JP2986217B2

JP2986217B2 - 結腸用薬剤分配組成物

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Publication number: JP2986217B2
Application number: JP8501842A
Authority: JP
Inventors: ピーターワッツ，
Original assignee: DANBAIOSHISUTO YUU KEE Ltd
Current assignee: DANBAIOSHISUTO YUU KEE Ltd
Priority date: 1994-06-21
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 1999-12-06
Anticipated expiration: 2014-12-06
Also published as: FI965154A0; DE69522475D1; AU688060B2; GB9412394D0; NO965436L; AU2746095A; NO315686B1; DK0810857T3; NO965436D0; US6228396B1; PT810857E; ES2162922T3; FI118626B; WO1995035100A1; DE69522475T2; EP0810857A1; ATE204751T1; EP0810857B1; US20010026807A1; CA2193481C

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、結腸に薬剤を分配するための薬剤分配組成
物に関する。

現在、結腸内への薬剤の選択的な分配を可能にする製
薬製剤の開発に多大な関心が寄せられている。結腸への
部位特異的分配には、製薬生成物の開発に二つの主な利
点が考えられる： 1.局所障害の治療：確立された治療法には、コルチコス
テロイド及びメサラジン（mesalazine）（５−アミノサ
リチル酸）、敏感性腸症候群（抗運動性剤、抗炎症
剤）、結腸痙攣（抗コリン作用剤）、便秘症（緩下剤）
及び結腸癌（抗腫瘍剤）が含まれるが、薬剤の選択的な
分配によって恩恵を受けることのできる結腸疾患には、
クローン病及び潰瘍性大腸炎がある。

2.分配されにくい（difficult）薬剤の吸収の改善：バ
イオテクノロジーの産物、例えば、ペプチド及びタンパ
ク質及び炭化水素製剤等は、注射によらない限りは分配
が困難である。このような化合物を経口で分配する能力
は、非常に重要なものとなり得る。結腸は、しばしばそ
の通過が遅いこと、体積が小さいこと及び、激しい活動
の少ないために安定性及び吸収の増大に望ましい局所の
条件を満たしていること、また消化酵素（プロテアー
ゼ）が少なくなっていることにより好ましい部位とされ
ている。

市販のものでも開発中のものでも、薬剤の結腸特異的
分配を与えるという技術は多数ある。

薬剤放出が、完全に時間依存性である二つの方法とし
ては、Pulsincap（商標）（WO 90/09168）及びTime Clo
ck Release System（商標）（ポッツィ（Pozzi）ら、AP
V course on Pulsatile Drug Delivery,Konigswinter,5
月20日,1992）がある。

結腸への部位特異的分配はまた、結腸内環境で、微生
物の作用及び／またはそこに見られる還元的環境によっ
て特異的に分解する被覆材料の使用によっても達成され
る。このような物質には、アゾポリマー及びジスルフィ
ドポリマー（PCT BE91/00006）、アミロース（ミロジェ
ヴィク（Milojevic）ら、Proc.Int.Symp.Contr.Rel.Bio
act.Mater.,20,288,1993）、ペクチン酸カルシウム（ル
ーベンスタイン（Rubenstein）ら、Pharm.Res.,10,258
−263,1993）、硫酸コンドロイチン（ルーベンスタイン
ら、Pharm.Res.,9,276−278,1992）、及び変性グアーガ
ム（ルーベンスタインとグリコ−カビル（Gliko−Kabi
r）、S.T.P.Pharma Sciences 5,41−46,1995）がある
が、これらに限定されることはない。

長年の間、pH反応性（腸内用）被覆の使用によって小
腸への部位特異的分配がている。より多くの被覆を塗布
することもしくは被覆の溶解が始まる開始pHを上昇させ
ることによれば、腸内用ポリマーを使用して結腸特異的
分配を達成することが可能である。メサラジンを含有
し、pH7で溶解するEudragit S100で被覆された錠剤が、
多数の国で市販されている（Asacol）（商標）、英国Sm
ithKline Beecham社製）。この製剤では、通常は５−AS
Aの部位特異的分配がうまく行われているが、患者がそ
の便の中に完全な錠剤を見出したという、被覆溶解の失
敗が報告されている（シュローダー（Schroeder）ら、N
ew Engl.J.Med.,317,1625−1629,1987）。pH6で溶解す
るEudragit L100で被覆したメサラジンの錠剤のも、市
販のものがある（例えば、Claversal（商標）及びSalof
alk（商標））。シンチグラフィー検査により、13人の
患者のグループでは、投与されたClaversal錠剤の70％
以上が、胃を出発した後、平均3.2時間で小腸下部にて
分解することが示された（ハーディ（Hardy）ら、Alime
nt.Pharmacol.Therap.,1,273−380,1987）。腸内用被覆
が、結腸特異的分配のために利用可能なものの中で最も
単純な技術であるが、これはさらに、コスト及び製造の
容易性といった利点も有する。

結腸分配用の被覆した投与形態は、ほとんど全てが錠
剤である。しかしながら、例えば、分配される物質が液
体であるかまたは圧縮反応性である場合等の、被覆した
カプセル製剤の使用が有益な場合がある。既知のカプセ
ルは、典型的にはゼラチン製である。硬質ゼラチンカプ
セルを被覆することは可能であるが、こうした製品には
かなり多くの短所がある。特に、カプセルシェルが被覆
もしくは長期の貯蔵の間に脆くなる。さらにまた、ゼラ
チンシェルの表面が滑らかであ、るために、被覆は癒着
力に乏しく、カプセルを扱う際に被覆のひび割れを起こ
す恐れがあり、長期間貯蔵すると被覆とゼラチンシェル
との相互作用が起きて溶解性能が変化する。これらの理
由により、腸内用薬剤分配方法を選択すべき場合でも、
腸内用カプセルは明らかな選択の対照とはならなかっ
た。

驚くべきことに、出願人は、ゼラチンカプセルの短所
と、結腸分配のための腸内用被覆にはカプセルが不安定
であるという偏見とが、射出成型したデンプンカプセル
の使用によって最低限に抑えられることを見出した。

従って、本発明は、薬剤を含有するデンプンカプセル
からなる、結腸部分に薬剤を分配するための薬剤分配組
成物を提供するものであり、このデンプンカプセルに
は、優先的に結腸及び／または回腸末梢部において、カ
プセルから薬剤が放出されるように被覆が施されてい
る。

薬剤のほぼ全量が、回腸末梢部及び／または結腸にお
いて放出されることが好ましい。

“デンプン”という用語は、変性デンプン及びデンプ
ン誘導体を包含するものとして用いられる。使用される
デンプンは、食品もしくは製薬用の品質でなければなら
ない。

出願人は、特に、“誘導体”という用語によって、機
能化されていなくても、また、例えばイオン性官能基を
含有して機能化されていてもよい、親化合物のエステル
及びエーテルを意味する。

適切なデンプン誘導体としては、ヒドロキシエチル＝
デンプン、ヒドロキシプロピル＝デンプン、カルボキシ
メチル＝デンプン、陽イオン性デンプン、アセチル化デ
ンプン、リン酸化デンプン、コハク酸誘導体、もしくは
デンプン及びグラフトしたデンプンがある。このような
デンプン誘導体はよく知られ、当該技術分野に記載があ
る（例えば、変性デンプン：特性及び使用、O.B.ヴルツ
バーグ（O.B.Wurzburg）、CRC Press Boca Raton（198
6））。

デンプンカプセルは、薬剤がデンプンの容器内に封入
されている固形の経口投与形態であり、水と接触して分
解するものである。該カプセルはまた、染料、二酸化チ
タン等の不透剤、分散剤及び型離れ剤（mould release
agent）を含有することができる。該カプセルは、典型
的には、さらに水12〜16％を含有する。

カプセルは、射出成型法を用いて作られる。カプセル
は、２つの部分、本体及びフタからなる。本体に分配す
る薬剤を充填した後、フタを取り付けて密閉する。ゼラ
チンカプセルと異なり、デンプンカプセルの本体とフタ
との間には重なりが無く、このため被覆の塗布が容易で
ある。デンプンカプセルを作る方法は当業者にはよく知
られており、EP−Ａ−118240、WO−90/05161、EP−Ａ−
0304401、WO−92/04408もしくはGB−2187703に記載され
ているカプセル及びその製法を使用することができる。

被覆の組成物は、できる限り、被覆したカプセルが胃
腸管を通過する可能性を最小にする一方で結腸内での被
覆の分解が最大となるようにしなければならない。

カプセルが、結腸に至るまでに破壊されて薬剤を放出
することが確かであれば、あるゆる被覆を使用すること
ができる。被覆には、結腸内でのみ被覆が溶解し、また
溶解を終えるように、pH反応性、レドックス反応性もし
くは特定の酵素またはバクテリアに反応性のものを用い
ることができる。従って、カプセルは結腸内に至るまで
薬剤を放出しない。

被覆の厚さは、典型的には80μｍ〜300μｍである。
特定の被覆の厚さは、その被覆が溶解する機構によって
選択される。

好ましい被覆材料は、pH5以上で溶解するものであ
る。従って、被覆は胃を出発し、小腸に入るまで溶解し
始めない。３〜４時間で溶解し、そのために回腸末梢部
もしくは結腸に到達するまではその下のカプセルが破壊
されないような被覆の厚い層が施される。このような被
覆は、ヒーリー（Healy）による記事“Enteric Coating
s and Delayed Release"の第７章、Drug Delivery to t
he Gastrointestinal Tract、ハーディ（Hardy）ら編、
Ellis Horwood,Chichester,1989に記載のように、セル
ロース＝アセタート＝トリメリタート（CAT）、ヒドロ
キシプロピルメチル＝セルロース＝フタラート（HPMC
P）、ポリビニル＝アセタート＝フタラート（PVAP）、
セルロース＝アセタート＝フタラート（CAP）及びセラ
ック等の様々なポリマーから形成することができる。セ
ルロース＝エステルの被覆については、200〜250μｍの
厚さが適切である。

特に好ましい物質は、メチルメタクリラートもしくは
メタクリル酸とメチルメタクリラートとのコポリマーで
ある。このような物質は、Eudragitポリマー（商標）
（独国、Darmstadt、Rohm Pharma社製）として入手可能
である。Eudragitは、メタクリル酸とメタクリラートと
のコポリマーである。好ましい組成物は、Eudragit L10
0とEudragit S100とを主成分とする。Eudragit L100
は、pH6以上で溶解し、乾燥物質1g単位あたりメタクリ
ル酸48.3％を含有し、Eudragit S100は、pH7以上で溶解
し、乾燥物質1g単位あたりメタクリル酸29.2％を含有す
る。好ましい被覆組成物は、Eudragit L100とEudragit
S100とを主成分とし、L100を100部:S100を０部〜L100を
20部:S100を80部の範囲で含むものである。最も好まし
くは、L100を70部:S100を30部〜L100を80部:S100を20部
の範囲である。被覆が溶解し始めるpHが増大するにつ
れ、結腸特異的分配を達成するために要する厚さは減少
する。Eudragit L100:S100の比が大きい製剤について
は、被服の厚さは150〜200μｍが好ましい。これはサイ
ズ０のカプセルに70〜110mgの被覆をすることに相当す
る。Eudragit L100:S100の比が小である被覆では、被覆
の厚さが80〜120μｍであることが好ましく、これはサ
イズ０のカプセルに30〜60mgの被覆をすることに相当す
る。

結腸部位には、還元条件を与える微生物嫌気性組織が
多く存在する。従って、被覆にはレドックス反応性の物
質が含まれることが好ましい。このような被覆は、例え
ば、アゾポリマーもしくはジスルフィドポリマーを含ん
でもよく、このアゾポリマーは、フリーラジカル重合に
よって合成されたジビニルアゾベンゼンと架橋した、ス
チレンとメタクリル酸ヒドロキシエチルとのランダムコ
ポリマーからなり、該アゾポリマーは酵素反応的に（en
zymatically）また、結腸内特異的に破壊されるもので
ある（PCT/BE91/00006及びヴァン・デン・ムーター（Va
n den Mooter）、Int.J.Pharm.87,37,1992参照）。

結腸における放出を与える他の物質としてはアミロー
スがあり、例えば、アミロース−ブタン−１−オール複
合体（ガラス状アミロース）をEthocel水性分散液と混
合することにより調製することができる被覆組成物（ミ
ロジェヴィクら、Proc.Int.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mat
er.20,288,1993）もしくはガラス状アミロースの内部被
覆と、セルロースもしくはアクリルポリマー物質の外部
被覆からなる被覆製剤（オルウッド（Allwood）ら、GB9
025373.3）、ペクチン酸カルシウム（ルビンスタイン
ら、Pharm.Res.,10,258,1993）、ペクチン、結腸内微生
物酵素により完全に分解された多糖類（アシュフォード
（Ashford）ら、Br Pharm.Conference,1992,Abstract 1
3）、硫酸コンドロイチン（ルビンスタインら、Pharm.R
es.,9,276,1992）及び耐性デンプン（オルウッドら、PC
T WO 89/11269,1989）、デキストラン＝ハイドロゲル
（ホフガー（Hovgaad）及びブレンステッド（Bronste
d）、3rd Eur.Symp.Control.Drug Del.,Abstract Book,
1994,87）、ボラックス変性グアーガム（borax modifie
d guar gum）等の変性グアーガム（ルーベンスタインと
グリコ−カビル、S.T.P.Pharma Sciences 5,41−46,199
5）、β−シクロデキストリン（シー・ケ（Sie ke）
ら、Eu.J.Pharm.Biopharm.40（追記）335,1994）、ポリ
マーを含有する糖類であって、これにはセロビオース、
ラクチュロース、ラフィノース及びスタキオース等の多
糖類に等価でカップリングしたメタクリルポリマーを含
む、合成多糖類含有のバイオポリマーからなるポリマー
性構造物、もしくは、架橋した硫酸コンドロイチン等の
変性ムコ多糖類及び、例えば金属ペクチン塩、例えばペ
クチン酸カルシウムを含む糖含有天然ポリマー（シント
フ（Sintov）及びルーベンスタイン、PCT/US91/0301
4）、メタクリラート＝ガラクトマンナン（レーマン（L
ehmann）及びドレーアー（Dreher）、Proc.Int.Symp.Co
ntrol Rel.Bioact.Mater.18,331,1991）及びpH反応性ハ
イドロゲル（コペセック（Kopecek）ら、J.Control.Re
l.19,121,1992）等がある。

耐性デンプン、例えばガラス状アミロース等は、胃腸
管上部では酵素に破壊されることはないが、結腸内では
酵素によって分解されるデンプンである。

カプセル内に実装される薬剤は、製薬用もしくは治療
用のあらゆる活性剤であってよい。ここで用いられる
“薬剤”という用語は、循環系への全身からの吸収もし
くはリンパ系を経る輸送の後、局所でもしくは体内で効
果を奏しうるあらゆる活性剤を包含することができる。
この用語はまた、ワクチンとして使用される抗原及びア
レルゲン、並びに遺伝子治療に用いられるDNAも包含す
る。

デンプンカプセルは、液体、粉末、ペレット及び小型
錠剤を含むあらゆる形態の薬剤を充填することが可能で
あるから、特に、ゼラチンカプセルよりも優れている。

薬剤は、敏感性腸症候群、敏感性腸疾患、クローン
病、便秘症、手術後アトニー、胃腸感染等の結腸疾患を
治療するため及び抗原性物質をリンパ組織に分配するた
めに、結腸部位において局所に作用するものであるとよ
い。このような薬剤には、結腸疾患の治療のためのもの
が含まれ、例えば、５−ASA;ヒドロコルチゾン、ブデソ
ニド（budesonide）等のステロイド；緩下剤；オクトレ
オチド；シサプリド（cisapride）；抗コリン作用剤、
オピオイド；カルシウムチャネルブロッカー、結腸細胞
への分配のためのDNA、グルコースアミン、Ridogrel等
のトロンボキサンA₂シンテターゼ抑制剤、オンドアンセ
トロン（ondansetron）等の5HT3−アンタゴニスト、ク
ロストリジウム＝デフィクル（defficle）等の細菌性感
染に対する抗体などがある。

該組成物はまた、例えばHIVの予防等のための抗ウィ
ルス性剤の分配にも用いることができる。

あるいはまた、該薬剤は、全身性活性で、結腸部位に
おける吸収を向上させたものであるとよい。このような
薬剤には、ヘパリン、インスリン、カルシトニン、人の
成長ホルモン（hGH）、成長ホルモン放出ホルモン（GHR
H）、インターフェロン、ソマトスタチンとオクトレチ
オド及びバプレオチド等の類似体、エリトロポイエチン
（EPO）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−CSF）、パラチ
ロイドホルモン（PTH）、ホルモンを放出する黄体形成
ホルモン（LHRH）及び類似体、心房性ナトリウム排泄増
加因子（ANF）、バソプレシン、デスモプレシン、カル
シトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）及びモルヒネ等の
鎮痛剤などの極性化合物がある。

該組成物にはまた、ワクチンとしてのDNAの分配、も
しくは薬剤が局所にまたは全身に効果を示す治療用の目
的のいずれに用いることもできる。

本発明の薬剤分配組成物はまた、カプトプリル；アル
フゾシン；クロドロナート等のビスホスホナート；カル
バマゼピン；アテノロール；ベナゼプリル等の薬剤の一
日一度の投与に用いることができる。結腸はまた、ラロ
キシフェン及びベナゼプリル等の分配薬剤が、その代謝
を変更するのに有用な場所である。

本発明のデンプンカプセルは、安価で製造、充填、被
覆が容易である。これらは、確実に結腸特異的分配を与
えることが判明している。デンプンカプセルは被覆の優
れた癒着を与えることが判っており、高密度であること
により優れた転がり被覆（tumbling action）が可能で
ある。水性被覆が可能であり、カプセル壁は高い機械的
強度を有し、柔軟性ではない。ゼラチンカプセルとは異
なり、デンプンカプセルは脆くなく、このことは特に望
ましい。

デンプンカプセルの使用の利点は、更に、デンプンが
結腸環境において放出された際に、ペプチドもしくはタ
ンパク質製剤の安定性を向上させることである。

10mg/mlの量でのデンプンの結腸内への分配によっ
て、ポリペプチドの分解が減少し得ることは既知である
（スミス（Smith）ら、Gastoenetrology,108（追記）,1
995,A753）。本発明では、カプセルには約400mgのデン
プンが含まれる。これが50mlの体積に分配され、ポリペ
プチド安定化に有効なデンプン濃度とする。

本発明の好ましい実施態様を、以下の図を参照して下
記の実施例に記載する。

図１には様々なEudragit被覆したデンプンカプセルか
らのナプロキセンの放出曲線を示す。

図２は、５−ASAを含有するデンプンカプセルの溶解
性能を示す。

図３は、被覆無し、及び被覆したデンプンカプセル製
剤における、５−ASAの投与後のアセチル−５−ASAの血
漿濃度を示す。

実施例（実施例１）デンプンカプセルを、ナプロキセンナトリウム20％、
スプレー乾燥した乳糖75％及びAc−Di−So15％（重量
％）で充填した。カプセルの平均充填量は、390mgであ
った。カプセルをヒドロキシプロピル＝メチルセルロー
ス（HPMC）（Methocel E5M）20g、トリアセチン2g及び
水200mlからなる溶液で被覆した。この被覆は、ボトム
スプレーガンを備えたAeromatic STREA−１液体ベッド
コーター（Aeromatic STREA−1 fluid bed coater）を
用いて行った。各カプセルに塗布されたHPMCの平均量
は、25mgであった。

Eudragit L100 39g及びEudragit S100 13gをイソ
プロパノール650mlと水20mlとの混合物に溶解した。フ
タル酸ジブチル10gをEudragit溶液に混合した。最後
に、タルク10gを、イソプロパノール100mlを用いてペー
ストに注意深く混合した。イソプロパノール／タルク分
散液を、Eudragit及び可塑剤を含有する溶液に加えた。
被覆溶液を、Aeromatic STREA−１液体ベッドコーター
を用いてHPMCを被覆したデンプンカプセルに塗布した。
これらカプセルを、各カプセルあたりの平均重量増が73
mgと99mgとなるようにEudragit被覆を施した。

HPMC/Eudragitで被覆したカプセルの溶解性能を、USP
法１（バスケットの回転速度50rpm）を用いて試験し
た。この試験の最初の２時間は、試験媒体として0.1M
HClを用いた。２時間後に、試験媒体をpH6.8の0.05Mリ
ン酸塩緩衝液に変えた。反応容器から、定期的な間隔で
サンプルを採り、分光測光によってナプロキセンナトリ
ウムの生成を観測した。

溶解試験の結果を図１に示す。Eudragit被覆73mgを有
するカプセルは、酸性中で２時間、続いてpH6.8の緩衝
液中で90分間、薬剤放出に耐えた。Eudragit被覆99mgを
有するカプセルは、酸性中で２時間、続いてpH6.8の緩
衝液中で120分間、薬剤放出に耐えた。

（実施例２）デンプンカプセルを、ナプロキセンナトリウム20％、
スプレー乾燥した乳糖75％及びAc−Di−So15％（重量
％）で充填した。カプセルの平均充填量は、390mgであ
った。カプセルをヒドロキシプロピル＝メチルセルロー
ス（Methocel E5M）20g、トリアセチン2g及び水200mlか
らなる溶液で被覆した。この被覆は、ボトムスプレーガ
ンを備えたAeromatic STREA−１液体ベッドコーターを
用いて行った。各カプセルに塗布されたHPMCの平均量
は、25mgであった。

腸内用被覆は、セルロース＝アセタート＝フタラート
（CAP、Eastman Chemicals社製、Kingsport,TN）を主成
分とする。CAP70gを、アセトン350mlとエタノール350ml
との混合物に溶解した。ジエチルフタラート（可塑剤）
17.5gをCAP溶液に混合した。被覆溶液を、Aeromatic ST
REA−１液体ベッドコーターを用いてHPMC被覆を施した
デンプンカプセルに塗布した。

HPMC/CAPで被覆したカプセルの溶解性能を、USP法１
（バスケットの回転速度50rpm）を用いて試験した。こ
の試験の最初の２時間は、試験媒体として0.1M HClを
用いた。２時間後は、試験媒体をpH6.8の0.05Mリン酸塩
緩衝液に変えた。反応容器から、定期的な間隔でサンプ
ルを採り、分光測光によってナプロキセンナトリウムの
生成を観測した。

CAP被覆110mgを有するカプセルは、酸性中で２時間、
続いてpH6.8の緩衝液中で２時間、薬剤放出に耐えた。
その後、該カプセルからのナプロキセンナトリウムの放
出が始まった。

（実施例３）デンプンカプセルを、スプレー乾燥した乳糖94.2％及
び酸化サマリウム3.33％及びAc−Di−Sol 2.5％（重量
％）で充填した。カプセルの平均充填量は、430mgであ
った。カプセルをヒドロキシプロピル＝メチルセルロー
ス（Methocel E5M）20g、PEG400 2g及び水200mlからな
る溶液で被覆した。この被覆は、ボトムスプレーガンを
備えたAeromatic STREA−１液体ベッドコーターを用い
て行った。各カプセルに塗布されたHPMCの平均量は、31
mgであった。

Eudragit L100 39g及びEudragit S100 13gをイソプ
ロパノール650mlと水20mlとの混合物に溶解した。フタ
ル酸ジブチル10gをEudragit溶液に混合した。最後に、
タルク10gを、イソプロパノール100mlを用いてペースト
に注意深く混合した。イソプロパノール／タルク分散液
を、Eudragit及び可塑剤を含有する溶液に加えた。被覆
溶液を、Aeromatic STREA−１液体ベッドコーターを用
いてHPMCを被覆したデンプンカプセルに塗布した。HPMC
で被覆したカプセルを、平均重量増が各カプセルあたり
89mgとなるようにEudragit溶液で被覆した。

HPMC/Eudragitで被覆したカプセルの溶解性能を、USP
法１（バスケットの回転速度50rpm）を用いて試験し
た。この試験の最初の２時間は、試験媒体として0.1M
HClを用いた。２時間後に、試験媒体をpH6.8の0.05Mリ
ン酸塩緩衝液に変えた。反応容器を、定期的な間隔で肉
眼で観察し、被覆の分解を示すデンプン沈殿物の生成の
有無を観測した。カプセルは、酸性中で２時間のインキ
ュベートの後も完全に維持されていた。被覆の分解は、
pH6.8の緩衝液中、２時間40分間後に始まった。

これらのカプセルの生体内での性能を、９人の健康な
被験者により検査した（男性５人、女性４人、平均年齢
66歳）。カプセルに中性子照射を行ってガンマ同位体、
酸化サマリウム¹⁵³を発生させた。放射線標識したカプ
セルの一つを９人の被験者のそれぞれに投与した。胃腸
管を経るカプセルの経路を、ガンマカメラを用いて外部
から観察した。分解の時点及び分解が始まった胃腸管内
での位置が決定された。

全てのカプセルが、結腸部分で分解することが判っ
た。一つのカプセルは回盲接合部で分解し、二つが上行
結腸で分解し、二つが右結腸曲で分解し、二つが横行結
腸で分解し、一つが左結腸曲で分解し、また一つは下行
結腸で分解した。カプセルが胃を出発してから分解する
までの平均時間は、６時間であった（表１参照）。

（実施例４）硬質ゼラチンカプセルを、微晶質セルロース96％及び
酸化サマリウム４％（重量％）で充填した。カプセルの
平均充填量は、240mgであった。カプセルのフタと本体
とを、接合箇所にゼラチン溶液を薄層で塗布することに
より接着した。該カプセルを、実施例３に記載したよう
に、ヒドロキシプロピル＝メチルセルロースで、次にEu
dragit混合製剤で被覆した。各カプセルに塗布されたEu
dragit被覆の平均量は、58mgであった。

実施例３に記載した条件で、被覆したカプセルの溶解
性能を試験した。カプセルは、酸性中、２時間後にも維
持されていた。被覆の分解は、pH6.8の緩衝液中、70分
後に始まった。

比較実験（cross−over study）の一部として、カプ
セルに中性子照射を行い、実施例３と同じ９人の被験者
のグループに投与した。９つのカプセルのうち、７つ
が、結腸内で分解した。維持された２つのカプセルは、
小腸内で分解した。カプセルが胃を出発した後の平均時
間は、3.0時間であった（表２参照）。

実施例３のデンプンカプセルと比較すると、ゼラチン
カプセルの分解までの時間は短く、これは塗布したEudr
agit被覆が少量であることを反映している。しかしなが
ら、ゼラチンカプセル（変度係数＝46.7％）は、胃を出
発した後の分解までの時間の多様性においてデンプンカ
プセル（変度係数＝31.7％）に勝っている。

（実施例５）５−アミノ＝サリチル酸（５−ASA）300mg、乳糖100m
g及び酸化サマリウム20mgを、それぞれが含有するデン
プンカプセルを調製した。５−ASAは、腸上部よりよく
吸収され、結果として望ましくない副作用を生じるが、
局所に抗炎症活性を有する結腸からは僅かしか吸収され
ない。従って、結腸を対象とする投薬形態は、この薬剤
を選択する製剤である。カプセルの一部を、Aeromatic
STREA−１を用いて、HPMCサブコート40mg及び実施例
３の組成物のEudragit L/S被覆93mgで被覆した。被覆し
たカプセルの溶解性能を、図２に示した。該カプセル
は、酸性中で２時間、続いてpH6.8の緩衝液中で90分
間、薬剤放出に耐えた。

被覆したカプセル及び被覆のないカプセルの生体内で
の性能を、８人の被験者のグループ（男性５人、女性３
人、平均年齢64歳）での２つの方法の比較実験によって
検査した。カプセルに中性子照射を行ってガンマ同位体
酸化サマリウム¹⁵³を生成させた。各場合において、放
射線標識されたカプセルを８人の被験者それぞれに投与
した。胃腸管を経るカプセルの経路を、ガンマカメラを
用いて外部から観察した。血漿のサンプルを絶えず採
り、アセチル−５−ASAの含量を調べた。被覆のないカ
プセルは、全て胃及び小腸において投与後30分以内に分
解した。８人の被験者のうち２人では、被覆したカプセ
ルの分解が小腸下部において始まった。他の被験者で
は、回盲接合部もしくは上行結腸において分解が始まっ
た。二つの製剤の平均濃度と時間の関係を図３に図示し
た。被覆した製剤では、投与後４〜６時間まで血漿中に
薬剤は全く検出されなかった。血漿の最高レベルは、被
覆したカプセルの方が格段に低く、小腸末梢部への５−
ASAの選択的な分配を示している。

（実施例６）デンプン及び硬質ゼラチンカプセルに、パラセタモル
（paracetamol）６％（w/w）及び微晶質セルロース94％
（w/w）からなる粉末混合物を充填した。パラセタモル
はモデル薬剤として用いた。デンプンカプセル及び硬質
ゼラチンカプセルを、HPMCの層でサブコートし、Eudrag
it L/S混合物でオーバーコートした（実施例３に記載の
通り）。６つのデンプンカプセル及び６つのゼラチンカ
プセルの溶解性能を、実施例３に記載の試験方法で測定
し、UV分光測光によりパラセタモル含量を検査した。カ
プセルを、PVC/PVdCラミネートを用いて疱状実装（blis
ter pack）し、40℃で相対湿度75％にて６ヶ月間貯蔵し
た。６ヶ月後に、該カプセルの溶解性能を再試験した。
カプセルからのパラセタモル放出が、50％行われるまで
の平均時間を溶解データから算出した。結果を表３に示
す。

ゼラチンカプセルでは、50％の薬剤放出までの時間
に、大きく（44％）、統計的に顕著な増加（ｐ＜0.05、
スチューデントｔ検定）が見られた。デンプンカプセル
では、50％の薬剤放出までの時間に増加が見られたが、
この増加は規模として小さく（11％）、統計的に顕著な
ものではなかった。この結果により、安定度促進研究の
結果により、被覆した硬質ゼラチンカプセルの溶解性能
の著しい変化が示された。同様の条件下で貯蔵した被覆
したデンプンカプセルでは、溶解性能に何ら変化が見ら
れなかった。被覆した硬質ゼラチンカプセルが、貯蔵後
により脆くなり、カプセルシェルから容易に外れたこと
は、注目に値する。このような物理的な変化が、被覆し
たデンプンカプセルにおいて明白ではなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/48

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】薬剤を含有するデンプンカプセルを含む、
薬剤を結腸部分に分配するための薬剤分配組成物であっ
て、主に結腸及び／または回腸末梢部において薬剤がカ
プセルから放出されるように、デンプンカプセルに被覆
が施されてなり、該薬剤が溶解した免疫抑制性剤ではな
い、薬剤分配組成物。
【請求項２】前記被覆が、pH5以上で溶解する物質を含
有する請求項１に記載の薬剤分配組成物。
【請求項３】被覆が、レドックス反応性である物質を含
有する請求項１に記載の薬剤分配組成物。
【請求項４】被覆が、アゾポリマーもしくはジスルフィ
ドポリマーを含有する請求項３に記載の薬剤分配組成
物。
【請求項５】被覆が、結腸内に存在する酵素もしくはバ
クテリアによって分解する物質を含有する請求項１の薬
剤分配組成物。
【請求項６】被覆が、メチルメタクリラートもしくはメ
タクリル酸とメチルメタクリラートとのコポリマーを含
有する請求項２に記載の薬剤分配組成物。
【請求項７】被覆が、セルロース＝エステルを含有する
請求項２に記載の薬剤分配組成物。
【請求項８】被覆が、80μｍから300μｍの範囲の厚さ
を有する請求項１から７のいずれか一項に記載の薬剤分
配組成物。
【請求項９】薬剤が、結腸内で局所に作用するものであ
る請求項１から８のいずれか一項に記載の薬剤分配組成
物。
【請求項１０】薬剤が、全身への分配及び全身への作用
のためのものである請求項１から８のいずれか一項に記
載の薬剤分配組成物。
【請求項１１】薬剤が、結腸のリンパ系組織への分配の
ためのワクチンである請求項１から８のいずれか一項に
記載の薬剤分配組成物。
【請求項１２】ヒトもしくは哺乳類の結腸内に存在する
リンパ系組織にワクチンを分配するための経口投与用製
剤であって、薬剤を含有するデンプンカプセルを含み、
デンプンカプセルに被覆が施されてなり、該薬剤は溶解
した免疫抑制性剤ではなく、薬剤が主に結腸及び／また
は回腸末梢部においてカプセルから放出される製剤。
【請求項１３】薬剤がワクチンである請求項12に記載の
製剤。
【請求項１４】エタノール、1,2−プロピレングリコー
ル、グリセリン、PEG300,PEG400、ベンジルアルコー
ル、中程度の鎖のトリグリセリド、または植物オイルに
溶解させたデオキシスペルグアリン（deoxysperguali
n）、ラパマイシン（rapamycin）、タクロリムス（tacr
olimus）またはシクロスポリンＡ、またはこれらの混合
物を除く薬剤を含有するデンプンカプセルを含む、薬剤
を結腸部分に分配するための薬剤分配組成物であって、
デンプンカプセルに被覆が施されてなり、主に結腸及び
／または回腸末梢部において薬剤がカプセルから放出さ
れる薬剤分配組成物。