NO315686B1 - Blanding for frigjöring av et medikament til kolon - Google Patents
Blanding for frigjöring av et medikament til kolon Download PDFInfo
- Publication number
- NO315686B1 NO315686B1 NO19965436A NO965436A NO315686B1 NO 315686 B1 NO315686 B1 NO 315686B1 NO 19965436 A NO19965436 A NO 19965436A NO 965436 A NO965436 A NO 965436A NO 315686 B1 NO315686 B1 NO 315686B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- drug
- capsule according
- capsule
- colon
- capsules
- Prior art date
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 124
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 45
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 5
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 4
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 4
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 4
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 4
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 3
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008141 laxative Substances 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 claims description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 claims description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 claims description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 2
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 claims description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 2
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 claims description 2
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 2
- GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N ridogrel Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(=N/OCCCCC(=O)O)\C1=CC=CN=C1 GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006674 ridogrel Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 claims description 2
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 claims 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 12
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 8
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 8
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 5
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 5
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 229940075630 samarium oxide Drugs 0.000 description 3
- 229910001954 samarium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- FKTOIHSPIPYAPE-UHFFFAOYSA-N samarium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Sm+3].[Sm+3] FKTOIHSPIPYAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000294 Resistant starch Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 2
- 235000021053 average weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 235000021254 resistant starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- QKPLRMLTKYXDST-NSEZLWDYSA-N (3r,4r,5s,6r)-3-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O QKPLRMLTKYXDST-NSEZLWDYSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940072224 asacol Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AWKDEEXFAVIGAF-UHFFFAOYSA-N bis(4-ethenylphenyl)diazene Chemical compound C1=CC(C=C)=CC=C1N=NC1=CC=C(C=C)C=C1 AWKDEEXFAVIGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- -1 ondansetron Chemical compound 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035636 somatostatin and analogues Drugs 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
Description
Oppfinnelsen angår en stivelseskapsel for frigjøring av et medikament til kolon.
Bakgrunn
Det er for tiden en betydelig interesse for utvikling av farmasøytiske preparat med evne
til å bevirke selektiv frigjøring av medikamenter i kolon (tykktarmen). Posisjonsspesifikk frigjøring i tykktarmen kan ha to spesielle fordeler for utvikling av farmasøytiske produkter: 1. Behandling av lokale tilstander: tykktarmssykdommer som kan dra fordel av selektiv frigjøring av medikament er Crohns sykdom og ulcerøs kolit, der den etablerte terapi omfatter corticosteroider og mesalazin (5-aminosalicylsyre), irritabel tarm-syndrom (anti-motolitets-medikamenter, antibetennelsesmidler), spastisk kolon (anticholinergics), forstoppelse (avføringsmidler) og tarmkreft (antineoplastika). 2. Forbedret absorpsjon av problematiske medikamenter: produkter fra bioteknikken, slik som peptider og proteiner og karbohyrat-medikamenter, er vanskelige å avgi/frigjøre bort-sett fra ved injeksjon. Evnen til å avlevere slike forbindelser oralt kan være av stor betydning. Tykktarmen er ofte identifisert som et foretrukket sted på grunn av lav gjennomgang, lite volum og mangel på voldsom omrøring, som kan etablere dannelse av lokale tilstander som er gunstig for stabilitet og fremme av absorpsjon, og mangel på fordøyelses-enzymer (protease).
Det eksisterer mange teknikker, både kommersielt tilgjengelige og under utvikling, som hevdes å gi tykktarmspesifikk frigjøring av medikamenter.
To anordninger der medikamentfrigjøring hevdes å være helt og holdent tidsavhengige er Pulsincap (handelsnavn) (WO 90/09168) og Time Clock Release System (handelsnavn)
(Pozzi et al., APV course on Pulsatile Drug Delivery, Konigswinter, 20 mai 1992).
Posisjons-spesifikk frigjøring i kolon kan også oppnås ved bruk av beleggsmaterialer som degraderes spesifikt i kolon ved innvirkning av mikroorganismer og/eller det reduserende miljø som finnes der. Slike materialer omfatter f.eks. azopolymerer og disulfidpolymerer (PCT BE91/00006), amylose (Milojevic et al., Proe. Int. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater., 2Q_, 288,1993), kalsiumpektinat (Rubenstein et al., Pharm. Res., IQ, 258-263,1993), chondroitinsulfat (Rubenstein et al., Pharm. Res., 2, 276-278,1992), og modifisert guargummi (Rubenstein og Gliko-Kabir, S.T.P. Pharma Sciences 5,41-46, 1995).
En har i mange år oppnådd posisjons-spesifikk frigjøring til tynntarmen ved bruk av pH-folsomme (enteriske) belegg. Ved å påføre flere belegg og/eller heve terskel-pH der opp-losing av belegg setter i gang, er det mulig å oppnå kolon-spesifikk frigjøring ved bruk av enteriske polymerer. Tabletter med innhold av mesalazin og belagt med Eudragit Sl00, som loses opp over pH 7, blir markedsført i en rekke land (Asacol (handelsnavn), SmithKline Beecham i UK). Selv om denne formuleringen gir effekt med posisjons-spesifikk frigjøring av 5-ASA. har det blitt rapportert mislykket oppløsning av belegget fra pasienter med intakte tabletter i den faste avføringen (Schroeder et al., New Engl. J. Med., 317.1625-1629, 1987). Mesalazin-tabletter belagt med Eudragit LI00, som løses opp over pH 6, er også kommersielt tilgjengelige (f.eks. Claversal og Salofalk (begge handelsnavn)). En scintigrafisk vurdering indikerte at i en gruppe på tretten pasienter ble mer enn 70% av administrerte Claversal-tabletter desintegrert i den nedre del av tynntarmen, gjennomsnittlig 3.2 timer etter magetømming (Hardy et al., Aliment. Pharmacol. Therap., 1,273-380, 1987). Selv om enteriske belegg er en av de enkleste,teknikker tilgjengelig for kolon-spesifikk avlevering, gir de også en fordel med hensyn til kostnader og lettvint framstilling.
Belagte doseringsformer for frigjøring i kolon er nesten utelukkende basert på tabletter. Det finnes imidlertid omstendigheter der det vil være fordelaktig å bruke en belagt kapsel-formulering, f.eks. der materialet som skal avgis er en væske, eller er følsom for kompresjon. De kjente kapslene er som oftest laget av gelatin. Selv om det er mulig å belegge harde gelatinkapsler finnes det en rekke ulemper med et slikt produkt. Spesielt blir kapselskallet sprøtt under belegging eller etter lang tids lagring. Dessuten fører den glatte overflata av gelatinskallet til dårlig adhesjon av belegget, det er en risiko for at belegget sprekker ved håndtering av kapselen, og det er et samvirke mellom belegget og gelatinskallet som fører til endret oppløsningsytelse etter lang tids lagring. Av disse årsaker har ikke den enteriske kapsel vært noe åpenbart valg av enteriske medikamentfirgjørings-anordninger.
Oppfinnelsen
En har overraskende funnet at ulempene med gelatinkapslene og den generelle fordom med at kapsler er uegnet for enteriske belegg for frigjøring i kolon kan minimeres ved bruk av injeksjonsstøpte stivelseskapsler.
Oppfinnelsen framskaffer følgelig en stivelseskapsel for frigjøring av medikamenter til kolon-området i samsvar med den karakteriserende delen av patentkrav 1.
Fortrinnsvis blir hovedsakelig alt medikament frigjort i den nedre del av mellomtarmen og/eller kolon.
Betegnelsen 'stivelse' brukes her for å benevne modifiserte stivelser og stivelsesderivater. Stivelsen som benyttes bør være av næringsmiddelkvalitet eller av farmasøytisk kvalitet.
Med begrepet 'derivater' menes her hovedsakelig estere og etere av basisforbindelsen som kan avfunkjonaliseres eller funksjonaliseres til å inneholde eksempelvis ioniske grupper.
Egnede stivelsesderivater omfatter hydroksyetylstivelse, hydroksypropylstivelse, karboksymetylstivelse, kationisk stivelse, acetylert stivelse, fosforylert stivelse, succinat-derivater eller stivelse og podete stivelser. Slike stivelsesderivater er velkjente og er beskrevet i faget (f.eks. Modified Starches: Properties and Uses, O.B. Wurzburg, CRC Press BocaRaton(1986)).
Stivelseskapslene er faste orale doseringsformer der et medikament er innkapslet i en stivelsesbeholder, som desintegrerer i kontakt med vann. Kapslene kan også inneholde fargestoff, dekkfargestoff slik som titandioksid, dispergeringsmidler og slippmidler for støping. Kapslene inneholder typisk også 12-16% vann.
Kapslene framstilles ved bruk av en injeksjonsstøpeprosess. De omfatter to komponenter, en kropp og et deksel. Kroppen fylles med medikamentet som skal avleveres hvoretter dekslet festes og forsegles. Til forskjell fra gelatinkapsler er det ingen overlapping mellom kroppen og dekslet hos stivelseskapselen og dette tillater lettvint påføring av belegget. Framgangsmåten for framstilling av stivelseskapsler er velkjent i faget, og kapsler samt deres framstillingsmetoder beskrevet i følgende patentpublikasjoner kan benyttes: EP 118240, WO 90/05161, EP 304401, WO 92/04408 eller GB 2.187.703.
Sammensetningen av belegget bør optimaliseres for å maksimere desintegrering av belegget i kolon mens en samtidig minimerer muligheten for at belagte kapsler passerer intakte gjennom fordøyelseskanalen.
En kan benytte ethvert belegg som sikrer at kapselen ikke brytes i stykker og frigjør medikamentet før den er framme i kolon. Belegget kan være av typen pH-følsomt, redoks-følsomt eller følsomt overfor spesielle enzymer eller bakterier, slik at belegget kun løses opp eller avslutter oppløsing i kolon. Kapslene vil følgelig ikke frigjøre medikamentet før det er framme i kolon.
Tykkelsen av belegget er typisk i området 80 um - 300 um. Tykkelsen av det spesielle belegget som benyttes vil velges i henhold til mekanismen som belegget oppløses etter.
Foretrukne beleggsmaterialer er de som løses opp ved pH 5 eller høyere. Beleggene vil derfor kun begynne å løses opp når de har forlatt magesekken og kommet inn i tynntarmen. Et tynt lag av belegg er framskaffet, som vil løses opp i løpet av 3-4 timer for derved å tillate at den underliggende kapsel kun brytes opp når den har kommet fram til den nedre del av.tynntarmen eller i kolon. Et slikt belegg kan framstilles av en rekke polymerer slik som celluloseacetat-tromellitat (CAT), hydroksypropylmetylcellulose-ftalat (HPMCP), polyvinylacetatftalat (PVAP), celluloseactetat-ftalat (CAP) og 'shellac' som beskrevet av Healy i hans artikkel 'Enteric Coatings and Delayed Release' kapittel 7 i Drug Deli very to the Gastrointestinal Tract, Hardy et al., Ellis Horwood, Chichester, 1989. For belegg av celluloseestere vil en egnet tykkelse være i området 200-250 um.
Særlig foretrukne materialer er metylmetakrylater eller kopolymerer av metakrylsyre og metylmetakrylat. Slike materialer er tilgjengelige som Eudragrit-polymerer av metakrylsyre og metylmetakrylat. Foretrukne blandinger er basert på Eudragit LI00 og Eudragit Sl00. Eudragit LI00 løses opp ved pH 6 og oppover og omfatter 48.3% metakrylsyreenheter per gram tørr substans; Eudragit Sl 00 løses opp ved pH 7 og oppover og omfatter 29.2% metakrylsyreenheter per gram tørr substans. Foretrukne beleggsblandinger er basert på Eudragit LI00 og Eudragit Sl00 i området 100 deler LI00 mot 0 deler Sl00 til 20 deler LI00 mot 80 deler Sl00. Det mest foretrukne området er 70 deler LI00:30 deler Sl00 til 80 deler LI00:20 deler Sl00. Den påkrevete beleggtykkelse for å oppnå kolon-spesifikk fri-gjøring vil avta med økende terskel-pH for initiell beleggoppløsning. For blandinger der forholdet Eudragit L100:S100 er høyt, er det foretrukket med en beleggtykkelse i området 150-200 um. Dette er ekvivalent med 70-110 mg belegg for en kapsel med størrelse 0. For belegg der forholdet Eudragit L100:S100 er lavt, er det foretrukket med en beleggtykkelse i området 80-120 (im, som er ekvivalent méd 30-60 mg belegg for en kapsel med størrelse 0.
Kolon-området har et høyt nærvær av mikrobiske anaerobe organismer som etablerer reduserende betingelser. Følgelig kan belegget med fordel omfatte et materiale som er redoks-følsomt. Slike belegg kan omfatte azopolymerer som for eksempel kan bestå av en randomisert polymer av styren og hydroksyetyl-metakrylat, kryssbundet med divinylazo-benzen syntetisert ved fri radikalpolymerisasjon, der azopolymeren brytes ned enzymatisk og særlig i kolon, eller disulfidpolymerer (se PCT/BE91/00006 og Van den Mooter, Int. J. Pharm. 87, 37, 1992).
Andre materialer som etablerer frigjøring i kolon er amylose, for eksempel kan en beleggblanding framstilles ved å blande amylose-butan-l-ol-kompleks (glassaktig amylose) med Ethocel vandig dispersjon (Milojevic et al., Proe. Int. Symp. Contrl. Rel. Biocact. Mater. 20, 288,1993), eller en beleggblanding omfattende et indre belgg av glassaktig amylose og et ytre belegg av cellulose eller et akrylpolymermateriale (Allwood et al., GB 9025373.3); kalsiumpektinat (Rubenstein et al., Pharm. Res., 10, 258,1993) pektin, et
! polysakkarid som degraderes fullstendig av bakterielle enzymer i kolon (Ashford et al., Br Pharm. Conference, 1992, Abstract 13), chondoitirnsulfat (Rubenstein et al., Pharm. Res. 9. 276, 1992) og resistente stivelser (Allwood et al., PCT WO 89/11269,1989), dekstran-hydrogel (Hovgaard og Brønsted, 3rd Eur. Symp. Control. Drug Del., Abstract Book, 1994, 87), modifisert guargummi slik som boraksmodifisert guargummi (Rubenstein og Gliko-Kabir, S.T.P. Pharma Sciences 5,41-46, 1995), sakkaridholdige polymerer, inkludert et polymerisk produkt omfattende en syntetisk oligosakkaird-holdig biopolymer inkludert metakrylsyrepolymerer kovalent bundet til oligosakkarider slik som cellobiose, laktulose, raffinose og stachyose, eller sakkaridholdige naturlige polymerer inkludert modifiserte mucopolysakkarider slik som et kryssbundet chonditrinsulfat og metallpektinsalter, f.eks.
i kalsiumpektat (Sintiv og Rubenstein PCT/US91/03014); metakrylat-galaktomannan (Lehmann og Dreher, Proe. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 18, 331, 1991) og pH-følsomme hydrogeler (Kopecek et al., J.Control. Rel. 19,121,1992). Resistente stivelser, f.eks. glassaktig amylose, er stivelser som ikke brytes ned av enzymene i den øvre del av fordøyelseskanalen men degraderes av enzymer i kolon.
I Medikamentet som er opptatt i kapselen kan være ethvert farmasøytisk eller terapeutisk aktivt middel. Betegnelsen 'medikament' brukes her for å omfatte ethvert aktivt middel som kan gi effekt lokalt eller i kroppen etter systemisk absorpsjon i sirkulasjonssystemet eller transport via lymfesystemet. Betegnelsen omfatter også antigener og allergener for bruk som vaksine samt DNA for bruk i genterapi.
Stivelseskapslene er særlig fordelaktige framfor gelatinkapsler fordi de kan fylles med
medikament i enhver form inkludert væske, pulver, pellets og minitabletter.
Medikamentet kan være et som virker lokalt i kolon-området for å behandle en tarm-sykdom slik som irritabel tarm-syndrom, irritabel tarm-sykdom, Crohns sykdom, forstoppelse, postoperativ atoni, mage/tarm-infeksjoner og for avlevering av antigen-materiale
i tit lymfevevet. Slike medikamenter omfatter de som benyttes til behandling av tykktarm-sykdommer, slik som 5-ASA; steroider slik som hydrokortison og budesonid; avførings-middel; octreotid; cisaprid; anticholinergika; opioider; kalsium kanal-blokkeringsmidler, DNA for avlevering til cellene i kolon, glukosamin, thromboxan, A2 synthetase-inhibitor
slik som Ridogrel, 5HT3-antagonister slik som ondansetron, antistoffer mot infeksjonsbakterier slik som clostriduim defficle.
Blandingen kan også anvendes til avlevering av et antiviralt middel slik som profylaksen for HIV.
Alternativt kan medikamentet være et.systemisk aktivt, hvis absorpsjon kan forbedres i kolonområdet. Slike medikamenter omfatter polare forbindelser slik som hepariner, insulin, calcitonin, humant veksthormon (hGH) veksthormon-frigjørende hormon (GHRH), interferoner, somatostatin og analoge slik som octreotid og vapreotid, erythropoietin (EPO), granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF), parathyroid-hormon (PTH), luteniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) og analoge, atrial natriuretisk faktor (ANF), vasopressin, desmopressin, calcitonin-gen-relatert peptid (CGRP) og smertestillende slik som morfin.
Blandingen kan også benyttes til avlevering av DNA enten som vaksine eller for terapeutiske formål der et medikament uttrykkes for lokal eller systemisk effekt.
Blandingen ifølge oppfinnelsen for frigjøring av medikament kan også benyttes til daglig administrering av medikamenter slik som captopril, alfuzosin, bisfosfonater slik som clodronat, karbamazepin, atenolol, benazepril. Kolon kan også være et egnet sted for fri-gjøring av medikamenter for påvirkning av metabolismen slik som raloxifen og benazepril.
Stivelseskapslene ifølge oppfinnelsen er billige og enkle å framstille, fylle og belegge. De har vist seg å gi kolonspesifikk frigjøring på en pålitelig måte. Stivelseskapslene har vist seg å gi god adhesjon av belegget og deres høye densitet muliggjør en god trommeleffekt. Vandige belegg kan benyttes og kapselveggene har høy mekanisk styrke og er ikke-elastiske. Til forskjell fra gelatinkapsler er stivelseskapsler ikke sprø, og dette er særlig fordelaktig.
Nok en fordel med bruk av en stivelseskapsel er at stivelsen når den frigjøres i kolon vil gi forbedret stabilisering av et peptid- eller protein-medikament.
Det er kjent (Smith et al., Gastroenterology, 108 (suppl), 1995, A753) at frigjøring av stivelse inn i kolon i en mengde på 10 mg/ml kan føres til redusert degradering av poly-peptider. For den foreliggende oppfinnelsen omfatter kapselen omlag 400 mg stivelse. Dette vil tilføres inn i et volum på omlag 50 ml som fører til en stivelseskonsentrasjon som er effektiv for polypeptid-stabilisering.
Foretrukne utførelser av oppfinnelsen er beskrevet i de etterfølgende eksempler med henvisning til figurer, der
figur 1 viser frigjøringsprofilen for naproxen fra ulike Eudragit-belagte stivelseskapsler, figur 2 viser oppløsningsytelsen for belagte stivelseskapsler med innhold av 5-ASA, og
figur 3 viser plasmakonsentrasjonen av acetyl-5-ASA etter administrering av 5-ASA i ubelagte og belagte stivelseskapsler.
Eksempel 1
Sivelseskapsler ble fylt med en blanding omfattende (vekt%) 20% naproxen sodium, 75% spraytørket laktose og 5% Ac-Di-Sol. Den midlere kapselfyllvekt var 390 mg. Kapslene ble belagt med en løsning omfattende 20 g hydroksypropyl-metylcellulose (HPMC) (Methocel E5M), 2 g triacetin og 200 ml vann. Belegging ble utført ved bruk av en Aeromatic STREA-1 fiuidisert belegger med sprayorgan i bunnen. Den midlere mengde HPMC tilført hver kapsel var 25 mg.
Eudragit L100 i en mengde av 39 g og 13 g Eudragit S100 ble oppløst i en blanding av 540 ml isopropanol og 20 ml vann. Dibutylftatalat (10 g) ble blandet inn i Eudragit-løsningen. Til slutt ble 10 g talkum forsiktig blandet til en pasta ved bruk av 100 ml isopropanol. Isopropanol/talkum-dispersjonen ble tilsatt til løsningen av Eudragit og mykner. Belegg-løsningen ble påført HPMC-belagte stivelseskapsler ved bruk av den fluidiserte belegger Aeromatic STREA-1. Kapslene ble belagt til en midlere vektøkning på 73 mg og 99 mg Eudragit-belegg per kapsel.
Oppløsningsytelsen for kapslene belagt med HPMC/Eudragit ble testet ved bruk av USP Method I (kurver som roterer ved 50 opm). For de første 2 timer av testen ble det brukt 0.1M HC1 som testmedium. Etter 2 timer ble testmediet skiftet ut med 0.05M fosfatbufer, pH 6.8. Det ble tatt prøver med faste mellomrom fra oppløsningsbeholderne og nærværet av naproxen sodium ble overvåket spektrofotometrisk.
Resultater fra oppløsningstestene er vist i figur 1. Kapsler med 73 mg Eudragit-belegg var bestandige mot medikamentfrigjøring i en periode på 2 timer i syre etterfulgt av 90 minutter i buffer pH 6.8. Kapsler med 99 mg Eudragit-belegg var bestandige mot medikamentfrigj øring i en periode på 2 timer i syre etterfulgt av 120 minutter i buffer pH 6.8.
Eksempel 2
Stivelseskapsler ble fylt med en blanding omfattende (vekt%) 20% naproxen sodium, 75% spraytørket laktose og 5% Ac-Di-Sol. Den midlere kapselfyllvekt var 390 mg. Kapslene ble belagt med en løsning omfattende 20 g hydroksypropylmetylcellulose (Methocel E5M), 2 g triacetin og 200 ml vann. Belegging ble utført ved bruk av en Aeromatic STREA-1 fluidisert belegger med sprayorgan i bunnen. Den midlere mengde HPMC påført hver kapsel var 25 mg.
Det enteriske belegget var basert på celluloseacetat-ftalat (CAP, Eastman Chemicals, Kingsport, TN). CAP i en mengde på 70 g ble oppløst i en blanding av 350 ml aceton og 350 ml etanol. Dietylftalat i en mengde på 17.5 g (mykner) ble blandet inn i CAP-løsningen. Belegg-løsningen ble påført de HPMC-belagte stivelseskapslene ved bruk av den fluidiserte beleggeren Aeromatic STREA-1.
Oppløsningsytelsen for kapslene belagt med HPMC/CAP ble testet ved bruk av USP Method I (kurver som roterer ved 50 opm). For de første 2 timer av forsøket ble det brukt 0.1 M HC1 som testmedium. Etter 2 timer ble testmediet skiftet ut med 0.05M fosfatbuffer med pH 6.8. Prøver ble tatt med jevne mellomrom fra oppløsningsbeholderne og nærværet av naproxen sodium ble overvåket spektrofotometrisk.
Kapsler med 110 mg CAP-belegg var bestandige mot medikamentfrigjøring i en periode på 2 timer i syre etterfulgt av 2 timer i buffer pH 6.8. Deretter begynte kapslene å frigjøre naproxen sodium.
Eksempel 3
Stivelseskapsler ble fylt med en blanding omfattende (vekt%) 94.2% spraytørket laktose, 3.33% samariumoksid og 2.5% Ac-Di-Sol. Den midlere kapselfyllvekt var 430 mg. Kapslene ble belagt med en løsning omfattende 20 g hydroksypropylmetylcellulose (Methocel E5M), 2 g PEG 400 og 200 ml vann. Belegging ble utført ved bruk av en Aeromatic STREA-1 fluidisert belegger med sprayorgan i bunnen. Den midlere mengde HPMC påført hver kapsel var 31 mg.
Eudragit LI00 i en mengde av 39g og 13g Eudragit Sl00 ble oppløst i en blanding av 650 ml isopropanol og 20 ml vann. Dibutylftatalat (10g) ble blandet inn i Eudragit-løsningen. Til slutt ble 10g talkum forsiktig blandet til en pasta ved bruk av 100 ml isopropanol. Isopropanol/talkum-dispersjonen ble tilsatt til løsningen av Eudragit og mykner. Belegg-løsningen ble påført ved bruk av den fluidiserte belegger Aeromatic STREA-1. Kapslene belagt med HPMC ble belagt med Eudragit-løsningen til en midlere vektøkning på 89 mg per kapsel.
Oppløsningsytelsen for kapslene belagt med HPMC/Eudragit ble testet ved bruk av USP Method I (kurver som roterer ved 50 opm). For de første 2 timer av forsøket ble det brukt 0.1 M HC1 som testmedium. Etter 2 timer ble testmediet skiftet ut med 0.05M fosfatbuffer med pH 6.8. Oppløsningsbeholdeme ble inspisert visuelt med jevne mellomrom mht. framtreden av stivelsesrest, som kunne indikere skade på belegget. Kapslene forble intakte etter den to timer lange inkubering i syre. Brudd på belegget begynte etter en periode på 2 timer og 40 minutter i buffer pH 6.8.
In vivo-ytelsen av disse kapslene ble evaluert i en gruppe på 9 friske forsøkspersoner (5 menn og 4 kvinner, gjennomsnittsalder 66 år). Kapslene ble nøytronbestrålt for å generere gammaisotopen 1Msamariumoksid. En av de radiomerkete kapslene ble administrert til hver av de 9 forsøkspersonene. Kapselens gjennomgang gjennom fordøyelseskanalen ble overvåket eksternt ved bruk av et gamma-kamera. Tid for desintegrering og posisjonen i fordøyelseskanalen der desintegrering tok til ble registrert.
Alle kapslene ble funnet å desintegrere i kolon-området. En kapsel desintegrerte ved krysningen mellomtarm/blindtarm, to desintegrerte i den oppstigende kolon, to desintegrerte ved leverfolden, to desintegrerte i den tverrgående kolon, en desintegrerte ved miltfolden og en desintegrerte i den nedstigende kolon. Den midlere desintegreringstid etter at kapslene hadde forlatt magesekken var 6.0 timer (se tabell 1).
Eksempel 4
Harde gelatinkapsler ble fylt med en blanding omfattende (vekt%) 96% mikrokrystallin cellulose og 4% samariumoksid. Den midlere kapselfyllvekt var 240 mg. Kapsel-lokket og kroppen ble forseglet sammen ved å påføre et tynt lag gelatinløsning til skjøten. Kapslene ble belagt med hydroksypropylmetylcellulose og deretter med den blandete Eudragit-løsning, som beskrevet i eksempel 3. Den midlere vekt av Eudragit-belegget påført hver kapsel var 58 mg.
Oppløsningsytelsen av de belagte kapslene ble testet under betingelsene framsatt i eksempel 3. Kapslene forble intakte etter den to timer lange inkubering i syre. Brudd på belegget startet etter en periode på 70 minutter i buffer pH 6.8.
Kapslene ble nøytron-bestrålt og administrert til den samme gruppe personer på 9 individer som i eksempel 3 som en del av en krysningsstudie. Sju av ni kapsler desintegrerte i kolon. De to resterende kapslene desintegrerte i tynntarmen. Den midlere desintegreringstid etter at kapslene hadde forlatt magesekken var 3.0 timer (se tabell 2).
Sammenliknet med stivelseskapslene i eksempel 3 var tiden for desintegrering av kapslene kortere, som gjenspeilet den mindre mengde av Eudragit som var påført. Variasjonen i desintegreringstid etter magesekktømming var imidlertid større for gelatinkapslene (variasjonskoeffisient = 46.7%) sammenliknet med stivelseskapslene (variasjonskoeffisient = 31.7%).
Eksempel 5
Stivelseskapsler ble framstilt hver med innhold av 300 mg 5-amino-salisylsyre (5-ASA), 100 mg laktose og 20 mg samariumoksid. 5-ASA absorberes godt i den øvre del av tynntarmen som fører til uønskete bieffekter men absorberes dårlig i kolon der den har lokal antibetennelsesaktivitet. Følgelig er kolon-målrettede doseringsformer valget for dette medikamentet. Noen av kapslene ble belagt ved bruk av en Aeromatic STREA-1, med 40 mg HPMC-grunnbelegg og 93 mg av Eudragit S/L-belegget beskrevet i eksempel 3. Oppløsningsytelsen for de belagte kapslene er vist i figur 2. Kapslene var bestandige mot medikamentfrigjøring i 2 timer i syre etterfulgt av 90 minutter i buffer pH 6.8.
Ytelsen in vivo av de belagte og ubelagte kapslene ble evaluert i en toveis krysningsstudie i en gruppe på 8 frivillige (5 menn og 3 kvinner, gjennomsnittsalder 64 år). Kapslene ble nøytronbestrålt for å generere gammaisotopen <li3>samairumoksid. En av de radiomerkede kapslene ble i hvert tilfelle administrert til hver av de 8 personene. Gjennomgangen av kapslene gjennom fordøyelseskanalen ble overvåket eksternt ved bruk av et gamma-kamera. Plasmaprøver ble oppsamlet med hyppige mellomrom og analysert for innhold av acetyl-5-ASA. Alle de ubelagte kapslene desintegrerte i magen og tynntarmen innen 30 minutter etter dosering. I to av de åtte forsøkspersonene startet desintegrering av de belagte kapslene i den nedre del av tynntarmen. I de resterende forsøkspersonene startet desintegrering i mellomtarmen/blindtarm-krysningen eller i den oppstigende kolon. Midlere konsentrasjonsprofiler mot tid for de to formuleringene er vist i figur 3. Med de ubelagte blandingene skjedde det en rask absorpsjon av 5-ASA. Med de belagte ble det ikke detektert noe medikament i plasma før 4-6 timer etter dosering. Spissplasmanivået var mye lavere med belagte formuleringer, som indikerer selektiv frigjøring av 5-ASA til de fjerntliggende tarmområder.
Eksempel 6
Kapsler av stivelse og hard gelatin ble fylt med en pulverblanding omfattende 6% vekt/ vekt paracetamol og 94% vekt/vekt mikrokrystallin cellulose. Paracetamol ble brukt som modellmedikament. Stivelseskapslene og kapslene av hard gelatin ble påført et grunnbelegg av HPMC og igjen belagt med Eudragit L/S-blandingen (som beskrevet i eksempel 3). Oppløsningsytelsen for seks stivelseskapsler og seks gelatinkapsler ble målt ved bruk av testprosedyren beskrevet i eksempel 3, der oppløsningsmediet ble analysert mht. parcetamol-innhold ved bruk av UV-spektrofotometri. Kapslene ble blærepakket ved bruk av et PVC/PVdC-laminat og lagret ved en temperatur på 40 °C og en relativ fuktighet på 75% i en periode på 6 måneder. Etter 6 måneder ble oppløsningsytelsen for kapslene testet på nytt. Den midlere tid for 50% paracetamol-frigjøring fra kapslene ble beregnet fra oppløsningsverdiene. Resultatene er vist i tabell 3.
For gelatinkapslene var det en stor (44%) og statistisk signifikant økning (p<0.05, Student's t-test) i tiden for 50% medikamentfrigjøring. Selv om det var en økning i tiden for 50% frigjøring for stivelseskapslene, var den mindre i størrelsesorden (11%) og var ikke statistisk signifikant. Resultatene fra denne aksellererte stabilitetsstudien indikerte en signifikant endring i oppløsningsytelse for de belagte harde gelatinkapslene. Belagte stivelseskapsler lagret under samme betingelser viste ikke noen endring i oppløsningsytelse. Det ble registrert at de belagte harde gelatinkapslene hadde blitt sprøere etter lagring og at belegget løsnet svært lett fra kapselskallet. Slike fysikalske endringer var ikke framtredende for de belagte stivelseskapslene.
Claims (21)
1. Stivelseskapsel for frigjøring av et medikament til kolon, hvor medikamentet er innesluttet i kapselen, karakterisert ved at den er forsynt med et belegg som er innrettet slik at medikamentet kan frigjøres fra kapselen hovedsakelig i kolon og/eller i den nedre del av mellomtarmen, hvorved medikamentet ikke er et immunosupressivt middel som er i løsning.
2. Kapsel ifølge krav 1, karakterisert ved at belegget omfatter et materiale som løses opp ved pH 5 eller høyere.
3. Kapsel ifølge krav 1, karakterisert ved at belegget omfatter et materiale som er redoks-følsomt.
4. Kapsel ifølge krav 3, karakterisert ved at belegget omfatter en azopolymer eller en disulfidpolymer.
5. Kapsel ifølge krav 1, karakterisert ved at belegget omfatter et materiale som degraderes av enzymer eller bakterier tilstede i kolon.
6. Kapsel ifølge krav 2, karakterisert ved at belegget omfatter metylmetakrylat eller en kopolymer av metakrylsyre og metylmetakrylat.
7. Kapsel ifølge krav 2, karakterisert ved at belegget omfatter en celluloseester.
8. Kapsel ifølge et av kravene 1 til 7, karakterisert ved at belegget har en tykkelse i området 80 um til 300 um.
9. Kapsel ifølge et av kravene 1-8, karakterisert ved at medikamentet fungerer lokalt i det koloniske området for å behandle en kolon-sykdom.
10. Kapsel ifølge krav 9, karakterisert ved at sykdommen er irritabel tarm-syndrom,
irritabel tarm-sykdom, Crohns sykdom, forstoppelse, postoperativ atoni eller en mage/tarm-infeksjo
11. Kapsel ifølge krav 10, karakterisert ved at medikamentet er 5-ASA, et steroid, et avføringsmiddel, octreotid; cisaprid; et anticholinergika; et opioid, et kalsium-kanal-. blokkeringsmiddel, DNA for avlevering til celler i kolon, glukosamin, en thromboxan A, synthetase-inhibitor, en 5HT3-antagonist eller et antistoff mot infeksjonsbakterier.
12. Kapsel ifølge krav 11, karakterisert ved at medikamentet er hydrokortison, budesonid, ridogrel, ondansetron, eller clostriduim difficle.
13. Kapsel ifølge krav 12, karakterisert ved at medikamentet er budesonid.
14. Kapsel ifølge et av kravene 1-8, karakterisert ved at kapselen blir benyttet for administrasjon av en antiviral forbindelse.
15. Kapsel ifølge krav 14, karakterisert ved at den antivirale forbindelsen er nyttig for profylaksen av HIV.
16. Kapsel ifølge et av kravene 1-8, karakterisert ved at medikamentet er et som virker systemisk.
17. Kapsel ifølge krav 16, karakterisert ved at medikamentet er et heparin, insulin, et
calcitonin, humant veksthormon (hGH), veksthormon-frigjørende hormon (GHRH), et
interferon, somatostatin eller en analog av det, erythropoietin (EPO), granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF), parathyroid-hormon (PTH), luteniserende hormon-frigivende-hormon (LHRH) eller en analog av det, atrial natriuretisk faktor (ANF), vasopressin, desmopressin, calcitonin-gen-relatert peptid (CGRP) eller et smertestillende middel.
18. Kapsel ifølge krav 17, karakterisert ved at medikamentet er octreotid, vapreotid eller morfin.
19. Kapsel ifølge et av kravene 1-8, karakterisert ved at medikamentet er DNA enten som en vaksine eller for terapeutiske formål der et medikament uttrykkes for lokal eller systemisk effekt.
20. Kapsel ifølge et av kravene ,1-8, karakterisert ved at medikamentet er captopril, alfuzosin, en bisfosfonat, karbamazepin, atenolol, raloxifen eller benazepril.
21. Kapsel ifølge krav 20, karakterisert ved at medikamentet er clodronat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9412394A GB9412394D0 (en) | 1994-06-21 | 1994-06-21 | Colonic drug delivery composition |
| PCT/GB1995/001458 WO1995035100A1 (en) | 1994-06-21 | 1995-06-21 | Colonic drug delivery composition |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO965436L NO965436L (no) | 1996-12-18 |
| NO965436D0 NO965436D0 (no) | 1996-12-18 |
| NO315686B1 true NO315686B1 (no) | 2003-10-13 |
Family
ID=10757052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19965436A NO315686B1 (no) | 1994-06-21 | 1996-12-18 | Blanding for frigjöring av et medikament til kolon |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6228396B1 (no) |
| EP (1) | EP0810857B1 (no) |
| JP (1) | JP2986217B2 (no) |
| AT (1) | ATE204751T1 (no) |
| AU (1) | AU688060B2 (no) |
| CA (1) | CA2193481C (no) |
| DE (1) | DE69522475T2 (no) |
| DK (1) | DK0810857T3 (no) |
| ES (1) | ES2162922T3 (no) |
| FI (1) | FI118626B (no) |
| GB (1) | GB9412394D0 (no) |
| NO (1) | NO315686B1 (no) |
| PT (1) | PT810857E (no) |
| WO (1) | WO1995035100A1 (no) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5686106A (en) * | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
| GB9620709D0 (en) * | 1996-10-04 | 1996-11-20 | Danbiosyst Uk | Colonic delivery of weak acid drugs |
| CA2271560C (en) * | 1996-11-15 | 2003-09-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
| US5891474A (en) * | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
| DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
| US8765177B2 (en) * | 1997-09-12 | 2014-07-01 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
| US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
| GB9800912D0 (en) * | 1998-01-17 | 1998-03-11 | Danbiosyst Uk | New composition |
| IL137598A (en) * | 1998-02-09 | 2005-09-25 | Joel Bolonick | Oral formulations for treatment of chronic inflammatory disorders of the gastrointestinal tract |
| US7022683B1 (en) | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| ATE283689T1 (de) * | 1998-09-28 | 2004-12-15 | Warner Lambert Co | Arzneistoffabgabe in den dünndarm und den dickdarm unter verwendung von hpmc-kapseln |
| DE19923817A1 (de) * | 1999-05-18 | 2000-11-23 | Roland Bodmeier | Kapsel mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
| CA2376261A1 (en) * | 1999-06-09 | 2000-12-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | System for release in lower gastrointestinal tract |
| US6340473B1 (en) * | 1999-07-07 | 2002-01-22 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Film forming compositions comprising modified starches and iota-carrageenan and methods for manufacturing soft capsules using same |
| IT1318625B1 (it) * | 2000-07-14 | 2003-08-27 | Roberto Valducci | Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasicoph-dipendente. |
| CA2428800C (en) | 2000-11-20 | 2011-09-13 | Dow Global Technologies Inc. | In vivo use of fluid absorbent polymers |
| US7494669B2 (en) * | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
| US6777000B2 (en) * | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| US6645946B1 (en) | 2001-03-27 | 2003-11-11 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity |
| ES2376739T3 (es) | 2001-03-27 | 2012-03-16 | Galectin Therapeutics Inc. | Administración conjunta de un polisacárido con un agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer |
| CA2487712A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for modulating physiology of epithelial junctional adhesion molecules for enhanced mucosal delivery of therapeutic compounds |
| US8404716B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
| TWI355276B (en) * | 2003-01-14 | 2012-01-01 | Akira Tsuji | Gastrointestinal absorption enhancer mediated by p |
| EP1620732A2 (en) * | 2003-04-30 | 2006-02-01 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Claudins' underexpression as markers of tumor metastasis |
| JP2007531697A (ja) * | 2003-07-11 | 2007-11-08 | プロ−ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 疎水性薬剤のデリバリーのための組成物と方法 |
| US7737133B2 (en) | 2003-09-03 | 2010-06-15 | Agi Therapeutics Ltd. | Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease |
| US7825106B2 (en) | 2003-09-03 | 2010-11-02 | Agi Therapeutics Ltd. | Modified release formulations and methods of treating inflammatory bowel disease |
| US20050053664A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Eliezer Zomer | Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer |
| US20050129679A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method for opening tight junctions |
| WO2005079314A2 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods used to treat acne and candida |
| US20040224019A1 (en) * | 2004-03-03 | 2004-11-11 | Adi Shefer | Oral controlled release system for targeted drug delivery into the cell and its nucleus for gene therapy, DNA vaccination, and administration of gene based drugs |
| EP1773128A2 (en) * | 2004-08-02 | 2007-04-18 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins |
| GB0421121D0 (en) * | 2004-09-22 | 2004-10-27 | Natrocell Technologies Ltd | Composite rodenticide |
| GB0517957D0 (en) | 2005-09-03 | 2005-10-12 | Morvus Technology Ltd | Method of combating infection |
| GB0526552D0 (en) | 2005-12-29 | 2006-02-08 | Morvus Technology Ltd | New use |
| US7964215B1 (en) | 2006-01-24 | 2011-06-21 | Emet Pharmaceuticals, LLC | Delayed release dosage form |
| GB0607534D0 (en) * | 2006-04-13 | 2006-05-24 | Univ London Pharmacy | Colonic drug delivery formulation |
| US20080057086A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pharmion Corporation | Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs |
| JP5987151B2 (ja) * | 2006-09-29 | 2016-09-07 | メディメトリクス ペルソナリズド ドルグ デリヴェリー ベー ヴェ | 小型閾値センサ |
| GB2442202A (en) | 2006-09-30 | 2008-04-02 | Morvus Technology Ltd | Vermin poison |
| PT2079456E (pt) | 2007-04-04 | 2013-03-13 | Sigmoid Pharma Ltd | Composições farmacêuticas de ciclosporina |
| US20090036414A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Mesalamine Formulations |
| US20090269405A1 (en) * | 2008-04-08 | 2009-10-29 | Appian Labs, Llc | Enzyme mediated delivery system |
| GB0808537D0 (en) | 2008-05-12 | 2008-06-18 | Archimedes Dev Ltd | Compositions |
| BRPI0912717A2 (pt) * | 2008-05-15 | 2014-12-23 | Celgene Corp | Composição farmacêutica, e, uso de 5-azacitidina |
| CA2937492C (en) | 2008-11-11 | 2019-08-13 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Inhibition of mammalian target of rapamycin |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| US11759441B2 (en) | 2011-01-07 | 2023-09-19 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| US11974971B2 (en) | 2011-01-07 | 2024-05-07 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| US20120276056A1 (en) * | 2011-04-26 | 2012-11-01 | Wieslaw Janusz Bochenek | Method for Use of Biologic Agents Including Live or Dormant Forms of Bacteria and other organisms in Treating Infections, Inflammation and Other Diseases of Distal Small Intestine and Large Intestine |
| AU2012363873B2 (en) | 2012-01-06 | 2017-11-23 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| CA3107450A1 (en) * | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Therabiome, Llc | Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix |
| US20140066837A1 (en) | 2012-07-26 | 2014-03-06 | Ronald L. Moy | Skin care compositions and methods |
| WO2014160328A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
| JP6464142B2 (ja) | 2013-03-14 | 2019-02-06 | セラバイオーム，エルエルシー | プロバイオティクス生物及び／又は治療剤の標的化胃腸管デリバリー |
| KR20150140649A (ko) | 2013-04-05 | 2015-12-16 | 폴리켐 에스.에이. | 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한 피도티모드의 사용 |
| BR112015025296A2 (pt) * | 2013-04-05 | 2017-07-18 | Polichem Sa | uso de pidotimod para o tratamento de doença inflamatória intestinal |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| ES2900426T3 (es) | 2013-12-31 | 2022-03-16 | Rapamycin Holdings Llc | Preparaciones orales y uso de nanopartículas de rapamicina |
| CA2939581C (en) * | 2014-02-20 | 2024-01-23 | Vaxart, Inc. | Formulations for small intestinal delivery |
| CA2968049A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| RS64038B1 (sr) | 2014-08-22 | 2023-04-28 | Celgene Corp | Postupci za lečenje multiplog mijeloma imunomodulatornim jedinjenjima u kombinaciji sa antitelima |
| EP3307239B1 (en) | 2015-06-12 | 2020-09-16 | Vaxart, Inc. | Formulations for small intestinal delivery of rsv and norovirus antigens |
| BR112018004069A2 (pt) | 2015-09-01 | 2021-07-13 | First Wave Bio, Inc. | composição farmacêutica sólida, preparação de enema compreendendo niclosamida, formulação de enema, uso de niclosamida e kit |
| US10588864B2 (en) | 2016-03-11 | 2020-03-17 | Gateway Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical compositions for colon-specific delivery |
| CN106380636B (zh) * | 2016-08-30 | 2019-05-14 | 华南理工大学 | 一种壳聚糖接枝的抗消化淀粉载体材料及其制备方法和应用 |
| CN108201531A (zh) * | 2016-12-19 | 2018-06-26 | 湖南尔康湘药制药有限公司 | 高溶解性磺苄西林钠结肠靶向淀粉胶囊及其制备方法 |
| CA3060026A1 (en) | 2017-04-18 | 2018-10-25 | Jayant Jagannath Khandare | Polymer based formulation for release of drugs and bioactives at specific git sites |
| US20210113479A1 (en) * | 2018-05-03 | 2021-04-22 | M.W. Encap Limited | Dosage forms for delivery of medicines to the lower gastrointestinal tract |
| WO2021142238A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | First Wave Bio, Inc. | Deuterated niclosamide |
| US10980756B1 (en) | 2020-03-16 | 2021-04-20 | First Wave Bio, Inc. | Methods of treatment |
| TW202200121A (zh) | 2020-03-16 | 2022-01-01 | 美商費斯特威弗生技股份有限公司 | 治療方法 |
| CN117241788A (zh) | 2021-04-20 | 2023-12-15 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 用于药物特定递送的胶囊及其制备方法 |
| US11896719B2 (en) | 2022-01-24 | 2024-02-13 | Calliditas Therapeutics Ab | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA825384B (en) * | 1981-07-31 | 1983-05-25 | Tillott J B Ltd | Orally administrable pharmaceutical compositions |
| US4738724A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Warner-Lambert Company | Method for forming pharmaceutical capsules from starch compositions |
| US4673438A (en) * | 1984-02-13 | 1987-06-16 | Warner-Lambert Company | Polymer composition for injection molding |
| US4663308A (en) | 1984-07-18 | 1987-05-05 | Medical College Of Ohio | Method of use of polymers containing cross-linked azo bonds for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract |
| US4627851A (en) | 1984-10-26 | 1986-12-09 | Alza Corporation | Colonic-therapeutic delivery system |
| US4668517A (en) | 1985-04-04 | 1987-05-26 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Furazolidone dosage form |
| IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
| US4945080A (en) * | 1987-05-26 | 1990-07-31 | Eli Lilly And Company | Dirithromycin metabolite |
| JP2782691B2 (ja) * | 1987-09-29 | 1998-08-06 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 腸溶製剤の安定化 |
| EP0317510B1 (de) * | 1987-11-20 | 1992-03-18 | Greither, Peter | Kapsel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE8715583U1 (no) * | 1987-11-24 | 1988-01-28 | Sca Lohnherstellungs Ag, Kirchberg, Ch | |
| DE3812799A1 (de) | 1988-04-16 | 1989-10-26 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung |
| GB8812490D0 (en) | 1988-05-26 | 1988-06-29 | Agricultural & Food Res | Delayed release formulations |
| US5342624A (en) * | 1989-02-16 | 1994-08-30 | British Technology Group Ltd. | Dispensing device |
| ATE109973T1 (de) | 1989-05-11 | 1994-09-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Mundzubereitung zur verabreichung an bestimmter stelle des darmes. |
| US5032405A (en) * | 1989-09-27 | 1991-07-16 | Warner-Lambert Company | Oral pharmaceutical composition for acid sensitive proteinaceous agents |
| BE1003677A3 (nl) * | 1990-01-29 | 1992-05-19 | Schacht Etienne | Werkwijze voor het bereiden van azobevattende polymeren en het gebruik ervan als geneesmiddelafgiftesystemen. |
| IL98087A (en) * | 1990-05-04 | 1996-11-14 | Perio Prod Ltd | Preparation for dispensing drugs in the colon |
| EP0580778B1 (en) * | 1991-04-19 | 1999-08-11 | LDS Technologies, Inc. | Convertible microemulsion formulations |
| EP0613373B1 (en) * | 1991-11-22 | 2000-08-02 | THE PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Risedronate delayed-release compositions |
| DE4236025A1 (de) | 1992-10-24 | 1994-04-28 | Merck Patent Gmbh | Orale Arzneiformen |
| US5656290A (en) | 1993-02-26 | 1997-08-12 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| CN1047075C (zh) | 1993-02-26 | 1999-12-08 | 普罗克特和甘保尔公司 | 比沙可啶剂型 |
| US5651983A (en) * | 1993-02-26 | 1997-07-29 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form for colonic delivery |
| US5686105A (en) | 1993-10-19 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| PT621032E (pt) | 1993-04-23 | 2001-01-31 | Novartis Ag | Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco |
| DE4329503A1 (de) | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa |
| AU7961094A (en) | 1993-10-19 | 1995-05-08 | Procter & Gamble Company, The | Picosulphate dosage form |
| US5514663A (en) | 1993-10-19 | 1996-05-07 | The Procter & Gamble Company | Senna dosage form |
| CA2176927C (en) * | 1993-11-17 | 2010-03-23 | Seang H. Yiv | Transparent liquid for encapsulated drug delivery |
| US5482718A (en) | 1994-03-23 | 1996-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Colon-targeted delivery system |
| US5686106A (en) | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
| US5891474A (en) * | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
-
1994
- 1994-06-21 GB GB9412394A patent/GB9412394D0/en active Pending
-
1995
- 1995-06-21 ES ES95922632T patent/ES2162922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-21 DE DE69522475T patent/DE69522475T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-21 EP EP95922632A patent/EP0810857B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-21 JP JP8501842A patent/JP2986217B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-21 PT PT95922632T patent/PT810857E/pt unknown
- 1995-06-21 AT AT95922632T patent/ATE204751T1/de active
- 1995-06-21 AU AU27460/95A patent/AU688060B2/en not_active Expired
- 1995-06-21 WO PCT/GB1995/001458 patent/WO1995035100A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-21 CA CA002193481A patent/CA2193481C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-21 DK DK95922632T patent/DK0810857T3/da active
- 1995-06-21 US US08/765,347 patent/US6228396B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-18 NO NO19965436A patent/NO315686B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 FI FI965154A patent/FI118626B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-27 US US09/749,152 patent/US20010026807A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI965154A (fi) | 1997-02-20 |
| NO965436L (no) | 1996-12-18 |
| JP2986217B2 (ja) | 1999-12-06 |
| ES2162922T3 (es) | 2002-01-16 |
| EP0810857B1 (en) | 2001-08-29 |
| US20010026807A1 (en) | 2001-10-04 |
| DE69522475D1 (de) | 2001-10-04 |
| AU688060B2 (en) | 1998-03-05 |
| DE69522475T2 (de) | 2002-05-08 |
| AU2746095A (en) | 1996-01-15 |
| WO1995035100A1 (en) | 1995-12-28 |
| JPH09510478A (ja) | 1997-10-21 |
| GB9412394D0 (en) | 1994-08-10 |
| EP0810857A1 (en) | 1997-12-10 |
| ATE204751T1 (de) | 2001-09-15 |
| DK0810857T3 (da) | 2001-10-08 |
| FI965154A0 (fi) | 1996-12-20 |
| NO965436D0 (no) | 1996-12-18 |
| PT810857E (pt) | 2001-12-28 |
| FI118626B (fi) | 2008-01-31 |
| CA2193481A1 (en) | 1995-12-28 |
| CA2193481C (en) | 2001-03-20 |
| US6228396B1 (en) | 2001-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315686B1 (no) | Blanding for frigjöring av et medikament til kolon | |
| EP1117386B1 (en) | Enteric and colonic delivery using hpmc capsules | |
| Maroni et al. | Film coatings for oral colon delivery | |
| Singh | Modified-release solid formulations for colonic delivery | |
| EP2659881B1 (en) | A delayed release drug formulation | |
| US2991226A (en) | Long-acting wax-like talc pillage of penicillin | |
| TW514533B (en) | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract | |
| Singh et al. | Colon targeted drug delivery systems-A Potential Approach | |
| ES2838816T3 (es) | Composición farmacéutica o nutracéutica con resistencia contra la influencia de etanol | |
| TW201742621A (zh) | 包含經黏膜黏附性材料包覆之個別核心單元之核心及核心腸衣之多單元劑型 | |
| US20230181479A1 (en) | Polymer based formulation for release of drugs and bioactives at specific git sites | |
| AU732210B2 (en) | Colonic delivery of weak acid drugs | |
| JP3122478B2 (ja) | 下部消化管放出型経口製剤 | |
| WO2020048979A1 (en) | Controlled drug release formulation | |
| KR100212432B1 (ko) | 대장 약물전달 조성물 | |
| MXPA99003093A (en) | Colonic delivery of weak acid drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |