CN104844614B - 奥托肉豆蔻脂素化合物及制备方法和用途 - Google Patents

奥托肉豆蔻脂素化合物及制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种奥托肉豆蔻脂素化合物及制备方法和用途，其化合物具有式Ⅰ结构，制备方法：从胡椒醛出发，经1,3‑丙二硫醇的保护、和2‑(5H)‑呋喃酮反应并环化、去保护、还原和酰基化反应合成得到了奥托肉豆蔻脂素类化合物。本发明以廉价和易得的胡椒醛为原料，经简单易行的方法全合成得到了奥托肉豆蔻脂素类化合物，该化合物具有良好的抗肿瘤活性，比鬼臼毒素药物对正常细胞具有更低的毒性，副作用更小；在临床上可以进行口服、静脉注射及肌肉注射等方式应用。

Description

奥托肉豆蔻脂素化合物及制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类作用于拓扑异构酶II的抑制剂，以及制备这些化合物的方法和用途。更具体地说，涉及具有以下结构的新型奥托肉豆蔻脂素衍生物(I)以及它们的制备方法和这些化合物在抗肿瘤领域中的应用。
背景技术
DNA拓扑异构酶是一类重要的抗肿瘤靶点，鬼臼毒素(1)是代表性的作用于拓扑异构酶II的抗肿瘤化合物，最早从盾叶鬼臼中分离得到，具有显著的抗肿瘤和抗病毒活性，但因毒性强、副作用大而使其应用受到限制(K.Kobayashi,M.J.Ratain,CancerChemother.Pharmacol.34(1994)64-68.)。
由鬼臼毒素结构改造所得的衍生物依托泊苷(etoposide，VP-16)(2)及其磷酸盐(etoposide phosphate,或称etopophos)和替尼泊苷(teniposide,VM-26)(3)已成为应用于临床的抗癌代表药物。它们对小细胞肺癌、睾丸癌、急性白血病以及恶性淋巴肿瘤等多种癌症均有良好的疗效。该类化合物能作用于拓扑异构酶II，形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓扑异构酶II，致使受损的DNA不能修复，从而诱导细胞凋亡。(W.Li,F.Y.Yang,X.C.Yang,X.H.Guan，C.Q.Hu，T.Liu,Q.J.He,B.Yang,Y.Z.Hu,Eur.J.Med.Chem.,46(2011)285-286.；A.Kamal，T.S.Reddy，S.Polepalli,N.Shalini,V.G.Reddy，A.V.S.Rao，N.Jain，N.Shankaraiah,Bioor.Med.Chem.22(2014)5466-5475.；K.H.Lee,Z.Y.Xiao，Phytochemistry Reviews 2(2003)341-362.)
另一方面，由于鬼臼毒素的全合成难度较大,存在步骤多、产率低和成本高等问题，较难实现产业化。因此，上述相关药物大多为半合成而得到。即，从盾叶鬼臼或八角莲、西藏鬼臼和山荷叶等近缘植物中中分离获得鬼臼毒素后，在此基础上进一步合成相应的药物。由于天然生物资源日益减少，以此手段获得廉价的鬼臼毒素也日益困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种奥托肉豆蔻脂素类化合物衍生物及其药学上可接受的盐，这种化合物具备拓扑异构酶II抑制作用。
本发明的另一目的是提供一种制备所述新型奥托肉豆蔻脂素类化合物及其药学上可接受的盐的方法。该方法以廉价和易得的胡椒醛为原料，经简单易行的方法全合成得到相应的化合物。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗癌症的组合物，该组合物包含治疗有效量的一种或多种所述奥托肉豆蔻脂素类化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的盐包括但不限于该化合物与盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等的加成盐。
本发明的再一目的是提供一种所述奥托肉豆蔻脂素类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。这类抗肿瘤药物比鬼臼毒素药物对正常细胞具有更低的毒性，副作用更小。
本发明所述的奥托肉豆蔻脂素类化合物及其药学上的盐具体结构如通式(I)所示：
其中，
X为-NH-；-O-；
Y为-CO-；-CH2-；
Z为芳香环、取代的芳香环、芳杂环或取代的芳杂环、C1-C6的烷基或C1-C6的烯基。
本发明提供了一种所述的奥托肉豆蔻脂素衍生物类化合物及其药学上可接受盐的制备方法，该方法包括如下步骤：
其中，
X为-NH-；-O-；
Y为-CO-；-CH2-；
Z为芳香环、取代的芳香环、芳杂环或取代的芳杂环、C1-C6的烷基或C1-C6的烯基；
a)胡椒醛在酸的催化下和1,3-丙二硫醇反应，得化合物2；本步反应温度为0-40℃；
b)化合物2在丁基锂的作用下，和2-(5H)-呋喃酮反应生成化合物3；反应溶剂为四氢呋喃、乙醚等；反应温度0～-78℃；
c)在碱作用条件下，化合物3和胡椒醛反应得到化合物4；碱为二异丙基胺锂、丁基锂、氢化钠等，优选为二异丙基胺锂；反应温度0～-78℃；
d)在酸的作用下，化合物4发生环化反应得到化合物5；酸为三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、盐酸、硫酸等，优选为三氟乙酸；反应溶剂为二氯甲烷、甲苯；反应温度为0-60℃，优选为10-40℃；
e)在氧化汞和三氟化硼(乙醚)的作用下，化合物5去保护得到化合物6；反应溶剂为四氢呋喃-水混合溶剂，二者比例为9:1～1:9,优选为8:2～6:4；反应温度为0-60℃，优选为10-40℃；
f)在硼氢化钠的作用下，化合物6被还原，得化合物7，反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为0-60℃，优选为10-40℃；反应时间为1～10小时，优选为3～5小时；
g)有机碱催化和脱水剂N,N’-二环己基碳酰亚胺存在的条件下，化合物7和羧酸Z-Y-OH进行酯化反应得到化合物(I-1)，碱为吡啶，4-二甲氨基吡啶，三乙胺；本步反应温度为0-40℃，优选为20-30℃；
h)在酸的作用下，化合物7和叠氮化钠作用得到化合物9；酸为三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、盐酸、硫酸等，优选为三氟乙酸；反应溶剂为二氯甲烷、甲苯；反应温度为0-60℃，优选为10-40℃；
i)在钯碳的催化下，化合物9被还原成化合物10，反应溶剂为乙酸乙酯；
j)有机碱催化的条件下，化合物10和酰氯Z-Y-Cl进行酰胺化反应得到化合物(I-2)，碱为吡啶，4-二甲氨基吡啶，三乙胺；本步反应时间为0-10小时，优选为2-5小时；
k)在无水碳酸钡的作用下，化合物10和碘代物ICH2Z反应得到化合物(I-3)，，反应溶剂为1,2-二氯乙烷；反应温度为20-100℃，优选为70-90℃。
本发明以廉价和易得的胡椒醛为原料，经简单易行的方法全合成得到了奥托肉豆蔻脂素类化合物，该化合物具有良好的抗肿瘤活性，比鬼臼毒素药物对正常细胞具有更低的毒性，副作用更小；在临床上可以进行口服、静脉注射及肌肉注射等方式应用。
具体实施方式
本发明的新型奥托肉豆蔻脂素衍生物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
实施例1
化合物2的制备
15.00g胡椒醛加入150mL二氯甲烷中，搅拌至溶后加入1.90g对甲苯磺酸和11.02mL1,3-丙二硫醇，氮气保护，室温搅拌24小时。加入饱和碳酸钠搅拌2小时，分出有机层，饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋去溶剂得黄色固体，无水乙醇重结晶得白色针状固体，收率为90％。
实施例2
化合物3的制备
4.00g化合物2加入30mL无水四氢呋喃搅拌至溶后，将体系降至-78℃，滴加6.96mL丁基锂后，继续反应1小时。再滴加1.44g2(5H)-呋喃酮和12mL四氢呋喃的溶液，继续反应2小时。滴加12mL醋酸后，缓慢升至室温反应后再反应3小时。旋蒸除去四氢呋喃，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得棕黄色油状物，乙酸乙酯重结晶得白色固体，收率为80％。熔点：162-163℃；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.85-1.99(m,2H),2.40-2.46(m,1H),2.66-2.76(m,4H),2.82-2.87(m,1H),2.98-3.04(m,1H),4.18-4.22(m,1H),4.39-4.43(m，1H)，6.01(s，2H)，6.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(d,J＝5.6Hz，2H。
实施例3
化合物4的制备
1.20mL二异丙基胺加入5.00mL无水四氢呋喃搅匀后，将体系降至-30℃，滴加3.20mL丁基锂后,继续反应30分钟，再升至常温反应60分钟。再次将体系降至-78℃，滴加2.00g化合物3和15mL四氢呋喃的溶液后，继续反应2个小时。滴加1.11g胡椒醛和5mL无水四氢呋喃的溶液，反应1小时，缓慢升至室温反应后再反应3小时。滴加1mL醋酸后旋蒸除去四氢呋喃，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂后，柱层析(乙酸乙酯/石油醚,3:7)得到化合物4(42％)，白色固体，熔点：181-182℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.76-1.90(m,2H),2.50-2.54(m,3H),2.56-2.67(m,2H),2.76(dt,J1＝7.9，J2＝2.3Hz,1H),2.90(s,1H),4.33(dd,J1＝9.2,J2＝8.2Hz,1H),4.88(dd,J1＝9.3,J2＝1.9Hz,1H),5.08(t,J＝3.6Hz,1H),5.94(t,J＝1.8Hz,2H),5.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.02(d,J＝1.6Hz,1H),6.52(d,J＝8.0Hz,2H),6.60(d,J＝8.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.19(dd，J1＝8.2,J2＝1.9Hz,1H)。
实施例4
化合物5的制备
1.70g化合物4，加25mL二氯甲烷搅拌至溶后，滴加4.27mL三氟乙酸后，室温搅拌24小时。再依次加入饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，柱层析(乙酸乙酯/石油醚,3:7)得到化合物5(60％)：白色固体，熔点：281-282℃，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.05-2.14(m,1H),2.23-2.27(m,1H),2.82-2.92(m，2H)，2.96-3.04(m，2H)，3.21-3.27(m，1H)，3.33(dd，J1＝13.7Hz,J2＝11.1Hz,1H),3.99(d,J＝11.0Hz,1H),4.53(dd,J1＝10.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.71(t,J＝7.2Hz,1H),5.93(s,2H),6.23(s,1H),6.23(s,1H),6.60(s，1H)，6.77(s，2H)，7.64(s,1H)。
实施例5
化合物6的制备
1.55g氧化汞加入10mL四氢呋喃/水(85/15)搅匀后，在0℃下，再加入0.92ml三氟化硼乙醚.。然后滴加1.50g化合物5的四氢呋喃溶液。室温搅拌2小时后，加30mL二氯甲烷，抽滤，有机层用依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，柱层析(乙酸乙酯/石油醚,1:4)得化合物8(53％)：白色固体，熔点：216-218℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.01(dd,J1＝15.5Hz,J2＝11.4Hz,1H),3.39(ddd,J1＝15.5Hz,J2＝10.6Hz,J3＝7.0Hz,1H),4.23(d,J＝11.4Hz,1H),4.42(dd,J1＝10.5Hz,J2＝9.5Hz,1H),4.63(dd,J1＝9.3Hz,J2＝7.0Hz,1H),5.96-6.01(m,4H),6.39(s,1H),6.57(s,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(s,1H)。
实施例6
化合物7的制备
将化合物6 500mg溶于20mL四氢呋喃中，冰浴下一次性加入150mg硼氢化钠，室温反应1小时后,加入乙醚和饱和氯化铵，乙醚萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除乙醚。柱层析(二氯甲烷/丙酮,20:1)得白色固体，收率70％。熔点：261-263℃；1H NMR(500MHz,d-DMSO):δ2.53-2.56(m,1H),3.07(dd,J1＝13.8Hz,J2＝11.5Hz,1H),4.06(d,J＝11.4Hz,1H),4.13(dd,J1＝10.6Hz,J2＝8.6Hz,1H),4.51(dd,J1＝8.2Hz,J2＝7.1Hz,1H),4.82(d,J＝10.0Hz,1H),5.91(s,1H),5.94(s,1H),5.99(d,J＝3.6Hz,2H),6.09(s,1H),6.70-6.72(m,2H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H).7.05(s,1H)。
实施例7
化合物8的制备
将化合物7 0.40mmol溶于25mL二氯甲烷中，氮气保护下，依次加乙酸0.48mmol，N,N’-二环己基碳酰亚胺0.48mmol，4-二甲氨基吡啶0.04mmol，室温搅拌反应，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)跟踪检测，至原料消失。过滤，滤液依次加入0.1N HCl，饱和碳酸氢钠(25mL)，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，乙酸乙酯重结晶，得白色固体。收率85％，熔点：237-239℃；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.21(s,3H),2.66-2.74(m,2H),4.07(d,J＝10.5Hz,1H),4.20-4.24(m,1H),4.42(dd,J1＝9.3Hz,J2＝6.1Hz,1H),5.92(s,2H),5.94(dd,J1＝3.4Hz,J2＝1.4Hz,2H),6.07(d,J＝9.6Hz,1H),6.31(s,1H),6.55(s,1H),6.70(s,1H),6.72(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ21.07,45.42,46.05,46.25,70.01,72.84,101.11,101.51,105.67,108.27,109.01,109.59,123.09,127.95,133.97,135.89,146.80,147.03,147.91,147.96,171.39,174.04；HRMS(ESI):calc.for C22H18O8Na(M+Na)+433.0894,found:433.0899。
实施例8
化合物9的制备
将化合物7 294.4mg溶于20mL CHCl3，加入264mgNaN3后，滴加1.6mL三氟乙酸后，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)跟踪至原料基本消失。依次加入饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得粗产物。柱层析(二氯甲烷/石油醚,5：2)得白色固体，收率85％。熔点：174-176℃1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.71-2.78(m,1H),2.99(dd,J1＝13.9,J2＝11.4Hz,1H),3.99(d,J＝11.4Hz,1H),4.25(dd,J1＝10.6Hz,J2＝8.7Hz,1H),4.36-4.40(m,1H),4.71(d,J＝3.1Hz,1H),5.95(d,J＝6.3Hz,4H),6.42(s,1H),6.61(s,1H),6.71(s,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H)。
实施例9
化合物10的制备
将化合物9 100mg溶于10mL乙酸乙酯,加入45mg 5％钯碳，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)检测至原料消失。过滤，浓缩得粗产物。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝120:1)得白色固体74mg，收率80％。熔点：246-248℃；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ2.07(s,2H),2.51-2.68(m,1H),3.19(dd,J1＝13.8Hz,J2＝11.6Hz,1H),3.91(d,J＝11.4Hz,1H),3.99(d,J＝3.8Hz,1H),4.25(dd,J1＝10.8Hz,J2＝8.5Hz,1H),4.34(t,J＝7.8Hz,1H),5.90(s,1H),5.92(s,1H),5.99(d，J＝2.6Hz，2H)，6.08(s，1H)，6.76-6.78(m，2H)，6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.88(s,1H)。
实施例10
化合物11的制备
25mL二氯甲烷中依次加入化合物10(0.70mmol),4-二甲氨基吡啶(1.12mmol)，三氟乙酰氯(0.80mmol)。氮气保护，室温搅拌反应2小时。加入饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，柱层析得白色固体，收率81％，熔点：228-230℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.64(dd，J1＝14.3Hz，J2＝11.5Hz，1H)，2.77-2.85(m，1H)，3.78(dd，J1＝11.0Hz，J2＝9.3Hz，1H)，3.93(d,J＝11.4Hz,1H),4.48(dd，J1＝9.2Hz，J2＝7.0Hz,1H),5.17(dd,J＝7.2Hz,J2＝4.1Hz,1H),5.90-5.93(m,4H),6.34(s,1H),6.54(d,J＝1.2Hz,1H),6.66(s,1H)，6.72(dd,J1＝8.0，J2＝1.5Hz，1H),6.77(d，J＝7.9Hz,1H)，6.89(d,J＝7.0Hz,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):41.98,43.41,46.17,48.85,67.80,101.17,101.75,108.27,108.76,108.87,109.85,116.72(q,1JC-F＝286.2Hz),123.30,125.95,134.53,135.08,146.90,147.36,148.00,148.91,157.41(q，2JC-F＝37.5Hz)，174.37；HRMS(ESI):calc.forC22H16NO7F3Na(M+Na)+486.0771,found:486.0893。
实施例11
化合物12的制备
10mL 1,2-二氯乙烷中依次加入化合物10(0.66mmol)，对硝基苄碘(0.79mmol)和无水碳酸钡(0.79mmol)后搅匀。氮气保护，维持內温75-80℃，搅拌反应40小时。过滤除去固体，旋除溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得白色固体，收率43％，熔点：134-136℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.64-2.71(m，1H)，3.19(dd，J1＝13.8Hz，J2＝11.5Hz，1H)，3.90(d，J＝2.9Hz，1H),3.94(d,J＝2.9Hz,1H),3.97(d,J＝6.1Hz,1H),4.16(d,J＝14.1Hz,1H),4.28(dd,J1＝10.9Hz,J2＝8.3Hz,1H),4.40(t,J＝7.4Hz,1H),5.89-5.93(m,4H),6.36(s,1H),6.58(d,J＝7.9Hz,2H),6.78(s,2H),7.56(d,J＝8.4Hz，2H)，8.23(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3):δ42.13,45.01，45.38,53.38,56.06,67.73,101.07,101.39,108.23,108.40,108.98,110.20,123.02,123.92,128.80,131.09,133.25,136.78,146.62,146.65,147.19,147.39,147.89,147.92,175.90；HRMS(ESI):calc.for C27H22O8N2Na(M+Na)+525.1268,found:525.1271。
实施例12化合物细胞毒活性筛选测试：
化合物与依托泊苷(ETO)在非小细胞肺癌细胞A549和白血病细胞HL60上进行细胞毒活性初筛测试，每100μL的培养基中有3000-10000个细胞，置于96孔板中(美国Falcon公司)孵育过夜。后均用10μM浓度药物处理细胞，在37℃下培养72h，采用MTS方法检测，即每孔加入20μL CellTiter 96Aqueous One Solution孵育0.5-3h，酶标仪490nm处测OD值。
细胞抑制率＝(各浓度组OD值/对照组OD值)×100％±标准差
测试结果如表1所示：
表1.化合物在10μM浓度对两种肿瘤细胞的抑制率
表1显示了本发明所述的化合物在10μM浓度药物处理时对A549，HL60细胞的细胞生长抑制率，其中L19，L31，L36，L37，L41，L42，L45，L46对于两株肿瘤细胞的生长抑制率较低，有较好的生物活性。
实施例13化合物对不同类型细胞的生长抑制活性测试
实施例12中初筛活性较好的化合物L19、L31、L37与依托泊苷(ETO)在不同类型细胞的细胞毒活性测试在相应的细胞上进行，每100μL的培养基中有3000-10000个细胞，置于96孔板中(美国Falcon公司)孵育过夜。待检测细胞分成10份，用梯度浓度的药物处理，每个浓度至少3个复孔在37℃下培养72h，采用MTS方法检测，即每孔加入20μL CellTiter96Aqueous One Solution(美国Promega公司)孵育0.5-3h，酶标仪490nm处测OD值。50％的待检测细胞生长抑制时的药物浓度即为IC50，应用GraphPad Prism 5.0软件计算药物的IC50。测试结果如表2所示：
表2.化合物对不同类型细胞的生长抑制活性
表2显示了本发明所述的化合物L19、L31、L37对不同种类肿瘤细胞包括膀胱癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肠癌、白血病、乳腺癌、胃癌、肝癌、骨肉瘤细胞在内都具有一定的细胞毒作用，其中L19具有与依托泊苷相当的活性。同时，本发明所述的化合物L19、L31、L37与依托泊苷相比对正常细胞的细胞毒作用更小，安全性更高。
细胞种类及名称如下：

Claims (4)

1.一种通式I所示的奥托肉豆蔻脂素衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，
X为-NH-；-O-；
当X为-NH时：Y选自-CO-；-CH2-；
当X为-O-时：Y为-CO-；
Z为苯基、邻硝基苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、邻溴苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、苯乙烯基、3-溴苄基、2--噻吩基、2-呋喃基、2-吡嗪基、2-喹啉基、5-甲基吡嗪基、3-溴-5-砒啶基、3-砒啶基、4-砒啶基、对甲苯磺酰基、胺甲基、甲基、三氟甲基或1，3-戊二烯基。
2.一种权利要求1所述奥托肉豆蔻脂素衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括如下步骤：
其中，
X为-NH-；-O-；
当X为-NH时：Y选自-CO-；-CH2-；
当X为-O-时：Y为-CO-；
Z为苯基、邻硝基苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、邻溴苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、苯乙烯基、3-溴苄基、2--噻吩基、2-呋喃基、2-吡嗪基、2-喹啉基、5-甲基吡嗪基、3-溴-5-砒啶基、3-砒啶基、4-砒啶基、对甲苯磺酰基、胺甲基、甲基、三氟甲基或1，3-戊二烯基；
a)胡椒醛在酸的催化下和1,3-丙二硫醇反应，得化合物2；本步反应温度为0-40℃；
b)化合物2在丁基锂的作用下，和2-(5H)-呋喃酮反应生成化合物3；反应溶剂为四氢呋喃或乙醚；反应温度0～-78℃；
c)在碱作用条件下，化合物3和胡椒醛反应得到化合物4；碱为二异丙基胺锂、丁基锂或氢化钠；反应温度0～-78℃；
d)在酸的作用下，化合物4发生环化反应得到化合物5；酸为三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、盐酸或硫酸；反应溶剂为二氯甲烷或甲苯；反应温度为0-60℃；
e)在氧化汞和三氟化硼的作用下，化合物5去保护得到化合物6；反应溶剂为四氢呋喃-水混合溶剂，二者比例为9:1～1:9；反应温度为0-60℃；
f)在硼氢化钠的作用下，化合物6被还原，得化合物7，反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为0-60℃；反应时间为1～10小时；
g)有机碱催化和脱水剂N,N’-二环己基碳酰亚胺存在的条件下，化合物7和羧酸Z-Y-OH进行酯化反应得到化合物I-1，碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶或三乙胺；本步反应温度为0-40℃；
h)在酸的作用下，化合物7和叠氮化钠作用得到化合物9；酸为三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、盐酸或硫酸；反应溶剂为二氯甲烷、甲苯；反应温度为0-60℃；
i)在钯碳的催化下，化合物9被还原成化合物10，反应溶剂为乙酸乙酯；
j)有机碱催化的条件下，化合物10和酰氯Z-Y-Cl进行酰胺化反应得到化合物I-2，碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶或三乙胺；本步反应时间为0-10小时；
k)在无水碳酸钡的作用下，化合物10和碘代物ICH2Z反应得到化合物I-3，反应溶剂为1,2-二氯乙烷；反应温度为20-100℃。
3.一种用于治疗癌症的组合物，该组合物包含治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的奥托肉豆蔻脂素衍生物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
4.一种权利要求1所述的奥托肉豆蔻脂素衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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