JP2022533028A - ペレットおよびマルチユニットペレットシステム（ｍｕｐｓ） - Google Patents

ペレットおよびマルチユニットペレットシステム（ｍｕｐｓ） Download PDF

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Abstract

本発明は、１つ以上の生物学的活性成分を含むコアと、前記コア上のコーティング層とを含むペレットであって、前記コーティング層が第１のポリマーと第２のポリマーとの混合物を含み、前記第１のポリマーはコアシェルポリマーであり、６０～８５質量％のエチルアクリレートと、２０～４０質量％のメチルメタクリレートとの重合単位を含む、５０～９０質量％のコア、および４０～６０質量％のエチルアクリレートと、４０～６０質量％のメタクリル酸との重合単位を含む、１０～５０質量％のシェルを含み、前記第２のポリマーは、４０～６０質量％のメタクリル酸と、６０～４０質量％のエチルアクリレートまたはメチルメタクリレートとの重合単位を含み、前記第１のポリマーの前記第２のポリマーに対する比は、約１：０．１～１：１０である、前記ペレットに関する。多数のペレットを含むマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）、好ましくは圧縮錠剤も開示される。

Description

本発明はペレット、および多数のそのようなペレットを含むマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）、好ましくは、圧縮錠剤の分野にある。
国際公開第２０１２／１７１５７５号(WO2012/171575A1)は、医薬品用途に適したコーティング組成物を記載している。前記コーティング組成物は、２段階乳化重合法から導出されるコアシェルポリマーを含む。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＬ ３０ Ｄ－５５（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ、ダルムシュタット、ドイツ）は、２段階乳化重合法からのコポリマーの市販の３０質量％の水性分散液であり、７０質量％のエチルアクリレートと３０質量％のメチルメタクリレートとの重合単位を含む約７５質量％のコア、および５０質量％のエチルアクリレートと５０質量％のメタクリル酸との重合単位を含む約２５質量％のシェルを有する。
国際公開第２０１２／１７１５７５号
マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）、特にＭＵＰＳ錠剤を配合する場合、遭遇する最も頻発する問題は、ペレットのフィルムコートのクラック形成および／または放出プロファイルの変化である。アニオン性のアクリレート（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ－５５）と中性のアクリレート（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ ３０ Ｄ－５５）との物理的な組み合わせは、柔軟性と放出性に注意するために以前から記載されているが、この手法は下記のような多数の制限を欠点として有する： １． ２つのポリマーを混合する前に中和の追加的な煩雑な段階が必要であること、２． 多量の中性のアクリレートポリマーが使用される場合、圧縮後の放出プロファイルが著しく減速すること、３． 少量の中性のアクリレートポリマーが使用される場合、圧縮後にクラックが形成され腸溶性保護の損失をみちびくこと。従って、錠剤への圧縮が意図されているマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）の剤形の腸溶性コーティングのためのコーティング組成物および方法を改善する必要がある。
本発明は、１つ以上の生物学的活性成分を含むコアと、前記コア上のコーティング層とを含むペレットであって、前記コーティング層が第１のポリマーと第２のポリマーとの混合物を含み、
前記第１のポリマーはコアシェルポリマーであり、６０～８０、好ましくは６５～７５質量％のエチルアクリレートと、２０～４０、好ましくは２５～３５質量％のメチルメタクリレートとの重合単位を含む、５０～９０、好ましくは７０～８０質量％のコア、および４０～６０、好ましくは４５～５５質量％のエチルアクリレートと、４０～６０、好ましくは４５～５５質量％のメタクリル酸との重合単位を含む、１０～５０、好ましくは２０～３０質量％のシェルを含み、
前記第２のポリマーは、４０～６０質量％のメタクリル酸と、６０～４０質量％のエチルアクリレートまたはメチルメタクリレートとの重合単位を含み、
前記第１のポリマーの前記第２のポリマーに対する比は、約１：０．１～１：１０、好ましくは１：０．１～１：２．５、最も好ましくは１：０．２５～１：２である、前記ペレットに関する。マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）、好ましくは多数のペレットを含む圧縮錠剤も開示される。
発明の詳細な説明
ペレット
本発明は、マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）内、好ましくは圧縮錠剤内に含まれる多数のペレットの形態で使用できるコーティングを含むペレットを開示する。
マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）との用語は、薬学、製剤学または栄養補助品の技術分野の当業者に周知である。マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）についての典型的な例は、１つ以上の生物学的活性成分を含むコアと、前記コア上のコーティング層とを含む多数のペレットを含む圧縮錠剤である。コーティングされたペレットは圧縮後に、医薬品または栄養補助品の賦形剤のマトリックス、例えば微結晶セルロースまたはラクトース中で結合される。そのような錠剤の圧縮段階の間、錠剤は高い機械的応力を受ける。従って、一方では圧縮段階に耐性があり、且つ他方では特定の治療の目的のために必要とされる特定の活性成分の放出プロファイルを提供する、柔軟なコーティングについての必要性がある。
発明の開示
１つ以上の生物学的活性成分を含むコアと、前記コア上のコーティング層とを含むペレットであって、前記コーティング層が第１のポリマーと第２のポリマーとの混合物を含み、
前記第１のポリマーはコアシェルポリマーであり、６０～８０、好ましくは６５～７５質量％のエチルアクリレートと、２０～４０、好ましくは２５～３５質量％のメチルメタクリレートとの重合単位を含む、５０～９０、好ましくは７０～８０質量％のコア、および４０～６０、好ましくは４５～５５質量％のエチルアクリレートと、４０～６０、好ましくは４５～５５質量％のメタクリル酸との重合単位を含む、１０～５０、好ましくは２０～３０質量％のシェルを含み、
前記第２のポリマーは、４０～６０質量％のメタクリル酸と、６０～４０質量％のエチルアクリレートまたはメチルメタクリレートとの重合単位を含み、
前記第１のポリマーの前記第２のポリマーに対する比は、約１：０．１～１：１０、好ましくは１：０．１～１：２．５、最も好ましくは１：０．２５～１：２である、前記ペレット。
好ましいペレットは、１つ以上の生物学的活性成分を含むコアと、前記コア上のコーティング層とを含み、前記コーティング層が第１のポリマーと第２のポリマーとの混合物を含み、
前記第１のポリマーはコアシェルポリマーであり、６５～７５質量％のエチルアクリレートと、２５～３５質量％のメチルメタクリレートとの重合単位を含む、７０～８０質量％のコア、および４５～５５質量％のエチルアクリレートと、４５～５５質量％のメタクリル酸との重合単位を含む、２０～３０質量％のシェルを含み、
前記第２のポリマーは、４０～６０質量％のメタクリル酸と、６０～４０質量％のエチルアクリレートまたはメチルメタクリレートとの重合単位を含み、
前記第１のポリマーの前記第２のポリマーに対する比は、１：０．１～１：２．５、最も好ましくは１：０．２５～１：２である。
前記ペレットのコアおよび／またはコーティング層は、医薬品または栄養補助品に認容性の賦形剤をさらに含み得る。
前記錠剤は、４０～９０質量％のコアおよび１０～６０質量％のコーティング層を含み得る。
コア
前記ペレットは、１つ以上の生物学的活性成分を含むコアを含む。
前記ペレットのコアは、医薬品または栄養補助品に認容性の賦形剤または基材ペレット（ノンパレイユ、例えば糖ペレット）をさらに含み得る。
前記コアは１～１００、好ましくは１０～５０質量％の１つ以上の生物学的活性成分、および０～９９、好ましくは５０～９０質量％の医薬品または栄養補助品に認容性の賦形剤または基材ペレット（ノンパレイユ）を含み得る。
分離層
ペレットのコアは任意に、コアの一部として、外層としての追加的な分離層、例えば水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースの層を含み得る。分離層は、コア内の活性成分をコーティング層の酸性基から分離する機能を有することができ、且つ本質的に活性成分の放出に影響を及ぼさない。分離層の量は、コア全体の質量に対して５～６０、好ましくは１０～３０質量％であってよい。
コーティング層
前記ペレットは、コア上、またはコアの分離層上のコーティング層を含み、前記コーティング層は第１のポリマーと第２のポリマーとの混合物を含んでおり、第１のポリマーの、第２のポリマーに対する比は約１：０．１～１：１０、好ましくは１：０．１～１：２．５、最も好ましくは１：０．２５～１：２である。
ペレットのコーティング層は、医薬品または栄養補助品に認容性の賦形剤、例えばタルク、ＴｉＯ2、ステアレートまたは色素をさらに含み得る。
第１のポリマー
前記コーティング層は第１のポリマーを含み、前記第１のポリマーはコアシェルポリマーであって、６０～８０、好ましくは６５～７５質量％のエチルアクリレートと、２０～４０、好ましくは２５～３５質量％のメチルメタクリレートとの重合単位を含む、５０～９０、好ましくは７０～８０質量％のコア、および４０～６０、好ましくは４５～５５質量％のエチルアクリレートと、４０～６０、好ましくは４５～５５質量％のメタクリル酸との重合単位を含む、１０～５０、好ましくは２０～３０質量％のシェルを含む。
適した第１のポリマーはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＬ ３０ Ｄ－５５（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ、ダルムシュタット、ドイツ）であり、それは２段階乳化重合法からのコポリマーの市販の３０質量％の水性分散液であり、７０質量％のエチルアクリレートと３０質量％のメチルメタクリレートとの重合単位を含む約７５質量％のコア、および５０質量％のエチルアクリレートと５０質量％のメタクリル酸との重合単位を含む約２５質量％のシェルを有する。
第２のポリマー
前記コーティング層は、４０～６０質量％のメタクリル酸と、６０～４０質量％のエチルアクリレートまたはメチルメタクリレートとの重合単位を含む、第２のポリマーを含む。前記第２のポリマーはコアシェルポリマーではない。
前記コーティング層は、４０～６０質量％のメタクリル酸と、６０～４０質量％のメチルメタクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌタイプ）との重合単位を含む、第２のポリマーを含み得る。
好ましくは、前記コーティング層は、４０～６０質量％のメタクリル酸と、６０～４０質量％のエチルアクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５タイプ）との重合単位を含む、第２のポリマーを含む。
適した第２のポリマーはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ、ダルムシュタット、ドイツ）であり、それは５０質量％のメタクリル酸と５０質量％のエチルアクリレートとの重合単位を含むコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ－５５はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５の３０質量％の水性分散液である。
第１のポリマーのコア中のポリマーの量の、第１のポリマーのシェル中のポリマーおよび第２のポリマーの量に対する比
第１のポリマーのコア中のポリマーの量の、第１のポリマーのシェル中のポリマーおよび第２のポリマーの量に対する好ましい質量比は、５：９５～７０：３０の範囲、好ましくは２０：８０～６０：４０の範囲であってよい（実施例において、「コーティング中のＮＭ：Ｌの比」と称される）。
可塑剤
ペレットのコーティング層中の第１のポリマーおよび第２のポリマーの組み合わせは、可塑剤の本質的な添加を必要としないか、または全く添加を必要としないことが利点である。これは組成、処理を容易にし、可塑剤の添加によって場合により潜在的に引き起こされ得る不適合性または望ましくない副作用のリスクを低減する。
コーティング層は可塑剤を本質的な量で含まず、２質量％以下（０～２質量％）の可塑剤を含み得るか、または可塑剤を全く含まない。
可塑剤は、添加量に応じて、それらがポリマーとの物理的な相互作用を通じてガラス転移温度における減少を達成し、且つフィルムの形成を促進すると定義され得る。適した物質は通常、１００～２００００の分子量を有し、且つ分子中に１つ以上の親水性基、例えばヒドロキシ基、エステル基またはアミノ基を含む。
コーティング層は、クエン酸アルキル、グリセロールエステル、フタル酸アルキル、セバシン酸アルキル、スクロースエステル、ソルビタンエステル、およびポリエチレングリコールの群から選択される可塑剤を本質的な量で含まず、好ましくは２質量％以下（０～２質量％）の可塑剤を含み得る。コーティング層は好ましくは可塑剤を全く含まなくてよい。
コーティング層は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、セバシン酸ジエチルおよびセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００～１２，０００およびヒマシ油から選択される可塑剤を本質的な量で含まず、好ましくは２質量％以下（０～２質量％）の可塑剤を含み得る。コーティング層は好ましくは可塑剤を全く含まなくてよい。
生物学的活性成分
前記ペレットは、医薬品の活性成分および栄養補助品の活性成分から選択できる１つ以上の生物学的活性成分を含む。
前記１つ以上の生物学的活性成分は、鎮痛剤、抗生物質または抗感染薬、抗体、抗てんかん薬、植物からの抗原、抗リウマチ薬、β遮断薬、ベンズイミダゾール誘導体、ベータ遮断薬、心血管薬、化学療法剤、ＣＮＳ薬、ジギタリス配糖体、胃腸薬、例えばプロトンポンプ阻害薬、プロトンポンプ阻害薬と非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との組み合わせ、酵素、ホルモン、液体または固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療用バクテリア、ペプチド、タンパク質、泌尿器科薬およびワクチンであって、塩の形態、例えばアスパラギン酸塩または塩酸塩を含む群から選択できる。
好ましくは１つ以上の生物学的活性成分は、胃腸薬から、好ましくはプロトンポンプ阻害薬から、最も好ましくはエソメプラゾール、デクスランソプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールまたはそれらの任意の組み合わせ、およびエソメプラゾールとナプロキセンとの組み合わせから選択できる。
好ましくは、１つ以上の生物学的活性成分は、プロトンポンプ阻害薬とさらなる医薬品の活性成分との組み合わせから選択できる。そのような組み合わせの一例は、エソメプラゾールおよびナプロキセン（Ｖｉｍｏｖｏ（商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢ、スウェーデン）から公知）であってよい。
マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）
マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）との用語は、薬学、製剤学または栄養補助品の技術分野の当業者に周知である。
「多数のペレット」との用語は、例えば、単独のカプセル、単独の袋または単独の錠剤であってよいマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）の単回投与あたり約１０～１００，０００、好ましくは約２０～１０，０００、より好ましくは５０～２，０００のペレットが含まれ得ると理解されるものとする。
マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）は、開示される多数のペレットを含んでいる。
多数のペレットが含まれるマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）は、カプセル、袋または錠剤であってよい。
ペレットの平均粒子サイズｄ５０は、１～２０００、好ましくは１０～１０００の範囲、最も好ましくは１００～６００μｍの範囲であってよい。平均直径を、ふるい分けによって、またはレーザー回折によって米国薬局方３６（ＵＳＰ）＜４２９＞章および欧州薬局方７．０（ＥＰ）２．９．３１章に準拠して特定できる。レーザー回折法は、粒子が粒子サイズに依存する強度パターンで光を全ての方向に散乱する現象に基づく。適した液体または気体中に適切な濃度で分散された代表的な試料が、通常はレーザーからの単色光源のビームを通過する。様々な角度で粒子によって散乱された光がマルチエレメント検出器によって測定され、次いで散乱パターンに関連する数値を記録して引き続き分析する。次いで、適切な光学モデルおよび数学的な手順を使用して散乱の数値を変換し、体積粒子サイズ分布を形成するサイズ分類の個別の数に対する総体積の割合をもたらす（ｄ５０は、５０％の積算篩下分布に相応する粒径を記載する）。
カプセル
マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）がカプセル、好ましくは硬質セルのカプセルである場合、該カプセルが多数のペレットを含んでいる。
そのようなカプセルの剤形は特に有利であることができ、なぜなら、有効な量の可塑剤をペレットのコーティングに添加する必要がないからである。これは組成、処理を容易にし、可塑剤の添加によって引き起こされ得る不適合性または望ましくない副作用のリスクを低減する。
袋
袋は、医薬品または栄養補助品の賦形剤に埋め込まれた多数のペレットを含有する封止された小包の形態を有し得る。
マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）が袋である場合、その袋が多数のペレットを含んでいる。
そのような袋の剤形は特に有利であることができ、なぜなら、有効な量の可塑剤をペレットのコーティングに添加する必要がないからである。これは組成、処理を容易にし、可塑剤の添加によって場合により潜在的に引き起こされ得る不適合性または望ましくない副作用のリスクを低減する。
圧縮錠剤
マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）が錠剤である場合、その錠剤はマトリックスの賦形剤に埋め込まれた多数のペレットを含む圧縮錠剤であってよい。
圧縮錠剤は３０～８０、好ましくは４０～７０質量％のマトリックスの賦形剤、および７０～２０、好ましくは６０～３０質量％のペレットを含み得る。
マトリックスの賦形剤は、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、緩衝剤(cushioning agents)、着香剤、流動助剤、滑剤、浸透促進剤、色素、可塑剤、ポリマー、孔形成剤および安定剤、またはそれらの組み合わせの群から選択できる。
好ましくは、マトリックスの賦形剤は、微結晶セルロース、グリセロールモノステアレート、ラクトース、シリカ、 クロスカルメロースナトリウムおよび／またはフマル酸ステアリルナトリウムを含み得る。
圧縮錠剤は２０～６０質量％のペレットおよび４０～８質量％のマトリックスの賦形剤を含み得る。
圧縮錠剤の質量は、５０～２０００ｍｇ、好ましくは１００～１０００ｍｇ、および最も好ましくは２００～８００ｍｇであってよい。
圧縮工程において印加される力は、１～１０ｋＮ、好ましくは２～６ｋＮの範囲であってよい。生じる錠剤の硬さは、５０～２５０、好ましくは８０～１５０Ｎの範囲であってよい。錠剤の硬さを特定するための方法および装置は、薬学、製剤学または栄養補助品の技術分野の当業者に周知である。
開示される圧縮錠剤は、その圧縮錠剤（それらのマトリックス中のペレットを含む）からの生物学的活性成分の放出が、ペレットからの生物学的活性成分の放出よりも高いことにおいて特徴付けられることができる。通常、そのような放出プロファイルは許容可能であり、類似係数ｆ２の計算は不要である。
開示される圧縮錠剤は、該圧縮錠剤（それらのマトリックス中のペレットを含む）からの生物学的活性成分の放出曲線がペレットからの生物学的活性成分の放出曲線よりも、（ＵＳＰに準拠する）ｐＨ４．５の媒体においてはより速いか、またはｐＨ６．８の媒体においてはより高いことにおいてさらに特徴付けられることができる。通常、そのような放出プロファイルは許容可能であり、類似係数ｆ２の計算は不要である。
開示される圧縮錠剤は、ペレットからの生物学的活性成分の放出曲線または溶出プロファイルと、圧縮錠剤（それらのマトリックス中のペレットを含む）からの生物学的活性成分の放出曲線または溶出プロファイルとが、５０以上の類似係数ｆ２値を示すことにおいても特徴付けられることができる。２つの溶出プロファイルは、ｆ２値が≧５０である場合に類似とみなされる。従って、それらの放出プロファイルも許容可能である。
ｆ２値
ｆ２値は、アメリカ合衆国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって定義される生物学的同等性の研究のための必要事項から当業者に公知である。それらは例えば「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ； Ｗａｉｖｅｒ ｏｆ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ」（アメリカ合衆国保健福祉省、食品医薬品局、医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）、２０００年８月）などの文献において、またはこの文献の他のバージョンから、またはＦＤＡまたはＣＤＥＲが関連する生物学的利用能および生物学的同等性の研究からの他の文献またはガイドラインから入手可能である。それらの全ての文献はインターネットで入手可能であり、薬学および製剤学の分野の当業者に周知である。２０００年８月の上述の文献において、類似係数（ｆ２）の計算は７ページにおいて定義されている：
試験品と参照品とを比較する際、溶出プロファイルは類似係数（ｆ２）を使用して比較すべきである。類似係数は、二乗誤差の合計の対数の逆数の平方根変換であり、２つの曲線間の溶出のパーセント（％）における類似性の尺度である。
ｆ２＝５０・ｌｏｇ｛［１＋（１／ｎ）Σt-1ｎ（Ｒt－Ｔt）2］-0.5・１００｝
２つの溶出プロファイルは、ｆ２値が≧５０である場合に類似とみなされる。
放出速度
ペレットからの１つ以上の生物学的活性成分の放出速度、および圧縮錠剤からの１つ以上の生物学的活性成分の放出速度は、好ましくは１時間後に０．１ＨＣｌ中で１０％以下、および２時間後、ｐＨ６．８で、引き続くｐＨ６．８の緩衝液（ＵＳＰに準拠するリン酸緩衝液（例えばＵＳＰ－４２－ＮＦ－３７、２０１９年３月））中で５０％を上回るべきである。ＵＳＰに準拠する放出速度の特定は当業者に周知である（ＵＳＰ－４２－ＮＦ－３７、２０１９年３月、装置ＵＳＰタイプＩＩ（パドル）、７５ＲＰＭ）。
方法
圧縮錠剤であるマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）の製造方法であって、
生物学的活性成分を含むコアと、コーティング層とを含み、前記コーティング層が第１のポリマーと第２のポリマーとの混合物を含むペレットにおいて、
前記第１のポリマーはコアシェルポリマーであり、６０～８０、好ましくは６５～７５質量％のエチルアクリレートと、２０～４０、好ましくは２５～３５質量％のメチルメタクリレートとの重合単位を含む、５０～９０、好ましくは７０～８０質量％のコア、および４０～６０、好ましくは４５～５５質量％のエチルアクリレートと、４０～６０、好ましくは４５～５５質量％のメタクリル酸との重合単位を含む、１０～５０、好ましくは２０～３０質量％のシェルを含み、
前記第２のポリマーは、４０～６０質量％のメタクリル酸と、６０～４０質量％のエチルアクリレートまたはメチルメタクリレートから重合され、
前記第１のポリマーの前記第２のポリマーに対する比は、約１：０．１～１：１０、好ましくは１：０．１～１：２．５である、前記ペレットを準備すること、
マトリックスの賦形剤を添加すること、
前記混合物を圧縮して、圧縮錠剤にすること
による、前記方法が開示される。
医療用途
ヒトまたは動物の体の疾患の治療および処置における薬剤として使用するための、生物学的活性成分を含む本願内で開示されるマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）、好ましくは圧縮錠剤であって、前記疾患が胃および十二指腸の潰瘍、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、ヘリコバクターピロリ感染症、胃腸逆流症またはゾリンジャー・エリソン症候群、関節症、痛みおよび炎症から選択され、且つ前記生物学的活性成分がエソメプラゾール、デクスランソプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールまたはそれらの任意の組み合わせから、およびエソメプラゾールとナプロキセンとの組み合わせから選択される、前記マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）が開示される。
ヒトまたは動物の体の疾患の治療および処置における薬剤として使用するための（治療方法）、生物学的活性成分を含む本願内で開示されるマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）、好ましくは圧縮錠剤であって、前記疾患が胃および十二指腸の潰瘍、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、ヘリコバクターピロリ感染症、胃腸逆流症またはゾリンジャー・エリソン症候群、関節症、痛みおよび炎症から選択され、且つ前記生物学的活性成分がプロトンポンプ阻害薬と非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との組み合わせ、好ましくはエソメプラゾールとナプロキセンとの組み合わせから選択される、前記マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）が開示される。
低溶解性活性物質を含有するＭＵＰＳ配合物のためのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＬとＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌとの組み合わせにおける実験
Figure 2022533028000001
Figure 2022533028000002
略記： ＨＰＭＣ： ヒドロキシプロピルセルロース、ｃｐｓ： センチポアズ、ＴｉＯ2： 二酸化チタン、ＭＣＣ： 微結晶セルロース
実験Ｃ１～Ｃ７についての工程の詳細
（１） ペレットのコーティングＣ１用のコーティング溶液の調製
Ｉ． 水の一部にタルクを添加して１５～２０分間均質化した。
ＩＩ． 水の残りを使用してホモジナイザーを濯ぎ、段階Ｉに添加した。
ＩＩＩ． 段階ＩＩの分散液を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＬ ３０ Ｄ－５５に撹拌しながら添加した。
ＩＶ． 撹拌を１０分まで続けた。
Ｖ． そのコーティング分散液を、４０＃ＡＳＴＭふるい（４２５μｍ）に通した。
（２） ペレットのコーティングＣ２～Ｃ７用のコーティング溶液の調製
Ｉ． 水の一部にタルクを約１５～２０分間均質化した。
ＩＩ． 水の残りを使用してホモジナイザーを濯ぎ、段階Ｉに添加した。
ＩＩＩ． 段階ＩＩの分散液を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ ３０に撹拌しながら添加した。
ＩＶ． ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ－５５を、１Ｎ ＮａＯＨを使用して中和した（６％）。ｐＨを約５にした。
Ｖ． 段階ＩＶの分散液を段階ＩＩＩに、ゆっくりと撹拌しながら添加した。
ＶＩ． 最終的なコーティング溶液を、４０＃ＡＳＴＭふるい（４２５μｍ）に通した。
（３） ペレットのコーティング
市販のランソプラゾールペレット（１８＃ー２０＃）をＨＰＭＣでバリアコーティングし、次いで機能性コート（配合の段落を参照）でコーティングした。
一般的な工程パラメータを以下に示す：
Figure 2022533028000003
（４） 錠剤／ＭＵＰＳ圧縮のための工程
Ｉ． コーティングされたペレットを錠剤化賦形剤と混合した。
ＩＩ． 回転圧縮機に据え付けられたＤツールを使用して圧縮を行った。
（５） 錠剤／ＭＵＰＳ圧縮のための工程
ＩＩＩ． コーティングされたペレットを錠剤化賦形剤と混合した。
ＩＶ． 回転圧縮機に据え付けられたＤツールを使用して圧縮を行った。
Figure 2022533028000004
Figure 2022533028000005
Figure 2022533028000006
Figure 2022533028000007
Figure 2022533028000008
略記： ＨＰＭＣ： ヒドロキシプロピルセルロース、ｃｐｓ： センチポアズ、ＭＣＣ： 微結晶セルロース
実験Ｉ１～Ｉ９についての工程の詳細
（１） ペレットのコーティングＩ１～Ｉ９用のコーティング溶液の調製
Ｉ． 水の一部にタルクを約１５～２０分間均質化した。
ＩＩ． 水の残りを使用してホモジナイザーを濯ぎ、段階Ｉに添加した。
ＩＩＩ． ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＬ ３０ Ｄ－５５の分散液をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ－５５に、ゆっくりと撹拌しながら添加した。
ＩＶ． 段階ＩＩＩの分散液を段階ＩＶに、撹拌しながら添加した。
Ｖ． 最終的なコーティング溶液を、４０＃ＡＳＴＭふるい（４２５μｍ）に通した。
（２） ペレットのコーティング
市販のランソプラゾールペレット（１８＃ー２０＃）をＨＰＭＣでバリアコーティングし、次いで機能性コート（上記の配合の段落を参照）でコーティングした。
Figure 2022533028000009
（３） 錠剤／ＭＵＰＳ圧縮のための工程
Ｉ． コーティングされたペレットを錠剤化賦形剤と混合した。
ＩＩ． 回転圧縮機に据え付けられたＤツールを使用して圧縮を行った。
（４） 錠剤圧縮パラメータの設定
Figure 2022533028000010
Figure 2022533028000011
Figure 2022533028000012

Claims (15)

  1. １つ以上の生物学的活性成分を含むコアと、前記コア上のコーティング層とを含むペレットであって、前記コーティング層が第１のポリマーと第２のポリマーとの混合物を含み、
    前記第１のポリマーはコアシェルポリマーであり、６０～８０質量％のエチルアクリレートと、２０～４０質量％のメチルメタクリレートとの重合単位を含む、５０～９０質量％のコア、および４０～６０質量％のエチルアクリレートと、４０～６０質量％のメタクリル酸との重合単位を含む、１０～５０質量％のシェルを含み、
    前記第２のポリマーは、４０～６０質量％のメタクリル酸と、６０～４０質量％のエチルアクリレートまたはメチルメタクリレートとの重合単位を含み、
    前記第１のポリマーの前記第２のポリマーに対する比は、約１：０．１～１：１０である、前記ペレット。
  2. 前記コアおよび／または前記コーティング層が医薬品または栄養補助品に認容性の賦形剤を含む、請求項１に記載のペレット。
  3. 前記コーティング層が２質量％以下の可塑剤を含むか、または可塑剤を含まない、請求項１または２に記載のペレット。
  4. 前記１つ以上の生物学的活性成分が、医薬品の活性成分および栄養補助品の活性成分から選択される、請求項１から３までのいずれか１項に記載のペレット。
  5. 前記１つ以上の生物学的活性成分が、鎮痛剤、抗生物質または抗感染薬、抗体、抗てんかん薬、植物からの抗原、抗リウマチ薬、β遮断薬、ベンズイミダゾール誘導体、ベータ遮断薬、心血管薬、化学療法剤、ＣＮＳ薬、ジギタリス配糖体、胃腸薬、例えばプロトンポンプ阻害薬、プロトンポンプ阻害薬と非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との組み合わせ、酵素、ホルモン、液体または固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療用バクテリア、ペプチド、タンパク質、泌尿器科薬およびワクチンであって、塩の形態、例えばアスパラギン酸塩または塩酸塩を含む群から選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載のペレット。
  6. 前記１つ以上の生物学的活性成分が、胃腸薬から、好ましくはプロトンポンプ阻害薬から、最も好ましくはエソメプラゾール、デクスランソプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールまたはそれらの任意の組み合わせ、およびエソメプラゾールとナプロキセンとの組み合わせから選択される、請求項１から５までのいずれか１項に記載のペレット。
  7. 請求項１から６までのいずれか１項に記載の多数のペレットを含む、マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）。
  8. 前記多数のペレットがカプセル、袋または錠剤に含まれている、請求項７に記載のマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）。
  9. 前記錠剤が、マトリックスの賦形剤に埋め込まれた前記多数のペレットを含む圧縮錠剤である、請求項７または８に記載のマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）。
  10. ３０～８０質量％のマトリックスの賦形剤および７０～２０質量％のペレットを含む、圧縮錠剤である請求項９に記載のマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）。
  11. 前記マトリックスの賦形剤が、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、緩衝剤、着香剤、流動助剤、滑剤、浸透促進剤、色素、可塑剤、ポリマー、孔形成剤および安定剤、またはそれらの組み合わせの群から選択される、圧縮錠剤である請求項１０に記載のマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）。
  12. 前記マトリックスの賦形剤が、微結晶セルロース、グリセロールモノステアレートまたはラクトースを含む、圧縮錠剤である請求項９から１１までのいずれか１項に記載のマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）。
  13. ペレットからの生物学的活性成分の放出曲線と、圧縮錠剤からの放出曲線が、５０以上のｆ２値を示す、圧縮錠剤である請求項９から１２までのいずれか１項に記載のマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）。
  14. 圧縮錠剤である請求項９から１３までのいずれか１項に記載のマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）の製造方法であって、
    生物学的活性成分を含むコアとコーティング層とを含み、前記コーティング層が第１のポリマーと第２のポリマーとの混合物を含むペレットにおいて、
    前記第１のポリマーはコアシェルポリマーであり、６０～８０質量％のエチルアクリレートと、２０～４０質量％のメチルメタクリレートとの重合単位を含む、５０～９０質量％のコア、および４０～６０質量％のエチルアクリレートと、４０～６０質量％のメタクリル酸との重合単位を含む、１０～５０質量％のシェルを含み、
    前記第２のポリマーは、４０～６０質量％のメタクリル酸と、６０～４０質量％のエチルアクリレートまたはメチルメタクリレートから重合され、
    前記第１のポリマーの前記第２のポリマーに対する比は、約１：０．１～１：１０である、前記ペレットを準備すること、
    マトリックスの賦形剤を添加すること、および
    前記混合物を圧縮して、圧縮錠剤にすること
    による、前記方法。
  15. ヒトまたは動物の体の疾患の治療および処置における薬剤として使用するための、請求項７から１３までのいずれか１項に記載のマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）であって、前記疾患が胃および十二指腸の潰瘍、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、ヘリコバクターピロリ感染症、胃腸逆流症またはゾリンジャー・エリソン症候群、関節症、痛みおよび炎症から選択され、且つ前記生物学的活性成分がエソメプラゾール、デクスランソプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールまたはそれらの任意の組み合わせから、およびエソメプラゾールとナプロキセンとの組み合わせから選択される、前記マルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）。
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