KR20150119069A - 2종의 펠릿을 다수 포함하는 다중미립자 제약 조성물 - Google Patents

2종의 펠릿을 다수 포함하는 다중미립자 제약 조성물 Download PDF

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쉬라다 산지이브 조쉬
아쉬쉬 샤라드찬드라 구하
수레쉬 샤후라지 도크
아쉬쉬쿠마르 프라풀챤드라 샤
프리티 파틸
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Abstract

각각 활성 제약 성분으로서 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 2종의 펠릿 A 및 B를 다수 포함하고, 여기서 펠릿 A는 pH 6.8의 시험 매체에서 4시간 후에 20% 미만의 방출률을 갖는 USP에 따른 활성 제약 성분 방출 프로파일을 초래하는 충분한 양으로, 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 및 0 또는 5 중량% 미만의 메타크릴산 또는 아크릴산으로부터 중합된 1종 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어진 중합체 화합물 30 중량% 이상을 포함하는 코팅 층으로 코팅되고, 펠릿 B는 코팅되지 않거나 또는 코팅 층으로 코팅되고, pH 6.8의 시험 매체에서 4시간 후에 40% 초과의 활성 제약 성분 방출률을 갖는 USP에 따른 활성 제약 성분 방출 프로파일을 나타내는 것이고, USP에 따른 40% (v/v) 에탄올이 첨가된 pH 1.2의 시험 매체에서의 펠릿 A의 메토프롤롤 방출률이 * 15분 후에 15% 이하, * 30분 후에 15% 초과 내지 40% 이하이고, USP에 따른 40% (v/v) 에탄올이 첨가된 pH 1.2의 시험 매체에서의 펠릿 B의 메토프롤롤 방출률이 * 15분 후에 15% 초과, * 30분 후에 40% 초과이고, 펠릿 A 및 B가 pH 6.8의 시험 매체에서 * 1시간 후에 25% 이하, * 4시간 후에 20 내지 40%, * 8시간 후에 40 내지 60%, * 20시간 후에 80% 이상의 방출률을 갖는 USP에 따른 다중미립자 제약 조성물의 조합 활성 제약 성분 방출 프로파일을 초래하는 관계로 다중미립자 제약 조성물에 존재하는 다중미립자 제약 조성물이 기재되어 있다.

Description

2종의 펠릿을 다수 포함하는 다중미립자 제약 조성물 {MULTIPARTICULATE PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A MULTITUDE OF TWO KINDS OF PELLETS}
본 발명은 활성 제약 성분으로서 메토프롤롤을 포함하는 2종의 펠릿을 다수 포함하는 다중미립자 제약 조성물에 관한 것이다.
WO 02/058677A1에 신규한 필름 코팅이 개시되어 있다. 필름 코팅 조성물은 a) 아크릴 중합체 분산물, 예를 들어 에틸아크릴레이트/메틸메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 유드라지트(EUDRAGIT)® NE30D, b) 계면활성제, c) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 d) 제약 제제, 예컨대 정제, 펠릿 등으로부터 조절 방출을 달성하는데 유용한 물-함유 액체를 포함한다. 실시예로부터 계산가능한 코팅 수준은 펠릿 코어를 기준으로 계산하였을 때 20 중량% 미만이다.
WO 03/051340A1에도 신규한 필름 코팅이 개시되어 있다. 필름 코팅 조성물은 a) 아크릴 중합체 분산물, 예를 들어 에틸아크릴레이트/메틸메타크릴레이트 공중합체, 예컨대 유드라지트® NE30D, b) 비닐 아세테이트 중합체, 예컨대 콜리코트(KOLLICOAT)® SR30D, c) 물-함유 액체를 포함하는 분산물을 포함한다. 필름 코팅물은 제약 제제, 예컨대 정제, 펠릿 등으로부터 변형 방출을 달성하는데 유용하다. 실시예로부터 계산가능한 코팅 수준은 펠릿 코어를 기준으로 계산하였을 때 약 5 내지 20 중량% 미만의 범위이다.
WO2004/012718A1에도 신규한 필름 코팅이 개시되어 있다. 필름 코팅 조성물은 a) 유드라지트® NE30D인 아크릴 중합체, b) 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)인 점착 방지제, c) 분산물의 1.3 중량% 미만의 양으로 존재하는 표면 활성제, 및 d) 물-함유 액체를 포함하는 분산물을 포함하고, 여기서 분산물은 비닐 아세테이트 중합체를 함유하지 않는다. 실시예로부터 계산가능한 코팅 수준은 펠릿 코어를 기준으로 계산하였을 때 약 17 내지 25 중량%의 범위이다.
WO 2008/012346A1에는 메토프롤롤의 연장 방출 제약 제제 및 그의 제조 방법이 개시되어 있다. 연장 방출 제약 제제는 0.2 내지 2 mm의 입자 크기, 1% 이하의 파쇄성을 가지고, 10 내지 75 중량%의 양으로 메토프롤롤 숙시네이트 및 미정질 셀룰로스 및 메틸셀룰로스로부터 선택된 1종 이상의 결합제를 포함하는 연장 방출 코팅 과립을 포함하고, 상기 과립은, 예를 들어 에틸셀룰로스와 같은 필름-형성제로 코팅된다.
WO 2010/105672A1에는 유드라지트® NE 유형의 중성 비닐 공중합체를 포함하는 코팅을 이용하여 에탄올의 영향에 대하여 저항성을 갖는 조절 방출 제약 조성물이 개시되어 있다. 메토프롤롤 숙시네이트 펠릿을 이용한 실시예가 제공되었으나, 방출 프로파일이 본원에 기재된 것과 상이하다.
메토프롤롤을 포함하는 1종의 펠릿을 다수 포함하는 다중미립자 제약 조성물은 공지되어 있다. 이러한 종류의 연장 방출 제약 조성물이 물리적 영향 또는 예를 들어 에탄올의 영향으로 인해 우발적으로 다량의 또는 전체 용량의 메토프롤롤 방출을 초래하게 된다면, 이는 환자에게 심각한 문제를 유발할 수 있다. 소위 "용량-덤핑(dose-dumping)"의 위험성을 완전히 배제할 수는 없지만, 가능한 한 크게 줄여야 한다. 따라서, 본 출원의 목적은 "용량-덤핑"의 위험성이 감소한 메토프롤롤의 다중미립자 제약 조성물을 제공하는 것이다. WO 02/058677A1, WO 03/051340A1 및 WO2004/012718A1에서, 실시예로부터 계산가능한 코팅 수준은 펠릿 코어를 기준으로 계산하였을 때 약 5 내지 25 중량%의 범위이고, 이는 얇은 정도에서 중간 정도로 판단될 수 있다. 본 발명자들은 보다 두꺼운 코팅이 통상적으로 얇거나 중간 정도의 코팅보다 "용량-덤핑"에 대하여 더 큰 저항성을 갖는다는 생각에서 출발하였다. 그러나, 다중미립자 제약 조성물에 포함된 펠릿의 코팅 두께 증가는 또한 바람직한 활성 성분 방출에 더 이상 부합될 수 없는 보다 수평형의 방출 곡선을 유도한다. 그러나, 다수의 두꺼운 코팅 펠릿이 소수의 얇은 코팅 또는 미코팅 펠릿과 혼합될 때, 바람직한 방출 프로파일이 다시 재확립될 수 있다. 얇은 코팅 또는 미코팅 펠릿은 이들 펠릿이 전체 용량 중 소량에만 해당되고, 게다가 이러한 용량은 급속 방출되도록 계획된 것이므로 "용량-덤핑"과 관련이 없다. 그러나, 용량의 대부분이 "용량-덤핑"에 대하여 증가한 저항성을 갖는, 두꺼운 코팅 펠릿에 포함된다. 이는 "용량-덤핑"의 위험성이 전반적으로 감소하고 더욱 잘 조절될 수 있는 장점을 갖는다.
본 출원의 또 다른 목적은 현재 오리지널 제품인 토프롤(TOPROL)®XL의 방출 프로파일에 의해 제공된, 메토프롤롤에 대하여 요구되는 방출 프로파일이 pH 6.8에서 부합되어야 한다는 것이다. 40% (v/v) 에탄올로 대체된 pH 1.2의 매체에서, 본 발명의 다중미립자 제약 조성물의 방출 프로파일은 미국 식품 의약국 (US-FDA)의 의약품 평가 및 연구 센터 (Center for Drug Evaluation and Research; CDER), 제네릭 의약품 심사국(Office of Generic Drugs), 생물학적 동등성과 2부(Division of Bioequivalence 2)의 국장인 법학박사 바바라 엠. 대빗(Barbara M. Davit)의 문헌 ["Establishing Bioequivalence of Modified-Release Products: OGD Perspective"]에서 미국 식품 의약국 (FDA)에 의해 제공된 정의보다 낮거나 그와 유사해야 한다 (www.aaps.org/Meeting_and..../Past.../Thu_1330_202B_Davit/).
오리지널 제품 (RLD) 및 문제의 제품 (시험 제품)의 비교 결과를 도출하기 위해 상기 알콜성 용해 매체를 사용하는 요건은 제네릭 제품에 대한 요건을 충족시키기 위해 제네릭 의약품 심사국 (OGD)의 권장사항 (Nonbinding Recommendations/Draft Guidance for Metoprolol Succinate , recommended Jan 2008, Apr 2008)에 따라 권장된 것이다.
다중미립자 제약 조성물
본 발명에는 2종의 펠릿 A 및 B (A형 및 B형)를 다수 포함하고, 이들 펠릿이 각각 활성 제약 성분으로서 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 다중미립자 제약 조성물이 개시되어 있다.
폘렛 A 및 B는 각각 코어를 차지하고 있는 메토프롤롤을 포함한다. 펠릿 A는 연장 방출 프로파일을 제공하는 코팅물을 포함할 수 있다. 펠릿 B는 코팅되지 않을 수 있지만, 바람직하게는 펠릿 A보다 신속한 방출 프로파일을 제공하는 코팅물을 포함할 수 있다.
2종의 펠릿 A 및 B가 다수라는 것은, 다중미립자 제약 조성물의 하나의 단일 단위, 예를 들어 하나의 정제가 100개 초과, 1000개 초과의 펠릿 A 및 50개 초과, 80개 초과, 100개 초과, 200개 초과, 250개 초과의 펠릿 B를 함유할 수 있다는 것을 의미할 것이다. 다중미립자 제약 조성물의 하나의 단위는 예를 들어, 100 내지 5000개, 700 내지 4000개의 펠릿 A 및 50 내지 2000개, 80 내지 1500개의 펠릿 B를 함유할 수 있다.
2종의 펠릿 A 및 B가 다수라는 것은, 40 내지 60 mg, 예를 들어 25 mg의 메토프롤롤 숙시네이트를 함유하는 다중미립자 제약 조성물의 하나의 단일 단위, 예를 들어 하나의 정제가 100개 초과, 1000개 초과의 펠릿 A 및 50개 초과, 80개 초과, 100개 초과, 200개 초과, 250개 초과의 펠릿 B를 함유할 수 있다는 것을 의미할 것이다. 다중미립자 제약 조성물의 하나의 단위는 예를 들어, 100 내지 2000개, 700 내지 1800개의 펠릿 A 및 50 내지 500개, 80 내지 400개의 펠릿 B를 함유할 수 있다.
2종의 펠릿 A 및 B가 다수라는 것은, 180 내지 220 mg, 예를 들어 200 mg의 메토프롤롤 숙시네이트를 함유하는 다중미립자 제약 조성물의 하나의 단일 단위, 예를 들어 하나의 정제가 1000개 초과, 2000개 초과의 펠릿 A 및 100개 초과, 160개 초과, 200개 초과, 400개 초과, 500개 초과의 펠릿 B를 함유할 수 있다는 것을 의미할 것이다. 다중미립자 제약 조성물의 하나의 단위는 예를 들어, 1000 내지 5000개, 1400 내지 4000개의 펠릿 A 및 100 내지 2000개, 150 내지 1500개의 펠릿 B를 함유할 수 있다.
2종의 펠릿 A 및 B를 포함한다는 것은, 다중미립자 제약 조성물이 본원에서 제공된 정의 내에 포함되는 A형 및 B형의 펠릿 이외에도, 다른 종류의 활성 성분을 또한 함유할 수 있다는 것을 의미할 것이다. 예를 들어 정제의 경우에 압축 물질에 포함된, 펠릿의 형태가 아니거나, 또는 선택적으로 펠릿의 형태인 활성 성분, 예를 들어 히드로클로로티아지드가 필요에 따라 또는 제약학적 이유로 유용하다면 포함될 수 있다. 원칙적으로는 A형 및 B형의 펠릿만이 다중미립자 제약 조성물에 존재한다. 이러한 경우에, 다중미립자 제약 조성물은 2종의 펠릿 A 및 B를 함유한다. 다중미립자 제약 조성물에 다수의 상이한 개별 유형의 펠릿 A 및/또는 다수의 상이한 개별 유형의 펠릿 B를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 다수의 단지 1종의 개별 유형의 펠릿 A 및 다수의 단지 1종의 개별 유형의 펠릿 B가 다중미립자 제약 조성물에 존재한다.
다중미립자 제약 조성물은 10 중량% 이상, 20 중량% 이상, 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상의 양으로 펠릿 A 및 B를 포함하거나, 함유하거나, 또는 포함시킬 수 있다. 다중미립자 제약 조성물은 10 내지 90 중량%, 바람직하게는 20 내지 60 중량%의 양으로 펠릿 A 및 B를 포함하거나, 함유하거나, 또는 포함시킬 수 있다.
다중미립자 제약 조성물은 펠릿 A 및 B 이외에도, 제약 부형제, 예를 들어 펠릿 A 및 B를 함유하는 압축 정제를 제조하기 위한 공정 보조제로서 기능하는 셀룰로스를 포함할 수 있다.
펠릿 A 및 펠릿 B는 서로 독립적으로 20 내지 80 중량%, 30 내지 70 중량% 또는 35 내지 65 중량%의 메토프롤롤을 포함할 수 있다. 펠릿 A 및 펠릿 B는 동일한 절대량의 메토프롤롤을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 펠릿 A 및 펠릿 B는 동일한 코어를 가질 수 있다. 바람직하게는, 펠릿 A 및 펠릿 B는 동일한 코팅물을 가질 수 있지만, 도포된 코팅물의 두께는 상이하다.
펠릿 A / 중합체 화합물
펠릿 A는 메토프롤롤을 포함하는 코어 및 코어에 도포된 코팅물, 바람직하게는 연장 방출 코팅물을 포함하거나, 본질적으로 이들로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어져 있다.
펠릿 A는 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 및 0 또는 5 중량% 미만의 메타크릴산 또는 아크릴산으로부터 중합된 1종 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체 (중합체 유형: 유드라지트® NE 또는 유드라지트® NM)로 이루어진 중합체 화합물 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상 또는 100 중량% 이하를 포함하는 코팅 층으로 코팅될 수 있다. 코팅물은 pH 6.8의 시험 매체에서 4시간 후에 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만의 방출률을 갖는 USP에 따른 활성 제약 성분 방출 프로파일을 초래하는 충분한 양으로 도포될 수 있다. 방출률은 2 내지 20% 미만일 수 있다.
펠릿 A는 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 및 0 또는 5 중량% 미만의 메타크릴산 또는 아크릴산으로부터 중합된 1종 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체 (중합체 유형: 유드라지트® NE 또는 유드라지트® NM)로 이루어진 중합체 화합물 30 내지 100 중량%, 35 내지 90 중량%, 바람직하게는 40 내지 80 중량%를 포함하는 코팅 층을 갖출 수 있다.
펠릿 A는 펠릿 코어의 중량을 기준으로, 28 중량% 이상, 30 중량% 이상, 35 중량% 이상, 40 중량% 이상의 양으로 중합체 화합물을 포함하는 코팅 층을 포함할 수 있다. 펠릿 A는 펠릿 코어의 중량을 기준으로, 적어도 28 내지 50 중량%, 30 내지 45 중량%, 35 내지 44 중량%의 양으로 중합체 화합물을 포함하는 코팅 층으로 코팅될 수 있다.
펠릿 B
펠릿 B는 메토프롤롤을 포함하는 코어 및 코어에 도포된 코팅물, 바람직하게는 연장 방출 코팅물을 포함하거나, 본질적으로 이들로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어져 있다.
펠릿 B는 코팅되지 않을 수 있거나 코팅 층으로 코팅될 수 있고, pH 6.8의 시험 매체에서 4시간 후에 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과의 활성 제약 성분 방출률을 갖는 USP에 따른 활성 제약 성분 방출 프로파일을 나타낸다. 4시간 후에 pH 6.8에서의 방출률은 40% 초과 내지 100% 이하일 수 있다.
펠릿 B는 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 및 0 또는 5 중량% 미만의 메타크릴산 또는 아크릴산으로부터 중합된 1종 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체 (중합체 유형: 유드라지트® NE 또는 유드라지트® NM)로 이루어진 중합체 화합물 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상 또는 100 중량% 이하를 포함하는 코팅 층으로 코팅될 수 있다. 코팅물은 pH 6.8의 시험 매체에서 4시간 후에 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과의 방출률을 갖는 USP에 따른 활성 제약 성분 방출 프로파일을 초래하는 충분한 양으로 도포될 수 있다. 방출률은 40% 초과 내지 60%일 수 있다.
펠릿 B는 펠릿 코어의 중량을 기준으로 계산하였을 때, 28 중량% 미만, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 12 중량% 이하의 양으로 중합체 화합물을 포함하는 코팅 층을 포함할 수 있다. 펠릿 B는 펠릿 코어의 중량을 기준으로, 5 내지 28 중량% 미만, 5 내지 25 중량% 또는 5 내지 15 중량%, 바람직하게는 8 내지 12 중량%의 양으로 중합체 화합물을 포함하는 코팅 층을 포함할 수 있다.
pH 6.8의 시험 매체에서의 메토프롤롤 방출률
펠릿 A 및 B는 pH 6.8의 시험 매체에서,
* 1시간 후에 25% 이하
* 4시간 후에 20 내지 40%
* 8시간 후에 40 내지 60%
* 20시간 후에 80% 이상
의 방출률을 갖는 USP (USP = 미국 약전, 예를 들어 USP32)에 따른 다중미립자 제약 조성물의 조합 활성 제약 성분 방출 프로파일을 초래하는 관계로 다중미립자 제약 조성물에 존재할 수 있다.
혼합될 수 있는 펠릿 A 및 B가 좌우되는 관계는 이들의 개별 조성, 예를 들어 메토프롤롤 함량 및 코팅 두께, 이들 각각의 개별 방출 프로파일에 따라 좌우된다.
펠릿 A의 개별 방출 프로파일은 코어의 조성 및 코팅물의 특정 종류 및 도포된 코팅 수준 (두께)에 따라 좌우된다.
펠릿 B의 개별 방출 프로파일은, 펠릿 B가 코팅되지 않았다면, 코어의 조성에 따라서만 좌우된다. 펠릿 B가 코팅되었다면, 펠릿 B의 개별 방출 프로파일은 코어의 조성 및 코팅물의 특정 종류 및 도포된 코팅 수준 (두께)에 따라 좌우된다.
마지막으로, 혼합될 수 있는 펠릿 A 및 B가 좌우되는 관계는 또한 다중미립자 제약 조성물의 전체 제제에 따라 좌우된다.
이러한 영향이 모두 조합되어 결국 상기에 나타낸 pH 6.8에서의 메토프롤롤 방출 프로파일을 나타내야 한다.
펠릿 A 및 펠릿 B의 혼합물
바람직하게는, 상기에 나타낸 pH 6.8에서의 메토프롤롤 방출 프로파일은 다중미립자 제약이 펠릿 A의 형태로 (펠릿 A로서) 65 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상, 95 중량% 이상의 양으로 활성 성분을 포함하고, 펠릿 B의 형태로 (펠릿 B로서) 35 중량% 이하, 20 중량% 이하, 10 중량% 이하, 5 중량% 이하의 양으로 활성 성분을 포함할 수 있을 때 달성될 수 있다. 펠릿 A 및 펠릿 B의 형태의 활성 성분은 총 100%가 될 수 있다.
다중미립자 제약 조성물에 존재하는 펠릿 A 및 B는 펠릿의 총 중량을 기준으로 계산하였을 때, 코팅 층이 25 내지 50 중량%, 35 내지 45 중량%의 산술 평균 값을 나타낼 수 있다.
일부 경우에, 순수한 펠릿 A 및 B 혼합물의 방출 프로파일은 최종 다중미립자 제약 조성물의 것과 약간 상이할 수 있다. 예를 들어, 4h pH 6.8 방출 값이 특정 펠릿 혼합물을 함유하는 최종 다중미립자 제약 조성물, 예를 들어 압축 정제보다 순수한 펠릿 A 및 B 혼합물의 경우에 더 낮을 수 있다. 이는 포함된 추가 제약 부형제의 영향 또는 적용된 공정 조건 때문일 수 있다.
코어
펠릿 A 및 B는 각각 코어를 차지하고 있는 메토프롤롤을 포함한다. 메토프롤롤은 50 내지 95 중량%, 바람직하게는 55 내지 90 중량%의 양으로 코어에 존재할 수 있다.
코어는 바람직하게는 압출 구형화에 의해 생성되고, 제약상 허용되는 부형제, 바람직하게는 비제한적으로 셀룰로스, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스 또는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스를 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 45 중량%의 양으로 추가로 포함할 수 있다.
코팅물
펠릿 A 및/또는 임의로 펠릿 B는 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 및 0 또는 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 이하, 보다 바람직하게는 1 중량% 이하 또는 0.05 내지 1 중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산으로부터 중합된 1종 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라지트® NE 또는 유드라지트® NM 중합체 유형)를 포함하는 코팅 층으로 코팅될 수 있다.
30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체인 유드라지트® NE 및 유드라지트® NM이 적합하다.
WO 01/68767에 따라, 15.2 내지 17.3의 HLB 값을 갖는 비이온성 유화제 1 내지 10 중량%를 사용하여 분산물로서 제조된, 중성이거나 또는 본질적으로 중성인 메틸 아크릴레이트 공중합체가 바람직하다. 이는 유화제에 의한 결정 구조의 형성으로 상 분리가 나타나지 않는 장점을 제공한다 (유드라지트® NM 유형).
EP 1 571 164 A2에 따르면, 적은 비율로 0.05 내지 1 중량%의 모노올레핀계 불포화 C3-C8-카르복실산을 갖는, 상응하거나 유사한, 실질적으로 중성인 (메트)아크릴레이트 공중합체가 상대적으로 소량의, 예를 들어 0.001 내지 1 중량%의 음이온성 유화제의 존재하에 유화 중합에 의해 제조될 수 있다.
펠릿 B에 있어서는, 상대적으로 속방성 방출 유형이 실현되어야 하므로, 펠릿 B는 코팅될 필요가 없거나 또는 신속히 용해되는 코팅물에 의해 코팅될 수도 있다. 그러나, 바람직하게는 펠릿 B의 코팅물은 펠릿 A의 코팅물과 동일한 유형이지만, 보다 얇은 두께로 도포되거나 빌드업(build-up) 코팅된다.
중합체 이외에도, 펠릿 A 및 임의로 펠릿 B를 위한 코팅물은 제약상 허용되는 부형제, 바람직하게는 비제한적으로 셀룰로스, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스 또는 히드록시 메틸 프로필 셀룰로스, 탈크(talc)와 같은 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 양은 코팅물의 총 중량을 기준으로, 70 중량% 이하, 10 내지 65 중량%, 바람직하게는 20 내지 60 중량%일 수 있다. 셀룰로스, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스 또는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스는 5 내지 25 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 탈크와 같은 활택제는 20 내지 50 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
펠릿 A는 상기에 기재된 중합체 화합물을 포함하는 코팅 층을, 펠릿 코어의 중량을 기준으로 28 중량% 이상, 30 중량% 이상, 35 중량% 이상, 40 중량% 이상의 양으로 포함할 수 있다. 펠릿 A는 펠릿 코어의 중량을 기준으로, 적어도 28 내지 50 중량%, 30 내지 45 중량%, 35 내지 44 중량%의 양으로 중합체 화합물을 포함하는 코팅 층으로 코팅될 수 있다.
펠릿 B는 상기에 기재된 중합체 화합물을 포함하는 코팅 층을, 펠릿 코어의 중량을 기준으로 계산하였을 때 28 중량% 미만, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 12 중량% 이하의 양으로 포함할 수 있다. 펠릿 B는 중합체 화합물을 포함하는 코팅 층을, 펠릿 코어의 중량을 기준으로 5 내지 28 중량% 미만, 5 내지 25 중량% 또는 5 내지 15 중량%, 바람직하게는 8 내지 12 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
40% (v/v) 에탄올이 함유된 pH 1.2의 시험 매체에서의 메토프롤롤 방출률
본 출원의 또 다른 목적은 현재 오리지널 제품인 토프롤®XL의 방출 프로파일에 의해 제공된, 메토프롤롤에 대하여 요구되는 방출 프로파일이 pH 6.8에서 부합되어야 한다는 것이다. 40% (v/v) 에탄올로 대체된 pH 1.2의 매체에서, 본 발명의 다중미립자 제약 조성물의 방출 프로파일은 미국 식품 의약국 (US-FDA)의 의약품 평가 및 연구 센터 (CDER), 제네릭 의약품 심사국, 생물학적 동등성과 2부의 국장인 법학박사 바바라 엠. 대빗의 문헌 ["Establishing Bioequivalence of Modified-Release Products: OGD Perspective"]에서 미국 식품 의약국 (FDA)에 의해 제공된 정의보다 낮거나 그와 유사해야 한다 (www.aaps.org/Meeting_and..../Past.../Thu_1330_202B_Davit/).
오리지널 제품 (RLD) 및 문제의 제품 (시험 제품)의 비교 결과를 도출하기 위해 상기 알콜성 용해 매체를 사용하는 요건은 제네릭 제품에 대한 요건을 충족시키기 위해 제네릭 의약품 심사국 (OGD)의 권장사항 (Nonbinding Recommendations/Draft Guidance for Metoprolol Succinate , recommended Jan 2008, Apr 2008)에 따라 권장된 것이다.
40% (v/v) 에탄올을 함유하는 USP에 따른 pH 1.2의 시험 매체 (예를 들어, USP 32)에서의 펠릿 A의 메토프롤롤 방출률은
* 15분 후에 15% 이하 또는 2 내지 12%
* 30분 후에 15% 초과 내지 40% 이하 또는 25 내지 40%
일 수 있다.
40% (v/v) 에탄올을 함유하는 USP에 따른 pH 1.2의 시험 매체 (예를 들어, USP 32)에서의 펠릿 B의 메토프롤롤 방출률은
* 15분 후에 15% 초과 또는 15% 초과 내지 100% 이하
* 30분 후에 40% 초과 또는 40% 초과 내지 100% 이하
일 수 있다.
미국 식품 의약국 (FDA)은 연장 방출 제약 제제, 예를 들어 메토프롤롤의 제제가, 특히 에탄올을 40% (v/v)의 최종 농도로 첨가하여 변형시킨 2시간 동안의 pH 1.2의 USP에 따른 시험 조건하에서 에탄올의 영향에 대하여 강건할 것을 권장한다.
제네릭 제품은 오리지널 또는 혁신 제품과 비교하여 적어도 그 보다 낮거나 그와 유사한 방출 곡선을 가져야 한다. 제네릭 제품의 방출 곡선이 오리지널 제품의 방출 곡선보다 낮다면, 15분의 간격으로 15분 내지 2시간 사이에서 방출 값의 쌍대비교(pair wise comparison)로부터 얻은 유사성 인자 (f2-값)가 50 미만일 수 있다. 방출 곡선이 유사하다면, 유사성 인자 (f2-값)는 50 이상일 수 있다.
유사성 인자 f2의 계산은 약제학 또는 생약학 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 유사성 인자 f2는 문헌 ["Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research ( CDER ), August 1997"]에서 개시된 바와 같이 계산할 수 있다. 유사성 인자 (f2)는 제곱 오차 합 (2)의 대수적 역수 제곱근 변환이며, 두 곡선 사이의 용해율 (%)에 있어서의 유사성을 측정한 것이다.
바람직하게는, 40% (v/v) 에탄올이 함유된, USP에 따른 pH 1.2의 시험 매체 (예를 들어, USP 32)에서의 2시간 동안의 USP에 따른 다중미립자 제약 조성물의 메토프롤롤 방출률은, 단지 1종의 펠릿만이 포함되고 상기에 나타낸 것과 동일한 메토프롤롤 방출 프로파일을 갖는 공지된 다중미립자 메토프롤롤 조성물의 방출률과 비교하여 50 초과의 유사성 인자 (f2-값)를 갖는다.
공지된 다중미립자 메토프롤롤 조성물
공지된 다중미립자 메토프롤롤 조성물은, 예를 들어 유럽 특허 조약 (European Patent Convention; 1973년 또는 2000년)의 제54조 제2항의 의미에서 최신 기술에 속하는 조성물이다. 공지된 다중미립자 메토프롤롤 조성물은 본 발명의 다중미립자 제약 조성물과 상이하다.
공지된 다중미립자 메토프롤롤 조성물은, 예를 들어 단지 1종의 펠릿만이 포함된다는 점에서 본 발명의 다중미립자 제약 조성물과 상이하다.
공지된 다중미립자 메토프롤롤 조성물은 메토프롤롤 숙시네이트의 압축 정제의 형태일 수 있다.
공지된 다중미립자 메토프롤롤 조성물은 오리지널 의약 제품일 수 있다.
공지된 다중미립자 메토프롤롤 조성물은 적어도 미국령에서는 의학적 용도가 승인될 수 있다.
토프롤® XL은 아스트라제네카(Astra Zeneca)사에 의해 미국에서 상기 브랜드명으로 판매되는 연장 방출 메토프롤롤 숙시네이트 정제 제품이다. 공지된 다중미립자 메토프롤롤 조성물은 토프롤® XL 또는 상이한 브랜드명으로 판매되는 유사 제품일 수 있다.
오리지널 및 제네릭
본 발명의 다중미립자 제약 조성물은 제네릭 의약 제품일 수 있고, 공지된 다중미립자 메토프롤롤 조성물은 오리지널 또는 혁신 의약 제품일 수 있다.
다중미립자 제약 조성물
다중미립자 제약 조성물은 압축 정제, 사셰제(sachet) 또는 캡슐제일 수 있다.
메토프롤롤
메토프롤롤은 다수의 심장혈관계 질환, 특히 고혈압의 치료에 사용되는 선택적 β1 수용체 차단제이다. 메토프롤롤 숙시네이트가 연장 방출 제제로 사용된다. 메토프롤롤 숙시네이트는, 예를 들어 로프레소르(LOPRESSOR)®, 토프롤® XL, 베타록(Betaloc)® ZOK 또는 베록(Beloc)® ZOK와 같은 브랜드명으로 현재 판매되고 있다.
메토프롤롤은 5 내지 75 중량%, 10 내지 60 중량% 또는 15 내지 50 중량%의 양으로 본 발명의 다중미립자 제약 조성물에 존재할 수 있다.
펠릿 A 및 펠릿 B는 서로 독립적으로 20 내지 80 중량%, 30 내지 70 중량% 또는 40 내지 60 중량%의 메토프롤롤을 포함할 수 있다. 펠릿 A 및 펠릿 B는 동일한 절대량의 메토프롤롤을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 펠릿 A 및 펠릿 B는 동일한 코어를 가질 수 있고, 그의 코팅 두께만이 상이할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 메토프롤롤은 메토프롤롤 염을 포함해야 한다. 메토프롤롤 염은 벤조에이트, 푸마레이트, 숙시네이트 또는 타르트레이트 염일 수 있다. 메토프롤롤 숙시네이트가 바람직하다.
제약상 허용되는 부형제
제약상 허용되는 부형제는 펠릿의 코어에, 펠릿의 코팅물에, 또한 최종 다중미립자 제약 조성물의 제제에 사용될 수 있다.
펠릿 A는 90 중량% 이하, 70 중량% 이하, 50 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 10 중량% 이하의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 펠릿 A는 1 내지 70%, 1 내지 50%, 5 내지 40% 또는 10 내지 30%의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
펠릿 B는 90 중량% 이하, 70 중량% 이하, 50 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 10 중량% 이하의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 펠릿 B는 1 내지 70%, 1 내지 50%, 5 내지 40% 또는 10 내지 30%의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
메토프롤롤을 함유하는 펠릿 이외에, 다중미립자 제약 조성물은 다중미립자 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 계산하였을 때, 90 중량% 이하, 75 중량% 이하 또는 30 중량% 이하의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 메토프롤롤을 함유하는 펠릿 이외에, 다중미립자 제약 조성물은 다중미립자 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 계산하였을 때, 10 내지 90 중량%, 40 내지 80 중량% 또는 50 내지 80 중량%의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
제약상 허용되는 부형제는 실용적인 이유로, 예를 들어 점착성을 피하거나 색을 더하기 위해 함유될 수 있다. 이는 공정 아주반트로서 사용될 수 있으며, 신뢰가능하고 재현가능한 제조 공정 뿐만 아니라, 양호한 장기 저장 안정성을 보장하기 위한 것이거나, 또는 제약 형태에서 추가 유리한 성질을 달성한다. 이는 공정 전에 중합체 배합물에 첨가되어 코팅물의 투과성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 성질은 필요에 따라 추가 조절 파라미터로서 사용될 수 있다. 물론, 사용되는 모든 종류의 부형제는 독물학상 안전해야 하고 소비자 또는 환자에게 위험성 없이 화장품, 기능성 식품 또는 제약에 사용되는 것이어야 한다.
제약상 허용되는 부형제는 산화방지제, 광택제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 중합체, 기공-형성제 또는 안정화제를 포함할 수 있다. 다중미립자 제약 조성물은 셀룰로스, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스 또는 히드록시 메틸 프로필 셀룰로스인 제약상 허용되는 부형제를 20 내지 80 중량% 또는 30 내지 65 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 셀룰로스 이외에, 다중미립자 제약 조성물은 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 산화방지제, 광택제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 기공-형성제 또는 안정화제를 20 중량% 이하 또는 10 중량% 이하의 양으로 포함할 수 있다.
방법
본 출원에는 활성 제약 성분을 함유하는 펠릿 A 및 B의 미코팅 예비-펠릿의 압출 및 구형화, 적어도 미코팅 예비-펠릿 A 및 임의로 예비-펠릿 B의 분무 코팅에 의한 코팅, 정제로의 압축, 사셰제의 제제화 또는 캡슐로의 충전에 의해 최종 다중미립자 제약 조성물로서 펠릿 A 및 펠릿 B의 제제화에 의해, 청구범위에 따른 다중미립자 제약 조성물을 제조하는 방법이 추가로 기재되어 있다.
제외가능한 실시양태
바람직하게는, 펠릿 A 및/또는 B의 코팅물은 소듐 스테아릴 푸마레이트를 함유하지 않는다.
바람직하게는, 다중미립자 제약 조성물은 글리세롤 모노스테아레이트를 함유하지 않는다. 바람직하게는, 펠릿 A 및/또는 B의 코팅물은 글리세롤 모노스테아레이트를 함유하지 않는다.
바람직하게는, 펠릿 A 및/또는 B의 펠릿 코어는 SiO2를 함유하지 않는다.
바람직하게는, 펠릿 A 및/또는 B의 코팅물은 에틸 셀룰로스를 함유하지 않는다.
실시예
펠릿 및 정제의 제조
펠릿 및 정제: 메토프롤롤 숙시네이트를 함유하는 펠릿 코어 (예비-펠릿)를 압출 구형화에 의해 제조하였다. 펠릿 코어를 분무 코팅에 의해, 최종 펠릿 A (코어의 중량을 기준으로 한 유드라지트® NE의 함량으로 43%의 코팅물) 또는 펠릿 B (코어의 중량을 기준으로 한 유드라지트® NE의 함량으로 10%의 코팅물)로 코팅하였다. 펠릿을 하기에 제시된 제약 부형제와 함께 주어진 비율로 블렌딩하고, 하기의 정량적 배합에 따라 연장 방출 정제 (ER 정제)로 압축시켰다. 그에 따라, 15, 20, 25, 30 및 40%의 코팅물을 갖는 펠릿이 제조되었다.
실시예-5C: 200 mg의 메토프롤롤 숙시네이트 ER 정제를 위한 정량적 배합:
Figure pct00001
펠릿에서의 활성 비율 (A:B) = 93%:7%
펠릿 A 중의 부형제 = 55.8%
펠릿 B 중의 부형제 = 35.4%
펠릿 A&B 이외의 부형제 = 46.6%
중합체
유드라지트® NE 및 유드라지트® NM은 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체이다. 유드라지트® NE 30D는 유드라지트® NE의 30% 수성 분산물이다. 유드라지트® NM 30D는 유드라지트® NM의 30% 수성 분산물이다. 유드라지트® NM 30D, 유드라지트® NM은 각각 WO 01/68767에 따라 제조되고, 15.2 내지 17.3의 HLB 값을 갖는 비이온성 유화제를 포함한다. 실시예 1 내지 5에서는 유드라지트® NE가 코팅 중합체로서 사용되었다.
혁신 제품
펠릿 A 및 B, 및 그로부터 제조된 압축 정제를 소위 "혁신" 제품인 토프롤® XL과 비교하는데, 이는 200 mg의 메토프롤롤 숙시네이트를 함유하는 압축 정제 형태로, 메토프롤롤 숙시네이트의 오리지널 제품이다. 토프롤® XL 정제는 메토프롤롤 숙시네이트를 함유하는 코어 및 중합체 에틸 셀룰로스를 기재로 하는 연장 방출 코팅물을 포함하는 1종의 메토프롤롤 숙시네이트 펠릿을 다수 포함한다.
오렌지북(Orange Book) 'OB_Rx'에 이미 나열된 혁신 제품 미국 특허 4,957,745 및 4,927,640으로부터 해석하면, 정제는 불용성 비활성 실리카 코어를 함유하는 1종의 펠릿을 갖는 다중미립자 시스템이다. 코어 상에, 메토프롤롤 약물을 부르스터 공정(wurster process)에 의해 코팅하고, 최종적으로 에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스로 오버코팅한다.
매체
1. USP 32에 따른 pH 6.8의 포스페이트 완충 매체
2. 40% 에탄올이 함유된 pH 1.2의 HCl (미국 식품 의약국 (FDA) 및 제네릭 의약품 심사국 (OGD)의 권장사항 (Nonbinding Recommendations/Draft Guidance for Metoprolol Succinate, recommended Jan 2008, Apr 2008)).
메토프롤롤 방출 값의 측정
Figure pct00002
한계 범위:
1. pH 6.8의 USP 시험 조건의 경우:
시간
Figure pct00003
2. 40% 알콜성 0.1 N HCl에서의 방출에 대한 OGD 시험 조건의 경우
특정된 알콜성 매체에서의 방출은 오리지널 (RLD)과 유사하거나 그 보다 낮아야 한다. 유사한 방출의 경우에, f2는 50을 초과해야 한다.
유사성 인자 f2의 계산
유사성 인자 f2의 계산은 약제학 또는 생약학 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 유사성 인자 f2는 문헌 ["Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research ( CDER ), August 1997"]에서 개시된 바와 같이 계산할 수 있다.
용해 프로파일을 비교하기 위해 단순 모델 독립 접근법에서 상이성 인자 (f1) 및 유사성 인자 1 (f2)이 사용된다 (Moore 1996). 상이성 인자 (f1)는 각 시점에서 두 곡선 사이의 21 퍼센트 (%)의 상이성을 보정하고, 두 곡선 사이의 상대 오차를 측정한 것으로서, 여기서 n은 시점의 개수이고, R은 기준 t (변화 전)의 용해 값이다.
유사성 인자 (f2)는 제곱 오차 합 (2)의 대수적 역수 제곱근 변환이며, 두 곡선 사이의 용해율 (%)에 있어서의 유사성을 측정한 것이다.
Figure pct00004
상이성 및 유사성 인자를 결정하는 특정 절차는 하기와 같다:
1. 시험 (변화 후) 및 기준 (변화 전) 제품인 두 제품 (각각 12 단위)의 용해 프로파일을 결정한다.
2. 각각의 시간 간격에서 두 곡선으로부터의 평균 용해 값을 사용하여, 상기 12 방정식으로부터 상이성 인자 (f1) 및 유사성 인자 (f2)를 계산한다.
3. 유사한 것으로 생각되는 곡선의 경우에, f 값은 0에 근접해야 하고, f12 값은 100에 근접해야 한다. 일반적으로, 15 이하의 (0-15) f1 값 및 50 초과의 (>50-100) f2 값은 두 곡선의, 또한 그에 따라 시험 (변화 후) 및 기준 (변화 전) 제품 성능의 동일함 또는 동등함을 보장한다. 이 모델 독립 방법은 3 내지 4개 또는 그 초과의 용해 시점이 이용가능할 때, 용해 프로파일 비교에 있어서 가장 적합하다. 추가로 제시되는 일반적인 접근법으로서, 하기의 권장사항이 또한 고려되어야 한다:
- 시험 및 기준 배치의 용해 측정은 정확하게 동일한 조건하에 이루어져야 한다. 두 프로파일에 있어서 용해 시점은 동일해야 한다 (예를 들어, 15, 30, 45, 60분). 사용되는 기준 배치는 가장 최근에 제조된 변화 전 제품이어야 한다.
- 두 제품 모두, 85%의 용해 후에는 1회의 측정만이 고려되어야 한다.
- 평균 데이터의 사용을 허용하기 위해서는, 초기 시점 (예를 들어, 15분)에서의 변동 계수 (%)가 20% 이하여야 하며, 다른 시점에서는 10% 이하여야 한다.
- R에 대한 평균 용해 값은 (1) 가장 최근의 변화 전 (기준) 배치 또는 (2) 가장 최근에 연속 제조된 2개 이상의 변화 전 배치로부터 유도될 수 있다.
실시예의 개괄
Figure pct00005
실시예 결과의 요약
실시예 1A: 30 또는 40%의 코팅물 (코팅물의 유드라지트® NE 함량/코어)을 갖는 펠릿은 본원에 기재된 15 및 30분 방출 기준을 충족시킨다.
실시예 1B: 15 또는 25%의 코팅물 (코팅물의 유드라지트® NE 함량/코어)을 갖는 펠릿은 혁신 제품과 유사한 방출률을 나타낸다.
실시예 1C: 20 또는 25%의 코팅물 (코팅물의 유드라지트® NE 함량/코어)을 갖는 펠릿은 메토프롤롤에 대한 1 및 20h pH 6.8 방출 기준을 충족시킨다. 30, 40 또는 43%의 코팅물 (코팅물의 유드라지트® NE 함량/코어)을 갖는 펠릿은 A형 펠릿의 경우에 4시간 후에 40% 미만의 바람직한 방출률을 나탄낸다.
실시예 2: 펠릿 B (10% 코팅)는 4시간 후에 40% 초과의 바람직한 방출률을 나타낸다.
실시예 3A - C: 본 발명에 따른 정제는 한계 범위하에서 한정된 혁신 제품과 유사하거나 그 보다 낮은 방출 프로파일을 나타낸다. 실시예 3A 및 3B의 정제는 혁신 제품보다 낮은 방출 프로파일을 나타낸다. 실시예 3C에서 유사성 인자 f2는 50을 초과한다.
실시예 4A-C: 펠릿 A 및 B는 본원에 기재된 바와 같이 4시간 후에 20% 미만/40% 초과의 바람직한 방출률을 총족시킨다. 실시예 4C에서 혼합된 펠릿 A 및 B는 메토프롤롤에 대한 1, 4, 8 및 20h pH 6.8 방출 기준을 충족시킨다.
실시예 5A-C: 상이한 펠릿 A/B 비율을 갖는 3종의 정제는 모두 메토프롤롤에 대한 1, 4, 8 및 20h pH 6.8 방출 기준을 충족시킨다.
실시예 1A - C
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 2
ph 6.8의 완충 매체에서의 펠릿 B (10% 코팅)의 메토프롤롤 방출률 [%]
Figure pct00008
실시예 3A - C: "혁신" 제품과 비교한, 상이한 펠릿 A : B 메토프롤롤 숙시네이트 중량비를 갖는 정제의 pH 1.2의 0.1 N HCl + 40% 에탄올에서의 메토프롤롤 방출률 [%]
실시예 3A
Figure pct00009
F 2 값 36.55
(프로파일은 혁신 제품보다 낮음)
실시예 3B
Figure pct00010
F 2 값 38.84
(방출 프로파일은 혁신 제품보다 낮음)
실시예 3C
Figure pct00011
F 2 값 54.72
(방출 프로파일은 혁신 제품보다 낮음)
실시예 4A - C :
단독의 펠릿 A 및 B와 비교한, 펠릿 혼합물 (메토프롤롤 중량비에 의해 7 펠릿 B : 93 펠릿 A)의 pH 6.8의 완충 매체에서의 용해 프로파일
Figure pct00012
실시예 5A - C :
주어진 메토프롤롤 중량비를 갖는 상이한 펠릿 A : B의 혼합물을 함유하는 압축 정제의 pH 6.8의 완충 매체에서의 용해 프로파일
Figure pct00013

Claims (11)

  1. 각각 활성 제약 성분으로서 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 2종의 펠릿 A 및 B를 다수 포함하고, 여기서
    펠릿 A는 pH 6.8의 시험 매체에서 4시간 후에 20% 미만의 방출률을 갖는 USP에 따른 활성 제약 성분 방출 프로파일을 초래하는 충분한 양으로, 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 및 0 또는 5 중량% 미만의 메타크릴산 또는 아크릴산으로부터 중합된 1종 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어진 중합체 화합물 30 중량% 이상을 포함하는 코팅 층으로 코팅되고,
    펠릿 B는 코팅되지 않거나 또는 코팅 층으로 코팅되고, pH 6.8의 시험 매체에서 4시간 후에 40% 초과의 활성 제약 성분 방출률을 갖는 USP에 따른 활성 제약 성분 방출 프로파일을 나타내는 것이고,
    USP에 따른 40% (v/v) 에탄올이 첨가된 pH 1.2의 시험 매체에서의 펠릿 A의 메토프롤롤 방출률이
    * 15분 후에 15% 이하
    * 30분 후에 15% 초과 내지 40% 이하
    이고,
    USP에 따른 40% (v/v) 에탄올이 첨가된 pH 1.2의 시험 매체에서의 펠릿 B의 메토프롤롤 방출률이
    * 15분 후에 15% 초과
    * 30분 후에 40% 초과
    이고,
    펠릿 A 및 B가 pH 6.8의 시험 매체에서
    * 1시간 후에 25% 이하
    * 4시간 후에 20 내지 40%
    * 8시간 후에 40 내지 60%
    * 20시간 후에 80% 이상
    의 방출률을 갖는 USP에 따른 다중미립자 제약 조성물의 조합 활성 제약 성분 방출 프로파일을 초래하는 관계로 다중미립자 제약 조성물에 존재하는 것인
    다중미립자 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 펠릿 A가 펠릿 코어의 중량을 기준으로 28 중량% 이상의 양으로 중합체 화합물을 포함하는 코팅 층으로 코팅된 것인 다중미립자 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 펠릿 A의 형태로 65 중량% 이상의 활성 성분 및 펠릿 B의 형태로 35 중량% 이하의 활성 성분을 포함하는 다중미립자 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 메토프롤롤 염이 벤조에이트, 푸마레이트, 숙시네이트 또는 타르트레이트 염인 다중미립자 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 메토프롤롤이 5 내지 75 중량%의 양으로 존재하는 것인 다중미립자 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 펠릿 A가 70 중량% 이하의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것인 다중미립자 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 펠릿 B가 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 및 0 또는 5 중량% 미만의 메타크릴산 또는 아크릴산으로부터 중합된 1종 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체 30 중량% 이상을 포함하는 코팅 층으로 코팅된 것인 다중미립자 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 펠릿 B가 50 중량% 이하의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것인 다중미립자 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 정제, 사셰제(sachet) 또는 캡슐제인 다중미립자 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 포함된 펠릿의 양이 30 중량% 이상인 다중미립자 제약 조성물.
  11. 활성 제약 성분을 함유하는 펠릿 A 및 B의 미코팅 예비-펠릿의 압출 및 구형화, 적어도 미코팅 예비-펠릿 A 및 임의로 예비-펠릿 B의 분무 코팅에 의한 코팅, 정제로의 압축, 사셰제의 제제화 또는 캡슐로의 충전에 의해 최종 다중미립자 제약 조성물로서 펠릿 A 및 펠릿 B의 제제화에 의해, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다중미립자 제약 조성물을 제조하는 방법.
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