CN116854686A - 瑞喹莫德的衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文披露了瑞喹莫德的衍生物，一种具有结构式I的氘化化合物或其药学上可接受的盐：本文披露了式(I)中的变量的值和示例值。还披露了式(I)化合物在治疗选自癌症、自身免疫疾病和传染性疾病的疾病的方法以及增强对抗原的免疫应答的方法中的用途。

Description

瑞喹莫德的衍生物
本申请是申请日为2018年5月18日、申请号为201880044288.9、名称为“瑞喹莫德的衍生物”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求于2017年5月19日提交的美国临时申请号62/508,722的权益。将上述申请的全部传授内容通过援引并入本文。
背景技术
瑞喹莫德(Resiquimod)(R-848)是用作免疫应答调节剂的药物，并且具有抗病毒和抗肿瘤活性。它作为局部凝胶用于治疗皮肤病损，诸如由单纯疱疹病毒和皮肤T细胞淋巴瘤引起的皮肤病损，并作为佐剂用于增强疫苗的效果。
与许多目前的药物一样，瑞喹莫德的代谢特性差，这限制了其广泛使用。一个这样的问题是代谢快，从而导致其从体内清除得过快。虽然较高的剂量可实现较高的血药水平，但通常也导致患者依从性差、不期望的副作用和治疗费用的增加。快速代谢的药物还可能使患者暴露于不期望的毒性或反应性代谢物。尽管瑞喹莫德具有有益活性，但仍然持续需要新的化合物来治疗发现瑞喹莫德对其有效的疾病和病状。
发明内容
本发明涉及咪唑并喹啉基化合物瑞喹莫德(1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇)的新型衍生物，
其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本发明还提供了包含本发明化合物的组合物，以及此类组合物在治疗疾病和病状的方法中的用途，这些疾病和病状通过施用toll样受体7和8(TLR7/TLR8)MyD88依赖性信号传导途径的激动剂、和/或阿片生长因子受体的上调剂而得到有益治疗。
在一个实施例中，本发明是一种具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3中的每一个独立地选自-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3；Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、Y3a、Y3b、Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的每一个独立地选自氢和氘；并且当R1、R2和R3中的每一个是-CH3时，Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、Y3a、Y3b、Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的至少一个是氘。
在另一个实施例中，本发明是一种治疗选自癌症、自身免疫疾病和传染性疾病的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物的步骤。
在另一个实施例中，本发明是一种在受试者中增强对抗原的免疫应答的方法，该方法包括向受试者共同施用抗原和有效量的式(I)化合物的步骤。
在另一个实施例中，本发明是一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者共同施用有效量的式(I)化合物和选自免疫治疗剂和治疗性抗体的第二治疗剂的步骤。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗选自癌症、自身免疫疾病和传染性疾病的疾病的用途。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物在制造用于治疗选自癌症、自身免疫疾病和传染性疾病的疾病的药物中的用途。
附图说明
图1A-1C以组合表示化合物107的1H NMR谱图，以信号强度(纵轴)对化学位移(ppm，横轴)作图。还示出信号积分。
图2A-2C以组合表示化合物104的1H NMR谱图，以信号强度(纵轴)对化学位移(ppm，横轴)作图。还示出信号积分。
图3A-3C以组合表示化合物113的1H NMR谱图，以信号强度(纵轴)对化学位移(ppm，横轴)作图。还示出信号积分。
图4是施用指定化合物的大鼠的平均血浆浓度对时间的曲线图。
具体实施方式
定义
术语“治疗”或改善意指减少、抑制、减弱、削弱、阻止或稳定疾病(例如，本文描绘的疾病或病症)的发展或进展，减轻疾病的严重程度或改善与该疾病相关联的症状。
“疾病”意指损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病状或病症。
应当理解，取决于合成中使用的化学材料的来源，在合成化合物中存在天然同位素丰度的一些变化。因此，瑞喹莫德的制备物将固有地含有少量氘化同位素体。尽管存在这种变化，但是与本发明化合物的稳定同位素取代的程度相比，天然丰富的稳定的氢和碳同位素的浓度小且不重要。参见例如Wada,E等人，Seikagaku[日本生物化学学会月刊]，1994，66:15；Gannes,LZ等人，Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol[比较生物化学与生理学：分子和整合生理学],1998,119:725。
在本发明的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子旨在表示那个原子的任何稳定的同位素。除非另外指出，否则当某位置被特别指定为“H”或“氢”时，该位置被理解为在其天然丰度同位素组成中具有氢。另外，除非另外指出，否则当某位置被特别指定为“D”或“氘”时，该位置被理解为具有丰度是氘的天然丰度(0.015％)的至少3340倍(即，至少50.1％氘掺入)的氘。
如本文所用，术语“同位素富集因子”意指在指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。
在各种实施例中，本发明的化合物对于每个指定氘原子具有至少3500(每个指定氘原子处的52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
术语“同位素体”是指仅在其同位素组成中不同于本发明的特定化合物的物类。
当提及本发明的化合物时，术语“化合物”是指除了可能在分子的组成原子中存在同位素变化外具有一致化学结构的分子集合。因此，本领域技术人员将清楚的是，由含有指定氘原子的特定化学结构表示的化合物还将在该结构中的指定氘位置中的一个或多个处含有较少量具有氢原子的同位素体。本发明化合物中的此类同位素体的相对量将取决于多种因素，包括用于制备化合物的氘化试剂的同位素纯度和用于制备化合物的各种合成步骤中的氘掺入效率。然而，如上文所阐述，全部的此类同位素体的相对量将小于化合物的49.9％。在其他实施例中，全部的此类同位素体的相对量将小于化合物的47.5％、小于40％、小于32.5％、小于25％、小于17.5％、小于10％、小于5％、小于3％、小于1％、或小于0.5％。
本发明还提供了本发明化合物的盐、溶剂化物或水合物。
本发明化合物的盐可以例如在化合物的碱性基团诸如氨基官能团之间形成。根据另一个实施例，该化合物是药学上可接受的酸加成盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适用于与人和其他哺乳动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理效益/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”意指在向接受者施用后能够直接或间接提供本发明化合物的任何无毒盐。“药学上可接受的抗衡离子”是在向接受者施用后从盐释放时并非毒性的盐的离子部分。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，诸如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、乳酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关无机和有机酸。此类药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一个实施例中，药学上可接受的酸加成盐包括通过诸如盐酸和氢溴酸的矿物酸形成的那些，以及尤其通过诸如马来酸的有机酸形成的那些。
如本文所用，术语“水合物”意指进一步包括化学计量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的水的化合物。
如本文所用，术语“溶剂化物”意指进一步包括化学计量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的溶剂的化合物，该溶剂诸如为水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等。
本发明的化合物(例如，氘化瑞喹莫德)可含有不对称碳原子，例如由于氘取代或以其他方式。因此，本发明的化合物可以个别对映异构体、或两种对映异构体的混合物的形式存在。因此，本发明的化合物可以外消旋混合物或非外消旋(scalemic)混合物形式，或以基本上不含另一可能立体异构体的个别对应立体异构体形式存在。如本文所用，术语“基本上不含其他立体异构体”意指存在少于25％的其他立体异构体，优选地少于10％的其他立体异构体，更优选地少于5％的其他立体异构体且最优选地少于2％的其他立体异构体。获得或合成给定化合物的个别对映异构体的方法是本领域已知的并且可在可行时应用于最终化合物或应用于起始材料或中间体。
除非另外指出，否则当所披露的化合物通过未指定立体化学的结构来命名或描绘并且具有一或多个手性中心时，应理解为代表该化合物的所有可能的立体异构体。
如本文所用，术语“稳定化合物”是指具有足以允许化合物的制造的稳定性且持续适用于本文详述的目的(例如，配制成治疗产物、用于产生治疗化合物的中间体、可分离或可储存的中间体化合物、响应于治疗剂而治疗疾病或病状)的足够时段维持化合物的完整性的化合物。
“D”和“d”均是指氘。“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体。“Tert”、“t”和“t-”各自是指叔。“US”是指美国。
“被氘取代”是指用对应数目的氘原子置换一或多个氢原子。
贯穿本说明书，变量可一般指代(例如，“每个R”)或可确切指代(例如，R1、R2、R3等)。除非另外指出，否则当一般指代变量时，意在包括该特定变量的所有具体实施例。
治疗化合物
在第一实施例中，本发明提供了一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐。在式(I)中，R1、R2和R3中的每一个独立地选自-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3；Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、Y3a、Y3b、Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的每一个独立地选自氢和氘；并且当R1、R2和R3中的每一个是-CH3时，Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、Y3a、Y3b、Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的至少一个是氘。
在第一实施例的第一方面，R1、R2和R3中的每一个独立地选自-CH3和-CD3。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第二方面，Y1a和Y1b是相同的；Y2a和Y2b是相同的；Y3a和Y3b是相同的；并且Y4a、Y4b、Y4c和Y4d是相同的。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第三方面，Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的每一个是氢。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第四方面，Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的每一个是氘。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第五方面，Y1a和Y1b中的每一个是氘。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第六方面，Y1a和Y1b中的每一个是氢。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第七方面，Y2a和Y2b中的每一个是氘。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第八方面，Y2a和Y2b中的每一个是氢。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第九方面，Y3a和Y3b中的每一个是氘。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第十方面，Y3a和Y3b中的每一个是氢。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第十一方面，R1是-CD3。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第十二方面，R1是-CH3。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第十三方面，R2和R3中的每一个是-CD3。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第十四方面，R2和R3中的每一个是-CH3。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第十五方面，在式(I)中未指定为氘或D的任何原子以其天然同位素丰度存在。
在第一实施例的第十六方面，Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的每一个是氢；Y1a和Y1b是相同的；Y2a和Y2b是相同的；Y3a和Y3b是相同的；并且R2和R3是相同的。式(I)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第十七方面，Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的每一个是氢；Y1a和Y1b是相同的；Y2a和Y2b是相同的；Y3a和Y3b是相同的；并且R2和R3是相同的；并且Y2a、Y2b、Y3a、Y3b、R1、R2和R3的值选自下表1中列出的值：
表1
对于由表1中列出的式(I)的变量的值限定的化合物，未指定为氘或D的任何原子均以其天然同位素丰度存在。
在第一实施例的第十八方面，Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的每一个是氘；Y1a和Y1b是相同的；Y2a和Y2b是相同的；Y3a和Y3b是相同的；并且R2和R3是相同的。式(1)的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第一实施例的各个方面所述。
在第一实施例的第十九方面，Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的每一个是氘；Y1a和Y1b是相同的；Y2a和Y2b是相同的；Y3a和Y3b是相同的；并且R2和R3是相同的；并且Y2a、Y2b、Y3a、Y3b、R1、R2和R3的值选自下表2中列出的值：
表2
对于由表2中列出的式(I)的变量的值限定的化合物，未指定为氘或D的任何原子均以其天然同位素丰度存在。
在第一实施例的第二十方面，该化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在第一实施例的第二十一方面，该化合物选自：
以及
在第一实施例的第二十二方面，该化合物选自：
以及或其药学上可接受的盐。
在第二实施例中，本发明提供了一种由式1a表示的式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：R1选自-CH3和-CD3；Y1a和Y1b是相同的并且选自氢和氘；并且Y2a和Y2b是相同的并且选自氢和氘。
在第二实施例的第一方面，Y2a和Y2b是氢。式(Ia)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第二实施例的各个方面所述。
在第二实施例的第二方面，R1是-CD3并且Y1a和Y1b中的每一个是氘。式(Ia)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第二实施例的各个方面所述。
在第二实施例的第三方面，R1是-CH3并且Y1a和Y1b中的每一个是氢。式(Ia)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第二实施例的各个方面所述。
在第二实施例的第四方面，该化合物由以下结构式表示：
或其药学上可接受的盐。
在第三实施例中，本发明提供了一种由式1b表示的式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：R2和R3中的每一个独立地选自-CH3和-CD3；Y2a和Y2b是相同的并且选自氢和氘；并且Y3a和Y3b是相同的并且选自氢和氘。
在第三实施例的第一方面，Y2a和Y2b是氢。式(Ib)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第三实施例的各个方面所述。
在第三实施例的第二方面，Y3a和Y3b是氢。式(Ib)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第三实施例的各个方面所述。
在第三实施例的第三方面，R2和R3是相同的。式(Ib)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第三实施例的各个方面所述。
在第三实施例的第四方面，R2和R3是-CH3。式(Ib)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第三实施例的各个方面所述。
在第三实施例的第五方面，R2和R3是-CD3。式(Ib)中的变量的其余值和示例值如上文和下文相对于第三实施例的各个方面所述。
在第三实施例的第六方面，该化合物由以下结构式表示：
或其药学上可接受的盐。
在第一、第二和第三实施例的各个方面，在任何所述方面中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
在第一、第二和第三实施例的各个方面，在任何所述方面中未指定为氘的任何原子以至少90％、至少95％、或至少99％的同位素丰度存在。
在第四实施例中，本发明是一种药物组合物，该药物组合物包含上述第一、第二和第三实施例中的任一方面的化合物，以及药学上可接受的载体。
在第五实施例中，本发明是一种治疗选自癌症、自身免疫疾病和传染性疾病的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的第一、第二和第三实施例的任一方面的化合物、或第四实施例的药物组合物的步骤。
癌症的实例包括黑色素瘤(包括复发性黑色素瘤、转移性黑色素瘤和粘膜黑色素瘤)、皮肤T细胞淋巴瘤、结节性基底细胞癌、胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性星形少突胶质细胞瘤(Anaplastic Astro-oligodendroglioma)、成胶质细胞瘤和膀胱癌。
自身免疫疾病的实例包括类风湿性关节炎、狼疮、乳糜泻、肖格伦综合征、风湿性多肌痛、多发性硬化、强直性脊柱炎、1型糖尿病、斑秃、血管炎和颞动脉炎。
传染性疾病的实例包括疣、流感病毒感染、结核病、乙型肝炎、感冒、链球菌感染、尿路感染、肺炎、性传播疾病、HIV和疟疾。
在第五实施例的一个方面，该疾病是皮肤T细胞淋巴瘤。
在第六实施例中，本发明是一种在受试者中增强对抗原的免疫应答的方法，该方法包括向受试者共同施用抗原和有效量的第一、第二和第三实施例的任一方面的化合物、或第四实施例的药物组合物的步骤。
在第六实施例的第一方面，抗原选自癌抗原、流感抗原、乙型肝炎病毒抗原。如本文所用，术语“癌抗原”是指由癌细胞表达但不由健康细胞表达或由癌细胞以比健康细胞高得多的浓度表达的蛋白质或碳水化合物。肿瘤抗原的实例包括非精原生殖细胞肿瘤的甲胎蛋白(AFP)、乳腺癌的CA 15-3、胰腺癌的CA 19-9、胃肠道肿瘤的CA 50、卵巢/腹膜癌的CA125、胃肠道肿瘤和实体内部器官肿瘤的癌胚抗原(CEA)、非精原生殖细胞肿瘤和绒毛膜癌的人绒毛膜促性腺激素(HCG)、多发性骨髓瘤的微球蛋白-β2亚基(b2-M)、小细胞肺癌的神经元特异性烯醇酶(NSE)、乳腺癌的NY-BR-40、前列腺癌的前列腺特异性抗原(PSA)、黑色素瘤的泌尿系统肿瘤相关抗原(UTAA)、癌症的NY-ESO-1家族/睾丸家族、黑色素瘤的糖蛋白100(gp100)、黑色素瘤相关抗原3(MAGE-A3)、CDX-1401(对与NY-ESO-1肿瘤抗原连接的树突细胞受体DEC-205具有特异性的完整人单克隆抗体)、长肽疫苗7(LPV7，由七个合成长肽(SLP)的组合组成的肽疫苗，该等长肽各自大小为约30个氨基酸，并衍生自癌-睾丸抗原(CTA)和黑素细胞分化蛋白(MDP))、自体肿瘤裂解物以及其他肿瘤抗原。
在第六实施例的第二方面，癌抗原选自NY-ESO-1蛋白、NY-ESO-1b肽、gp100、MAGE-3、CDX-1401、LPV7和自体肿瘤裂解物。
在第七实施例中，本发明是一种治疗癌症的方法，该方法包括以下步骤：向有需要的受试者共同施用有效量的第一、第二和第三实施例的任一方面的化合物、或第四实施例的药物组合物；以及选自免疫治疗剂和治疗性抗体的第二治疗剂或多于一种第二治疗剂。
免疫治疗剂的实例包括白介素(IL-2、IL-7、IL-12)、细胞因子(干扰素、G-CSF、咪喹莫特(Imiquimod))、趋化因子(CCL3、CCL26、CXCL7)、免疫调节性酰亚胺药物(IMiD，诸如沙利度胺(thalidomide)及其类似物来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)和阿普司特(ampremilast))、磷酸胞嘧啶-鸟苷、寡脱氧核苷酸和葡聚糖。免疫治疗剂还包括检查点抑制剂。
如本文所用，“检查点抑制剂”是指阻断由一些类型的免疫系统细胞(诸如T细胞)和一些癌细胞产生的某些蛋白质的药剂。这些蛋白质有助于抑制检查中的免疫应答，并可以防止T细胞杀死癌细胞。当这些蛋白质被阻断时，免疫系统上的“刹车”被释放并且T细胞能够更好地杀死癌细胞。在T细胞或癌细胞上发现的检查点蛋白的实例包括PD-1/PD-L1和CTLA-4/B7-1/B7-2。
检查点抑制剂的实例包括PD-1抑制剂派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)；PD-L1抑制剂阿特朱单抗(Tecentriq)、阿维单抗(Bavencio)；以及CTLA-4抑制剂：伊匹单抗(Yervoy)。
在第七实施例的第一方面，免疫治疗剂是检查点抑制剂。
在第七实施例的第二方面，免疫治疗剂是刺激抗癌免疫力的药剂。此类药剂包括CD40激动剂和OX40激动剂。CD40激动剂的实例包括CD40激动性抗体(例如，单克隆抗体)。特定的CD40激动剂包括APX005M、CP-870,893(辉瑞公司(Pfizer))、达赛图珠单抗(Dacetuzmumab)(西雅图遗传学公司(Seattle Genetics))和Chi Lob 7/4(南安普敦大学(Univ.of Southampton))。OX40激动剂的实例包括OX40激动性抗体(例如，单克隆抗体)。特定的OX40激动剂包括MED16469(米迪缪尼有限公司(MedImmune))、MED16383(米迪缪尼有限公司)、MED10562(米迪缪尼有限公司)、PF-04518600(辉瑞公司)、MOXR0916(基因泰克公司(Genentech))、GSK3174998(葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))和INCAGN01949(Agenux/因赛特公司(Incyte))。
在第七实施例的第三方面，治疗癌症的方法包括以下步骤：向有需要的受试者共同施用有效量的第一、第二和第三实施例的任一方面的化合物、或第四实施例的药物组合物；以及选自检查点抑制剂、CD-40激动性抗体、OX-40激动性抗体、或其组合的免疫治疗剂。例如，有效量的第一、第二和第三实施例的任一方面的化合物、或第四实施例的药物组合物可以与检查点抑制剂和CD-40激动性抗体组合施用。在另一个实例中，有效量的第一、第二和第三实施例的任一方面的化合物、或第四实施例的药物组合物可以与检查点抑制剂和OX-40激动性抗体组合施用。
在第七实施例的第四方面，治疗性抗体选自对EGFR具有选择性的抗体和对Her 2具有选择性的抗体。
如本文所用，“EGFR”是指表皮生长因子受体(EGFR；ErbB-1；人体中的HER1)，一种跨膜蛋白，是细胞外蛋白配体的表皮生长因子家族(EGF家族)成员的受体。对EGFR具有选择性的抗体的实例包括西妥昔单抗(Erbitux)、Depatuxizumab mafodotin、Futuximabfor、英加妥珠单抗(Imgatuzumab)、Laprituximab emtansine、马妥珠单抗、耐昔妥珠单抗(Necitumumab)、尼妥珠单抗(Theracim、Theraloc)、帕尼单抗(Vectibix)和扎鲁木单抗(Zalutumumab)。
如本文所用，“Her 2”是指人表皮生长因子受体2，也称为受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2、CD340(分化簇340)、原癌基因Neu、Erbb2(啮齿类)、或ERBB2(人)。它是人体中由ERBB2基因编码的蛋白质，并且是人表皮生长因子受体(HER/EGFR/ERBB)家族的成员。对Her2具有选择性的抗体的实例包括曲妥珠单抗(赫塞汀)、帕妥珠单抗(Perjeta)和Ado-曲妥珠单抗Emtansine(Kadcyla，也称为TDM-1)。
式I化合物的合成可以由本领域普通合成化学家容易地实现。相关程序和中间体披露于例如美国专利号5,389,640、6,200,592、6,245,776、6,348,462和6,486,168中，这些专利的相关传授内容通过援引并入本文。
可以利用对应氘化试剂和任选的其他含同位素试剂和/或中间体合成本文所述的化合物，或援用本领域已知的用于将同位素原子引入化学结构的标准合成方案来进行此类方法。
组合物
本发明还提供了药物组合物，这些药物组合物包含有效量的式I化合物(例如，包括本文中的任何式)、或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及药学上可接受的载体。在与制剂的其他成分相容的意义上，一种或多种载体是“可接受的”，并且在药学上可接受的载体的情况下，该一种或多种载体在药物中以对其接受者无害的量使用。
可以在本发明的药物组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
如果需要，可通过本领域众所周知的方法提高本发明化合物在药物组合物中的溶解度和生物利用度。一种方法包括在制剂中使用脂质赋形剂。参见“Oral Lipid-BasedFormulations:Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)[基于脂质的口服制剂：增强不充分水溶性药物的生物利用度(药物和医药科学)]”，David J.Hauss编辑，Informa Healthcare[信息医疗]，2007；以及“Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral DrugDelivery:Basic Principles and Biological Examples[脂质赋形剂在改进经口和肠胃外药物递送中的作用：基本原理和生物实例]”，Kishor M.Wasan编辑，Wiley-Interscience[威立国际科学]，2006。
提高生物利用度的另一种已知方法是使用本发明化合物的无定形形式，该化合物任选地与泊洛沙姆诸如LUTROLTM和PLURONICTM(巴斯夫公司(BASF Corporation))、或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物一起配制。参见美国专利7,014,866以及美国专利公布20060094744和20060079502。
本发明的药物组合物包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括颊面和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用的那些。在某些实施例中，本文所述的式的化合物经口腔施用。在某些实施例中，本文所述的式的化合物透皮施用(例如，使用透皮贴剂或离子电渗技术)。其他制剂可以方便地以单位剂型(例如，片剂、缓释胶囊)和脂质体提供，并且可以通过药学领域熟知的任何方法来制备。参见例如Remington’s PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学]，宾夕法尼亚州费城的Mack出版公司(Mack PublishingCompany,Philadelphia,PA)(第17版，1985)。
这种制备方法包括使诸如载体的成分与待施用的分子结合的步骤，该载体构成一种或多种助剂。通常，通过使活性成分与液体载体、脂质体或精细分散的固体载体或它们两者均匀且紧密地结合，然后如果需要的话，使产品成形，以制备组合物。
在某些实施例中，口服施用化合物。适于口服施用的本发明组合物可呈现为离散单元，诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊、药囊或片剂；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油液体乳液；油包水液体乳液；填充于脂质体中；或作为大丸剂等。软明胶胶囊可适用于含有此类悬浮液，这可有益地增加化合物吸收速率。
就用于口服使用的片剂而言，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加多种润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
适用于口服施用的组合物包括：在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含这些成分的锭剂；以及在惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂。
用于肠胃外施用的组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和致使制剂与预定接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可包括助悬剂和增稠剂。制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如，密封的安瓿和小瓶，并且可存储于冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前即时添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
此类注射溶液可呈例如无菌可注射水性或油性悬浮液形式。该悬浮液可以根据本领域已知技术，使用合适的分散剂或湿润剂(例如，吐温80)和助悬剂配制。无菌可注射制剂还可以是处于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂之中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，处于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以采用的是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任意温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油类例如橄榄油或蓖麻油、尤其是它们的聚氧乙烯化的形式也是如此。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的药物组合物可以按用于经直肠施用的栓剂的形式施用。这些组合物可以通过将本发明的化合物与适合的非刺激性赋形剂进行混合来制备，该赋形剂在室温下是固体而在直肠温度下为液体，并因此在直肠中将融化以释放活性组分。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以通过鼻喷雾或吸入施用。此类组合物是根据药物配制领域熟知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、用来提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。参见例如：授予阿莱克萨分子递送公司(Alexza Molecular Delivery Corporation)的Rabinowitz JD和Zaffaroni AC的美国专利6,803,031。
本发明的药物组合物可以按脂质体制剂的形式施用。
当期望的治疗涉及可通过局部施用而容易地接近的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部施用尤其有用。对于局部施用到皮肤上，药物组合物应用合适的软膏配制，该软膏含有悬浮或溶于载体中的活性成分。用于本发明化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。替代性地，药物组合物可以用含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适洗剂或乳膏配制。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂制剂或以合适的灌肠制剂局部地施用于低位肠道。局部透皮贴剂和离子电渗施用也包括在本发明中。
在另一个实施例中，本发明的组合物进一步包含第二治疗剂。第二治疗剂可选自已知具有有利特性或在和与式(I)化合物具有相同作用机制的化合物一起施用时表明有利特性的任何化合物或治疗剂。此类药剂包括被指出适用于与瑞喹莫德组合的那些，包括但不限于NY-ESO-1蛋白、Montanide-51VG、CDX-1401、poly-ICLC(羧甲基纤维素、聚肌胞苷酸(polyinosinic-polycytidylic acid)和聚L-赖氨酸双链RNA的复合物)、LPV7、破伤风肽(破伤风类毒素辅助肽QYIKANSKFIGITEL)、自体肿瘤裂解物、CDX-1307(靶向甘露糖受体的人单克隆抗体，与人绒毛膜促性腺激素-β链(hCG-β)融合)，上皮癌(包括膀胱癌)经常表达的肿瘤抗原)以及其他化学治疗剂。
在另一个实施例中，本发明提供本发明化合物和任何上述第二治疗剂中的一者或多者的独立剂型，其中化合物和第二治疗剂彼此相关联。如本文所用，术语“彼此相关联”意指独立剂型包装在一起或以其他方式彼此附接，使得显而易见的是独立剂型旨在一起销售和施用(在彼此的小于24小时内、连续地或同时地)。
在本发明的药物组合物中，本发明化合物以有效量存在。如本文所用，术语“有效量”是指当在恰当的给药方案中施用时足以治疗(治疗性或预防性地)目标病症的量。例如，为了减少或减轻所治疗病症的严重程度、持续时间或进展，防止所治疗病症的发展、引起所治疗病症的消退，或增强或改善另一疗法的一个或多个预防或治疗效果。
关于动物和人的剂量(以每平方米体表面的毫克数计)的相互关系描述于Freireich等人，(1966)Cancer Chemother Rep[癌症化疗报告]50:219。体表面积可大致地由患者的身高和体重确定。参见例如Scientific Tables[科学用表],GeigyPharmaceuticals,Ardsley,N.Y.[纽约州阿德斯里的嘉基制药],1970,537。
在一个实施例中，本发明化合物的有效量可以在约0.1mg/天至约500mg/天的范围内。在该实施例的更具体的方面，本发明化合物的有效量在约1.0mg-400mg/天、约5mg-300mg/天、约10mg-250mg/天、约20mg-200mg/天、约50mg-200mg/天和约100mg-200mg/天的范围内。有效剂量可一天一次作为单剂量施用，或一天两次、三次或四次作为分次剂量施用，例如每天一次50mg或每天两次25mg；每天一次100mg，或每天两次50mg；或每天一次200mg，或每天两次100mg。
如本领域技术人员所认识到的，有效剂量还将取决于治疗的疾病、疾病的严重程度、施用途径、患者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂使用、与其他治疗性处理共同使用(诸如使用其他药剂)的可能性以及治疗医师的判断而变化。例如，可以通过参考式(I)化合物的处方信息确定选择有效剂量的指导。
对于包含第二治疗剂的药物组合物，第二治疗剂的有效量在通常用于仅使用该药剂的单一疗法方案的剂量的约20％与100％之间。优选地，有效量在正常单一治疗剂量的约70％与100％之间。这些第二治疗剂的正常单一治疗剂量是本领域熟知的。参见例如Wells等人编辑，Pharmacotherapy Handbook[药物疗法手册]，第2版,康涅狄格州斯坦福德的阿普尔顿和兰格公司(Appleton and Lange,Stamford,Conn.)(2000)；PDR Pharmacopoeia[PDR药典]，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000[塔拉斯孔便携式药典2000],豪华版,加利福尼亚州罗玛琳达的塔拉斯孔出版社(Tarascon Publishing,Loma Linda,Calif.)(2000)，其中的每一者均通过援引以其全文并入本文。
预期上文提及的第二治疗剂中的一些将与本发明化合物协同地起作用。当发生这种情况时，将允许第二治疗剂和/或本发明化合物的有效剂量从单一疗法中所需的有效剂量减少。这具有以下优点：使本发明化合物的第二治疗剂的毒性副作用最小化、功效的协同改善、改善的施用或使用便利性和/或化合物制备或配制的减少的总费用。
治疗方法
本发明提供了一种在有需要的患者中治疗通过瑞喹莫德有益地治疗的疾病的方法，该方法包括向患者施用有效量的本发明的化合物或组合物的步骤。此类疾病包括但不限于肿瘤，诸如黑色素瘤(复发性、转移性或粘膜性)、皮肤T细胞淋巴瘤、结节性基底细胞癌、神经胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性星形少突胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、膀胱癌和蕈样真菌病；光化性角化病；疣；过敏，包括过敏性鼻炎和哮喘；结核病(包括潜伏性的)；乙型肝炎；流感和其他晚期恶性肿瘤。
本文披露的化合物还可以在流感疫苗接种期间作为增强剂或佐剂施用。
鉴别需要这种治疗的患者可在患者或健康护理专业人员的判断内，并且可以是主观的(例如，意见)或客观的(例如，可通过测试或诊断方法测量)。
在另一个实施例中，以上治疗方法中的任一种包括向有需要的患者共同施用一或多种第二治疗剂的进一步步骤。第二治疗剂的选择可由已知适用于与本发明化合物共同施用的任何第二治疗剂作出。第二治疗剂的选择还取决于待治疗的特定疾病或病状。可用于本发明的方法中的第二治疗剂的实例是上文阐述的与包含本发明化合物和第二治疗剂的组合物组合使用的那些。
具体地讲，本发明的组合疗法包括将式I化合物和第二治疗剂共同施用给有需要的患者以治疗以下病状(具体的第二治疗剂在适应症后的括号中指出)：肿瘤(NY-ESO-1蛋白；Montanide ISA 51VG)；复发性黑色素瘤；IIA期黑色素瘤；IIB期黑色素瘤；IIC期黑色素瘤；IIIA期黑色素瘤；IIIB期黑色素瘤；IIIC期黑色素瘤；IV期黑色素瘤(Montanide ISA51VG)；黑色素瘤(gp100)；晚期恶性肿瘤(CDX-1401和/或Poly-ICLC)；黑色素瘤；转移性黑色素瘤；粘膜黑色素瘤(肽疫苗(LPV7)，与破伤风肽和/或PolyICLC组合)；神经胶质瘤；间变性星形细胞瘤；间变性星形少突胶质细胞瘤；成胶质细胞瘤(自体肿瘤裂解物脉冲DC接种)；膀胱癌(CDX-1307)；过敏(邻苯二甲酸盐)。
如本文所用，术语“共同施用”意指第二治疗剂可与本发明化合物一起以单一剂型的一部分(诸如，如上所述的包含本发明化合物和第二治疗剂的本发明组合物)或独立的多个剂型形式施用。替代性地，另外的药剂可在施用本发明化合物之前、与其连续地或在其之后施用。在这种组合疗法治疗中，本发明化合物和一种或多种第二治疗剂均通过常规方法施用。向患者施用包含本发明化合物和第二治疗剂两者的本发明组合物不排除在疗程期间的另一时间向所述患者分开施用所述相同治疗剂、任何其他第二治疗剂或任何本发明化合物。
在本发明的一个实施例中，当将第二治疗剂施用给受试者时，本发明化合物的有效量小于其在不施用第二治疗剂的情况下的有效量。在另一个实施例中，第二治疗剂的有效量小于其在不施用本发明化合物的情况下的有效量。以此方式，与任一药剂的高剂量相关联的不期望的副作用可最小化。其他潜在优点(包括但不限于改善的给药方案和/或减少的药物成本)将是本领域技术人员显而易见的。
在另一方面，本发明提供了式I化合物单独或与上述第二治疗剂中的一种或多种一起在制造呈单一组合物或独立剂型形式的用于在患者中治疗或预防上文阐述的疾病、病症或症状的药物中的用途。本发明的另一方面是一种用于在患者中治疗本文描述的疾病、病症或其症状的式I化合物。
实例
示例性合成
在下文描述的实例中使用以下缩写
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EA 乙酸乙酯
FCC 快速柱色谱
h 小时
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
mCPBA 3-氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
NMR 核磁共振
PE 石油醚
rt 室温
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员熟知的多种方法来制备。举例来说，本发明的化合物可以使用以下描述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法，或如本领域技术人员所认识到的其变型进行合成。可以通过遵循通用方案1中概述的步骤合成本发明的化合物，该方案包括组装中间体I-a、I-b、I-c、I-d和I-e的不同顺序。起始材料可商购获得，或通过所报道文献中的或如图所示的已知程序制备。例如，试剂和氘化试剂可购买或通过已知方法容易地制备，以制备在指定为D的每个位置处具有大于90％，诸如大于95％的氘掺入的式I、Ia或Ib的化合物。此类氘化试剂包括可购自西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich)的99.5原子％D同位素纯度的d5-乙醇、可购自西格玛奥德里奇的99.9原子％D同位素纯度的丙酮-d6以及氘化的氢化铝锂(LiAlD4)。
通用方案1概述了使用中间体I-a、I-b、I-c、I-d和I-e来制备式(I)化合物的一般方法。
通用方案1
其中Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、Y3a、Y3b、Y4a、Y4b、Y4c、Y4d、R1、R2和R3如以上式(I)中所定义。
在通用方案1中，1-a和1-b在对甲苯磺酸的存在下且在溶剂例如乙酸乙酯中发生环化提供三环中间体I-c。在溶剂例如二氯甲烷中使用氧化剂(例如，3-氯过氧苯甲酸(mCPBA))氧化I-c提供I-d。在溶剂中用三氯乙酰基异氰酸酯处理I-d，然后在溶剂例如甲醇中用碱例如甲醇钠进行处理，提供期望的式(I)化合物。
在通用方案1中，1-a和1-b在对甲苯磺酸的存在下且在溶剂例如乙酸乙酯中发生环化提供三环中间体I-c。在溶剂例如二氯甲烷中使用氧化剂(例如，3-氯过氧苯甲酸(mCPBA))氧化I-c提供I-d。在溶剂中用三氯乙酰基异氰酸酯处理I-d，然后在溶剂例如甲醇中用碱例如甲醇钠进行处理，提供期望的式(I)化合物。
实例1：化合物107，1-(4-氨基-2-((乙氧基-d5)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇
步骤1.2-氯-N-(4-氯喹啉-3-基)乙酰胺(化合物3)
向0℃下化合物1(2.0g，11.2mmol，1当量)和三乙胺(3.4g，33.6mmol，3当量)在DCM(40mL)中的溶液里添加氯乙酰氯(2.52g，22.4mmol，2当量)，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl、水和盐水洗涤，并真空浓缩。通过FCC纯化粗残余物(用PE/EA：1/1洗脱)，得到化合物3(1.2g，39.5％)。TLC：用PE/EA：1/1洗脱；化合物1Rf＝0.4；化合物3Rf＝0.6。
步骤2.N-(4-氯喹啉-3-基)-2-(乙氧基-d5)乙酰胺(化合物5)
向0℃下氢化钠(0.42g，在油中60％，10.6mmol，3.0当量)在THF中的混合物添加在THF(10mL)中的乙醇-d5(4，0.54g，10.6mmol，3.0当量)并且将所得混合物在0℃下搅拌0.5h。然后添加三丁基碘化铵(TBAI，0.27g)以及化合物3(0.9g，3.52mmol，1.0当量)的THF(10mL)溶液，将所得混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过FCC纯化所得粗产物(用PE/EA：1/1洗脱)，得到化合物5(0.5g，53％)。TLC：用PE/EA：1/1洗脱；化合物3Rf＝0.6；化合物5Rf＝0.5。
步骤3.1-(2-((乙氧基-d5)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物7)
将化合物5(0.5g，1.86mmol，1当量)、化合物胺6(0.25g，2.79mmol，1.5当量)和对甲苯磺酸(50mg，当量)的混合物在密封管中于125℃下加热15h，然后使反应混合物冷却至室温。添加二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液，并将所得混合物搅拌15min。分离有机层，并按顺序用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，经K2CO3干燥，过滤并真空浓缩。通过FCC纯化粗残余物(用DCM/MeOH：15/1洗脱)，得到化合物7(0.6g，94％)。TLC：用DCM/MeOH：10/1洗脱；化合物5Rf＝0.9；化合物7Rf＝0.4。
步骤4.2-((乙氧基-d5)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物(化合物8)
向0℃下化合物7(0.6g，1.96mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液里添加mCPBA(0.68g，3.92mmol，2当量)。然后将所得混合物在0℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌3h。将反应物用二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释，然后搅拌15分钟。分离水层并用二氯甲烷(3×25mL)萃取，并且将合并的有机部分经碳酸钾干燥，过滤，并减压浓缩。通过FCC纯化粗残余物(用DCM/MeOH：15/1洗脱)，得到化合物8(0.5g，79％)。TLC：用DCM/MeOH：10/1洗脱；化合物7Rf＝0.4；化合物8Rf＝0.3。
步骤5.1-(4-氨基-2-((乙氧基-d5)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物107)
在搅拌下向0℃下化合物8(0.3g，0.94mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液里添加三氯乙酰基异氰酸酯9(0.29g，1.55mmol，1.66当量)。将反应物在0℃下搅拌15分钟，然后在55℃下搅拌1h。将混合物减压浓缩，并将所得残余物溶于甲醇(10mL)中。添加甲醇钠(0.46g，8.43mmol，9.0当量)并将所得混合物在55℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将混合物减压浓缩并且通过FCC纯化所得残余物(用DCM/MeOH：15/1洗脱)，得到化合物I-1(0.15g，50％)。TLC：用DCM/MeOH：10/1洗脱；化合物8Rf＝0.3；化合物107Rf＝0.4。CDCl3中的1H NMR如图1A至1C所示。LCMS：m/z 320.25[M+H]+。
实例2：化合物104，2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)丙-1,1,1,3,3,3-d6-2-醇
步骤1.2-羟基-2-(甲基-d3)丙腈-3,3,3-d3(10)
向0℃下丙酮-d6(10g，249mmol，1当量)在DCM(100mL)中的溶液里添加TMS-CN(29.7g，299mmol，1.2当量)和氯化锌(7.9g，24.9mmol，0.1当量)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤、真空浓缩，得到粗化合物10(9.1g 55％)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2.2-(氨基甲基)丙-1,1,1,3,3,3-d6-2-醇(6a)
向0℃下化合物10(3.0g，44.7mmol，1当量)在THF(30mL)中的溶液里添加LiAlH4(3.4g，89.4mmol，2当量)，并将所得混合物在70℃下搅拌3h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物6a(0.9g，28％)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3.N-(4-氯喹啉-3-基)-2-乙氧基乙酰胺(5a)
将化合物1(1.0g，5.6mmol，1当量)和三乙胺(1.7g，16.8mmol，3当量)溶于DCM(20mL)中，并将所得混合物冷却至0℃。添加化合物2a(1.37g，11.2mmol，2当量)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl洗涤，真空浓缩。通过FCC纯化所得粗产物(用PE/EA：1/1洗脱)，得到化合物5a(0.6g，40％)。TLC：用PE/EA：1/1洗脱；化合物1Rf＝0.4；化合物5a Rf＝0.5。
步骤4.2-((2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)丙-1,1,1,3,3,3-d6-2-醇(7a)
将有特氟隆内衬的压力容器中的化合物5a(0.5g，1.78mmol，1当量)、化合物6a(0.25g，3.5mmol，2当量)和对甲苯磺酸(0.05g)的混合物在125℃下加热15h，并且冷却至室温。添加二氯甲烷(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)，并将所得混合物搅拌15min。分离有机层，并按顺序用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，经K2CO3干燥，过滤并真空浓缩。通过FCC纯化产物(用DCM/MeOH：15/1洗脱)，得到化合物7a(0.6g，99％)。TLC：用DCM/MeOH：10/1洗脱；化合物5a Rf＝0.9；化合物7a Rf＝0.4。
步骤5.2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-(甲基-d3)丙基-3,3,3-d3)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物(8a)
向0℃下化合物7a(0.4g，1.42mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液里添加mCPBA(0.49g，2.84mmol，2当量)。将所得混合物在0℃下搅拌十分钟，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释，然后搅拌15分钟。分离水层并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的有机部分经碳酸钾干燥，过滤，并减压浓缩。通过FCC纯化粗产物(用DCM/MeOH：15/1洗脱)，得到化合物8a(0.2g，47％)。TLC：用DCM/MeOH：10/1洗脱；化合物7a Rf＝0.4；化合物8a Rf＝0.3。
步骤6.2-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基)丙-1,1,1,3,3,3-d6-2-醇(104)
在搅拌下向0℃下化合物8a(0.25g，0.84mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液里添加三氯乙酰基异氰酸酯9(0.26g，1.4mmol，1.66当量)。将反应物在0℃下搅拌15分钟，然后在55℃下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩，并将所得残余物溶于甲醇(10mL)中。添加甲醇钠(0.41g，7.56mmol，9当量)，并将所得混合物在55℃下搅拌2h，冷却至室温，并减压浓缩。通过FCC纯化粗残余物(用DCM/MeOH：15/1洗脱)，得到104(110mg，44％)。TLC：用DCM/MeOH：10/1洗脱；化合物8a Rf＝0.4；I-2Rf＝0.4。MeOD中的1H NMR如图2A至2C所示。LCMS：m/z 321.3[M+H]+。
实例3：化合物113，1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(甲基-d3)丙-1,1,3,3,3-d5-2-醇
步骤1. 1-氨基-2-(甲基-d3)丙-1,1,3,3,3-d5-2-醇(6b)
向0℃下化合物10(3.0g，44.7mmol，1当量)在THF(30mL)中的溶液里添加LiAlD4(3.4g，89.4mmol，2当量)。将混合物在70℃下搅拌3h。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物6b(1.0g，30％)。
步骤2. 1-(2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(甲基-d3)丙-1,1,3,3,3-d5-2-醇(7b)
将化合物5a(0.5g，1.78mmol，1当量)、化合物6b(0.26g，3.56mmol，2当量)和对甲苯磺酸(50mg)的混合物在密封容器中于125℃下加热15h，然后冷却至室温。添加二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液，并将混合物搅拌15min。分离有机层，并按顺序用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，经K2CO3干燥，过滤并真空浓缩。通过FCC纯化粗残余物(用DCM/MeOH：15/1洗脱)，得到化合物7b(0.5g，93％)。TLC：用DCM/MeOH：10/1洗脱；化合物5a Rf＝0.9；化合物7b Rf＝0.4。
步骤3.2-(乙氧基甲基)-1-(2-羟基-2-(甲基-d3)丙基-1,1,3,3,3-d5)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物(8b)
向0℃下化合物7b(0.5g，1.76mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液里添加mCPBA(0.43g，2.52mmol，2当量)。将反应物在室温下搅拌三小时，用二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释，并搅拌15分钟。分离水层并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的有机层经碳酸钾干燥，过滤，并减压浓缩。通过FCC纯化粗残余物(用DCM/MeOH：15/1洗脱)，得到化合物8b(0.18g，34％)。TLC：用DCM/MeOH：10/1洗脱；化合物7b Rf＝0.4；化合物8b Rf＝0.3。
步骤4.1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(甲基-d3)丙-1,1,3,3,3-d5-2-醇(113)
在搅拌下向0℃下化合物8b(0.18g，0.6mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液里添加三氯乙酰基异氰酸酯(0.19g，1.0mmol，1.66当量)。将反应混合物在55℃下加热1h，然后减压浓缩。将所得残余物溶于甲醇(10mL)中，并添加甲醇钠(0.29g，5.4mmol，9当量)。将混合物在55℃下搅拌2h，然后冷却至室温并减压浓缩。通过FCC纯化粗残余物(用DCM/MeOH：15/1洗脱)，得到113(0.12g，67％)。TLC：用DCM/MeOH：10/1洗脱；化合物8b Rf＝0.4。MeOD中的1H NMR如图3所示。LCMS：m/z 323.3[M+H]+。
实例4：化合物116的制备
根据实例1中使用的合成程序制备化合物116，不同的是用2-氯乙酰氯-d2代替实例1的步骤1中使用的氯乙酰氯。
实例5：化合物101的制备
根据实例1中使用的合成程序制备化合物101，不同的是用2-氯乙酰氯-d2代替实例1的步骤1中使用的氯乙酰氯并且用乙醇代替实例1的步骤2中使用的乙醇-d5。
实例6：化合物105的制备
根据实例1中使用的合成程序制备化合物105，不同的是用2-氯乙酰氯-d2代替实例1的步骤1中使用的氯乙酰氯并且用乙醇-d2(CH3CD2OH)代替实例1的步骤2中使用的乙醇-d5。
以上所示的具体方法和化合物无意为限制性的。本文方案中的化学结构描绘由此与本文化合物式中的对应位置的化学基团定义(部分、原子等)相称地定义的变量，无论是否通过相同的变量名称(即，R1、R2、R3等)来标识。化合物结构中的化学基团用于合成另一化合物的适合性在本领域普通技术人员的知识范围内。
合成式I化合物及其合成前体的另外方法(包括本文方案中未明确示出的路线内的那些)在本领域的一般技术化学家力所能及的范围内。可用于合成适用化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和去保护)是本领域中已知的并且包括例如Larock R，Comprehensive Organic Transformations[综合有机转化]，VCH出版社(VCH Publishers)(1989)；Greene TW等人，Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基]，第3版，约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)(1999)；Fieser L等人，Fieserand Fieser’sReagents for Organic Synthesis[用于有机合成的费舍尔和费舍尔氏试剂]，约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)(1994)；以及Paquette L编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis[有机合成用试剂百科全书]，约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)(1995)及其后续版本中描述的那些。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些组合。
实例7：药代动力学分析
将化合物107、113和104以及瑞喹莫德(非氘化)施用于雄性SD大鼠，并进行药代动力学分析。将每种所测试的化合物以静脉推注的方式(每组3只大鼠)以0.04mg/kg的剂量施用。在施用测试化合物之前，将大鼠禁食至少12小时。给药后四小时，所有大鼠均可随意获得经认证的啮齿类动物饲料(Certified Rodent Chow)，在给药后的以下时间点采集血样：5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h和24h。处理血样获得血浆并通过LC-MS/MS分析以下药代动力学参数：Cmax、T1/2、CL、Vdss、AUC0-last、AUC0-∞、MRT0-last和MRT0-∞。T1/2的比较在表1中列出，血浆浓度对时间的曲线图在图4中列出。
测试化合物 T1/2，±SD(小时) Cmax(ng/mL)
瑞喹莫德 1.03±1.72 43.8±10.9
化合物107 2.41±1.71 40.1±8.82
化合物113 1.97±1.76 44.5±14.2
化合物104 1.85±1.05 40.3±10.7
测得的其他药代动力学参数包括：CL(血浆中药物的表观总体清除率(mL/min/kg))、Vdss(在静脉内施用后测定的平衡时的表观分布容积((L/kg))、AUC0-last(从时间零到最后可测量浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积(ng.h/mL))、AUC0-inf(从零直至∞的浓度-时间曲线下面积(ng.h/mL))、MRT0-last(药物的平均滞留时间(小时))和MRT0-inf(药物的平均滞留时间(小时))，并且数据在下文列出。
无需进一步描述，相信本领域普通技术人员可以使用前述描述和说明性实例制备和利用本发明的组合物并且实践所要求保护的方法。应理解，前述论述和实例仅呈现某些优选实施例的详细描述。对于本领域普通技术人员将显而易见的是，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下作出各种修改和等效物。以上讨论或引用的所有专利、期刊文章和其他文档均通过援引并入本文。

Claims (41)

1.一种具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2和R3中的每一个独立地选自-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3；
Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、Y3a、Y3b、Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的每一个独立地选自氢和氘；并且
当R1、R2和R3中的每一个是-CH3时，Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、Y3a、Y3b、Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的至少一个是氘。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3中的每一个独立地选自-CH3和-CD3。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中：
Y1a和Y1b是相同的；
Y2a和Y2b是相同的；
Y3a和Y3b是相同的；并且
Y4a、Y4b、Y4c和Y4d是相同的。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的每一个是氢。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Y1a和Y1b中的每一个是氘。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Y1a和Y1b中的每一个是氢。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Y2a和Y2b中的每一个是氘。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Y2a和Y2b中的每一个是氢。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中Y3a和Y3b中的每一个是氘。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中Y3a和Y3b中的每一个是氢。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R1是-CD3。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R1是-CH3。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2和R3中的每一个是-CD3。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2和R3中的每一个是-CH3。
15.如权利要求1所述的化合物，其中Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的每一个是氘，Y1a和Y1b是相同的；Y2a和Y2b是相同的；Y3a和Y3b是相同的；并且R2和R3是相同的。
16.如权利要求15所述的化合物，其中该化合物选自： 或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的化合物，其中Y4a、Y4b、Y4c和Y4d中的每一个是氢；Y1a和Y1b是相同的；Y2a和Y2b是相同的；Y3a和Y3b是相同的；并且R2和R3是相同的，该化合物选自下表中的任何化合物：
其中未指定为氘或D的任何原子均以其天然同位素丰度存在。
18.如权利要求17所述的化合物，其中该化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有结构式Ia：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自-CH3和-CD3；
Y1a和Y1b是相同的；并且
Y2a和Y2b是相同的。
20.如权利要求19所述的化合物，其中Y2a和Y2b是氢。
21.如权利要求19或20所述的化合物，其中R1是-CD3，并且Y1a和Y1b中的每一个是氘。
22.如权利要求19或20所述的化合物，其中R1是-CH3，并且Y1a和Y1b中的每一个是氢。
23.如权利要求19所述的化合物，该化合物具有以下结构式：
或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有结构式Ib：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2和R3中的每一个独立地选自-CH3和-CD3；
Y2a和Y2b是相同的；并且
Y3a和Y3b是相同的。
25.如权利要求24所述的化合物，其中Y2a和Y2b是氢。
26.如权利要求24或25所述的化合物，其中Y3a和Y3b是氢。
27.如权利要求24-26中任一项所述的化合物，其中R2和R3是相同的。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R2和R3是-CH3。
29.如权利要求27所述的化合物，其中R2和R3是-CD3。
30.如权利要求24所述的化合物，该化合物具有以下结构式
或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求1-16或19-30中任一项所述的化合物，其中未指定为氘或D的任何原子均以其天然同位素丰度存在。
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中指定为D的每个位置具有大于90％的氘掺入。
33.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-32中任一项所述的化合物；以及药学上可接受的载体。
34.一种治疗选自癌症、自身免疫疾病和传染性疾病的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1-32中任一项所述的化合物、或如权利要求33所述的药物组合物的步骤。
35.如权利要求34所述的方法，其中该疾病是皮肤T细胞淋巴瘤。
36.一种在受试者中增强对抗原的免疫应答的方法，该方法包括向该受试者共同施用该抗原和如权利要求1-32中任一项所述的化合物、或如权利要求33所述的药物组合物的步骤。
37.如权利要求36所述的方法，其中该抗原选自癌抗原、流感抗原和乙型肝炎病毒抗原。
38.如权利要求36所述的方法，其中该癌抗原选自NY-ESO-1蛋白、NY-ESO-1b肽、gp100、MAGE-3、CDX-1401、LPV7和自体肿瘤裂解物。
39.一种治疗癌症的方法，该方法包括以下步骤：向有需要的受试者共同施用有效量的如权利要求1-32中任一项所述的化合物、或如权利要求33所述的药物组合物，以及选自免疫治疗剂和治疗性抗体的第二治疗剂。
40.如权利要求39所述的方法，其中该免疫治疗剂是检查点抑制剂。
41.如权利要求39所述的方法，其中该治疗性抗体选自对EGFR具有选择性的抗体和对Her 2具有选择性的抗体。
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