CN117599027A - 包含作为活性成分的蕨素化合物及其衍生物的组合物，用于预防或治疗退行性脑疾病 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及预防或治疗退行性脑疾病的组合物，该组合物含有最为活性成分的蕨素化合物和其衍生物，更具体地，涉及用于预防或治疗退行性脑疾病的药物组合物和用于预防或减轻退行性脑疾病的食品组合物，所述药物组合物和食品组合物均含有作为有效成分的由化学式1定义的蕨素化合物或其衍生物。本发明的方法通过使用从蕨类植物提取的蕨素化合物及其衍生物，可以有利地用于提供预防或治疗退行性脑疾病的治疗剂，减轻退行性脑疾病的食品或促进认知功能的功能性食品。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗退行性脑疾病的组合物，该组合物含有作为活性成分的蕨素化合物及其衍生物，本发明尤其涉及一种用于预防或治疗退行性脑疾病的药物组合物和一种用于预防或减轻退行性脑疾病的食品组合物，这些药物组合物和食品组合物均包括作为活性成分的由化学式1定义的蕨素化合物或其衍生物。
背景技术
本申请要求于2017年6月16日提交的韩国专利申请第10-2017-0076701号和于2017年6月21日提交的韩国专利申请第10-2017-0078655号的优先权，这两篇的全部内容通过引用并入本文。
痴呆是一种综合征，其中由于对神经细胞的损害和神经细胞的丧失，导致记忆、注意力、语言和认知的严重损害会在很长一段时间内恶性发展，最终导致智力和社会活动能力下降。在引起痴呆的疾病中代表性的是阿尔茨海默氏病。根据阿尔茨海默氏病的病因，它分为散发型和家族型，分别影响5％的65岁以上人群和20％的80岁以上人群(Launer etal.,1999,In:Iqbal et al.,(Eds.)Alzheimer’s Disease and related disorders:Etiology,Pathogenesis and Therapeutics,John Wiley&Sons,New York,NY,USA.pp.9-15)。尽管对80-90％的阿尔茨海默病病例了解甚少，但其致病机制通常是由淀粉样蛋白假说和胆碱能假说引起的。早老素(PS)1型和2型等基因突变的人在65岁之前罹患阿尔茨海默氏病的比例为100％。
根据淀粉样蛋白假说，阿尔茨海默氏病的症状主要由淀粉样蛋白β(以下简称“Aβ”)和过度磷酸化的tau蛋白引起，淀粉样蛋白β在脑组织神经细胞外部形成老年斑，而过度磷酸化的tau蛋白则在神经细胞内部形成一对螺旋状丝状体(Querfurth and Laferia,2010,N Engl J Med,362:329-344)。Aβ表示40-42个氨基酸的肽，是由APP的氨基酸序列通过β-和γ-分泌酶特异性代谢而形成的。据报道，Aβ分子自身聚集以引起神经毒性，突触损失和炎症(Cappari et al,Neurochem Res,2008,33:526-532)。tau蛋白与微管结合，起到维持细胞形态和骨骼的作用。过度磷酸化的tau蛋白与微管分离，破坏微管，并形成导致神经元死亡的神经原纤维缠结(Iqbal et al,Acta Neuropathol,2009,Acta Neuropathol,118(1):53-69)。
β分泌酶(β位点APP裂解酶1)，也称为BACE(β位点APP裂解酶)，是在产生淀粉样β分子中起最重要作用的酶。BACE有两种：BACE-1和BACE-2。其中，BACE-1占大部分β-分泌酶活性(约90％)，因此BACE-1对淀粉样β的产生负有更大责任(Vassar R.,Advanced DrugDelivery Review,2002,54:1589-1602)。因此，已经充分认识到选择性抑制BACE-1活性的物质作为阿尔茨海默氏型痴呆的治疗剂是有价值的。
乙酰胆碱是一种神经递质，在记忆和思维能力中发挥作用，在痴呆症患者的特定大脑部位不常见(Tricco et al.,2012,Syst Rev,28:1-31)。因此，乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)活性的抑制剂已被用于治疗痴呆症(Alzheimer's Association,Alzheimer’s Dement,2012,8:131-168)。
据报道，截至2008年，全球阿尔茨海默氏病患者约为2600万人，由于老年人口的增加，预计到2050年将增长到1亿多，但是基本治疗剂的发展进展非常缓慢。
市场上当前的药物中有保持恒定浓度的乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶抑制剂(如Aricept，Exelon，Reminy1等)和抑制Ca2+相关神经元细胞死亡的NMDA受体拮抗剂(美金刚)。但是，这些药剂仅用于减轻症状的进展。因此，迫切需要开发显示出更有效的治疗效果的治疗剂。
发明内容
技术问题
上述技术问题导致本公开，本发明人对退行性脑病的治疗进行了深入研究，结果发现蕨类植物提取物中含有新型蕨素类化合物及其衍生物，并且这些蕨素化合物及其衍生物通过抑制体内测定的BACE1、AChE和BChE的活性来治疗退行性脑病。
因此，本公开的目的是提供一种用于预防或治疗退行性脑病的药物组合物，其包含作为活性成分的由以下化学式1定义的蕨素化合物或其衍生物：
化学式1
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为H、OH，具有1-4个碳原子的烷基或醇或烷基-O-葡萄糖；并且
R7选自卤素、H、OH、O-烷基、O-烯基、O-炔基、O-醇、O-羧基、O-醚、O-磺酸(-SO3H)、O-环烷基、O-杂环烷基、葡萄糖和O-葡萄糖中的一种。
本公开的另一个目的是提供一种制备根据权利要求1所述的蕨素化合物或衍生物的方法，该方法包括以下步骤：(a)将蕨类浸入水或具有1-4个碳原子的有机溶剂中以获得提取物；(b)将步骤(a)中获得的提取物用乙酸乙酯分馏；(c)通过浓度梯度色谱法分离纯化步骤(b)中得到的乙酸乙酯分馏物。
本公开的另一个目的是提供一种用于预防或减轻退行性脑病的食品组合物，其包含作为有效成分的由化学式1表示的蕨素化合物或其衍生物。
本公开的另一个目的是提供一种用于增强认知功能的食品组合物，其包含作为有效成分的由化学式1定义的蕨素化合物或其衍生物。
本公开的另一个目的是提供由化学式1定义的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗退行性脑病种的用途
本公开的另一个目的是提供一种用于向有需要的受试者施用有效量的组合物的方法，其中所述组合物含有作为有效成分的由化学式1定义的化合物及其药学上可接受的盐。
本公开的另一个目的是提供由化学式1定义的化合物或其盐在制备用于增强认知功能的试剂中的用途。
本公开的另一个目的是提供一种增强认知功能的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，该组合物包含作为有效成分的由化学式1定义的化合物或其盐
本公开的另一个目的是提供由以下化学式2定义的新型化合物：
[化学式2]
本公开的另一个目的是提供一种制备该新型化合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)将蕨类浸泡在水或1-4个碳原子的有机溶剂中以获得提取物；(b)将步骤(a)中获得的提取物用乙酸乙酯分馏；(c)通过浓度梯度色谱法分离纯化步骤(b)中得到的乙酸乙酯分馏物。
本公开的另一个目的是提供一种用于预防或治疗退行性脑病的药物组合物，其包含作为有效成分的由以下化学式2定义的新化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一个目的是提供一种用于预防或减轻退行性脑病的食品组合物，其包含作为有效成分的由化学式2定义的新型化合物。
本公开的另一个目的是提供一种用于增强认知功能的食品组合物，其包含作为有效成分的由化学式2定义的新型化合物。
本公开的另一个目的是提供由化学式2定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备退行性脑疾病的治疗制剂中的用途。
本公开的另一个目的是提供治疗退行性脑疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含由化学式2定义的化合物或其作为有效成分的药学上可接受的盐的组合物。
本公开的另一个目的是提供由化学式2定义的化合物或其盐在制备用于增强认知功能的试剂中的用途。
本公开的另一个目的是提供一种增强认知功能的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，该组合物包含作为有效成分的化学式2所定义的化合物或其盐。
技术方案
为了实现该目的，本公开的一个方面提供了一种用于预防或治疗退行性脑病的药物组合物，其包含作为有效成分的由以下化学式1定义的蕨素化合物或其衍生物，：
[化学式1]
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为H、OH、具有1-4个碳原子的烷基或醇或烷基-O-葡萄糖；和
R7选自卤素、H、OH、O-烷基、O-烯基、O-炔基、O-醇、O-羧基、O-醚、O-磺酸(-SO3H)、O-环烷基、O-杂环烷基、葡萄糖和O-葡萄糖中的一种。
本公开的另一方面提供了一种制备根据权利要求1所述的蕨素化合物或衍生物的方法，该方法包括以下步骤：(a)将蕨类浸泡在水或具有1-4个碳原子的有机溶剂中以获得提取；(b)将步骤(a)中获得的提取物用乙酸乙酯分馏；(c)通过浓度梯度色谱法分离纯化步骤(b)中得到的乙酸乙酯分馏物。
本公开的另一方面提供了一种用于预防或减轻退行性脑病的食品组合物，其包含作为有效成分的由化学式1定义的蕨素化合物或其衍生物：
<化学式1>
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为H、OH、具有1-4个碳原子的烷基或醇或烷基-O-葡萄糖；和
R7选自卤素、H、OH、O-烷基、O-烯基、O-炔基、O-醇、O-羧基、O-醚、O-磺酸(-SO3H)、O-环烷基、O-杂环烷基、葡萄糖和O-葡萄糖中的一种。
本公开的另一方面提供了一种用于增强认知功能的食品组合物，其包含作为有效成分的由化学式1定义的蕨素化合物或其衍生物：
<化学式1>
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为H、OH、具有1-4个碳原子的烷基或醇或烷基-O-葡萄糖；和
R7选自卤素、H、OH、O-烷基、O-烯基、O-炔基、O-醇、O-羧基、O-醚、O-磺酸(-SO3H)、O-环烷基、O-杂环烷基、葡萄糖和O-葡萄糖中的一种。
本公开的另一方面提供了由化学式1定义的化合物或其盐在制备用于治疗退行性脑病的药剂中的用途。
本公开的另一方面提供了用于治疗退行性脑疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含作为有效成分的由化学式1定义的化合物或其盐。
本公开的另一方面提供了由化学式1定义的化合物或其盐在制备用于增强认知功能的试剂中的用途。
本公开的另一方面提供了用于增强认知功能的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含作为有效成分的化学式1定义的化合物或其盐。
本公开的另一方面提供由以下化学式2定义的新颖化合物：
[化学式2]
本公开的另一方面提供了制备所述新型化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将蕨类浸入水或1-4个碳原子的有机溶剂中以获得提取物；(b)将步骤(a)中获得的提取物用乙酸乙酯分馏；(c)通过浓度梯度色谱法分离纯化步骤(b)中得到的乙酸乙酯分馏物。
本公开的另一方面提供了一种用于预防或治疗退行性脑病的药物组合物，其包含由作为有效成分的由以下化学式2定义的新化合物或由其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面提供了一种用于预防或减轻退行性脑病的食品组合物，其包含作为有效成分的由化学式2定义的新型化合物。
本公开的另一方面提供了一种用于增强认知功能的食品组合物，其包含作为有效成分的由化学式2定义的新型化合物。
本公开的另一方面是提供由化学式2定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备退行性脑疾病的治疗制剂中的用途。
本公开的另一方面提供了用于治疗退行性脑疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含作为有效成分的化学式2所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面提供了由化学式1定义的化合物或其盐在制备用于增强认知功能的试剂中的用途。
本公开的另一方面提供了一种增强认知功能的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，该组合物包含作为有效成分的化学式2所定义的化合物或其盐下面，将给出本公开的详细描述。
本公开提供了一种用于预防或治疗退行性脑病的药物组合物，其包含作为有效成分的由以下化学式1定义的蕨素化合物或其衍生物：
[化学式1]
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地为H、OH、具有1-4个碳原子的烷基或醇或烷基-O-葡萄糖；和
R7选自卤素、H、OH、O-烷基、O-烯基、O-炔基、O-醇、O-羧基、O-醚、O-磺酸(-SO3H)、O-环烷基、O-杂环烷基、葡萄糖和O-葡萄糖中的一种。
本文所用的术语“烷基”用于描述带有1-4个碳原子的直链或支链烷基的自由基或该自由基的一部分，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
如本文所用，术语“烯基”是指其中具有一个或多个双键的2-10个碳原子(例如，C2-C10)的直链或支链单价或二价烃。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、亚丙烯基、烯丙基和1，4-丁二烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指其中具有一个或多个三键的2-10个碳原子(例如，C2-C10)的直链或支链的单价或二价烃。炔基的实例包括但不限于乙炔基、乙烯、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和1-甲基-2-丁炔基。
如本文所用，术语“醇”用于描述具有1-4个碳原子的直链或支链的醇或烷氧基。自由基的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及其烷氧基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
如本文所用，术语“卤素”是指卤素基团中的元素，例如氟、氯、溴和碘。在本公开中，R7可优选为氯。
本发明的蕨素化合物或其衍生物是在蕨类中发现的倍半萜类，其特征在于它们是从蕨类提取物中纯化的。本公开内容的蕨素化合物或其衍生物的实例包括但不限于蕨素A、蕨素B、蕨素C、蕨素D、蕨素J、蕨素M、蕨素P、蕨素S、蕨素Z、蕨素甙A、蕨甙A2、蕨甙B、蕨甙C、蕨甙D、蕨甙N、蕨甙P、蕨甙Z和硫酸化蕨素C。
另外，本发明的蕨素化合物可以具有非芳香族双键和至少一个不对称中心，并且可以作为外消旋体或外消旋混合物、单一对映体、单独的非对映体、非对映体混合物或顺式异构体或反式异构体或所有异构体的形式，优选顺式或反式异构体。
例如，蕨素C可以是(2R，3S)-蕨素C，(2S，3S)-蕨素C，(2R，3R)-蕨素C和(2S，3R)-蕨素C的异构体之一。
蕨甙C可采取(2S，3R)-蕨素C或(2R，3R)-蕨素C的异构形式。
磺化蕨素C可以是(2R，3S)-磺化蕨素C或(2S，3S)-磺化蕨素C的形式。
根据本发明的蕨素化合物或其衍生物可以与天然资源分离，或者可以通过本领域已知的化学合成方法制备，用于新型化合物。
优选地，可以从天然植物中分离和纯化本公开的蕨素化合物或其衍生物。即，化合物或衍生物可以使用用于提取和分离物质的常规方法从整个植物或其一部分中获得。为了获得所需的提取物，茎，根或叶可以在水或合适的有机溶剂中适当地干燥和浸软。期望的提取物可以使用本领域技术人员已知的纯化方法来纯化。优选地，本发明的蕨素化合物或衍生物可以从蕨类中分离和纯化。
举例来说，蕨类可以是碗蕨科或凤尾蕨科的植物。所述植物的非限制性实例包括Dennstaedtia scandens,Histiopteris incisa,Microlepia speluncae,Pteridiumaquilinum var.latiusculum,Pteridium revolutum,Hypolepis punctata,Ceratopteristhalictroides,Pteris fauriei,Pteris dimidiate,and Pteris ensiformi。这些植物遍布世界各地，在乌来乡、台北县、大屯山和台北市尤其容易找到。
本发明的蕨素化合物及其衍生物可以通过包括以下步骤的方法分离和纯化：
(a)将蕨类植物浸泡在水或具有1-4个碳原子的有机溶剂的有机溶剂中以获得提取物；
(b)用乙酸乙酯或丁醇分馏步骤(a)的提取物；和
(C)通过浓度梯度色谱法分离并纯化乙酸乙酯分馏物或丁醇分馏物。
在步骤(a)中，蕨类植物可以整体使用或以干燥形式使用。可以通过将干燥的蕨类植物在研磨机中研磨来获得粉状的蕨类植物，进而提高蕨类植物提取率。对于干燥蕨类植物，可以使用在阳光下干燥，在阴凉处干燥，热风干燥，冻干和自然干燥的任何方法，优选热风干燥和冻干。
用于从蕨类植物中浸泡出提取液的具有1-4个碳原子的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、醚，氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、环己烷、二氯甲烷或石油醚。在本公开的一个实施方案中，蕨类植物浸泡在水中。
在步骤(b)中，将在步骤(a)中获得的提取物分馏。在这方面，分配和提取用乙酸乙酯或丁醇进行。
使用浓度梯度色谱分离步骤(b)中获得的乙酸乙酯分馏物或丁醇分馏物。在色谱法的上下文中，具有各种合成树脂如硅胶，活性氧化铝等装入柱中的柱色谱法和高效液相色谱法(HPLC)可以单独使用或一起使用。优选地，可以将步骤(b)中获得的乙酸乙酯分馏物或丁醇分馏物装入硅胶柱中，然后从硅胶柱中洗脱各种分馏物，同时通过调节洗脱液的组成逐渐增加洗脱液的极性。在上述方法中的分馏物中，可以对活性分馏物再次进行浓度梯度硅胶色谱，其中通过调节洗脱液的组成逐渐增加洗脱液的极性。然而，化合物的提取和分离不限于上述方法。
在步骤(c)中，通过浓度梯度色谱法对步骤(b)中获得的乙酸乙酯分馏物或丁醇分馏物进行分离和纯化通过浓度梯度色谱法。
在色谱法的上下文中，各种合成树脂如硅胶，活性氧化铝等装入柱中的柱色谱法和高效液相色谱法(HPLC)可以单独使用或一起使用。优选地，可以使用高效液相色谱法分离或纯化新化合物。
可用于分离化合物的方法是本领域众所周知的。例如，可以参考[Takahashi etal,Phytother.Res,2004,18,573,Sheridan et al,Planta Med.,1999,65,271,Nagao etal.,Mutation Research,1989,215,173,Murakami et al.,Chem.Pharm.Bull,1976,24,2241,and Kuraishi et al.,Chem.Pharm.Bull,1985,33,2305]。化合物也可以通过化学合成方法合成。非天然存在的蕨素类化合物可以从天然存在的化合物转化而来(例如，参见[Banerji et al,Tetrahedron Letters,1974,15,1369,Hayashi et al.,TetrahedronLetters,1991,33,2509,and McMorris et al.,J.Org.Chem.,1992,57,6876])，或者可以使用本领域已知的方法新合成。
可用于合成蕨素类化合物，用于合成化学转化和保护基团(保护和脱保护)的方法是本领域已知的。例如，可以参考[R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wileyand Sons(1994)；andL.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1995)及其后续版本]。
在本公开的一个实施方案中，将200-500g蕨类浸泡在热水中，并将得到的水热提取物加入到乙酸乙酯(EA)中并与乙酸乙酯(EA)充分混合。然后，将乙酸乙酯分馏物溶解在DMSO中，并在水中稀释，然后应用于柱色谱法，得到七个分馏物。通过HPLC分析分馏物，以提取新型化合物和化学式1的化合物(参见实施例1和图1至3)。分开地，将水热提取物加入到丁醇中并与丁醇充分混合。将得到的丁醇分馏物溶解在DMSO中，然后在水中稀释，然后应用于柱色谱法，得到九个分馏物。通过HPLC分析这些分馏物以提取本公开的化合物(参见实施例1和图1至3)。
退行性脑疾病随着中枢神经系统神经元退行性变化的产生而引起各种症状。在大多数情况下，由于该疾病自发病以来就缓慢发展，因此患者自出生起就已经正常生活了很长一段时间，直到出现症状。另外，退行性脑病一旦发生，将在数年或数十年中逐渐发展直至患者死亡。在大多数情况下，患者有该疾病的家族病史。
本公开的退行性脑疾病的实例包括但不限于帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、老年性痴呆和肌萎缩性侧索硬化、脊髓小脑萎缩、图雷特氏综合征、弗里德里希氏共济失调、马查多-约瑟夫氏疾病、路易体痴呆、肌张力障碍、进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆。
预防，治疗或减轻退行性脑疾病的目的是预防，治疗或减轻疾病的症状。这些症状包括：
a)行为症状，例如睡眠障碍、精神错乱(包括精神波动)、攻击性和躁动；
b)心理症状，如幻觉、妄想、焦虑和沮丧；
c)运动症状，这意味着尽管运动功能保持完整，但运动能力却受损；以及
d)学习和认知障碍，例如，学习新信息或回忆先前学习的信息的能力受损(例如，社会记忆力受损)等。
可以将根据本公开内容的包含蕨素化合物或其衍生物的药物组合物单独或与药学上可接受的载体组合配制为合适的形式，并且可以进一步包含赋形剂或稀释剂。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指属于生理上可接受的并且是无毒的，从而在向人施用与其相关的成分时不引起过敏反应，例如胃部不适、头晕和类似反应。
药学上可接受的载体可以用于口服或肠胃外给药。口服载体的实例包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁和硬脂酸。另外，在本公开中可用于肽剂的药物递送中的各种口服物质。作为肠胃外给药的载体，可以使用水、合适的油、盐溶液、葡萄糖水溶液和乙二醇。在本公开中可以另外使用稳定剂和防腐剂。抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和抗坏血酸，可以合适地用作稳定剂。苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇都属于合适的防腐剂范围。除了上述成分以外，本公开的药物组合物还可包含润滑剂、保湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂等。对于其他药学上可接受的载体和制剂，可参考Remington's Pharmaceutical Sciences,19th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1995。
本公开的组合物可以以任何方式施用于包括人在内的哺乳动物。例如，该组合物可以口服或肠胃外给药。肠胃外给药的实例包括但不限于通过静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、心内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、外用、舌下和直肠内途径给药。
本公开的药物组合物可以配置成根据如上所述的给药途径来口服或肠胃外给药的制剂。
对于口服剂型，使用本领域已知的方法，将本发明的组合物制备成粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊剂、溶液剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等。例如，可以通过将活性成分与固体赋形剂混合，然后粉碎，混合，添加合适的助剂，然后将混合物加工成粒状混合物、制成片剂或糖衣片剂，来获得口服制剂。合适的赋形剂的实例包括：糖类，例如：乳糖、右旋糖，蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇和麦芽糖醇，等等；淀粉，例如：玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，例如：纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素；填充剂，例如，明胶、聚乙烯吡咯烷酮等。任选地、可以添加交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或藻酸钠作为崩解剂。此外，本公开的药物组合物可以进一步包含抗凝剂、润滑剂、保湿剂、调味剂、乳化剂和防腐剂。
对于肠胃外剂型，可以将组合物配制成注射剂、乳膏、洗剂、外用软膏、油、保湿剂，凝胶、气雾剂和鼻吸入剂。至于所有剂型，可参考药物化学领域众所周知的文件，例如Remington's Pharmaceutical Science,19th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1995。
根据本发明的组合物的总有效量可以用分次治疗方案以单剂量或多剂量长期给予患者。根据疾病的严重程度，本发明的药物组合物可以包含可变量的有效成分。本公开内容的药物组合物中有效成分的总量通常为约0.01至10,000mg/kg体重/天，或者在一些实施方案中为0.1至500mg/kg体重/天。然而，可以通过考虑各种因素来适当地确定药物组合物的剂量，所述因素例如年龄、体重、健康状况、性别、疾病严重程度、饮食和需要治疗的受试者的排泄，以及给药频率和剂量。管理途径。当考虑那些因素时，本领域技术人员可以确定本公开的组合物的合适剂量。药物组合物就制剂类型，给药途径和给药方法而言不受限制，只要其具有根据本发明的效力即可。
根据本公开，可以以食品组合物的形式提供由化学式1定义的蕨素化合物或其衍生物，所述食品组合物用于预防或减轻退行性脑病或用于增强认知功能。
蕨素化合物和退行性脑疾病如上所述。
如本文所使用的，术语“认知”是指大脑接受和存储信息并检索和利用所存储的信息的所有过程，包括在日常生活中进行的思考、说话、记住、判断和行动过程。术语“认知功能”是指大脑获取和存储信息以及检索和使用存储的信息的能力，包括记忆，思维，判断和执行能力。这些认知功能可以大致分为注意力、语言、时间和空间，记忆和执行(或管理)功能。本公开的认知功能包括学习，记忆或专注。
根据本公开内容的包含蕨素化合物或其衍生物的食品组合物可以是任何形式，包括功能性食物、营养补品、保健食品和食品添加剂。可以根据本领域已知的常规方法将食品组合物制备成各种形式。
例如，本公开的食品组合物可以被制成茶、果汁或饮料，或者制成颗粒、胶囊或粉末作为保健食品。另外，本公开的食品组合物可以与已知具有降低体脂、降低胆固醇水平或高血压的作用的物质或活性成分混合。
对于功能性食品，本公开内容的食品组合物也可以添加至饮料(包括酒精饮料)、水果及其加工产品(例如罐装水果、瓶装水果、果酱、果酱)、鱼、肉及其加工产品(例如火腿、香肠、咸牛肉)、糖果和面条(例如乌冬面、荞麦面、拉面、意大利面，通心粉)、果汁、饮料、饼干、韩国太妃糖、乳制品(例如黄油、奶酪)、蔬菜油、人造黄油、植物蛋白、干馏食品、冷冻食品、调味料(例如大豆酱、酱油、调味酱)等。
根据本公开的食品组合物优选包含最终生产的食物的总重量的0.01％-50％，但不限于此。为了用作食品添加剂，可以将本公开的食品组合物制备成粉末或浓缩液体的形式。
另外，像普通饮料一样，本发明的食品组合物可以包含各种风味，天然碳水化合物等作为附加成分。碳水化合物是单糖，例如葡萄糖、果糖等；二糖，如麦芽糖和蔗糖；多糖，如糊精和环糊精；糖醇，例如木糖醇，山梨糖醇，赤藓糖醇等。可以使用甜味剂，包括天然甜味剂，例如，可以使用牛磺酸马丁，甜菊提取物等，以及糖精，阿斯巴甜等合成甜味剂。天然碳水化合物的比例通常为每100mL，本发明组合物约0.01-0.04g，优选约0.02-0.03g，但不限于此。
诸如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、美味酸、香料等的术语的定义在本领域已知的文献中进行了描述，并且包括具有相同或相似功能的那些术语(Korean Pharmacopoeia,Explanation,Moonsung Pub.,Korea college of pharmacy conference,5th Ed.,p 33-48,1989)。
另外，本公开提供了由化学式1定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备退行性脑疾病的治疗剂中的用途。
此外，本公开提供了一种用于治疗受试者的退行性脑疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，该组合物包含作为有效成分的由化学式1定义的化合物或其药学上可接受的盐。
而且，本公开提供了由化学式1定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备认知功能增强剂中的用途。
另外，本公开提供了一种用于增强受试者的认知功能的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，该组合物包含作为有效成分的由化学式1定义的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，
如本文所用，术语“有效量”是指当施用于受试者时允许改善认知功能或减轻、治疗、预防、检测或诊断退行性脑病的量。术语“受试者”是指动物，优选地，为哺乳动物，尤其是包括人类的动物，并且可以是源自动物的细胞、组织和器官等。受试者可以是需要这种效果的患者。
如本文所用，术语“治疗”或“治”全面地指减轻与退行性脑疾病或与退行性脑疾病相关的疾病或与退行性脑疾病或与退行性脑疾病相关的疾病的症状，并且旨在涵盖实质上的治愈，预防或减轻疾病的状况。该术语包括减轻、治愈或预防由退行性脑疾病或与退行性脑疾病相关的疾病引起的一种或大多数症状，但不限于此。
如本文所用，与认知功能相关的术语“增强”全面地指增强认知功能，并且旨在涵盖认知功能相关能力的改善，优选地学习，记忆或专注。该术语的含义包括减轻，治愈或逆转诸如退行性脑病引起的虚弱和认知功能下降的症状，但不限于此。
另外，本公开提供了由以下化学式2定义的新型化合物：
[化学式2]
化学式2所示的新型化合物首先由本发明人鉴定，这在说明书的实施例部分中有很好的解释。
新型化合物是3-[2-(1-乙酰基环丙基)-1-丙烯基]-5-甲基-2-环戊烯-1-酮(3-[2-(1-乙酰基环丙基)-1-丙烯基]-5-甲基-2-环戊烯-1-酮)的分子量为218.30。
该新型化合物可以具有非芳族双键和至少一个不对称中心，并且可以以外消旋体或外消旋混合物、单一对映异构体、单个非对映异构体、非对映异构体混合物或顺式或反式异构体或所有异构体的形式存在。所有这些异构体都在本公开中考虑。
在本公开内容中还考虑了由化学式2所定义的新型化合物的水合物或其衍生物，例如具有缀合至其侧链的化合物例如葡萄糖的糖苷。
根据本发明的新型化合物可以与自然资源分离，或者可以通过本领域已知的化学合成方法制备用于新型化合物。
优选地，可以从天然植物中分离和纯化本公开的新型化合物。即，可以使用用于提取和分离物质的常规方法从整个植物或其部分中获得该化合物。为了获得所需的提取物，茎，根或叶可以在水或合适的有机溶剂中适当地干燥和浸软。期望的提取物可以使用本领域技术人员已知的纯化方法来纯化。优选地，可以从蕨类中分离和纯化本发明的新型化合物。
举例来说，蕨类可以是碗蕨科或凤尾蕨科的植物。所述植物的非限制性实例包括Dennstaedtia scandens、Histiopteris incisa、Microlepia speluncae、Pteridiumaquilinum var.latiusculum、Pteridium revolutum、Hypolepis punctata、Ceratopteristhalictroides,Pteris fauriei、Pteris dimidiate和Pteris ensiformi。这些植物遍布世界各地，在乌来乡、台北县、大屯山和台北市尤其容易找到。
本公开的新颖化合物可以通过包括以下步骤的方法分离和纯化：
(a)将蕨类植物浸泡在水或具有1-4个碳原子的有机溶剂的有机溶剂中以获得提取物；
(b)将步骤(a)的提取物用乙酸乙酯分馏；以及
(C)通过浓度梯度色谱法分离和纯化乙酸乙酯分馏物。
在步骤(a)中，蕨类植物可以整体使用或以干燥形式使用。可以通过将干燥的蕨类植物在研磨机中研磨来获得粉状的蕨类植物，进而提高蕨类植物提取率。对于干燥蕨类植物，可以使用在阳光下干燥，在阴凉处干燥，热风干燥，冻干和自然干燥的任何方法，优选热风干燥和冻干。
用于从蕨类植物中浸泡出提取液的具有1-4个碳原子的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、醚、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、环己烷、二氯甲烷或石油醚。在本公开的一个实施方案中，蕨类植物浸泡在水中。
在步骤(b)中，将在步骤(a)中获得的提取物分馏。在这方面，分配和提取用乙酸乙酯进行。使用浓度梯度色谱分离步骤(b)中获得的乙酸乙酯分馏物。在色谱法的上下文中，各种合成树脂如硅胶，活性氧化铝等装入柱中的柱色谱法和高效液相色谱法(HPLC)可以单独使用或一起使用。优选地，可以将步骤(b)中获得的乙酸乙酯分馏物或丁醇分馏物转入硅胶柱中，然后从硅胶柱中洗脱各种分馏物，同时通过调节洗脱液的组成逐渐增加洗脱液的极性。在上述方法中的分馏物中，可以对活性分馏物再次进行浓度梯度硅胶色谱，其中通过调节洗脱液的组成逐渐增加洗脱液的极性。然而，化合物的提取和分离不限于上述方法。
在步骤(c)中，通过浓度梯度色谱法分离和纯化在步骤(b)中获得的乙酸乙酯分馏物。
在色谱法的上下文中，各种合成树脂如硅胶，活性氧化铝等装入柱中的柱色谱法和高效液相色谱法(HPLC)可以单独使用或一起使用。优选地，可以使用高效液相色谱法分离或纯化新型化合物。
提供根据本公开的由化学式2定义的新型化合物，用于预防或减轻退行性脑疾病或用于增强认知功能。
另外，本公开提供了由化学式2定义的新型化合物在制备退行性脑疾病的治疗剂中的用途。
此外，本公开提供了用于治疗退行性脑疾病的方法，该方法包括向需要其的受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含作为有效成分的由化学式2定义的化合物或其药学上可接受的盐。
而且，本公开提供了由化学式2定义的化合物或其中药学上可接受的盐在制备认知功能增强剂中的用途。
另外，本公开提供了增强认知功能的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的的组合物，该组合物包含作为有效成分的由化学式2定义的化合物或其药学上可接受的盐。
由化学式2定义的新型化合物，退行性脑疾病和认知功能，如上所述。
如本文所用，术语“有效量”是指当施用于受试者时允许改善认知功能或减轻、治疗，预防，检测或诊断退行性脑病的量。术语“受试者”是指动物，优选地，哺乳动物，尤其是包括人类的动物，并且可以是源自动物的细胞、组织和器官等。受试者可以是需要这种效果的患者。
如本文所用，术语“治疗”全面地指减轻退行性脑疾病或退行性脑疾病或退行性脑疾病或退行性脑疾病的症状，并且旨在涵盖实质上治愈、预防或减少该疾病的状况。该术语包括减轻、治愈或预防由退行性脑疾病或与退行性脑疾病相关的疾病引起的一种或大多数症状，但不限于此。
如本文所用，与认知功能相关的术语“增强”全面地指认知功能的改善，并且旨在涵盖认知功能相关能力的改善，优选地学习，记忆或专注。该术语的含义包括减轻，治愈或逆转诸如退行性脑病引起的虚弱和认知功能下降的症状，但不限于此。
在本公开的一个实施方案中，将正常的NIH3T3细胞和癌性B16F10细胞分别接种到96孔板中，并在化学式2的化合物存在下孵育。MTT处理后，使用酶标仪在550nm处读取吸光度。根据测量结果，计算LD50值。结果，化学式2所示的化合物被鉴定为对正常细胞无毒，但对癌细胞有轻微毒性。
在另一个实施方案中，检查了化学式2所示的化合物对BACE1活性的影响。在这方面，将该化合物应用于BACE1酶，并借助于BACE1试剂盒测量IC 50值。观察到每种化合物以剂量依赖性方式抑制BACE1的活性(参见表3和图7)。
在本公开的另一个实施方案中，通过用化合物处理乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)并测量AChE和BChE的活性以确定IC50值来检查化学式2所示的化合物对胆碱酯酶活性的影响。鉴定出该化合物抑制AChE和BChE的活性(参见表4)。
有利效果
因此，本公开提供了一种用于预防，减轻或治疗退行性脑病的包含蕨素化合物及其衍生物的组合物。通过本发明的方法，从蕨类或其衍生物中提取的蕨素类化合物可以有利地用于提供预防或治疗退行性脑病的治疗剂或减轻退行性脑病或增强认知功能的功能性食品。
附图说明
图1是说明分离和纯化本公开化合物及其衍生物的方法的示意图；
图2显示了从EA-2和丁醇馏分中分离出单个化合物的HPLC条件；
图3显示了该新型化合物的NMR分析数据；
图4显示了蕨甙N(化合物18，化合物15)的1H-NMR光谱；
图5显示了蕨甙N(化合物18，化合物15)的13C-NMR光谱；
图6显示了蕨甙N(化合物18，化合物15)的DEPT 1光谱；
图7显示了蕨甙N(化合物18，化合物15)的HMBC分析结果；
图8显示了通过Dixon图(X轴：新化合物的浓度，Y轴：1/酶的初始反应速率)(a)和Lineweaver图(X轴：1/底物浓度，Y轴：/酶的初始反应速率)评估得到的(2S，3R)-蕨素C顺式异构体(A，D)，(2R，3R)-蕨素C反式异构体(B，E)和蕨素B(C，F)的BACE活性抑制机制和Ki值，其中图A至C代表Dixon图，图D至F代表Lineweaver图；
图9显示了通过Dixon图(X轴：新化合物的浓度，Y轴：1/酶的初始反应速率)(A，B，C)和Lineweaver图(X轴：1/底物浓度，Y轴：1/酶的初始反应速率)(D，E，F)评估得到的(2S，3R)-蕨素C顺式异构体(A，D)，(2R，3R)-蕨素C反式异构体(B，E)和蕨素B(C，F)的BACE活性抑制机制和Ki值；
图10显示了通过Dixon图(X轴：新化合物的浓度，Y轴：1/酶的初始反应速率)(A，B，C)和Lineweaver图(X轴：1/底物浓度，Y轴：1/酶的初始反应速率)(D，E，F)评估得到的(2S，3R)-蕨素C顺式异构体(A，D)，(2R，3R)-蕨素C反式异构体(B，E)和蕨素B(C，F)的BACE活性抑制机制和Ki值；
图11显示了通过Lineweaver图(X轴：1/底物浓度，Y轴：1/酶的初始反应速率)(上部板)和Dixon图(X轴：新化合物的浓度，Y轴：1/酶的初始反应速率)(下部板)评估的新型化合物(化合物2)的BACE1活性抑制机理和Ki值；图12是表格，其中概括了化合物16与BACE1、AChE和BChE的阳性对照槲皮素和小檗碱的分子对接模拟的数据，显示了每种化合物与酶之间的结合能和结合位点。
图13示出了(2R，3R)-蕨甙C(化合物16)与人的BACE1在3D图像(13a)和平面图像(13b)中抑制BACE1活性的相互作用，其中绿色代表氢键，粉红色表示疏水相互作用，而紫色表示π-σ键。
图14示出了(2R，3R)-蕨甙C(化合物16)与人的AChE在3D图像(14a)和平面图像(14b)中抑制AChE活性的相互作用，其中绿色代表氢键，粉红色表示疏水相互作用，而紫色表示π-σ键。
图15示出了(2R，3R)-蕨甙C(化合物16)与人的BACE1在3D图像(15a)和平面图像(15b)中的相互作用，其中绿色代表氢键，粉红色代表疏水相互作用，紫色代表π-σ键。
具体实施方式
在下文中，将详细描述本发明。
然而，提出以下实施例是用以说明而不是限制本发明。
<实验方法>
实验仪器
使用氘化氯仿(CDCl3)，甲醇(CD3OD)和二甲基亚砜(DMSO-d8)通过Bruker Asc endIII 700分光光度计(Bruker Biospin，Rheinstetten，Germany)，在700MHz的1H NM R和175MHz的13C NMR下获得1H NMR和13C NMR光谱。
使用RP-18(40-63mm；Merck)和Sephadex LH-20(20-100mm；Sigma，St.Louis，MO，USA)和硅胶(70-230目；Merk,Darmstadt,Germany)进行柱色谱分离。使用预涂的硅凝胶60F254板(0.25mm；Merck)和25RP-18F 254s板(5 -10cm，Merk)进行薄层色谱法(TLC)。喷雾剂为50％H2SO4。柱色谱中使用的所有化学药品和溶剂均为试剂级，无需进一步纯化即可直接使用。
试剂种类
电鳗乙酰胆碱酯酶(AChE，EC3.1.1.7)、马血清丁酰胆碱酯酶(BChE，EC3.1.1.8)，乙酰胆碱碘化物(ACh)、丁酰胆碱氯化物(BCh)、5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、槲皮素和小檗碱购自Sigma-Aldrich Co.(美国密苏里州圣路易斯)。BACE1(β-分泌酶)FRET检测试剂盒购自Pan Vera Co.(美国威斯康星州麦迪逊)。柱色谱中使用的所有化学药品和溶剂均为试剂级，无需进一步纯化即可直接使用。
MTT测定
将小鼠成纤维细胞系NIH3T3和小鼠黑素瘤细胞系B16F10分别以1×103细胞/孔的密度接种到96孔板中，并在添加有10％FBS(胎牛血清)的DMEM中于5％CO2气氛中于37℃生长。将每个细胞中的细胞与预定浓度的每种化合物(蕨素A、蕨素B、蕨素C、蕨素D、蕨素P、蕨素Z、蕨甙A、蕨甙A2、蕨甙B、蕨甙C异构体、蕨甙D、蕨甙N、蕨甙P和蕨甙Z)，然后与100ml的MTT(0.5mg/ml PBS)混合2小时。从每个孔中吸出培养基后，用100μLDMSO孵育10分钟。使用酶标仪(SPCTRA MAX 340PC，Molecular Devices，美国)读取570nm处的吸光度。吸光度是考虑活细胞数量的指标，并用于根据以下公式计算细胞增殖率。为了重复性，所有实验进行了三次。
细胞增殖率(％)＝OD550(样品)/OD550(对照)
体外BACE1活性测定
BACE1荧光共振能量转移(FRET)分析试剂盒(β分泌酶，重组人酶)购自Pan VeraCo.(美国威斯康星州麦迪逊)。根据提供的手册进行测定，并进行如Jung等人所述的修改。(Jung et al.,Biol Pharm Bull,2010,33:267-272)。槲皮素用作阳性对照。
体外胆碱酯酶活性测定
使用Elman等人开发的分光光度法测定了化合物对胆碱酯酶的抑制活性(Elmanet al.,Biochem Pharmcol,1961,7:88-95)，ACh和BCh作为底物。在室温下，将混合有140μL磷酸钠缓冲液(pH 8.0)，20μL测试样品溶液(最终浓度125μM)和20μLAChE或BChE的反应混合物孵育15分钟。将所有测试样品和阳性对照(小檗碱)溶于分析级的10％乙醇中。反应开始于添加10μLDTNB和10μLAch或Bch。
使用微孔板分光光度计(Molecular Devices，Inc.，Sunnyvale，CA，USA)在412nm处分析Ach或BCh的水解15分钟。简而言之，该测定法的基础是乙酰胆碱酯酶水解乙酰基硫代胆碱，产生与DTNB反应的硫代胆碱。在这种情况下，在96孔微孔板中于412nm的紫外线下检测到产生的硫代硝基苯甲酸酯(黄色)的峰吸收，以测量酶活性。根据1≤S/E≤100计算抑制度，其中E和S分别表示存在和不存在测试样品时的酶活性。
分子对接
为了检查本公开的化合物对酶的抑制活性，对BACE1，AChE和BChE进行了分子对接研究。使2-氨基-3-(1r)-1-环己基-2-[(环己基羰基)氨基]乙基-6-苯氧基喹唑啉-3-酮(QUD)与人BACE1的X射线晶体结构结合形成一个复合物。通过在ChE和多奈哌齐(E2020)(PDB码：4EY7)之间以及BChE和N-[(3R)-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)哌啶-3-yl]甲基-N-(2-甲氧基乙基)萘-2-甲酰胺(3F9)(PDB码：4TPK)之间形成所述复合物。在RCSB蛋白质数据库(https://www.rcsb.org/)中搜索由此形成的复合物。Discovery Studio 2017R2(BIOVIA,San Diego:Dassault Syst)用于以最小的能量构建对接配体的3D结构。
使用Dock AutoDock 4.2.6软件进行了对接研究。为了评估分子对接设置，对上述PDB的共结晶配体进行了对接实验。此后，将确认的对接方案应用于其他化合物的对接。在对接过程中，受体蛋白被设置为刚性，而配体被设置为完全柔性。在对接之前，使用AutoDock Tools(ADT)1.5.6处理蛋白质和配体结构。从原始PDB文件中删除了共结晶的配体和水分子。将与极性氢原子结合的Kollman和Gasteiger电荷分配给蛋白质结构。为了进行对接计算，将Gasteiger电荷添加到配体中。
设置了可旋转键的数量，所有扭转都可以旋转。为AutoGrid程序设置了一个网格框，用于覆盖共结晶配体的蛋白质活性位点。的网格，间距为居中位于每种酶的共结晶配体上。使用拉马克遗传算法(LGA)搜索结构。
每个对接实验均来自100个不同的运行，这些运行被设置为在最多250,000次能量评估或27,000代后终止，产生100个对接构象。
设置了100个不同运行的对接规程，最多进行25×105个能量评估和27,000次重复。其他对接参数为默认设置。参照评分功能和蛋白质-配体相互作用的标准选择对接姿势。
Discovery Studio 2017R2用于可视化蛋白质-配体相互作用并生成相互作用值。
实施例1：新型化合物的纯化
将蕨类植物的热水提取物用乙酸乙酯和丁醇分馏，得到七个分馏物。对每个分馏物进行HPLC，以分离蕨素类化合物和新化合物。
简而言之，对从韩国京畿道加平郡地区收集的200-250克蕨类植物进行清洗，并在1.5升水的蒸汽容器中蒸24小时(OSK-2002，Hongsambaksa，Well sosanaTM大雄制药有限公司)，之后再加入3.5升水，然后将蕨类植物老化72小时。将如此获得的水热提取物以冷藏方式储存直至使用。加入水热萃取液，并与等体积的乙酸乙酯(EA)充分混合，并使用旋转蒸发仪干燥由此形成的EA层。将得到的EA提取物溶解在最少量的DMSO中，然后在水中稀释。在这一点上，稀释液被制成水热提取物原始体积的70％，预期收率约为70％。
通过使用氯仿(CHCl3)和甲醇的硅胶柱色谱法将EA提取物分成七个馏分。然后，通过制备型HPLC分析每个分馏物。分析了分馏物2、4、5、6和7，以包含新型化合物[化合物2，化合物1]和蕨素及其衍生物，如下表1所示。提取过程如图1所示。
单独地，加入用EA处理后剩余的水层，并与等体积的丁醇充分混合。使用旋转蒸发仪干燥由此形成的丁醇层。将得到的丁醇提取物(Bu提取物)溶解在最少量的DMSO中，然后在水中稀释。在这一点上，稀释液被制成水热提取物原始体积的70％，预期收率约为70％。
通过使用氯仿(CHCl3)和甲醇的硅胶柱色谱法将Bu提取物分为九个分馏物。然后，通过制备型HPLC分析每个分馏物。分析了分馏物6，以包含蕨素衍生物，如下表1所示。提取过程如图1所示。
图2给出了从EA-2馏分和Bu-6馏分中提取单一化合物的HPLC条件。
表1
实施例2：新型化合物及其衍生物的鉴定
通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)鉴定实施例1中分离和纯化的新化合物的结构。
根据图3所示的NMR数据，鉴定出分离纯化的化合物为3-[2-(1-乙酰基环丙基)-1-丙烯基]-5-甲基-2-环戊烯-1-酮(3-[2-(1-乙酰基环丙基)-1-丙烯基]-5-甲基-2-环戊烯-1-酮，对应于表1中的化合物2。发现它是一种新化合物，该化合物首先从自然界中分离出来，迄今尚未见报道。
实施例3：化合物的细胞毒性测定(MTT测定)
为了检查本公开的化合物是否对细胞具有毒性，进行了以下实验。
正常细胞系NIH3T3(小鼠胚胎成纤维细胞系)和癌细胞系B16F10(小鼠黑素瘤细胞系)分别在96孔板中生长，并与预定浓度的每种化合物孵育48小时。与MTT额外孵育后，使用酶标仪读取550nm处的吸光度。吸光度是考虑活细胞数量的指标，并用于根据以下公式计算细胞增殖率。为了重复性，所有实验进行了三次。
细胞增殖率(％)＝OD550(样品)/OD550(对照)
然后，基于细胞增殖率的变化来计算LD50(致死剂量50)值。
结果在表2中给出。如图所示，蕨素A对癌细胞的LD50为522±25μM，这在化合物中检测到的最低值。在正常细胞中，对蕨素B的LD50值测量为3,110±130μM，对蕨素Z的LD50值为553±37μM，对癌细胞而言，对蕨素Z的LD50值为618±71μM。除这些化合物外，其他化合物在正常细胞和癌细胞中的LD50值均高于5000μM。
这些结果表明，蕨素Z(化合物11)对细胞有轻微毒性，而蕨素A(化合物3)仅对癌细胞具有轻微的细胞毒性，而其他化合物对正常细胞和癌细胞均没有毒性。
另外，经测定，该新化合物(化合物2)对正常细胞和癌细胞的LD 50值分别为1,550μM和688μM。因此，鉴定出该新型化合物对正常细胞几乎无毒，而对癌细胞则微毒。
表2
实施例4：发明化合物对BACE1的抑制作用
BACE1是一种促进β-淀粉样蛋白的生产，它破坏神经元。为了检查对表1的化合物对BACE1活性的影响，根据实验方法通过在体外测量BACE1活性来确定IC(抑制浓度)50的值。将每种化合物溶解在10％DMSO中，并以高达125μM的各种浓度使用。
结果在下表3中给出。如图所示，化合物2、6、7、8、16和17的IC50值低于或类似于槲皮素。
其中，阳性对照槲皮素和具有低IC50值的化合物2(新型化合物)，化合物4((2R)-蕨素B)，化合物7((2R，3R)-蕨素C)，化合物8((2S，3R)-蕨素C)，化合物14((2R)-蕨甙B)，化合物16((2R，3R)-蕨甙C)和化合物17((3S)-蕨甙D)的抑制机制通过使用Dixon图和Lineweaver图的酶动力学实验，BACE 1酶的活性和Ki值。
结果在表4中给出(基于Dixon图和Lineweaver图的本公开的化合物的酶动力学)。如图所示，对于化合物4、8和14和化合物7、16和17的混合类型，BACE1抑制机理被确定为非竞争性，具有非常低的Ki值，观察到所有化合物4、7、8、14、16和17与BACE1牢固结合，因此它们是针对BACE1的非常有效的抑制剂。
另外，使用Lineweaver图和Dixon图(参见图7)进行了酶动力学实验，以检查新化合物(化合物2)的BACE1抑制机理。如表3所示，该新型化合物的Ki值低至19.0μM，这解释了对BACE1的强结合力。发现抑制机理是混合型的。实验结果表明，本发明的新型化合物是针对BACE1的非常有效的抑制剂。
因此，根据本公开内容的方法提取的化合物对BACE1具有优异的抑制剂活性，BACE1是引起退行性脑病的β-淀粉样蛋白病因的酶。
表3
槲皮素a：BACE1的阳性对照。
表4
实施例5：蕨素化合物对胆碱酯酶的抑制作用
评价表1的化合物的抗阿尔茨海默氏病活性。在这方面，根据实验方法测量对在中枢神经系统中裂解乙酰胆碱的AChE(乙酰胆碱酯酶)和BChE(丁酰胆碱酯酶)的抑制活性，以计算IC(抑制浓度)50值。将每种化合物溶解在10％DMSO中，并以高达125μM的各种浓度使用。
胆碱酯酶是一种催化乙酰胆碱水解的酶，乙酰胆碱是一种神经递质，可改善思维和记忆力。乙酰胆碱的水解活性在AChE中比BChE更有效。
如图5所示，测量每种化合物的IC50值均高于阳性对照小檗碱的IC50值。在这些化合物中，测得的针对AChE的IC50值对于化合物14最低，而对化合物2最高。此外，针对BChE的IC50值经测量对于化合物16最低，对于化合物9最高。
结果表明，在通过本公开的方法提取的蕨素化合物中，化合物14(蕨素B)，化合物16(蕨素C)和化合物4(蕨素B)具有优异的AChE抑制活性。另外，化合物6(蕨素C反式异构体)，化合物14(蕨苷B)和化合物20(蕨苷Z)显示出优异的BChE抑制活性。
其中，阳性对照为小檗碱和化合物2(新颖化合物)，化合物4((2R)-蕨素B)，化合物7((2R，3R)-蕨素C)，化合物8((2S，3R)-蕨素C))和具有低IC50值的化合物14((2R)-蕨素B)，通过使用Dixon图和Lineweaver图的酶动力学实验，研究了其针对Ki对AChE和BChE酶活性的抑制机制(参见图9和10)。
结果在表4中给出。如所示，对于化合物4、8和14，AChE抑制机理被鉴定为混合型，对于化合物7，AChE抑制机理被鉴定为非竞争性类型，而对于化合物4和8，BChE抑制机理被鉴定为非竞争性类型，对于化合物7和14则为混合类型。由于Ki值非常低，因此所有化合物4、7、8和14均与AChE和BChE都强烈结合，因此它们是针对AChE的强效抑制剂和BChE。
因此，发现根据本公开的方法提取的蕨素化合物具有维持一定水平的乙酰胆碱的能力，所述乙酰胆碱是通过抑制AChE和BChE的活性来负责大脑的认知功能(例如思维，记忆等)的神经递质，其中AChE和BChE是使乙酰胆碱裂解的酶。
表5
-小檗碱a：胆碱酯酶(AChE和BChE)的阳性对照。
-SIb：选择性指数(BChE/AChE)，其指示AChE和BChE中的哪个被更特异性地抑制。
实施例6：化合物与BACE1、AChE和BChE活性位点的对接结果
BACE1，AChE和BChE具有几个晶体结构。其中，考虑到野生型结构，共结晶的配体和结构的溶剂来选择人PDB。选择形成与QUAD形成复合物的BACE1的X射线晶体结构(PDB码：2WJO)；AChE与E2020形成复合体(PDB码：4EY7)；和BChE与3F9形成复合体(PDB码：4TPK)。
研究了表1中给出的化合物的结合模式。对选择用于检查结构活性相关性的化合物进行了对接研究。通过酶抑制测定法测定，发现(2R，3R)-蕨甙C是针对BACE1，AChE和BChE的有效抑制剂。因此，选择(2R，3R)-蕨甙C作为对接的代表性化合物。另外，对在酶抑制试验中用作阳性对照的槲皮素和小檗碱进行了对接模拟。
分子对接模拟结果总结如图12所示，(2R，3R)-蕨甙C与BACE1的活性位点强烈相互作用，检测到的结合能为-6.77kcal/mol，低于槲皮素结合能-5.68kcal/mol。
此外，该化合物对AChE的结合能为-6.85kcal/mol，高于小檗碱的结合能-8.61kcal/mol和对于BChE的-5.99kcal/mol，略高于小檗碱的结合能-6.67kcal/mol。
这些结果显示了本公开的化合物对BACE1，AChE和BChE的活性位点的高亲和力和强结合潜力，表明该化合物与酶结合并抑制酶活性。
图13至图15是分别显示(2R，3R)-蕨甙C与BACE1，AChE和BChE结合的图像。
因此，如体外酶法测定和分子对接模拟所证明的那样，蕨素及其衍生物具有对BACE1，AChE和BChE的抑制潜力。综上，以上获得的数据表明，由于本公开的化合物对BACE1和AChE的抑制活性，因此其可用于痴呆的治疗剂或预防剂。
工业适用性
如迄今所述，本发明的方法可有利地用于使用从蕨类或其衍生物中提取的蕨素化合物来提供预防或治疗退行性脑病的治疗剂或减轻退行性脑病或增强认知功能的食品组合物。
Claims (4)
1.一种化合物在制备用于预防或治疗退行性脑病的药物中的应用，其特征在于，所述化合物选自(2R)-蕨素B、(2R,3R)-蕨素C、(2S,3R)-蕨素C、(3R)-蕨素D、(2R)-蕨甙B、(2S,3R)-蕨甙C、(2R,3R)-蕨甙C和(3S)-蕨甙D。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物从蕨类植物中纯化。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述退行性脑病选自帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、老年性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓小脑萎缩、图雷特氏综合症、弗里德里希氏共济失调、马查多-约瑟夫病、路易体痴呆、肌张力障碍、进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆。
4.一种化合物在制备用于增强认知功能的试剂中的应用，其特征在于，所述化合物选自(2R)-蕨素B、(2R,3R)-蕨素C、(2S,3R)-蕨素C、(3R)-蕨素D、(2S,3R)-蕨甙C、(2R,3R)-蕨甙C和(3S)-蕨甙D。
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