CN106046019A - 一种l‑缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种l‑缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种L‑缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用，其特征在于：通过1,3‑偶极环加成方法在L‑缬氨酸取代去甲斑蝥素结构中C5和C6位引入吡唑环，与色酮衍生物反应导入色酮结构，合成含有色酮结构的吡唑类L‑缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物，该衍生物对于肿瘤细胞株具有良好的抑制作用，其中对于白血病细胞具有更好的抑制率和选择性，在制备抗肿瘤药物等方面，具有非常好的工业应用前景。

Description

一种L-缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体是涉及一种含有色酮结构的吡唑类L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用。
背景技术：
L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素，化学结构式如下：
L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素R＝(S)‐CH(CH3)2；
1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法,也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。近几年来,由于色酮广泛的生物活性,诸如抗癌、抗菌、抑制血小板凝聚等而倍受关注。所以,无论是从药理学还是从合成角度考虑,这类杂环化合物都有很高的合成价值。
发明内容：
本发明的第一方面目的是提供一种L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物。
本发明采取的技术方案如下：
一种L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物，其结构式如下：
式中：R＝(S)-CH(CH3)2。
该化合物相关实验数据如下：
申请人经研究发现：在L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素引入五元吡唑环的基础上导入了色酮的结构可以改变药理活性。通过进一步实验确定：使用色酮衍生物在吡唑的结构上进行取代，对L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素进行结构改造，制备的含色酮结构吡唑类L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物，具有非常好的药物活性。
本发明的第二方面目的是提供一种上述L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、去甲去氢斑蝥素的合成：
将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌至溶解，滴入呋喃，室温搅拌24～48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素(化合物1)；
(2)、L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素的合成：
将去甲去氢斑蝥素4.2克(25mmol)和L-缬氨酸2.93克(25mmol)加入经过分子筛干燥的DMF溶剂15毫升中，搅拌回流12小时，冷却至室温后加入乙酸乙酯60毫升稀释，饱和氯化铵溶液洗涤6次，每次30毫升，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后的有机相减压蒸馏旋干，用乙酸乙酯重结晶得白色固体产物(化合物3)；
(3)、6-溴代色酮苯腙的合成：
采用6-溴代色酮与苯肼脱水反应生成席夫碱的方法，具体操作：取2mmol的苯肼加入盛有10mL四氢呋喃的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入20mL溶有2mmol6-溴代色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1h，滴加10滴盐酸，有淡黄色沉淀出现。连续沸水浴回流搅拌5h，停止水浴，加人20mL蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物。用无水乙醚冲洗多次，真空干燥得产物6-溴代色酮苯腙(化合物4)；
(4)、导入色酮结构：
将1mmol L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素和1.1mmol6-溴代色酮苯腙于20mL乙醇中，再加入1.2mL氯胺T，回流9小时，TLC检测反应完成后，得到淡黄色沉淀，减压过滤出沉淀，沉淀用甲醇重结晶，真空干燥后得到产物(化合物5)。
本发明涉及的反应方程式如下：
本发明的第三方面目的是提供一种L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。通过实验验证：上述化合物，对于不同瘤株如人肝癌细胞、口腔癌细胞、胃癌细胞、卵巢癌细胞、白血病细胞、肠癌细胞等，均具有抑制作用，其中对于HL60(白血病细胞)具有更佳的抑制率和选择性，可单独制备抗肿瘤药物、也可以作为活性成分与其他抗肿瘤药物制备抗肿瘤组合物，具有非常好的工业应用前景。
本发明的有益效果如下：
申请人通过研究发现：在L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素引入五元吡唑环的基础上导入了色酮的结构，产生出的衍生物，具有良好的药物活性，经进一步实验及分析，研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响,用1,3‐偶极环加成方法在L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素结构中C5和C6位引入吡唑环，与色酮衍生物反应导入色酮结构，合成含有色酮结构的吡唑类L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物，该衍生物在制备抗肿瘤药物方面，具有非常好的工业应用前景。
具体实施方式：
以下结合实施例对本发明做进一步描述，但实施例不应解释为限定本发明的范围。
实施例1：
(1)、去甲去氢斑蝥素的合成：将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌至溶解，滴入呋喃，室温搅拌24～48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素(化合物1)；
(2)、L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素的合成：
将去甲去氢斑蝥素4.2克(25mmol)和L-缬氨酸2.93克(25mmol)加入经过分子筛干燥的 DMF溶剂15毫升中，搅拌回流12小时，冷却至室温后加入乙酸乙酯60毫升稀释，饱和氯化铵溶液洗涤6次，每次30毫升，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后的有机相减压蒸馏旋干，用乙酸乙酯重结晶得白色固体产物(化合物3)；
(3)、6-溴代色酮苯腙的合成
采用6-溴代色酮与苯肼脱水反应生成席夫碱的方法,具体操作：取2mmol的苯肼加入盛有10mL四氢呋喃的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入20mL溶有2mmol6-溴代色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1h，滴加10滴盐酸，有淡黄色沉淀出现。连续沸水浴回流搅拌5h，停止水浴，加人20mL蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得苯腙，黄红色针状产物。用无水乙醚冲洗多次，真空干燥得产物6-溴代色酮苯腙(化合物4)。
(4)、导入色酮结构：
将1mmol L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素和1.1mmol6-溴代色酮苯腙于20mL乙醇中，再加入1.2mL氯胺T，回流9小时，TLC检测反应完成后，得到淡黄色沉淀，减压过滤出沉淀，沉淀用甲醇重结晶，真空干燥后得到产物(化合物5)。
化合物5名称：L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物；
化学式：C29H23BrN3O7；
物化参数：黄色结晶，产率51.5％，m.p.117‐119℃；
结构确认：
1H NMR(CD3OD)δ:7.32‐7.16(m,8H,Ar‐H),6.47(s,1H,C＝C‐H),5.16(d,J＝9.60Hz,1H,H5),4.74(d,J＝17.60Hz,1H,H4),4.56(d,J＝17.60Hz,1H,H1),4.02(d,J＝9.60Hz,1H,H6),3.43(d,J＝7.20Hz,1H,H3),3.29(d,J＝7.20Hz,1H,H2),2.63‐2.75(m,1H,CH),0.74(d,3H,J＝6.4Hz,CH3),0.96(d,3H,J＝6.4Hz,CH3)；
IR 3457(N‐C＝O),3085(ArH),1722(C＝O),1541(C＝N),1310(C‐O‐C)cm‐1；
m/e:604(100.0％),606(97.5％)；
Anal.calcd.for C29H23BrN3O7：C,57.55；H,3.89；N,6.91。
应用实施例：采用MTT法检测受试化合物对不同瘤株的的抗肿瘤活性。
将上述实施例制备的化合物(5)，分别以不同瘤株(肿瘤细胞Bel-7402、KB、SGC7901、HO8901、HL-60、ECA109)为实验对象，测试化合物(5)对于不同瘤株的体外抑制作用：实 验采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT法)，活性用半数抑制浓度表示(IC50)。
具体实验步骤如下：
将化合物5用DMSO溶解，稀释，肿瘤细胞Bel-7402(人肝癌细胞)、KB(口腔癌细胞)、SGC7901(胃癌细胞)、HO8901(卵巢癌细胞)、HL-60(白血病细胞)、ECA109(肠癌细胞)在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物2μL，终浓度为12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干溶剂，每孔加入100μl DMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50值。不同浓度的受试化合物用96孔板进行粗筛，根据所得的抑制率，计算IC50值，结果见下表。
表1、L‐缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物对六种肿瘤细胞株的IC50值
通过上表数据可以看出：本发明制备的化合物，对于多种肿瘤细胞株均具有抑制作用，其中对于HL60(白血病细胞)具有更好的抑制率和选择性，可以单独制备抗肿瘤药物、也可以作为活性成分与其他抗肿瘤药物制备抗肿瘤组合物，具有非常好的工业应用前景。

Claims (4)

1.一种L-缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物，其结构式如下：
式中：。
2.一种L-缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将顺丁烯二酸酐和乙醚反应合成去甲去氢斑蝥素，去甲去氢斑蝥素和L-缬氨酸反应合成L-缬氨酸取代去甲斑蝥素，然后采用6-溴代色酮与苯肼脱水反应合成6-溴代色酮苯腙，最后将L-缬氨酸取代去甲斑蝥素和6-溴代色酮苯腙进行偶极加成反应，合成L-缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种L-缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、去甲去氢斑蝥素的合成：
将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌至溶解，滴入呋喃，室温搅拌24~48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素；
（2）、L-缬氨酸取代去甲斑蝥素的合成：
将去甲去氢斑蝥素4.2克和L-缬氨酸2.93克加入经过分子筛干燥的DMF溶剂15毫升中，搅拌回流12小时，冷却至室温后加入乙酸乙酯60毫升稀释，饱和氯化铵溶液洗涤6次，每次30毫升，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后的有机相减压蒸馏旋干，用乙酸乙酯重结晶得白色固体产物；
（3）、6-溴代色酮苯腙的合成：
取2 mmol的苯肼加入盛有10mL四氢呋喃的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入20mL溶有2mmol 6-溴代色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1h，滴加10滴盐酸，有淡黄色沉淀出现；连续沸水浴回流搅拌5h，停止水浴，加人20mL蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物；用无水乙醚冲洗多次，真空干燥得产物 6-溴代色酮苯腙；
（4）、导入色酮结构：
将1mmol L-缬氨酸取代去甲斑蝥素和1.1mmol6-溴代色酮苯腙于20mL乙醇中，再加入1.2mL氯胺T，回流9小时，TLC检测反应完成后，得到淡黄色沉淀，减压过滤出沉淀，沉淀用甲醇重结晶，真空干燥后得到产物L-缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物。
4.一种L-缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107602578A (zh) * 2017-11-07 2018-01-19 绍兴文理学院 一种含哒嗪酮结构的d‑缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002076989A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 The University Of Newcastle Research Associates Limited Protein phosphate inhibitors
CN103554122A (zh) * 2013-11-15 2014-02-05 绍兴文理学院 一种含色酮结构吡唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用
CN103554123A (zh) * 2013-11-15 2014-02-05 绍兴文理学院 含色酮结构吡唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用
CN103896954A (zh) * 2013-11-15 2014-07-02 绍兴文理学院 一种吡唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002076989A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 The University Of Newcastle Research Associates Limited Protein phosphate inhibitors
CN103554122A (zh) * 2013-11-15 2014-02-05 绍兴文理学院 一种含色酮结构吡唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用
CN103554123A (zh) * 2013-11-15 2014-02-05 绍兴文理学院 含色酮结构吡唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用
CN103896954A (zh) * 2013-11-15 2014-07-02 绍兴文理学院 一种吡唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DA-FENG CHEN ET AL.: "Improved synthesis and characterization of L-histidine norcantharimide, a novel potent protein phosphatase 2A inhibitor", 《JOURNAL OF CHINESE PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
DENG LIPING ET AL.: "Mass spectra of novel 5,6-dehydronorcantharidin derivatives substituted by aromatic amine", 《JOURNAL OF SHAOXING UNIVERSITY》 *
田少雷等: "抗肿瘤药物研究I : 去甲斑鳌素氨基酸衍生物的合成与抗癌活性", 《药学学报》 *
邓莉平等: "新型吡唑去甲斑蝥酰亚胺衍生物的核磁共振波谱分析", 《绍兴文理学院学报》 *
黄文盈等: "新型含色酮异噁唑类去甲斑蝥衍生物的合成", 《绍兴文理学院学报》 *
黄永华等: "去甲基斑蝥素衍生物的合成,碘-125标记及在动物体内的分布", 《合成化学》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107602578A (zh) * 2017-11-07 2018-01-19 绍兴文理学院 一种含哒嗪酮结构的d‑缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用
CN107602578B (zh) * 2017-11-07 2019-07-16 绍兴文理学院 一种含哒嗪酮结构的d-缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用

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