RU2808163C2 - Производные резиквимода - Google Patents
Производные резиквимода Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808163C2 RU2808163C2 RU2019141473A RU2019141473A RU2808163C2 RU 2808163 C2 RU2808163 C2 RU 2808163C2 RU 2019141473 A RU2019141473 A RU 2019141473A RU 2019141473 A RU2019141473 A RU 2019141473A RU 2808163 C2 RU2808163 C2 RU 2808163C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- deuterium
- same
- paragraphs
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical class C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 156
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 56
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 230000008484 agonism Effects 0.000 claims abstract 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 abstract description 2
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 48
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 17
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 17
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- -1 imidazoquinolinyl compound Chemical class 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 5
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 4
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 4
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 4
- BXNMTOQRYBFHNZ-OKMYGNPYSA-N 1-[4-amino-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1,3,3,3-pentadeuterio-2-(trideuteriomethyl)propan-2-ol Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2C(C(C([2H])([2H])[2H])(O)C([2H])([2H])[2H])([2H])[2H])COCC BXNMTOQRYBFHNZ-OKMYGNPYSA-N 0.000 description 4
- BXNMTOQRYBFHNZ-XERRXZQWSA-N 2-[[4-amino-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]methyl]-1,1,1,3,3,3-hexadeuteriopropan-2-ol Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC(C([2H])([2H])[2H])(C([2H])([2H])[2H])O)COCC BXNMTOQRYBFHNZ-XERRXZQWSA-N 0.000 description 4
- MYKUTOOCWPZANP-SGEUAGPISA-N 2-methyl-1-[2-(1,1,2,2,2-pentadeuterioethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C(C([2H])([2H])[2H])(OCC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC=CC2=3)N=1)CC(C)(O)C)([2H])[2H] MYKUTOOCWPZANP-SGEUAGPISA-N 0.000 description 4
- CXOJZGOMHAHPPW-SGEUAGPISA-N 2-methyl-1-[5-oxido-2-(1,1,2,2,2-pentadeuterioethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-5-ium-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C(C([2H])([2H])[2H])(OCC=1N(C2=C(C=[N+](C=3C=CC=CC2=3)[O-])N=1)CC(C)(C)O)([2H])[2H] CXOJZGOMHAHPPW-SGEUAGPISA-N 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 229940038671 CDX-1401 vaccine Drugs 0.000 description 4
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 4
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-ZBJDZAJPSA-N 1,1,2,2,2-pentadeuterioethanol Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C([2H])([2H])O LFQSCWFLJHTTHZ-ZBJDZAJPSA-N 0.000 description 3
- LXQMHOKEXZETKB-AUOAYUKBSA-N 1-amino-1,1,3,3,3-pentadeuterio-2-(trideuteriomethyl)propan-2-ol Chemical compound NC(C(C([2H])([2H])[2H])(O)C([2H])([2H])[2H])([2H])[2H] LXQMHOKEXZETKB-AUOAYUKBSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 3
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 3
- 239000012648 POLY-ICLC Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 3
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 3
- 201000003731 mucosal melanoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 3
- 108700002563 poly ICLC Proteins 0.000 description 3
- 229940115270 poly iclc Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- CXOJZGOMHAHPPW-XERRXZQWSA-N 1,1,1,3,3,3-hexadeuterio-2-[[2-(ethoxymethyl)-5-oxidoimidazo[4,5-c]quinolin-5-ium-1-yl]methyl]propan-2-ol Chemical compound C(C)OCC=1N(C2=C(C=[N+](C=3C=CC=CC2=3)[O-])N=1)CC(C([2H])([2H])[2H])(C([2H])([2H])[2H])O CXOJZGOMHAHPPW-XERRXZQWSA-N 0.000 description 2
- MYKUTOOCWPZANP-XERRXZQWSA-N 1,1,1,3,3,3-hexadeuterio-2-[[2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]methyl]propan-2-ol Chemical compound C(C)OCC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC=CC2=3)N=1)CC(C([2H])([2H])[2H])(C([2H])([2H])[2H])O MYKUTOOCWPZANP-XERRXZQWSA-N 0.000 description 2
- CXOJZGOMHAHPPW-GHVPMAEMSA-N 1,1,1,3,3,3-hexadeuterio-2-[dideuterio-[2-(ethoxymethyl)-5-oxidoimidazo[4,5-c]quinolin-5-ium-1-yl]methyl]propan-2-ol Chemical compound C(C)OCC=1N(C2=C(C=[N+](C=3C=CC=CC2=3)[O-])N=1)C(C(C([2H])([2H])[2H])(C([2H])([2H])[2H])O)([2H])[2H] CXOJZGOMHAHPPW-GHVPMAEMSA-N 0.000 description 2
- MYKUTOOCWPZANP-GHVPMAEMSA-N 1,1,1,3,3,3-hexadeuterio-2-[dideuterio-[2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]methyl]propan-2-ol Chemical compound C(C)OCC=1N(C2=C(C=NC=3C=CC=CC2=3)N=1)C(C(C([2H])([2H])[2H])(O)C([2H])([2H])[2H])([2H])[2H] MYKUTOOCWPZANP-GHVPMAEMSA-N 0.000 description 2
- BXNMTOQRYBFHNZ-SGEUAGPISA-N 1-[4-amino-2-(1,1,2,2,2-pentadeuterioethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CC(C)(O)C)COC(C([2H])([2H])[2H])([2H])[2H] BXNMTOQRYBFHNZ-SGEUAGPISA-N 0.000 description 2
- LXQMHOKEXZETKB-WFGJKAKNSA-N 2-(aminomethyl)-1,1,1,3,3,3-hexadeuteriopropan-2-ol Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(O)(CN)C([2H])([2H])[2H] LXQMHOKEXZETKB-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- MWFMGBPGAXYFAR-WFGJKAKNSA-N 3,3,3-trideuterio-2-hydroxy-2-(trideuteriomethyl)propanenitrile Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(O)(C#N)C([2H])([2H])[2H] MWFMGBPGAXYFAR-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010086433 CDX 1307 Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 2
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HTOADVPXQZOITN-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloroquinolin-3-yl)-2-ethoxyacetamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C(NC(=O)COCC)=CN=C21 HTOADVPXQZOITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 201000000743 nodular basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-CBTSVUPCSA-N 1,1-dideuterioethanol Chemical compound [2H]C([2H])(C)O LFQSCWFLJHTTHZ-CBTSVUPCSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMNLXGKFPSZIQM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(4-chloroquinolin-3-yl)acetamide Chemical compound ClCC(=O)NC=1C=NC2=CC=CC=C2C=1Cl DMNLXGKFPSZIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- OYRVWOGRRQDEQH-MLVLNPCWSA-N Gln-Tyr-Ile-Lys-Ala-Asn-Ser-Lys-Phe-Ile-Gly-Ile-Thr-Glu-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(C)CC)C1=CC=CC=C1 OYRVWOGRRQDEQH-MLVLNPCWSA-N 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101800000324 Immunoglobulin A1 protease translocator Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100033486 Lymphocyte antigen 75 Human genes 0.000 description 1
- 101710157884 Lymphocyte antigen 75 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 1
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 1
- HTOADVPXQZOITN-ZBJDZAJPSA-N N-(4-chloroquinolin-3-yl)-2-(1,1,2,2,2-pentadeuterioethoxy)acetamide Chemical compound ClC1=C(C=NC2=CC=CC=C12)NC(COC(C([2H])([2H])[2H])([2H])[2H])=O HTOADVPXQZOITN-ZBJDZAJPSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005904 anticancer immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127079 antineoplastic immunimodulatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950008925 depatuxizumab mafodotin Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229950002140 futuximab Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950005646 imgatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950010860 laprituximab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000039479 opioid growth factor receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091056482 opioid growth factor receptor family Proteins 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- FRLRKOBIHDUBMS-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[NH+](CCCC)CCCC FRLRKOBIHDUBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым дейтерированным производным резиквимода, характеризующимся структурной формулой I, или их фармацевтически приемлемым солям, где каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран из -СН3 и -CD3; каждый из Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y4c и Y4d независимо выбран из водорода и дейтерия; где каждое положение, обозначенное как содержащее дейтерий, имеет по меньшей мере 50,1% включения дейтерия в этом положении; и по меньшей мере R1, либо оба R2 и R3 представляют собой CD3. Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество заявленного соединения формулы (I), и применению соединений формулы (I) для лечения заболевания, лечению которого благоприятствует агонизм Toll-подобного рецептора 7 или Toll-подобного рецептора 8, причем указанное заболевание выбрано из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания. Технический результат изобретения заключается в агонизме TLR7/TLR8 и проявлении благоприятных эффектов, таких как улучшенные фармакокинетические свойства, обеспечиваемые соединением формулы I. 3 н. и 31 з.п. ф-лы, 10 ил., 2 табл., 7 пр.
Description
РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА
[1] Настоящая заявка испрашивает преимущество предварительной заявки на патент США №62/508722, поданной 19 мая 2017 г. ПОЛНОЕ содержание указанной выше заявки включено в данный документ посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[2] Резиквимод (R-848) представляет собой лекарственное средство, которое действует как модификатор иммунного ответа и обладает противовирусной и противоопухолевой активностями. Его применяют в виде геля для местного применения при лечении повреждений кожи, таких как повреждения, вызванные вирусом простого герпеса и кожной Т-клеточной лимфомой, и в качестве адъюванта для повышения эффективности вакцин.
[3] Как и многие присутствующие на рынке лекарственные препараты, резиквимод страдает от плохих свойств в отношении метаболизма, что ограничивает его более широкое применение. Одной такой проблемой является быстрый метаболизм, что обуславливает его очень быстрое выведение из организма. Хотя более высокая доза может обеспечить более высокий уровень содержания лекарственного средства в плазме крови, она зачастую также вызывает ухудшенное соблюдение пациентами режима лечения, нежелательные побочные эффекты и повышенные затраты на лечение. Быстро метаболизируемое лекарственное средство может также подвергать пациентов действию нежелательных токсичных или реакционноспособных метаболитов. Несмотря на благоприятные эффекты резиквимода, существует остающаяся необходимость в новых соединениях для лечения заболеваний и состояний, при которых, как было обнаружено, резиквимод является эффективным.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[4] Настоящее изобретение относится к новым производным имидазохинолинилового соединения, резиквимода, (1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-метилпропан-2-ола),
его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам. В настоящем изобретении также предусмотрены композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, и применение таких композиций в способах лечения заболеваний и состояний, при лечении которых наблюдаются благоприятные эффекты при введении агониста МуD88-зависимого сигнального пути Toll-подобных рецепторов 7 и 8 (TLR7/TLR8) и/или регулятора, обеспечивающего повышенную активность опиоидного рецептора фактора роста.
[5] В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение, характеризующееся структурной формулой I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран из -СН3, -CH2D, -CHD2 и -CD3; каждый из Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y4c и Y4d независимо выбран из водорода и дейтерия; и при этом каждый из R1, R2 и R3 -СН3, по меньшей мере один из Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y4c и Y4d представляет собой дейтерий.
[6] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения заболевания, выбранного из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).
[7] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлен способ повышения иммунного ответа на антиген у субъекта, включающий стадию совместного введения субъекту антигена и соединения формулы (I) в эффективном количестве.
[8] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения рака, включающий стадию совместного введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) и второго терапевтического средства, выбранного из средства для иммунотерапии и терапевтического антитела. [9] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, выбранного из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания.
[10] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[11] На фиг. 1А-1С совместно представлен спектр 1Н ЯМР соединения 107, представленный в виде графика зависимости интенсивности сигнала (вертикальная ось) от химического сдвига (в ppm по горизонтальной оси). Также показано интегрирование сигнала.
[12] На фиг. 2А-2С совместно представлен спектр 1Н ЯМР соединения 104, представленный в виде графика зависимости интенсивности сигнала (вертикальная ось) от химического сдвига (в ppm по горизонтальной оси). Также показано интегрирование сигнала.
[13] На фиг. 3А-3С совместно представлен спектр 1Н ЯМР соединения 113, представленный в виде графика зависимости интенсивности сигнала (вертикальная ось) от химического сдвига (в ppm по горизонтальной оси). Также показано интегрирование сигнала.
[14] На фиг. 4 представлен график зависимости средней концентрации в плазме крови от времени для крыс, которым вводили указанное соединение.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Определения
[15] Термины "лечение" или уменьшение интенсивности означают снижение, подавление, ослабление, уменьшение, задерживание или стабилизацию развития или прогрессирования заболевания (например, заболевания или нарушения, указанных в данном документе), уменьшение степени тяжести заболевания или улучшение в отношении симптомов, ассоциированных с заболеванием.
[16] "Заболевание" означает любое состояние или нарушение, при котором повреждается или нарушается нормальное функционирование клетки, ткани или органа.
[17] Будет понятно, что присутствует некоторое изменение природной изотопной распространенности в синтезированном соединении в зависимости от происхождения химических материалов, применяемых в синтезе. Таким образом, препарат на основе резиквимода будет по сути содержать небольшие количества дейтерированных изотопологов. Концентрация встречающихся в природе устойчивых изотопов водорода и углерода, без учета данного изменения, является небольшой и незначительной по сравнению со степенью замещения устойчивым изотопом соединений по настоящему изобретению. См., например, Wada, Е et al., Seikagaku, 1994, 66: 15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725.
[18] Подразумевается, что в соединениях по настоящему изобретению любой атом, конкретно не обозначенный как конкретный изотоп, представляет собой любой устойчивый изотоп данного атома. Если не указано иное, если положение обозначено конкретно как "Н" или "водород", предполагается, что положение содержит водород с соотношением изотопов, соответствующим их природной распространенности. Также если не указано иное, если положение обозначено конкретно как "D" или "дейтерий", предполагается, что положение содержит дейтерий в содержании, которое в по меньшей мере 3340 раз больше, чем содержание дейтерия в природе, которое составляет 0,015% (т.е. по меньшей мере 50,1% включение дейтерия).
[19] Термин "коэффициент изотопного обогащения", как применяется в данном документе, означает соотношение между изотопным содержанием и содержанием в природе указанного изотопа.
[20] В различных вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению характеризуются коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (52,5% включение дейтерия при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% дейтерий), по меньшей мере 5500 (82,5% включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включение дейтерия).
[21] Термин "изотополог" относится к молекуле, которая отличается от конкретного соединения по настоящему изобретению только его изотопным составом.
[22] Термин "соединение" при ссылке на соединение по настоящему изобретению, относится к сборке молекул, характеризующихся идентичной химической структурой, за исключением того, что могут присутствовать изотопные изменения среди составляющих атомов молекулы. Таким образом, специалистам в данной области техники будет понятно, что соединение, представленное конкретной химической структурой, содержащее указанные атомы дейтерия, также будет содержать меньшие количества изотопологов, содержащих атомы водорода в одном или нескольких обозначенных положениях дейтерия в данной структуре. Относительное количество таких изотопологов в соединении по настоящему изобретению будет зависеть от ряда факторов, в том числе от изотопной чистоты дейтерированных реагентов, применяемых для получения соединения, и эффективности включения дейтерия на различных стадиях синтеза, применяемых для получения соединения. Однако, как изложено выше, относительное количество таких изотопологов, в целом будет составлять менее 49,9% соединения. В других вариантах осуществления относительное количество таких изотопологов, в целом будет составлять менее 47,5%, менее 40%, менее 32,5%, менее 25%, менее 17,5%, менее 10%, менее 5%, менее 3%, менее 1% или менее 0,5% соединения.
[23] В настоящем изобретении также предусмотрены соли, сольваты или гидраты соединений по настоящему изобретению
[24] Соль соединения по настоящему изобретению может образовываться, например, с помощью основной группы соединения, такой как функциональная аминогруппа. В соответствии с другим вариантом осуществления соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
[25] Термин "фармацевтически приемлемый", как применяется в данном документе, относится к компоненту, который по результатам тщательной медицинской оценки является подходящим для применения в контакте с тканями людей и других млекопитающих без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соответствует приемлемому соотношению польза/риск. "Фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль, которая при введении реципиенту способна обеспечить либо непосредственно, либо опосредованно соединение по настоящему изобретению. "Фармацевтически приемлемый противоион" представляет собой ионную часть соли, которая не токсична при высвобождении из соли при введении реципиенту.
[26] Кислоты, обычно используемые для образования фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как сероводород, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, дивинная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, безиловая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, муравьиная кислота, глутаминовая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, пара-бромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и уксусная кислота, а также родственные неорганические и органические кислоты. Таким образом, данные фармацевтически приемлемые соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и другие соли. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, и особенно соли, образованные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота.
[27] Как применяется в данном документе, термин "гидрат" означает соединение, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.
[28] Как применяется в данном документе, термин "сольват" означает соединение, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, такого как вода, ацетон, этанол, метанол, дихлорметан, 2-пропанол и т.п., связанного нековалентными межмолекулярными силами.
[29] Соединения по настоящему изобретению (например, дейтерированный резиквимод) могут содержать асимметричный атом углерода, например, в результате замещения дейтерия или другим образом. В связи с этим, соединения по настоящему изобретению могут существовать либо в виде отдельных энантиомеров, либо в виде смеси двух энантиомеров. Соответственно соединение по настоящему изобретению может существовать либо в виде рацемической смеси, либо в виде скалемической смеси, либо в виде отдельных соответствующих стереоизомеров, которые по сути не содержат другой возможный стереоизомер. Термин "по сути не содержит других стереоизомеров", как применяется в данном документе, означает, что присутствуют менее 25% других стереоизомеров, предпочтительно менее 10% других стереоизомеров, более предпочтительно менее 5% других стереоизомеров и наиболее предпочтительно менее 2% других стереоизомеров. Способы получения или синтеза отдельного энантиомера для заданного соединения известны из уровня техники, и их можно применять, при необходимости, в отношении конечных соединений, или исходного вещества, или промежуточных соединений.
[30] Если не указано иное, если раскрытое соединение названо или изображено с помощью структуры без указания стереохимии и оно содержит один или несколько хиральных центров, предполагается, что оно предусматривает все возможные стереоизомеры соединения.
[31] Термин "устойчивые соединения", как применяется в данном документе, относится к соединениям, которые обладают достаточной стабильностью для обеспечения их изготовления и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени для того, чтобы быть пригодными для целей, указанных в данном документе (например, составления в терапевтические продукты, промежуточные соединения для применения в получении терапевтических соединений, подлежащих выделению или хранению промежуточных соединений, для лечения заболевания или состояния, чувствительного к терапевтическим средствам).
[32] Как "D", так и "d" относятся к дейтерию. "Стереоизомер" относится как к энантиомерам, так и диастереомерам. Каждый из "трет-", "t-" и "t-" относится к третичному. Термин "США" относится к Соединенным Штатам Америки.
[33] "Замещенный дейтерием" относится к замещению одного или нескольких атомов водорода соответствующим числом атомов дейтерия.
[34] По всему данному описанию переменная может упоминаться в общем (например, "каждый R") или может упоминаться конкретно (например, R1, R2, R3 и т.д.). Если не указано иное, если переменная упоминается в общем, подразумевается, что включены все конкретные варианты осуществления данной конкретной переменной.
Терапевтические соединения
[35] В первом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль. В формуле (I) каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран из -СН3, -CH2D, -CHD2 и -CD3; каждый из Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y4c и Y4d независимо выбран из водорода и дейтерия; и если каждый из R1, R2 и R3 представляет собой -СН3, по меньшей мере один из Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y4c и Y4d представляет собой дейтерий.
[36] В первом аспекте первого варианта осуществления каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран из -СН3 и -CD3. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[37] Во втором аспекте первого варианта осуществления Y1a и Y1b являются одинаковыми; Y2a и Y2b являются одинаковыми; Y3a и Y3b являются одинаковыми; и Y4a, Y4b, Y4c и Y4d являются одинаковыми. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[38] В третьем аспекте первого варианта осуществления каждый из Y4a, Y4b, Y4c и Y4d представляет собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[39] В четвертом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y4a, Y4b, Y4c и Y4d представляет собой дейтерий. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[40] В пятом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y1a и Y1b представляет собой дейтерий. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[41] В шестом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y1a и Y1b представляет собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[42] В седьмом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y2a и Y2b представляет собой дейтерий. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[43] В восьмом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y2a и Y2b представляет собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[44] В девятом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y3a и Y3b представляет собой дейтерий. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[45] В десятом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y3a и Y3b представляет собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[46] В одиннадцатом аспекте первого варианта осуществления R1 представляет собой -CD3. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[47] В двенадцатом аспекте первого варианта осуществления R1 представляет собой -СН3. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[48] В тринадцатом аспекте первого варианта осуществления каждый из R2 и R3 представляет собой -CD3. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[49] В четырнадцатом аспекте первого варианта осуществления каждый из R2 и R3 представляет собой -СН3. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[50] В пятнадцатом аспекте первого варианта осуществления любой атом, не обозначенный как дейтерий или D в формуле (I), представлен с встречающейся в природе изотопной распространенностью.
[51] В шестнадцатом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y4a, Y4b, Y4c и Y4d представляет собой водород; Y1a и Y1b являются одинаковыми; Y2a и Y2b являются одинаковыми; Y3a и Y3b являются одинаковыми; и R2 и R3 являются одинаковыми. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (I) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[52] В семнадцатом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y4a, Y4b, Y4c и Y4d представляет собой водород; Y1a и Y1b являются одинаковыми; Y2a и Y2b являются одинаковыми; Y3a и Y3b являются одинаковыми; и R2 и R3 являются одинаковыми; и при этом значения Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, R1, R2 и R3 выбраны из значений, перечисленных в таблице 1 ниже.
[54] Для соединений, определенных с помощью значений переменных формулы (I), перечисленных в таблице 1, любой атом, не обозначенный как дейтерий или D, представлен с встречающейся в природе изотопной распространенностью.
[55] В восемнадцатом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y4a, Y4b, Y4c и Y4d представляет собой дейтерий; Y1a и Y1b являются одинаковыми; Y2a и Y2b являются одинаковыми; Y3a и Y3b являются одинаковыми; и R2 и R3 являются одинаковыми. Остальная часть значений и примеры значений переменных формулы (1) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам первого варианта осуществления.
[56] В девятнадцатом аспекте первого варианта осуществления каждый из Y4a, Y4b, Y4c и Y4d представляет собой дейтерий; Y1a и Y1b являются одинаковыми; Y2a и Y2b являются одинаковыми; Y3a и Y3b являются одинаковыми; и R2 и R3 являются одинаковыми; и при этом значения Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, R1, R2 и R3 выбраны из значений, перечисленных в таблице 2 ниже.
[58] Для соединений, определенных с помощью значений переменных формулы (I), перечисленных в таблице 2, любой атом, не обозначенный как дейтерий или D, представлен с встречающейся в природе изотопной распространенностью.
[59] В двадцатом аспекте первого варианта осуществления соединение выбрано из
или их фармацевтически приемлемой соли.
[60] В двадцать первом аспекте первого варианта осуществления соединение выбрано из
[61] В двадцать втором аспекте первого варианта осуществления соединение выбрано из
[62] Во втором варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы I, представленной формулой 1а:
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из -СН3 и -CD3; Y1a и Y1b являются одинаковыми и выбраны из водорода и дейтерия; и Y2a и Y2b являются одинаковыми и выбраны из водорода и дейтерия.
[63] В первом аспекте второго варианта осуществления Y2a и Y2b представляют собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (1а) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам второго варианта осуществления.
[64] Во втором аспекте второго варианта осуществления R1 представляет собой -CD3, и каждый из Y1a и Y1b представляет собой дейтерий. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (Ia) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам второго варианта осуществления.
[65] В третьем аспекте второго варианта осуществления R1 представляет собой -СН3, и каждый из Y1a и Y1b представляет собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменных в формуле (Ia) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам второго варианта осуществления.
[66] В четвертом аспекте второго варианта осуществления соединение представлено следующей структурной формулой:
или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью.
[67] В третьем варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы I, представленной формулой Ib:
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R2 и R3 независимо выбран из -СН3 и -CD3; Y2a и Y2b являются одинаковыми и выбраны из водорода и дейтерия; и Y3a и Y3b являются одинаковыми и выбраны из водорода и дейтерия.
[68] В первом аспекте третьего варианта осуществления Y2a и Y2b представляют собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменной в формуле (Ib) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам третьего варианта осуществления.
[69] Во втором аспекте третьего варианта осуществления Y3a и Y3b представляют собой водород. Остальная часть значений и примеры значений переменной в формуле (Ib) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам третьего варианта осуществления.
[70] В третьем аспекте третьего варианта осуществления R2 и R3 являются одинаковыми. Остальная часть значений и примеры значений переменной в формуле (Ib) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам третьего варианта осуществления.
[71] В четвертом аспекте третьего варианта осуществления R2 и R3 представляют собой -СН3. Остальная часть значений и примеры значений переменной в формуле (Ib) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам третьего варианта осуществления.
[72] В пятом аспекте третьего варианта осуществления R2 и R3 представляют собой -CD3. Остальная часть значений и примеры значений переменной в формуле (Ib) описаны выше и ниже по отношению к различным аспектам третьего варианта осуществления.
[73] В шестом аспекте третьего варианта осуществления соединение представлено следующей структурной формулой:
или соответствующей ей фармацевтически приемлемой солью.
[74] В различных аспектах первого, второго и третьего вариантов осуществления любой атом, не обозначенный как дейтерий в любом из указанных аспектов, представлен с встречающейся в природе изотопной распространенностью.
[75] В различных аспектах первого, второго и третьего вариантов осуществления любой атом, обозначенный как дейтерий в любом из указанных аспектов, присутствует при изотопной распространенности, составляющей по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99%.
[76] В четвертом варианте осуществления в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления, изложенных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
[77] В пятом варианте осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения заболевания, выбранного из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления или фармацевтической композиции по четвертому варианту осуществления.
[78] Примеры видов рака включают меланому (в том числе рецидивирующую меланому, метастатическую меланому и меланому слизистых оболочек), кожную Т-клеточную лимфому, нодулярную базальноклеточную карциному, глиому, анапластическую астроцитому, анапластическую астро-олигодендроглиому, глиобластому и рак мочевого пузыря.
[79] Примеры аутоиммунных заболеваний включают ревматоидный артрит, волчанку, целиакию, синдром Шегрена, ревматическую полимиалгию, рассеянный склероз, анкилозирующий спондилит, диабет 1 типа, очаговую алопецию, васкулит и височный артериит.
[80] Примеры инфекционных заболеваний включают папилломы, инфекцию гриппа, туберкулез, гепатит В, простуду, стрептококковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, пневмонию, заболевания, передаваемые половым путем, HIV и малярию.
[81] В одном аспекте пятого варианта осуществления заболевание представляет собой кожную Т-клеточную лимфому.
[82] В шестом варианте осуществления в настоящем изобретении представлен способ повышения иммунного ответа на антиген у субъекта, включающий стадию совместного введения субъекту антигена и соединения по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления или фармацевтической композиции по четвертому варианту осуществления в эффективном количестве.
[83] В первом аспекте шестого варианта осуществления антиген выбран из ракового антигена, антигена гриппа, антигена вируса гепатита В. Как применяется в данном документе, термин "раковый антиген" относится к белку или углеводу, который либо экспрессируется раковыми клетками, но не здоровыми клетками, либо экспрессируется раковыми клетками в значительно больших концентрациях, чем здоровыми клетками. Примеры опухолевых антигенов включают альфа-фетопротеин (AFP) несеминомной герминогенной опухоли, СА 15-3 рака молочной железы, СА 19-9 рака поджелудочной железы, СА 50 опухолей желудочно-кишечного тракта, СА 125 рака яичника/брюшины, раково-эмбриональный антиген (СЕА) опухолей желудочно-кишечного тракта и опухолей плотных внутренних органов, хорионический гонадотропин человека (HCG) несеминомной герминогенной опухоли и хориокарциномы, субъединицу бета-2-микроглобулина (b2-М) множественной миеломы, нейрон-специфическую енолазу (NSE) мелкоклеточной карциномы легкого, NY-BR-40 рака молочной железы, простатоспецифический антиген (PSA) рака предстательной железы, антиген, ассоциированный с опухолью мочевыводящих путей (UTAA), меланомы, семейство раково-тестикулярных антигенов NY-ESO-1, гликопротеин 100 (gp100) меланомы, ассоциированный с меланомой антиген 3 (MAGE-A3), CDX-1401 (полностью человеческое моноклональное антитело со специфичностью к рецептору дендритной клетки DEC-205, связанное с опухолевым антигеном NY-ESO-1), вакцина на основе 7 пептидов с длинной цепью (LPV7, пептидная вакцина, состоящая из комбинации семи синтетических пептидов с длинной цепью (SLP), каждый из которых содержит приблизительно 30 аминокислот, и полученная из раково-тестикулярных антигенов (СТА) и белки дифференциации меланоцитов (MDP)), лизат аутологичных опухолевых клеток и другие.
[84] Во втором аспекте шестого варианта осуществления раковый антиген выбран из белка NY-ESO-1, пептида NY-ESO-1b, gp100, MAGE-3, CDX-1401, LPV7 и лизата аутологичных опухолевых клеток.
[85] В седьмом варианте осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения рака, включающий стадию совместного введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления или фармацевтической композиции по четвертому варианту осуществления и одного второго терапевтического средства или более одного второго терапевтического средства, выбранного из средства для иммунотерапии и терапевтического антитела.
[86] Примеры средств для иммунотерапии включают интерлейкины (IL-2, IL-7, IL-12), цитокины (интерфероны, G-CSF, имиквимод), хемокины (CCL3, CCL26, CXCL7), иммуномодуляторные лекарственные средства на основе имида (IMiD, такие как талидомид и его аналоги леналидомид, помалидомид и апремиласт), цитозин-фосфат-гуанозин, олигодезоксинуклеотиды и глюканы. Средства для иммунотерапии также включают ингибиторы контрольных точек.
[87] Как применяется в данном документе, "ингибитор контрольных точек" относится к средству, которое блокирует некоторые белки, продуцируемые некоторыми типами клеток иммунной системы, такими как Т-клетки, и некоторыми раковыми клетками. Такие белки помогают контролировать иммунные ответы и могут удерживать Т-клетки от уничтожения раковых клеток. Если такие белки заблокированы, "тормоза" на иммунной системе освобождаются и Т-клетки способны лучше уничтожать раковые клетки. Примеры белков, представляющих контрольные точки, встречаемые в Т-клетках или раковых клетках, включают PD-1/PD-L1 и CTLA-4/B7-1/B7-2.
[88] Примеры ингибиторов контрольных точек включают ингибиторы PD-1: пембролизумаб (Keytruda), ниволумаб (Opdivo); ингибиторы PD-L1: атезолизумаб (Tecentriq), авелумаб (Bavencio) и ингибитор CTLA-4: ипилимумаб (Yervoy).
[89] В первом аспекте седьмого варианта осуществления средство для иммунотерапии представляет собой ингибитор контрольных точек.
[90] Во втором аспекте седьмого варианта осуществления средство для иммунотерапии представляет собой средство, которое стимулирует противораковый иммунитет. Такие средства включают агонистические средства в отношении CD40 и агонистические средства в отношении ОХ40. Примеры агонистических средств в отношении CD40 включают агонистические антитела к CD40 (например, моноклональное антитело). Конкретные агонистические средства в отношении CD40 включают АРХ005М, СР-870,893 (Pfizer), дацетузмумаб (Seattle Genetics) и Chi Lob 7/4 (Университет Саутгемптона). Примеры агонистических средств в отношении ОХ40 включают агонистические антитела к ОХ40 (например, моноклональные антитела). Конкретные агонистические средства в отношении ОХ40 включают MED16469 (MedImmune), MED16383 (MedImmune), MED10562 (MedImmune), PF-04518600 (Pfizer), MOXR0916 (Genentech), GSK3174998 (GlaxoSmithKline) и INCAGN01949 (Agenux/Incyte).
[91] В третьем аспекте седьмого варианта осуществления способ лечения рака включает стадию совместного введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления или фармацевтической композиции по четвертому варианту осуществления и средства для иммунотерапии, выбранного из ингибитора контрольных точек, агонистического антитела к CD-40, агонистического антитела к ОХ-40 или их комбинации. Например, эффективное количество соединения по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления или фармацевтической композиции по четвертому варианту осуществления можно вводить в комбинации с ингибитором контрольных точек и агонистическим антителом к CD-40. В другом примере, эффективное количество соединения по любому из аспектов первого, второго и третьего вариантов осуществления или фармацевтической композиции по четвертому варианту осуществления можно вводить в комбинации с ингибитором контрольных точек и агонистическим антителом к ОХ-40.
[92] В четвертом аспекте седьмого варианта осуществления терапевтическое антитело выбрано из антитела, селективного в отношении EGFR, и антитела, селективного в отношении Her 2.
[93] Как применяется в данном документе, "EGFR" относится к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR; ErbB-1; HER1 у людей), трансмембранному белку, который представляет собой рецептор для членов семейства эпидермальных факторов роста (семейство EGF), действующий как лиганды внеклеточных белков. Примеры антител, селективных в отношении EGFR, включают цетуксимаб (Erbitux), депатуксизумаб мафодотин, футуксимаб, имгатузумаб, лапритуксимаб эмтанзин, матузумаб, нецитумумаб, нимотузумаб (Theracim, Theraloc), панитумумаб (Vectibix) и залутумумаб.
[94] Как применяется в данном документе, "Her 2" относится к рецептору эпидермального фактора роста человека 2, также известному как рецепторная тирозинкиназа erbB-2, CD340 (кластер дифференциации 340), протоонкоген Neu, Erbb2 (грызун) или ERBB2 (человек). Он представляет собой белок, который у людей кодируется геном ERBB2 и который является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста человека (HER/EGFR/ERBB). Примеры антител, селективных в отношении Her 2, включают трастузумаб (Herceptin), пертузумаб (Perjeta), и адо-трастузумаб эмтанзин (Kadcyla, также известный как TDM-1).
[95] Синтез соединений формулы I может быть легко проведен химиками-синтетиками среднего уровня квалификации. Соответствующие процедуры и промежуточные соединения раскрыты, например, в патентах США №№5389640; 6200592; 6245776; 6348462 и 6486168, соответствующее содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.
[96] Данные способы можно осуществлять с использованием соответствующих дейтерированных и необязательно содержащих другие изотопы реагентов и/или промежуточных соединений для синтеза соединений, указанных в данном документе, или с применением стандартных протоколов синтеза, известных из уровня техники, для введения атомов изотопа в химическую структуру.
Композиции
[97] В настоящем изобретении также предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения формулы I (например, включающие любую из формул, указанных в данном документе) или фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель(носители) является "приемлемым" в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами состава, и в случае фармацевтически приемлемого носителя он не является вредным для его реципиента в количестве, применяемом в лекарственном препарате.
[98] Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды-носители, которые можно применять в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают без ограничения ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир.
[99] При необходимости, растворимость и биодоступность соединений по настоящему изобретению в фармацевтических композициях можно улучшить с помощью способов, хорошо известных из уровня техники. Один способ включает применение липидных вспомогательных веществ в составе. См. "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)", David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; и "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples", Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.
[100] Другой известный способ повышения биодоступности заключается в применении аморфной формы соединения по настоящему изобретении, необязательно составленной с полоксамером, таким как LUTROL™ и PLURONIC™ (BASF Corporation), или блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида. См. патент США №7014866 и публикации патентов США №№20060094744 и 20060079502.
[101] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают композиции, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (в том числе трансбуккального и сублингвального), вагинального или парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного и внутридермального) введения. В определенных вариантах осуществления соединение формул, описанных в данном документе, вводят внутрь опухоли. В определенных вариантах осуществления соединение формул, описанных в данном документе, вводят трансдермально (например, с применением трансдермального пластыря или методик ионофореза). Другие составы можно удобным образом предоставить в стандартной лекарственной форме, например, в виде таблеток, капсул с замедленным высвобождением и в липосомах, и их можно получить с помощью любых способов, широко известных в области фармацевтики. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17-е изд. 1985).
[102] Данные способы получения включают стадию приведения в контакт с молекулой, подлежащей введению, ингредиентов, таких как носитель, который предусматривает один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом, композиции получают путем равномерного и тщательного приведения в контакт активных ингредиентов с жидкими носителями, липосомами или тонкоизмельченными твердыми носителями или обоими, а затем, при необходимости, придания формы продукту.
[103] В определенных вариантах осуществления соединение вводят перорально. Композиции по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, можно представить в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предварительно заданное количество активного ингредиента; в виде порошков или гранул; раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; жидкой эмульсии типа "масло в воде"; жидкой эмульсии типа "вода в масле"; в упакованном в липосомы виде или в виде болюса и т.д. Мягкие желатиновые капсулы могут быть пригодными для содержания таких суспензий, что может положительным образом повысить скорость поглощения соединения.
[104] В случае таблеток для перорального применения, обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также, как правило, добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. При введении водной суспензии перорально активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При необходимости можно добавлять некоторые подсластители, и/или ароматизаторы, и/или красящие средства.
[105] Композиции, подходящие для перорального введения, включают пастилки для рассасывания, содержащие ингредиенты в ароматизированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; и пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или в сахарозе и аравийской камеди.
[106] Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворы, которые придают составу изотоничность с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства и загустители. Составы могут быть предоставлены в контейнерах для однократной дозы или нескольких доз, например, герметичных ампулах и флаконах, и их можно хранить в условиях сублимирования (лиофилизации), для которых необходимо только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Экстемпоральные растворы для инъекций и суспензии можно получать из стерильных порошков, гранул и таблеток.
[107] Такие растворы для инъекций могут находиться в форме, например, стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Данную суспензию можно составлять в соответствии с методиками, известными из уровня техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих средств (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального применения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред-носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, жирные масла традиционно используются в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для данной цели можно использовать любое мягкое жирное масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны в получении инъекционных растворов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергирующее вещество, представляющие собой жирный спирт.
[108] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения. Данные композиции можно получать путем смешивания соединения по настоящему изобретению с подходящим не вызывающим раздражения вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре в прямой кишке и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие материалы включают без ограничения масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[109] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Данные композиции получают в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтического составления, и их можно получить в виде растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, средств, способствующим абсорбции, для улучшения биодоступности, фторуглеводородов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных из уровня техники. См., например, Rabinowitz JD и Zaffaroni АС, патент США №6803031, выданном Alexza Molecular Delivery Corporation.
[110] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в виде липосомального состава.
[111] Местное введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению является особенно пригодным, в случае если необходимое лечение вовлекает участки или органы, легкодоступные при местном применении. Для местного применения поверхностно в отношении кожи фармацевтическую композицию необходимо составлять в виде подходящей мази, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают без ограничения минеральное масло, петролатум, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение на основе полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгированный воск и воду. В качестве альтернативы, фармацевтическую композицию можно составлять в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают без ограничения минеральное масло, сорбитмоностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых сложных эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно местно применять в отношении нижнего отдела желудочно-кишечного тракта с помощью состава в виде ректального суппозитория или в подходящем составе для клизмы. Трансдермальные пластыри для местного применения и введение с помощью ионофореза также включены в настоящее изобретение.
[112] В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит второе терапевтическое средство. Второе терапевтическое средство может быть выбрано из любого соединения или терапевтического средства, которое, как известно, обладает или проявляет преимущественные свойства при введении с соединением, имеющим тот же механизм действия, что и соединения формулы (I). Данные средства включают средства, указанные как пригодные в комбинации с резиквимодом, в том числе без ограничения белок NY-ESO-1, монтанид ISA®-51 VG, CDX-1401, поли-ICLC (комплекс карбоксиметилцеллюлозы, полиинозиновой-полицитидиловой кислоты и поли-L-лизина, несущего двунитевую РНК), LPV7, пептид на основе столбнячного токсина (хелперный пептид на основе столбнячного токсина QYIKANSKFIGITEL), лизат аутологичных опухолевых клеток, CDX-1307 (моноклональное антитело человека, нацеленное на маннозный рецептор, слитое с цепью-β хорионического гонадотропина человека (hCG-β), опухолевым антигеном, часто экспрессируемым при видах эпителиального рака, в том числе рака мочевого пузыря) и другие химиотерапевтические средства.
[113] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрены отдельные лекарственные формы на основе соединения по настоящему изобретению и одного или нескольких из любых вышеописанных вторых терапевтических средств, где соединение и второе терапевтическое средство ассоциированы друг с другом. Термин "ассоциированы друг с другом", как применяется в данном документе, означает, что отдельные лекарственные формы упакованы вместе или другим образом присоединены один к другому так, чтобы было очевидно, что отдельные лекарственные формы предназначены для продажи и введения вместе (в пределах менее 24 часов один от другого, последовательно или одновременно).
[114] В фармацевтических композициях по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению присутствует в эффективном количестве. Как применяется в данном документе, термин "эффективное количество" означает количество, которое при введении в надлежащем режиме дозирования, является достаточным для обеспечения лечения (терапевтически или профилактически) целевого нарушения. Например, снижает или уменьшает тяжесть, продолжительность или прогрессирование нарушения, подлежащего лечению, предупреждает развитие нарушения, подлежащего лечению, обуславливает регрессию нарушения, подлежащего лечению, или усиливает или улучшает профилактический или терапевтический эффект(эффекты) другого средства терапии.
[115] Соотношение доз для животных и людей (на основе миллиграммов на метр квадратный поверхности тела) описано в in Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219. Площадь поверхности тела может быть примерно определена из роста и веса пациента. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.
[116] В одном варианте осуществления эффективное количество соединения по настоящему изобретению может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг/сутки. В более конкретных аспектах данных вариантов осуществления эффективное количество соединения по настоящему изобретению находится в диапазоне от приблизительно 1,0 мг - 400 мг/сутки, от приблизительно 5 мг - 300 мг/сутки, от приблизительно 10 мг - 250 мг/сутки, от приблизительно 20 мг - 200 мг/сутки, от приблизительно 50 мг - 200 мг/сутки и от приблизительно 100 мг - 200 мг/сутки. Эффективные количества дозы можно вводить в виде одной дозы один раз сутки или в виде разделенных дозы, вводимых два, три или четыре раза в сутки, например, 50 мг один раз в сутки или 25 мг два раза в сутки; 100 мг один раз в сутки или 50 мг два раза в сутки или 200 мг один раз в сутки или 100 мг два раза в сутки.
[117] Эффективные дозы также будут изменяться, как будет понятно специалистам в данной области техники, в зависимости от заболеваний, подлежащих лечению, тяжести заболевания, пути введения, пола, возраста и общего состояния здоровья пациента, применяемого вспомогательного вещества, возможности совместного применения с другими терапевтическими средствами лечения, как например применение других средств, и суждения лечащего врача. Например, руководство для выбора эффективной дозы можно найти с помощью ссылки на инструкцию по применению для соединения формулы (I).
[118] Для фармацевтических композиций, которые содержат второе терапевтическое средство, эффективное количество второго терапевтического средства составляет от приблизительно 20% до 100% от дозы, обычно используемой в схеме монотерапии с применением только этого средства. Предпочтительно эффективное количество составляет от приблизительно 70% до 100% от нормальной дозы при монотерапии. Нормальные дозы при монотерапии таких вторых терапевтических средств широко известны из уровня техники. См., например, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.
[119] Предполагается, что некоторые из вторых терапевтических средств, приведенных выше, будут действовать синергетически с соединениями по настоящему изобретению. Если это будет происходить, это обеспечит снижение эффективной дозы второго терапевтического средства и/или соединения по настоящему изобретению относительно от необходимой дозы при монотерапии. Это обладает преимуществом, заключающимся в сведении к минимуму токсичных побочных эффектов либо второго терапевтического средства, либо соединения по настоящему изобретению, синергетических улучшениях в отношении эффективности, улучшенной простоте введения или применения и/или сниженных общих затратах на получение соединения или состава.
Способы лечения
[120] В настоящем изобретении предусмотрен способ лечения заболевания, при котором наблюдаются благоприятные эффекты при лечении резиквимодом у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения пациенту эффективного количества соединения или композиции по настоящему изобретению. Данные заболевания включают без ограничения опухоли, такие как меланома (рецидивирующая, метастатическая или меланома слизистых оболочек), кожная Т-клеточная лимфома, нодулярная базальноклеточная карцинома, глиома, анапластическая астроцитома, анапластическая астро-олигодендроглиома, глиобластома, рак мочевого пузыря и грибовидный микоз; актинический кератоз; папилломы; виды аллергии, в том числе аллергический ринит и астма; туберкулез (в том числе латентный); гепатит В; грипп и другие злокачественные новообразования на поздней стадии.
[121] Соединения, раскрытые в данном документе, также можно вводить в виде усилителя или адъюванта во время вакцинации от гриппа.
[122] Идентификация пациента, нуждающегося в таком лечении, может находиться в пределах суждения пациента или специалиста в области здравоохранения и может быть субъективной (например, мнение) или объективной (например, измеряемой с помощью теста или диагностического способа).
[123] В другом варианте осуществления любой из указанных выше способов лечения включает дополнительную стадию совместного введения пациенту, нуждающемуся в этом, одного или нескольких вторых терапевтических средств. Выбор второго терапевтического средства может быть сделан из любого второго терапевтического средства, которое, как известно, пригодно для совместного введения с соединениями по настоящему изобретению. Выбор второго терапевтического средства также зависит от конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению. Примеры вторых терапевтических средств, которые можно использовать в способах по настоящему изобретению, представляют собой средства, изложенные выше, для применения в комбинированных композициях, содержащих соединение по настоящему изобретению и второе терапевтическое средство.
[124] В частности, комбинированные виды терапии по настоящему изобретению включают совместное введение соединения формулы I и второго терапевтического средства пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения следующих состояний (с конкретным вторым терапевтическим средством, указанным в скобках после показания): опухоли (белок NY-ESO-1; монтанид ISA 51 VG); рецидивирующая меланома; меланома на стадии IIA; меланома на стадии IIB; меланома на стадии IIC; меланома на стадии IIIA; меланома на стадии IIIB; меланома на стадии IIIC; меланома на стадии IV (монтанид ISA 51 VG); меланома (gp100); злокачественные новообразования на поздних стадий (CDX-1401 и/или поли-ICLC); меланома; метастатическая меланома; меланома слизистых оболочек (пептидная вакцина (LPV7) в комбинации с пептидом на основе столбнячного токсина и/или поли-ICLC); глиома; анапластическая астроцитома; анапластическая астро-олигодендроглиома; глиобластома (вакцинация с помощью DC, сенсибилизированных лизатом аутологичных опухолевых клеток); рак мочевого пузыря (CDX-1307); виды аллергии (фталат).
[125] Термин "совместно вводимый", как применяется в данном документе, означает, что второе терапевтическое средство можно вводить вместе с соединением по настоящему изобретению как часть одной лекарственной формы (такой как композиция по настоящему изобретению, содержащая соединение по настоящему изобретению и второе терапевтическое средство, описанное выше) или в виде нескольких отдельных лекарственных форм. В качестве альтернативы, дополнительное средство можно вводить перед введением соединения по настоящему изобретению, вместе или после него. При таком лечении с помощью комбинированной терапии как соединение по настоящему изобретению, так и второе терапевтическое средство(средства) вводят с помощью общепринятых способов. Введение композиции по настоящему изобретению, содержащей как соединение по настоящему изобретению, так и второе терапевтическое средство, пациенту не исключает отдельное введение того же терапевтического средства, любого другого второго терапевтического средства или любого соединения по настоящему изобретению указанному пациенту в другое время в ходе лечения.
[126] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в случае если второе терапевтическое средство вводят субъекту, эффективное количество соединения по настоящему изобретению меньше, чем будет его эффективного количество при отсутствии введения второго терапевтического средства. В другом варианте осуществления эффективное количество второго терапевтического средства меньше, чем будет его эффективное количество при отсутствии введения соединения по настоящему изобретению. Таким образом, нежелательные побочные эффекты, ассоциированные с высокими дозами любого из средств можно свести к минимуму. Другие потенциальные преимущества (в том числе без ограничения улучшенные режимы дозирования и/или сниженная стоимость лекарственного средства) будут очевидны специалистам в данной области техники.
[127] В еще одном аспекте в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения формулы I отдельно или вместе с одним или несколькими из вышеописанных вторых терапевтических средств в изготовлении лекарственного препарата либо в виде одной композиции, либо в виде отдельных лекарственных форм для лечения или предупреждения у пациента заболевания, нарушения или симптома, указанных выше. В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение формулы I для применения в лечении или предупреждении у пациента заболевания, нарушения или их симптома, указанных в данном документе.
ПРИМЕРЫ
Иллюстративный синтез
[128] Следующие сокращения применяются в примерах, описанных ниже.
[129] Соединения по настоящему изобретению можно получить с помощью ряда путей, широко известных специалистам в области органического синтеза. В качестве примера, соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с применением способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариантами, как будет понятно специалистам в данной области техники. Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии со стадиями, указанными на общей схеме 1, на которой представлены различные последовательности сборки промежуточных соединений I-a, I-b, I-c, I-d и I-е. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо получены с помощью известных процедур в опубликованной литературе, либо как проиллюстрировано. Например, реагенты и дейтерированные реагенты можно либо покупать, либо легко получить с помощью известных способов получения соединений, описанных в данном документе, таких как соединения формул I, Ia или Ib, с включением дейтерия, составляющим более 90%, как например более 95%, в каждом положении, обозначенном D. Такие дейтерированные реагенты включают d5-этанол, доступный от Sigma Aldrich при изотопной чистоте 99,5 ат. % D, ацетон-d6, доступный от Sigma Aldrich при изотопной чистоте 99,9 ат. % D, и дейтерированный алюмогидрид лития (LiAlD4).
[130] Общий способ получения соединений формулы (I) с применением промежуточных соединений I-a, I-b, I-c, I-d и I-е указан на общей схеме 1.
Общая схема 1
где Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y4c, Y4d, R1, R2 и R3 определены для формулы (I) выше.
[131] На общей схеме 1 посредством циклизации 1-а и 1-b в присутствии n-толуолсульфоновой кислоты и в растворителе, например этилацетате, обеспечивают получение трициклического промежуточного соединения I-c. Посредством окисления I-c с применением окислителя (например, 3-хлорпербензойной кислоты (mCPBA)) в растворителе, например дихлорметане, обеспечивают получение I-d. Посредством обработки I-d трихлорацетилизоцианатом в растворителе с последующей обработкой основанием, например метоксидом натрия, в растворителе, например метаноле, обеспечивают получение необходимого соединения формулы (I).
[132] На общей схеме 1 посредством циклизации 1-а и 1-b в присутствии n-толуолсульфоновой кислоты и в растворителе, например этилацетате, обеспечивают получение трициклического промежуточного соединения I-c. Посредством окисления I-c с применением окислителя (например, 3-хлорпербензойной кислоты (mCPBA)) в растворителе, например дихлорметане, обеспечивают получение I-d. Посредством обработки I-d трихлорацетилизоцианатом в растворителе с последующей обработкой основанием, например метоксидом натрия, в растворителе, например метаноле, обеспечивают получение необходимого соединения формулы (I).
Пример 1. Соединение 107, 1-(4-амино-2-((этокси-d5)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
[133] Стадия 1. 2-Хлор-N-(4-хлорхинолин-3-ил)ацетамид (соединение 3)
[134] К раствору соединения 1 (2,0 г, 11,2 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (3,4 г, 33,6 ммоль, 3 экв.) в DCM (40 мл) при 0°С добавляли хлорацетилхлорид (2,52 г, 22,4 ммоль, 2 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Реакционную смесь промывали с помощью 1 н. HCl, воды и солевого раствора и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью РЕ/ЕА: 1/1) с получением соединения 3 (1,2 г, 39,5%). TLC: элюирование с помощью РЕ/ЕА: 1/1; соединение 1 Rf=0,4; соединение 3 Rf=0,6.
[135] Стадия 2. N-(4-Хлорхинолин-3-ил)-2-(этокси-d5)ацетамид (соединение 5)
[136] К смеси гидрида натрия (0,42 г, 60% в масле, 10,6 ммоль, 3,0 экв.) в THF при 0°С добавляли этанол-d5 (4, 0,54 г, 10,6 ммоль, 3,0 экв.) в THF (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем добавляли йодид трибутиламмония (TBAI, 0,27 г) и раствор соединения 3 (0,9 г, 3,52 ммоль, 1,0 экв.) в THF (10 мл), полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором и высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью FCC (элюирование с помощью РЕ/ЕА: 1/1) с получением соединения 5 (0,5 г, 53%). TLC: элюирование с помощью РЕ/ЕА: 1/1; соединение 3 Rf=0,6; соединение 5 Rf=0,5.
[137] Стадия 3. 1-(2-((Этокси-d5)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 7)
[138] Смесь соединения 5 (0,5 г, 1,86 ммоль, 1 экв.), представляющего собой амин соединения 6 (0,25 г, 2,79 ммоль, 1,5 экв.) и n-толуолсульфоновой кислоты (50 мг, экв.) нагревали в герметичной пробирке при 125°С в течение 15 ч. и затем обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. Добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор NaHCO3 и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и водой, высушивали над K2СО3, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения 7 (0,6 г, 94%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 5 Rf=0,9; соединение 7 Rf=0,4.
[139] Стадия 4. 2-((Этокси-d5)метил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5-оксид (соединение 8)
[140] К раствору соединения 7 (0,6 г, 1,96 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли mCPBA (0,68 г, 3,92 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь затем перемешивали в течение 10 мин. при 0°С, и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и затем перемешивали в течение 15 минут. Водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл) и объединенные органические фракции высушивали над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения 8 (0,5 г, 79%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 7 Rf=0,4; соединение 8 Rf=0,3.
[141] Стадия 5. 1-(4-Амино-2-((этокси-d5)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (соединение 107)
[142] К раствору соединения 8 (0,3 г, 0,94 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трихлорацетилизоцианат 9 (0,29 г, 1,55 ммоль, 1,66 экв.) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и затем при 55°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в метаноле (10 мл). Добавляли метоксид натрия (0,46 г, 8,43 ммоль, 9,0 экв.) и полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч. и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения I-1 (0,15 г, 50%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 8 Rf=0,3; соединение 107 Rf=0,4. 1Н ЯМР в CDCl3 показан на фигурах 1А-1С. LCMS: m/z 320,25 [М+Н]+.
Пример 2. Соединение 104, 2-((4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)метил)пропан-1,1,1,3,3,3-d6-2-ол
[143] Стадия 1. 2-Гидрокси-2-(метил-d3)пропаннитрил-3,3,3-d3 (10)
[144] К раствору ацетона-d6 (10 г, 249 ммоль, 1 экв.) в DCM (100 мл) добавляли TMS-CN (29,7 г, 299 ммоль, 1,2 экв.) и хлорид цинка (7,9 г, 24,9 ммоль, 0,1 экв.) при 0°С и полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения 10 (9,1 г 55%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
[145] Стадия 2. 2-(Аминометил)пропан-1,1,1,3,3,3-d6-2-ол (6а)
[146] К раствору соединения 10 (3,0 г, 44,7 ммоль, 1 экв.) в THF (30 мл) при 0°С добавляли LiAlH4 (3,4 г, 89,4 ммоль, 2 экв.) и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 6а (0,9 г, 28%), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.
[147] Стадия 3. N-(4-Хлорхинолин-3-ил)-2-этоксиацетамид (5а)
[148] Соединение 1 (1,0 г, 5,6 ммоль, 1 экв.) и триэтиламин (1,7 г, 16,8 ммоль, 3 экв.) растворяли в DCM (20 мл) и полученную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли соединение 2а (1,37 г, 11,2 ммоль, 2 экв.) и полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь промывали с помощью 1 н. HCl, концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью FCC (элюирование с помощью РЕ/ЕА: 1/1) с получением соединения 5а (0,6 г, 40%). TLC: элюирование с помощью РЕ/ЕА: 1/1; соединение 1 Rf=0,4; соединение 5а Rf=0,5.
[149] Стадия 4. 2-((2-(Этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)метил)пропан-1,1,1,3,3,3-d6-2-ол (7а)
[150] Смесь соединения 5а (0,5 г, 1,78 ммоль, 1 экв.), соединения 6а (0,25 г, 3,5 ммоль, 2 экв.) и n-толуолсульфоновой кислоты (0,05 г) в покрытой тефлоном емкости для проведения реакций под давлением нагревали при 125°С в течение 15 ч. и затем обеспечивали охлаждение до к. т. Добавляли дихлорметан (50 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и водой, высушивали над K2CO3, фильтровали и концентрировали in vacuo. Продукт очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения 7а (0,6 г, 99%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 5а Rf=0,9; соединение 7а Rf=0,4.
[151] Стадия 5. 2-(Этоксиметил)-1-(2-гидрокси-2-(метил-d3)пропил-3,3,3-d3)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5-оксид (8а)
[152] К раствору соединения 7а (0,4 г, 1,42 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли mCPBA (0,49 г, 2,84 ммоль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение десяти минут и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и затем перемешивали в течение 15 минут. Водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Объединенные органические фракции высушивали над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения 8а (0,2 г, 47%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 7а Rf=0,4; соединение 8а Rf=0,3.
[153] Стадия 6. 2-((4-Амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)метил)пропан-1,1,1,3,3,3-d6-2-ол (104)
[154] К раствору соединения 8а (0,25 г, 0,84 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трихлорацетилизоцианат 9 (0,26 г, 1,4 ммоль, 1,66 экв.) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и затем при 55°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в метаноле (10 мл). Добавляли метоксид натрия (0,41 г, 7,56 ммоль, 9 экв.) и полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч., охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением 104 (110 мг, 44%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 8а Rf=0,4; I-2 Rf=0,4. 1Н ЯМР в MeOD показан на фигурах 2А-2С. LCMS: m/z 321,3 [М+Н]+.
Пример 3. Соединение 113, 1-(4-амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-(метил-d3)пропан-1,1,3,3,3-d5-2-ол
[155] Стадия 1. 1-Амино-2-(метил-d3)пропан-1,1,3,3,3-d5-2-ол (6b)
[156] К раствору соединения 10 (3,0 г, 44,7 ммоль, 1 экв.) в THF (30 мл) добавляли LiAlD4 (3,4 г, 89,4 ммоль, 2 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Органические слои высушивали с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 6b (1,0 г, 30%).
[157] Стадия 2. 1-(2-(Этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-(метил-d3)пропан-1,1,3,3,3-d5-2-ол (7b)
[158] Смесь соединения 5а (0,5 г, 1,78 ммоль, 1 экв.), соединения 6b (0,26 г, 3,56 ммоль, 2 экв.) и n-толуолсульфоновой кислоты (50 мг) нагревали в герметичной емкости при 125°С в течение 15 ч. и обеспечивали охлаждение до к. т. Добавляли дихлорметан и насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и водой, высушивали над K2CO3, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения 7b (0,5 г, 93%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 5а Rf=0,9; соединение 7b Rf=0,4.
[159] Стадия 3. 2-(Этоксиметил)-1-(2-гидрокси-2-(метил-d3)пропил-1,1,3,3,3-d5)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5-оксид (8b)
[160] К раствору соединения 7b (0,5 г, 1,76 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли mCPBA (0,43 г, 2,52 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, разбавляли дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Объединенные органические слои высушивали над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением соединения 8b (0,18 г, 34%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 7b Rf=0,4; соединение 8b Rf=0,3.
[161] Стадия 4. 1-(4-Амино-2-(этоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-2-(метил-d3)пропан-1,1,3,3,3-d5-2-ол (113)
[162] К раствору соединения 8b (0,18 г, 0,6 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трихлорацетилизоцианат (0,19 г, 1,0 ммоль, 1,66 экв.) при перемешивании. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1 ч. и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли метоксид натрия (0,29 г, 5,4 ммоль, 9 экв.). Смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч. и затем обеспечивали ее охлаждение до комнатной температуры и ее концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью FCC (элюирование с помощью DCM/MeOH: 15/1) с получением 113 (0,12 г, 67%). TLC: элюирование с помощью DCM/MeOH: 10/1; соединение 8b Rf=0,4. 1Н ЯМР в MeOD показан на фигуре 3. LCMS: m/z 323,3 [М+Н]+.
Пример 4. Получение соединения 116
[163] Соединение 116 получали в соответствии с процедурой синтеза, применяемой в примере 1 за исключением того, что хлорацетилхлорид, применяемый на стадии 1 примера 1, заменяли на 2-хлорацетилхлорид-d2.
Пример 5. Получение соединения 101
[164] Соединение 101 получали в соответствии с процедурой синтеза, применяемой в примере 1 за исключением того, что хлорацетилхлорид, применяемый на стадии 1 примера 1, заменяли на 2-хлорацетилхлорид-d2 и что этанол-d5, применяемый на стадии 2 примера 1, заменяли на этанол.
Пример 6. Получение соединения 105
[165] Соединение 105 получали в соответствии с процедурой синтеза, применяемой в примере 1 за исключением того, что хлорацетилхлорид, применяемый на стадии 1 примера 1, заменяли на 2-хлорацетилхлорид-d2 и что этанол-d5, применяемый на стадии 2 примера 1, заменяли на этанол-d2 (CH3CD2OH).
[166] Конкретные подходы и соединения, показанные выше, не предполагаются как ограничивающие. В химических структурах на схемах в данном документе изображены переменные, которые, таким образом, определяются в равной степени с определениями химических групп (фрагментов, атомов и т.д.) в соответствующем положении в соединении формул, представленных в данном документе, либо идентифицированных с помощью одного и того же названия переменной (т.е. R1, R2, R3 и т.д.), либо нет. Пригодность химической группы в структуре соединения для применения в синтезе другого соединения находится в пределах знаний специалиста в данной области техники.
[167] Дополнительные способы синтеза соединений формулы I и их синтетических предшественников, в том числе в пределах путей, явным образом не показанных на схемах в данном документе, находятся в пределах знаний химиков средней квалификации. Преобразования в синтетической химии и способы работы с защитными группами (введение и удаление защитной группы), пригодные в синтезе соответствующих соединений, известны из уровня техники и включают, например, таковые, описанные в Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) и Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и их последующие издания.
[168] Комбинациями заместителей и переменных, предусмотренными в настоящем изобретении, являются только комбинации, которые приводят к образованию устойчивых соединений.
Пример 7. Фармакокинетический анализ
[169] Соединения 107, 113 и 104 и резиквимод (недейтерированный) вводили самцам крыс SD и проводили фармакокинетический анализ. Каждое из тестируемых соединений вводили в виде IV болюса (3 крысы на группу) в дозе 0,04 мг/кг. Крысам не давали пищи в течение по меньшей мере 12 часов до введения тестируемого соединения. Все крысы имели доступ к сертифицированному корму для грызунов без ограничений через четыре часа после введения дозы. Образцы крови собирали в следующие моменты времени после введения дозы: 5 мин., 15 мин., 30 мин., 1 ч., 2 ч., 4 ч. 6 ч., 8 ч., 12 ч. и 24 ч. Образцы крови обрабатывали для получения плазмы и анализировали с помощью LC-MS/MS в отношении следующих фармакокинетических параметров: Cmax, , CL, Vdss, AUC0-last, AUC0-∞, MRT0-last и MRT0-∞. Сравнение представлено в таблице 1, и график зависимости концентрации в плазме крови от времени представлен на фиг. 4.
[170] Другие измеренные фармакокинетические параметры включают CL (кажущийся общий клиренс лекарственного средства из плазмы крови (мл/мин./кг)); Vdss (кажущийся объем распределения при равновесии, определенный после внутривенного введения ((л/кг)); AUC0-last (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени от нулевого момента времени до момента времени с последней измеряемой концентрацией (нг.ч./мл)); AUC0-inf (площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до ∞ (нг.ч./мл)); MRT0-last (среднее время удерживания лекарственного средства (часы)) и MRT0-inf (среднее время удерживания лекарственного средства (часы)), и данные представлены ниже.
[171] Без дополнительного описания, полагают, что специалист в данной области техники может с применением предыдущего описания и иллюстративных примеров получить и применить соединения по настоящему изобретению и осуществить на практике заявленные способы. Следует понимать, что вышеуказанное описание и примеры всего лишь представляют подробное описание определенных предпочтительных вариантов осуществления. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что можно осуществлять различные модификации и эквиваленты без отступление от сущности и объема настоящего изобретения. Все патенты, журнальные статьи и другие документы, рассмотренные или цитируемые выше, включены в данный документ посредством ссылки.
Claims (62)
1. Соединение, характеризующееся структурной формулой I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран из -СН3 и -CD3; и
каждый из Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y4c и Y4d независимо выбран из водорода и дейтерия;
где каждое положение, обозначенное как содержащее дейтерий, имеет по меньшей мере 50,1% включения дейтерия в этом положении; и
по меньшей мере R1, либо оба R2 и R3 представляют собой CD3.
2. Соединение по п. 1, где
Y1a и Y1b являются одинаковыми;
Y2a и Y2b являются одинаковыми;
Y3a и Y3b являются одинаковыми; и
Y4a, Y4b, Y4c и Y4d являются одинаковыми.
3. Соединение по п. 1 или 2, где каждый из Y4a, Y4b, Y4c и Y4d представляет собой водород.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где каждый из Y1a и Y1b представляет собой дейтерий.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, где каждый из Y1a и Y1b представляет собой водород.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где каждый из Y2a и Y2b представляет собой дейтерий.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, где каждый из Y2a и Y2b представляет собой водород.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где каждый из Y3a и Y3b представляет собой дейтерий.
9. Соединение по любому из пп. 1-7, где каждый из Y3a и Y3b представляет собой водород.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где R1 представляет собой -CD3.
11. Соединение по любому из пп. 1-9, где R1 представляет собой -СН3.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где каждый из R2 и R3 представляет собой -CD3.
13. Соединение по любому из пп. 1-10, где каждый из R2 и R3 представляет собой -СН3.
14. Соединение по п. 1, где каждый из Y4a, Y4b, Y4c и Y4d представляет собой дейтерий, Y1a и Y1b являются одинаковыми; Y2a и Y2b являются одинаковыми; Y3a и Y3b являются одинаковыми; и R2 и R3 являются одинаковыми.
15. Соединение по п. 14, где соединение выбрано из:
и или их фармацевтически приемлемой соли.
16. Соединение по п. 1, где каждый из Y4a, Y4b, Y4c и Y4d представляет собой водород; Y1a и Y1b являются одинаковыми; Y2a и Y2b являются одинаковыми; Y3a и Y3b являются одинаковыми; и R2 и R3 являются одинаковыми, при этом соединение выбрано из любого соединения в таблице ниже:
где любой атом, не обозначенный как дейтерий или D, представлен с встречающейся в природе изотопной распространенностью.
17. Соединение по п. 16, где соединение выбрано из:
(соединение 107), (соединение 104), (соединение 113) и (соединение 116) или их фармацевтически приемлемой соли.
18. Соединение по п. 1, характеризующееся структурной формулой 1а:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 выбран из -СН3 и -CD3;
Y1a и Y1b являются одинаковыми; и
Y2a и Y2b являются одинаковыми.
19. Соединение по п. 18, где Y2a и Y2b представляют собой водород.
20. Соединение по п. 18 или 19, где R1 представляет собой -CD3, и каждый из Y1a и Y1b представляет собой дейтерий.
21. Соединение по п. 18 или 19, где R1 представляет собой -СН3, и каждый из Y1a и Y1b представляет собой водород.
22. Соединение по п. 18, характеризующееся следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п. 1, характеризующееся структурной формулой 1b:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый из R2 и R3 независимо выбран из -СН3 и -CD3;
Y2a и Y2b являются одинаковыми; и
Y3a и Y3b являются одинаковыми.
24. Соединение по п. 23, где Y2a и Y2b представляют собой водород.
25. Соединение по п. 23 или 24, где Y3a и Y3b представляют собой водород.
26. Соединение по любому из пп. 23-25, где R2 и R3 являются одинаковыми.
27. Соединение по п. 26, где R2 и R3 представляют собой -СН3.
28. Соединение по п. 26, где R2 и R3 представляют собой -CD3.
29. Соединение по п. 23, характеризующееся следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Соединение по любому из пп. 1-15 или 18-29, где любой атом, не обозначенный как дейтерий или D, представлен с встречающейся в природе изотопной распространенностью.
31. Соединение по любому из пп. 1-15 или 18-30, где каждое положение, обозначенное как D, характеризуется включением дейтерия, составляющим более 90%.
32. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, лечению которого благоприятствует агонизм Toll-подобного рецептора 7 или Toll-подобного рецептора 8, причем указанное заболевание выбрано из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания, причем композиция содержит эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15 или 18-30, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
33. Применение соединения по любому из пп. 1-15 или 18-30, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 32 для лечения заболевания, лечению которого благоприятствует агонизм Toll-подобного рецептора 7 или Toll-подобного рецептора 8, причем указанное заболевание выбрано из рака, аутоиммунного заболевания и инфекционного заболевания.
34. Применение по п. 33, где заболевание представляет собой кожную Т-клеточную лимфому.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762508722P | 2017-05-19 | 2017-05-19 | |
US62/508,722 | 2017-05-19 | ||
PCT/US2018/033493 WO2018213769A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-05-18 | Derivatives of resiquimod |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019141473A RU2019141473A (ru) | 2021-06-21 |
RU2019141473A3 RU2019141473A3 (ru) | 2021-09-17 |
RU2808163C2 true RU2808163C2 (ru) | 2023-11-24 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992015582A1 (en) * | 1991-03-01 | 1992-09-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES |
RU2412942C2 (ru) * | 2003-10-03 | 2011-02-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Оксизамещенные имидазохинолины, способные модулировать биосинтез цитокинов |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992015582A1 (en) * | 1991-03-01 | 1992-09-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES |
RU2412942C2 (ru) * | 2003-10-03 | 2011-02-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Оксизамещенные имидазохинолины, способные модулировать биосинтез цитокинов |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BENCHEKROUN Y. et al, Deuterium isotope effects on caffeine metabolism, 1997, vol.22, no.2, p.127-133. SHARMA R. et al, Deuterium Isotope Effects on Drug Pharmacokinetics. I. System-Dependent Effects of Specific Deuteration with Aldehyde Oxidase Cleared Drugs, Drug Metabolism and Disposition, 2012, vol.40, no.3, p.625-634. TUNG R.D., Deuterium medicinal chemistry comes of age, Future Med Chem, 2016, vol.8, no.5, p.491-494, электронная публикация от 15.04.2016. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101649332B1 (ko) | 치환된 다이옥소피페리디닐 프탈이미드 유도체 | |
JP6063455B2 (ja) | 重水素化されたイバカフトルの誘導体 | |
JP2022010266A (ja) | ピリミジン化合物 | |
US20230002370A1 (en) | Derivatives of resiquimod | |
US9108902B2 (en) | Deuterated 2-amino-3-hydroxypropanoic acid derivatives | |
AU2014235462B2 (en) | Deuterated palbociclib | |
US20150336927A1 (en) | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives | |
US20150166601A1 (en) | Deuterated carfilzomib | |
EP2943489A1 (en) | Deuterated momelotinib | |
RU2808163C2 (ru) | Производные резиквимода | |
EP4051270A1 (en) | 4-amino-imidazoquinoline compounds and use thereof | |
US20110301113A1 (en) | Pyridineamine derivatives | |
JP2016512530A (ja) | 重水素化されたパクリチニブ | |
TW202340142A (zh) | Gcl抑制劑 |