CN101287452A - 包含1-（4-氯苯胺基）-4-（4-吡啶基甲基）-2,3-二氮杂萘和pH调节剂的固体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含pH依赖的药物化合物1－(4－氯苯胺基)－4－(4－吡啶基甲基)－2，3－二氮杂萘和pH调节剂。

Description

包含1-（4-氯苯胺基）-4-（4-吡啶基甲基）-2，3-二氮杂萘和pH调节剂的固体药物组合物
本发明涉及固体药物组合物，该药物组合物包含具有pH依赖的溶解性的药物化合物；更特别涉及包含1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘或其药学上可接受的盐(优选琥珀酸盐)(下文中称为“治疗剂”)的药物组合物。
所述治疗剂(药物)在文献中是广为熟知的；它的结构和制备例如描述在WO 98/35958或U.S.专利6258812中，将它们在此引入本申请中作为参考。治疗剂1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘琥珀酸盐还称为“PTK”或“PTK787”或“PTK/ZK”或“PTK787/ZK222584”。
所述治疗剂是有效的具有口服活性的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，它通过直接结合至VEGF受体的ATP结合位点，抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号传导。该治疗剂缩小微脉管系统且抑制原发性肿瘤的生长并抑制转移，并用于治疗与血管生成失调有关的疾病，尤其是肿瘤疾病(实体瘤)，例如乳腺癌、结肠癌、肺癌(尤其是小细胞肺癌)和前列腺癌。
所述治疗剂是弱碱性药物化合物，其沿着胃肠道表现出显著的pH依赖的溶解性。该治疗剂在低pH可很好地溶解(pH1；80g/L)，例如在空腹的胃的酸性环境中；但是在较高生理pH溶解性显著较低(pH 7；7.1×10-4g/L)，例如在小肠的吸收位置处。因此，当该治疗剂由胃的酸性环境经过上胃肠道(如小肠)的较高pH环境时，它易于从溶液中沉淀。但是，因为该治疗剂在小肠中的渗透性很好，所以溶出是该部分胃肠道的吸收的限速步骤。胃肠道的pH也可能变化，例如根据患者是处于进食后状态还是处于空腹状态、应用某种药物或某种医疗条件。因此，此类药物的口服给药可能导致受试者间或受试者内的高变化性。
虽然已经对改善药物组合物(含有具有pH依赖的溶解性的药物)的药物释放的各种方法进行了讨论，但是包含所述治疗剂且能够致使减少受试者间或受试者内的变化性并增加生物利用度的药物组合物是为所需的。
令人惊奇地是，本发明人确定了包含所述治疗剂和pH调节剂的改良的药物组合物。将药物组合物内部的微环境pH调至更加酸性的条件，使得在该治疗剂溶解性降低的pH条件下，药物溶解度和药物溶出度均提高。此外，可降低受试者间和受试者内的变化性。pH改变的范围和持续时间取决于引入的pH调节剂和所用聚合物的理化性质。
一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含：
(i)治疗剂；
(ii)pH调节剂。
另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含：
(i)治疗剂；
(ii)pH调节剂；
(iii)聚合物。
另一方面，本发明提供了治疗剂和赋形剂(药物组合物)在制备治疗患有与血管生成失调有关的疾病的患者的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了口服给予治疗剂的方法，例如用于治疗与血管生成失调有关的疾病，所述方法包括将根据本发明的药物组合物口服给药至需要治疗剂治疗的患者，优选每天给药一次。
通过参考下面的说明书、权利要求和附图，本领域的技术人员将更好地理解和评价本发明的上述和其它特征、优点和主题。
附图说明
附图举例说明了本发明的示例性实施方案，将其引入本说明书并构成本说明书的一部分。
图1显示富马酸对骨架片的药物释放的影响-体外研究，使用根据实施例3、4和5的制剂。
图2显示富马酸对骨架小片的药物释放的影响-体外研究，使用根据实施例3和5的制剂。
图3显示富马酸对药物释放的影响-体内研究
A＝根据实施例5的不含富马酸的骨架片；
A-FA＝根据实施例3的含有富马酸的骨架片；
B＝根据实施例5的不含富马酸的骨架小片；
B-FA＝根据实施例3的含有富马酸的骨架小片。
图4显示通过引入富马酸降低AUC(0-24h)的变化性
A＝根据实施例5的不含富马酸的骨架片；
A-FA＝根据实施例3的含有富马酸的骨架片；
B＝根据实施例5的不含富马酸的骨架小片；
B-FA＝根据实施例3的含有富马酸的骨架小片。
发明详述
如文中所用，术语“pH调节剂”指能够释放氢离子的有机或无机物质(酸)，例如有机或无机酸或酸性聚合物，例如卡波姆，或潜在酸，并且是药学上可接受的。潜在酸是在水存在下可水解为游离酸的化合物，例如葡糖酸-δ-内酯。
具体来讲，pH调节剂可以含有pKa为1-7、优选2-6.5或更优选2.5-5.5的酸性基团。当文中提及pKa值时，通常认为它们是在25℃在水中测定的pKa值。
对于在持续释放的药物组合物中使用而言，具有相对较差水溶性的pH调节剂是优选的，例如溶解度小于5％(g/100ml水)，并取决于预期的作用持续时间，该时间通常为1-24小时，优选3-16小时。
用固体酸或其药学上可接受的盐作为pH调节剂对制备根据本发明的组合物而言是特别方便的，所述组合物以固体剂型形式存在。
在本发明的一个优选实施方案中，pH调节剂为有机酸或其药学上可接受的盐。适当的有机酸包含一个或多个酸性基团，特别是包含选自羧酸和磺酸基团的酸性基团的化合物，特别是在环境温度下为固体并且具有2个或多个酸性基团的那些。此外，增加或减少酸性官能团的酸性的官能团可以存在于分子中，如羟基基团或氨基基团。
具体的水溶性有机酸包括选自单、二或多元羧酸和单、二或三磺酸的水溶性或水难溶性有机酸，优选在室温下是固体的那些。具体的固体水溶性羧酸包括例如脂肪族单或多羧酸，例如含有1-20个碳原子、特别是2-6个碳原子的那些，更特别是含有4-6个、尤其是4个碳原子的二或三羧酸，任何上述酸可以为饱和的或不饱和的或者可以具有支链的或非支链的碳原子链。适当的固体水溶性脂肪族单羧酸的示例包括山梨酸(2，4-己二烯酸)。适当的固体水溶性脂肪族二羧酸包括己二酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸或富马酸。所述脂肪族羧酸可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)基团取代，所述基团可以是相同或不同的，其选自例如羧基、氨基或羟基。适当的取代的固体水溶性脂肪族羧酸包括例如羟基取代的脂肪族单羧酸，例如葡糖酸、固体形式的乳酸、羟乙酸或抗坏血酸；羟基取代的脂肪族二羧酸，例如苹果酸、酒石酸、丙醇二酸(羟基丙二酸)或粘酸(半乳糖二酸)；羟基二取代的脂肪族三羧酸，例如柠檬酸；或带有酸性侧链的氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸。
适当的芳族羧酸包括含有至多20个碳原子的水溶性芳基羧酸。适当的芳基羧酸包含芳基基团，例如带有一个或多个羧基基团(例如1、2或3个羧基基团)的苯基或萘基基团。该芳基基团任选被一个或多个(例如1、2或3个)基团取代，所述基团可以是相同或不同的，其选自羟基、(1-4C)烷氧基(例如甲氧基)和磺酰基。适当的芳基羧酸的示例包括例如苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二酸、对苯二酸或偏苯三酸(1，2，4-苯三甲酸)。
在本发明的另一个实施方案中，pH调节剂为聚合的有机酸或其药学上可接受的盐。所述聚合物的骨架可以是线性的或分支的或其混合物。聚合物的骨架或分支另外可以通过适当的连接体(linker)交联。适当的聚合酸包含带有酸性基团的线性骨架或带有酸性基团的分支骨架或其混合物。适当的聚合酸例如为合成的交联的丙烯酸的高分子量聚合物(如Carbopol 71G)或与例如二乙烯基苯交联的甲基丙烯酸聚合物(例如Amberlite IRP-64)。另外适当的聚合酸是海藻酸。
pH调节剂优选选自有机酸、酸性聚合物和潜在酸。
更优选的pH调节剂选自柠檬酸、富马酸、琥珀酸、琥珀酸酐、己二酸和马来酸或其药学上可接受的盐，包括两种或多种酸和/或盐的混合物。
最优选富马酸作pH调节剂。
还最优选琥珀酸或琥珀酸酐作pH调节剂。
尤其优选的是富马酸。富马酸的pKa约为3，更具体地，在25℃为3.03。
此外，可以存在位于聚合物骨架或分支上的增加或减少酸性官能团的酸性的官能团，如羟基基团或氨基基团。
在本发明的优选实施方案中，在药物组合物中pH调节剂与酸性药物化合物的重量/重量比为0.005∶1或更大，优选为0.01∶1至10∶1、更优选0.025∶1至2∶1、极更优选0.5∶1至2∶1、最优选约1∶1。
如文中所用，术语“聚合物”指选自下列物质的聚合物：纤维素衍生物[例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素K100LV、K4M；羟丙基甲基纤维素K15M)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素(如乙基纤维素100)、醋酸纤维素(如醋酸纤维素CA-398-10NF)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、丁酸纤维素、硝酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯]；丙烯酰基衍生物[如聚丙烯酸酯、交联聚丙烯酸酯]、甲基丙烯酸(methycrylic)共聚物、烯类聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯)和它的市售商标名为Kollidon
Figure A20068003027600081
的混合物、聚乙二醇类、聚酐类、多糖类(如黄原胶、黄原酸胶)、半乳甘露聚糖、果胶和藻酸盐。另外，所述聚合物也可以发挥pH调节剂的功能。
优选的聚合物为羟丙基甲基纤维素。
在本发明的某些示例性实施方案中，所述药物组合物可以包含在药物组合物中通常可以发现的其它赋形剂，此类赋形剂的示例包括但不限于填充剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、甜味剂和其它成分，如在药物赋形剂手册(Handbookof Pharmaceutical Excipients)Rowe等人，编者，第四版，PharmaceuticalPress(2003)中所述，将该文献在此引入作为参考。
除填充剂和/或粘合剂外的其它赋形剂可以占药物组合物总重的约0.05-11％，例如占组合物总重的约0.5至约3.5％。抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂或防腐剂通常最多可占药物组合物总重的约0.05-1％。甜味剂或矫味剂通常最多占药物组合物总重的约2.5％或5％。润滑剂通常最多占药物组合物总重的约0.5％-3％，优选约1％。
如文中所用，“润滑剂”的示例包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、氢化蓖麻油、glycerylbehaptate、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、环氧乙烷聚合物、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂富马酸钠、DL-亮氨酸、胶体二氧化硅(collidal silica)和本领域中公知的其它润滑剂。
如文中所用，“填充剂”的示例包括但不限于乳糖(其可以是无水或水合形式的)、糖、淀粉(例如玉米、小麦、玉蜀黍、马铃薯)、改性淀粉(例如淀粉水解物或预胶化淀粉)、甘露醇、山梨醇、海藻糖、麦芽糖、无水葡萄糖(glucose anhydrate)；无机盐(例如碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙、磷酸盐、硫酸钙)、微晶纤维素、纤维素衍生物。
如文中所用，“助滑剂”的示例包括但不限于Aerosil 200或滑石粉。
如文中所用，“粘合剂”的示例包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如具有低表观粘度的HMPC，例如对于2％(重量)水溶液而言在20℃测得低于100cps，例如低于50cps、优选低于20cps，例如HPMC3cps，其从信越(Shin-Etsu)公司商业可得并称为
Figure A20068003027600091
603，对于本发明组合物而言其它适合的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，如PVPK30或PVP K12，其从巴斯夫(BASF)公司商业可得且商标名为
Figure A20068003027600092
抗氧化剂的示例包括但不限于抗坏血酸和它的衍生物、生育酚和其衍生物、丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。维生素E为α-生育酚，它是特别有价值的。
本发明的剂型可以广泛实现。为了讨论而不是限制的目的，根据设计和操作原理可以将下文中的许多实施方案分为三类。
1.下面描述的第一类剂型包括但不限于缓释的亲水溶胀、侵蚀、分散或溶解的整体(monolithic)骨架片或压制包衣骨架片(所有或部分量的酸包含在片芯中)或多微粒骨架体系如小片、颗粒或小丸。
2.第二类剂型包括包衣的缓释多微粒体系，其中药物的释放通常由膜调节，例如包衣的小片、小丸、颗粒或小珠，包括使用所述酸晶体作为起始片芯(starter cores)的那些。与整体体系相比，由于多微粒足够小以致能被排空通过幽门，所以它们具有平均胃排空较快并不大依赖营养状态的优点。多微粒可应用于许多制剂。例如，可以将它们填装进胶囊壳中或用作袋装剂或者可以将它们压制成片剂。当组合物以片剂形式存在时，优选为能够在口腔、胃或小肠中崩解或溶解，给出缓释包衣多微粒的片剂。
3.第三类剂型包含两种或多种多微粒的混合物，所述两种或多种多微粒例如为速释(IR)和缓释(MR)多微粒或者具有2种或多种不同缓释模式的多微粒，可以将所述混合物装入胶囊壳中或用作袋装剂或压制进片剂中。一旦将所述剂型给药，此类体系的总的药物释放的特征将由不同单独释放单位的比例和它们的特定药物释放模式所决定。
4.第四类剂型包括包含IR层和MR层或具有不同释放模式的2MR层的双层片剂。在另一实施方案中，还包括由两层外部的MR层和一内层(纯净的酸；或纯净的酸和填充剂)制成的三层片剂。
在本发明的另一实施方案中，本发明公开的一种或多种单独的特定释放单位的剂型可另外用肠溶聚合物包衣，该聚合物可在药物到达小肠前阻止其从固体剂型中溶出。
在本发明的另一实施方案中，使用底衣将肠溶衣与包含pH调节剂的骨架分隔开。
肠溶衣(％终重)包含例如
●2-40％肠溶衣聚合物(如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(即得自信越公司(Shin Etsu)的HP 50、HP 55)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(即得自信越(Shin Etsu)的Aqoat H、M、L型)、甲基丙烯酸-乙基丙烯酸(acylic)共聚物(甲基丙烯酸共聚物，USP)(即得自罗姆制药(
Figure A20068003027600101
Pharma)的Eudragit L、S、L100-55、L30D；得自卡乐康(Colorcon)的Acryl-Eze；得自巴斯夫(BASF)的Kollicoat MAE 30DP)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(即得自FMC生物高分子(FMCBiopolymer)的Aquacoat CPD或得自伊斯曼柯达(Eastman Kodak)的Polymer)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(Polyvinylacetatephthalate)(Sureteric，卡乐康(Colorcon))
●0-15％的用于底衣(在片芯和肠溶衣之间的隔离衣)的聚合物：羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603或606)、乙基纤维素(即AquacoatECD，FMC生物高分子(FMC Biopolymer)；Surelease，卡乐康(Colorcon))和/或其混合物(乙基纤维素∶HPMC＝1∶1至1∶10)、聚乙烯醇(Opadry II HP，85F型，卡乐康(Colorcon))
●0-10％增塑剂(三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯等)
●0-15％抗粘剂(Aerosil 200、Syloid 244FP、滑石粉、单硬脂酸甘油酯等)
●有机溶剂或其含有或不含部分水(乙醇、丙酮、异丙醇)的混合物或适量的水，其用来溶解或分散制备包衣溶液的包衣聚合物和赋形剂
●0-0.5％氢氧化钠，其用于聚合物(用于肠溶衣水混悬液的)(即Eudragit L100-55)的再分散
下面的实施例是用于举例说明的，而不是用于限制文中所述的本发明的范围。实施例仅用于提出实施本发明的方法。在每个实施例中所用的成分的量用组合物重量的百分数表示，将其列在位于各自描述后的各自的表格中。
实施例
1.缓释亲水溶胀、侵蚀、分散或溶解的整体骨架片或如小片、小丸或颗粒的多微粒体系
1.1制剂成分和含量范围
●1-80％治疗剂
●1-60％pH调节剂(如柠檬酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、马来酸)
●10-60％水溶性和水不溶性聚合物(如Methocel K100M、MethocelK4M、Methocel K100LV或其混合物；Kollidon SR)
●0-2％Aerosil 200
●0-2％硬脂酸镁
●任选另外的片剂赋形剂，例如填充剂(3-65％、优选4-55％)，如乳糖；和粘合剂(0.5-5％、优选2-3％)，如HPMC 3cps
1.2用于片剂(包括小片剂和压制包衣片剂)的颗粒的制备
将活性成分、pH调节剂、聚合物和任何其它片剂赋形剂混合，并用水或有机溶剂湿法制粒。将干燥的颗粒例如
1)过筛通过800μm的筛网，并填装进胶囊或药袋(sachet)中，或
2)过筛通过800μm的筛网，并压制成整体骨架片(包括压制包衣片剂)，或
3)过筛通过400μm的筛网，并压制成小片剂。
为了压片的目的，加入包含Aerosil和硬脂酸镁的外相并充分混合。将混合物压制成如直径为5-12mm的整体骨架片中或如直径为1.7-2mm的小片。
1.3小丸的制备
在另一实施方案中，通过挤压并接着滚圆将所述聚合物、pH调节剂和任何辅助剂(优选纤维素、纤维素衍生物和乳糖)加工成小丸。
本发明的另一主题是通过直接成丸(pelletization)制备小丸的方法。在该情况中，将起始物质与粘合剂溶液(湿法制粒)或熔化的添加剂(如脂肪)混合并加工成小丸。
本发明的另一主题是通过喷雾干燥或喷雾固化制备小丸的方法。
本发明的另一主题是通过旋转制粒制备小丸的方法。
1.4包含压制包衣片剂的外层的骨架片和骨架小片(含有或不含肠溶衣)的组成
制备重量为250±5mg(
Figure A20068003027600121
10mm)的片剂。将制备的250±5mg的小片(1-2mm)装入胶囊中：
  实施例1
  [％]   mg/片/胶囊
  Methocel K100LV   30.00   75.00
  PTK787   10.00   25.00
  富马酸   20.00   50.00
  研磨的乳糖   34.80   87.00
  HPMC 3cps   2.67   6.68
  硬脂酸镁   1.00   2.50
  Aerosil   1.53   3.83
  100.00   250.00
  实施例2
  [％]   mg/片/胶囊
  Methocel K100LV   30.00   75.00
  PTK787   10.00   25.00
  富马酸   0.00   0.00
  研磨的乳糖   54.80   137.00
  HPMC 3cps   2.67   6.68
  硬脂酸镁   1.00   2.50
  Aerosil   1.53   3.83
  100.00   250.00
  实施例3
  [％]   mg/片/胶囊
  Methocel K100LV   30.00   75.00
  PTK787   20.00   50.00
  富马酸   20.00   50.00
  研磨的乳糖   24.80   62.00
  HPMC 3cps   2.67   6.68
  硬脂酸镁   1.00   2.50
  Aerosil   1.53   3.83
  100.00   250.00
  实施例4
  [％]   mg/片/胶囊
  Methocel K100LV   30.00   75.00
  PTK787   20.00   50.00
  富马酸   40.00   100.00
  研磨的乳糖   4.80   12.00
  HPMC 3cps   2.67   6.68
  硬脂酸镁   1.00   2.50
  Aerosil   1.53   3.83
  100.00   250.00
  实施例5
  [％]   mg/片/胶囊
  Methocel K100LV   30.00   75.00
  PTK787   20.00   50.00
  富马酸   0.00   0.00
  研磨的乳糖   44.80   112.00
  HPMC 3cps   2.67   6.68
  硬脂酸镁   1.00   2.50
  Aerosil   1.53   3.83
  100.00   250.00
  实施例6
  [％]   mg/片/胶囊
  Methocel K4M   30.00   75.00
  PTK787   10.00   25.00
  富马酸   20.00   50.00
  研磨的乳糖   34.00   85.00
  HPMC 3cps   2.67   6.68
  硬脂酸镁   1.33   3.33
  Aerosil   2.00   5.00
  100.00   250.00
  实施例7
  [％]   mg/片/胶囊
  Methocel K4M   30.00   75.00
  PTK787   10.00   25.00
  富马酸   0.00   0.00
  研磨的乳糖   54.00   135.00
  HPMC 3cps   2.67   6.68
  硬脂酸镁   1.33   3.33
  Aerosil   2.00   5.00
  100.00   250.00
  实施例8
  [％]   mg/片/胶囊
  Methocel K100LV   30.00   75.00
  研磨的乳糖   34.00   85.00
  PTK787   30.00   75.00
  富马酸   0.00   0.00
  HPMC 3cps   2.67   6.68
  硬脂酸镁   1.33   3.33
  Aerosil   2.00   5.00
  100.00   250.00
  实施例9
  [％]   mg/片/胶囊
  Methocel K100LV   30.00   75.00
  PTK787   30.00   75.00
  富马酸   15.00   37.50
  研磨的乳糖   19.00   47.50
  HPMC 3cps   2.67   6.68
  硬脂酸镁   1.33   3.33
  Aerosil   2.00   5.00
  100.00   250.00
  实施例10
  [％]   mg/片/胶囊
  Methocel K100LV   30.00   75.00
  研磨的乳糖   4.00   10.00
  PTK787   30.00   75.00
  富马酸   30.00   75.00
  HPMC 3cps   2.67   6.68
  硬脂酸镁   1.33   3.33
  Aerosil   2.00   5.00
  100.00   250.00
颗粒的组成
 实施例11   [％]   mg/胶囊
 Methocel K100LV   30.00   75.00
 研碎的乳糖   27.33   68.33
 富马酸   20.00   50.00
 PTK787   20.00   50.00
 HPMC 3cps   2.67   6.68
小丸的组成
  实施例12   [％]   mg/胶囊
  Methocel K100LV   30.00   75.00
  Avicel PH101   27.33   68.33
  富马酸   20.00   50.00
  PTK787   20.00   50.00
  HPMC 3cps   2.67   6.68
所述酸完全包含在内部片芯或者部分包含在片芯中且部分包含在外层中的压制包衣片剂
对于制备包含所述酸的内部的片芯而言，由与润滑剂混合的纯净酸(例如纯净的琥珀酸)，通过手动填充进单冲压片机(EK0，Korsch，德国)的模具中，制备片剂。在另一实施方案中，该内部的片芯由混有润滑剂的颗粒压制而成，所述颗粒由酸和填充剂(水溶的或水不溶的，优选水不溶的)制备。根据上面所述的方法(1.2和1.4)制备外层的骨架颗粒，但是也可以只包含药物和聚合物，而不含任何酸。
对于压制包衣片剂而言，将片芯放置在外层的中心(例如，将外层的颗粒填充到模具中，以形成粉床，在被其它外层颗粒包被前，将该片芯放置在粉床的中心)，并且施加压力。
由包含作为外层的琥珀酸和包含在片芯中的琥珀酸的骨架颗粒制备的压制包衣片剂的组成
实施例13
                             重量         ％       ％
    外层    PTK787(125mg)    167.5    mg  31.3     21.3
    Methocel K100LV          250.0    mg  46.7     31.8
    乳糖一水合物             20.0     mg  3.7      2.5
    琥珀酸                   85mg     mg  15.9     10.8
    硬脂酸镁                 7.5      mg  1.4      1.0
    Aerosil                  5.0      mg  0.9      0.6
                             535.0    mg  100.0
内部片芯
    琥珀酸                   250.0    mg           31.8
总计                         785.0    mg           100.0
1.5肠溶衣和底衣的制备
隔离衣由HPMC(4-8％)、增塑剂(0-3％)和抗粘剂(0-3％)的水溶液制备。可以以1∶10最高至1∶1(乙基纤维素：HPMC)的量加入Aquacoat ECD或Surelease(乙基纤维素水分散体)，以改善底衣的隔离效果。根据片剂的大小，所用底衣的总量为2-15％(更优选：大片剂4-10％、小片剂/小丸8-15％)。对于有效的底衣而言，可以使用占片芯重量的2-10％的聚乙烯醇(OpadryIIHP)。
此外，HPMC底衣可以由乙醇/丙酮1∶1的有机混悬液(每份溶剂约6-10％聚合物)包衣，而不使用任何其它添加剂。
在有机肠溶衣溶液的情况中，将肠溶衣聚合物和增塑剂溶解于有机溶剂后，将抗粘剂分散。就由水分散体包衣而言，增塑剂溶解或很好地分散在水中，然后将抗粘剂分散，最后加入重构的混悬液(即Aqoat或EudragitL 100-55)或商业可得的聚合物水分散体(Eudragit L 30D、Acryl-Aze、Kollicoat MAE 30D)。
在生产温度为28-50℃下，用锅式包衣机或流化床包衣机(根据或不根据Wurster原理的)进行包衣，包衣层为2-45％(对大片剂而言，更优选约10-25％；对小型片(small tablets)/小片(minitablet)而言，更优选20-40％)。底衣层：2-15％(更优选，大片剂：4-10％；小片/小丸：8-15％)/肠溶衣层：5-40％(更优选，大片剂：8-20％；小片/小丸：15-30％)。该层取决于片的大小，以保证在人工胃液或0.1N HCL溶液(根据Ph Eur.或USP)中有1-3小时的肠耐受(enteric resistance)。另外，在胃耐受实验期间，应当将片芯的溶胀降到最小程度。
  实施例包衣A   份   ％   mg/250mg片芯   mg/8mg片芯
  底衣
  HPMC 3cps   5   25   12.5   0.8
  柠檬酸三乙酯(Trietylcitrate)   0.5   2.5   1.25   0.08
  滑石粉   0.5   2.5   1.25   0.08
  适量的水
  肠溶衣
  Eudragit L 30D(干燥的)   10   50   25   1.6
  PEG 6000   2   10   5   0.32
  Syloid 244FP   2   10   5   0.32
  适量的水
  总计(干燥的)   20   100   50   3.2
  实施例包衣B   份   ％   mg/250mg片芯   mg/8mg片芯
  底衣
  HPMC 3cps   6   26.67   15.0   0.96
  Aquacoat ECD(干燥的)   2   8.89   5.0   0.32
  柠檬酸三乙酯   0.6   2.67   1.5   0.096
  单硬脂酸甘油酯   0.4   1.77   1.0   0.064
  适量的水
  肠溶衣
  HPMC AS(Aqoat)MF   10   44.44   25.0   1.60
  柠檬酸三乙酯   2.5   11.11   6.25   0.40
  滑石粉   1   4.44   2.5   0.16
  适量的水
  总计(干燥的)   22.5   100.0   56.25   3.60
  实施例包衣C   份   ％   mg/250mg片芯   mg/8mg片芯
  底衣
  HPMC 3cps   5   32.5   12.5   0.8
  乙醇/丙酮1.1：适量
  肠溶衣
  HP 50   8   51.9   20.0   1.28
  甘油三乙酸酯   0.8   5.2   2.0   0.13
  Aerosil 200   1.6   10.4   4.0   0.26
  乙醇/丙酮1∶1：适量
  总计(干燥的)   15.4   100.0   38.5   2.47
  实施例包衣D   份   ％   mg/250mg片芯   mg/8mg片芯
  底衣
  Opadry II HP   4   21.46   10   0.64
  适量的水
  肠溶衣
  Eudragit L100-55   10   53.65   25   1.6
  氢氧化钠   0.14   0.75   0.35   0.022
  柠檬酸三乙酯   2.5   13.41   6.25   0.4
  Syloid 244FP   2   10.73   5.0   0.32
  适量的水
  总计(干燥的)   18.64   100.0   46.6   2.982
  实施例包衣E   份   ％   mg/250mg片芯   mg/8mg片芯
  肠溶衣
  HP 50   10   71.43   25   1.6
  癸二酸二乙酯   1   7.14   2.5   0.16
  滑石粉   3   21.43   7.5   0.48
  乙醇/丙酮1∶1适量
  总计(干燥的)   14   100.0   34   2.24
  实施例包衣F   份   ％   mg/250mg片芯   mg/8mg片芯
  肠溶衣
  Eudragit L 100-55   10   76.92   25   1.6
  柠檬酸三乙酯   1   7.69   2.5   0.16
  Syloid 244FP   2   15.38   5.0   0.32
  异丙醇/水97.3：适量
  总计(干燥的)   13   100.0   32.5   2.08
2.缓释包衣多微粒体系(如小片、小丸、颗粒或小珠)
2.1多微粒体系的制备
2.1.1颗粒和小片的制备
将活性成分、pH调节剂和任何其它片剂赋形剂混合，并用水或有机溶剂湿法制粒。将干燥的颗粒例如过筛通过800μm筛网，用于制备颗粒；或过筛通过400μm的筛网，并压制成小片。为了压制目的，加入包含Aerosil和硬脂酸镁的外相成分并充分混合。将混合物压制成直径例如为1.7-2mm的小片。最终将得到的颗粒和小片用如下所述的使用聚合物的包衣组分(coating formulation)(即扩散包衣(diffusion coat)、带有额外的肠溶衣的扩散包衣、包含肠溶聚合物的扩散包衣)中的一种进行包衣。
小片的组成
 实施例14   ％   mg/250mg片剂
 无水乳糖   24.14   60.35
 富马酸   20.00   50.00
 PTK787   20.00   50.00
 Avicel PH 102   33.33   83.33
 Aerosil 200   1.53   3.83
 硬脂酸镁   1.00   2.50
  100.00   250.00
颗粒的组成
  实施例15   [％]   mg/胶囊
  Avicel PH102   30.00   75.00
  研碎的乳糖   27.33   68.33
  富马酸   20.00   50.00
  PTK787   20.00   50.00
  HPMC 3cps   2.67   6.68
2.1.2小丸的制备
在一个实施方案中，通过在行星式混合机中混合药物、pH调节剂、微晶纤维素(即Avicel PH101)和乳糖制备干燥的混合物。加入纯净水，以得到湿块，接着使用适当尺寸的筛子将湿块挤出。将挤出物在滚圆机(spheroniser)中滚圆，充分干燥并过筛以选择适当的尺寸，获得速释的小丸。如在1.3下提到的任何其它形成小丸的方法也是可用的。最后将得到的小丸用如下所述的使用聚合物的包衣组分(即扩散包衣、带有额外的肠溶衣的扩散包衣、包含肠溶聚合物的扩散包衣)中的一种进行包衣。然后将包衣的小丸装进胶囊或药袋中。
此外，可以将速释和缓释的小丸装入同一胶囊或药袋中，将它们作为组合产品使用。
小丸的组成(量以％给出)
  实施例16
  PTK 787   20％   30％   10％
  富马酸   20％   20％   20％
  乳糖(标准质量)   10％   8％   15％
  微晶纤维素(Avicel PH101) 50％  42％ 55％
  湿法成块用水 适量＊ 适量＊ 适量＊
＊在加工期间除去。
2.1.3基于可溶的和不溶的non-pareil种子(seeds)以及圆形pH调节剂起始片芯以及药物颗粒的小珠的制备
2.1.3.1在一个实施方案中，通过混合，将药物、pH调节剂和如下所述的其余制剂成分溶解在所选介质中制备药物溶液。将Non-pareil种子(即无药物的片芯)加进Wurster流化床包衣机中并使其流化。然后将先前制备的药物溶液喷射至种子上，直到药物溶液耗尽，得到速释的小珠。将该小珠在相同条件下干燥5分钟。将得到的小珠再加至Wurster流化床包衣机中，最后用如下的包衣组分(即扩散包衣、带有额外的肠溶衣的扩散包衣、包含肠溶聚合物的扩散包衣)的包衣成分的水分散体或有机溶液进行包衣，得到缓释小珠。
然后可以将包衣小珠装进胶囊或药袋中。
此外，可以将速释和缓释的小珠装入同一胶囊或药袋中，将它们作为组合产品使用。
应用于1000g non-pareil种子上的小珠组成(量以％给出)
  实施例17   [％]   [％]   [％]
  PTK787   40   30   20
  富马酸   40   30   40
  Pharmacoat 615   18   36   36
  PEG 400   2   4   4
  乙醇/水70/30
富马酸：1-60％
PTK787：20-70％
Pharmacoat：10-50％
2.1.3.2在第二个实施方案中，将non-pareil种子加至Wurster流化床包衣机中。在流化后，将如制剂A的药物层溶液喷射，有效地将药物溶液涂到种子上。持续喷射直到药物层溶液耗尽。然后可以将包含羟丙基甲基纤维素(OpadryTM clear)溶于纯净水的溶液的保护层喷射到种子上。持续喷射直到HPMC溶液耗尽。然后将如制剂B的有机酸和HPMC溶液喷射至种子上。在相同的条件下将小珠干燥5分钟，得到速释的小珠。另外，可将羟丙基甲基纤维素(OpadryTM)的纯净水的溶液喷射至种子上。将得到的小珠再加至Wurster流化床包衣机中，最后用如下的包衣组分(即扩散包衣、带有额外的肠溶衣的扩散包衣、包含肠溶聚合物的扩散包衣)的包衣成分的水分散体或有机溶液进行包衣，得到缓释的小珠。最后将羟丙基甲基纤维素(OpadryTM)的纯净水的溶液喷射至种子上。将小珠在相同条件下干燥5分钟，得到缓释的小珠。
然后将包衣的小珠装进胶囊或药袋中。
另外，可以通过将速释和缓释小珠装入同一胶囊或药袋中，将它们作为组合产品使用(比较3.3)。
应用于1000g non-pareil种子上的小珠组成(量以％给出)
实施例18
制剂A(量以％给出)
PTK787                              80％      60％      40％
羟丙基甲基纤维素(Methocel E50LV)    18％      36％      54％
聚乙二醇(PEG 400)                   2％       4％       6％
乙醇/水(70∶30)                     适量＊    适量＊    适量＊
制剂B(量以％给出)
富马酸：                            80％      60％      40％
羟丙基甲基纤维素(Methocel E50LV)    18％      36％      54％
聚乙二醇(PEG 400)                   2％       4％       6％
乙醇/水(70∶30)                     适量＊    适量＊    适量＊
＊在加工过程中除去
2.1.3.3在第三个实施方案中，将non-pareil种子加入到Wurster流化床包衣机中。流化后，将如制剂B(参见第二实施方案)的包含pH调节剂和HPMC的溶液喷射，有效地将药物溶液涂到种子上。持续喷射直到pH调节剂层溶液耗尽。然后可以将包含羟丙基甲基纤维素(OpadryTM clear)的纯净水的溶液的保护层喷射到种子上。持续喷射直到HPMC溶液耗尽。然后，将如制剂A(参见第二实施方案)的药物溶液喷射至种子上。持续喷射直到药物层溶液耗尽。在相同的条件下将小珠干燥5分钟，得到速释的小珠。另外，可将羟丙基甲基纤维素(OpadryTM)的纯净水的溶液喷射至种子上。得到的小珠再加至Wurster流化床包衣机中，最后用如下的包衣组分(即扩散包衣、带有额外的肠溶衣的扩散包衣、包含肠溶聚合物的扩散包衣)的包衣成分的水分散体或有机溶液进行包衣，得到缓释的小珠。最后将羟丙基甲基纤维素(OpadryTM)的纯净水的溶液喷射至种子上。将小珠在相同条件下干燥5分钟，得到缓释的小珠。
然后可以将包衣小珠装进胶囊或药袋中。
另外，通过将速释和缓释小珠装入同一胶囊或药袋中，可以将它们作为组合产品使用。
2.1.3.4在第四个实施方案中，在适当容器中，将醇聚合物溶液(例如包含PVP)均匀喷射至平均直径例如为0.3-1mm的pH调节剂的圆形起始片芯上，并且再与药物和pH调节剂的混合物混合，直到小珠可再次自由滚动。干燥后，重复该操作，直到达到所需的药物总量。然而，还可以将药物溶解或混悬在粘着溶液中，并且将该溶液或混悬液均匀施用至起始片芯上。
适当的粘合剂包括粘着溶液，例如淀粉糊、糖浆和明胶溶液、瓜耳胶(guar rubber)、纤维素醚(例如HEC、HPMC)或PVP。在起始片芯中的酸可以与药物中混合的酸不同。尤其适于起始片芯的是那些大体具有球形形状的酸，例如酒石酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸。
2.1.3.5在第五个实施方案中，本发明还涉及方法，其中通过分层施用至药物中(分层法)，将聚合物包衣、pH调节剂和辅助剂加工成小珠。
2.2扩散包衣组成
2.2.1包衣成分和含量范围
●1-20％的用于扩散包衣的聚合物，例如乙基纤维素(AquacoatECD，FMC生物高分子(FMC Biopolymer)；Surelease，卡乐康(Colorcon))、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯/Eudragit RL、Eudragit RS
Figure A20068003027600231
●0-20％作为致孔剂的水溶性聚合物，即羟丙基甲基纤维素3、6cps(Pharmacoat 603、606，信越(Shin-Etsu))、聚乙二醇(PEG 2000-PEG 8000)
●0-15％用于底衣(在片芯和肠溶衣间的隔离衣)的聚合物：羟丙基甲基纤维(Pharmacoat 603或606)、乙基纤维素(即Aquacoat ECD，FMC生物高分子(FMC Biopolymer)；Surelease，卡乐康(Colorcon))和/或其混合物(乙基纤维素∶HMPC＝1∶1最多至1∶10)、聚乙烯醇(Opadry II HP，85F型，卡乐康(Colorcon))
●0-20％作为致孔剂的肠溶衣聚合物(可用的聚合物的清单，参见上面)
●0-10％增塑剂(甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、PEG 4000、PEG6000、PEG 8000、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯(Dibuthylsebacate)、乙酰基柠檬酸三乙酯等)
●0-15％抗粘剂(Aerosil 200、Syloid 244FP、滑石粉、单硬脂酸甘油酯等)
●有机溶剂或其含有或不含部分水(乙醇、丙酮或异丙醇)的混合物或适量水，其用来溶解或分散用于制备包衣溶液的包衣聚合物和赋形剂
2.2.2基于丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯聚合物的包衣
用于扩散包衣的聚合物是水混悬液或有机溶液中的比例为1∶1最多至9∶1的Eudragit RS/RL混合物。适当的增塑剂为占包衣分散体(5-20％)的1-30％的柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯。Eudragit RS可以与作为致孔剂的肠溶衣聚合物(如醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、TypeAqoat中的M(MF)或H(HF)型)在有机溶液或水分散体中混合，或与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(即HP 50、HP 55)在有机溶液中混合。肠溶致孔剂抑制药物在胃中的酸性环境下释放。肠溶致孔剂在pH＞5.5的肠液中溶解后，由于固体剂型内部的低的微环境pH，药物将均匀溶解。因此，预期受试者内和受试者间变化性较低。
包衣层占片芯重量的5-30％、最可能为7-15％、如10％。Eudragit RS和肠溶致孔剂的比例可以在95∶5最多至50∶50之间变化，以适应释放模式。
Figure A20068003027600251
Figure A20068003027600252
Figure A20068003027600253
2.2.3基于乙基纤维素的包衣(+致孔剂)
基于乙基纤维素的扩散包衣的释药速度可以被包衣层厚度(包衣的量)和/或亲水包衣化合物(如增塑剂(柠檬酸三乙酯、PEG 4000、PEG 4000)或色素类/抗粘剂(如胶体二氧化硅、Syloid 244FP)的量或致孔聚合物的加入控制。羟丙基甲基纤维素是公知的致孔剂，它与用于有机包衣溶液的乙基纤维素组合使用或与Aquacoat ECD分散体(乙基纤维素的30％水分散体)组合使用。乙基纤维素和致孔剂的比例可以在95∶5和50∶50之间变化。肠溶聚合物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP 50)或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(aqoat)，也是适当的在酸性胃中抑制药物释放并在pH＞5.5的肠液中控制药物释放的致孔剂。
HP 50可以与乙基纤维素组合，以5-50％的有机溶液进行包衣。所用的包衣层占片芯重量的5-30％，取决于核心小丸或小片的大小和体积。
Figure A20068003027600261
Figure A20068003027600262
Figure A20068003027600271
2.3扩散包衣在多微粒体系中的应用
在生产温度为28-45℃下，将应用于多微粒制剂(小片、小丸、颗粒、小珠)的扩散包衣在根据Wurster原理的流化床设备中或在Hüttlin型设备(turbojet)中进行包衣。预设在包衣1-5小时后在40℃(Eudragit)、-60℃(Aquacoat)下，在盘式干燥器或流化床设备中处理(调和(temper))来自水分散体的包衣。
最终剂型可以是用多微粒制剂填充的条形包装(stickpack)或硬胶囊，或者可以是可自由给出包衣多微粒小丸的崩解片剂。
在有机溶液的情况下，增塑剂和聚合物溶解在有机溶剂混合物中，最后将抗粘剂分散。对于水分散体而言，将增塑剂溶解在水中，将抗粘剂用匀浆器很好地分散。最后，将预制的聚合物分散体(如商业可得的)或预分散在水中的聚合物，加入到增塑剂-抗粘剂-水混合物中，并在喷射前搅拌一段时间。
3.速释多微粒和缓释多微粒的混合物
3.1IR和MR小丸的组合产品
可以将根据2.1.2.(小丸的制备)中所述的方法制备的速释和缓释小丸装入同一胶囊或药袋中，从而将它们作为组合产品使用。为了讨论而不是限制的目的，许多所述组合产品可以包含10-90％在速释制剂中的药物和10-90％在缓释制剂中的药物(90/10、80/20、70/30、60/40、50/50、40/60、30/70、20/80、10/90)。
此外，根据2.1.2中所述的方法制备的速释小丸和根据1.3中所述的方法制备的缓释小丸可以作为组合产品使用。
3.2IR和MR颗粒和小片的组合产品
可以将根据2.1.1(颗粒和小片的制备)中所述的方法制备的速释和缓释颗粒或小片装入同一胶囊或药袋中，从而将它们作为组合产品使用。为了讨论而不是限制的目的，许多所述组合产品可以包含10-90％在速释制剂中的药物和10-90％在缓释制剂中的药物(90/10、80/20、70/30、60/40、50/50、40/60、30/70、20/80、10/90)。
此外，根据2.1.1中所述的方法制备的速释颗粒或小片和根据1.2中所述的方法制备的缓释颗粒或小片可以作为组合产品使用。
3.3IR和MR小珠的组合产品
可以将根据2.1.3(小珠的制备)中所述的方法制备的速释和缓释小珠装入同一胶囊或药袋中，从而将它们作为组合产品使用。为了讨论而不是限制的目的，许多所述组合产品可以包含10-90％在速释制剂中的药物和10-90％在缓释制剂中的药物(90/10、80/20、70/30、60/40、50/50、40/60、30/70、20/80、10/90)。
此外，通过将根据2.1.3.1和2.1.3.2中所述的方法制备的缓释小珠加入到Wurster流化床包衣机中，可以将它们进一步加工，并另外用预先制备的药物溶液包衣(将该药物溶液喷射至种子上直到耗尽)。将该小珠在相同的条件下干燥5分钟。另外，可以将羟丙基甲基纤维素(OpadryTM)的纯净水的溶液喷射至种子上，作为保护层。此类剂型一旦给药后，药物的外部IR部分将在胃中的低pH下完全溶解，而内部MR部分将在小肠中从pH-控制体系中完全扩散。
4包含速释层和缓释层或两个不同缓释模式的缓释层的双层片剂
双层片剂如下制备：将第一层颗粒填充进模具中，接着用单冲压片机将第一层颗粒轻微压紧。然后，将第二层颗粒组合物填充到轻微压制片剂的上方，并施加压力，以制备双层片剂。
实施例19：包含IR层和MR层的双层片剂
                  组分              重量             ％
第一层MR
                  PTK787(125mg)     167.5   mg       23.1
                  Methocel K100LV   125.0   mg       17.2
                  富马酸            125.0   mg       17.2
                  乳糖一水合物      20.0    mg       2.8
                  硬脂酸镁          7.5     mg       1.0
                  Aerosil           5.0     mg       0.7
                                    450.0   mg
第二层IR
                  PTK787(125mg)     167.5   mg       23.1
                  乳糖一水合物      88.0    mg       12.1
                  羟丙甲纤维素      7.0     mg       1.0
                  交联羧甲纤维素钠  7.5     mg       1.0
                  硬脂酸镁          5.0     mg       0.7
                                    275.0   mg
总计                                725.0   mg       100.0
实施例20：包含IR层和MR层的双层片剂
                    组分             重量            ％
第一层MR            PTK787(125mg)    167.5   mg      26.3
                    Methocel K100LV  125.0   mg      19.6
                    富马酸           37.5    mg      5.9
                    乳糖一水合物     20.0    mg      3.1
                    硬脂酸镁         7.5     mg      1.2
                    Aerosil          5.0     mg      0.8
                                    362.5    mg
第二层IR
        PTK787(125mg)               167.5    mg     26.3
        乳糖一水合物                88.0     mg     13.8
        羟丙甲纤维素                7.0      mg     1.1
        交联羧甲纤维素钠            7.5      mg     1.2
        硬脂酸镁                    5.0      mg     0.8
                                    275.0    mg
        总计                        637.5    mg     100.0
5.体外溶出度研究
用USP I篮装置(Sotax A7)进行骨架片的溶出度研究。用1000ml磷酸盐缓冲液(pH 6.8，SDS 0.2％w/V)在37℃和100rpm的转速下，一式三份进行溶出度试验。除了改用USP II桨装置(Sotax A7)进行溶出度研究外，采用相同条件对小片进行评测。以预设的时间间隔，从溶出介质中取出样品，过滤通过0.45μm膜滤器并用分光光度测量法分析。加入等量的新制缓冲液，以保持溶出液体积恒定。
引入富马酸作为pH调节剂显著增加PTK787在pH 6.8时的释放；结果6小时后几乎释放了全部药物(图1)
与该数据相一致，引入了富马酸的骨架片的药物释放在pH 6.8时显著增加(图2)。
6.体内吸收研究
用六条空腹过夜(约20小时)的雄性比格(beagle)狗进行该研究。在第一次给药前，比格狗的体重为9.35至13.35kg。我们采用分为骨架片模块(block)和骨架小片模块的双模块交叉研究设计。
在(小)片剂给药前30分钟，将用5％葡萄糖溶液1∶1稀释的盐酸雷尼替丁溶液(50mg/5ml)在2分钟内通过缓慢推注进行静脉注射。两粒片剂或用小片填装的两粒胶囊(100mg PTK787/狗)口服给至咽喉深处，随后用塑料注射器强饲20ml水进行冲洗。在将片剂制剂给药后4小时，为狗提供300g小球状(pellets)的标准狗粮。在整个期间允许自由饮用水。在给药前(t＝0)和给药后0.25、0.50、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10和24小时，从头静脉收集2ml血液样品至肝素化的注射器中。在4℃下离心10分钟后获得血浆。
用HPLC MS/MS法测定血浆中的药物浓度。
pH调节剂的引入显著提高骨架片和骨架小片中的PTK787的体外和体内性能。在整体骨架片的情况中，由于富马酸的存在，AUC(0-24h)大约增加5倍，而在小片情况中，可以观察到由于pH-调节剂致使平均AUC(0-24h)水平增加8倍(p＜0.001)(图3)。
另外，根据变异系数可知(p＜0.001)，pH调节剂的引入显著地减少狗间的变化性(图4)。
下表总结了由整体片剂和小片得到的平均药物动力学参数。
血清浓度和药物动力学参数
Figure A20068003027600311
A＝根据实施例5的不含富马酸的骨架片；
A-FA＝根据实施例3的含有富马酸的骨架片；
B＝根据实施例5的不含富马酸的骨架小片；
B-FA＝根据实施例3的含有富马酸的骨架小片。

Claims (14)

1.固体药物组合物，该药物组合物包含：
(i)1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(治疗剂)或其药学上可接受的盐；
(ii)pH调节剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，该药物组合物包含：
(i)1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(治疗剂)或其药学上可接受的盐；
(ii)pH调节剂；
(iii)聚合物。
3.根据权利要求1或权利要求2的药物组合物，该药物组合物包含1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘琥珀酸盐。
4.根据权利要求1-3中任何一项的药物组合物，其中pH调节剂是能够释放氢离子且是药学上可接受的有机或无机化学物质。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中pH调节剂选自有机酸、酸性聚合物和潜在酸。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中pH调节剂选自柠檬酸、富马酸、琥珀酸、琥珀酸酐、己二酸、天冬氨酸、谷氨酸和马来酸。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中pH调节剂为富马酸。
8.根据权利要求6的药物组合物，其中pH调节剂为琥珀酸或琥珀酸酐。
9.根据权利要求5的药物组合物，其中pH调节剂为包含带有酸性基团的线性骨架的或带有酸性基团的分支骨架或其混合物的聚合有机酸。
10.根据权利要求1-9中任何一项的药物组合物，其中pH调节剂与治疗剂的重量/重量比为0.01∶1至10∶1。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中pH调节剂与治疗剂的重量/重量比为0.5∶1至2∶1。
12.根据权利要求10的药物组合物，其中pH调节剂与治疗剂的重量/重量比约为1∶1。
13.权利要求1-12中任何一项中所定义的治疗剂和赋形剂在制备治疗患有与血管生成失调有关的疾病的患者的药物中的用途。
14.口服给予治疗剂的方法，例如用于治疗与血管生成失调相关的疾病，所述方法包括将根据权利要求1-12中任何一项的药物组合物口服给药至需要治疗剂治疗的患者。
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