ES2321838T3 - Analogos de colchicosida. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que X es oxígeno o azufre.
Description
Análogos de colchicosida.
La presente invención versa acerca de derivados
de colchicina, en particular derivados de 3-demetil-
y 3-demetiltio-colchicina con
actividad relajante muscular, antiinflamatoria y antigota.
\vskip1.000000\baselineskip
Los fármacos relajantes reducen el tono muscular
y se utilizan en la terapia para el tratamiento de contracturas y
espasmos musculares. El espasmo muscular es uno de los factores
principales responsables del dolor crónico; caracteriza varias
patologías del aparato locomotor al igual que patologías
inflamatoria-reumática y ortopédica degenerativa;
cuando afecta a las articulaciones, además de dolor, provoca
rigidez, que reduce la movilidad y flexibilidad de las
articulaciones en la parte afectada. Por estas razones, el estudio
de moléculas dotadas de propiedades de relajante muscular y
antiespasmódicas aún suscita un notable interés clínico.
Como se sabe, la colchicina es un
pseudoalcaloide que ha sido utilizado de manera extendida durante
algún tiempo para el tratamiento de la gota. También está extendido
el uso de glucósido de
3-demetil-tiocolchicina,
tiocolchicosida, en la terapia para el tratamiento de contracturas y
condiciones inflamatorias que afectan al sistema muscular (Ortopedia
e traumatologia Oggi XII, n. 4, 1992). Recientemente, se ha mostrado
que la actividad de la tiocolchicosida es debida a su capacidad para
interactuar con receptores de glicina sensibles a la estricnina; por
lo tanto, se pueden utilizar compuestos que tengan una actividad
imitadora de la glicina en el campo
reumatológico-ortopédico, debido a sus propiedades
de relajante muscular.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención versa acerca de derivados
de la colchicina de la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es oxígeno o
azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los fines de la presente descripción, el
compuesto en el que X es oxígeno se denomina (Ia), mientras que el
compuesto de la fórmula (I) en el que X es azufre se denomina como
(Ib). Los isómeros D y L están comprendidos en los compuestos de la
fórmula (I). Se prefieren, en particular, los isómeros D y L del
compuesto (Ib),
3-O-\beta-D-xilopiranosil-O-demetiltiocolchicina
y
3-O-\beta-L-xilopiranosil-3-O-demetiltiocolchicina.
\newpage
Los compuestos de la presente invención están
preparados mediante la reacción de D- o
L-xilopiranosil-fluoruro con
3-O-demetilcolchicina (IIa) y
3-O-demetiltiocolchicina (IIb)
conforme al procedimiento general
revelado en el documento EP 0 789
028.
\vskip1.000000\baselineskip
Con más detalle, se reacciona
3-O-demetilcolchicina (IIa) o
3-O-demetiltiocolchicina (IIb) con
D- o L-xilopiranosil-fluoruro (III)
o una forma protegida del mismo, preferiblemente peracetato. La
reacción se lleva a cabo en disolventes polares apróticos,
seleccionados preferiblemente de entre disolventes de acetonitrilo y
clorados, a temperaturas que varían desde 0ºC hasta la temperatura
de ebullición del disolvente, preferiblemente a temperatura
ambiente, y en la presencia de una base, preferiblemente
1,1,3,3-tetrametilguanidina. La reacción se completa
normalmente en un tiempo que varía desde los 10 minutos hasta las 2
horas. Se puede llevar a cabo la hidrólisis de los grupos
protectores sin la recuperación de los productos intermedios.
En particular, se ha observado que el isómero
\beta-D del compuesto (Ib) tiene una actividad
significativa de relajante muscular, mayor que la del isómero
tiocolchicosida correspondiente, y también está dotado de una
actividad significativa antiinflamatoria y antigota.
La actividad de relajante muscular se evaluó con
la prueba de rota-rod. Se trataron ratones suizos
que pesaban entre 20-25 g de manera intraperitoneal
con el isómero \beta-D del compuesto (Ib) con
dosis de 1-3-10 mg/kg, treinta
minutos antes de la prueba. Se evaluó la actividad relajante en
músculos estriados al probar la resistencia de los ratones a los
estímulos de un plano giratorio que gira a un ritmo creciente, de 2
a 50 r.p.m. Los resultados presentados en la siguiente tabla
muestran que el compuesto de la presente invención es más activo que
la tiocolchicosida utilizada como el compuesto de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el compuesto de la invención es
significativamente menos tóxico. De hecho, su DL_{50} es de 80
(63-94) mg/kg i.p., mientras que la DL_{50} de
tiocolchicosida es de 20 mg/kg. Estos resultados muestran que el
compuesto de la invención, además de ser más activo, tiene una
relación de dosis tóxica/activa significativamente más favorable que
la tiocolchicosida.
Los compuestos de la invención pueden estar
incorporados en formulaciones farmacéuticas previstas para una
administración oral, intravenosa, intramuscular, transdérmica y
tópica con excipientes y procedimientos convencionales, tal como los
presentados en Pharmaceutical Sciences Handbook de Remington, Ed.
XVII, Mack Pub., Nueva York, EE. UU. Entre los excipientes útiles
para la preparación de formas liposomiales para la administración
parenteral o tópica, se prefieren en particular los fosfolípidos
naturales y sintéticos. Las dosis pueden variar desde 5 a 50 mg por
día dependiendo de la enfermedad y la vía de administración.
A continuación se ilustrará con mayor detalle la
invención por medio de algunos ejemplos.
Se midieron las temperaturas de fusión con un
aparato Buchi 510. Se registraron los espectros NMR con un Bucker AC
200.
Se suspendieron
3-O-Demetiltiocolchicina (IIb) (0,5
mmoles) y
2,3,4-O-triacetil-\alpha-D-xilopiranosil
fluoruro (0,75 mmoles), preparados conforme a Hayashi et al.
(Chemistry Lett. 1984, 1747), en acetonitrilo seco a temperatura
ambiente (10 ml), bajo nitrógeno y agitándolos. Se añadió
1,1,3,3-Tetrametilguanidina (1,5 mmoles) y la
suspensión se volvió de color rojo claro. Se añadió trifluoruro
eterato de boro (4 mmoles), a partir de entonces la disolución se
volvió incolora. La reacción se monitorizó mediante TLC
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1). Después de la desaparición de los
productos iniciales (30 min), se apagó la reacción añadiendo una
disolución saturada de bicarbonato sódico (10 ml). Se separaron las
fases y se extrajo la acuosa con etil acetato (3 \times 10 ml). Se
lavaron las fases combinadas orgánicas con una disolución saturada
de hidrogenosulfato de potasio (15 ml), salmuera (15 ml) y se
secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del
disolvente, se separaron los productos de la reacción mediante
cromatografía en gel de sílice. De manera alternativa, se sometía
directamente el crudo a una desprotección.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
- \delta (ppm) 7,06 (NH, d, 7,4 Hz), 7,06 (H12, d, 10,3 Hz), 7,27
(H11, d, 10,3 Hz), 7,33 (H8, s), 6,71 (H4, s),
4,71-4,55 (H7, m), 2,60-1,90
(H5-H6, m), 3,90 (2-OMe, s), 3,66
(1-OMe, s), 2,44 (SMe, s), 2,00 (acetamida),
5,28-5,18, 5,08-4,98 (H1', H2', H3',
H4', m), 4,30 (H5'a, ddd, 4,3, 7,0, 12,1 Hz), 3,58 (H5'b, ddd 4,3,
7,0, 12,1 Hz), 2,12 (OAc), 2,11 (OAc), 2,10 (OAc).
Se suspendieron
3-O-Demetiltiocolchicina (IIb) (0,5
mmoles) y
2,3,4-O-triacetil-\alpha-L-xilopiranosil
fluoruro (0,75 mmoles), preparados conforme a Takanashi et
al. (Liebigs Ann. Chem. 1997, 1081), en acetonitrilo seco a
temperatura ambiente (10 ml), bajo nitrógeno y agitándolos.
Entonces, se añadió 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (1,5
mmoles) y la suspensión se volvió de color rojo claro. Después de la
adición de trifluoruro eterato de boro (4 mmoles), la disolución se
volvió incolora. La reacción se monitorizó mediante TLC
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1). Después de la desaparición del material
inicial (2 horas), se apagó la reacción con la adición de una
disolución saturada de bicarbonato sódico (10 ml). Se separaron las
fases y se extrajo la acuosa con etil acetato (3 \times 10 ml). Se
lavaron las fases combinadas orgánicas con una disolución saturada
de hidrogenosulfato de potasio (15 ml), salmuera (15 ml) y se
secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del
disolvente, se separaron los productos de la reacción mediante
cromatografía en gel de sílice. De manera alternativa, se sometió
directamente el crudo a una desprotección.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
- \delta (ppm) 7,34 (NH, d, 7,9 Hz), 7,07 (H12, d, 10,7 Hz), 7,30
(H11, d, 10,7 Hz), 7,37 (H8, s), 6,71 (H4, s),
4,71-4,55 (H7, m), 2,60-1,80
(H5-H6, m), 3,88 (2-OMe, s), 3,64
(1-OMe, s), 2,44 (SMe, s), 2,00 (acetamida),
5,28-5,18, 5,10-4,90 (H1', H2', H3',
H4', m), 4,25 (H5'a, ddd, 4,3, 4,4, 12,1 Hz), 3,58 (H5'b, ddd 4,3,
4,4, 12,1 Hz), 2,14 (OAc), 2,11 (OAc), 2,10 (OAc).
Se disolvió el producto en bruto (0,5 mmoles
teóricos) del ejemplo 1 o 2 en etanol (4 ml) y 1N NaOH (2 ml) a
temperatura ambiente. Se comprobó la reacción mediante TLC. Después
de la desaparición del producto inicial se evaporó el disolvente y
se sometió al residuo a cromatografía de gel de sílice. El producto
puede ser cristalizado adicionalmente a partir de
metanol/isopropanol.
Se suspendió el producto en bruto del ejemplo 1
o 2 (1 mmol teórico) con carbonato de potasio en acetona (30 ml) y
agua (10 ml). Se sometió la mezcla a reflujo hasta que desapareció
el producto inicial. Se evaporó el disolvente y se recuperó el
producto mediante cromatografía. El producto se puede cristalizar
adicionalmente a partir de éter de metanol y diisopropilo.
Se obtuvo el producto conforme al procedimiento
de desprotección del ejemplo 3 o 4 con una producción del 45%,
después de la cromatografía en gel de sílice eluyente con un
gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
t.f. 193ºC;
[\alpha]_{D}^{22}-201 (c 1, MeOH);
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
ppm 8,64 (NH, d, 7,6 Hz), 7,15 (H12, d, 10,6 Hz), 7,28 (H11, d, 10,6
Hz), 7,03 (H8, s), 6,85 (H4, s), 4,37-4,25 (H7, m),
2,60-1,80 (H5-H6, m), 3,84
(2-OMe, s), 3,55 (1-OMe, s), 2,42
(SMe, s), 1,86 (acetamida), 4,97 (H1', 6,6 Hz),
3,20-3,90 (H2', H3', H4', H5', m),
4,40-5,60 (OH).
Se obtuvo el producto conforme al procedimiento
de desprotección del ejemplo 3 o 4 con una producción del 45%,
después de la cromatografía en gel de sílice eluyente con un
gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
t.f. 220ºC;
[\alpha]_{D}^{22}-176 (c 1,
MeOH);
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
ppm 8,64 (NH, d, 7,3 Hz), 7,17 (H12, d, 10,2 Hz), 7,29 (H11, d, 10,2
Hz), 7,03 (H8, s), 6,87 (H4, s), 4,23-4,41 (H7, m),
2,70-1,90 (H5-H6, m), 3,84
(2-OMe, s), 3,55 (1-OMe, s), 2,42
(SMe, s), 1,86 (acetamida), 5,02 (H1', 6,9 Hz),
3,20-3,90 (H2', H3', H4', H5', m),
4,90-5,60 (OH).
Claims (12)
1. Los compuestos de la fórmula general (I)
en la que X es oxígeno o
azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto como se reivindica en la
reivindicación 1, en el que X es oxígeno.
3. Un compuesto como se reivindica en la
reivindicación 1, en el que X es azufre.
4. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
seleccionado de entre:
- 3-O-\beta-D-xilopiranosil-3-O-demetiltiocolchicina
\hskip0,3cm
y
- 3-O-\beta-L-xilopiranosil-3-O-demetiltiocolchicina.
5. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, como un medicamento.
6. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, para la preparación de
medicamentos relajantes musculares.
7. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, para la preparación de
medicamentos antiinflamatorios.
8. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, para la preparación de
medicamentos antigota.
9. Composiciones farmacéuticas, que contienen un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-4, en mezcla con excipientes y/o vehículos
adecuados.
10. Composiciones farmacéuticas, como se
reivindica en la reivindicación 9, para un uso tópico.
11. Composiciones farmacéuticas, como se
reivindica en la reivindicación 9, para un uso parenteral.
12. Composiciones farmacéuticas, como se
reivindica en la reivindicación 10 u 11, en las que los excipientes
están seleccionados de entre fosfolípidos naturales y
sintéticos.
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