<Desc/Clms Page number 1>
Procédé de préparation de produits de condensation de saccharides sur l'azote des N-désacétyl-alcoylthiocolchicéines La présente invention est relative à un procédé d'obtention de produits de condensation de saccha- rides sur l'azote des N-désacétyl-alcoyl-thiocolchi- céines ; ces produits sont nouveaux et correspondent à la formule générale I
EMI1.8
dans laquelle R = H ou méthyle, R1 = radical d'un saccharide, R, = alcoyle inférieur, et qui peuvent être utilisés en médecine vétérinaire et humaine ainsi qu'en agriculture.
Le procédé de l'invention est caractérisé par le fait qu'on chauffe, au sein d'un solvant et à une température comprise entre 500 et 1000 C, des quantités sensiblement stoechiométriques d'un saccharide et d'un dérivé tropolonique correspondant à la formule ci-dessus dans laquelle R = H ou -CH3, R1= H, R,, = alcoyle inférieur, on concentre à petit volume la solution obtenue, la refroidit et isole le N-hétéroside cristallisé, qui peut être isolé par essorage, décantation ou centrifugation.
On utilise avantageusement, comme solvant constituant le milieu réactionnel, un alcool aliphatique inférieur, de préférence le méthanol. Il est surprenant de constater que l'activité biologique et la faible toxicité des nouveaux composés obtenus sont identiques à celles des thiodérivés tropoloniques ayant servi à leur préparation. Ils sont donc utilisables dans les différents domaines classiques d'application du colchicum et de la colchicine. La présence d'un sucre sur leur molécule leur confère, en outre, l'avantage d'une solubilité dans l'eau que n'avaient pas les désacétylacoylthiocolchicéines initiales.
Le tableau suivant indique quelques solubilités comparées.
Solubilités comparées dans l'eau de N-désacétylalcoylthiocolchicéines et de leurs dérivés obtenus par le procédé selon l'invention N-désacétylthiocolchicine ........ . . . < 2/1o 000 N-désacétyléthylthiocolchicéine ....... < 2/1o 000 O-déméthyl-N-désacétylthiocolchicine . . insoluble Glucoside de N-désacétylthiocolchicine > 1/1oo Riboside de N-désacétylthiocolchicine . . > 1/10o N-glucoside de O-déméthyl-N-désacétyl- thiocolchicine .................
> 1/5o Ces solubilités autorisent la préparation de solutions aqueuses qui permettent, par exemple, l'injection, le conditionnement ou l'épandage aisés des principes actifs qu'elles renferment.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Préparation du N-glucoside de la désacétylthiocolchicine (Formule I, R=_CH3, R1=-C,,H1105, R2=-CH3) On introduit 2 g de désaoétylthiocolchicine, F = 200o C,
EMI1.57
(c = 0,5 0/0,
<Desc/Clms Page number 2>
chloroforme) et 1 g de d(+)glucose dans 20 cm3 de méthanol, chauffe une heure au reflux, concentre à 5 cm3 et refroidit à 00 C.
On essore et obtient ainsi 2,4 g (83 0/0) de N-glucoside de la désacétylthiocol- chicine. Pour l'analyse, on le recristallise d'ans 30 cm3 d'éthanol à 85 % ;
F = environ 190,1 C (bloc) avec décomposition à partir de 1351> C,
EMI2.20
EMI2.21
(c = 0,5 % d'eau). Ce produit se présente sous forme de petits rectangles jaunes, solubles dans l'eau et le mélange chloroforme - méthanol (1 : 1), peu solubles dans l'éthanol, le méthanol et le chloroforme, insolubles dans l'éther. Les cristaux contiennent une molécule d'eau de cristallisation qu'ils perdent par chauffage à 1350 C sous vide.
Analyse : C26Hg3O9NS = 535;6 Calculé % /o % /o /e C 58,3 H 6,2 0 26,8 N 2,6 S 6,0 Trouvé C 58,3 H 6,3 0 27,0 N 2,5 S 5,8 Cette substance n'a pas encore été décrite. Exemple 2 Préparation du N-galactoside de la désacétylthiocolchicine (Formule I, R=-CH3, R1=-C6H1105, R2=-CI-I3) On chauffe au reflux, pendant une heure, 1,5 g de désacétylthiocolchicine et 0,75 g de d(-I-)galac- tose dans 25 cm3 de méthanol, concentre à 10 cm3, refroidit à 00 C et sépare 1,75 g (80 0/0)
de N-galac- toside de la désacétylthiocolchicine. Après recristal- lisation dans 10 volumes d'éthanol à 85 0/0, le produit fond à 184- C (bloc),
EMI2.53
(c = 0,2 0/0, eau). Il se présente sous forme de prismes rectangulaires jaunes assez solubles dans l'eau, peu solubles dans le chloroforme, le méthanol et l'éthanol, insolubles dans l'éther et le benzène. Les cristaux contiennent 2,5 % de solvant de cris- tallisation qu'ils perdent par chauffage à 135() C sous vide.
Analyse: C,,H3309NS = 535,6
EMI2.67
<tb> Calculé
<tb> % <SEP> /n <SEP> /u <SEP> /o <SEP> /
<tb> C <SEP> 58,3 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> N <SEP> 2,6 <SEP> 0 <SEP> 26,8 <SEP> S <SEP> 5,9
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 58,3 <SEP> H <SEP> 6,6 <SEP> N <SEP> 2,3 <SEP> 0 <SEP> 26,2 <SEP> S <SEP> 5,7
Ce produit est nouveau.
Exemple 3: Préparation du N - riboside de la désacétylthiocolchicine (Formule I, R=-CI-13, Rl=-GH904, R2=-CHD On chauffe au reflux, pendant une heure, 2,5 g de désacétylthiocolchicine et 1 g de d( )ribose dans 25 cm3 de méthanol, refroidit à 00 C et sépare 2,8 g (82 11/o) de N-riboside de la désacétylthiocol- chicine. Après recristallisation dans dix volumes de méthanol à 90 0/0, le produit fond à environ 1750 C,
EMI2.83
(c = 0,2 0/0, eau).
Il se pro sente sous forme de rectangles jaunes solubles dans l'eau, peu solubles dans l'éthanol, le méthanol et le chloroforme, insolubles dans l'éther et le benzène. Les cristaux retiennent 5,5 % de solvant de cristal- lisation qu'ils perdent par chauffage à 100o C sous vide.
Analyse: C25H3108NS = 505,58
EMI2.96
<tb> Calculé
<tb> 1/0 <SEP> % <SEP> % <SEP> 0/0 <SEP> %
<tb> C <SEP> 59,3 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> 0 <SEP> 25,5 <SEP> N <SEP> 2,4 <SEP> S <SEP> 6,5
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 59,3 <SEP> H <SEP> 6,3 <SEP> 0 <SEP> 25,5 <SEP> N <SEP> 2,4 <SEP> S <SEP> 6,5
Ce produit est nouveau.
Exemple 4: Préparation du N - xyloside de la désacétylthiocolchicine (Formule I, R =-CH3, R, = GH904, R, _ -CH;) On chauffe au reflux pendant une heure, 1,5 g de désacétylthiocolchicine et 0,6 g de d(+)xylose dans 15 cm3 de méthanol, concentre à 5 cm3, re- froidit à 00 C et sépare 1,7 g (85 1%)
de N-xyloside de la désacétylthiocolchicine. Après recristallisation dans 10 volumes d'éthanol à 10 Q/o d'eau. Le produit fond à 173-174o C,
EMI2.121
(c = 0,2 0%, eau). II se présente sous forme de prismes allongés jaunes assez solubles dans l'eau, peu solubles dans l'éthanol et le méthanol, insolubles dans l'éther, le benzène et l'éther de pétrole. Les cristaux contiennent 7 % de solvant de cristallisation qu'ils perdent par chauffage à 1200 C sous vide.
Analyse: C2,;H3108NS = 505,58
EMI2.132
<tb> Calculé
<tb> % <SEP> /e <SEP> / <SEP> /o <SEP> /o
<tb> C <SEP> 59,3 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> 0 <SEP> 25,5 <SEP> N <SEP> 2,4 <SEP> S <SEP> 6,5
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 59,4 <SEP> H <SEP> 6,4 <SEP> 0 <SEP> 25,3 <SEP> N <SEP> 2,3 <SEP> S <SEP> 6,4
Ce produit est nouveau. Exemple 5: Préparation du N-arabinoside de la désacétylthiocolchicine (Formule I, R=-CH3, Rl=C:;H904, R2=-CHi) On chauffe au reflux, pendant une heure, 1,1 g de désacétylthiocolchicine et 0,44 g de l(+)arabinose dans 15 cm3 de méthanol, concentré à 3 cm3, refroidit et laisse reposer seize heures à 00 C.
On décante l'eau mère et reprend la résine déposée aux parois par 5 cm3 d'éthanol à chaud. On refroidit à 0o C
<Desc/Clms Page number 3>
et sépare 1,15 g (75 0/0) de N-arabinoside de la désacétylthiocolchicine qui est facilement recristallisé dans 10 volumes d'éthanol, F = 159-1600 C,
EMI3.3
(c = 0,2 0/0, méthanol). Le produit se présente sous forme de cristaux solubles dans l'éthanol à chaud et dans l'eau, peu solubles dans l'éthanol à froid, insolubles dans l'éther et le benzène. Les cristaux contiennent une molécule d'alcool de cristallisation qu'ils perdent par chauffage à 1100 C sous vide.
Analyse : G,,;H3108NS = 505,58
EMI3.5
<tb> Calculé
<tb> ,h <SEP> D/o <SEP> /o <SEP> Ih <SEP> /o
<tb> C <SEP> 59,3 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> 0 <SEP> 25,5 <SEP> N <SEP> 2,4 <SEP> S <SEP> 6,5
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 59,6 <SEP> H <SEP> 6,3 <SEP> 0 <SEP> 25,0 <SEP> N <SEP> 2,3 <SEP> S <SEP> 6,4
Cette substance n'a pas encore été décrite. Exemple 6: Préparation du N - lyxoside de la désacétylthiocolchicine (Formule I, R = C113, R1= C5Ho04, R., = -C113) On chauffe à reflux, pendant une heure, 1,5 g de N-désacétylthiocolchicine et 0,75 g de d( )lyxose dans 15 ce de méthanol.
On évapore à sec et obtient une poudre jaune microcristallisée que l'on recristallise facilement dans l'alcool absolu. On obtient ainsi 1,32 g (65 0/0) de prismes rectangulaires allongés assez solubles dans l'eau, le méthanol et l'éthanol à chaud, insolubles dans l'éther, l'acétone et le benzène, fondant à 2030,
EMI3.16
(c = 0,2 0/0, eau).
Ce produit est nouveau. Exemple 7: Préparation du N-glucoside de la 2-déméthyl-désacétylthiocolehicine (Formule I, R = H, R1= -C,;11110,;, R, = -C113) On procède comme indiqué à l'exemple 1, au départ de 3,6 g de 2-déméthyl-désacétylthiocolchicine F = 185o C,
EMI3.26
(c = 0,5 0/0, éthanol) et de 2 g de d(+)glucose dans 40 ce d'éthanol pour obtenir 3,4 g (67 0/0) de N-glucoside de la 2-déméthyl-désacétylthiocolchicine. Après re- cristallisation par dissolution dans le méthanol et addition lente d'acétone, le produit fond à 178- 180- C,
EMI3.32
(c = 0,2 0/0, eau). Le produit, qui est nouveau, se présente sous forme d'aiguilles jaunes assez solubles dans l'eau, le méthanol, peu solubles dans l'éthanol, insolubles dans l'acétone et l'éther. Les cristaux contiennent environ 7 % de solvant de cristallisation qu'ils perdent par chauffage à 110e C sous vide.
Analyse: C25H310sNS = 521,57
EMI3.42
<tb> ^/a <SEP> 0/0 <SEP> 1/0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,6 <SEP> H <SEP> 6,0 <SEP> O <SEP> 27,6
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,6 <SEP> H <SEP> 6,1 <SEP> O <SEP> 27,7
Exemple 8: Préparation du N-glucoside de la désacétyl-éthylthiocolchicéine (Formule I, R = C113, Rl = C6111105, R2 = C2115) On procède comme indiqué à l'exemple 1, au départ de 0,2 g de désacétyl-éthyl-thiocolchicéine F = 163o C,
EMI3.51
(c = 0,5 0/0, éthanol) et de 0,1 g de d(+)glucose dans 3 ce de méthanol pour obtenir 0,
1 g de N-glucoside de la désacétyl-éthyl-thiocolchicéine amorphe,
EMI3.55
EMI3.56
(c = 0,2 %, eau). Ce produit est nouveau.