MX2012010845A - Composiciones y metodos para la prevencion y el tratamiento de heridas. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona composiciones y métodos para promover la rápida cicatrización y/o regeneración de tejidos dañados resultantes de una herida, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de (E)-4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona, o un derivado funcional del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA LA PREVENCIÓN Y El TRATAMIENTO DE HERIDAS Esta solicitud deriva su prioridad de la Solicitud Provisional de E.U. No. 61/316,932, presentada el 24 de marzo de 2010, cuyo contenido se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general a los efectos benéficos obtenidos mediante la administración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de heridas en la piel en animales de sangre caliente, tales como mamíferos y especialmente en humanos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de aril sulfonas a, ß insaturadas son compuestos reguladores de cinasa de molécula pequeña que se han desarrollado para modificar los patrones de distribución del ciclo celular en células cancerosas sometidas a terapia de radiación, y se han identificado como un candidato potencial para estudios de protección contra la radiación. Estos compuestos se describen en las Patentes de E.U. Nos. 6,656,973 y 6,667,346, que se incorporan particularmente en la presente mediante la referencia en su totalidad.

Ciertos compuestos de aril sulfonas , ß insaturadas y formulaciones especificas referentes a composiciones en suspensión y/o acuosas de estos compuestos también se han descrito previamente en la Solicitud PCT WO 2007/016201 y en la Solicitud PCT WO 2008/105808, cuyos contenidos se incorporan particularmente en la presente mediante la referencia en su totalidad.

Las aril sulfonas a, ß insaturadas, en particular las bencil estiril sulfonas a, ß insaturadas, han demostrado una protección sistémica significativa y selectiva de las células normales contra el daño inducido por radiación en animales. También se ha demostrado que los compuestos de aril sulfonas a, ß insaturadas exhiben protección del ADN, la médula ósea, las células germinales, las células criptas gastrointestinales, y aminoran la citopenia por radiación. Estas clases de compuestos también han mostrado poseer actividad anti-proliferativa y selectividad en la eliminación de células proliferativas tales como las células de tumor, pero no de células normales.

La protección contra radiación proporcionada por los compuestos de aril sulfona a, ß insaturada se logra mediante la regulación de los niveles de proteínas pro-apoptosis tales como p53 así como de sus reguladores corriente abajo p21, Bax, c-Abl y p73, indicando que estos compuestos pueden rescatar a las células de la apoptosis inducida por radiación ionizante dependiente de p53. Sanchita P. Ghosh et al., Radiation Protection by a new Chemical Entity, ExRad: Efficacy and Mechanisms (Protección Contra la Radiación Mediante una Nueva Entidad Química, ExRad: Eficacia y Mecanismos), Radiation Research 171,000-000 (2009) .

Aunque la apoptosis se ha descrito previamente para muchos procesos fisiológicos, un área que solo recientemente ha estado bajo investigación es la cicatrización de heridas en la piel. La apoptosis es vital para la cicatrización normal de heridas, especialmente en el retiro de las células inflamatorias y en la formación de cicatriz. Dado que las poblaciones de células proliferan rápidamente durante la reconstrucción de tejidos, el crecimiento celular está balanceado por la apoptosis. Por ejemplo, las células inflamatorias deben retirarse a fin de iniciar la siguiente etapa de cicatrización de la herida. De otra manera, la inflamación persistente puede conducir a la no cicatrización de heridas. De manera similar, el tejido de granulación debe disminuir en celularidad para evolucionar a una cicatriz. Una investigación reciente ha elucidado algunos de los papeles clave de la apoptosis en el proceso de cicatrización de heridas.

El papel de la proteína pro-apoptosis P21 en la modulación y reparación de heridas se ha demostrado previamente por Michelle Olive et al., "p21 modulates arterial wound repair" (p21 modula la reparación de heridas arteriales) en J. Clin. Invest.; 118(6): 2050-2061 2008. Se ha demostrado que p21 es un mediador clave de la proliferación vascular en respuesta a lesiones y que p21 modula la reparación de heridas arteriales y su actividad es esencial para la regulación de la proliferación celular y la inflamación después de una lesión arterial en células vasculares locales.

La Patente de E.U. No. 6,486,210 describe compuestos de aril sulfona a,ß insaturada que tienen actividades de apoptosis y quimioterapéuticas anti-cáncer demostradas a través del enlace a tirosina cinasas receptoras objetivo tales como la proteina cinasa activada por mitogeno (MAPK) que da como resultado la regulación de la cascada de cinasa (e.g., la cascada de cinasa Ras/Raf/MEK/ERK) . La trayectoria de MAPK mejor comprendida . implica cinasas reguladas por la señal extracelular que constituyen la cascada de cinasa Ras/Raf/MEK/ERK (Boudewijn et al., Trends Biochem. Sci . , 20, 18 (1995)). Una vez activada esta trayectoria por diferentes estímulos, la MAPK fosforila una variedad de proteínas incluyendo varios factores de transcripción que se trasladan hacia el núcleo y activan la transcripción del gen. La regulación negativa de esta trayectoria podría detener la cascada de estos eventos.

Se ha demostrado que MAPK tiene un papel crítico en la proliferación y el control de células progenitoras hematopoyéticas . Masayuki Towatari et al., The Journal of Biological Chemistry, (Diario de química biológica) 270, 4101-4107 (1995) . También se ha demostrado que MAPK se encuentra implicada en la activación de la diferenciación osteogénica de células germinales adultas y sugiere que la implicación de las células en los linajes osteogénicos o adipogénicos está gobernada por la activación o la inhibición de los miembros de la familia de la proteína cinasa activada por mitógeno. Rama K. Jaiswal et al., The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. Vol. 275, No. 13, pp. 9645-9652 (2000).

Las células germinales incluyendo células germinales hematopoyéticas tienen papeles muy importantes en numerosos procesos diferentes en el cuerpo. Por ejemplo, las células hematopoyéticas leucocíticas son importantes para mantener las defensas del cuerpo contra enfermedades; los monocitos, macrófagos y linfocitos están implicados en la potenciación de las respuestas del cuerpo a infecciones y tumores, mientras que los granulocitos están implicados en superar infecciones, parásitos y tumores. Las plaquetas, otra célula hematopoyética, forman un elemento importante en el mecanismo hemostático¦ a través del inicio de la formación de trombos mediante su adhesión una a la otra y a superficies dañadas, y mediante la liberación de factores que ayudan a la formación del coágulo de fibrina. Los eritrocitos se encuentran principalmente implicados en el transporte de oxigeno .

La captación de células germinales y/o de células progenitoras es importante en una variedad de aplicaciones relacionadas con la inflamación y la cicatrización de heridas. La vasculogénesis , que involucra el crecimiento de vasos derivados de células progenitoras endoteliales, es un ejemplo de tal proceso. La vasculogénesis, asi como la angiogénesis , el proceso mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de capilares existentes, y los factores que regulan estos procesos, son importantes en la inflamación y en la cicatrización de heridas y también contribuyen a condiciones patológicas tales como el crecimiento de tumor, la retinopatía diabética, la artritis reumatoide, y enfermedades inflamatorias crónicas (ver, e.g., Patente de E.U. No. 5, 318,957; Yancopoulos et al., Cell 93:661-4 (1998); Folkman et al., Cell 87:1153-5 (1996); y Hanahan et al., Cell 86:353-64 (1996)).

Tanto la angiogénesis como la vasculogénesis implican la proliferación de las células endoteliales. Las células endoteliales recubren las paredes de los vasos sanguíneos; los capilares se comprenden casi totalmente de células endoteliales. El proceso angiogénico implica no solo una incrementada proliferación de células endoteliales, sino que también comprende una cascada de eventos adicionales incluyendo la secreción de proteasa por las células endoteliales, la degradación de la membrana base, la migración a través de la matriz circundante, la proliferación, alineación, diferenciación en estructuras similares a tubos y la síntesis de una nueva membrana de base. La vasculogénesis implica la captación y la diferenciación de células mesenquimales en angioblastos, que después se diferencian en células endoteliales que forman después de novo los vasos (ver, e.g., Folkman et al., Cell 87 : 1153-5, (1996) ) .

Existe un intenso interés en protocolos terapéuticos que sean bien tolerados por el sujeto, pero que sean de alta potencia al efectuar la estimulación de captación de células germinales y/o células progenitoras para tratar la inflamación y efectuar la cicatrización de heridas. Los métodos y composiciones de la presente invención satisfacen éstas y otras necesidades por mucho tiempo esperadas con la siguiente invención.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención descrita en la presente proporciona métodos y composición para promover la rápida cicatrización y/o regeneración de tejidos dañados resultantes de una herida, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de (E)-4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona, o un derivado funcional del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición farmacéutica promueve la rápida cicatrización y/o regeneración de tejidos dañados mientras retiene la composición original del tejido y minimiza las complicaciones y la formación de cicatriz.

En una modalidad, la administración al sujeto se lleva a cabo antes del incidente de la herida, simultáneamente con la formación o incidente de la herida, o después de la formación de la herida, o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida, la administración al sujeto se lleva a cabo antes del incidente de la herida.

En otra modalidad, la administración al sujeto se lleva a cabo aproximadamente 4 horas antes del incidente de la herida y/o aproximadamente 24 horas antes del incidente de la herida.

En una modalidad, la composición de la invención comprende un compuesto de (E) -4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona, tal como por ejemplo ON 01210. Na. En otra modalidad, el ON 01210. a se formula en una composición en solución acuosa que comprende entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml de ON 01210. Na, y un co-solvente que comprende un polímero soluble en agua incluyendo, a modo de ejemplo y no como limitación, polietilenglicol (PEG) , polipropilenglicol , poliglicerol , DMA, propilenglicol, glicerol, etanol, sorbitol y alcohol isopropílico, o una combinación de los mismos, en una cantidad entre aproximadamente 25% y aproximadamente 90% peso/volumen, en donde la composición tiene un pH dentro del rango desde aproximadamente 7.0 hasta aproximadamente 9.5.

La composición se administra a través de varias vías incluyendo, a modo de ejemplo y no como limitación, vías parenterales, vías tópicas, vías orales o una combinación de las mismas.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para controlar o aliviar el dolor reduciendo la severidad de la inflamación asociada con una herida o tejido dañado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de (E)-4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona, o un derivado funcional del mismo, en donde el sujeto tratado con la composición muestra un proceso de cicatrización acelerado en comparación con sujetos de control no tratados.

En una modalidad, el proceso de cicatrización es al menos cuatro veces más rápido en sujetos tratados con la composición de la invención contra los sujetos de control no tratados al medirse después de 3 días desde el incidente de la herida.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para aliviar o aminorar los síntomas de trastornos relacionados con la destrucción o disfunción de tejidos y con el dolor o los síntomas asociados con heridas en un mamífero, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de (E)-4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona, o un derivado funcional del mismo, en combinación con uno o más compuestos antiinflamatorios; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición farmacéutica inhibe uno o más de los componentes de la trayectoria inflamatoria, y en donde la severidad de dichos síntomas se reduce en el mamífero .

En una modalidad, la herida es una herida por incisión, una herida lacerada, una herida de penetración, una herida perforada, una herida por punción, una herida abierta o una herida subcutánea, o una combinación de las mismas.

En otra modalidad, la herida es consecuencia de una enfermedad o trastorno, cirugía, accidente, o una combinación de los mismos.

Aún en otra modalidad, la herida es una herida externa, un herida interna, o una combinación de las mismas.

Otras modalidades preferidas de la invención serán aparentes al de experiencia ordinaria en la técnica a la luz de lo conocido en la técnica, a la luz de los siguientes dibujos y descripción de la invención y a la luz de las reivindicaciones .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra un significativo me oramiento en la cicatrización de heridas en sujetos pre-tratados con una composición que contiene ON 01210. Na. Se ha mostrado el porcentaje de cierre de herida para 3 clases de sujetos, a saber, sujetos pre-tratados con ON 01210. Na 24 horas antes de la herida, sujetos pre-tratados con ON 01210. Na 4 horas antes de la herida y sujetos pre-tratados con placebo (control negativo) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones : Como se utiliza en la presente, el término "citosina" es un término genérico para las proteínas liberadas por una población celular que actúan en otra célula como mediadores inter-celulares . Ejemplos de tales citosinas son el factor de necrosis de tumor (TNF o ß) ; factores de estimulación de colonia (CSFs) tales como el macrófago-CSF (M-CSF) ; granulocito-macrófago-CDF (GM-CSF) ; y granulocito-CDF (G-CDF) ; interleucinas (ILs) tales como IL-1, IL-2, IL-8, IL-12, o IL-18; y otros factores de polipéptido "que incluyen el factor inhibidor de leucemia (LIF) y el ligando kit (KL) . Como se utiliza en la presente, el término citosina incluye proteínas provenientes de fuentes naturales o de un cultivo celular recombinante y equivalentes biológicamente activos de las citosinas de secuencia nativas.

Como se utiliza en la presente, "aproximadamente" se refiere a valores numéricos que se encuentran dentro del rango 10% arriba o 10% por debajo del valor numérico definido.

Como se utiliza en la presente, un rango numérico incluye todas sus cantidades en enteros. En la presente se pretende que mediante la cita de cualquier rango especificado, los rangos citados también incluyan todas aquellas cantidades especificas en enteros entre el ranqo citado. Por ejemplo, en el rango de aproximadamente 75% y 100%, se incluyen los valores numéricos de 76% a 99%, de 77% a 98%, etc., sin que se cite realmente cada rango especifico con los mismos.

Como se utiliza en la presente, "terapia" se utiliza genéricamente para incluir todas las aplicaciones clínicas incluyendo diagnóstico, prevención, tratamiento y aminoración de los síntomas de una herida y de las enfermedades y trastornos asociados con la herida.

Como se utiliza en la presente, "aril sulfona a, ß insaturada" significa un compuesto químico que contiene uno o más grupos de aril sulfona , ß insaturada, en donde el arilo puede ser sustituido o no sustituido y los átomos de hidrógeno unidos a los carbonos OÍ y ß se remplazan opcionalmente por otros grupos químicos.

Como se utiliza en la presente, "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos ha remplazado el hidrógeno como el sustituyente unido a un átomo de anillo. El grado de sustitución en un sistema de anillo puede ser mono-, di-, tri-sustitución o mayor.

Como se utiliza en la presente "arilo" empleado solo o en combinación con otros términos, significa, a menos que se defina de otra manera, un sistema aromático carbocilico que contiene uno o más anillos (típicamente uno, dos o tres anillos) en donde tales anillos pueden estar unidos entre sí de manera pendiente o pueden estar fusionados. Los ejemplos incluyen fenilo; antracilo; y naftilo, particularmente 1-naftilo y 2-naftilo. La lista de residuos arilo antes mencionada pretende ser representativa, no limitante. Se entiende que el término "arilo" no se limita a sistemas de anillos con seis miembros.

Como se utiliza en la presente, "heteroarilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se defina de otra manera, un sistema de anillo aromático heterocíclico no sustituido o sustituido, estable, mono-o multi-cíclico que consiste de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0, y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el átomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. El sistema heterocíclico puede estar unido, a menos que se defina de otra manera, en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que proporcione una estructura estable.

Ejemplos de tales heteroarilos incluyen bencimidazolilo, particularmente 2-bencimidazolilo; benzofurilo, particularmente 3-, 4-, 5-, 6-, y 7-benzofurilo; 2-benzotiazolilo y 5-benzotiazolilo; benzotienilo, particularmente 3-, 4-, 5-, 6-, y 7-benzotienilo; 4- (2-benciloxazolilo) ; furilo, particularmente 2- y 3-furilo; isoquinolilo, particularmente 1- y 5-isoquinolilo; isoxazolilo, particularmente 3-, 4- y 5-isoxazolilo; imidazolilo, particularmente 2-, 4- y 5-imidazolilo; indolilo, particularmente 3-, 4-, 5-, 6-, y 7-indolilo; oxazolilo, particularmente 2-, 4- y 5-oxazolilo; purinilo; pirrolilo, particularmente 2-pirrolilo, 3-pirrolilo; pirazolilo, particularmente 3- y 5-pirazolilo; pirazinilo, particularmente 2-pirazinilo; piridazinilo, particularmente 3- y 4-piridazinilo; piridilo, particularmente 2-, 3- y 4-piridilo; pirimidinilo, particularmente 2- y 4-pirimidinilo; quinoxalinilo, particularmente . 2- y 5-quinoxalinilo; quinolinilo, particularmente 2- y 3-quinolinilo; 5-tetrazolilo; 2-tiazolilo; particularmente 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo; tienilo, particularmente 2- y 3-tienilo; y 3- (1, 2, 4-triazolilo) . La lista de residuos heteroarilo antes mencionada pretende ser representativa, no limitante .

Como se utiliza en la presente, "estiril sulfona" o "compuesto de estiril sulfona" o "terapéutico de estiril sulfona" se refiere a compuestos químicos que contienen uno o más de tales grupos de estiril sulfona.

Como se utiliza en la presente, "dimetilamino (alcoxi (C2-C6))" se refiere a (CH3) 2H (CH2) nO-, en donde n es de 2 a 6. Preferentemente, n es 2 o 3. Más preferentemente n es 2, es decir, el grupo es el grupo dimetilaminoetoxi, es decir, (CH3 ) 2NCH2CH20- .

Como se utiliza en la presente, "fosfonato" se refiere al grupo -PO(OH)2.

Como se utiliza en la presente, "sulfamilo" se refiere al grupo -S02NH2.

Como se utiliza en la presente, "halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Como se utiliza en la presente, "fosfato" y "fosfonato" y "fosfonato" se refieren a los residuos que tienen las siguientes estructuras: Como se utiliza en la presente "arilo", "grupo aromático" o "anillo aromático" contempla grupos aromáticos de anillo único sustituidos o no sustituidos (por ejemplo, fenilo, piridilo, pirazolilo, etc.) y sistemas de anillo policíclico (naftilo, quinolinilo, etc.). Los anillos policíclicos pueden tener dos o más anillos en los cuales dos átomos son comunes con dos anillos de unión (los anillos están "fusionados") en donde al menos uno de los anillos es aromático, e.g., los otros anillos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, arilo, heterociclico y/o heteroarilos . El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, CN, N02, C02R, C(0)R, -0-R, -N(R') (R"), -N(R)C(0)R, -N®S02R, -SR, -C (O) N (R' ) (R" ) , -OC(0)R, -0C (O)N (R' ) (R' ' ) , S02, -SOR, -S03R, -S02N(R') (R' ' ) , fosfato, fosfonato, alquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido y un grupo heterociclico sustituido y no sustituido, en donde el alquilo sustituido, el alquenilo sustituido, el cicloalquilo sustituido, el cicloalquenilo sustituido, el arilo sustituido y el grupo heterociclico sustituido pueden ser sustituidos con uno o más de halo, CD, CF3, C02R, C(0)R, C(0)NR2, NR2, N02 y OR.

Con respecto a las definiciones anteriores, cada R se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, cicloalquenilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y un grupo heterociclico sustituido y no sustituido. Cada R' y R' ' se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, cicloalquenilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido; o R' y R' ' pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional. El alquilo sustituido, el cicloalquilo sustituido, el cicloalquenilo sustituido, el alquenilo sustituido, el alquinilo sustituido, el aralquilo sustituido, el arilo sustituido y el grupo heterociclico sustituido pueden estar sustituidos con uno o más de halo, CN, CF3, OH, C02H, N02, alquilo Cl-6, -0-(alquilo Cl-6) , -NH2, -NH(alquilo Cl-6) y -N(alquilo Cl-6)2.

Como se utiliza en la presente "heteroátomo", particularmente como un heteroátomo de anillo, se refiere a N, 0 y S.

En el presente contexto el término "herida" denota una lesión corporal con rompimiento de la integridad normal de las estructuras del tejido. El término también pretende abarcar los términos "llaga", "lesión", "necrosis", y "úlcera". Normalmente, el término "llaga" es un término popular para casi cualquier lesión de la piel o las membranas mucosas y el término "úlcera" es un defecto o excavación local de la superficie de un órgano o tejido, que se produce por la descamación del tejido necrótico. Lesión se refiere generalmente a cualquier defecto en la piel. La necrosis se refiere al tejido muerto resultante de infección, lesión, inflamación o infartos.

Frecuentemente existe cierta sobreposición entre el uso de los términos "herida" y "úlcera" y "herida" y "llaga" y, además, los términos se utilizan frecuentemente de manera aleatoria. En consecuencia como se mencionó anteriormente, en el presente contexto el término "herida" abarca el término "úlcera", "lesión", "llaga", e "infarto" y los términos se utilizan indiscriminadamente a menos que se indique de otra manera .

El término "herida" utilizado en el presente contexto denota cualquier herida (ver más adelante para la clasificación de heridas) y en cualquier etapa particular en el proceso de cicatrización incluyendo la etapa antes de iniciar cualquier cicatrización.

La presente invención se refiere a la prevención y/o al tratamiento de heridas y del daño al tejido asociado con la inflamación. La invención se dirige particularmente a métodos terapéuticos para tratar la inflamación localizada y sistémica asociada con heridas asi como al tratamiento de una variedad de enfermedades que están asociadas con la herida y/o resultantes de la herida.

En una modalidad general, la presente invención se refiere a un método para promover la rápida cicatrización y/o regeneración de los tejidos dañados que resultan de una herida, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende bencil estiril sulfona ,ß-insaturada o un derivado funcional de la misma, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Sin estar vinculado a algún mecanismo de acción particular, un mecanismo posible para la composición de la invención es movilizar, mejorar el tráfico de y/o captar células germinales y/o células progenitoras al sitio de la herida o lesión.

También, sin vincularse a algún mecanismo de acción especifico, otro posible mecanismos de acción para la composición de la invención es a través de la regulación (supresión y/o estimulación) de la expresión y la síntesis de moléculas inflamatorias que comprenden citosinas (por ejemplo, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNFa o ß) , óxido nítrico, intermediarios de oxígeno reactivo (ROI), leucotrenos, y/o prostaglandinas, o cualquiera o más de las moléculas biológicas conocidas implicadas en las trayectorias de transducción de la señal inflamatoria, etc.

Debido a que una anti-citosina o agentes anti-inflamatorios tales como .los sulfonatos de bencil estirilo OÍ, ß insaturados y sus derivados funcionales pueden movilizarse, mejorar el tráfico de y/o captar las células germinales y/o las células progenitoras hacia el sitio de la lesión, estos compuestos tienen la habilidad de inhibir el edema y la respuesta inflamatoria y mediante esto tratar o prevenir enfermedades en donde la inflamación contribuye al proceso de enfermedad.

Por consiguiente, en una modalidad la invención proporciona un método para promover la rápida cicatrización y/o regeneración del tejido dañado resultante de una herida, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de bencil estiril sulfonas , ß insaturadas, o un derivado funcional del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición farmacéutica suprime la síntesis de citosinas, o de cualquiera o más de las moléculas biológicas conocidas implicadas en la activación de trayectorias de transducción de la señal inflamatoria que conducen a un bloqueo de la inflamación o a una reducida respuesta inmune, o una combinación de los mismos.

Las heridas que se tratan utilizado los métodos y composiciones de la presente invención pueden ser heridas agudas y/o crónicas. Las heridas agudas son aquellas heridas que cicatrizan rápidamente, dentro de 30 días (o 60 días en diabéticos) . Las heridas crónicas incluyen, pero no se limitan a, llagas por presión, heridas quirúrgicas, heridas por lesión espinal, quemaduras, heridas inducidas por químicos y heridas debidas a trastornos de los vasos sanguíneos. Ejemplos de heridas que pueden prevenirse y/o tratarse de acuerdo con la presente invención son, e.g., heridas asépticas, heridas contusas, heridas incisas, abrasiones, avulsiones, heridas por aplastamiento, cortadas, heridas por proyectil, heridas por punción, heridas laceradas, heridas no penetrantes (i.e., heridas en las cuales no existe rompimiento de la piel pero existen lesiones en las estructuras subyacentes), heridas abiertas, heridas penetrantes, heridas de perforación, heridas sépticas, heridas subcutáneas, etc. Ejemplos de llagas son las llagas de decúbito, llagas bucales, llagas de piel diabética, llagas por cromo, herpes labial, llagas por presión, etc. Ejemplos de úlceras son, e.g., úlcera péptica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera gotosa, úlcera diabética, úlcera isquémica hipertensiva, úlcera por inmovilidad, ulcus cruris (úlcera venosa) , úlcera sublingual, úlcera submucosa, úlcera sintomática, úlcera trófica, úlcera tropical, úlcera venérea, e.g., ocasionada por gonorrea (incluyendo uretritis, endo-cervicitis y proctitis), entre otras.

Los tipos de heridas que van a tratarse de acuerdo con la invención incluyen, a modo de ejemplo y no como limitación, i) heridas en general tales como, e.g., heridas quirúrgicas, traumáticas, por lesión espinal, y heridas debidas a trastornos de los vasos sanguíneos, heridas infecciosas, isquémicas, térmicas, químicas y bullosas; ii) heridas específicas para la cavidad oral tales como, e.g., heridas post-extracción, heridas por endodoncia especialmente en conexión con el tratamiento de quistes y abscesos, úlceras y lesiones de origen bacteriano, viral o auto-inmunológico, heridas mecánicas, químicas, térmicas, infecciosas y liquenoides; úlceras por herpes, estomatitis aftosa, gingivitis ulcerativa necrotizante aguda y síndrome de boca quemante, son ejemplos específicos; y iii) heridas de la piel tales como, e.g., neoplasma, quemaduras (e.g., químicas, térmicas), lesiones (bacterianas, virales, auto-inmunológicas ) , mordeduras e incisiones quirúrgicas. Otra forma de clasificar heridas es, como i) pérdidas de tejido menor debidas a incisiones quirúrgicas, abrasiones menores y mordeduras menores, o como ii) pérdidas significativas de tejido. El último grupo incluye úlceras isquémicas, llagas por presión, fístulas, laceraciones, mordeduras severas, quemaduras térmicas y heridas en sitio donante (en tejidos blandos y duros) e infartos.

Cicatrización de Heridas y Formación de Cicatriz Las heridas pueden presentarse de muchas fuentes como es evidente a partir de la lista supra. Una incisión creada por un cirujano, un trauma como resultado de un traumatismo o la muerte de tejido ocasionada por una variedad de enfermedades son algunos ejemplos, pero todas las heridas, sin importar su naturaleza, experimentan un proceso similar de cicatrización de herida. La cicatrización de heridas se presenta en tres fases distintas. La primera fase es la fase inflamatoria que se caracteriza por inflamación en el sitio del trauma. Esta fase es critica para la cicatrización e implica una extensiva migración celular. La segunda fase de la cicatrización de heridas es la fase proliferativa, que está marcada por la epitelización, la angiogénesis , la formación de tejido granulado y la deposición del colágeno. La angiogénesis, que implica la formación de nuevos capilares, se utiliza para suministrar nutrientes y para mantener la granulación. Sin la formación de capilares nuevos en la herida, los nutrientes requeridos no llegan a la herida dando como resultado una herida crónicamente no cicatrizada. La etapa final de la cicatrización de heridas es la fase de maduración en donde los fibroblastos se diferencian en colágeno. La deposición de la matriz del tejido conectivo y del colágeno experimenta una contracción, dando asi como resultado un tejido con cicatriz. Aunque la formación de la cicatriz es en si critica para la cicatrización de heridas, desafortunadamente la excesiva formación de cicatriz puede tener consecuencias cosméticas y/o patológicas adicionales. La composición de esta invención es efectiva en una o más de las distintas fases de la herida.

En una modalidad, las composiciones y métodos de la presente invención desencadenan la secuencia de cicatrización apropiada requerida en todas las formas de heridas y en consecuencia previenen las reacciones bioquímicas destructivas típicamente provocadas por una herida.

La formación de cicatriz se presenta en todos los tejidos y los efectos adversos de la formación de cicatriz incluyen por ejemplo, pero no se limitan a, heridas queloides, hipertróficas, contractura y escleroderma de quemadura en la piel; estenosis, adhesiones y pancreatitis crónica en el tracto gastrointestinal; cirrosis y atresia biliar en el hígado; fibrosis intersticial y displasia broncopulmonar en el pulmón; enfermedad reumática y aneurisma ventricular en el corazón; fibroplasia retrolental y retinopatía diabética en el ojo; pérdida de transmisión en nervios; anquilosis y osteoartritis en los huesos y glomerulonefritis en el riñon, etc. De hecho, la capacidad de una herida para cicatrizar con mínima formación de cicatriz puede tener un profundo efecto en el paciente y en la práctica médica o quirúrgica.

En una modalidad, la composición de la invención es efectiva contra quemaduras. Existen varios tipos de quemaduras tales como quemaduras térmicamente inducidas, quemaduras controladas térmicamente inducidas, quemaduras químicas, quemaduras por radiación, quemaduras eléctricas, quemaduras por hielo, o quemaduras ocasionadas por la exposición a iluminación que pueden prevenirse y/o tratarse con las composiciones y métodos de la presente invención. Existen varios grados de quemaduras incluyendo aquellas que son quemaduras de 1er. Grado, 2 ° grado, 3er grado o 4o grado o cualquier combinación de las mismas.

Al prevenir y/o tratar y/o aminorar la inflamación, es posible inhibir los complejos cambios químicos, los cuales se convierten frecuentemente en factores determinantes en los resultados del paciente. La composición de la presente invención reduce estos cambios químicos haciendo reaccionar al cuerpo como debería después de un trauma menor tal como una herida o cortada leve en lugar de una herida más seria. Después de una cortada o herida leve, el cuerpo comienza a obstruir la herida con plaquetas a fin de que pueda iniciarse la etapa de cicatrización. Esta es una respuesta normal que promueve la reparación del área lesionada.

En otra modalidad, las composiciones y métodos de la presente invención previenen directa o indirectamente la invasión de microrganismos en el sitio de la herida promoviendo la cicatrización de la herida. Los pacientes, en consecuencia, sufrirán menos debido a que se mantienen libres de diversas infecciones comúnmente asociadas con una herida típica. La composición previene por tanto que las lesiones de heridas progresen a mayor severidad. El uso de las composiciones y métodos de la presente invención previene, trata y/o disminuye el daño al tejido que es el terreno de cultivo pa„ra microrganismos en la mayoría de las heridas. La capacidad para interferir con el ciclo de infección puede detener el proceso de enfermedad. La reducida tasa de infección se traduce en una reducida severidad de enfermedad, trastornos y deformidades que son consecuencias normales de una herida. Las infecciones por bacterias Gram-positivas y Gram-negativas se desarrollan comúnmente después de una herida. Las consecuencias destructivas de estas fases patofisiológicas se relacionan con la DMO (disfunción múltiple de órganos) en una etapa temprana. La translocación de los microrganismos puede prevenirse si el área de fuga del plasma puede bloquearse.

En una modalidad, las composiciones de la presente invención previenen la acumulación de neutrófilo.s , y su liberación de radicales libres de oxígeno y varias proteasas limitando la inflamación, prohibiendo así el daño al tejido.

En otra modalidad, la composición de la invención se utiliza para prevenir y/o tratar directa o indirectamente numerosas respuestas de enfermedad asociadas con la herida (ADRs). Una lista de las ADRs típicas incluye, pero no se limita a, síndrome de compartimiento, acidosis, falla renal aguda, necrosis tubular aguda, celulitis, ataques secundarios, contracturas, reducida perfusión de órgano final endotoxemia, exotoxemia, gangrena, neumonía nosocomial (50% de los pacientes con lesión por quemadura/inhalación de humo desarrollan este tipo), SDRA (síndrome de dificultad respiratoria aguda) , neumonía asociada con ventilador, sepsis, choque séptico, complicaciones trombo-embólicas, y aquellas otras enfermedades asociadas con heridas con un componente inflamatorio tales como, pero sin limitarse a, anemia, cáncer, falla congestiva cardiaca, reducida perfusión de órgano final, dermatomiositis (DM) , dermatitis, neumonía por proteinosis alveolar, neumonía por organización de bronquitis obliterante (BOOP) , neumonía lipoide por aspiración crónica, neumonía adquirida en la comunidad (CAP) , neumonía por coronavirus, neumonía por criptococo, neumonía por clamidia, neumonía intersticial descamativa, neumonía eosinofílica, neumonía por influenza haemophilus, neumonía por parainfluenza haemophilus, neumonía idiopática, neumonía asociada a influenza, neumonía intersticial · idiopática, neumonía por klebsiella, neumonía por micoplasma, neumonía intersticial no específica (asociada con dermatomiositis-DM) , neumonía por pasteurella multocida, neumonía por pneumocystis carinnii- (PCP) , neumonía por Pseudomonas aeruginosa, infección por virus synctial respiratorio, neumonía necrotizante por estafilococo, neumonía por tuberculosis, neumonitis intersticial común (UIP) , neumonía por virus de varicela zoster, síndrome de choque tóxico y necrosis epidérmica tóxica (TEN) .

Otras condiciones relacionadas con heridas o llagas que pueden tratarse o prevenirse exitosamente de acuerdo con la invención son, a modo de ejemplo y no como limitación, heridas por ántrax, tétanos, gangrena gaseosa, escarlatina, erisipela, sicosis barbae, foliculitis, impétigo contagiosa, o impétigo bullosa, etc.

En otra modalidad, las composiciones y métodos de la presente invención que comprenden bencil estiril sulfonas a, ß insaturadas y sus derivados funcionales son útiles para tratar el dolor asociado con y/o para prevenir una enfermedad o trastorno que acompaña frecuentemente a un tejido herido o dañado en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de: isquemia del miocardio, isquemia asociada con tejidos y músculos, isquemia asociada a las extremidades, accidente cerebrovascular , sepsis, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , ataques, extensión de accidentes cerebrovasculares después del daño inicial del tejido, daño cerebral funcional secundario a tumores cerebrales primarios y secundarios, daño cerebral local secundario a meningitis o absceso cerebral, meningitis viral, encefalitis viral, y/o daño cerebral local secundario a trauma, trasplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto contra huésped originadas por trasplante, síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus de inicio juvenil o de inicio reciente, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis , enfermedades autoinmunes post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa, dermatitis por contacto, dermatitis eczematosa, dermatitis seborreica, Lichen planus, pénfigo, penfigoide bulloso, epidermólisis bullosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, distrofia epitelialis de córnea, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, úlceras gástricas, daño vascular ocasionado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades intestinales isquémicas, enfermedades intestinales inflamatorias, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas, enfermedades Celrac, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, rinitis, eczema, nefropatia, miositis, síndrome Guillain-Barre, polineuritis, mononeuritis , radiculopatía, osteoporosis, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, sensibilidad foto-alérgica, linfoma cutáneo de célula T, ateroesclerosis , síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, fascitis eosinofílica, lesiones de encía, lesión de órganos por isquemia-reperfusión, choque por endotoxinas, colitis pseudo-membranosa, colitis ocasionada por fármacos o radiación, insuficiencia renal isquémica aguda, insuficiencia renal crónica, cáncer pulmonar, enfisema pulmonar, eritema multiforme por dermatitis, dermatitis bullosa por IgA lineal, carcinogénesis , metástasis de carcinoma, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección parcial del hígado, necrosis de hígado aguda, necrosis ocasionada por toxinas, hepatitis viral, cirrosis, cirrosis alcohólica, aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus , cáncer, trauma e infección bacteriana crónica.

Ejemplos representativos de bencil estiril sulfonas a, insaturadas o sus derivados funcionales que pueden utilizarse en los métodos profilácticos y terapéuticos para tratar la inflamación localizada y sistémica asociada con heridas incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los siguientes compuestos que pueden utilizarse solos o en combinación con un fármaco secundario activo o inactivo (e.g., antibacteriano, analgésico, antiviral, y cualquier combinación de los mismos, entre otros.

Por tanto, en un aspecto la presente invención proporciona métodos para tratar heridas o tejidos dañados que comprenden administrar, a una herida o tejido dañado de un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de la aril sulfona a,ß insaturada o un derivado funcional de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con una modalidad, el grupo de aril sulfona , ß insaturada es un grupo estiril sulfona en donde los átomos de hidrógeno unidos a los carbonos y ß se remplazan opcionalmente por otros grupos químicos, y el anillo de fenilo es opcionalmente sustituido. Los compuestos para cicatrización de heridas de aril sulfona , insaturada se caracterizan por el isomerismo cis-trans resultante de la presencia de un enlace doble. Las relaciones esteáricas alrededor del enlace doble se designan como "Z" o "E". Ambas configuraciones se encuentran incluidas en el alcance de la "aril sulfona ,ß insaturada".

De acuerdo con una modalidad, el compuesto de aril sulfona a, ß insaturada es un compuesto de la fórmula I: en donde: n es uno o cero; Ql y Q2 son iguales o diferentes, son arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido .

Preferentemente, n en la fórmula I es uno, es decir, los compuestos comprenden bencil sulfonas a, ß insaturadas, e.g., estiril bencil sulfonas.

En una modalidad preferida de acuerdo con la fórmula I, Ql y Q2 se seleccionan de heteroarilo sustituido y no sustituido; por ejemplo, €-3-furanetenil-2 , 4-diclorobencilsulfona . En otra modalidad preferida de acuerdo con la fórmula I, Ql y Q2 se seleccionan de fenilo sustituido y no sustituido.

Los compuestos preferidos en donde Ql y Q2 se seleccionan de fenilo sustituido y no sustituido comprenden los compuestos de la fórmula II. en donde: Qla y Q2a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo y fenilo mono-, di-, tri-, tetra- y penta-sustituido en donde los sustituyentes, que pueden ser el mismo o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, nitro, ciano, carboxi, hidroxi, fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) , trifluoroalcoxi C1-C6 y trifluorometilo .

En una modalidad, los compuestos de la fórmula II se encuentran al menos di-sustituidos al menos en un anillo, es decir, al menos dos sustituyentes en al menos un anillo son diferentes a hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula II se encuentran al menos tri-sustituidos al menos en un anillo, es decir, al menos tres sustituyentes en al menos un anillo son diferentes a hidrógeno.

En otra modalidad, el compuesto para cicatrización de heridas tiene la fórmula III. en donde Rl, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, nitro, ciano, carboxi, hidroxi fosfonato, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) , trifluoroalcoxi C1-C6 y trifluorometilo .

De acuerdo con una modalidad particularmente preferida de la invención, el compuesto para cicatrización de heridas corresponde a la fórmula III y Rl y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano y trifluorometilo; y R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno. De acuerdo con la sub-modalidad de la fórmula III, el compuesto de aril sulfona , ß insaturada para cicatrización de heridas es un compuesto de la fórmula Illa, en donde R2 y R4 son diferentes a hidrógeno: Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula Illa que tienen la configuración E incluyen, pero no se limitan a, (E) -4-fluoroestiril-4-clorobencilsulfona; (E)-4-cloroestiril-4-clorobencilsulfona; (E) -2-cloro-4-fluoroestiril-4-clorobencilsulfona; (E) -4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona; (E) -4-fluoroestiril-4-diclorobencilsulfona; (E) -4-fluoroestiril-4-bromobencilsulfona; (E) -4-cloroestiril-4-bromobencilsulfona ; (E) -4-bromoestiril-4-clorobencilsulfona; (E) -4-fluoroestiril-.4-trifluorometilbencilsulfona; (E) -4-fluoroestiril-3 , 4-diclorobencilsulfona; (E) -4-fluoroestiril-4-cianobencilsulfona ; (E) -2, 4-dicloro-4-clorobencilsulfona; (E) -4 -fluoroestiril-4-clorofenilsulfona; y (E)-4-cloroestiril-2, 4-diclorobencilsulfona .

De acuerdo con otra modalidad, los compuestos de la fórmula Illa tienen la configuración Z en donde Rl y R3 son hidrógeno, y R2 y R4 se seleccionan del grupo que consiste de 4-halo. Tales compuestos incluyen, por ejemplo, (Z)-4-cloroestiril-4-clorobencilsulfona; (Z) -4-cloroestiril-4-fluorobencilsulfona; (Z) -4-fluoroestiril-4-clorobencilsulfona ; (Z) -4-bromoestiril-4-clorobencilsulfona; y (Z) -4-bromoestiril-4-fluorobencilsulfona .

Un compuesto preferido de la Fórmula III es la formula III B en donde Rl y R3 son hidrógeno, R2 es halógeno y R4 es carboxi y la configuración esteárica alrededor del enlace doble es E.

En otra modalidad preferida de la invención, Rl y R3 son hidrógeno, R2 es cloro y R4 es carboxi y la configuración esteárica alrededor del enlace doble es E, e.g., €-4-carboxiestirilo-4-clorobencilsulfona (ON 1210) .

De acuerdo con otra modalidad, el compuesto de aril sulfona ,ß insaturada para cicatrización de heridas es un compuesto de la fórmula IV: en donde: Rl, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Cl-8, alcoxi Cl-8, nitro, ciano, carboxi, hidroxi y trifluorometilo .

En una modalidad, Rl en la fórmula IV se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, flúor y bromo, y R2, R3, y R4 son hidrógeno. Un compuesto preferido de la fórmula IV es (Z) -estiril- (E) -2-metoxi-4-etoxiestirilsulfona .

Aún de acuerdo con otra modalidad, el compuesto de aril sulfona a, ß insaturada para cicatrización de heridas es un compuesto de la fórmula V: en donde : Q3, Q4 y Q5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo y fenilo mono-, di-, tri-, tetra- y penta-sustituido en donde los sustituyentes , que pueden ser el mismo o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, nitro, ciano, carboxi, hidroxi, amino, sulfamilo, acetoxi, dimetilamino (alcoxi C2-C6) , trifluoroalcoxi C1-C6 y trifluorometilo .

De acuerdo con la sub-modalidad de la fórmula V, el compuesto de aril sulfona o¡, ß insaturada para cicatrización de heridas es un compuesto de la fórmula Va: en donde: Rl y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alcoxi Cl-8, nitro, ciano, carboxilo, hidroxilo y trifluorometilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo no sustituido, fenilo mono-sustituido y fenilo di-sustituido, siendo los sustituyentes en el anillo de fenilo independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno y alquilo Cl-8.

Preferentemente, Rl en la fórmula V se selecciona del grupo que consiste de flúor y bromo; R2 es hidrógeno; y R3 se selecciona del grupo que consiste de 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 2-nitrofenilo .

Otra estiril sulfona para cicatrización de heridas de acuerdo con la fórmula V es el compuesto en donde Rl es flúor, R2 es hidrógeno y R3 es fenilo, es decir, el compuesto 2- (fenilsulfonil) -l-fenil-3- (4-fluorofenil) -2-propen-l-ona . Cuando un sustituyente en un núcleo de arilo es un grupo alcoxi, la cadena de carbono puede ser ramificada o recta, siendo preferida la recta. Preferentemente, los grupos alcoxi comprenden alcoxi C1-C6, más preferentemente alcoxi C1-C4, de mayor preferencia metoxi.

Las aril sulfonas a, ß insaturadas pueden tomar la forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales comúnmente utilizadas para formar sales de metal álcali y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases libres. Una sal preferida útil en la formulación es la sal de sodio (ON 1210 Na) .

Ciertos derivados de los compuestos de la fórmula (1 a V) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica en si, cuando se administran en o sobre el cuerpo, pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (I a V) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante fragmentación hidrolitica. Tales derivados se refieren como *profármacos ' . Puede encontrarse información adicional acerca del uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (Profármacos como nuevos sistemas de suministro) Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design" (Vehículos bio-reversibles en el diseño de fármacos), Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association) .

En una modalidad, el profármaco es un compuesto que se transforma in vivo para producir un compuesto de la fórmula (I a V) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede presentarse mediante varios mecanismos, tal como mediante hidrólisis en sangre. Un tratado del uso de los profármacos se proporciona por T. Higuchi y . Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (Profármacos como nuevos sistemas de suministro) Vol. 14, ACS Symposium Series y "Bioreversible Carriers in Drug Design" (Vehículos bio-reversibles en el diseño de fármacos), ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.

Los profármacos de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden producirse remplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la fórmula (I a V) con ciertos residuos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-residuos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" (Diseño de profármacos) por H Bundgaard (Elsevier 1985) .

Además, ciertos compuestos de la fórmula (I a V) pueden actuar por si mismos como profármacos de otros compuestos de la fórmula (I a V) .

Un profármaco de un compuesto de la fórmula (I a V) puede ser uno formado de la manera convencional con un grupo funcional del compuesto, tal como con un grupo amino, hidroxi o carboxi.

Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un grupo amina funcional, puede formarse un profármaco mediante el remplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR' -carbonilo, en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un alfa-aminoacilo natural o alfa-aminoacilo natural-alfa-aminoacilo natural, --C (OH) C (O) OY' en donde Y' es H, alquilo (C1-C6) o bencilo, —C(0Yd)Yl en donde Yd es alquilo (C1-C4) y Yl es alquilo (C1-C6) , carboxi alquilo (C1-C6) , amino alquilo (C1-C4), o mono-N— o di-N,N— alquilaminoalquilo (C1-C6) , —C(Y2)Y3 en donde Y2 es H o metilo y Y3 es mono-N— o di-N, N—alquilamino (C1-C6) , morfolino, piperidin-l-ilo o pirrolidin-l-ilo .

De manera similar, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo alcohol funcional, puede formarse un profármaco mediante el remplazo del átomo de hidrógeno del grupo de alcohol con un grupo tal como alcanoiloximetilo (Cl-C6) , 1- (alcanoiloxi (C1-C6) ) etilo, l-metil-G- (alcanoiloxi (C1-C6) ) etilo, alcoxicarboniloximetilo (C1-C6) , N— alcoxicarbonilaminometilo (C1-C6) , succinoilo, alcanoilo (Cl-C6) , alfa-amino alcanoilo (C1-C4), arilacilo y alfa-aminoacilo, o alfa-aminoacil-alfa-aminoacilo, en donde cada grupo alfa-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos de origen natural P(0) (OH)2, —P(0) (0 alquilo (C1-C6) ) 2 o glicosilo (el radical que resulta del retiro de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato) .

Si un compuesto de la presente invención contiene un grupo ácido carboxílico funcional, un profármaco puede comprender un éster formado mediante el remplazo del átomo de hidrógeno del grupo de ácido con un grupo tal como alquilo (C1-C8), alcanoiloximetilo (2-C12) , 1- (alcanoiloxi ) etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcanoiloxi ) -etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi ) etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcoxicarboniloxi) etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil) aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1- (N- (alcoxicarbonil) amino) etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (C1-C2) alquilo (C2-C3) , (tal como beta-dimetilaminoetilo) , carbamoil-alquilo (C1-C2), N,N-di alquilcarbamoil (C1-C2 ) -alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino alquilo (C2-C3) .

También se incluyen dentro del alcance de la invención metabolitos de los compuestos de la fórmula (I a V) que son compuestos formados in vivo al administrar el fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen: (i) en donde el compuesto de la fórmula (I a V) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo ( --CH3?--CH20H) ; (ii) en donde el compuesto de la fórmula (I a V) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (—NR1R2——NHR1 o -NHR2) ; (iii) en donde el compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (--NHR1-»— H2); (iv) en donde el compuesto de la fórmula (I a V) contiene un residuo fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph?--PhOH) ; y (v) en donde el compuesto de la fórmula (I a V) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxilico del mismo (--CONH2-.—COOH) .

Ejemplos adicionales de grupos de remplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos de acuerdo con la invención pueden encontrarse en las referencias antes mencionadas.

Los compuestos de la invención pueden existir en diversas formas hidratadas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas asi como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y lo similar, y se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no solvatadas.

Los compuestos de la presente invención pueden tener la capacidad de cristalizarse en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y todas tales formas polimórficas ("polimorfos") se encuentran abarcadas dentro del alcance de la invención.

Alternativamente, los compuestos de la invención pueden encontrarse en un estado amorfo.

El polimorfismo puede presentarse generalmente como una respuesta a los cambios en la temperatura o la presión o en ambas, y también puede resultar de las variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse mediante varias características físicas, y típicamente se utilizan los patrones de difracción de rayos x, el comportamiento de solubilidad, y el punto de fusión del compuesto para distinguir los polimorfos.

La presente invención también abarca los compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención que son idénticos a los citados en la presente excepto por el hecho de que uno o más de los átomos se remplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente a la masa atómica o al número de masa comúnmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 13C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31p, 32P, 35S, 18F, 1231, 1251 y 36C1, respectivamente .

Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención (e.g., aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en análisis de distribución de tejidos en compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (i.e., 3H) y carbono 14 (i.e., 14C) se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y su capacidad de detección. Además, su sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (i.e., 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (e.g., vida media in vivo aumentada o reducidos requerimientos de dosificación) y por tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos que emiten positrones tales como 150, 13N, 11C y 18F son útiles para estudios de tomografia por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación en el receptor del sustrato. Los compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos siguientes en la presente, sustituyendo un reactivo isotópicamente etiquetado por un reactivo no isotópicamente etiquetado.

Cuando uno o más centros quirales se encuentran presentes en los compuestos de la presente invención, los isómeros individuales y sus mezclas (e.g., racematos, mezclas racémicas, diastereómeros o enantiomeros individuales, etc.) pretenden estar abarcados por las fórmulas representadas en la presente. Por tanto, por ejemplo, los compuestos ejemplificados descritos en la presente se representan como estereoisómeros específicos. Debe entenderse que la presente invención incluye tales compuestos pero teniendo una estereoquímica alterna en uno o más de los centros quirales.

Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales . Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, las formas tanto cis- como trans-, así como las mezclas, se encuentran abarcadas dentro del alcance de la invención.

Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales en base a sus diferencias físico químicas mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica, tal como mediante cromatografía y/o cristalización fraccional. Los enantiomeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (e.g., un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher) , separando los diastereoisómeros y convirtiendo (e.g., hidrolizando) los diastereómeros individuales a los enantiomeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (e.g., biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Los enantiomeros también pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral.

En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden existir en varias formas tautoméricas . Por consiguiente,' las estructuras químicas representadas en la presente abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son inter-convertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen inter-conversiones a través de la migración de un protón, tales como las. isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Un ejemplo específico de un tautómero de protón es el residuo de imidazol en donde el protón puede migrar entre los dos nitrógenos de anillo. Los tautómeros de valencia incluyen inter-conversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.

Métodos de Uso Por tanto, en su aspecto más simple, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de heridas, y para prevenir o tratar los síntomas de enfermedades y/o condiciones resultantes de la herida mediante la administración de un compuesto de aril sulfonas a, ß insaturadas y en particular de un compuesto de bencil estiril sulfonas , ß insaturadas.

En un aspecto, la presente invención se refiere a métodos para controlar o aliviar el dolor reduciendo la severidad de la inflamación asociada con una herida o tejidos dañados, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de aril sulfonas a, ß insaturadas y en particular un compuesto de bencil estiril sulfonas OÍ, ß insaturadas o un derivado funcional de las mismas y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere también a un método para promover una rápida cicatrización y/o regeneración de los tejidos dañados que resultan de una enfermedad o una enfermedad, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de aril sulfonas a, ß insaturadas y en particular un compuesto de bencil estiril sulfonas a, ß insaturadas o un derivado funcional de las mismas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición farmacéutica promueve la rápida cicatrización y/o regeneración de los tejidos dañados mientras retiene la composición original del tejido y minimiza las complicaciones y la formación de cicatriz.

En un aspecto de la invención, se proporciona un método para aminorar las enfermedades asociadas con los mediadores inflamatorios y la respuesta sistémica a una herida o lesión en tejido. La inflamación inicial y el edema que acompañan a una herida o lesión en tejido implica metabolitos oxidantes y de ácido araquidónico, que ocasionan que los neutrófilos y macrófagos liberen ' citosinas, incluyendo, pero sin limitarse a, el factor de necrosis de tumor, IL-1, IL-2, IL-18, asi como el óxido nítrico. Las endotoxinas provenientes de patógenos en la herida y/o en el tracto gastrointestinal inician y aumentan la inflamación y pueden dar como resultado la translocación de los microrganismos a través del intestino y la generación de patología en sitios distantes que de otra manera no se afectarían por el trauma. La respuesta séptica se ocasiona por excesivos mediadores inflamatorios derivados del huésped, especialmente IL-1, IL-2, TNF, IL-8, NO, intermediarios de oxígeno reactivo (ROI) y sus complicaciones. Estas complicaciones o "respuestas de enfermedad asociadas" (ADRs) se ocasionan por el edema, la inflamación y la translocación de la flora microbiana.

Aún en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para prevenir o aminorar la respuesta inflamatoria nociva asociada con el daño a la piel terapéutico controlado térmicamente inducido empleado en el uso de láseres para el tratamiento de condiciones médicas y en el uso de lesión térmica inducida en diversos procedimientos cosméticos que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de aril sulfonas a, ß insaturadas y en particular un compuesto de bencil estiril sulfonas a, ß insaturadas o un derivado funcional de las mismas, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición farmacéutica previene o aminora la respuesta inflamatoria nociva y/o los efectos adversos asociados con tal daño a la piel terapéutico controlado térmicamente inducido.

En otro aspecto, la presente invención se refiere también a un método para prevenir o aminorar los efectos adversos asociados con el daño a la piel controlado térmicamente inducido empleado en el retiro de cicatrices o tatuajes, escisiones por cáncer, escisión de pólipos por cauterización, úlceras, tratamiento de úlceras por decúbito (llagas por decúbito) , acné, infecciones cutáneas por hongos, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de aril sulfonas a, ß insaturadas y en particular un compuesto de bencil estiril sulfonas , ß insaturadas o un derivado funcional de las mismas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición farmacéutica promueve la rápida regeneración de los tejidos dañados mientras retiene la composición original del tejido y minimiza las complicaciones y la formación de cicatriz asociadas con la quemadura térmicamente inducida en una o más de las condiciones citadas .

Aún en otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para prevenir o aminorar la formación de ampollas o el dolor asociado con la sobre-exposición al sol, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de aril sulfonas , ß insaturadas y en particular un compuesto de bencil estiril sulfonas a, ß insaturadas o un derivado funcional de las mismas, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable .

Aún en otro aspecto de la invención, se proporciona un método para limitar las reacciones nucleofilicas intramoleculares que se presentan en la mayoría de las trayectorias que afectan la reactividad de los grupos intramoleculares e intermoleculares, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de aril sulfonas , ß insaturadas y en particular un compuesto de bencil estiril sulfonas a, insaturadas o un derivado funcional de las mismas, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Numerosos grupos de oxígeno o ROI son inestables en lesiones de heridas y el tratamiento con la composición de la invención inhibirá estos radicales libres de oxígeno u oxidantes.

En cada uno de los aspectos y modalidades de la invención antes mencionados, también se contemplan específicamente en la presente terapias de combinación con otros fármacos activos. En particular, las composiciones de la presente invención pueden administrarse con uno o más antibióticos macrólidos o no macrólidos, agentes antibacterianos, agentes anti hongos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, y/o fármacos o agentes antiinflamatorios o inmuno-moduladores.

Ejemplos de antibióticos macrólidos que pueden utilizarse en combinación con la composición de la presente invención incluyen, ínter alia, los siguientes compuestos antibióticos microlidicos sintéticos, serai-sintéticos o de origen natural: metimicina, neometimicina, YC-17, litorin, eritromicina A a F, oleandomicina, roxitromicina, diritromicina, fluritromicina, claritromicina, davercin, azitromicina, josamicina, kitasamicina, espiramicina, midecamicina, rokitamicina, miokamicina, lankacidina, y los derivados de estos compuestos. Por tanto, la eritromicina y los compuestos derivados de eritromicina pertenecen a la clase general de antibióticos conocidos como "macrólidos" . Ejemplos de compuestos preferidos de eritromicina y similares a eritromicina incluyen: eritromicina, claritromicina, azitromicina, y troleandomicina .

Los antibióticos adicionales, diferentes a los antibióticos macrólidos descritos anteriormente, que son adecuados para su uso en los métodos de la presente invención incluyen, por ejemplo, cualquier molécula que tienda a prevenir, inhibir o destruir la vida y como tales, y como se utilizan en la presente, incluyen agentes antibacterianos, agentes anti hongos, agentes antivirales, y agentes antiparasitarios. Estos agentes pueden aislarse a partir de un organismo que produce el agente o adquirirse de una fuente comercial.

Los agentes antibióticos antibacterianos incluyen, pero no se limitan a, penicilinas, cefalosporinas , carbacefemos , cefamicinas, carbapenemos, monobactamos, aminoglicósidos, glicopéptidos, quinolinas, tetraciclinas, macrólidos, oxazalidinonas , estreptograminas y fluoroquinolonas . Ejemplos de agentes antibióticos incluyen, pero no se limitan a, lenezolida (Zyvax) , dalfopristina, quinupristina, Penicilina G (Registro CAS No.: 61-33-6); Meticilina (Registro CAS NO.: 61.32 5); Nafcilina (Registro CAS No.: 147-52-4); Oxacilina (Registro CAS NO.: 66-79-5); Cloxacilina (Registro CAS NO. : 61-72-3) ; Dicloxacilina (Registro CAS NO.: 3116-76-5); Ampicilina (Registro CAS NO.: 69-53-4); Amoxicilina (Registro CAS NO.: 26787-78-0); Ticarcilina (Registro CAS NO. : 34787-01-4); Carbenicilina (Registro CAS NO.: 4697-36-3); Mezlocilina (Registro CAS NO.: 51481-65-3); Azlocilina (Registro CAS NO.: 37091-66-0); Piperacilina (Registro CAS NO. : 61477-96-1) ; Imipenem (Registro CAS NO.: 74431-23-5); Aztreonam (Registro CAS NO.: 8110-38-0); Cefalotin (Registro CAS NO.: 153-61-7); Cefazolin (Registro CAS NO.: 25953-19-9); Cefaclor (Registro CAS NO.: 70356-03-5); sodio formato de Cefamandol (Registro CAS NO.: 42540-40-9); Cefoxitin (Registro CAS NO.: 35607-66-0); Cefuroxima (Registro CAS NO.: 55268-75-2); Cefonicd (Registro CAS NO.: 61270-58-4); Cefinetazol (Registro CAS NO.: 56796-20-4); Cefotetan (Registro CAS NO.: 69712-56-7); Cefprozil (Registro CAS NO.: 92665-29-7); Loracarbef (Registro CAS NO.: 121961-22-6); Cefetamet (Registro CAS NO.: 65052-63-3); Cefoperazona (Registro CAS NO.: 62893-19-0); Cefotaxima (Registro CAS NO.: 63527-52-6); Cefizoxiraa (Registro CAS NO.: 68401-81-0); Cefriaxona (Registro CAS NO.: 73384-59-5); Ceftazidina (Registro CAS NO.: 72558-82-8); Cefepima (Registro CAS NO.: 88040-23-7); Cefixima (Registro CAS NO.: 79350-37-1); Cefpodoxima (Registro CAS NO.: 80210-62-4); Cefsulodin (Registro CAS NO. : 62587-73-9) ; Fleroxacin (Registro CAS NO.: 79660-72-3); ácido Nalidixico (Registro CAS NO. : 389-08-2); Norfloxacina (Registro CAS NO.: 70458-96-7); Ciprofloxacina (Registro CAS NO.: 85721-33-1); Oflozxacina (Registro CAS NO.: 82419-36-1); Enoxacina (Registro CAS NO.: 74011-58-8); Lomefloxacina (Registro CAS NO.: 98079-51-7); Cinoxacina (Registro CAS NO.: 28657-80-9); Doxiciclina (Registro CAS NO. : 564-25-0); Minociclina (Registro CAS NO.: 10118-90-8); Tetraciclina (Registro CAS NO.: 60-54-8); Amikacin (Registro CAS NO. : 37517-28-5); Gentamicina (Registro CAS NO.: 1403-66-3); Kanamicina (Registro CAS NO.: 8063-07-8); Netilmicina (Registro CAS NO.: 56391-56-1); Tobramicina (Registro CAS NO.: 32986-56-4); Estreptomicina (Registro CAS NO.: 57-92-1); Azitromicina (Registro CAS NO. : 83905-01-5) ; Claritromicina (Registro CAS NO. : 81103-11-9); Eritromicina (Registro CAS NO.: 114-07-8); estolato de Eritromicina (Registro CAS NO. : 3521-62-8) ; etil succinato de Eritromicina (Registro CAS NO.: 41342-53-4); glucoheptonato de Eritromicina (Registro CAS NO. : 23067-13-2); lactobionato de Eritromicina (Registro CAS NO.: 3847-29- 8); estearato de Eritromicina (Registro CAS NO. : 643-22-1); Vancomicina (Registro CAS NO.: 1404-90-6); Teicoplanin (Registro CAS NO. : 61036.-64-4); Cloramfenicol (Registro CAS NO.: 56-75-7); Clindamicina (Registro CAS NO.: 18323-44-9); Trimetoprima (Registro CAS NO.: 738-70-5); Sulfametoxazol (Registro CAS NO. : 723-46-6) ; Nitrofurantoina (Registro CAS NO.: 67-20-9); Rifampin (Registro CAS NO.: 13292-46-1); Mupirocin (Registro CAS NO. : 12650-69-0); etronidazol (Registro CAS NO.: 443-48-1); Cefalexin (Registro CAS NO.: 15686-71-2); Roxitromicin (Registro CAS NO.: 80214-83-1); Co- amoxiclauvuanato; combinaciones de Piperaciclina y Tazobactam, y sus diversas sales, ácidos, bases y otros derivados .

Los agentes anti hongos incluyen, pero no se limitan a, hidrocloruro de terbinafina, nistatina, amfotericina B, griseofluvina, quetoconazol , nitrato de miconazol, flucitosina, fluconazol, itraconazol, clotrimazol, ácido benzoico, ácido salicilico, voriconazol, caspofungina y sulfuro de selenio.

Los agentes antivirales incluyen, pero no se limitan a, hidrocloruro de amantadina, rimantadina, Aciclovir, famciclovir, foscarnet, ganciclovir sódico, ' isoxuridina, ribavirin, sorivudina, trifluridina, valaciclovir , vanganciclovir , penciclovir, vidarabin, didanosina, estavudina, zalcitabina, zidovudina, interferón alfa, y edoxudina.

Los agentes antiparasitarios incluyen, pero- no se limitan a, butóxido de piretrinas/piperonil, permetrin, yodoquinol, metronidazol, citrato de dietilcarbamazina, piperazina, pamoato de pirantel, mebendazol, tiabendazol, praziquantel , albendazol, proguanil, inyección de gluconato de quinidina, sulfato de quinina, fosfato de cloroquina, hidrocloruro de mefloquina, fosfato de primaquina, atovacuona, co-trimoxazol (sulfametoxazol/trimetoprim) e isetionato de pentamidina.

En otro aspecto, en el método de la presente invención, se pueden por ejemplo, suplementar la composición mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos o agentes anti-inflamatorios o inmuno-moduladores. Por "fármaco o agente inmuno-modulador" se entiende, e.g., agentes que actúan en el sistema inmune, directa o indirectamente, e.g., estimulando o suprimiendo la actividad celular de una célula en el sistema inmune, e.g., células T, células B, macrófagos, u otras células que presentan antigeno (APC) , o actuando sobre los componentes fuera del sistema inmune que, a su vez, estimulan, suprimen o modulan el sistema inmune, e.g., hormonas, agonistas o antagonistas del receptor, y neurotransmisores; los inmuno-moduladores pueden ser e.g., inmunosupresores o inmunoestimuladores .

Los fármacos o agentes anti-inflamatorios o inmuno-moduladores adecuados para su uso en esta invención incluyen, pero no se limitan a, derivados de interferón, e.g., betaseron, beta-interferón; derivados de prostano, iloprost, cicaprost; glucocorticoides , e.g., cortisol, prednisolona , metilprednisolona, dexametasona; inmunosupresores, e.g., ciclosporina A, FK-506, metoxsaleno, talidomida, sulfasalazina, azatioprina, metotrexato; inhibidores de lipoxigenasa, e.g., zileutona, antagonistas de leucotrieno, prostaglandinas, derivados de péptido, e.g., ACTH y análogos; antagonistas del receptor IL-1, proteina de enlace IL-18, proteina C activada (Xigris) , receptores de TNF solubles; anticuerpos TNF; receptores solubles de interleucinas, otras citosinas, proteínas de célula T; anticuerpos contra receptores de interleucinas, otras citosinas, y proteínas de célula T (el texto de cada una de las referencias antes mencionadas se incorpora expresamente mediante la referencia en la presente) .

Usos Adicionales La presente invención también tiene aplicaciones en equipos de emergencia equipados para contener una composición farmacéutica que comprende bencil estiril sulfonas a, ß insaturadas o un derivado funcional de- las mismas, disponible para su uso en cada equipo de emergencia de primeros auxilios. En una modalidad, puede aplicarse una formulación tópica de la composición de la invención a la piel inmediatamente después de un accidente o lesión. Por ejemplo, tales equipos de emergencia serian invaluables en cada hogar para su uso en accidentes de emergencia doméstica, en el automóvil, incluyendo vehículos residenciales, vehículos comerciales, y en la mayoría de los vehículos de respuesta a emergencias y policiales.

La presente invención también tiene aplicaciones en todo tipo de quemaduras de sol y se emplearían en el cuidado previo y/o posterior a la exposición al sol para prevenir el cáncer de piel, para prevenir la formación de ampollas, para suavizar, enfriar y reducir/eliminar el dolor de las quemaduras de sol. La presente invención también tiene aplicaciones en salones de bronceado solar artificial.

La presente invención también tiene aplicaciones en todos los campos de usos profesionales que incluyen por ejemplo, hospitales, tratamientos de emergencias y quemaduras, consultorios médicos, consultorios de médicos generales, ambulancias y vehículos de emergencia, industrias de alto riesgo, estaciones de bomberos, militares, navieras, policiales, talleres mecánicos, de reparación de autos, de soldadura, restaurantes, etc.

La presente composición farmacéutica es efectiva en humanos, ratones y otros mamíferos, tales como' animales veterinarios incluyendo, sin limitación, perros, gatos, otras mascotas domésticas, caballos, animales de granja, y lo similar .

Formulación de la Composición Farmacéutica, Dosificación y Modo de Administración La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de aril sulfona a, ß insaturada, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica también se refiere a una composición que contiene adicionalmente uno o más agentes activos o inactivos .

De acuerdo con una modalidad, la composición de la invención que tiene actividad de cicatrización de heridas como se describe se proporciona como compuestos aislados y sustancialmente purificados en formulaciones farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones pueden administrarse mediante las vías estándar.

En una modalidad específica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la U.S. Pharmacopeia o en otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y, más particularmente, en humanos .

El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo con el cual se administra el terapéutico. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de petróleo, o de origen animal, vegetal o sintético, tales como el aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral, o aceite de ajonjolí y lo similar. El agua es un vehículo preferido cuando la composición farmacéutica se administra de manera intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también pueden emplearse como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables.

Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y lo similar. En una modalidad, las composiciones descritas en la presente son a base de agua, aunque el etanol es también un componente base preferido de las formulaciones descritas en la presente.

La composición, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsificadores, o agentes amortiguadores de pH. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y lo similar. En una modalidad, la composición se formula como un supositorio, con aglutinantes y vehículos tradicionales tales como triglicéridos .

La composición de la invención puede formularse como formas neutras o de sal. Como se utiliza en la presente, por "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y lo similar, y están de acuerdo con una tasa de riesgo/beneficio razonable.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con aniones tales como los derivados de los ácidos, clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., y aquellas formadas con cationes tales como los derivados de sodio, potasio, amonio, calcio, hidróxidos férricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaína, etc. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benceno-sulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato, valerato y lo similar. Las sales de metal álcali o de tierra alcalina incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y lo similar, asi como de amonio no tóxico, cuaternarias como las de amonio y cationes minerales incluyendo, pero sin limitarse a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina , trimetilamina , trietilamina , etilamina, y lo similar .

En una modalidad, la composición de la presente invención está destinada a aplicarse tópicamente y directamente a la herida. En esta modalidad, la composición se encuentra en forma de un ungüento, pomada o crema que se esparce directamente sobre la herida y después se cubre con un parche de aposito estéril estándar u otro material de aposito apropiado. Alternativamente, el ungüento, crema o pomada de la presente composición se aplica directamente sobre el parche e aposito u otro material de aposito apropiado .

Las vías de administración preferidas de las composiciones descritas en la presente incluyen, por ejemplo, la administración parenteral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) y oral. La administración parenteral incluye administración intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intraperitoneal, intravaginal, intravesical (e.g., _ en la vejiga), intradérmica, intracraneal, intratraqueal y epidural . Los compuestos de la invención comprenden un compuesto de bencil sulfona OÍ, ß insaturada (e.g., ON 01210. Na) en combinación con al menos un agente estabilizante y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El ON 01210. Na en tales formulaciones puede comprender de 0.1 a 99.99 por ciento por peso. Por "vehículo farmacéuticamente aceptable" se entiende cualquier vehículo, diluyente o excipiente, por ejemplo, un polímero soluble en agua/co-solvente, que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación y no sea nocivo al sujeto.

La formulación oral puede incluir vehículos estándar tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. Tales composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente. efectiva del vehículo a fin de proporcionar la forma para su apropiada administración al paciente. La formulación debe adecuarse al modo de administración.

Aún en otra modalidad, la composición se formula para administración intravenosa a seres humanos. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa son soluciones en amortiguador acuoso isotónico estéril. Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea por separado o se mezclan entre sí en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como un polvo seco liofilizado o como un concentrado libre de agua en un contenedor herméticamente sellado tal como una ampolleta o sobre que indica la cantidad del agente activo. Cuando la composición va a administrarse mediante infusión, ésta puede suministrarse con una botella para infusión conteniendo agua o salina estéril de grado farmacéutico. Cuando la composición va a administrarse mediante inyección, puede proporcionarse una ampolleta de agua estéril para inyección o salina de manera que puedan mezclarse los ingredientes antes de su administración.

Además, la composición de la invención puede incorporarse en polímeros biodegradables que permiten la liberación sostenida del compuesto, siendo implantados los polímeros cercanos al sitio en donde se desea el suministro del fármaco, por ejemplo, en el sitio de la herida, de manera que la composición se libere lentamente de manera sistémica.

También pueden utilizarse mini bombas osmóticas para proporcionar un suministro controlado de altas concentraciones de la composición de la invención a través de una cánula al sitio de interés, tal como directamente en un tejido dañado. Los polímeros biodegradables y su uso se describen, por ejemplo, en detalle en Brem et al., J. Neurosurg. 74:441-446 (1991) que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amor iguadores, bacteriostatos y solutos que hacen isotónica la formulación con la sangre del receptor destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.

Las soluciones estériles acuosas y no acuosas farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y no como limitación, dispersiones, suspensiones o emulsiones así como polvos estériles para su reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de su uso. Ejemplos de cardadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y lo similar) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) , y ásteres orgánicos inyectables tales como etil oleato. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento tales como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de surfactantes .

La formulación puede presentarse en envases de dosis unitaria o de dosis múltiples, por ejemplo, en ampolletas y viales sellados, y puede almacenarse en una condición congelada en seco (liofilizada) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo previamente descrito.

Las formulaciones de composición farmacéutica pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante técnicas farmacéuticas convencionales. Tales técnicas incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo y el (los) vehículo (s) o excipiente (s) farmacéutico (s) . En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e inmediatamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto.

Por supuesto, la dosis y el programa del compuesto específicos para obtener el beneficio de cicatrización de heridas se determinará por las circunstancias particulares del paciente individual incluyendo, la talla, el peso, la edad y el sexo del paciente, la naturaleza y la etapa de la herida o de la enfermedad subyacente asociada con la herida que se trata, la agresividad de la enfermedad y la vía de administración. Por ejemplo, puede utilizarse una dosis diaria de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 150 mg/kg/día, más preferentemente de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. Son particularmente preferidas las dosis de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 50.0 mg/kg/día por ejemplo, una dos de aproximadamente 10.0 mg/kg/dia. La dosis puede proporcionarse durante múltiples administraciones, por ejemplo, dos administraciones de 5 mg/kg. También se contemplan dosis más altas o más bajas.

Las formas de dosificación para la administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador, amortiguador o propulsor necesario que pueda requerirse. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención .

Los niveles reales de dosis de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variar a fin de obtener una cantidad de el (los) compuesto (s) activo (s) que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración particular. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto farmacéutico particular o análogo del mismo de la presente invención, de la via de administración, de la severidad de la condición que se trata y de la condición y el historial médico previo del paciente que se trata. Sin embargo, se encuentra dentro de la experiencia de la técnica iniciar con dosis del compuesto farmacéutico a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado.

Se conocen varios sistemas de suministro y pueden utilizarse para administrar una composición de la invención, i.e., encapsulación en liposomas, microparticulas , microcápsulas, etc. Los compuestos o composiciones pueden administrarse junto con otros agentes biológicamente activos. La administración puede ser sistémica o local. Además, puede ser deseable introducir los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención en el sistema nervioso central mediante cualquier via adecuada, incluyendo inyección intratecal e intraventricular que puede facilitarse mediante un catéter intraventricular , por ejemplo, unido a un depósito, tal como un depósito Ommaya. También puede emplearse la administración pulmonar, i.e., mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente aerosolizante .

En una modalidad de la invención, la composición farmacéutica puede prepararse para administración tópica en salina (combinada con cualquiera de los conservadores y agentes antimicrobianos comúnmente utilizados en preparaciones oculares) y administrarse en forma de gotas para ojos. La solución o suspensión puede prepararse en su forma pura y administrarse varias veces al dia a un sujeto antes o después de un evento de radiación. Alternativamente, la composición farmacéutica, preparada como se describió anteriormente, también puede administrarse directamente a la córnea. En modalidades preferidas, la composición se prepara con un polímero muco-adhesivo que se enlaza a la córnea. También puede ser profilácticamente útil la terapia tópica en lesiones de la córnea que se sabe que tienen alta probabilidad de inducir una respuesta angiogénica tal como las quemaduras químicas. En estos casos el tratamiento, posiblemente en combinación con esteroides, puede instituirse inmediatamente para ayudar a prevenir complicaciones subsecuentes .

En forma de liberación sostenida las inyecciones pueden requerirse solamente de 2 a 3 veces por año. También podría agregarse un esteroide a la solución para inyección para reducir la inflamación resultante de la inyección en sí. En otras modalidades, la composición de la invención puede colocarse en cualquier ubicación para permitir su liberación continuada en el humor acuoso.

En una modalidad específica, puede ser deseable administrar los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención localmente al área que necesita prevención y/o tratamiento de la herida; esto puede lograrse, por ejemplo, y no a modo de limitación, mediante infusión local, aplicación tópica, i.e., en conjunción con un aposito para heridas después de una cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, mediante un supositorio, o mediante un implante, siendo el implante de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como las membranas o fibras sialásticas.

En una modalidad, el compuesto o composición puede suministrarse en un sistema de liberación controlada. En una modalidad, puede utilizarse una bomba (ver, Sefton Biomed. Eng. 14:201 (1987)). En otra modalidad, pueden utilizarse materiales poliméricos (ver, Langer y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. , 23:61 (1983); y Levy et al., Science 228:190 (1985)). Aún en otra modalidad, puede colocarse un sistema de liberación controlada en proximidad al objetivo, i.e., el cerebro, requiriendo asi solamente una fracción de la dosis sistémica. Otros sistemas de liberación controlada se tratan en la revisión por Langer, Science 249:1527-1533 (1990).

La cantidad del compuesto de la invención que será efectiva en el tratamiento, inhibición y prevención de heridas puede determinarse mediante técnicas clínicas estándar. Además, pueden emplearse opcionalmente análisis in vitro para ayudar a identificar los rangos de dosificación.

En particular, la dosificación de la composición de la presente invención dependerá de factores clínicos tales como el peso y la condición del humano o animal y la via de administración del compuesto. La dosis precisa que va a emplearse en la formulación, en consecuencia, debe decidirse de acuerdo con el juicio del médico y las circunstancias de cada paciente. Las dosis efectivas pueden extrapolarse a partir de las curvas de respuesta a las dosis derivadas de sistemas de prueba in vitro o en modelos animales.

Para tratar humanos o animales, entre aproximadamente 0.5 y 500 mg/kilogramos es un amplio rango típico para administrar la composición farmacéutica de la invención. Los métodos de la presente invención contemplan administraciones únicas así como múltiples, proporcionadas ya sea simultáneamente o durante un extenso período de tiempo. Debe entenderse que la presente invención tiene aplicación para uso tanto humano como veterinario.

El término "cantidad efectiva" del compuesto como se utiliza en la presente se refiere a una cantidad después de la dilución que es efectiva para mitigar, reducir o eliminar la herida o la enfermedad subyacente asociada con la herida en el sujeto. El compuesto se administra, por ejemplo, en una concentración de aproximadamente 0.25 micromolares hasta aproximadamente 100 micromolares; preferentemente, de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 50 micromolares, más preferentemente de aproximadamente 2.0 hasta aproximadamente 25 micromolares. Son concentraciones particularmente preferidas para la administración, por ejemplo, aproximadamente 0.5, 1.0 y 2.5 micromolares y aproximadamente 5, 10 y 20 micromolares. También pueden utilizarse concentraciones más altas o más bajas dependiendo de factores muy conocidos en la técnica.

De acuerdo con una modalidad preferida, el compuesto se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende ON 01210. Na en combinación con al menos un agente estabilizador y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El ON 01210. Na en tales formulaciones puede comprender de 0.1 a 99.99 por ciento por peso. Por "vehículo farmacéuticamente aceptable" se entiende cualquier vehículo, diluyente o excipiente, por ejemplo, un polímero soluble en agua/co-solvente, que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación y no sea nocivo al sujeto.

Las formulaciones preferidas de dosis unitaria son aquellas que contienen una dosis o unidad diaria, una sub-dosis diaria, como se citó anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente administrado. Una dosis única se encuentra generalmente dentro del rango de aproximadamente 1 mi hasta aproximadamente 5 mi de cualquiera de las composiciones descritas en la presente. Se contemplan, por ejemplo, dosis individuales de 3 mi de las composiciones descritas en la presente. Las dosis pueden encontrarse empacadas, por ejemplo, en viales de 5 mi.

Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión. Cuando sea necesario, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local tal como lignocaina para aliviar el dolor en el sitio de la inyección.

La formulación estable en anaquel también puede rellenarse en un dispositivo de auto-inyección para facilitar su uso por los individuos para reducir el tamaño o el cierre de la herida. Tal dispositivo suministrará una dosis (o varias dosis) predeterminada del compuesto.

Para administración parenteral, el compuesto puede diluirse, antes de la administración parenteral, con diluyentes adecuados seleccionados de agua, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcar relacionadas, propilenglicol, o polietilenglicol . También pueden agregarse, por ejemplo, agentes estabilizantes, agentes antioxidantes, agentes quelantes y conservadores. Se prefieren los agentes estabilizantes y son más preferidos los derivados solubles en agua de vitamina E. Los agentes antioxidantes adecuados incluyen sulfito, ácido ascórbico, ácido cítrico y sus sales, y EDTA de sodio como quelador, por ejemplo. Los conservadores adecuados incluyen cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorbutanol.

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se formulan con un ingrediente activo, e.g., ON 01210. Na, con un agente estabilizante y un co-solvente amortiguado a un pH de aproximadamente entre 7.0 y 8.7. Las composiciones preferidas de la presente invención comprenden entre aproximadamente 5 mg/ml y aproximadamente 200 mg/ml de ON 01210. Na en una solución acuosa. En una modalidad, las composiciones estables en anaquel de la presente invención, para dilución antes de su administración, comprenden entre aproximadamente 10 mg/ml y aproximadamente 150 mg/ml de ON 01210. Na. Estas formulaciones estables en anaquel son útiles para administración oral y parenteral. En otra modalidad, la administración parenteral es mediante la vía subcutánea, por via intramuscular o ambas. Para administración intravenosa, si se desea, estas composiciones pueden diluirse con un diluyente parenteral adecuado antes de su infusión. Por ejemplo," las composiciones de la presente invención pueden diluirse con aproximadamente 7 partes de diluyente (7:1) antes de su administración intravenosa. Sin embargo, el factor de dilución y el diluyente empleado dependerán de la concentración del fármaco en la formulación. Las composiciones de la presente invención, sin embargo, pueden diluirse, por ejemplo, con cualquiera dentro del rango de aproximadamente 2 volúmenes del diluyente parenteral adecuado antes de su infusión hasta aproximadamente 12 volúmenes del diluyente parenteral adecuado, antes de su administración intravenosa.

En una modalidad, las composiciones de la presente invención para administración intravenosa tienen un pH dentro del rango desde aproximadamente 7.0 hasta aproximadamente 9.5. se prefiere un pH del producto diluido de aproximadamente 7.0 hasta aproximadamente 8.0. La osmolaridad de la formulación diluida para administración parenteral debe encontrarse aproximadamente dentro del rango de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 400 mOsm/kg. La osmolaridad preferida de la formulación diluida para administración debe encontrarse aproximadamente dentro del rango de aproximadamente 270 hasta aproximadamente 330 mOsm/kg. Una osmolaridad preferida de la formulación diluida para administración debe ser de aproximadamente 300 mOsm/kg.

Las composiciones ejemplares de la presente invención comprenden entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 150 mg/ml (e.g., aproximadamente 25 mg/ml, 50 mg/ml, 75 mg/ml, 100 mg/ml, 125 mg/ml, 150 mg/ml) de al menos una aril sulfona , ß insaturada (e.g., sal de sodio de (E)-4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona (ON 01210. Na); en donde la composición exhibe un pH dentro del rango de aproximadamente 7 hasta aproximadamente 10. Un pH preferido, por ejemplo, se encuentra entre aproximadamente 8 y aproximadamente 9. Por ejemplo, se prefiere un pH de entre aproximadamente 8.3 y aproximadamente 8.7. Un pH ejemplar preferido es de aproximadamente 8.5 (entre aproximadamente 8.4 y aproximadamente 8.6). El amortiguador más preferido es, por ejemplo, Tris-EDTA, que proporciona una buena capacidad de amortiguado fisiológico al pH de administración. Las composiciones ejemplares de la presente invención descritas en la presente exhiben una concentración final de aproximadamente 0.2 M de Tris y 0.02 M de EDTA. Sin embargo, la concentración de Tris puede encontrarse dentro de un rango de aproximadamente 0.005 M hasta aproximadamente 0.5 M (o de aproximadamente 0.005 M hasta aproximadamente 0.5 M de "Tris-EDTA", por ejemplo) para adecuarse a las condiciones para administración. Cualquier amortiguador conocido en la técnica por ser adecuado para formulaciones inyectables puede emplearse en estas composiciones de la presente invención. Los agentes amortiguadores adecuados incluyen, por ejemplo, amortiguadores de fosfato, por ejemplo, ortofosfato trisódico, hidrogen fosfato disódico, bicarbonato de sodio, asi como citrato de sodio, citrato de potasio, N-metilglucamina, L(+) lisina, glicina y L(+) arginina proporcionan buena capacidad de amortiguado entre un pH de aproximadamente 7 a 9.5.

Una composición en solución ejemplar de la presente invención comprende una cantidad efectiva de ON 01210. a en formulación, que comprende entre aproximadamente 10 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml del compuesto (e.g., ON 01210. Na); al menos un amortiguador seleccionado del grupo que consiste de Tris-EDTA, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, N-metilglucaina, L(+) lisina, glicina, L(+) arginina, y fosfato; un so-solvente soluble en agua dentro de un rango de aproximadamente 20% peso/volumen hasta aproximadamente 60% peso/volumen; un agente estabilizador dentro de un rango de aproximadamente 0.1% peso/volumen hasta aproximadamente 10% peso/volumen y, en donde la composición tiene un pH dentro del rango de aproximadamente 8 hasta aproximadamente 9. Una composición ejemplar de la presente invención de este tipo comprende amortiguador de Tris-EDTA dentro de un rango de aproximadamente 0.005 M a 0.5 M; PEG dentro del rango de aproximadamente 40% peso/volumen hasta aproximadamente 60% peso/volumen, en donde la composición tiene un pH dentro del rango de aproximadamente 8.3 hasta aproximadamente 8.7. un ejemplo preferido de este tipo comprende amortiguador de Tris-EDTA dentro del rango de aproximadamente 0.1 M hasta aproximadamente 0.3 M (e.g., 0.2 M) ; PEG 400 dentro del rango de aproximadamente 40% peso/volumen hasta aproximadamente 60% peso/volumen (e.g., 50% peso/volumen) y, en donde la composición tiene un pH dentro del rango de aproximadamente 8.3 hasta aproximadamente 8.7 (e.g., entre aproximadamente 8.4 y aproximadamente 8.6).

Otra composición ejemplar de la presente invención comprende de aproximadamente 20 mg/ml hasta aproximadamente 60 mg/ml del compuesto (ON 01210. Na); amortiguador de Tris-EDTA dentro del rango de aproximadamente 0.15 M hasta aproximadamente 0.25 M; PEG 400 dentro del rango de aproximadamente 45% peso/volumen hasta aproximadamente 55% peso/volumen, en donde la composición tiene un pH dentro del rango de aproximadamente 8.4 hasta aproximadamente 8.6, y el compuesto es sustancialmente estable en la composición a desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 40°C durante al menos aproximadamente 120 dias.

Se prefieren las formulaciones descritas en la presente que tienen un PH dentro de un rango de aproximadamente 7.5 hasta aproximadamente 9.2. Se prefiere un pH alto, e . g . , de aproximadamente 8.5. Se prefieren las composiciones que comprenden entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 90% de al menos un co-solvente, e .g. , al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 5% al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%/ al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55% al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 85%, y al menos aproximadamente 90%.

El término "co-solvente", como se utiliza en la presente, incluye pero no se limita a, excipientes solubles en agua conocidos en la técnica que incluyen polímeros solubles en agua tales como polietilenglicol (PEG), (e.g., PEG 400), polipropilenglicol, poliglicerol, DMA, propilenglicol , glicerol, etanol, sorbitol, y alcohol isopropilico .

La viscosidad de la formulación, por ejemplo, puede ajustarse utilizando un agente modificador de viscosidad adecuado, por ejemplo, carboximetil celulosa o cualquiera de los excipientes similares muy conocidos en la técnica. Ver, e.g., Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de excipientes farmacéuticos) . La viscosidad del agente modificador será biocompatible y adecuado para administración parenteral. La concentración del agente de suspensión podría variar de 0.1 a 5%. La cantidad preferida se encuentra en el rango de aproximadamente 1%.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a humanos y otros animales de manera oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal, o como un rocío oral o nasal.

En algunos casos, a fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable retrasar la absorción del fármaco por inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión liquida de un material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco depende por tanto de su tasa de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.

Las formas de depósito inyectable se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida . Dependiendo de la relación del fármaco al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del fármaco puede controlarse. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias o incorporando agentes esterilizadores en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril o en otro medio inyectable estéril justo antes de su uso.

Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio, o fosfato dicálcico y/o (a) rellenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetil celulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y acacia; (c) humectantes tales como glicerol; (d) agentes desintegradores tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (e) agentes retardadores de solución tales como parafina; (f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol; (h) absorbentes tales como caolín, y arcilla de bentonita, y (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes amortiguadores .

También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como rellenadores en cápsulas de gelatina de relleno blando o duro utilizando excipientes como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y lo similar.

Las formas de dosis sólidas de tabletas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Estos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser también de una composición que libera el (los) ingrediente (s) activo (s) solamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse incluyen estructuras poliméricas y ceras.

Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizadores y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, etil carbonato, etil acetato, alcohol bencílico, bencil benzoato, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de maní, de maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos.

Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificadores y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y pre-formadores .

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílieos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metalhidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden' prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y en consecuencia se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo.

La presente invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos, siendo entendido, sin embargo, que la invención no se limita a los detalles específicos de estos Ejemplos.

EJEMPLOS EJEMPLO 1. EL EFECTO DE (E) -4-CARBOXIESTIRIL-4- CLOROBENCILSULFONA (ON 1210 Na) EN LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS La solución de la sustancia de prueba ON 01210. Na se evaluó por sus posibles efectos en la cicatrización de heridas en un modelo de ratón de lesión cutánea. La sustancia de prueba se administró subcutáneamente (SC) en dos regímenes de dosis: el primero fue 24 horas y 15 minutos antes de la perforación en piel y el segundo fue 4 horas y 15 minutos antes de la perforación en piel. El cierre porcentual de la herida (%) se determinó en los días, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 y 22, y el tiempo medio de cierre (CT50) se obtuvo entonces. Se utilizo ANOVA de una vía seguido por la prueba de Dunnett para determinar una diferencia significativa entre el control con vehículo y los grupos tratados en puntos de tiempo individuales. Se consideran diferencias significativas a un nivel de P< 0.05.

Los resultados se resumen en la siguiente tabla: Tabla 1. El efecto de (E) -4-CARBOXIESTIRIL-4-CLOROBENCIL SULFONA SOBRE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS Tratamiento Ruta Dosis El Cierre de la Herida (%) Día 1 Día 3 Día 5 Día 7 Día 9 Día 11 Día 13 Vehículo 10 ml/kg x 2 Media 0.0 16.0 32.5 55.6 69.6 80.5 (Solución Placebo ON 01210.Na) (-4 hr, -15 min) SEM 0.0 6.8 6.5 6.0 3.1 1.9 Solución ON 01210.Na SC 500 mg kg 2 Media 0.0 29.8* 41.3* 51.8* 64.8 76.1 88.3* (-24 hr, -15 min) SEM 0.0 3.5 1.9 1.9 3.2 2.4 2.0 Solución ON 01210.Na SC 500 mg/k 2 Media 0.0 23.0† 32.1 42.7 56.8 71.7 87.5* (-4 hr, -15 min) SEM 0.0 4.9 4.7 4.5 4.7 2.4 2.1 (2/8 seco) Tratamiento Ruta Dosis El Cierre de la Herida (%) Día 15 Día 17 Día 19 Día 21 Día 22 (Días) Vehículo SC 10 ml/kg x 2 Media 91.7 97.8 100.0 100.0 100.0 9.4 (Solución Placebo ON (-4 hr, -15 min) SEM 1.1 0.9 0.0 0.0 0.0 0.6 Solución ON 01210.Na SC 500 mg/kg Media 97.0* 100.0* 100.0 100.0 100.0 7.2* (-24 hr, -15 min) SEM 0.0 0.0 0.0 0.0 03 Solución ON 01210.Na SC 500 mg/kg x 2 Media 97.1* 99.4 100.0 100.0 100.0 8.2 (-4 hr, -15 min) SEM 1.1 0.6 0.0 0.0 0.0 0.5 (2/8 seco) Se determinó el cierre de la herida (%) y el tiempo medio de cierre de la herida (CT5o) . ANOVA de una vía seguido por la prueba de Dunnett se utilizaron para la comparación entre el vehículo control y los grupos tratados. * P <0.05, vs vehículo control.

La administración subcutánea de la solución de ON 01210. Na a 500 mg/kg en el primer patrón de dosificación (24 horas y 15 minutos antes de la perforación de piel) promovió un incremento significativo en el cierre de herida en los días 3, 5, 7, 13, 15 y 17, dando como resultado una reducción significativa en el- valor CT50 (7.2 ± 0.3 días vs 0.5 ± 0.6 dias en el control con vehículo) en el modelo de ratón de lesión cutánea. Sin embargo, dos de ocho animales murieron en el día 2 cuando se proporcionaron las dos dosis de la solución de ON 01210. Na a 500 mg/kg a 4 horas y 15 minutos antes de la perforación de piel. El intervalo entre las dos dosis fue de 3 horas y 45 minutos vs 23 horas y 45 minutos en el primer patrón de dosificación. La causa de la muerte es desconocida. De manera similar, los animales sobrevivientes exhibieron un incremento 'Significativo en el cierre de la herida en los días 13 y 15; el valor CT50 resultante (8.2 + 0.5 días) fue ligeramente menor que en el control con vehículo pero la diferencia no fue estadísticamente significativa .

La solución de ON 01210. Na a 500 mg/kg SC cuando se proporcionó en dos dosis a un intervalo de 23 horas y 45 minutos promovió la cicatrización de la herida con una significativa reducción en el valor CT50 en un modelo de ratón de lesión cutánea.

EJEMPLO 2: SUSTANCIA DE PRUEBA Y PATRÓN DE DOSIFICACIÓN La solución de ON 01210. a se proporcionó por Onconova Therapeutics Inc., en forma pre-formulada . La sustancia de prueba se administró de manera subcutánea (SC) en dos patrones de dosificación, el primero fue 24 horas y 15 minutos antes de la perforación- e piel y el segundo fue 4 horas y 15 minutos antes de la perforación en piel. El tiempo de dosificación del vehículo (solución de placebo de ON 01210. Na) se proporcionó como el segundo patrón. El volumen de dosificación fue de 10 ml/kg.

El tipo de formulación se resume como sigue: Compuesto Vehículo Solubilidad(a) Color Protección Temperatura(c) Formulación de prueba contra la mg/ml Luz (b) Solución Solución S Sin N Temperatura 50 ON Placebo color Ambiente 01210.Na ON O1210.Na (a) Esto se basa en la observación visual S: soluble; SS: ligeramente soluble; I: insoluble (suspensión o precipitación) (b) Y: la fórmula se mantiene en un tubo o vial de color café, o se cubre con hoja de aluminio, N: sin protección de la luz (c) RT: se preparó fresca y se almacenó a 20-25°C, 4°C): se preparó fresca y se almacenó en el refrigerador o se mantuvo en hielo.

Animales: ratones ICR machos con un peso de 24 + 2 g se proporcionaron por BioLasco Taiwan (bajo licencia de Charles River Laboratories Technology) . Los animales de prueba se alojaron individualmente en una jaula (29 x 18 x 13 cm) después del experimento de lesión en piel. Todos los animales se mantuvieron en una temperatura controlada (21-23°C) y en un ambiente de humedad (50% - 70%) con ciclos de 12 horas de luz/oscuridad durante al menos tres días en MDS Pharma Services - Taiwan Laboratory, antes de utilizarse. Se proporcionó libre acceso al alimento estándar del laboratorio para los ratones [MF-18 (Oriental Yeast Co. , Ltd. Japón)] y al agua de osmosis inversa (RO) . Todos los aspectos de este trabajo incluyendo el alojamiento, la experimentación y el desecho de los animales se llevaron a cabo de acuerdo general con la guia para el cuidado y uso de animales de laboratorio (National Academy Press, Washington, D.C. 1996) .

Químicos: hexobarbital (Sigma, EUA) , salina amortiguada con fosfato (Sigma, EUA) y cloruro de sodio (Wako, Japón) .

Equipo: jaula para animales (Allentown, EUA) , Image - ProPlus (Media Cybernetics, Versión. 4.5.0.29), Pipetman (Gilson, France) y Sharp Punch, ID 12 mm (Sinter, R.O.C.). Método: Cicatrización de Heridas en la piel Se utilizaron grupos de ratones 8 ICR machos de 24 ± 2 g de peso. Durante el estudio, los animales probados se alojaron en jaulas individuales. Bajo la anestesia con hexobarbital (90 mg/kg, IP) se rasuró el hombro y la región posterior de cada animal. Se aplicó una punción aguda (ID 12 mm) para retirar la piel incluyendo el panniculus carnosus y los tejidos adherentes. La sustancia de prueba se administró • de manera subcutánea en dos patrones de dosificación, el primero fue 24 horas y 15 minutos antes de la perforación de piel, y el segundo fue 4 horas y 15 minutos antes de la perforación de piel; el tiempo de dosificación del vehículo (solución de placebo de ON 01210. Na) se proporcionó como el segundo patrón de dosificación. El área de herida, trazada sobre hojas plásticas transparentes, se midió mediante el uso de un Image - ProPlus (Media Cybernetics, Versión 4.5.0.29) en los días 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 y 22. El cierre porcentual de la herida (%) se calculó, y se analizó el tiempo medio de cierre de la herida (CT50 mediante regresión lineal utilizando Graph-Prism (Graph Software EUA) . Se aplicó ANOVA de una vía seguido por la prueba de Dunnett para comparación entre los grupos tratados y el vehículo en cada punto de tiempo de la medición. Las diferencias se consideran estadísticamente significativas a P < 0.05.

Tabla 2: Cicatrización de Heridas en la Piel de Ratón (Días 1-11) Cicatrización de Heridas en la Piel de Ratón (Días La sustancia de prueba se administró de manera ubcutánea (SC) en dos patrones de dosificación, el primero fue 24 horas y 15 minutos antes de la perforación de piel, y el segundo fue 4 horas y 15 minutos antes de la perforación de piel; el tiempo de dosificación del vehículo (solución de placebo de ON 01210. a) se proporcionó como el segundo patrón. El cierre de la herida (%) y el tiempo medio de cierre de herida (CT50) se determinaron. Se aplicó ANOVA de una vía seguido por la prueba de Dunnett para comparación entre los grupos tratados y el vehículo. *P > 0.05, vs control con vehículo.

EQUIVALENTES Los ejemplos anteriores se han representado únicamente con el propósito de ej emplificación y no pretenden restringir el alcance o las modalidades de la invención. Otras modalidades no específicamente descritas deben ser aparentes para los de experiencia ordinaria en la técnica. No obstante, se considera que tales otras modalidades caen dentro del alcance y espíritu de la presente invención. Por tanto, la invención se limita propiamente únicamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un método para promover la rápida cicatrización y/o regeneración de tejidos dañados resultantes de una herida, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de (E) -4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona, o un derivado funcional del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición farmacéutica promueve la rápida cicatrización y/o regeneración de tejidos dañados mientras retiene la composición original del tejido y minimiza las complicaciones y la formación de cicatriz.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la administración al sujeto se lleva a cabo antes del incidente de la herida.

3. El método de la reivindicación 2, en donde la administración al sujeto se lleva a cabo aproximadamente 4 horas antes del incidente de la herida.

4. El método de la reivindicación 2, en donde la administración al sujeto se lleva a cabo aproximadamente 24 horas antes del incidente de la herida.

5. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto de (E) -4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona es ON 01210. Na.

6. El método de la reivindicación 5, en donde el ON 01210. Na se formula en una composición en solución acuosa que comprende entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml de ON 01210. Na, al menos un co-solvente que comprende polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol, poliglicerol, DMA, propilenglicol , glicerol, etanol, sorbitol y alcohol isopropilico, o una combinación de los mismos, en una cantidad entre aproximadamente 25% y aproximadamente 90% peso/volumen, en donde la composición tiene un pH dentro del rango desde aproximadamente 7.0 hasta aproximadamente 9.5.

7. El método de la reivindicación 1, en donde la composición se administra por vía parenteral.

8. El método de la reivindicación 1, en donde la composición se administra por vía tópica.

9. El método de la reivindicación 1, en donde la composición se administra por vía oral.

10. Un método para controlar o aliviar el dolor asociado con una herida o tejido dañado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de (E) -4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona, o un derivado funcional del mismo, en donde el sujeto tratado con la composición muestra un proceso de cicatrización acelerado y una reducción en la severidad de la inflamación asociada con la herida o los tejidos dañados en comparación con sujetos de control no tratados.

11. El método de la reivindicación 10, en donde el proceso de cicatrización es al menos cuatro veces más rápido en sujetos tratados con la composición contra los sujetos de control no tratados al medirse después de 3 del incidente de la herida.

12. El método de la reivindicación 10, en donde la administración al sujeto se lleva a cabo antes del incidente de la herida.

13. El método de la reivindicación 10, en donde la administración al sujeto se lleva a cabo aproximadamente 4 horas antes del incidente de la herida.

14. El método de la reivindicación 10, en donde la administración al sujeto se lleva a cabo aproximadamente 24 horas antes del incidente de la herida.

15. El método de la reivindicación 10, en donde el compuesto de . (E) -4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona es ON 01210. a.

16. Un método para aliviar o aminorar los síntomas de trastornos relacionados con la destrucción o disfunción de un tejido en un mamífero, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de (E) -4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona, o un derivado funcional del mismo, en combinación con uno o más compuestos anti-inflamatorios; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición farmacéutica inhibe uno o más componentes de la trayectoria inflamatoria, y en donde la severidad de dichos síntomas se reduce en el mamífero.

17. El método de la reivindicación 16, en donde la destrucción o disfunción del tejido comprende daño a la piel térmicamente inducido, escisiones por cáncer, pólipos, úlceras, llagas de decúbito, acné, infecciones cutáneas por hongos, o una combinación de los mismos.

18. El método de la reivindicación 16, en donde la herida es una herida por incisión, una herida lacerada, una herida de penetración, una herida perforada, una herida ?or punción, una herida abierta o una herida subcutánea, o una combinación de las mismas.

19. El método de la reivindicación 15, en donde la herida es consecuencia de una enfermedad o trastorno, de cirugía, accidente o una combinación de los mismos.

20. El método de la reivindicación 15, en donde la herida es una herida externa, una herida interna o una combinación de las mismas.