PT91213A - Processo para a preparacao de novos analogos nucleosidicos de l-ribofuranosilo com actividade terapeutica - Google Patents
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Description
MEDIVIR AB "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ANALOGOS NUCLEOSlDICOS DE L-RIBOFURANOSILQ COM ACTIVIDADE TERAPÊUTICA"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novoss compostos químicos e aos seus sais aceitáveis em farmácia que se podem utilizar como agentes terapêuticos para profilaxia ou terapia da síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA) e infecções causadas por vírus que requerem transcriptase inversa para replicação tais como os vírus da imunodeficiência humana, vírus de hepatite B e ainda para o tratamento doutras viroses tais como herpes, doenças que incluem infecções comuns e neoplasias, isto é, cancro.
Antecedentes da Invenção
Os efeitos de vírus nas funções corporais são o resultado final de alterações que ocorrem a níveis celular e sub-celular. As alterações patogénicas a nível celular são diferentes para associações diferentes de vírus e células hospedeiras. Enquanto algumas viroses provocam uma destruição geral de certas células (morte), outras podem transformar as células numa situação neoplásica.
As infecções virais comuns importantes são a 2 2
dermatite herpes incluindo o herpes labial, queratite her-pes, herpes genital, herpes zoster, encefalite por herpes, mononucleose infecciosa e infecções por citomegàlovírus, todas causadas por vírus pertencentes ao grupo dos vírus herpes. Outros estados virais importentes são a influenza A e B que são causadas pelos vírus da influenza A e B, res-pectivamente. Outra doença virai corrente importante é a hepatite virai, especialmente as infecções por vinis da hepatite B muito disseminadas. Para o tratamento destas doenças, assim como para outras doenças causadas por vírus, existe uma necessidade de agentes antivirais eficazes e selectivos.
Tem-se demonstrado nos animais que diferentes vírus do tipo de DNA e de RUA causam tumores. 0 efeito de produtos químicos cancerígenos pode resultar na activa-ção, nos animais, de vírus de tumores latentes. E possível que os vírus de tumores estejam relacionados com os tumores humanos. Os casos mais prováveis humanos conhecidos presentemente sao as leucemias, sarcomas, carcinomas do seio, linfornas de Burkitt, carcinomas nasofaríngeos e cancros cervicais em que estão implicados vírus de tumor de RUA e vírus de herpes e papilomas relacionados com o vírus de papilomas. Isto torna a pesquisa de inibidores selectivos de vírus tumorogénicos e suas funções num compromisso importante nos esforços para tratar o cancro.
Nos últimos 17 anos foi descrita uma nova doença que, subsequentemente foi referida como a Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA). Presentemente ê aceite de um modo geral que o retrovírus designado por HIV (ví- - 3 - rus de imunodeficiência humana), inicialmente conhecido como vírus linfotrôpico de células-T humanas (HTLV-III) ou vírus associado com linfadenopatia desempenha um papel essencial na etiologia da SIDA. Tem-se descoberto diferentes tipos de HIV tais como HIV-1 e HIV-2 e mais serão provavelmente isolados. A SIDA ê caracterizada por uma imunodeficiên cia profunda devida aos números baixos de um subconjunto de células de linfôcitos-T auxiliares, que sao um alvo para a infecção por HIV. A imunodeficiência profunda dos doentes de SIDA toma-os altamente susceptíveis a uma diversidade de infecções oportunistas por bactérias, fungos, protozoários ou de etiologia virai. Os agentes etiològicos entre as infecções virais oportunistas encontram-se frequentemente no grupo dos vírus herpes, isto ê, vírus herpes simplex (HSV), vírus de varicella Zoster (VZV), vírus de Epstein--Barr (EBV) e especialmente citomegalovírus (CMV). São exem pios de outras retroviroses que afectam os seres humanos, as viroses HTLV-I e II e de retroviroses que afectam os animais o vírus da leucemia felina e vírus da anemia in-fecciosa equina. Também têm sido descritas como associadas com infecções por retrovírus, doenças humanas como a es-clerose múltipla, a psoríase, a paralisia espástica tropical e a doença de Kawasaki.
As infecções por vírus de hepatite B provocam um estado de doença grave tal como a hepatite aguda, hepatite crónica, hepatite fulminante, num número considerável de pessoas. Está avaliado que existem 200 milhões de - 4 - - 4 - C3 σ doentes com infecção de hepatite B crónica no mundo. Um número considerável de casos crónicos progridem para a cirrose e tumores hepáticos. Em alguns casos as infecções de hepatite também decorrem de uma forma rápida e grave sob a forma de hepatite B fulminante com uma mortalidade de cerca de 90%. Presentemente não se conhece tratamento eficaz contra as infecções por hepatite B. A replicação do vírus de hepatite B é idêntica à dos retrovírus e contém a mesma ac-tividade de transcriptase inversa essencial ao vírus.
Conhecimentos anteriores
Um grande número de análogos de nucleósidos exibem várias actividades antimetabólicas. Eles fazem isto por substituição ou por competição com nucleósidos de ocorrência natural. Recentemente foram descritos alguns análogos de nucleósidos que inibem a multiplicação nas culturas de células do vírus de imunodeficiência humana (HTV, também designado por HTLV-III, LAV) o agente causador da SIDA e do complexo relacionado com a SIDA (ARC). Os nucleósidos de ocorrência natural e a maior parte dos análogos de nucleósidos descritos que inibem a multiplicação de HIV são os anômeros beta onde o açúcar ribofuranose apresenta a configuração -D. A síntese do composto -2* -desoxi-L-uridi-na foi descrita por (A. Holy em Uucleic Acid Chemistry Vol. 1, (1978) 347-353 (Eds. L.B. Townsend e R.S. Stuart, Wiley, New York N.Y.) e por A. Holy em Coll. Czech. Chem. Commun. Vol. 37 (1972), 4072-4087. lesta última publicação também estão descritas sínteses de ^-2' -desoxi-L-timidina e de - 5 -
^-2* -desoxi-L-citosina. A patente de invenção europeia EP-A2-0 285 884 descreve um processo para a preparação de oc - e £y-L-2* ,3* - -didesoxi-nucleósidos e a sua utilização como agentes anti-virais e como antibióticos. Os referidos compostos podem representar-se pelas fórmulas gerais
B
e
em que B representa adenina, guanina, hipoxantina, diamino-purina, uracilo, citosina, timina e 5-etil-uracilo.
Descrição da Invenção A presente invenção refere-se a novos análogos nucleosídicos de L-ribofuranosilo de fórmula geral
B 2 Λ1 (I) na qual B representa um grupo adenina, guanina, hipoxanti- na, 2,6-diaminopurina ou um grupo de fórmula geral - 6 - representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; R2 representa um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo OH, R^, CR ou R^ e R2, considerados conjuntamente, representem uma ligação química; R^ representa um grupo OH ou um grupo de fórmula geral -0-P—-O-P-(OH) 2 na qual n representa 0, |_ OHJ n 1 ou 2; R^ representa um grupo hidroxi ou amino; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo me-tilo ou etilo; com a condição de quando R^ representar um átomo de hidrogê nio e R^ representar um grupo hidroxi, R2 não poder representar um átomo de hidrogénio e ainda de que quando no^-anó-mero R-^ representar um átomo de hidrogénio e R^ representar um grupo hidroxi, B representar um grupo adenina, guanina, hipoxantina, 2, 6-diaminopurina ou um grupo de fórmula geral
Rr na qual R representa um grupo etilo quando R« re- 5 ^ presentar um grupo hidroxi e R^ representa um gru po metilo ou etilo quando R^ representar um grupo amino; e os seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico
Os compostos de fórmula geral I podem aceitar uma configuração alfa- ou beta-. De acordo com a convenção de Freudenberg (1932) a mesma configuração no centro anomé-rico (C-l para as aldoses), e no último centro assimétrico, (G —4 para as pentoses), designa-se por alfa-anómero. Assim, os compostos de fórmula geral I apresentam a configuração Ia (alfa) e Ib (beta)
Ia (alfa)
Ib (beta)
Descobriu-se que os compostos citados antes inibem a multiplicação do vírus de imunodeficiencia humana (HIV). A presente invenção também se refere aos compostos de fórmula geral
(I) na qual B representa um grupo adenina, guanina, hipoxanti na, 2,6-diaminopurina ou um grupo de fórmula - 8 -
na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; R2 representa um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo hidroxi, ciancr ou ou R-^ e R2 considerados conjuntamente constituem uma ligação química; R^ representa um grupo hidroxi ou de fórmula geral —0-P—-O-P-(OH) 2 na qual n representa 0, n
OH 1 ou 2; R^ representa um grupo hidroxi ou amino; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo me-tilo ou etilo ccmacondição de B representar um grupo de fórmula
quando R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo hidroxi, - 9 - sob a forma de uma mistura de anômeros alfa e beta ou sob a forma de um anômero alfa ou de um anômero beta; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para utilização terapêutica.
Os compostos de fórmula geral I são úteis como agentes terapêuticos e/ou profilácticos para o controlo e tratamento de infecções por vírus HIV no homem. Num aspecto mais geral, os compostos de fórmula geral I são úteis como agentes terapêuticos e/ou profilácticos para o controlo e tratamento de infecções causadas por retrovírus e vírus de hepatite B nos mamíferos e no homem.
Todos os retrovírus incluindo HIV necessitam da enzima transcriptase inversa para a replicação do seu ciclo natural. 0 vírus da hepatite B (HBV), ê um vírus de DNA com. um único genoma de DMA de cordão duplo circular que ê parcialmente de cordão simples. Contêm uma DNA polimerase específica necessária para a replicação virai. Esta DMA polimerase também actua como uma transcriptase inversa durante a replicação de DMA de HBV via um RHA intermédio.
Os compostos de fórmula geral I inibem a ac-tividade de transcriptase inversa dos retrovírus incluindo HIV.
Uma área possível para a utilização dos compostos de fórmula geral I é o tratamento de infecções causadas pelo vírus da hepatite B,
Outra área possível para a aplicação dos compostos de fórmula geral I é o tratamento das infecções causadas pelo vírus Herpes. Entre os vírus herpes podem men cionar-se o Herpes simplex dos tipos 1 e 2, a varicela (Her pes zoster), o vírus que causa a mononucleose infecciosa (isto é, o vírus de Epstein-Barr), citomegalovírus e vírus de herpes humano de tipo 6. Doenças graves provocadas por vírus herpes são a dermatite de herpes (incluindo herpes labiais), herpes genital, queratite de herpes, encefalite de herpes e herpes zoster.
Outra área possível para a aplicação dos compostos da presente invenção é o tratamento de cancro e tumores, particularmente os que são provocados por vírus. Este efeito pode obter-se por diferente via, isto é, por inibição da transformação das células infectadas por vírus para um estado neoplásico, inibindo-se a disseminação do vírus das células transformadas para outras células normais ou por paragem do crescimento das células transformadas por vírus. A presente invenção ainda proporciona:
Uma composição farmacêutica que contém um composto de fórmula geral I como ingrediente activo e um veículo aceitável em farmácia incluindo lipossomas; e um método para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de infecções virais num hospedeiro animal ou humano que necessite de tratamento que consiste em administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I.
Um aspecto preferido da presente invenção no tratamento de infecções provocadas por vírus que requerem transcriptase inversa para a replicação inclui o vírus da - 11 imunodeficiência humana e o vírus da hepatite B. A presente invenção tamhém se refere à utilização de compostos de fórmula geral I para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico da síndrome de imunodeficiencia adquirida e de infecções causadas por vírus que necessitam de transcriptase inversa para replicação.
De preferência, estes podem ser utilizados para o tratamento de infecções provocadas pelo vírus HIV ou por vírus de hepatite B.
Compostos preferidos de fórmula geral
(I) são aqueles em que: R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor R2 representa um átomo de hidrogénio, de flúor ou um grupo R^ e Rg, considerados em conjunto, constituem uma ligação química R^ representa um grupo hidroxi ou um grupo de 0
If
fórmula -O-P-OH isto é, o seu éster de monofos OH fato - 12 R^ representa um grupo hidroxi ou amino; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. São exemplos de compostos especialmente pre f eri do s os compostos de fórmula geral I na qual: h h li h H P OH mz H H P OH m2 ch3 H P OH OH ch3 H *3 OH OH ch3 OH UH2 Η OH OH ch3 H H opo3h2 nh2 E H H 0P03H2 m2 ch3 H H 0P03H2 OH ch3
Exemplos de sais aceitáveis em farmácia provenientes dos compostos de fórmula geral I incluem os sais hásicos, por exemplo derivados duma base apropriada, tais como os sais de metal alcalino (por exemplo sódio ou potássio, de metais alcalino-terrosos, por exemplo magnésio), de amónio e de fórmula geral NX^+, na qual X representa um grupo alquilo Sais de ácidos compatíveis sob o ponto de vista fisiológico incluem os sais de ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácido acético, ácido láctico, ácido - 13 -
glucónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido pantoténico, ácido isotiònico, ácido oxálico, ácido lactobiônico e ácido succínico; de ácidos organo-sulfónicos tais como metano-sulfônico, ácido etano--sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido ]>-clorobenzeno--sulfónico e ácido jç-tolueno-sulfónico e de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido sulfâmico.
Também se incluem nos compostos da presente invenção os ésteres mono-, di- e trifosfato. Iões dipolares dos grupos fosfato compatíveis sob o ponto de vista fisiológico incluem os iões dipolares orgânicos e inorgânicos. Iões dipolares inorgânicos são por exemplo o ião amónio, sódio, potássio, litio, magnésio e cálcio. Iões dipolares orgânicos são os resultantes de bases não tóxicas tais como aminas primárias, secundárias e terciárias incluindo as aminas de ocorrência natural. Exemplos destas aminas são a dietilamina, trietilamina, isopropilamina, etanolamina, morfolina, 2-dietilaminoetanol, glucosamina, N-metilgluca-mina, piperazina e diciclo-hexilamina.
Na prática clínica, os nucleósidos análogos de fórmula geral I serão administrados normalmente por in-jecção ou por perfusão sob a forma de composições farmacêuticas que contêm o ingrediente activo sob a forma do composto original ou, eventualmente, sob a forma de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um veículo aceitável em farmácia que pode ser um diluen-te sólido, semi-sólido ou líquido ou uma cápsula ingerivel. 0 composto pode também utilizar-se sem qualquer veículo. Co- - 14 - mo exemplo de composições farmacêuticas podem mencionar-se comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, suspensões, elixires, xaropes, soluções, lipossomas, etc. Habitualmente a quantidade de substância activa estará compreendida entre cerca de 0,05 e 20% para as composições destinadas à via injectável e entre 10 e 90% para as composições destinadas à administração oral.
Ho tratamento de doentes afectados por retro-viroses, especialmente infecções provenientes de vírus de HIV ou de vírus de hepatite B, prefere-se administrar-se os compostos por uma via apropriada incluindo a via oral, parenteral, rectal, nasal tópica e vaginal. A via parente-ral inclui a administração subcutânea, intramuscular, endovenosa e sublingual. A via tópica inclui a administração bucal e sublingual. A posologia com que os ingredientes ac-tivos são administrados poderá variar entre largos limites dependendo de diversos factores tais como a gravidade da infecção, a idade do doente, etc., e pode ser ajustada individualmente. Gomo um limite possível para a quantidade dos compostos da presente invenção ou de um seu sal compatível fisiologicamente poderá administrar-se por dia entre cerca de 10 mg e cerca de 10 000 mg, de preferência entre cerca d& 100 mg e 500 mg para administração endovenosa e entre 100 mg e 3000 mg para administração oral.
Os compostos de fórmula geral I podem actuar por sinergia ou aditivamente com uma larga gama de outros agentes terapêuticos reforçando, assim, o potencial terapêutico de ambos sem adição dos efeitos tóxicos, portanto, aumentando a relação terapêutica. - 15
Deste modo, um composto de fórmula geral I, ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, pode ser utilizado numa associação terapêutica em que os dois agentes activos estão presentes em proporções de que resulta uma relação terapêutica óptima. Esta pode ser proporcionada por um efeito sinérgico contra a infecção virai e/ou por diminuição da toxicidade, embora mantendo um efeito terapêutico que é aditivo ou sinérgico.
Observa-se uma relação terapêutica óptima quando os dois agentes estão presentes numa proporção de 500:1 a 1:500, de preferência de 100:1 a 1:100, particular-mente de 20:1 a 1:20 e muito especialmente de 10:1 a 1:10. A referida associação pode administrar-se de um modo conveniente em conjunto, por exemplo sob a forma de uma composição farmacêutica unitária ou separadamente, por exemplo, sob a forma de uma associação de comprimidos e injecções administrados simultaneamente ou separadamente a fim de se obter o efeito terapêutico necessário.
Os compostos de fórmula geral I são potencia-dos por interferons, outros agentes antivirais tais como foscamet, AZT, fluorotimidina, inibidores da HIV protease, imunomodeladores, indutores de interferon e factores de crescimento.
Tipos de interferon especialmeiate preferidos são os indutores de interferon , jb e tf tal como "Ampligen" (Hem Research).
Outras associações apropriadas para se aplicarem de acordo com a presente invenção, incluem aquelas em que o segundo agente é, por exemplo, a interleucina II, su- ramin, ésteres de foscamet, HPA 23, inibidores de HIV pro-tease tais como pepstatina, esterôides, medicações como levamisol ou timosina para reforçar o número de linfòcitos e/ou a função linfocitária, como apropriado, ou GM-CSF e outros factores que regulam as funções celulares.
Processos de preparação
Os compostos da presente invenção podem pre-parar-se por métodos gerais que constituem ainda um aspecto desta invenção.
Condensação dum glicôsido abrangido pela fórmula geral I na qual os grupos hidroxilo podem estar eventualmente protegidos na posição N-l de um derivado de puri-na ou de piridina, de acordo com métodos conhecidos descritos na literatura. Estes métodos estão descritos por exemplo em Basic Principies in Fucleic Açjd Chemistry, Vol 1 (Academic Press, 1974, Ed. P.O.P.Ts*o) em Nucleoside analogues, Chemistry. Biology and Medicai Applications (Phaima Press, 1979, Eds. R.T. Walker, E. De Clercq e P. Eckstein).
Exemplos de derivados apropriados de espécies que reagem são aqueles em que Z representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, um grupo aciloxi ou alcoxi, R2‘ e R^' representam R2 e R^, respectivamente, tendo estes os significados definidos antes com a condição de quando R2 ou representar um grupo hidroxi este deve estar protegido sob a forma de O-acilo, O-benzoílo, 0-benzilo ou O-sililo (por exemplo dimetil, terc.-butilsililo). As bases representadas por B^ podem proteger-se com um grupo protector sililo tal como trimetilsililo e/ou com um grupo alquilo ou grupos protec-tores acilo. Os grupos protectores acilo podem utilizar-se nos grupos amino do grupo representado por B e os grupos protectores alquilo (derivados éter) podem utilizar-se nos átomos de oxigénio de carbonilo das bases representadas pelo símbolo B. Após condensação, podem hidrolisar-se ou converter em compostos de fórmula geral I por aplicação de métodos convencionais bem conhecidos. Os compostos podem também ser preparados por um método geral no qual a função 5*-hidroximetilo de um análogo nucleosídico correspondente, apresentando a configuração-D vulgar no grupo ribose, é oxidado para um grupo funcional aldeído e a estereoquimica da posição-41 é invertida ou racemizada, após 0 que 0 grupo aldeído é reduzido para uma função 5*-hidroximetilo e 0 análogo nucleosídico, que tem agora a configuração-L, é isolado a partir dos produtos da reacção. - 18
.em que B, e R2 têm oa significados definidos antes.
Esta sequência reaccional foi descrita, por exemplo, por J.G. Moffat em Nucleoside Analogues, pág. 88 ff, 1979 (Plenum Press, Eds. R.T. Walker, E. Declercq e F. Eckstein).
Outro método para a síntese de diversos derivados de L-açúcares 2- ou 3-substituídos consiste na preparação de um análogo de 2,3-anidro-L-ribofuranosido ou de 2,3-anidro-L-lixofuranosido tal como foi descrito para a síntese de 2,3-anidro-D-ribofuranosido e 2,3-anidro-D-lixo-furanosido, por exemplo, por M. Taniguchi et al em Chem. Pharm. Buli., Volume 22 (1974), 2318 - 2323. Em seguida, faz-se reagir os 2,3-epóxidos com um nucleófilo para introduzir um átomo de flúor ou um radical azido ou outro grupo funcional e o novo grupo funcional hidroxílico formado pode reduzir-se a um átomo de hidrogénio. Finalmente, o análogo de L-furanosido, preparado deste modo, pode condensar-se com uma purina ou pirimidina representada pelo símbolo B, - 19 pelo que todas as reacçoes em sequência se realizam por métodos conhecidos. RMN13C (Jeol FX200, DMS0-d6) £ : 153,9 (s); 141,6 (s); 141,3 (s); 87,5 (d, C-i* ,<*,?>); 83,4 (d, C-41,<*,£); 65,0 (d, C-5',<x,>); 33,5 (d, C-21 , * ,$>); 25,6 (d, C-3',<*,>). Espectro de massa (Jeol DX-300/DA 5000, FAB: 6 kV Xe átomos): 235.1055; ^io^]_4^5®2: massa 235,1069.
Os compostos iniciais para os dois compostos referidos nos exemplos 1 e 2 prepararam-se pela seguinte sequência de reacçoes a-c: a) 1-ac etil-2,3-didesoxi-5-0-terc.-butildifenilsilil-alfa, beta-l-ribofuranosido_ R-tf-terc.-butildifenilsililoximetil-tf-butirolactona (14 g) em 300 ml de éter dietílico arrefeceu-se para -78°C e agitou-se enquanto se adicionaram 65 ml de hidreto de isobutil-alumínio 1,1 M em hexano durante um período de 30 minutos. Adicionaram-se 15 ml de metanol e deixou-se a solução reaccional retomar lentamente a temperatura ambiente. Extraiu-se a solução com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente. Dissol-veu-se o resíduo em piridina anidra e adicionaram-se cerca de 3 equivalentes de anidrido acético e aqueceu--'Se a solução reaccional à temperatura de 6Q°C durante 4 horas. A cromatografia em camada fina (sílica, acetato de etilo-hexano a 1:4) originou uma nova mancha correspondendo ao produto da reacção com um Rf de 0,5. Bva - 20 porou-se o dissolvente sob vazio e dissolveu-se o resíduo em éter dietílico extraindo-se a nova solução com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se com sulfato de sódio. Evaporou-se o dissolvente para se obterem 8,8 g de um resíduo constituído por l-acetil-2,3-didesoxi-5-0-terc.-butildifenilsilil--alfa,beta-L-ribofuranosido. RMN13C (Jeol FX 200, CDC13) 6 s 99 (d, G-l,o^,>); 82 (d, C-4,<*,>); 66 (d, C-5, <*,>); 32 (d, C-2,o<,5*>)i 27 (s, CH3, terc-butilo); 25 (d, C-3,<*,£); 22 (s, CH3); 18 (s, C, terc-butilo). b) 1—( 2,3-didesoxi-5-0-terc.-butildifenilsilil-alfa,beta- -L-ribofuranosil)-citosina_
Aqueceu-se sob refluxo até à obtenção de uma solução transparente (cerca de 15 minutos) 0,3 g de citosina em 4 ml de hexametildisilazano, 4 ml de acetonitrilo e 0,1 ml de cloro-trimetilsilano sob atmosfera de azoto. Evaporou-se o dissolvente sob vazio (1 mm, Hg 40°C) e adicionou-se 1 g de l-acetil-2.3-didesoxi-5-0-terc.--butildifenilsilil-alfa,beta-L-ribofuranosido em 10 ml de acetonitrilo. Arrefeceu-se a solução para 0°C e adicionou-se 0,29 ml de cloreto de estanho em 5 ml de acetonitrilo, durante 1 minuto. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a solução reaccional â temperatura ambiente durante 2 horas. A cromatografia em camada fina (sílica, acetato de etilo/metanol a 5:1) deu uma nova mancha com um Rf de 0,25 que correspondia ao produto da reacção. Adicionaram-se 2 ml de metanol - 21 e 2 ml de amoníaco aquoso a 25%. Evaporou-se o dissolvente até à secura e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. A purificação por cromatografia em gel de sílica (Kieselgel Merck 60, 15% metanol a 15% em acetato de etilo) deu 1—(2.3-didesoxi-5-Q-tero.-butildifenilsilil-alfa.beta--L-ribofuranosil)-citosina (340 mg) pura. RMU13C (Jeol FX 200, CD^OD) S : 165,8 (s, C-4); 156,2 (s, C-2); 140,0 (d, C-5,*,$>); 94,1 (d, C-6,<*,£>); 87 (d, C-l*,oíf>); 81,6 (d, C-41 ,<*,$»); 65,0 (d, C-51,
Oi , 3^); 33 (d, C-21 , *1, >); 26,4 (s, CH3, terç.-butild; 25 (d, C —3* , ); 18,8 (s, C, terc-butj]p). c) 9-(2,3-didesoxi-5-0-terc.-butildifenilsili-alfa,beta--1-ribofuranosil)-adenina_
Preparou-se o composto em título duma forma análoga à da síntese do derivado citosina correspondente, 1-(2,3--didesoxi-5-0-terç^-butildifenilsilil-alfa,beta-L-ri-bofuranosil)-citosina. As quantidades dos diferentes reagentes foram as seguintes: adenina 373 mg aquecida em 4 ml de hexametildi-síiazano, 2,5 ml de acetonitri-lo e 0,3 ml de clorotrimetilsilano. Adição de 1,0 g de l-acetil-2,3-didesoxi-5-0-terc.-butildifenilsilil--alfa,beta-L-ribofuranosido em 5 ml de acetonitrilo arrefecido a -5°C, 0,29 ml de cloreto de estanho (SnCl^) em 5 ml de acetonitrilo. Por cromatografia, purificou-se 218 mg do produto, 9-( 2,3-didesoxi-5-0--terc,-butildifenilsilil-alfa.beta-L-ribofuranosil·)--adenina, em sílica (metanol a 10% em acetato de etilo). - 22 TLC (sílica, acetato de etilo/metanol, 9:1) Rf 0,3· RMN^C (Jeol FX 200, CD30D) £ : 153,1 (a, 0-2); 141,0 (s, C-8); 135-125 (SiPh); 87,2 (d, C-l',*,^); 83,2 (d, 0-4', <*,>); 67,0 (d, G-5\<*,?>); 33,6 (d, C-2',<*,3>); 27,6 (s, CH3, terc-butilo); 26,0 (d, C-31, o( , >*>); 20,3 (s, C, terc-butilo).
Exemplo 3. l-(2. l-dideBoxi-l-fluoro-o^-Ii-ribofuranosil)- -timina A uma solução arrefecida â temperatura de -78°G de 21 -3*-didesoxi-31-fluoro-timidina (108 mg, 0,3 mmole) em 20 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se 118 mg (1,5 mmole) de dimetilsulfóxido e (CF^O^O (315 mg, 1,5 mmole). Apôs 15 minutos, a mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente submetendo-se a agitação durante mais 2 horas. Adicionou-se metanol para interromper a reacção. Eliminaram-se as substâncias voláteis sob vazio. Redissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano anidro à temperatura ambiente e adicionaram-se 1,1 g (10 mmoles) de terc.-butóxido de potássio e agitou-se à temperatura de 45°G durante 2 horas sob atmosfera de azoto. Em seguida, neutralizou-se a mistura reaccional por adição de ácido acé tico etanólico a 50%. Eliminaram-se os compostos voláteis completamente por co-evaporação com tolueno anidro. Redissolveu-se o resíduo em 20 ml de etanol e adicionaram-se 756 mg (20 mmoles) de boro-hidreto de sódio e agitou-se à temperatura de 50°C para se obter o composto em título numa mistura de diferentes produtos. - 23
Exemplo 4. 1-(2,3-didesoxi-3-fluoro- jb-L-ribofuranosil)- -timina
Preparou-se o composto l-(2,3-didesoxi-3--fluoro-crt-D-ribofuranosil)-timina por um processo análogo ao descrito no Exemplo 3.
Este composto também se pode preparar partindo de l-(2-desoxi-°<-D-treo-pentofuranosil)-timina, que primeiro é oxidada para o aldeído 5* e isomerizado, reduzindo--se depois para l-( 2-desoxi-J^-L-treo-pentofuranosil)-timina de um modo análogo ao descrito no Exemplo 3. Apôs pro-tecção do grupo 51 -iiidroxilo faz-se reagir o grupo 3*-hidro-xilo com dietilamino trifluoreto de enxofre (DAST) introduzindo-se deste modo um átomo de enxofre com inversão da configuração e formação do composto em título.
Por processo análogo pode preparar-se 1-(2,3--didesoxi-3-azido-T^-L-ribofuranosil)-timina a partir de l-( 2,3-didesoxi-3-azido-** -D-treo-pentofuranosil) -timina e 1—(2,3-didesoxi-3-fluoro/azido-oí-L-ribofuranosil)-timina a partir de l-(2,3-didesoxi-3-fluoro/azido-jb-D-treo-pento-furanosil)-timina.
Analogamente podem preparar-se l-(2,3-dideso-xi-3-azido-o<’-L-ribofuranosil)-timina e l-( 2,3-didesoxi-3--azido-J^-L-ribofuranosil) -timina a partir dos derivados correspondentes de <*- e ofuranosil-timina, res- pectivamente. - 24 -
Ensaios biológicos
Ensaio I Efeitos dos compostos de fórmula geral I sobre HIV em células H9
Materiais e métodos: infecção de células H9 por HIV c
Suspenderam-se 10 células H9 por cada cavidade em placas de 24 cavidades, em 2 ml de meio RPMI que continha 10% de soro de vitela fetal, 100 jig/ml de penicilina, 10 jig/ml de solução de sulfato de estreptomicina e 2 jxg/ml de polibreno e expuseram-se a HIV (HTLV-III^) e diferentes concentrações dos compostos em ensaio. Incubaram-se as placas à temperatura de 37°C sob atmosfera de anidrido carbónico a 5% durante 6 a 7 dias. Os conteúdos de cada cavidade foram em seguida homogeneizados com uma pipeta e transferidos para um tubo de centrífuga. Após uma centrifugação durante 10 minutos a 1500 rpm, retirou-se o sobrenadante e analisou-se o grânulo de células por fixação em placas de vidro com metanol. 0 soro humano HIV positivo diluído a 1:80 ou a 1:160 foi adicionado e incubado durante 30 minutos à temperatura de 37°C. A placa foi em seguida lavada com solução de cloreto de sódio tamponada com fosfa-to (PBS) contendo Ca e Mg Adicionou-se conjugado de carneiro anti-humano (EITC) e apôs uma nova incubação lavou -se novamente a placa com PBS. Submeteu-se a coloração de contraste com azul de Evans e após secagem determinou-se ao microscópio a frequência de células que continham antigénio HIV. 0 resultado do ensaio representa-se no Quadro 1. - 25 ι (
Quadro 1.
Concentração (pM) para a inibição de 50% (CI^q) da multiplicação de vírus de imunodeficiência humana em cultura celular ___ ci50)m
Composto (código) l-(2,3-didesoxi-alfa,beta-L-ribofuranosil)-citosina < 1 (VSB 815) 0 Quadro 1 demonstra que o composto ensaiado constitui um inibidor activo da multiplicação do vírus HTV.
Ensaio II Toxicidade celular 7
Incubaram-se 2 x 10 células H9 por placa em meio RPMI-1640 que continha soro de vitela fetal a 10%, 70 mg/l de penicilina, 100 mg/l de estreptomicina e 10 mM herpes com ou sem a presença dos compostos em ensaio. Determinou-se, após 48 horas, o número de células por cada placa. As células incubadas sem a presença dos compostos em ensaio sofreram dois ciclos de divisão celular. Células 1*5000, que constituem células de em-briao humano, 1 x 10 células por placa, foram incubadas em meio essencial mínimo de Eagle, complementado com sais de Earle, aminoácidos não essenciais, soro de vitela fetal a 10%, 10 mM herpes, 70 mg/l de penicilina e 100 mg/l de estreptomicina com ou sem a presença dos compostos em ensaio. 0 número de células por placa foi determinado após 48 horas. As células incubadas sem a presença dos compostos em ensaio sofreram um ciclo de divisão celular. Os resultados apresentam-se sob a forma de percentagem de inibição da multiplica- - 26 - ção celular quando a concentração do composto era de 100 jjM ou 250 jiM. Os resultados do ensaio apresentam-se no Quadro 2.
Quadro 2. Toxicidade celular em células H9 e 75000
Composto (código) % de inibição (Concentração H9 F5000 1~( 2,3-didesoxi-alfa,beta-L- -ribofuranosil)-citosina 35 (200) 55 (100) (VSA 815) 0 Quadro 2 demonstra que as concentrações para as quais 0 composto exibiu toxicidade excederam a concentração necessária para uma inibição de 50% da multiplicação de HIV como se apresentou no Quadro 1.
Claims (9)
1 a 7, como ingrediente activo, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, incluindo lipossomas.
1' R 2 R 1
em que B, R^ e R2 têm os significados definidos antes, de se inverter a configuração na posição 4', de se isolar o L-estereõmero e de se. reduzir este ultimo para se obter o análogo de L-ribofuranosil-nucleosido de fórmula geral I.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
2 1 2 R 1 em que Z representa um átomo de cloro ou de bromo, J representa um grupo aciloxi ou alcoxi, R'2 e R'^ têm os significados definidos antes para R2 e R^, respectivamente, ou com a condição de 0 comportar um grupo protector quando R2 ou R^ representam, cada um, um grupo hidroxi; tem os significados definidos antes para B, comportando um grupo protector alquilo, acilo ou sililo; ou b) de se oxidar a função 5'-hidroximetilo de um análogo de D-ribofuranosil-nucleosido de fórmula geral 1' para se obter um aldeído de acordo com o esquema
3. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual e R2 representam, considerados conjuntamente, uma ligação química, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um átomo de flúor ou um grupo , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo amino e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se uti- -31- lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo hidroxi e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
na qual B representa adenina, guanina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina ou um núcleo de fórmula geral
R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo hidroxi, ciano ou ou R1 e R2 representam, considerados conjuntamente, uma ligação química; -32-SC R^ representa ura grupo OH ou um grupo de fórmula geral -ο- Ι-0-Ϊ- (OH) I OH n na qual n representa zero, 1 ou 2; representa um grupo hidroxi ou amino; R^ representa um ãtomo de hidrogénio, ou um grupo metilo ou etilo, com a condição de B representar um núcleo de fórmula
quando R1 e R2 representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio e R^ representa um grupo hidroxi; sob a forma de uma mistura de anómeros alfa e beta, ou de um anõ-mero alfa ou beta, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com utilidade terapêutica, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
8.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas antivirais, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações £1 Ό -33-
9,- Método de tratamento terapêutico e/ou profiláctico de um animal ou de um ser humano com infecções virais incluindo vírus que requerem transcriptase inversa para a sua replicação como o vírus de imunodeficiência humana, vírus do herpes ou vírus da hepatite B, caracterizado pelo facto de se administrar, a esse animal ou ser humano, uma quantidade eficaz compreendida entre 0,05 e 20% para composições J.njectãveis ou entre 10 e 90 % para composições orais de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, Lisboa, 19 de Julho de 1989 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial
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