别，进而参与糖代谢平衡(Fiol，C.J.et al.J.Biol.Chem.，262(29)：14042-14048，1987)。而GSK-3参与调控的Wnt信号通路中的axin，β-连环蛋白则不需要其他激酶的预磷酸化，其活性结合部位并不位于此区域(Ikeda，S.et al.EMBO J.17，1371-1384，1998)。GSK-3在各个信号通路中的功能互不干扰的特点很可能与这个非ATP活性区与其相应底物的特异性结合有关。不难想象，能够竞争结合到这个结构特异的活性区的小分子可能仅仅抑制GSK-3的活性，而不致影响到其它酶的活性，具有较高的选择性；同时也不影响其它信号通道的功能，降低致癌的风险，具有较高的特异性。2002年报道的噻二唑酮类化合物 (TDZD)是首个作用于此结合区的非ATP竞争抑制剂，它对GSK-3β有μM级的抑制作用，而对PKA，PKC，CK-2，CDK1/cyclin B等多种激酶均无抑制(Martinez，A.et al.J.Med.Chem.45(6)：1292-1299，2002)；后续研究也表明，此类化合物只要其作用模式是非ATP竞争的，都显示出了很好的选择性(Castro，A.et al.bioorgan.med.chem.，16(1)：495-510，2008)。TDZD类的一个化合物NP-12对AD呈现出很好的治疗效果(SerenóL，etal.Neurobiology of Disease.35(3)：359-67，2009)，已于2009年11月在欧洲顺利完成II期临床实验(http://www.noscira.com)，现已进入III期临床实验(http://www.clinicaltrials.gov，NCT01049399，NCT00948259)。这也是迄今为止进入临床研究的唯一一个GSK-3β抑制剂，表明非ATP竞争型抑制剂具有良好的应用前景。
竞争结合这个非ATP结合区甚至可以直接产生拟胰岛素作用。GSK-3自身磷酸化后的氨基酸残基可以占据这个特殊区域从而导致GSK-3的失活。胰岛素对GSK-3的抑制即是通过这种自占据模式实现的(Dajani，R.et al.Cell，105(6)：721-732，2001；ter Haar，E.et al.Nat Struct Biol，8(7)：593-6.2001)。2003年报道的非ATP竞争拟制的短肽L803-mts正是模拟GSK-3的这一段氨基酸残基，可以选择性作用于GSK-3β的这个非ATP结合区。它可在μM级浓度提高人的胚胎肾293细胞的GS活性2.5倍，而对测试的6种其它激酶MAPK，PKA，PKB，PKC-δ和CK-2，甚至与GSK-3最密切的Cdc2均无抑制作用(Plotkin，B.et al.JPET，305(3)：974-980，2003)。对ob/ob大鼠每天腹腔注射400nmol，连续注射三周，也未引起血脂、体重等发生变化，且无明显毒副作用(Kaidanovich-Beilin，O.et al.JPET，316(1)：17-24，2006)。
发明内容：
本发明的目的在于提供对GSK-3β具有抑制活性的如下式I所示结构的新型3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂 
类化合物或其盐，该类化合物能作用于GSK-3β的非ATP结合区并抑制其活性。
其中，X任选地为氧、硫或氮原子，优选为0；
m取自1～3，且为整数，优选为1。
n取自0～2，且为整数，优选为0。
R1、R2、R3、R4独立地为氢、卤素、硝基、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、 乙酰基或者乙酰氧基。
R5为芳香基，优选为苯基和取代苯基。其中所述取代基个数为1-5个，取代基任意选自于卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、羧基、硼酸基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、酰基或者酰氧基。
R6为芳香基，优选为呋喃基、吡啶基、苯基、取代苯基。其中所述取代基个数为1-5个，取代基任意选自于卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、酰基或者酰氧基。
本发明以GSK-3β的非ATP结合区为靶标，利用计算机虚拟筛选、设计和化学合成、并通过生物活性评价，提供了如上述的具有全新化学骨架结构的GSK-3β非ATP竞争抑制剂。
本发明某一实施例中，X为氧原子时，R5为5-7元芳香基，m为1～3；R6为5-7元芳香基，n为0～2；其中，R5选自苯基或取代苯基，R6选自呋喃基、吡啶基、苯基或取代苯基；其中所述取代基数为1-5个，该取代基任意选自于卤素、硝基、羟基、甲基，甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基或者乙酰氧基。
本发明中，所述的盐为药学上可接受的盐。
本发明所述的“药学上可接受的盐”具体地可列举为与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的盐，或与甲酸、乙酸，甲磺酸、乙磺酸等有机酸形成的盐。
本发明所述的3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂 类化合物或其药学上可接受的盐可用于制备GSK-3β抑制剂。
本发明的另一目的是提供包含上述化合物或其盐的药物组合物。
本发明的进一步目的是提供上述化合物或其盐以及包含该化合物或其盐的组合物用于制备预防或治疗GSK-3β相关疾病的药物。所述与GSK-3β相关的疾病可以是糖尿病、阿耳茨海默氏病和肿瘤，但并不受限于此。
本发明的有益效果在于：
1.本发明提供并证明了对GSK-3β具有抑制活性的新的3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂 
类化合物或其药学上可接受的盐。
2.本发明所述的3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂 
类化合物或其药学上可接受的盐在体外抑制活性实验结果，证明其对GSK-3β具有抑制作用。
3.本发明所述的3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂 
类化合物或其药学上可接受的盐 经酶动力学实验证实其对GSK-3β的抑制作用是非ATP竞争型抑制。
4.本发明所述化合物或其药学上可接受的盐可用于制备预防或治疗与GSK-3β相关疾病的药物。所述的与GSK-3β相关疾病是糖尿病、阿耳茨海默氏病或肿瘤，但不受限于此。
附图说明
图1是已知的GSK-3β的ATP竞争型抑制剂SB 216763对GSK-3β活性测试的动力学数据双倒数图，其中显示了SB 216763的曲线与对照曲线相交于Y轴，表明其是ATP竞争型抑制剂。
图2是本发明的3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂 
类化合物中的实例HZkcc对GSK-3β活性测试的动力学数据双倒数图，其中显示了50uM浓度的HZkcc的曲线与对照曲线相交于X轴，表明HZkcc为非ATP竞争型抑制剂。
具体实施方式：
下面结合实施例进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不以任何方式限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。所采用的原料为商业上可购得的或者可以由本领域技术人员根据已知文献方法制备的。
实施例1
4-苄基-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮(HZkca)的制备1.1β-硝基苯乙烯(HZkc01)的制备
取KOH11.2g(200mmol)溶于水56mL，置冰水浴搅拌冷却；然后滴加CH3NO27.2g(120mmol)，搅拌5分钟；在40分钟内滴加苯甲醛10.6g(100mmol)的甲醇溶液(32mL)；加毕，继续搅拌1小时，然后将反应液快速倒入冰水浴预冷的浓盐酸30ml(600mmol)，搅拌10分钟；所得固体抽滤，水洗，得鲜黄色针晶12.2g(81.8mmol)，收率81.8％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.02(d，1H，J＝13.69Hz，-CH＝C)；7.60(d，1H，J＝13.70Hz，＝CH-NO2)；7.57-7.44(m，5H，PhH).
1.22-{[(α-(硝基甲基)苄基]硫代苯甲酸(HZkc02)的制备
β-硝基苯乙烯12.2g(81.8mmol)，硫代水杨酸12.67g(81.8mmol)，无水乙醇70mL加入三颈瓶，回流3小时，反应完毕，室温静置冷却，析出白色针晶，抽滤，乙醇洗涤，得16.3g(53.7mmol)，收率65.7％。
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δppm 13.20(s，1H，COOH)；7.83(d，1H，J＝7.69Hz，PhH)；7.62-7.50(m，4H，PhH)；7.37-7.25(m，4H，PhH)；5.30-5.18(m，2H，CH-CH 2)；5.04(m，1H，CH-CH2).MS(+ESI)m/z：303.7[M+H]+，628.5[2M+Na]+.
1.32-{[(α-(硝基甲基)苄基]硫代苯甲酸甲酯(HZkc03)的制备
2-{[(α-(硝基甲基)苄基]硫代苯甲酸16.3g(53.7mmol)加入三颈瓶，加甲醇80ml，冰水浴搅拌冷却，滴加SOCl216ml。加毕，回流反应两小时，反应液室温冷却，析出固体，抽滤，甲醇洗，得白色针晶15.6g(49mmol)，收率91.2％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm：7.91(d，1H，J＝7.22Hz，PhH)；7.50-7.46(m，2H，PhH)；7.43-7.41(m，2H，PhH)；7.38-7.26(m，4H，PhH)；5.14(dd，1H，J＝5.56Hz，11.20Hz，CH-CH2)；4.90-4.77(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：318.1[M+H]+；340.0[M+Na]+.
1.42-{[(α-(氨基甲基)苄基]硫代苯甲酸甲酯(HZkc04)的制备
将2-{[(α-(硝基甲基)苄基]硫代苯甲酸15.6g(49mmol)，SnCl2·2H2O 44.0g(196mmol)，AcOH 47ml(784mmol)，MeOH 140ml加入三颈瓶，回流反应3小时。反应完毕，冷却至室温，在冰水浴条件下滴加K2CO3(135g)的水溶液200ml，加毕，室温下EtOAc萃取，萃取液减压浓缩，得糖浆状物；将此产物粗品溶于EtOAc 50ml，加Et2O/浓盐酸(1∶1)80ml，充分震荡，分层，下层用乙醚萃取三次，减压浓缩。然后溶于EA，冰水浴条件下加入K2CO3aq(20g溶于60ml水)，EA萃取。EA萃取液减压浓缩，得橘红色糖浆状物7.1g，收率57.0％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm：7.86(d，1H，J＝7.57Hz，PhH)；7.43-7.24(m，7H，PhH)；7.15(m，1H，PhH)；4.42(t，1H，J＝6.62Hz，CH-CH2)；3.91(s，3H，COOCH 3)；3.47(bs，3H，NH 2 and CH-CH 2)；3.21(d，1H，J＝5.68Hz，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：288.1[M+H]+.
1.53，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮(HZkc05)
将2-{[(α-(氨基甲基)苄基]硫代苯甲酸甲酯粗品于150℃加热1.5小时，反应毕，加入乙腈3ml，室温冷却，析出晶体。抽滤，乙腈洗涤，得浅黄色砂晶2.36g(8.6mmol)，收率50.6％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.08(t，1H，J＝6.30Hz，PhH)；7.73(m，1H，PhH)；7.62(m，1H，PhH)；7.52-7.45(m，2H，PhH)；7.32-7.24(m，4H，PhH)；4.63(m，1H，CH-CH2)；3.63-3.56(m，1H，CH-CH 2)；3.41-3.33(m，1H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：255.9[M+H]+，510.5[2M+H]+.
1.64-苄基-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮(HZkca)的制备
60％的NaH(0.60g，6mmol)加入到溶有HZkc05(0.51g，2mmol)的8ml DMF中，25℃搅拌30分钟后于0℃滴加溶有溴苄(0.68ml，4mmol)的6ml DMF溶液，继续搅拌1小时。反应液经盐酸酸化，冷却，沉淀水洗至中性，甲醇重结晶得白色晶体0.87g，收率42.2％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.83(dd，1H，J＝1.40Hz，5.90Hz，PhH)；7.56-7.31(m，8H，PhH)；7.27-7.22(m，3H，PhH)；7.06-7.04(m，2H，PhH)；5.07(d，1H，J＝14.7Hz，PhCH 2)；4.71(d，1H，J＝14.7Hz，PhCH 2)；4.18(dd，1H，J＝5.20Hz，11.00Hz，CH-CH2)；3.57-3.43(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：346.1[M+H]+；368.0[M+Na]+.
实施例2
4-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkcc)的制 备
将实施例1步骤1.6中的溴苄替换成对硝基溴苄，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1，得产物4-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮，黄色砂晶，收率51.2％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.22(d，1H，J＝8.71Hz，PhH)；8.07(d，1H，J＝8.41Hz，PhH)；7.83-7.81(dd，1H，J＝1.40Hz，5.62Hz，PhH)；7.59-7.47(m，5H，PhH)；7.30-7.10(m，5H，PhH)；5.06(d，1H，J＝15.50Hz，PhCH 2)；4.85(d，1H，J＝15.52Hz，PhCH 2)；4.37(dd，1H，J＝4.81Hz，11.04Hz，CH-CH2)；3.68-3.62(m，1H，CH-CH 2)；3.52-3.47(m，1H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：391.1[M+H]+，413.2[M+Na]+.
实施例3
4-(3-硝基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮(HZkcd)的制备
将实施例1步骤1.6中的溴苄替换成间硝基溴苄，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1，得产物4-(3-硝基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮，黄色针状晶体，收率86.2％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm：8.21(s，1H，PhH)；8.18(d，1H，J＝6.83Hz，PhH)；7.83(dd，1H，J＝1.95Hz，5.85Hz，PhH)；7.81(d，1H，J＝7.80Hz，PhH)；7.59-7.47(m，4H，PhH)；7.30-7.25(m，3H，PhH)；7.13(d，1H，J＝2.44Hz，PhH)；7.12(d，1H，J＝1.47Hz，PhH)；4.40(d，1H，J＝15.12Hz，PhCH 2)；4.91(d，1H，J＝15.11Hz，PhCH 2)；4.39(dd，1H，J＝4.88Hz，10.73Hz，CHCH2)；3.69-3.49(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：390.7[M+H]+；412.6[M+Na]+.
实施例4
4-(2-硝基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkce)的制 备
将实施例1步骤1.6中的溴苄替换成邻硝基溴苄，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1，得产物4-(2-硝基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮，黄色针状晶体，收率84.2％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.06(dd，1H，J＝0.97Hz，7.32Hz，PhH)；7.86-7.18(m，12H，PhH)；5.32(d，1H，J＝17.06Hz，PhCH 2)；5.20(d，1H，J＝17.06Hz，PhCH 2)；4.57(m，1H，CH-CH2)；3.72-3.56(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：391.1[M+H]+；413.0[M+Na]+.
实施例5
4-(4-氯苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮(HZkcf)的制备
将实施例1步骤1.6中的溴苄替换成对氯溴苄，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1，得产物4-(4-氯苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮，白色针状晶体，收率90.3％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.87(dd，1H，J＝1.47Hz，5.85Hz，PhH)；7.63-7.50(m，3H，PhH)；7.43-7.38(m，4H，PhH)；7.35-7.29(m，3H，PhH)；7.15-7.12(m，2H，PhH)；5.06(d，1H，J＝15.12Hz，PhCH 2)；4.73(d，1H，J＝15.12Hz，PhCH 2)；4.30(dd，1H，J＝4.87Hz，1.21Hz，CH-CH2)；3.66-3.49(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：380.0[M+H]+.
实施例6
4-(2-氰基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮(HZkcg)的制备
将实施例1步骤1.6中的溴苄替换成邻氰基溴苄，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1，得产物4-(2-氰基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮，白色砂晶，收率93.2％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.78-7.43(m，7H，PhH)；7.38(td，1H，J＝1.17Hz，6.66Hz，PhH)；7.25-7.20(m，3H，PhH)；7.14-7.12(m，2H，PhH)；5.13(d，1H，J＝15.65Hz，PhCH 2)；5.06(d，1H，J＝15.65Hz，PhCH 2)；4.42(m，1H，CH-CH2)；3.60-3.47(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：371.0[M+H]+；393.1[M+Na]+.
实施例7
4-(2-(四氮唑-5-基)苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkch)的制备
HZkcg 0.37g(1mmol)，四丁基氟化铵(TBAF)260mg(0.1mmol)，叠氮三甲基硅烷(TMSN3)230mg(2mmol)，加入三颈瓶，40℃反应20小时。反应完毕，反应液加2M盐酸稀释，用乙酸乙酯(EA)萃取，EA萃取液用2M盐酸洗涤两次，无水MgSO4干燥。抽滤，减压蒸馏蒸去溶剂，得白色片状固体0.37g(0.9mmol)，收率91.2％。
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δppm 16.92(bs，1H，NH)；7.85(d，1H，J＝7.83Hz，PhH)；7.75-7.56(m，7H，PhH)；7.34-7.21(m，5H，PhH)；5.39(d，1H，J＝16.19Hz，PhCH 2)；5.05(d，1H，J＝16.19Hz，PhCH 2)；4.86(m，1H，CH-CH2)；3.66-3.40(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：414.1[M+H]+；436.0[M+Na]+.
实施例8
4-(2-酰胺基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkci)的制备
HZkcg 0.37g(1mmol)，三氟乙酸(TFA)1ml，浓硫酸1ml，加入三颈瓶，100℃加热5小时。反应完毕，反应液加水稀释，室温冷却，析出固体，抽滤，得浅黄色粉末0.36g，收率92.1％。
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δppm 7.95(s，1H，PhH)；7.68-7.17(m，14H，PhH，CONH 2)；5.12(d，1H，J＝15.26Hz，PhCH 2)；4.87(d，1H，J＝15.26Hz，PhCH 2)；4.70(dd，1H，J＝4.70Hz，11.74Hz，CH-CH2)；3.69-3.35(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：389.0[M+H]+；411.1[M+Na]+.
实施例9
4-(3-氯苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkcj)的制备
将实施例1步骤1.6中的溴苄替换成间氯基溴苄，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1，得产物4-(3-氯苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮，白色针晶，收率93.4％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.90-7.53(m，4H，PhH)；7.44(s，1H，PhH)；7.36-7.30(m，6H，PhH)；7.17-7.15(m，2H，PhH)；5.00(d，1H，J＝15.11Hz，PhCH 2)；4.82(d，1H，J＝15.11Hz，PhCH 2)；4.35(dd，1H，J＝4.88Hz，11.22Hz，CH-CH2)；3.67-3.50(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：380.0[M+H]+.
实施例10
4-(4-氰基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkck)的制备
将实施例1步骤1.6中的溴苄替换成对氰基溴苄，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1，得产物4-(4-氰基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮，白色砂晶，收率91.4％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.81(dd，1H，J＝1.83Hz，7.33Hz，PhH)；7.66(d，2H，J＝7.94Hz，PhH)；7.58-7.48(m，5H，PhH)；7.29-7.25(m，3H，PhH)；7.11-7.09(m，2H，PhH)；5.01(d，1H，J＝15.58Hz，PhCH 2)；4.81(d，1H，J＝15.58Hz，PhCH 2)；4.32(dd，1H，J＝4.88Hz，10.99Hz，CH-CH2)；3.66-3.44(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：371.2[M+H]+.
实施例11
4-(4-(四氮唑-5-基)苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkcl)的制备
将实施例7中的HZkcg替换成HZkck，其余所需原料试剂及制备方法同实施例7，得产物4-(4-(四氮唑-5-基)苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮，白色片状固体，收率89.5％。
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δppm 16.80(bs，1H，NH)；8.02(d，2H，J＝8.05Hz，PhH)；7.71-7.55(m，6H，PhH)；7.28-7.15(m，5H，PhH)；4.99(d，1H，J＝15.36Hz，PhCH 2)；4.86(d，1H，J＝15.37Hz，PhCH 2)；4.74(dd，1H，J＝4.76Hz，11.71Hz，CH-CH2)；3.64-3.46(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：414.1[M+H]+；436.1[M+Na]+.
实施例12
4-(4-酰胺基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkcm)的制备
将实施例8中的HZkcg替换成HZkck，其余所需原料试剂及制备方法同实施例8，得产物4-(4-酰胺基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮，白色粉末状固体，收率91.5％。
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δppm 7.96-7.15(m，15H，PhH，CONH 2)；4.96(d，1H，J＝15.25Hz，PhCH 2)；4.84(d，1H，J＝15.25Hz，PhCH 2)；4.70(dd，1H，J＝5.09Hz，11.74Hz，CH-CH2)；3.61-3.44(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：389.2[M+H]+；411.1[M+Na]+.
实施例13
4-(3-氰基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮(HZkcn)的制备
将实施例1步骤1.6中的溴苄替换成间氰基溴苄，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1，得产物4-(3-氰基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮，白色砂晶，收率93.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.83-7.46(m，8H，PhH)；7.31-7.25(m，3H，PhH)；7.13-7.11(m，2H，PhH)；4.93(d，1H，J＝15.26Hz，PhCH 2)；4.83(d，1H，J＝15.26Hz，PhCH 2)；4.35(dd，1H，J＝5.09Hz，11.35Hz，CH-CH2)；3.65-3.44(m，2H，CH-CH 2)；MS(+ESI)m/z：371.2[M+H]+.
实施例14
4-(3-(四氮唑-5-基)苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkco)的制备
将实施例7中的HZkcg替换成HZkcn，其余所需原料试剂及制备方法同实施例7，得产物4-(3-(四氮唑-5-基)苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮，白色片状固体，收率91.4％。
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δppm 8.08(s，1H，PhH)；7.96(d，1H，J＝7.04Hz，PhH)；7.73-7.56(m，6H，PhH)；7.30-7.17(m，5H，PhH)；5.07(d，1H，J＝14.87Hz，PhCH 2)；4.87(d，1H，J＝14.87Hz，PhCH 2)；4.79(dd，1H，J＝5.08Hz，11.73Hz，CH-CH2)；3.67-3.48(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z；414.1[M+H]+；827.3[2M+H]+.
实施例15
4-(3-羧基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkcp)的制备
HZkcn 0.37g(1mmol)、浓HCl 2ml，加入封管中，120℃反应5小时。反应完毕，室温冷却，加水稀释，析出固体，抽滤，得白色粉末，收率75.5％。
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δppm 13.01(s，1H，COOH)；8.01(s，1H，PhH)；7.87(d，1H，J＝7.94Hz，PhH)；7.69-7.47(m，6H，PhH)；7.28-7.13(m，5H，PhH)；4.98(d，1H，J＝14.97Hz，PhCH 2)；4.84(d，1H，J＝14.97Hz，PhCH 2)；4.69(dd，1H，J＝4.58Hz，11.61Hz，CH-CH2)；3.61-3.41(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：390.1[M+H]+；779.2[2M+H]+.
实施例16
4-(2-氨基苄基)-3，4-二氢-2-苯基苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkcq)的制备
活性炭0.36g(30mmol)，FeCl315mg(0.12mmol)，乙醇5ml，加入到三颈瓶，回流30分钟，然后加入HZkcc 0.39g(1mmol)，回流30分钟。停止加热，反应液稍冷却后加入水合肼0.10g，回流反应2小时。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸去溶剂，室温冷却，得浅黄针状晶体，收率92.5％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.80(d，1H，J＝7.80Hz，PhH)；7.56-7.42(m，3H，PhH)；7.27-7.22(m，5H，PhH)；7.05(d，2H，J＝7.31Hz，PhH)；6.69(d，2H，J＝6.82Hz，PhH)；5.05(d，1H，J＝14.13Hz，PhCH 2)；4.49(d，1H，J＝14.14Hz，PhCH 2)；4.14(t，1H，J＝7.80Hz，CH-CH2)；3.52-3.44(m，2H，CH-CH 2)；3.20(bs，2H，PhNH 2 ).MS(+ESI)m/z：361.1[M+H]+；721.3[2M+H]+.
实施例17
4-苄基-3，4-二氢-2-(4-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkj08a)的制备
17.1β-硝基-(4-硝基苯基)乙烯(HZkj01)的制备
将实施例1步骤1.1中的苯甲醛替换成对硝基苯甲醛，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.1，得产物β-硝基-(4-硝基苯基)乙烯，黄色针晶，收率72％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.31(d，2H，J＝8.60Hz，PhH)，8.05(d，1H，J＝14.10Hz，-CH＝C)，7.74(d，2H，J＝8.60Hz，PhH)，7.65(d，1H，J＝14.10Hz，＝CH-NO2).
17.22-(2-硝基-1-(4-硝基苯基)乙基硫代)苯甲酸(HZkj02)的制备
将实施例1步骤1.2中的HZkc01替换成HZkj01，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.2，得产物2-(2-硝基-1-(4-硝基苯基)乙基硫代)苯甲酸。类白色砂晶，收率81％，m.p.124.2℃-127.9℃。
17.32-(2-硝基-1-(4-硝基苯基)乙基硫代)苯甲酸甲酯(HZkj03)的制备
将实施例1步骤1.3中的HZkc02替换成HZkj02，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.3，得产物2-(2-硝基-1-(4-硝基苯基)乙基硫代)苯甲酸甲酯。桔黄色糖浆状物，收率85％。产物未进一步纯化，可直接用于下一步反应。
17.42-(2-氨基-1-(4-氨基苯基)乙基硫代)苯甲酸甲酯(HZkj04)的制备
将实施例1步骤1.4中的HZkc03替换成HZkj03，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.4，得产物2-(2-氨基-1-(4-氨基苯基)乙基硫代)苯甲酸甲酯。浅黄色粉末，收率70％，m.p.148.4℃-149.2℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.86(m，1H，PhH)，7.35-7.28(m，2H，PhH)，7.24-7.21(m，2H，PhH)，7.13(m，1H，PhH)，6.66-6.62(m，2H，PhH)，4.26(t，1H，J＝7.00Hz，CH-CH2)，3.92(s，3H，COOCH 3)，3.70(bs，2H，CH2-NH 2)，3.18-3.08(m，2H，CH-CH 2)，1.46(bs，2H，Ph-NH 2).MS(+ESI)m/z：303.1[M+H]+，325.1[M+Na]+.
17.53，4-二氢-2-(4-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkj05)的制备
将实施例1步骤1.5中的HZkc04替换成HZkj04，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.5，得产物3，4-二氢-2-(4-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮。浅黄色粉末，收率59％，m.p.235.5℃-237.4℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.48(t，1H，J＝6.31Hz，PhH)，7.58-7.48(m，3H，PhH)，6.91(d，2H，J＝8.62Hz，PhH)，6.45(d，2H，J＝8.20Hz，PhH)，5.07(bs，2H，PhNH 2)，4.48(dd，1H，J＝4.7Hz，8.62Hz，CH2CH)，3.30-3.25(m，1H，CH 2CH)，3.12-3.04(m，1H，CH 2CH).MS(+ESI)m/z：271.1[M+H]+，541.2[2M+H]+.
17.63，4-二氢-2-(4-(N-叔丁氧酰氨基)苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkj06)的制备
取HZkj05 0.54g(2mmol)，(Boc)2O 1.6g(8mmol)，加DMF 8ml，Et3N 0.9ml，50℃反应12小时。反应完毕，加水稀释，EtOAc萃取。萃取液用brine洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品硅胶柱层析，PE/EA/MeOH(10∶6∶1)洗脱，得目标产物，经甲醇重结晶得类白色针晶，收率72％，m.p.214.9℃-216.0℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.78(d，1H，J＝5.82Hz，PhH)，7.59(d，1H，J＝6.81Hz，PhH)，7.51-7.48(m，2H，PhH)，7.34-7.23(m，4H，PhH)，6.72(bs，1H，NH)，6.52(bs，1H，NH)，4.58(dd，1H，J＝5.41Hz，9.30Hz，CHCH2)，3.59-3.51(m，1H，CHCH 2)，3.40-3.34(m，1H，CHCH 2)，1.52(s，9H，3CH3).MS(+ESI)m/z：393.1[M+Na]+，741.2[2M+H]+.
17.74-苄基-3，4-二氢-2-(4-(N-叔丁氧酰氨基)苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkj07a)的制备
取HZkj06 0.15g，加叔丁醇钾0.09g，THF 1.5ml，冰水浴反应半小时，然后加入溴苄，继续反应2小时。反应完毕，加水，析出固体，加EtOAc萃取，萃取液brine洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，所得产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
17.84-苄基-3，4-二氢-2-(4-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮(HZkj08a)的制备
HZkj07a 0.067g溶于2ml CH2Cl2，加入TFA 0.2ml，室温搅拌6小时。反应完毕，减压蒸去溶剂，粗品硅胶柱层析，PE/EA/MeOH/Et3N(10∶6∶1∶0.05)洗脱，得4-苄基-3，4-二氢-2-(4-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮，黄色固体，收率87％，m.p.82.5℃-85.3℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.81(d，1H，J＝7.30Hz，PhH)，7.54-7.30(m，8H， PhH)，6.87(d，2H，J＝8.30Hz，PhH)，6.65(d，2H，J＝8.30Hz，PhH)，5.05(d，1H，J＝14.61Hz，PhCH 2)，4.70(d，1H，J＝14.11Hz，PhCH 2)，4.15(dd，1H，J＝5.4Hz，10.20Hz，CH-CH2)，3.87(bs，2H，PhNH 2)，3.52-3.40(m，2H，CH-CH 2).13C NMR(400MHz，CDCl3)δppm：170.1，140.4，137.1，134.3，131.4，129.9，129.2，129.1，128.8，128.5，127.9，116.4，53.6，53.0，50.3.MS(+ESI)m/z：361.1[M+H]+，721.3[2M+H]+.
实施例18
4-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-(4-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮杂 
-5(2H)-酮(HZkj08b)的制备
18.14-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-(4-(N-叔丁氧酰氨基)苯基)苯并[f][1，4]噻氮杂 
-5(2H)-酮(HZkj07b)的制备
将实施例17步骤17.7中的溴苄替换成对硝基溴苄，其余所需原料试剂及制备方法同实施例17.7，得产物4-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-(4-(N-叔丁氧酰氨基)苯基)苯并[f][1，4]噻氮杂 
-5(2H)-酮。类白色粉末，收率50％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.18(d，2H，J＝8.30Hz，PhH)，7.80(d，1H，J＝8.30Hz，PhH)，7.57-7.44(m，5H，PhH)，7.27(d，2H，J＝8.30Hz，PhH)，7.01(d，2H，J＝8.30Hz，PhH)，6.82(s，1H，NH)，5.03(d，1H，J＝15.60Hz，PhCH 2)，4.83(d，1H，J＝15.60Hz，PhCH 2)，4.35(dd，1H，J＝4.90Hz，10.70Hz，CHCH2)，3.63-3.44(m，2H，CHCH 2)，1.48(s，9H，3CH 3).MS(+ESI)m/z：450.1[M-tBu]+，528.1[M+Na]+.
18.24-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-(4-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮杂 
-5(2H)-酮(HZkj08b)的制备
将实施例17步骤17.8中的HZkj07a替换成HZkj07b，其余所需原料试剂及制备方法同实施例17.8，得产物4-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-(4-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮杂 
-5(2H)-酮(HZkj08b)，黄色针晶，收率88％，m.p.191.8℃-193.0℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.22(d，2H，J＝8.72Hz，PhH)；7.80(dd，1H，J＝1.98Hz，7.13Hz，PhH)；7.58-7.44(m，5H，PhH)；6.89(d，2H，J＝8.32Hz，PhH)；6.57(d，2H，J＝8.32Hz，PhH)；5.05(d，1H，J＝15.46Hz，PhCH 2)；4.71(d，1H，J＝15.46Hz，PhCH 2)；4.30(dd，1H，J＝4.76Hz，10.70Hz，CH-CH2)；3.77(bs，2H，PhNH 2)；3.63-3.42(m，2H，CH-CH 2).13C NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 170.3，147.5，145.9，145.0，140.1，134.4，131.7，131.0，130.0，129.3，129.2，128.7，124.0，115.4，53.8，53.6，50.3.MS(+ESI)m/z：406.1[M+H]+；811.3[2M+H]+.
实施例19
4-苄基-3，4-二氢-2-(3-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮(HZkf08a)的制备
19.1β-硝基-(3-硝基苯基)乙烯(HZkf01)的制备
将实施例1步骤1.1中的苯甲醛替换成间硝基苯甲醛，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.1，得产物β-硝基-(3-硝基苯基)乙烯，黄色针状晶体，收率75％，m.p.126.2℃-127.0℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.43(t，1H，J＝2.00Hz，PhH)，8.36(m，1H，PhH)，8.05(d，1H，J＝13.70Hz，-CH＝C)，7.88(d，1H，J＝7.80Hz，PhH)，7.71-7.67(m，2H，PhH and＝CH-NO2).
19.22-(2-硝基-1-(3-硝基苯基)乙基硫代)苯甲酸(HZkf02)的制备
将实施例1步骤1.2中的HZkc01替换成HZkf01，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.2，得产物2-(2-硝基-1-(3-硝基苯基)乙基硫代)苯甲酸。类白色砂晶，收率79％，m.p.153.6℃-156.0℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 13.25(s，1H，COOH)，8.51(t，1H，J＝2.01Hz，PhH)，8.16(m，1H，PhH)，8.06(d，1H，J＝8.21Hz，PhH)，7.84(dd，1H，J＝1.60Hz，7.90Hz，PhH)，7.68-7.64(m，2H，PhH)，7.53(td，1H，J＝1.20Hz，7.90Hz，PhH)，7.29(td，1H，J＝1.20Hz，7.80Hz，PhH)，5.56(dd，1H，J＝6.70Hz，9.01Hz，CH-CH 2)，5.43-5.37(m，1H，CH-CH 2)，5.18-5.13(m，1H，CH-CH2).
19.32-(2-硝基-1-(3-硝基苯基)乙基硫代)苯甲酸甲酯(HZkf03)的制备
将实施例1步骤1.3中的HZkc02替换成HZkf02，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.3，得产物2-(2-硝基-1-(3-硝基苯基)乙基硫代)苯甲酸甲酯。类白色针晶(MeOH)，收率90％，m.p.127.4℃-129.0℃。产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
19.42-(2-氨基-1-(3-氨基苯基)乙基硫代)苯甲酸甲酯(HZkf04)
将实施例1步骤1.4中的HZkc03替换成HZkf03，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.4，得产物2-(2-氨基-1-(3-氨基苯基)乙基硫代)苯甲酸甲酯，桔黄色糖浆状物，收率64％。产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
19.53，4-二氢-2-(3-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkf05)的制备
将实施例1步骤1.5中的HZkc04替换成HZkf04，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.5，得产物3，4-二氢-2-(3-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮。浅黄色粉末，收率58％，m.p.231.9℃-233.1℃。产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
19.63，4-二氢-2-(3-(N-叔丁氧酰氨基)苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkf06)的制备
将实施例17步骤17.6中的HZkj05替换成HZkf05，其余所需原料试剂及制备方法同实施例17.6，得产物3，4-二氢-2-(3-(N-叔丁氧酰氨基)苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮。白色针晶，收率83％，m.p.128.0℃-131.1℃。产物未经进一步纯化，直接用 于下一步反应。
19.74-苄基-3，4-二氢-2-(3-(N-叔丁氧酰氨基)苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮(HZkf07a)的制备
取HZkf060.15g，加叔丁醇钾0.09g，THF 1.5ml，冰水浴反应半小时，然后加入溴苄，继续反应2小时。反应完毕，加水，析出固体，加EtOAc萃取，萃取液brine洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
19.84-苄基-3，4-二氢-2-(3-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkf08a)的制备
将实施例17步骤17.8中的HZkj07a替换成HZkf07a，其余所需原料试剂及制备方法同实施例17.8，得产物4-苄基-3，4-二氢-2-(3-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮(HZkf08a)，黄色固体，收率55％，m.p.59.5℃-63.2℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.81(d，1H，J＝7.51Hz，PhH)，7.56-7.26(m，8H，PhH)，7.01(td，1H，J＝2.40，7.50Hz，PhH)，6.54(d，1H，J＝7.91Hz，PhH)，6.42(d，1H，J＝7.51Hz，PhH)，6.38(s，1H，PhH)，5.04(d，1H，J＝14.60Hz，PhCH 2)，4.71(d，1H，J＝14.31Hz，PhCH 2)，4.12(dd，1H，J＝5.60Hz，13.50Hz，CH-CH2)，3.55-3.42(m，2H，CH-CH 2)，2.94(bs，2H，PhNH 2).13C NMR(400MHz，CDCl3)：δppm169.9，146.6，142.7，140.7，137.3，134.2，131.3，130.0，129.7，129.2，129.1，128.7，128.5，127.8，116.9，114.6，113.3，53.9，52.8，50.2.MS(+ESI)m/z：361.1[M+H]+，721.3[2M+H]+.
实施例20
4-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-(3-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkf08b)的制备
20.14-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-(4-(N-叔丁氧酰氨基)苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮(HZkj07b)的制备
将实施例19步骤19.7中的溴苄替换成对硝基溴苄，其余所需原料试剂及制备方法同实施例19.7，得产物4-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-(3-(N-叔丁氧酰氨基)苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮，类白色粉末，收率52％。产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。。
20.24-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-(3-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkf08b)的制备
将实施例17步骤17.8中的HZkj07a换成HZkf07b，其余所需原料试剂及制备方法同实施例17.8，得产物4-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-(3-氨基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkf08b)，黄色针晶，收率89％，m.p.162.4℃-163.7℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.78(d，2H，J＝8.78Hz，PhH)；7.82(dd，1H，J＝1.95Hz，7.32Hz，PhH)；7.59-50(m，5H，PhH)；7.06(t，1H，J＝7.80Hz，PhH)；6.58(dd，1H，J＝1.46Hz，7.80Hz，PhH)；6.50(d，1H，J＝7.80Hz，PhH)；6.46(s，1H，PhH)；5.07(d，1H，J＝15.60Hz，PhCH 2)；4.82(d，1H，J＝15.60Hz，PhCH 2)；4.26(dd，1H，J＝4.88Hz，10.73Hz，CH-CH2)；3.67-3.46(m，2H，CH-CH 2).13C NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 170.2，147.5，146.5，144.9，142.1，140.1，134.4，131.7，130.0，129.9，129.3，129.2，128.7，124.0，117.0，114.9，113.3，53.8，53.6，50.2.MS(+ESI)：406.1[M+H]+；811.3[2M+H]+.
实施例21
4-苄基-3，4-二氢-2-(2-甲氧基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkka)的制备
21.1β-硝基-(2-甲氧基苯基)乙烯(HZkk01)的制备
邻甲氧基苯甲醛13.6g(100mmol)，硝基甲烷12g(200mmol)，NH4Ac 7.7g(100mmol)，冰醋酸85ml，一同加入三颈瓶，加热回流3小时。反应完毕，反应液中加饱和食盐水200 ml，用EtOAc萃取。萃取液水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸去溶剂，得褐色糖浆状物粗品。粗品加甲醇稀释，室温放置，析出晶体，抽滤，甲醇洗涤，得黄色针晶7.7g(43mmol)，收率43％，m.p.47.6℃-47.9℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.15(d，1H，J＝13.60Hz，CH＝C)，7.88(d，1H，J＝13.70Hz，＝CHNO2)，7.48-7.44(m，2H，PhH)，7.02(td，1H，J＝1.00Hz，7.80Hz，PhH)，6.98(d，1H，J＝7.80Hz，PhH)，3.95(s，3H，OCH 3).MS(+ESI)m/z：180.1[M+H]+，202.1[M+Na]+.
21.22-(2-硝基-1-(2-甲氧基苯基)乙基硫代)苯甲酸(HZkk02)的制备
将实施例1步骤1.2中的HZkc01替换成HZkk01，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.2，得产物2-(2-硝基-1-(2-甲氧基苯基)乙基硫代)苯甲酸。类白色针晶，收率88％，m.p.139.3℃-140.3℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 13.15(bs，1H，COOH)，7.83(dd，1H，J＝1.1Hz，7.70Hz，PhH)，7.56-7.47(m，3H，PhH)，7.32-7.23(m，2H，PhH)，7.04(m，1H，PhH)，6.93(t，1H，J＝7.30Hz，PhH)，5.48(dd，1H，J＝7.00Hz，8.50Hz，CH-CH2)，5.25-5.19(m，1H，CH-CH 2)，5.05-5.00(m，1H，CH-CH 2)，3.85(s，3H，OCH 3).
21.32-(2-硝基-1-(2-甲氧基苯基)乙基硫代)苯甲酸甲酯(HZkk03)的制备
将实施例1步骤1.3中的HZkc02替换成HZkk02，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.3，得产物2-(2-硝基-1-(2-甲氧基苯基)乙基硫代)苯甲酸甲酯。类白色针晶，收率88％，m.p.114.9℃-117.8℃。产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
21.42-(2-氨基-1-(2-甲氧基苯基)乙基硫代)苯甲酸甲酯(HZkk04)的制备
将实施例1步骤1.4中的HZkc03替换成HZkk03，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.4，得产物2-(2-氨基-1-(2-甲氧基苯基)乙基硫代)苯甲酸甲酯。桔黄色糖浆状物，收率67％。产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。。
21.53，4-二氢-2-(2-甲氧基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮(HZkk05)的制备
将实施例1步骤1.5中的HZkc04替换成HZkk04，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1.5，得产物3，4-二氢-2-(2-甲氧基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮。类白色针晶，收率62％，m.p.176.7℃-180.1℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.76(m，1H，PhH)，7.61(m，1H，PhH)，7.49-7.43(m，2H，PhH)，7.27-7.23(m，1H，PhH)，6.92(td，1H，J＝0.80Hz，7.51Hz，PhH)，6.86(d，1H，J＝8.21Hz，PhH)，6.71(t，1H，J＝6.40Hz，PhH)，5.12(dd，1H，J＝5.11Hz，9.41Hz，CHCH2)，3.81(s，3H，OCH 3)，3.59-3.53(m，1H，CHCH 2)，3.38-3.30(m，1H，CHCH 2).13C NMR(400MHz，CDCl3)δppm：172.4，156.0，139.8，134.4，131.5，130.6，129.8，129.0，128.8，128.1，120.7，110.4，55.3，49.1，45.9.MS(+ESI)m/z：286.1[M+H]+，571.2[2M+H]+.
21.64-苄基-3，4-二氢-2-(2-甲氧基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkka)的制备
将实施例1步骤1.6中的HZkc05替换成HZkk05，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1，得产物4-苄基-3，4-二氢-2-(2-甲氧基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 酮，白色片状晶体，收率92.4％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.82-7.26(m，10H，PhH)；7.20(td，1H，J＝0.98 Hz，7.31Hz，PhH)；6.86(t，1H，J＝7.31Hz，PhH)；6.80(d，1H，J＝8.29Hz，PhH)；4.91-4.87(m，3H，CH 2-Ph，CH-CH2)；3.75(s，3H，OCH 3)；3.51-3.45(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)：376.1[M+H]+；751.3[2M+H]+.
实施例22
4-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-(2-甲氧基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkkc)的制备
将实施例1步骤1.6中的HZkc05换成HZkk05，溴苄替换成对硝基溴苄，其余所需原料试剂及制备方法同实施例1，得产物4-(4-硝基苄基)-3，4-二氢-2-(2-甲氧基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮。浅黄色针状晶体，收率89.6％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.23(d，2H，J＝8.32Hz，PhH)；7.80(dd，1H，J＝1.99Hz，6.73Hz，PhH)；7.61(d，3H，J＝8.32Hz，PhH)；7.51-7.45(m，2H，PhH)；7.29(d，1H，J＝7.92Hz，PhH)；7.22(t，1H，J＝7.53Hz，PhH)；6.87(t，1H，J＝7.53Hz，PhH)；6.82(d，1H，J＝7.93Hz，PhH)；5.05(d，1H，J＝15.45Hz，PhCH 2)；4.88(d，1H，J＝15.45Hz，PhCH 2)；5.07-4.86(m，1H，CH-CH2)；3.75(s，3H，OCH 3)；3.58-3.46(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)m/z：421.1[M+H]+；841.3[2M+H]+.
实施例23
4-苄基-3，4-二氢-2-(2-羟基苯基)苯并[f][1，4]噻氮-5(2H)-杂 
酮(HZkkb)的制备
HZkka 0.37g，氢溴酸2ml，加入三颈瓶，回流12小时。反应完毕，反应液室温置冷，析出固体，抽滤，得白色针状晶体，收率91.6％。
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δppm 9.69(s，1H，PhOH)；7.66-7.25(m，9H，PhH)；7.03(m，2H，PhH)；6.74(d，1H，J＝7.82Hz，PhH)；6.65(t，1H，J＝7.82Hz，PhH)；4.88(dd，1H，J＝4.25Hz，10.70Hz，CH-CH2)；4.83(d，1H，J＝14.87Hz，PhCH 2)； 4.75(d，1H，J＝14.87Hz，PhCH 2)；3.55-3.41(m，2H，CH-CH 2).MS(+ESI)：362.2[M+H]+；723.2[2M+H]+.
实施例243，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂 
类化合物体外对GSK-3β的生物活性评价：
①体外酶抑制活性测试
采用[γ-32P]ATP作为标记试剂，通过检测GSK-3β的磷酸化底物pGSM的放射计数来反映酶的活性水平。计算该浓度下化合物的抑制率，进而测量不同浓度下的抑制率得到化合物的半抑制浓度(IC50值)。实验中采用的阳性对照物为ATP竞争型的GSK-3β小分子抑制剂SB 216763(Sigma S3442)。
所用的主要试剂如下：
GSK-3β(upstate，产品号14-306)；GSM(upstate，产品号14-533)；ATP·2Na(Roche)；P81纸(upstate，20-134)；[γ-32P]ATP(北京市福瑞生物工程公司核酸研究室)；SB216763(sigma-RBI)
按如下步骤：
(1)、依次加入5×buffer 8.5uL，GSK-3β溶液(4ng/uL)2.5uL，GSM溶液(20ng/uL)2.5uL，待测化合物溶液1.25uL(终浓度100uM，)，[γ-32P]ATP溶液(1uCi/uL)10uL。30℃水浴中孵育10分钟后，加入EDTA·2Na溶液(100mM)5uL，终止反应。
(2)、取20uL反应液滴加到P81纸上，放置2分钟。
(3)、将上述P81纸转移到25mL锥形瓶，加0.75％磷酸溶液20mL，振摇(220r/m)5分钟。重复洗涤共3次
(4)、加入丙酮20mL，振摇(220r/m)5分钟。
(5)、将P81纸转移到托盘，烘箱40℃烘烤10分钟。
(6)、将P81纸转移到闪烁瓶，加3mL闪烁液，读取放射计数。
活性筛选结果表明3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂 
类系列化合物对GSK-3β具有微摩尔浓度级的抑制作用。表1为部分化合物的活性数据。
表1
| 化合物编号 | HZkkc | HZkcj | HZkck | HZkcl | HZkcp | HZkce |
| IC50(μM) | 24 | 27 | 85 | 90 | 36 | 48 |
| 化合物编号 | HZkcn | HZkco | HZkcg | HZkci | HZkcd | HZkcc |
| IC50(μM) | 31 | 24 | 58 | 34 | 20 | 34 |
②酶动力学测试确定本发明所述化合物对GSK-3β的作用模式
测试一定浓度化合物在一系列不同ATP浓度时GSK-3β的活性，计算出反应速率。通过反应速率的倒数(1/v)对ATP浓度的倒数(1/[ATP])作图得到Lineweaver-Burk图。根据直线的相交点，确定3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂 类化合物的作用类型。已知的GSK-3β的ATP竞争型小分子抑制剂SB216763(Sigma S3442)作为参照品进行平行测试以验证测试体系的可靠性。
先将[γ-32P]ATP储备液(10uCi/uL)用cocktail缓冲液稀释到1.5uCi/uL，此时非标记ATP浓度为250uM。然后用高纯水稀释成一系列ATP浓度：100μM，70μM，50μM，30μM，20μM，15μM。配制一定浓度的待测化合物，运用上述体外酶抑制活性测试方法测试其在该系列浓度ATP中酶的活性。计算反应速率并对ATP浓度进行双倒数作图，判断酶抑制剂是ATP竞争型还是非ATP竞争型。
通过双倒数图证明本发明所述的3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂 
化合物对GSK-3β的抑制为非ATP竞争抑制(如图1和图2所示)。
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员基于常识有能力对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.3，4-二氢苯并[f][1，4]噻氮杂
类化合物或其盐，其特征在于，具有如下的结构通式：
其中，X任选地为氧、硫或氮原子；
m取自1～3，且为整数；n取自0～2，且为整数；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基或者乙酰氧基；
R5和R6分别取自芳香基；所述的芳香基包括苯基，取代苯基，取代和未取代的5-7元芳杂环；其中所述苯基上的取代基可以是1-5个，该取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、羧基、硼酸基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、酰基或者酰氧基；所述的5-7元芳杂环含有1-3个取自氧、硫和氮的杂原子；取代的芳杂环上含有1个或多个选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、酰基或者酰氧基的取代基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，X为氧原子时，R5为5-7元芳香基，m为1～3；R6为5-7元芳香基，n为0～2。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于，R5选自苯基或取代苯基，R6选自呋喃基、吡啶基、苯基或取代苯基；其中所述取代基数为1-5个，该取代基任意选自于卤素、硝基、羟基、甲基，甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基或者乙酰氧基。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，所述的盐为药学上可接受的盐，选自与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的盐，或与甲酸、乙酸，甲磺酸或乙磺酸形成的盐。
5.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与GSK-3β相关疾病的药物中的用途。
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求5的药物组合物在制备预防或治疗与GSK-3β相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求4或6所述的用途，其中所述与GSK-3β相关的疾病是糖尿病、阿耳茨海默氏病或肿瘤。
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