PT810857E

PT810857E - Composicao para distribuicao colica de droga

Info

Publication number: PT810857E
Application number: PT95922632T
Authority: PT
Inventors: Peter Watts
Original assignee: West Pharmaceutical S Drug D &
Priority date: 1994-06-21
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 2001-12-28
Also published as: DK0810857T3; EP0810857B1; GB9412394D0; FI965154A; ES2162922T3; NO965436D0; CA2193481A1; EP0810857A1; WO1995035100A1; JP2986217B2; DE69522475T2; AU2746095A; FI965154A0; US6228396B1; JPH09510478A; FI118626B; NO315686B1; CA2193481C; DE69522475D1; AU688060B2

Description

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DESCRICAO

“Composição para distribuição cólica de droga” O presente invento refere-se a uma composição para distribuição de drogas destinada à distribuição de uma droga ao cólon.

Existe actualmente considerável interesse no desenvolvimento de formulações farmacêuticas as quais sejam capazes de efectuar a distribuição de drogas para o interior do cólon. A distribuição específica de local para o cólon pode apresentar duas vantagens principais para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos: 1. Tratamento de condições locais: as doenças cólicas as quais podem beneficiar com a distribuição selectiva de drogas incluem a doença de Crohn e a colite ulcerativa, onde terapias estabelecidas incluem corticosteróides e mesalazina (ácido 5-amino-salicílico), a síndrome do cólon irritável (drogas anti-motilidade, anti-inílamatórios), o cólon espástico (anticolinérgicos), obstipação (laxantes) e cancro do cólon (antineoplásicos). 2. Absorção melhorada de drogas difíceis: os produtos da biotecnologia, tais como drogas peptídicas e proteicas e de hidratos de carbono, são difíceis de distribuir excepto por injecção. A capacidade de distribuir os referidos compostos oralmente pode ser de extrema importância. O cólon é muitas vezes identificado como um local preferido dado o trânsito lento, o baixo volume e a ausência de agitação vigorosa, conduzindo a uma capacidade para criar condições locais favoráveis à estabilização e à intensificação da absorção, e uma ausência de enzimas digestivas (proteases).

Existem várias tecnologias, quer comercializadas quer em desenvolvimento, que reivindicam o fornecimento da distribuição cólica específica de drogas.

Dois dispositivos nos quais a libertação da droga é reivindicada como sendo inteiramente dependente do tempo incluem o Pulsincap™ (WO 90/09168) e o Time Clock Release System™ (Pozzi et ai, curso APV sobre Pulsatile Drug Delivery, KOnigswintcr, 20 de Maio, 1992). A distribuição específica de local para o interior do cólon também pode ser obtida pela utilização de materiais de revestimento que sejam especificamente degradados no ambiente eólico pela acção de microorganismos e/ou do ambiente redutor aí encontrados. Os

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ΕΡ Ο 810857/PT 2 referidos materiais incluem, mas não se encontram limitados a azopolímeros e polímeros de dissulfureto (PCT BE91/00006), amilose (Milojevic et al., Proc. Int. Symp. Contr. Rei. Bioact. Mater., 20, 288, 1993), pectinato de cálcio (Rubenstein et al., Pharm. Res., 10, 258-263, 1993), sulfato de condroitina (Rubenstein et al, Pharm. Res., 9, 276-278, 1992), e goma de guar modificada (Rubenstein e Gliko-Kabir, S.T.P. Pharma Sciences, 5, 41-46, 1995), A distribuição específica de local para o interior do intestino delgado já foi obtida há muitos anos pela utilização de revestimentos sensíveis ao pH (entéricos). Pela aplicação de mais revestimento e/ou pela elevação do limiar do pH ao qual a dissolução do revestimento se inicia, é possível obter distribuição específica para o cólon pela utilização de polímeros entéricos. Comprimidos contendo mesalazina e revestidos com Eudragit SI00, o qual se dissolve acima de pH 7, encontram-se comercializados em diversos países (Asacol™, SmithKline Beecham na Grã-Bretanha). Embora esta formulação seja geralmente bem sucedida na obtenção da distribuição específica de local do 5-ASA, foi notificada a falha da dissolução do revestimento, com doentes tendo observado comprimidos intactos nas suas fezes (Schroeder et al., New Engl. J. Med., 317. 1625-1629, 1987). Comprimidos de mesalazina revestidos com Eudragit LI00, o qual se dissolve acima de pH 6, também se encontram comercialmente disponíveis (e.g. Claversal™ e Salofalk™). Uma avaliação cintigráfica indicou que num grupo de treze doentes mais do que 70% dos comprimidos de Claversal administrados se desintegraram no intestino delgado baixo, em média 3,2 h após o esvaziamento gástrico (Hardy et al., Aliment. Pharmacol. Therap., I, 273-380, 1987). Embora os revestimentos entéricos sejam uma das tecnologias mais simples disponíveis para a distribuição específica no cólon, também oferecem uma vantagem em termos de custo e de facilidade de produção.

As formas de dosagem revestidas para distribuição cólica encontram-se quase exclusivamente baseadas em comprimidos. No entanto, existem circunstâncias nas quais seria benéfico utilizar uma formulação em cápsula revestida, e.g., onde o material a ser distribuído seja um líquido, ou seja sensível à compressão. As cápsulas conhecidas são tipicamente preparadas a partir de gelatina. Embora seja possível revestir cápsulas de gelatina dura, existe um número considerável de inconvenientes com o referido produto. Em particular, o invólucro da cápsula torna-se quebradiço durante o revestimento ou com a armazenagem a longo prazo. Além disso, a superfície lisa do invólucro de gelatina tem como resultado a fraca aderência do revestimento, existindo o risco do revestimento se fender no decurso do manuseamento da cápsula, e existindo uma interacção do revestimento com o invólucro de gelatina tendo como consequência um desempenho na dissolução modificado

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ΕΡ Ο 810 857/PT com a armazenagem a longo prazo. Por estas razões uma cápsula entérica não tem sido uma escolha óbvia se tem de ser seleccionado um dispositivo de distribuição entérica de droga.

De forma surpreendente foi agora verificado que os inconvenientes das cápsulas de gelatina e que o preconceito generalizado das cápsulas serem inadequadas para revestimento entérico para distribuição cólica podem ser minimizados pela utilização de cápsulas de amido moldadas por injecçlo. O invento, por conseguinte, fornece uma composição para distribuição de drogas para a distribuição de uma droga à região cólica compreendendo uma cápsula de amido contendo a droga e em que a cápsula de amido é fornecida com um revestimento, de modo que a droga seja predominantemente libertada a partir da cápsula no interior do cólon e/ou do íleo terminal.

Preferencialmente, substancialmente toda a droga é libertada no íleo terminal e/ou no cólon. O termo “amido” é utilizado abrangendo amidos modificados e derivados do amido. Os amidos utilizados devem ser de qualidade alimentar ou farmacêutica.

Pelo termo “derivados” são particularmente designados ésteres e éteres do composto original que podem ser não funcionalizados ou funcionalizados a fim de conter, por exemplo, agrupamentos iónicos.

Derivados de amido adequados incluem hidroxietilamido, hidroxipropilamido, carboximetilamido, amido catiónico, amido acetilado, amido fosforilado, derivados succinato de amido e amidos enxertados. Os referidos derivados de amido são bem conhecidos e descritos na arte (por exemplo “Modifíed Starches: Properties and Uses”, O. B. Wurzburg, CRC Press Boca Raton (1986)).

As cápsulas de amido são formas de dosagem oral sólida nas quais uma droga é encerrada num recipiente de amido, o qual se desintegra em contacto com a água. As cápsulas também podem conter corantes, agentes opacificadores como dióxido de titânio, agentes dispersivos e agentes de libertação do molde. As cápsulas tipicamente também contêm entre 12% e 16% de água.

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As cápsulas são preparadas utilizando um processo de moldagem por injecção. Elas compreendem dois componentes, um corpo e uma tampa. O corpo é cheio com a droga a ser distribuída e a tampa é de seguida lixada e selada. Ao contrário das cápsulas de gelatina, não existe qualquer sobreposição entre o corpo e a tampa da cápsula de amido, e isto permite a fácil aplicação do revestimento. O método de preparação das cápsulas de amido é bem conhecido na arte, e as cápsulas e podem ser utilizados os seus métodos de produção descritos em EP-A-118240, WO-90/05161, EP-A-0304401, WO-92/04408 ou GB-2187703. A composição do revestimento deve ser optimizada a fim de maximizar a desintegração do revestimento dentro do cólon e ao mesmo tempo minimizar a possibilidade das cápsulas revestidas passarem intactas através do aparelho gastro-intestinal.

Pode ser utilizado qualquer revestimento que assegure que a cápsula não se fragmenta e liberta a droga até se encontrar dentro do cólon. O revestimento pode ser qualquer um, o qual seja sensível ao pH, sensível à oxi-redução ou sensível a enzimas ou bactérias particulares, de modo que o revestimento apenas se dissolva ou complete a sua dissolução no cólon. Assim, as cápsulas não libertarão a droga até se encontrarem dentro do cólon. A espessura do revestimento situar-se-á tipicamente dentro da gama de 80 pm a 300 pm. A espessura do revestimento particular utilizado será escolhida de acordo com o mecanismo pelo qual o revestimento é dissolvido.

Materiais de revestimento preferidos são aqueles os quais se dissolvem a um pH de 5 ou superior. Os revestimentos consequentemente apenas se começam a dissolver quando já abandonaram o estômago e entraram no intestino delgado. É fornecida uma camada espessa de revestimento a qual se dissolverá em cerca de 3-4 horas, permitindo desse modo que a cápsula subjacente apenas se fragmente quando alcançou o íleo terminal ou o cólon. O referido revestimento pode ser preparado a partir duma variedade de polímeros, tais como trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato de acetato de celulose (CAP) e goma-laca, tal como descrito por Healy no seu aitigo “Enteric Coatings and Delayed Release”, capítulo 7 em Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, editores Hardy et al, Ellis Horwood, Chichester, 1989. Para revestimentos de ésteres de celulose seria adequada uma espessura de 200-250 pm.

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Os materiais especialmente preferidos são metacrilatos de metilo ou copolímeros de ácido metacrílico e de metacrilato de metilo. Os referidos materiais encontram-se disponíveis como polímeros de Eudragit (marca registada) (Rohm Pharma, Darmstadt, Alemanha). Os Eudragit são copolímeros de ácido metacrílico e de metacrilato de metilo. As composições preferidas baseiam-se em Eudragit LI00 e em Eudragit SI00. O Eudragit LI00 dissolve-se a pH 6 e superior, e compreende 48,3% de unidades de ácido metacrílico por g de substância seca; o Eudragit S100 dissolve-se a pH 7 e superior e compreende 29,2% de unidades de ácido metacrílico por g de substância seca. As composições de revestimento preferidas baseiam-se em Eudragit L100 e em Eudragit S100 na gama de 100 partes de L100 : 0 partes de SI00 até 20 partes de L100 : 80 partes de S100. A proporção mais preferida é de 70 partes de L100 : 30 partes de S100 até 80 partes de L100 : 20 partes de S100. À medida que o pH ao qual o revestimento começa a dissolver aumenta, diminui a espessura necessária para obter a distribuição específica no cólon. Para formulações onde a proporção de Eudragit LI00 : SI00 é elevada, é preferível uma espessura do revestimento na ordem de 150-200 μιη. Isto é equivalente a 70-110 mg de revestimento para uma cápsula de tamanho 0. Para revestimentos onde a proporção de Eudragit L100 : S100 é baixa, é preferível uma espessura de revestimento na ordem de 80-120 μτη, equivalente a 30 a 60 mg de revestimento para uma cápsula de tamanho 0. A região cólica apresenta uma presença elevada de organismos microbianos anaeróbicos fornecendo condições redutoras. Assim o revestimento pode adequadamente compreender um material o qual seja sensível à oxi-redução. Os referidos revestimentos podem compreender azopolímeros os quais podem, por exemplo, ser constituídos por um copolímero aleatório de estireno e metacrilato de hidroxietilo, reticulado com divinilazobenzeno sintetizado por polimerização de radical livre, sendo o azopolímero decomposto enzimaticamente e especificamente no cólon, ou polímeros de dissulfureto (ver PCT/BE91/00006 e Van den Mooter, Int. J. Pharm., 87, 37, 1992).

Outros materiais que proporcionam libertação no cólon são amilose, podendo, por exemplo, uma composição de revestimento ser preparada por mistura do complexo amilose-butan-l-ol (amilose hialina) com dispersão aquosa de Ethocel (Milojevic et al., Proc. Int. Symp. Contr. Rei. Bioact. Mater., 20, 288, 1993), ou podendo uma formulação de revestimento compreender um revestimento interior de amilose hialina e um revestimento exterior de celulose ou de material polimérico acrílico (Allwood et al., GB9025373.3), pectinato de cálcio (Rubenstein et al., Pharm. Res., 10, 258, 1993), pectina, um polissacárido que é totalmente degradado por enzimas bacterianas cólicas (Ashford et al., Br. Pharm. Conference, 1992, Resumo 13), sulfato de condroitina (Rubenstein et al., Pharm. Res., 9, 6 86 184 ΕΡ Ο 810857/PT 276, 1992) e amidos resistentes (Allwood et ai, PCT WO 89/11269, 1989), hidrogeles de dextrano (Hovgaard e Brondsted, 3r^ Eur. Symp. Control. Drug Del., Livro de Resumos, 1994, 87), goma de guar modificada tal como goma de guar modificada com bórax (Rubenstein e Gliko-Kabir, S.T.P. Pharma Sciences 5, 41-46, 1995), β-ciclodextiina (Sieke et al., Eu. J. Pharm. Biopharm. 40 (supl), 335, 1994), polímeros contendo sacárido, pelos quais se inclui uma construção polimérica compreendendo um biopolímero contendo um oligossacárido sintético incluindo polímeros metamlicos covalentemente acoplados a oligossacáridos tais como celobiose, lactulose, rafmose, e estaquiose, ou polímeros naturais contendo sacárido incluindo mucopolissacáridos modificados tais como sulfato de condroitina reticulado e sais metálicos de pectina, por exemplo pectato de cálcio (Sintov e Rubenstein PCT/US91/03014); metacrilato-galactomanano (Lehmann e Dreher, Proc. Int. Symp. Control Rei. Bioact. Mater. 18, 331, 1991) e hidrogeles sensíveis ao pH (Kopecek et al., J. Control. Rei. 19, 121, 1992). Os amidos resistentes, e.g. a amilose hialina, são amidos que não são decompostos pelas enzimas no aparelho gastro-intestinal superior mas que são degradados pelas enzimas no cólon. A droga que se encontra contida na cápsula pode ser qualquer agente farmaceuticamente ou terapeuticamente activo. O termo “droga” é aqui utilizado incluindo qualquer agente activo que possa apresentar o seu efeito localmente ou no organismo após absorção sistémica para a circulação ou transporte por meio do sistema linfático. O termo também inclui antigénios e alergénios para utilização como vacina, bem como ADN para utilização em terapia de gene.

As cápsulas de amido são especialmente vantajosas em relação às cápsulas de gelatina dado que podem ser cheias com droga sob qualquer forma incluindo líquidos, pós, peletes e mini-comprimidos. A droga pode ser uma a qual seja localmente activa na região cólica a fim de tratar uma doença cólica como síndrome do cólon irritável, doença do cólon irritável, doença de Crohn, obstipação, atonia pós-operatória, infecções gastrointestinais e para distribuição de um material antigénico ao tecido linfóide. As referidas drogas incluem aquelas para o tratamento de doença cólica, por exemplo, 5-ASA, esleróides como hidrocortisona, budesonida, laxantes, octreótido, cisaprida, anticolinérgicos, opióides, bloqueadores do canal de cálcio, ADN para distribuição às células do cólon, glucosamina, inibidor da sintetase do tromboxano A2 como Ridogrel, antagonistas de 5HT3 como ondansetrona, anticorpos contra bactérias infecciosas como clostridium defficle.

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ΕΡ Ο 810 857/PT 7 A composição também pode ser utilizada para a distribuição de um agente antiviral, por exemplo na profilaxia do HIV.

Altemativamente, a droga pode ser uma que seja sistemicamente activa e para a qual a absorção possa ser aumentada na região cólica. As referidas drogas incluem compostos polares tais como: heparinas, insulina, calcitoninas, hormona de crescimento humana (hGH), hormona libertadora da hormona de crescimento (GHRH), interferões, somatostatina e análogos como octreótido e vapreótido, eritropoietina (EPO), factor estimulante da colónia de granulócitos (G-CSF), hormona paratiróide (PTH), hormona libertadora da hormona luteinisante (LHRH) e análogos, factor natriurético auricular (ANF), vasopressina, desmopressina, péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) e analgésicos como a morfina. A composição também pode ser utilizada para a distribuição de ADN quer sob a forma de uma vacina quer para fins terapêuticos onde uma droga é expressa para efeito local ou sistémico. A composição para distribuição de drogas do invento também pode ser utilizada para a administração diária única de drogas tais como: captopril, alfuzosina, bisfosfonatos como clodronato, carbamazepina, atenolol, benazepril. O cólon também pode ser um local útil para a distribuição de drogas a fim de alterar o seu metabolismo, tal como raloxifeno e benazepril.

As cápsulas de amido do presente invento são baratas e fáceis de produzir, encher e revestir. Verificou-se que elas proporcionam uma distribuição específica para o cólon duma maneira segura. Verificou-se que as cápsulas de amido oferecem boa aderência ao revestimento e que a sua elevada densidade permite uma boa acção de arredondamento. O revestimento aquoso é possível e as paredes da cápsula apresentam elevada resistência mecânica e são não flexíveis. Ao contrário das cápsulas de gelatina, as cápsulas de amido não são quebradiças e isto é particularmente vantajoso.

Mais uma vantagem adicional da utilização de uma cápsula de amido é que o amido quando libertado no ambiente eólico proporcionará estabilização melhorada de uma droga peptídica ou proteica.

Sabe-se (Smith et al., Gastroenterology, 108 (supl), 1995, A753) que a distribuição de amido para o cólon numa quantidade de 10 mg/ml pode conduzir à degradação reduzida de polipéptidos. Para o presente invento a cápsula compreende cerca de 400 mg de amido. 86 184

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Isto será distribuído para um volume de cerca de 50 ml tendo como resultado uma concentração de amido eficaz para a estabilização de polipéptidos.

As concretizações preferidas do invento serão agora descritas nos exemplos seguintes e com referência aos desenhos anexos nos quais: - a Figura 1 representa o perfil de libertação do naproxeno a partir de diversas cápsulas de amido revestidas com Eudragit; - a Figura 2 representa o desempenho na dissolução de cápsulas de amido revestidas contendo 5-ASA; e

- a Figura 3 representa a concentração plasmática em acetil-5-ASA após a administração de 5-ASA em formulações de cápsulas de amido revestidas e não revestidas.

Exemplos

Exemplo 1 Cápsulas de amido foram cheias com uma mistura compreendendo (em peso) 20% de naproxeno de sódio, 75% de lactose seca por vaporização e 5% de Ac-Di-Sol. O peso médio da cápsula cheia era de 390 mg. As cápsulas foram revestidas com uma solução contendo 20 g de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (Methocel E5M), 2 g de triacetina e 200 ml de água. O revestimento foi executado utilizando um aparelho para revestir de leito fluido Aeromatic STREA-1 com uma pistola vaporizadora de fundo. A quantidade média de HPMC aplicada a cada cápsula foi de 25 mg. 39 g de Eudragit LI00 e 13 g de Eudragit SI00 foram dissolvidos numa mistura de 650 ml de isopropanol e 20 ml de água. Na solução de Eudragit foram misturados 10 g de ftalato de dibutilo. Finalmente, 10 g de talco foram cuidadosamente misturados numa pasta utilizando 100 ml de isopropanol. A dispersão de isopropanol/talco foi adicionada à solução contendo os Eudragits e o plastificante. A solução de revestimento foi aplicada às cápsulas de amido revestidas com HPMC utilizando o aparelho para revestir de leito fluido Aeromatic STREA-1. As cápsulas foram revestidas até um ganho médio de peso de revestimento de Eudragit de 73 mg e de 99 mg por cápsula.

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Ο desempenho na dissolução das cápsulas revestidas com HPMC/Eudragit foi testado utilizando o Método de USP I (cestos girando a 50 rpm). Durante as primeiras 2 h do teste, foi utilizado HC1 0,1M como o meio do teste. Após 2 h, o meio do teste foi modificado para tampão de fosfato 0,05M, pH 6,8. Foram recolhidas amostras a intervalos regulares a partir dos vasos de dissolução e o aparecimento de naproxeno de sódio foi monitorizado espectrofotometricamente.

Os resultados do teste de dissolução encontram-se representados na Figura 1. As cápsulas possuindo 73 mg de revestimento de Eudragit resistiram à libertação da droga durante um período de 2 h em ácido seguido de 90 minutos em tampão de pH 6,8. As cápsulas possuindo 99 mg de revestimento de Eudragit resistiram à libertação da droga durante um período de 2 h em ácido seguido de 120 minutos em tampão de pH 6,8.

Exemplo 2 Cápsulas de amido foram cheias com uma mistura compreendendo (em peso) 20% de naproxeno de sódio, 75% de lactose seca por vaporização e 5% de Ac-Di-Sol. O peso médio da cápsula cheia era de 390 mg. As cápsulas foram revestidas com uma solução contendo 20 g de hidroxipropilmetilcelulose (Methocel E5M), 2 g de triacetina e 200 ml de água. O revestimento foi executado utilizando um aparelho para revestir de leito fluido Aeromatic STREA-1 com uma pistola vaporizadora de fundo. A quantidade média de HPMC aplicada a cada cápsula foi de 25 mg. O revestimento entérico baseou-se em ftalato de acetato de celulose (CAP, Eastman Chemicals, Kingsport, TN). 70 g de CAP foram dissolvidos numa mistura de 350 ml de acetona e de 350 ml de etanol. Na solução de CAP foram misturados 17,5 g de ftalato de dietilo (plastificante). A solução de revestimento foi aplicada às cápsulas de amido revestidas com HPMC utilizando o aparelho para revestir de leito fluido Aeromatic STREA-1. O desempenho na dissolução das cápsulas revestidas com HPMC/CAP foi testado utilizando o Método de USP I (cestos girando a 50 rpm). Durante as primeiras 2 h do teste, foi utilizado HC1 0,1M como o meio do teste. Após 2 h, o meio do teste foi modificado para tampão de fosfato 0,05M, pH 6,8. Foram recolhidas amostras a intervalos regulares a partir dos vasos de dissolução e o aparecimento de naproxeno de sódio foi monitorizado espectrofotometricamente. 86 184 λ r nr

EP Ο 810 857/PT 10 jgg,. ^

As cápsulas possuindo 110 mg de revestimento de CAP resistiram à"libertação da droga durante um período de 2 h em ácido seguido de 2 h em tampão de pH 6,8. Em seguida, as cápsulas começaram a libertar naproxeno de sódio.

Exemplo 3 Cápsulas de amido foram cbeias com uma mistura compreendendo (em peso) 94,2% de lactose seca por vaporização, 3,33% de óxido de samário e 2,5% de Ac-Di-Sol. O peso médio da cápsula cheia era de 430 mg. As cápsulas foram revestidas com uma solução compreendendo 20 g de hidroxipropilmetilcelulose (Methocel E5M), 2 g de PEG 400 e 200 ml de água. O revestimento foi executado utilizando um aparelho para revestir de leito fluido Aeromatic STREA-1 com uma pistola vaporizadora de fundo. A quantidade média de HPMC aplicada a cada cápsula foi de 31 mg. 39 g de Eudragit LI00 e 13 g de Eudragit SI00 foram dissolvidos numa mistura de 650 ml de isopropanol e 20 ml de água. Na solução de Eudragit foram misturados 10 g de fialato de dibutilo. Finalmente, 10 g de talco foram cuidadosamente misturados numa pasta utilizando 100 ml de isopropanol. A dispersão de isopropanol/talco foi adicionada a uma solução contendo os Eudragits e o plastificante. A solução de revestimento foi aplicada utilizando o aparelho para revestir de leito fluido Aeromatic STREA-1. As cápsulas revestidas com HPMC foram revestidas com a solução de Eudragit até um ganho médio de peso de 89 mg por cápsula. O desempenho na dissolução das cápsulas revestidas com HPMC/Eudragit foi testado utilizando o Método de USP I (cestos girando a 50 rpm). Durante as primeiras 2 h do teste, foi utilizado HC1 0,1M como o meio do teste. Após 2 h, o meio do teste foi modificado para tampão de fosfato 0,05M, pH 6,8. Os vasos de dissolução foram inspeccionados visualmente a intervalos regulares quanto ao aparecimento de resíduo de amido, o qual indicaria falha no revestimento. As cápsulas permaneceram intactas depois da incubação de 2 h em ácido. A falha do revestimento iniciou-se após um período de 2 h 40 min em tampão de pH 6,8. O desempenho in vivo destas cápsulas foi avaliado num grupo dc 9 sujeitos humanos saudáveis (5 do sexo masculino, 4 do sexo feminino, idade média de 66 anos). As cápsulas foram irradiadas com neutrões a fim de originar o isótopo gama, óxido de '“samário. Uma das cápsulas radiomarcadas foi administrada a cada um dos 9 sujeitos. A passagem das cápsulas através do aparelho gastro-intestinal foi monitorizada extemamente utilizando uma

86 184 ΕΡ Ο 810857/PT 11 câmara gama. Foram determinados o tempo de desintegração e o ponto do aparelho GI onde a desintegração se iniciou.

Verificou-se que todas as cápsulas se desintegraram na região cólica. Uma cápsula desintegrou-se na junção íleo-cecal, duas desintegraram-se no cólon ascendente, duas desintegraram-se no ângulo hepático, duas desintegraram-se no cólon transverso, uma desintegrou-se no ângulo esplénico e uma desintegrou-se no cólon descendente. O tempo médio para a desintegração depois das cápsulas terem abandonado o estômago foi de 6,0 horas (ver Tabela 1).

Tabela 1

Desempenho in vivo de cápsulas de amido com revestimento entérico

Suieito Posição na desinteeracão Tempo de desintegração ('horas') Pós dose Pós esvaziamento eástrico 1 cólon ascendente 4,7 4,2 2 ângulo esplénico 6,4 5,9 3 cólon descendente 8,8 8,3 4 cólon transverso 7,0 6,5 5 ângulo hepático 6,7 6,2 6 junção ileo-cecal 5,3 5,0 7 cólon transverso 8,7 8,3 8 ângulo hepático 5,0 2,5 9 cólon ascendente/transverso 7,3 6,8 Média 6,0 Desvio padrão 1,9

Exemplo 4 Cápsulas de gelatina dura foram cheias com uma mistura compreendendo (em peso) 96% de celulose microcristalina e 4% de óxido de samário. O peso médio da cápsula cheia era de 240 mg. A tampa e o corpo da cápsula foram selados em conjunto pela aplicação à junção de uma camada fina de solução de gelatina. As cápsulas foram revestidas com hidroxipropilmetilcelulose e de seguida com a formulação de Eudragit mista, tal como descrito no Exemplo 3. O peso médio de revestimento de Eudragit aplicado a cada cápsula foi de 58 mg.

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ΕΡ Ο 810 857/PT 12 Ο desempenho na dissolução das cápsulas revestidas foi testado sob as condições detalhadas no Exemplo 3. As cápsulas permaneceram intactas depois da incubação de 2 h em ácido. A falha do revestimento iniciou-se após um período de 70 min em tampão de pH 6,8.

As cápsulas foram irradiadas com neutrões e administradas ao mesmo grupo de nove indivíduos que no Exemplo 3 como parte de um estudo cruzado. Sete das nove cápsulas desintegraram-se no cólon. As duas cápsulas restantes desintegraram-se no intestino delgado. O tempo médio para a desintegração depois das cápsulas terem abandonado o estômago foi de 3,0 horas (ver Tabela 2).

Comparado com as cápsulas de amido administradas no Exemplo 3, o tempo para a desintegração das cápsulas de gelatina foi mais curto, o qual reflectiu a menor quantidade de revestimento de Eudragit aplicado. No entanto, a variabilidade no tempo da desintegração após o esvaziamento gástrico foi maior para as cápsulas de gelatina (coeficiente de variação = 46,7%) comparada com a das cápsulas de amido (coeficiente de variação = 31,7%).

Tabela 2

Desempenho in vivo de cápsulas de gelatina dura com revestimento entérico

Suieito Posição na desintegração Tempo de desintegração (horasl Pós dose Pós esvaziamento gástrico 1 cólon ascendente/transverso 5,4 4,3 2 cólon descendente 5,0 4,4 3 cólon ascendente 4,3 3,8 4 cólon ascendente 6,0 3,5 5 cólon descendente 10,5 4,2 6 cólon ascendente 3,3 2,8 7 intestino delgado 1,0 0,5 8 ângulo hepático 4,3 1,3 9 intestino delgado 3,0 2,5 Média 3,0 Desvio padrão 1,4

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Exemplo 5

Foram preparadas cápsulas de amido cada uma delas contendo 300 mg de ácido 5-amino-salicílico (5-ASA), 100 mg de lactose, e 20 mg de óxido de samário. O 5-ASA é bem absorvido a partir do intestino superior tendo como consequência efeitos colaterais indesejáveis, mas é fracamente absorvido a partir do cólon onde apresenta actividade anti-inflamatória tópica. Assim, as formas de dosagem direccionadas para o cólon representam a formulação de eleição para esta droga. Algumas das cápsulas foram revestidas, utilizando um Aeromatic STREA-1, com 40 mg de subrevestimento de HPMC e 93 mg de revestimento de Eudragit L/S da composição descrita no Exemplo 3. O desempenho na dissolução das cápsulas revestidas encontra-se representado na Figura 2. As cápsulas resistiram à libertação da droga durante 2 h em ácido, seguidas de 90 min em tampão de pH 6,8. O desempenho in vivo das cápsulas revestidas e não revestidas foi avaliado num estudo cruzado de via dupla num grupo de 8 voluntários (5 do sexo masculino, 3 do sexo feminino, idade média de 64 anos). As cápsulas foram irradiadas com neutrões a fim de originar o isótopo gama, óxido de l53samário. Em cada ocasião, uma das cápsulas radiomarcadas foi administrada a cada um dos 8 sujeitos. A passagem das cápsulas através do aparelho gastro-intestinal foi monitorizada extemamente utilizando uma câmara gama. Foram recolhidas amostras de plasma a intervalos frequentes e analisadas quanto ao teor em acetil-5-ASA. Todas as cápsulas não revestidas desintegraram-se no estômago e no intestino delgado dentro de 30 minutos após a dosagem. Em 2 dos 8 indivíduos a desintegração das cápsulas revestidas iniciou-se no intestino delgado baixo. Nos restantes sujeitos, a desintegração iniciou-se na junção íleo-cecal ou no cólon ascendente. As concentrações médias vs. perfis de tempo para as duas formulações encontram-se representadas na Figura 3. Com a formulação não revestida existiu uma rápida absorção de 5-ASA. Com a formulação revestida, não foi detectada qualquer droga no plasma até 4-6 horas após a dosagem. O nível do pico plasmático foi muito mais baixo com a formulação revestida indicando distribuição selectiva do 5-ASA para o intestino distai.

Exemplo 6 Cápsulas de amido e de gelatina dura foram cheias com uma mistura em pó compreendendo 6% p/p de paracetamol e 94% p/p de celulose microcristalina. O paracetamol foi utilizado como uma droga modelo. As cápsulas de amido e de gelatina dura foram sub-revestidas com uma camada de HPMC e sobre-revestidas com a mistura de Eudragit L/S (tal como descrita no Exemplo 3). O desempenho na dissolução de seis 14 86 184 ΕΡ Ο 810 857/PT cápsulas de amido e de seis cápsulas de gelatina foi medido utilizando o processo de teste descrito no Exemplo 3, sendo o meio de dissolução analisado quanto ao teor em paracetamol por espectrofotometria de UV. As cápsulas foram embaladas em blister utilizando um laminado de PVC/PVdC e armazenadas a uma temperatura de 40°C e a uma humidade relativa de 75% durante um período de 6 meses. Após 6 meses, o desempenho na dissolução das cápsulas foi re-testado. O tempo médio para a libertação de 50% do paracetamol a partir das cápsulas foi calculado a partir dos dados da dissolução. Os resultados encontram-se registados na Tabela 3.

Tabela 3

Tempo para libertação No início 203 ± 5 min 317 ± 30 min de 50% da droga (média + SD. n=6í

Formulação gelatina embalada em blister amido embalado em blister

Após 6 meses a 40°C/75% HR 292 ± 13 min 351 ±35 min

Para as cápsulas de gelatina, existiu um aumento grande (44%) e estatisticamente significativo (p<0,05, teste t de Student) no tempo para a libertação de 50% da droga. Embora tenha existido um aumento no tempo para a libertação de 50% nas cápsulas de amido, este foi mais pequeno em magnitude (11%) e não foi estatisticamente significativo. Os resultados deste estudo de estabilidade acelerada indicaram uma modificação significativa do desempenho na dissolução para as cápsulas de gelatina dura revestidas. As cápsulas de amido armazenadas sob as mesmas condições não mostraram qualquer modificação do desempenho na dissolução. Verificou-se que as cápsulas de gelatina dura revestidas se tomaram mais quebradiças após armazenagem e que o revestimento se destacava muito facilmente do invólucro da cápsula. Tais modificações físicas não foram visíveis para as cápsulas de amido revestidas.

Lisboa, 21 Stf. 20'.’^

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Claims

1 86 184 ΕΡ Ο 810 857/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES

1. Composição para distribuição de drogas destinada à distribuição de uma droga à região cólica compreendendo uma cápsula de amido contendo a droga e em que a cápsula de amido é fornecida com um revestimento de modo que a droga é predominantemente libertada a partir da cápsula no cólon e/ou no íleo terminal, em que a droga não é um agente imunossupressor que se encontra em solução.

2. Composição para distribuição de drogas de acordo com a reivindicação 1, em que o revestimento compreende um material que se dissolve a um pH de 5 ou superior.

3. Composição para distribuição de drogas de acordo com a reivindicação 1, em que o revestimento compreende um material que é sensível à oxi-redução.

4. Composição para distribuição de drogas de acordo com a reivindicação 3, em que o revestimento compreende um azopolímero ou um polímero de dissulfureto.

5. Composição para distribuição de drogas de acordo com a reivindicação 1, em que o revestimento compreende um material o qual é degradado por enzimas ou bactérias presentes no cólon.

6. Composição para distribuição de drogas de acordo com a reivindicação 2, em que o revestimento compreende metacrilato de metilo ou um copolímero de ácido metacrílico e de metacrilato de metilo.

7. Composição para distribuição de drogas de acordo com a reivindicação 2, em que o revestimento compreende um éster de celulose.

8. Composição para distribuição de drogas de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o revestimento apresenta uma espessura na gama de 80 pm a 300 pm.

9. Composição para distribuição de drogas de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a droga é uma que actua localmente no cólon.

10. Composição para distribuição de drogas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a droga se destina a distribuição sistémica e a acção sistémica. * 86 184 ΕΡΟ 810 857/PT 2/2

11. Composição para distribuição de drogas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a droga é uma vacina para distribuição ao tecido linfóide do cólon.

12. Composição para distribuição de drogas destinada à distribuição de uma droga à região cólica compreendendo uma cápsula de amido contendo a droga, e em que a cápsula de amido é fornecida com um revestimento de modo que a droga é predominantemente libertada a partir da cápsula no cólon e/ou no íleo terminal, em que a droga não é Desoxispergualina, 'K^pamicina, Tacrolimus ou Ciclosporina A, ou uma sua combinação, dissolvida em etanol, 1,2-propilenoglicol, glicerina, PEG 300, PEG 400, álcool benzílico, um triglicérido de cadeia média ou um óleo vegetal.

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