BRPI0614792A2 - associação de um agente hipnótico com duração de ação longa e de um agente hipnótico com duração de ação curta e sua aplicação terapêutica - Google Patents
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Abstract
ASSOCIAçãO DE UM AGENTE HIPNóTICO COM DURAçãO DE AçãO LONGA E DE UM AGENTE HIPNóTICO COM DURAçãO DE AçãO CURTA E SUA APLICAçãO TERAPêUTICA. A presente invenção refere-se à combinação de um agente hipnótico de curta duração, selecionado dentre um modulador de receptores GABA-A, uma benzodiazepina, uma fenotiazina, um derivado de melatonina, um agonista de receptores de melatonina e de um agente hipnótico de longa duração selecionado entre um modulador dos receptores GABA-A, uma benzodiazepina, um antagonista dos receptores 5HT2A e um modulador de lons de cálcio para tratar distúrbios do sono. A invenção também refere-se a formulações galênicas que apresentam essa associação.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ASSOCIA-ÇÃO DE UM AGENTE HIPNÓTICO COM DURAÇÃO DE AÇÃO LONGA EDE UM AGENTE HIPNÓTICO COM DURAÇÃO DE AÇÃO CURTA E SUAAPLICAÇÃO TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se a uma associação de pelo menosum agente hipnótico com duração de ação longa e de pelo menos um agen-te hipnótico com duração de ação curta. A invenção refere-se também a umacomposição que a contém e a sua aplicação em terapêutica.
Um certo número de agentes hipnóticos que apresentam modose durações de ação variados foi desenvolvido faz anos.
Uma primeira classe de agentes hipnóticos é aqueles que apre-sentam uma duração de ação curta. Entende-se no que se segue por agentehipnótico com duração de ação curta um composto que age principalmentecomo indutor se sono, quer dizer que age sobre o tempo de entrada em fasede sono.
Assim, o zolpidem é um tal agente hipnótico com duração deação curta, que age como modulador dos receptores GABA-A. O zolpidempertence à classe das imidazopiridinas, e é administrado de modo oral sob aforma de comprimido de liberação imediata ou sob uma forma galênica quepermite uma liberação retardada.
O zolpidem age rapidamente, é bem-absorvido com uma biodis-ponibilidade de 70%. A dosagem média, entre 5 e 10 mg em uma formula-ção convencional, induz uma concentração plasmática máxima que é atingi-da entre 0,5 e 3 horas, o tempo de meia-vida é curto, com um valor médio de2,4 horas e uma duração de ação que vai até 6 horas.
Outros exemplos de agentes hipnóticos com duração de açãocurta são o zaleplon, que pertencem à classe das pirazolopirimidinas, o zo-piclone, o eszopiclone, que pertencem à classe das ciclopirrolonas, assimcomo seus derivados.
Também foram desenvolvidos agentes hipnóticos com duraçãode ação longa. Entende-se no que se segue por agente hipnótico com dura-ção de ação longa um composto que age principalmente sobre a qualidadee/ou a manutenção do sono, notadamente as fases de sono profundo.
Um tal agente hipnótico com duração de ação longa é porexemplo a eplivanserina. A eplivanserina é um inibidor dos receptoresRHT2A que age sem bloqueio da dopamina. A eplivanserina, assim comosua preparação, é notadamente descrita no documento EP-A-O 373 998.
A eplivanserina é também bem-absorvida com uma biodisponibi-Iidade de 80%. A dosagem convencional, entre 1 e 10 mg, induz uma con-centração plasmática máxima que é atingida entre 2 e 6 horas, o tempo demeia-vida sendo relativamente longo, com um valor médio de 50 horas.
Outros agentes hipnóticos com duração de ação longa são porexemplo o gaboxadol e a pregabalina, assim como seus derivados.
Os agentes hipnóticos descritos acima permitem tratar as per-turbações do sono, notadamente a insônia. Entretanto, enquanto que os a-gentes hipnóticos com duração de ação curta agem principalmente sobre aentrada em fase de sono, os agentes hipnóticos com duração de ação longaagem antes sobre a fase de sono profundo. Por outro lado, os agentes hip-nóticos podem, notadamente quando eles são administrados em doses ele-vadas, ter uma incidência negativa sobre os períodos de vigília, em especialaquele que segue a ingestão do medicamento.
É assim sempre desejável que se possa propor uma composi-ção que permite induzir ou manter um sono reparador, e isso com uma dosepequena.
A invenção tem como objetivo corrigir esse inconveniente, pro-pondo para isso uma associação que permite combinar as ações dos agen-tes hipnóticos com duração de ação curta e longa, melhorando assim aindamais a qualidade do sono e os efeitos respectivos dos agentes hipnóticoscom duração de ação curta e longa, sem efeito negativo sobre as fases devigília do paciente.
Um primeiro objetivo da invenção refere-se portanto a uma as-sociação de dois agentes hipnóticos.
Um outro objeto da invenção refere-se a uma composição far-macêutica que contém uma associação de dois agentes hipnóticos.Um outro objeto da invenção refere-se à utilização dessa asso-ciação para a preparação de um medicamento.
De acordo com um primeiro aspecto, a invenção refere-se auma associação de dois agentes hipnóticos.
A associação da invenção compreende pelo menos um agentehipnótico com duração de ação curta e pelo menos um agente hipnótico comduração de ação longa.
De acordo com uma forma de realização, o agente hipnóticocom duração de ação curta está presente sob uma formulação galênica a-daptada para uma liberação imediata ou prolongada, e o agente hipnóticocom duração de ação longa está presente sob uma formulação galênica a-daptada para uma liberação imediata.
Foi de fato descoberto que a associação de um agente hipnóticocom duração de ação curta comum agente hipnótico com duração de açãolonga permite obter um efeito benéfico sobre o sono do paciente, e que esseefeito é superior ao efeito de cada uma dos dois agentes hipnóticos conside-rados individualmente.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, o agente hip-nótico com duração de ação curta e o agente hipnótico com Curaçao de a-ção longa são liberados de modo imediato. Os dois agentes aparecem entãono plasma de acordo com suas características farmacocinéticas respectivas.Assim o agente hipnótico com duração de ação curta aparece no plasmaantes do agente hipnótico com duração de ação longa.
De acordo com essa forma de realização, cada agente desen-volve seu mecanismo de ação, com um efeito sinérgico entre os dois agentes.
De acordo com um segundo aspecto da invenção, o agente hip-nótico com duração de ação curta é liberado de modo prolongado e o agentehipnótico com duração de ação longa é liberado de modo imediato. De acor-do com essa forma de realização, o tempo de ação do agente hipnótico comduração de ação curta é aumentado, com um tempo de residência no plas-ma aumentado. Assim os dois agentes podem agir ao mesmo tempo, tam-bém com um efeito sinérgico.
Exemplos de agentes hipnóticos com duração de ação curtautilizáveis no âmbito da invenção são notadamente os moduladores dos re-ceptores GABA-A1 as benzodiazepinas, as fenotiazinas, os derivados de me-latonina, ao agonistas dos receptores à melatonina.
Por exemplo, o agente hipnótico com duração de ação curta po-de ser escolhido entre notadamente o zolpidem, o zopiclone, o eszopiclone,o zaleplon, a melatonina, o ramelteon, o triazolam, o etizolam, o brotizolam,o indiplon assim como seus derivados e/ou misturas.
Exemplos de agentes hipnóticos de ação longa utilizáveis noâmbito da invenção são notadamente os antagonistas dos receptores5HT2A, os moduladores dos receptores GABA-S, as benzodiazepinas, osmoduladores dos íons cálcio.
Por exemplo, o agente hipnótico com duração de ação longapode ser escolhido entre notadamente a eplivanserina, o temazepam, o clo-nazepam, o gaboxadol, a pregabalina, assim como seus derivados e/ou mis-turas.
Os agentes hipnóticos com duração de ação curta ou longa des-critos acima podem compreender um ou vários átomos de carbono assimé-tricôs. Eles podem portanto existir sob a forma de enantiômeros ou de diaes-tereoisômeros. Esses enantiômeros, diaestereoisômeros, assim como suasmisturas, inclusive as misturas racêmicas, fazem parte da invenção.
Os agentes hipnóticos com duração de ação curta ou longa des-critos acima podem também existir no estado de base ou de sais de adição aácidos. Tais sais de adição fazem parte da invenção.
Esses sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamen-te aceitáveis.
Os agentes hipnóticos com duração de ação curta ou longa des-critos acima podem também existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, asaber sob a forma de associações ou de combinações com uma ou váriasmoléculas de água ou com um solvente. Tais hidratos e solvatos tambémfazem parte da invenção.De acordo com uma forma de execução da invenção, a associa-ção compreende zolpidem, notadamente sob a forma de hemitartarato, comoagente hipnótico com duração de ação curta e eplivanserina, notadamentesob a forma de fumarato, como agente hipnótico com duração de ação Ionga.
De acordo com um outro aspecto, a invenção refere-se a com-posições farmacêuticas que compreendem, como princípio ativo, pelo menosum agente hipnótico com duração de ação curta e pelo menos um agentehipnótico com duração de ação longa. As composições farmacêuticas dainvenção contêm uma dose eficaz de pelo menos um agente hipnótico comduração de ação curta e de pelo menos um agente hipnótico com duraçãode ação longa, ou um sal farmaceuticamente aceitável desses agentes, umhidrato ou solvato dos ditos agentes, assim como pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável.
Os excipientes são escolhidos de acordo com a forma farmacêu-tica e o modo de administração desejado, entre os excipientes habituais quesão conhecidos pelo profissional.
O agente hipnótico com duração de ação curta e o agente hip-nótico com duração de ação longa podem ser escolhidos entre aqueles des-critos no que precede.
A composição farmacêutica da invenção é adaptada para o tra-tamento e a prevenção das perturbações do sono.
No âmbito do presente pedido de patente, entende-se por per-turbações do sono notadamente as dissonias, as hipersonias, as parassoni-as, a apnéia do sono, a insônia, a insônia primária, a insônia de manutençãodo sono, a insônia ligada a uma doença mental, a insônia produzida por umadroga tal como a cafeína, o álcool, as anfetaminas, os opióides, os ansiolíticos.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendemas formas por via oral tais como os comprimidos, notadamente os comprimi-dos multicamadas, revestidos, com núcleo, as gélulas moles ou duras, ospós, os grânulos a as soluções ou suspensões orais, as formas de adminis-tração sublingual, bucal.
De acordo com uma forma de execução, o agente hipnótico comduração longa e o agente hipnótico com duração de ação curta presentes nacomposição de acordo com a invenção são liberados de modo imediato.
De acordo com uma outra forma de execução, o agente hipnóti-co com duração de ação longa presente na composição de acordo com ainvenção é liberado de modo imediato e o agente hipnótico com duração deação curta é liberado de modo prolongado.
A entidade de liberação imediata pode consistir em uma unidadede liberação imediata de um produto farmacêutico tal como por exemplo umcomprimido ou uma gélula de liberação imediata, ou várias dessas unidadessob a forma de comprimido formulado em uma gélula; a matriz de liberaçãoimediata de um comprimido; uma camada de liberação imediata incorporadaem um comprimido multicamadas; uma ou várias camadas de revestimentoem um comprimido ou implante.
A entidade de liberação prolongada pode consistir em uma uni-dade de liberação prolongada de um produto farmacêutico tal como por e-xemplo um comprimido ou gélula de liberação prolongada; ou várias dessasunidades formuladas em uma gélulas; uma camada de liberação prolongadaincorporada em um comprimido multicamadas; um núcleo de liberação pro-longada ou uma camada de revestimento incorporada em um comprimidocom vários revestimentos; implantes de liberação prolongada dentro de umcomprimido que se desagrega.
O agente hipnótico com duração de ação longa e o agente hip-nótico com duração de ação curta podem ser formulados de acordo com ainvenção em uma composição farmacêutica única ou, alternativamente, emcomposições farmacêuticas separadas para uma administração simultânea,separada ou seqüencial.
Por via oral, a dose de princípio ativo presente em uma compo-sição de acordo com a invenção varia de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg deagente hipnótico com duração de ação longa e de cerca de 0,1 a cerca de30 mg de agente hipnótico com duração de ação curta. Por exemplo, umacomposição de acordo com a invenção contém cerca de 0,2 a cerca de 15mg, notadamente de 1 a 10 mg de eplivanserina sob a forma de base, e decerca de 0,2 a cerca de 20 mg, notadamente de 1 a 10 mg de zolpidem soba forma de base.
Podem existir casos especiais em que dosagens mais elevadasou menores são apropriadas; tais dosagens não saem do âmbito da inven-ção. De acordo com a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacien-te é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, opeso e a resposta do dito paciente.
Um primeiro modo de realização das composições de acordocom a invenção consiste em uma gélula que compreende um ou várioscomprimidos de liberação imediata que contém o agente hipnótico com du-ração de ação curta e um ou vários comprimidos de liberação imediata quecontêm o agente hipnótico com duração de ação longa.
Um outro modo de realização das composições de acordo coma invenção consiste em uma gélula que compreende um ou vários compri-midos de liberação prolongada que contêm o agente hipnótico com duraçãode ação curta e um ou vários comprimidos de liberação imediata que contêmo agente hipnótico com duração de ação longa.
Um outro modo de realização das composições de acordo coma invenção consiste em uma gélula que compreende uma mistura de implan-tes de liberação imediata do agente hipnótico com duração de ação curta ede implantes de liberação imediata do agente hipnótico com duração de a-ção longa.
Um outro modo de realização das composições de acordo coma invenção consiste em uma gélula que compreende uma mistura de implan-tes de liberação prolongada do agente hipnótico com duração de ação curtae de implantes de liberação imediata do agente hipnótico com duração deação longa.
Um outro modo de realização das composições de acordo coma invenção consiste em um comprimido que contém implantes de liberaçãoimediata do agente hipnótico com duração de ação curta e do agente hipnó-tico com duração de ação longa.
Um outro modo de realização das composições de acordo coma invenção consiste em um comprimido que contém implantes de liberaçãoprolongada do agente hipnótico com duração de ação curta e implantes deliberação imediata do agente hipnótico com duração de ação longa.
Um outro modo de realização das composições de acordo coma invenção consiste em um comprimido revestido entérico de liberação pro-longada que compreende implantes de libertação imediata do agente hipnó-tico com duração de ação longa e implantes de liberação imediata do agentehipnótico com duração de ação curta.
Um outro modo de realização das composições de acordo coma invenção consiste em um comprimido revestido seco que compreende umnúcleo interno de liberação prolongada que contém o agente hipnótico comduração de ação curta e uma camada de revestimento de liberação imediataque contém o agente hipnótico com duração de ação longa.
As composições de acordo com a invenção podem ser prepara-das de acordo com os métodos conhecidos pelo profissional.
Assim, as gélulas que compreendem um ou vários comprimidosde tamanho reduzido de liberação imediata que contêm o agente hipnóticocom duração de ação longa e um ou vários comprimidos de tamanho reduzi-do de liberação imediata que contêm o agente hipnótico com duração deação curta podem ser preparadas do seguinte modo.
Os comprimidos de liberação imediata podem ser preparadospor compressão direta de misturas dos princípios ativos sob a forma de baseou de sais com diluentes, tais como a celulose microcristalina, o manitol, osorbitol, a lactose. Outros excipientes, tais como os desagregantes ou lubrifi-cantes, podem ser acrescentados.
A escolha entre esses excipientes funcionais assim como essesdiluentes é bem conhecida pelo profissional.
De acordo com uma outra forma de execução, os comprimidospodem ser preparados por granulação com água ou com solventes de umamistura do ou dos princípios ativos com os diluentes, agentes desagregantese polímero de ligação apropriados, e depois calibração e secagem do granu-Iado obtido, adição de um agente lubrificante, seguida por uma compressãoem uma máquina de comprimir.
Os métodos empregados são geralmente aqueles descritos naliteratura, por exemplo Β. B. Sheth, F. J. BandeIin1R. JF. Shangraw, Com-pressed tablets, em Pharmaceutical dosage forms: Tablets1 Vol. 1, editadopor H. A. Lieberman and L. Lachman, Dekker, N.Y. (1980).
As gélulas que compreendem um ou vários comprimidos de ta-manho reduzido de liberação imediata que contêm o agente hipnótico comduração de ação longa e um ou vários comprimidos de tamanho reduzido deliberação imediata que contêm o agente hipnótico com duração de ação cur-ta podem ser preparadas do seguinte modo.
Comprimidos de liberação prolongada que contêm o agente hip-nótico com duração de ação curta podem ser preparados por revestimentode comprimidos de liberação imediata tal como descritos acima, com umrevestimento de polímero de difusão limitada.
Polímeros com essa finalidade podem ser escolhidos entre oscopolímeros de etilcelulose assim como os polímeros de metacrilato de meti-la, tais como os produtos comercializados sob as denominações EudragitTM RS®, Eudragit TM RL®, Eudragit TM NE®.
Os métodos de revestimento podem consistir na pulverização deuma solução do polímero sobre os comprimidos, em um aparelho de revestirou um dispositivo de leito fluidizado. O solvente pode ser orgânico ou aquo-so, de acordo com a natureza do polímero utilizado. Métodos de revestimen-to são descritos notadamente em J. M. Bakan, Microencapsulation, em L.Lachman, H. Lieberman e J. L. Kanig (Eds), The theory and Practice of In-dustrial Pharmacy, Lea & Febinger, Philadelphia, USA, 1986; J. M. Mc Ginity,Aqueous Polymer Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Dekker, NY,1989.
Os comprimidos de liberação prolongada podem também serpreparados incorporando-se excipientes que formam a matriz na formulação,sem agente desagregante. Exemplos de excipientes que formam matriz sãoos polímeros hidrófilos, notadamente a hidroxipropilmetilcelulose, a hidroxi-metilcelulose, a hidroxietilcelulose, que inflam quando eles estão em contatocom líquidos aquosos, e que podem controlar a liberação do princípio ativoatravés da rede polimérica inflada. Tais excipientes são utilizados em umaquantidade expressa em porcentagem em peso de cerca de 10% a cerca de30% em relação ao peso total do comprimido.
O excipiente que forma matriz pode também ser uma substâncialipídicá, tal como o óleo de castor hidrogenado, a cera de carnaúba, utilizadaem uma quantidade expressa em porcentagem em peso de cerca de 10% acerca de 40% em relação ao peso total do comprimido.
Os comprimidos de liberação prolongada podem ser formulados,no caso de princípios ativos básicos, com um ácido orgânico farmaceutica-mente aceitável, escolhido entre aqueles indicados abaixo, de modo a man-ter o pH do comprimido durante sua dissolução nas condições de pH neutrodo intestino delgado.
Exemplos de ácido orgânicos utilizáveis compreendem os áci-dos maléico, tartárico, málico, fumárico, láctico, cítrico, adípico, succínico eseus sais ácidos quando eles existem, sob a forma de racematos ou de isô-meros.
As gélulas que compreendem uma mistura de implantes de libe-ração imediata dos agentes hipnóticos com duração de ação longa e curtapodem ser preparadas do seguinte modo.
Os implantes de liberação imediata dos agentes hipnóticos comduração de ação longa e curta podem ser preparados por colocação do prin-cípio ativo em suspensão na água com por exemplo hidroxipropilmetilcelulo-se ou em um solvente orgânico tal como o etanol, a povidona ou um outropolímero apropriado que age como ligante, em um granulo esférico.
Um dispositivo de revestimento por leito fluidizado é geralmenteutilizado.
As partículas podem ser aglomeradas para formar grânulos ouimplantes esféricos, em um granulador-misturador de alta velocidade, ou umaglomerador rotativo de leito fluidizado.Tais métodos são descritos por K. W. Olson1 A. M Mehta, Int. J.Pharm. Tech & Prod. Mfr 6 18-24, 1985. Os implantes podem também serpreparados por extrusão de massas ou fundidos úmidos seguida por umaesferonização, como descrito por exemplo em C. Vervaet, L. Baert & J. P.Remon, Int. J. Pharm. 116 (1995) 131-146.
Os excipientes utilizados são tipicamente aqueles que apresen-tam boas qualidades plásticas tais como a celulose microcristalina, o mani-tol. Pequenas quantidades de um Iigante polimérico são geralmente acres-centadas. Agentes surfatantes tais como o dedocil sulfato de sódio podemtambém ser incorporados para facilitar a extrusão.
As gélulas que compreendem uma mistura de implantes de libe-ração imediata do agente hipnótico com duração de ação longa e de implan-tes de liberação prolongada do agente hipnótico com duração de ação curtapodem ser preparadas do seguinte modo.
Os implantes de liberação imediata podem ser preparados comodescrito no que precede.
Os implantes de liberação prolongada podem, no caso dos prin-cípios ativos básicos, conter um ácido orgânico farmaceuticamente aceitávelou um sal ácido de um tal ácido orgânico, para manter o pH local dentro doimplante durante sua dissolução nas condições de neutralidade do intestinodelgado.
Alternativamente, os implantes podem ser revestidos com umamembrana sensível ao pH, que contém um polímero solúvel a um pH neutroe impermeável a um pH ácido, tal como por exemplo o produto Eudragit TMS®, que permite uma permeação melhorada do princípio ativo a pHs de 5 eacima, para compensar a solubilidade reduzida do princípio nessas zonas de pH.
Os comprimidos que compreendem vários implantes de libera-ção imediata do agente hipnótico com duração de ação longa e do agentehipnótico com duração de ação curta podem ser preparados do seguintemodo.
Os diferentes implantes podem ser embutidos em uma matriz oua própria matriz pode conter um dos agentes hipnóticos.
Os comprimidos se desagregam quando eles estão em contatocom um fluido, liberando o princípio ativo rapidamente, ou os implantes deliberação imediata, ou a partir do revestimento dos implantes de liberaçãoimediata.
Os comprimidos que compreendem um ou vários implantes deliberação imediata do agente hipnótico com duração de ação longa e um ouvários implantes de liberação prolongada do agente hipnótico com duraçãode ação curta podem ser preparados do seguinte modo.
1) 0 comprimido pode consistir em uma mistura de implantes deliberação imediata e de implantes de liberação prolongada que compreen-dem os princípios ativos, embutidos em uma matriz que não contém princí-pio ativo.
2) Alternativamente, os implantes que contêm os dois agenteshipnóticos podem ser embutidos em uma matriz que contém ela própria umdos dois agentes terapêuticos.
De acordo com uma outra forma, os implantes de liberação pro-longada podem ser revestidos com uma camada que compreende o princí-pio ativo e excipientes, que permitem uma liberação imediata a partir dessacamada de revestimento, embutida em uma matriz isenta de princípio ativo.
A matriz que circunda os implantes é formulada de modo que acompressão em comprimidos não interfere com a integridade da membranaque circunda os implantes.
O comprimido de desagrega quando ele está em contato comum fluido, liberando assim o agente com duração de ação longa rapidamen-te, a partir da matriz ou dos implantes de liberação imediata, ou a partir dosrevestimentos dos implantes de liberação imediata, e liberando em seguida oagente com duração de ação curta, a partir dos implantes de liberação pro-longada.
A composição farmacêutica da invenção pode também se apre-sentar sob a forma de um comprimido multicamadas.
Um tal comprimido multicamada compreende:- uma ou várias camadas de liberação imediata, cada uma delascontendo uma dose de agente hipnótico com duração de ação longa e even-tualmente uma dose de agente hipnótico com duração de ação curta;
- uma ou várias camadas de liberação prolongada, cada umadelas contendo uma dose de agente hipnótico com duração de ação curta;
- uma ou várias camadas de liberação prolongada, cada umadelas contendo uma dose de agente hipnótico com duração de ação curta e;
- eventualmente uma camada suplementar que não contémprincípio ativo mas que compreende polímeros hidrófilos tais como os deri-vados de celulose, por exemplo da hidroxipropilcelulose, da hidroxietilcelulo-se, da hidroximetilcelulose, ou agentes diluentes solúveis tais como a Iacto-se, o sorbitol, o manitol, um ou vários outros polímeros e/ou um ou váriosoutros excipientes solúveis, essa camada modulando a liberação do princí-pio ativo a partir da camada de liberação prolongada.
Cada camada contém eventualmente outros excipientes, parapermitir uma boa compressão, lubrificação, ligação do comprimido.
Uma outra forma de realização consiste em um núcleo quecompreende o agente hipnótico com duração de ação curta, eventualmentecom um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável. O núcleo é revestidocom uma camada de polímero que contém o agente hipnótico com duraçãode ação Iinga que é liberado rapidamente ou imediatamente por contato comos fluidos, enquanto que o agente hipnótico com duração de ação curta éliberado a partir do núcleo.
Eventualmente, o núcleo e a camada de revestimento podemser formulados para permitir uma liberação no cólon.
Cada constituinte do comprimido com revestimento múltiplo po-dem compreender outros excipientes, para permitir uma boa compressão,lubrificação e ligação. Processos de preparação de comprimidos multicama-das e de comprimidos com revestimento múltiplo são descritos notadamenteem W. C. Gunsel, Compression coated and Iayer tablets in pharmaceuticaldosage forms: tablets, Vol. 1, editado por H. A. Lieberman e L. Lachman,Dekker Ν. Y. (1980).Exemplo 1. Estudo dos efeitos da associação de um modulador dos recepto-res GABA e de um inibidor dos receptores 5HT2A sobre o sono
Para esse estudo são utilizados quatro grupos de ratos machosSprague-Dawley, cada grupo compreendendo de 5 a 9 ratos.
O grupo A recebe eplivanserina (via oral, hemifumarato) a umadose de 3 mg/kg por via oral.
O grupo B recebe zolpidem (via oral, hemitartarato) a uma dosede 3 mg/kg por via oral.
O grupo C recebe (via oral) em associação 3 mg/kg por via oralde hemifumarato de eplivanserina e 3 mg/kg de hemitartarato de zolpidem,os dois compostos sendo administrados a 5 minutos de intervalo.
Finalmente, o grupo D recebe zolpidem (via oral, hemitartarato)a uma dose de 10 mg/kg por via oral.
Os dados são registrados no dia 0 (dia de referência), em queos animais recebem unicamente um veículo (água destilada e metilcelulose)e no dia 1 em que os animais recebem os princípios ativos.
Os dados são registrados durante 6 horas todos os dias, osprincípios ativos sendo administrados 15 minutos antes do início do registro.
Os resultados obtidos são dados na tabela I abaixo.
Tabela I
<table>table see original document page 15</column></row><table>
*: ρ >0,05**: ρ < 0,01.
Na tabela 1, os resultados são expressos em porcentagem emrelação aos grupos controles que só recebem o veículo, exceto indicação emcontrário.
NREM: Non-Rapid Eye Mouvement.
Duração de vigília: duração total de vigília durante as 6 horas deregistro.
Duração de sono NREM: duração total de sono NREM duranteas 6 horas de registro.
Latência de aparecimento do sono NREM: tempo medido a par-tir do início do registro até o momento do primeiro período de sono NREM.
Duração média dos períodos de sono NREM: duração do sonoNREM/número de períodos de sono NREM durante as 6 horas de registro.
É revelado pela tabela I acima que a dose oral de 3 mg/kg deeplivanserina não tem efeito nem sobre a duração de vigília nem sobre aduração de sono NREM, mas induz um aumento da duração média dos pe-ríodos de sono NREM (e uma diminuição do número médio dos períodos desono NREM).
O zolpidem a uma dose de 3 mg/kg também não tem efeito esta-tístico significativo sobre as variáveis do sono, exceto um aumento do núme-ro médio de períodos de sono NREM.
A associação eplivanserina a 3 mg/kg e zolpidem a 3 mg/kg in-duz um aumento do tempo de sono NREM ligado a um forte aumento daduração média dos períodos de sono NREM, o número médio de períodosde sono NREM permanecendo praticamente sem modificação. O efeito hip-nótico dura cerca de 3 horas nos ratos.
A associação de doses de eplivanserina e de zolpidem inefica-zes quando elas são utilizadas sozinhas, permite portanto obter um efeitohipnótico marcado no rato, similar ao efeito observado com uma dose maisforte de zolpidem utilizado sozinho.
Além disso, o bloqueio dos receptores 5HT2A pela eplivanserinafavorece a manutenção das fases de sono NREM, como é mostrado peloaumento da duração média dos períodos de sono NREM.
A associação da invenção permite portanto obter um efeito posi-tivo sobre a indução e a qualidade do sono, efeito que não é obtido com umsó agente hipnótico, mesmo a uma dose mais elevada.
Exemplo 2. Preparação de uma qélula que contém eplivanserina e zolpidem
É preparada abaixo uma gélula que contém, sob a forma decomprimidos de pequeno tamanho, fumarato de eplivanserina como agentehipnótico com duração de ação longa, a uma dose de 1,18 mg e hemitartara-to de zolpidem como agente hipnótico com duração de ação curta, a umadose de 6,22 mg.
O comprimido de eplivanserina contém os ingredientes indica-dos na tabela Il abaixo.
Tabela Il
<table>table see original document page 17</column></row><table>
1: Pharmatose DMV
2: Starch 1500
3: Ac-di-sol (FMC).
Prepara-se previamente a mistura fumarato de eplivanserina,Iactose monoidratada, amido gelatinizado, croscarmelose de sódio e estea-rato de sódio. A mistura é em seguida colocada em um misturador bicônicodurante trinta minutos. A mistura homogênea é em seguida comprimida utili-zando-se para isso uma máquina de comprimir rotativa clássica sob a formade comprimidos de 50 mg.
O comprimido de hemitartarato de zolpidem tem a composiçãoindicada na tabela Ill abaixo.Tabela III
<table>table see original document page 18</column></row><table>
4: Avicel (FMC)
5: Pharmacoat 606 (Shin-Etsu).
Mistura-se juntos o hemitartarato de zolpidem, a lactose, a celu-lose microcristalina, a hidroxipropilmetilcelulose e a carboximetilcelulose desódio, e depois granula-se com água. O granulado é em seguida secado ecalibrado. O granulado é em seguida misturado com o estearato de magné-sio e comprimido em uma massa de 60 mg por comprimido, utilizando-separa isso uma máquina de comprimir rotativa.
Em seguida os comprimidos dosados a 1,18 mg de fumarato deeplivanserina e a 6,42 mg de hemitartarato de zolpidem são introduzidos emuma gélula dura de gelatina.
Os perfis de dissolução das gélulas podem ser medidos utilizan-do-se para isso um aparelho Il da Farmacopéia US, com dois meios de dis-solução:
- 900 ml de ácido clorídrico 0,01 M e
- 900 ml de um tampão de fosfato de potássio 0,05 M a pH 6,8mantido a 37 +/- 0,5°C, com agitação (50 rpm).
Exemplo 3. Preparação de uma gélula que compreende um comprimido deliberação imediata de eplivanserina e um comprimido de liberação prolonga-da de zolpidem.
Prepara-se os comprimidos de liberação imediata de fumaratode eplivanserina de acordo com o processo descrito no exemplo 2 acima.
Prepara-se o comprimido de liberação prolongada de hemitarta-rato de zolpidem de acordo com o método descrito no exemplo 2 acima paraobter um comprimido que apresenta a composição indicada na tabela IV a-baixo.
Tabela IV
<table>table see original document page 19</column></row><table>
5 6: Pharmatose (DMV)7: Metolose 90SH40008: Avicel PH 102 (FMC).
São utilizados os mesmos métodos de granulação úmida e decompressão que aqueles descritos para o hemitartarato de zolpidem no e-xemplo 2 acima. São preparadas gélulas que contêm um ou vários compri-midos de liberação prolongada de 50 mg que contêm 5 mg de zolpidem base(que correspondem a 6,22 mg de hemitartarato de zolpidem) e um ou várioscomprimidos de liberação imediata de 50 mg que contêm 1 mg de eplivanse-rina base (que corresponde a 1,18 mg de fumarato de eplivanserina).
Os perfis de dissolução in vitro das gélulas assim preparadaspodem ser estabelecidos utilizando-se para isso o método descrito no exem-plo 2 acima.
Exemplo 4. Preparação de uma qélula que compreende uma mistura de im-plantes de liberação imediata de eplivanserina e de implantes de liberaçãoimediata de zolpidem
Prepara-se uma suspensão de 59 g de fumarato de eplivanseri-na (que correspondem a 50 g de eplivanserina base) e de 100 g de povidona(Pladone Κ29/32, BASF) em 670 g de etanol. 750 g dessa suspensão sãoem seguida pulverizados em 1060 g de microgrânulos de tamanho 16-18mesh, utilizando-se um secador de leito fluidizado.
Prepara-se em seguida uma suspensão de 62,2 g de tartaratode zolpidem (que correspondem a 50 g de zolpidem base) e de 100 g depovidona (Pladone K29/32, BASF) em 670 g de etanol. 750 g dessa suspen-são são em seguida pulverizados em 1060 g de microgrânulos de tamanhomalha 16-18, utilizando-se um secador de leito fluidizado.
Prepara-se uma mistura dos dois implantes, com uma relaçãode 1 parte em peso de fumarato de eplivanserina para 5 partes de tartaratode zolpidem. Essa mistura é introduzida em uma gélula dura de gelatina,para dar uma quantidade total de 1 mg de eplivanserina sob a forma de base(que corresponde a 1,18 mg de fumarato de eplivanserina) e 5 mg de zolpi-dem sob a forma de base (que correspondem a 6,22 mg de tartarato de zol-pidem). A quantidade de cada um dois implantes pode ser modificada paraajustar a dose.
Os perfis de dissolução in vitro das gélulas assim preparadaspodem ser estabelecidos utilizando-se para isso o método descrito no exem-plo 2 acima.
Exemplo 5. Preparação de uma gélula que compreende uma mistura de im-plantes deliberação imediata de eplivanserina e de implantes de liberaçãoprolongada de zolpidem
Os implantes de liberação imediata de fumarato de eplivanserinasão preparados tal como descrito no exemplo 4 acima.
Implantes de hemitartarato de zolpidem são preparados tal co-mo descrito no exemplo 4 acima.
Prepara-se uma solução que compreende 25 g de copolímerometacrilato (Eudragit TM RL 100, Rohm Pharma), 143 g de copolímero me-tacrilato (Eudragit TM RS 100, Rohm Pharma) e 18,7 g de citrato de etila(Eudrafex TM, Rohm Pharma) em 1180 g de uma mistura isopropa-nol/acetona 60:40 (peso/peso).
Os implantes de hemitartarato de zolpidem são revestidos comessa mistura de polímeros, por pulverização em um secador de leito fluidiza-do, a quantidade final de revestimento representando 20% em peso da mas-sa de implante não revestido.
Depois de maturação dos implantes a 35°C durante 24 horas,prepara-se uma mistura dos implantes revestidos de hemitartarato de zolpi-dem e dos implantes de fumarato de eplivanserina, na proporção de 1:2 (e-plivanserina/zolpidem), e essa mistura é introduzida em gélulas de gelatinapara dar uma quantidade por gélula que corresponde a 5 mg de eplivanseri-na base e de 10 mg de zolpidem base.
Os perfis de dissolução in vitro das gélulas assim preparadaspodem ser estabelecidos utilizando-se para isso o método descrito no exem-plo 2 acima.
Exemplo 6. Preparação de um comprimido que compreende implantes deliberação imediata de eplivanserina e implantes de liberação imediata dezolpidem
Os implantes de fumarato de eplivanserina e de hemitartarato dezolpidem são preparados de acordo com o método descrito no exemplo 4acima.
Prepara-se uma mistura de dois implantes em uma relação empeso de 1 parte de fumarato de eplivanserina para 2 partes de hemitartaratode zolpidem, e acrescenta-se 0,1% de estearato de magnésio. A mistura éem seguida colocada em um misturador bicônico durante 30 minutos.
A mistura homogênea é em seguida comprimida utilizando-separa isso uma máquina de comprimir rotativa clássica, para dar um compri-mido que contém 5,9 mg de fumarato de eplivanserina (que correspondem a5 mg de eplivanserina sob a forma de base) e 12,44 mg de hemitartarato dezolpidem (que correspondem a 10 mg de zolpidem sob a forma de base).
Os perfis de dissolução in vitro das gélulas assim preparadaspodem ser estabelecidos utilizando-se para isso o método descrito no exem-pio 2 acima.
Exemplo 7. Preparação de um comprimido que compreende implantes deliberação imediata de eplivanserina e implantes de liberação prolongada dezolpidem
Prepara-se os implantes de liberação imediata de fumarato deeplivanserina de acordo com o processo descrito no exemplo 4 e implantesde liberação prolongada de zolpidem de acordo com o processo descrito noexemplo 5.
Prepara-se uma mistura de dois implantes em uma relação empeso de 2 partes de fumarato de eplivanserina para 6 partes de hemitartara-to de zolpidem, e acrescenta-se 0,2% de fumarato estearil de magnésio.
Transfere-se em seguida a mistura para um misturador bicônico durante 30minutos. A mistura homogeneizada é em seguida comprimida utilizando-separa isso uma máquina de comprimir rotativa clássica para obter comprimi-dos que contêm uma quantidade total de 4,72 mg de fumarato de eplivanse-rina (que correspondem a 4 mg de eplivanserina base) e de 14,93 mg dehemitartarato de zolpidem (que correspondem a 12 mg de zolpidem base).
Os perfis de dissolução in vitro das gélulas assim preparadaspodem ser estabelecidos utilizando-se para isso o método descrito no exem-plo 2 acima.
Exemplo 8. Preparação de um comprimido entérico revestido de liberaçãoprolongada que compreende implantes de liberação imediata de eplivanseri-na e implantes de liberação imediata de zolpidem.
Prepara-se comprimidos que compreendem ao mesmo tempofumarato de eplivanserina e hemitartarato de zolpidem de acordo com o pro-cesso descrito no exemplo 6.
Reveste-se em seguida os comprimidos de acordo com o pro-cesso descrito abaixo.
Prepara-se uma solução de 46 g de copolímero metacrilato (Eu-dragit TM RL 100, Rohm Pharma), 295 g de copolímero metacrilato (EudragitTM RS 100, Rohm Pharma) e 40 g de citrato de etila (Eudrafex TM, RohmPharma) em 2280 g de uma mistura isopropanol/acetona 65:35 (peso/peso).
Os comprimidos que compreendem 3,93 mg de fumarato de e-plivanserina e 12,44 mg de hemitartarato de zolpidem são revestidos com amistura polimérica, por pulverização em um sistema de tipo "coating pan", aquantidade final de revestimento sendo de 5 a 10% em peso da massa deimplante sem revestimento.
Exemplo 9. Preparação de um comprimido bicamadas que compreende umacamada de liberação imediata de eplivanserina e uma camada de liberaçãoimediata de zolpidem.
Prepara-se granulados A por mistura a seco e granulados B pormistura úmida tal como descrito no exemplo 2 e de acordo com as composi-ções indicadas na tabela V abaixo.
Tabela V
<table>table see original document page 23</column></row><table>
9:Pharmatose(DMV)
10: Starch 1500 (CoIorcon)
11:Ac-di-sol (FMC)
12: Blanose (AquaIon)
13: Brentag AG
14: Avicel PH 102 (FMC)
15: Pharmacoat 606 (Shin-Etsu).
Comprime-se em seguida as misturas em um comprimido bica-madas utilizando-se para isso uma máquina de comprimir alternativa, a pri-meira camada de liberação imediata de uma massa de 200 mg do granulado
A compreendendo 5,90 mg de fumarato de eplivanserina (que correspondema 5 mg de eplivanserina base) e a segunda camada de liberação imediata deuma massa de 200 mg do granulado B compreendendo 12,44 mg de hemi-tartarato de zolpidem (que correspondem a 10 mg de zolpidem base).
Os perfis de dissolução in vitro das gélulas assim preparadaspodem ser estabelecidos utilizando-se para isso o método descrito no exem-plo 2 acima.
Exemplo 10. Preparação de um comprimido bicamadas que compreendeuma camada de liberação imediata de eplivanserina e uma camada de libe-ração prolongada de zolpidem.
Prepara-se granulados C por mistura a seco e granulados D pormistura úmida tal como descrito no exemplo 2 e de acordo com as composi-ções indicadas na tabela Vl abaixo.
Tabela Vl
<table>table see original document page 24</column></row><table>
16: Pharmatose (DMV)17: Starch 1500 (CoIorcon)
18: Ac-di-sol (FMC)
19: Blanose (AquaIon)
20: Brentag AG
21: Avicel PH 102 (FMC)
22: Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu)
23: Brentag AG.
Comprime-se as misturas em um comprimido bicamadas utili-zando-se para isso uma máquina de comprimir alternativa, a primeira cama-da de liberação imediata de uma massa de 150 mg do granulado C compre-endendo 4,425 mg de fumarato de eplivanserina (que correspondem a 3,75mg de eplivanserina base) e a segunda camada de liberação prolongada deuma massa de 200 mg do granulado D compreendendo 15,50 mg de hemi-tartarato de zolpidem (que correspondem a 12,45 mg de zolpidem base).
Os perfis de dissolução in vitro das gélulas assim preparadaspodem ser estabelecidos utilizando-se para isso o método descrito no exem-plo 2 acima.
Exemplo 11. Preparação de um comprimido de três camadas que compre-ende uma camada de liberação imediata de eplivanserina. uma camada ina-tiva e uma terceira camada de liberação prolongada de zolpidem.
Prepara-se granulados E e F por mistura a seco e granulados Gpor mistura úmida tal como descrito no exemplo 2 e de acordo com as com-posições indicadas na tabela Vll abaixo.
Tabela Vll
<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>
24: Pharmatose (DMV)25: Starch 1500 (CoIorcon)26: Ac-di-sol (FMC)27: Blanose (AquaIon)28: Brentag AG29: Avicel PH 102 (FMC)30: Brentag AG31: Pharmaeoat (Shin-Etsu).
Comprime-se as misturas tal como descrito no exemplo 9 emum comprimido de três camadas, uma camada externa de uma massa de125 mg do granulado E compreendendo 2,95 mg de fumarato de eplivanse-rina (que correspondem a 2,5 mg de eplivanserina base), uma camada in-termediária de uma massa de 125 mg do granulado F e uma terceira cama-da externa de uma massa de 300 mg do granulado G compreendendo 15mg de hemitartarato de zolpidem (que correspondem a 12,06 mg de zolpi-dem base).Exemplo 12. Preparação de um comprimido revestido seco que compreendeum núcleo interno de zolpidem e um revestimento externo de eplivanserina.
Prepara-se granulados do modo descrito no exemplo 2, combase nas composições indicadas na tabela Vlll abaixo.
Tabela Vlll
<table>table see original document page 27</column></row><table>
32: Pharmatose (DMV)
33: Avicel PH 102 (FMC)
34: Metolose 90SH4000
35: Brentag AG
36: Blanose (Aqualon).
O granulado que forma o núcleo interno é comprimido em pe-quenos comprimidos utilizando-se para isso uma máquina de comprimir al-ternativa, antes de efetuar a operação de revestimento a seco com a segun-da camada. Essa operação dá comprimidos de liberação prolongada de 80mg, que contêm 12,44 mg de hemitartarato de zolpidem (que correspondema 10 mg de zolpidem base).
O granulado que forma a camada externa de revestimento écomprimido utilizando-se para isso uma máquina de comprimir rotativa, quepermite incluir os pequenos comprimidos de núcleo interno. A camada exter-na possui uma massa de 301 mg e contém 5,9 mg de fumarato de eplivan-serina (que correspondem a 5 mg de eplivanserina base).
De acordo comum outro de seus aspectos, a invenção tem co-mo objeto a utilização de pelo menos um agente hipnótico com duração deação longa em combinação com pelo menos um agente hipnótico com dura-ção de ação curta, para a preparação de um medicamento destinado a pre-venir e/ou a tratar as perturbações do sono tais como descritas no que pre-cede, notadamente a insônia.
Claims (20)
1. Associação de pelo menos um agente hipnótico com duraçãode ação curta escolhido entre um modulador dos receptores GABA-A, umabenzodiazepina, uma fenotiazina, um derivado de melatonina, um agonistados receptores à melatonina com pelo menos um agente hipnótico com du-ração de ação longa escolhido entre um modulador dos receptores GABA-A,uma benzodiazepina, um antagonista dos receptores 5HT2A, um moduladordos íons cálcio.
2. Associação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o agente hipnótico com duração de ação curta está presen-te sob uma formulação galênica adaptada para uma liberação imediata ouprolongada, e o agente hipnótico com duração de ação longa está presentesob uma formulação galênica adaptada para uma liberação imediata.
3. Associação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zada pelo fato de que o agente hipnótico com duração de ação curta é o zol-pidem, o zopiclone, o eszopiclone, o zaleplon, a melatonina, o ramelteon, otriazolam, o etizolam, o brotizolam, o indiplon, sob a forma de base ou de salde adição, hidrato ou solvato, assim como seus derivados e/ou misturas.
4. Associação de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o agente hipnótico com duração de a-ção longa é a eplivanserina, o temazepam, o clonazepam, o gaboxadol, apregabalina, sob a forma de base ou de sal de adição, hidrato ou solvato,assim como seus derivados e/ou misturas.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que elacompreende, como princípio ativo, pelo menos um agente hipnótico com du-ração de ação curta escolhido entre um modulador dos receptores GABA-A,uma benzodiazepina, um derivado de melatonina, um agonista dos recepto-res à melatonina e pelo menos um agente hipnótico com duração de açãolonga escolhido entre um modulador dos receptores GABA-A, uma benzodi-azepina, um antagonista dos receptores 5HT2A, um modulador dos íons cál-cio ou um sal farmaceuticamente aceitável dos ditos agentes, assim comopelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de que o agente hipnótico com duração de ação curta é o zolpidem,o zopiclone, o eszopiclone, o zaleplon, a melatonina, o ramelteon, o triazo-lam, o brotizolam, o etizolam, o indiplon, sob a forma de base ou de sal deadição, hidrato ou solvato, assim como seus derivados e/ou misturas.
7. Composição de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracteri-zada pelo fato de que o agente hipnótico com duração de ação longa é aeplivanserina, o temazepam, o clonazepam, o gaboxadol, a pregabalina, soba forma de base ou de sal de adição, hidrato ou solvato, assim como seusderivados e/ou misturas.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-5 a 7, caracterizada pelo fato de que o agente hipnótico com duração de a-ção curta é o zolpidem ou um de seus sais e pelo fato de que o agente hip-nótico com duração de ação longa é a eplivanserina ou um de seus sais.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações-5 a 8, caracterizada pelo fato de que o agente hipnótico com duração de a-ção curta e o agente hipnótico com duração de ação longa são liberados demodo imediato.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 8, caracterizada pelo fato de que o agente hipnótico com duraçãode ação curta é liberado de modo prolongado e pelo fato de que o agentehipnótico com duração de ação longa é liberado de modo imediato.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 10, caracterizada pelo fato de que ela consiste em uma gélula quecompreende um ou vários comprimidos de liberação imediata que contém oagente hipnótico com duração de ação curta e um ou vários comprimidos deliberação imediata que contêm o agente hipnótico com duração de ação longa.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 10, caracterizada pelo fato de que ela consiste em uma gélula quecompreende um ou vários comprimidos de liberação prolongada que contêmo agente hipnótico com duração de ação curta e um ou vários comprimidosde liberação imediata que contêm o agente hipnótico com duração de açãolonga.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 10, caracterizada pelo fato de que ela consiste em uma gélula quecompreende uma mistura de implantes de liberação imediata do agente hip-nótico com duração de ação curta e de implantes de liberação imediata doagente hipnótico com duração de ação longa.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 10, caracterizada pelo fato de que ela consiste em uma gélula quecompreende uma mistura de implantes de liberação prolongada do agentehipnótico com duração de ação curta e de implantes de liberação imediatado agente hipnótico com duração de ação longa.
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 10, caracterizada pelo fato de que ela consiste em um comprimidoque contém implantes de liberação imediata do agente hipnótico com dura-ção de ação curta e do agente hipnótico com duração de ação longa.
16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 10, caracterizada pelo fato de que ela consiste em um comprimidoque contém implantes de liberação prolongada do agente hipnótico com du-ração de ação curta e implantes de liberação imediata do agente hipnóticocom duração de ação longa.
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 10, caracterizada pelo fato de que ela consiste em um comprimidorevestido entérico de liberação prolongada que compreende implantes delibertação imediata do agente hipnótico com duração de ação longa e im-plantes de liberação imediata do agente hipnótico com duração de ação cur-ta.
18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 10, caracterizada pelo fato de que ela consiste em um comprimidomulticamada que compreende:(a) uma ou várias camadas de liberação imediata, cada umadelas contendo uma dose de agente hipnótico com duração de ação longa eeventualmente uma dose de agente hipnótico com duração de ação curta;(b) uma ou várias camadas de liberação prolongada, cada umadelas contendo uma dose de agente hipnótico com duração de ação curta, eeventualmente(c) uma camada inativa que não contém agente hipnótico.
19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 5 a 10, caracterizada pelo fato de que ela consiste em um comprimidorevestido seco, caracterizada pelo fato de que ela compreende um núcleointerno de liberação prolongada que contém o agente hipnótico com duraçãode ação curta e pelo fato de que a camada de revestimento de liberação i-mediata contém o agente hipnótico com duração de ação longa.
20. Utilização de pelo menos um agente hipnótico com duraçãode ação longa, escolhido entre um modulador dos receptores GABA-A, umabenzodiazepina, um antagonista dos receptores 5HT2A, um modulador dosíons cálcio, em combinação com pelo menos um agente hipnótico com dura-ção de ação curta, escolhido entre um modulador dos receptores GABA-A,uma benzodiazepina, uma fenotiazina, um derivado de melatonina, um ago-nista dos receptores à melatonina, para a preparação de um medicamentodestinado a prevenir e/ou a tratar as perturbações do sono, notadamente asdissonias, as hipersonias, as parassonias, a apnéia do sono, a insônia, ainsônia primária, a insônia de manutenção do sono, a insônia ligada a umadoença mental, a insônia produzida por uma droga tal como a cafeína, o ál-cool, as anfetaminas, os opióides, os ansiolíticos.
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