CN114315738A - 一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法 - Google Patents

一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,4‑二氨基嘧啶‑3‑氧化物的制备方法，属于有机合成技术领域。以胞嘧啶、异胞嘧啶或尿嘧啶为原料，与氯代试剂对羟基氯代，随后与氧化试剂对3位N生成氮氧化物，随后与氨/甲醇进行氨解得到2,4‑二氨基嘧啶‑3‑氧化物，三种不同原料同属一种合成路线，具有高选择性，其操作简便，条件温和，成本低廉。

Description

一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物，英文名为2,4-diaminopyrimidine-3-oxide，分子式：C4H6N4O，缩写：2,4-DPO，分子量：126.117，CAS：74638-76-9，2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物或其盐作为活性物质在治疗胶原成熟或胶原组织化失调有治疗作用，US5328914A,1994也报道嘧啶3-氧化物衍生物及其盐对治疗脱发有较好用途，用量也日益增多，其中包括2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的醋酸盐。同时嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式独特等优点，因此其分子设计、合成与生物活性研究仍然是杂环化合物研究中的一个十分活跃的领域。
文献[Austra J Chem,1981,34,1539-1543；Helv Chim Acta,1980,63,504-522]主要是通过2,4-二氨基嘧啶进行氧化，收率约48％，其反应方程式如下：
Figure BDA0003471844030000011
该文章主要报道了采用15NNMR对氮氧化物位点进行判断，主要氧化在3位上，1位上不确定。
本发明采用三种不用原料进行合成，先氧化再氨解，与文献报道相反，通过路线的改变，收率提高。
针对上述收率低等缺点，本申请进行了工艺路线改进，以适合工业化放大规模的方法。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的合成方法。采用以胞嘧啶、异胞嘧啶或尿嘧啶为原料，与氯代试剂对羟基氯代，随后与氧化试剂对3位N生成氮氧化物，随后与氨/甲醇进行氨解得到2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物，三种不同原料同属一种合成路线，具有高选择性，其操作简便，条件温和，成本低廉。
本发明所述一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的合成方法，其反应方程式如下：
Figure BDA0003471844030000021
包括如下步骤：
1)氯代反应
将胞嘧啶、异胞嘧啶或尿嘧啶直接与氯代试剂反应，或溶于有机溶剂中，在缚酸剂存在下与氯代试剂反应，反应结束浓缩，碱淬灭后得到氯代物(1b、2b和3b)。
2)氧化反应
将氯代物溶于有机溶剂中直接加入氧化试剂氧化，或加入助氧剂合氧化试剂，反应结束，经亚硫酸氢钠淬灭并调pH到碱性得到嘧啶氮氧化物(1c、2c和3c)。
3)氨解反应
将嘧啶氮氧化物与氨/甲醇溶液混合，加入少量三乙胺，升温高压下氨解，随后浓缩，用水重结晶得到2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机溶剂选自乙腈或甲苯；缚酸剂选自三乙胺或吡啶，优选三乙胺；氯代试剂选自三氯氧磷或五氯化磷，优选三氯氧磷；后处理所用淬灭碱选自碳酸钠或碳酸氢钾。最为最优选技术方案，第一步直接与氯代试剂反应中，氯代试剂选自三氯氧磷，即做溶剂也做氯代试剂。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，胞嘧啶1a、氯代试剂与缚酸剂摩尔比为1：1.5-2.0：1.5-2.0；异胞嘧啶2a、氯代试剂与缚酸剂摩尔比为1：1.5-2.0：1.5-2.0；尿嘧啶3a、氯代试剂与缚酸剂摩尔比为1：2.5-3.0：2.5-3.0。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述有机溶剂选自叔丁醇或2-甲基四氢呋喃；氧化剂选自间氯过氧苯甲酸或双氧水，优选双氧水，其中双氧水浓度25-28％；双氧水氧化的助氧剂选自三氟乙酸或乙酸；后处理pH调节至10-11。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述中间体1b、2b或3b、助氧剂与双氧水摩尔比为1:1.5-1.8:1.2-1.3。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述1c、2c或3c与氨气摩尔比为1：10-12。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，加入催化量三乙胺，提高反应转化率。反应压力1Mpa，反应温度85-90℃。
进一步地，在上述技术方案中，第三步产品用水重结晶的量为4-5倍质量。
发明有益效果
本发明中采用三种不同原料合成目标产物，所用原料易得、价格低廉，该方法操作简便，制备连贯，反应收率高，得到的产品纯度可达99.5％，单一杂质小于0.15％。
具体实施例如下：
氯代反应：
实施例1
Figure BDA0003471844030000041
将胞嘧啶22.2g(0.2mol)、三氯氧磷61.3g(0.4mol,2eq)和乙腈200mL投入到反应釜内。升温至35℃，滴加三乙胺40.5g(0.4mol,2eq)，滴加结束后升温80～82℃搅拌反应4小时，取样HPLC检测原料胞嘧啶剩余小于0.3％，降温，减压浓缩除去大部分乙腈和三氯氧磷，将反应液投入到10℃水中淬灭，用20％碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，加入二氯甲烷萃取，浓缩，加入正庚烷打浆，得到4-氨基-2-氯嘧啶23.2g，收率89.5％，HPLC 98.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.80-7.78(m,1H),6.93(s,2H),6.14-6.12(m,1H).
实施例2
Figure BDA0003471844030000051
将异胞嘧啶22.2g(0.2mol)和甲苯200mL投入到反应釜内。升温至55℃，分批投入五氯化磷62.5g(0.3mol,1.5eq)，升温102～108℃搅拌反应6小时，取样HPLC检测原料胞嘧啶剩余小于0.2％，降温减压浓缩除去大部分甲苯，将反应液投入到10℃水中淬灭，用20％碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，加入二氯甲烷萃取，浓缩，加入正庚烷打浆，得到2-氨基-4-氯嘧啶24.1g，收率93.1％，HPLC 95.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.70-8.68(m,1H),6.90-6.88(m,1H),6.33(s,2H).
实施例3
Figure BDA0003471844030000052
将尿嘧啶22.4g(0.2mol)、三氯氧磷153.3g(1.0mol,5eq)投入到反应釜内。升温至105-108℃下搅拌反应8小时，取样HPLC检测原料胞嘧啶剩余0.12％，降温减压浓缩除去大部分三氯氧磷，将反应液投入到10℃水中淬灭，用10％碳酸氢钾水溶液调节pH＝8～9，加入二氯甲烷萃取，浓缩，加入正庚烷打浆，得到2,4-二氯嘧啶28.5g，收率95.7％，HPLC99.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.83-8.80(m,1H),7.38-7.36(m,1H).
实施例4
Figure BDA0003471844030000061
将尿嘧啶22.4g(0.2mol)、30mL乙腈、三氯氧磷76.7g(0.50mol,2.5eq)和120mL甲苯投入到反应釜内。升温至45℃，滴加三乙胺35.4g(0.35mol,1.75eq)，滴加结束后升温至95℃反应10小时，取样HPLC检测原料胞嘧啶剩余1.9％，降温，减压浓缩除去大部分溶剂及三氯氧磷，将反应液投入到10℃水中淬灭，用10％碳酸氢钾水溶液调节pH＝8～9，加入二氯甲烷萃取，浓缩，加入正庚烷打浆，得到2,4-二氯嘧啶28.5g，收率83.6％，HPLC 97.2％。
氧化反应：
实施例5
Figure BDA0003471844030000062
将4-氨基-2-氯嘧啶20g(0.154mol)、三氟乙酸30.8g(0.27mol,1.75eq)和100mL2-甲基四氢呋喃投入到反应釜内。控制温度18～22℃，缓慢滴加25％双氧水25.2g(0.185mol,1.2eq)，反应2小时，取样TLC检测无原料剩余，体系降温至5～10℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，静置分层，收集有机相，用20％氢氧化钠水溶液进行中和并调节pH＝10～11，静置分层，水相2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，减压浓缩至不留液，加入正庚烷进行打浆，过滤，烘干得到4-氨基-2-氯嘧啶-3-氧化物19.6g，HPLC 99.0％，收率87.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):9.73-9.70(m,1H),7.80-7.78(m,1H),6.19(s,2H).
实施例6
Figure BDA0003471844030000071
将2-氨基-4-氯嘧啶20g(0.154mol)、乙酸18.5g(0.309mol,2eq)和叔丁醇100mL投入到反应釜内。控制温度25～32℃，缓慢滴加25％双氧水25.2g(0.185mol，1.2eq)，反应6小时，取样TLC检测无原料剩余，体系降温至5～10℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，减压浓缩至不留液，加入2-甲基四氢呋喃，用20％氢氧化钠水溶液中和并调节pH＝10～11，静置分层，水相2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，减压浓缩至不留液，加入正庚烷进行打浆，过滤，烘干得到2-氨基-4-氯嘧啶-3-氧化物20.5g，HPLC 98.1％，收率91.2％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):9.72-9.70(m,1H),7.81-7.78(m,1H),6.20(s,2H).
实施例7
Figure BDA0003471844030000072
将2,4-二氯嘧啶22.9g(0.154mol)和100mL 2-甲基四氢呋喃投入到反应釜内。控制温度30～35℃，分批加入间氯过氧苯甲酸79.9g(0.463mol,3eq)，反应5小时，取样TLC检测几乎无原料剩余，体系降温至5～10℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，静置分层，收集有机相，用20％氢氧化钠水溶液中和并调节pH＝10～11，静置分层，水相2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，减压浓缩至不馏液，加入正庚烷进行打浆，过滤烘干得到2,4-二氯嘧啶-3-氧化物19.5g，HPLC 94.1％，收率76.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):9.71-9.69(m,1H),7.80-7.78(m,1H).
氨解反应：
实施例8
Figure BDA0003471844030000081
将4-氨基-2-氯嘧啶-3-氧化物14.6g(0.1mol)、0.2g三乙胺和100mL乙醇投入到高压反应釜内。控制温度0～5℃，通入氨气17g(1mol,10eq)，升温至85℃，釜内压力约1Mpa，搅拌反应12小时，降温至0～5℃取样HPLC检测原料剩余0.17％，体系加入50g水40℃减压浓缩，降温至15～20℃打浆，过滤，滤饼加入50g，升温至65℃物料溶清，缓慢降温至15～20℃，过滤，烘干得到2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物11.0g，HPLC 99.7％，收率86.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.42-7.40(m,1H),7.33(s,2H),7.20(s,2H),6.10-6.08(m,1H).
实施例9
Figure BDA0003471844030000082
将2-氨基-4-氯嘧啶-3-氧化物14.6g(0.1mol)、0.2g三乙胺和乙醇100mL投入到高压反应釜内。控制温度0～5℃，通入氨气17g(1mol,10eq)，升温至87℃，釜内压力约1Mpa，搅拌反应9小时，降温至0～5℃取样HPLC检测原料剩余0.1％，体系加入50g水40℃减压浓缩，降温至15～20℃打浆，过滤，滤饼加入50g，升温至65℃物料溶清，缓慢降温至15～20℃，过滤，烘干得到2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物11.7g，HPLC 99.7％，收率88.5％。
实施例10
Figure BDA0003471844030000091
将2,4-二氯嘧啶-3-氧化物16.5g(0.1mol)、0.2g三乙胺和100mL乙醇投入到高压反应釜内。控制温度0～5℃，通入氨气17g(1mol,10eq)，升温至90℃，釜内压力约1Mpa，搅拌反应16小时，降温至0～5℃取样HPLC检测原料剩余1％，体系加入50g水40℃减压浓缩，降温至15～20℃打浆，过滤，滤饼加入50g，升温至65℃物料溶清，缓慢降温至15～20℃，过滤，烘干得到2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物10g，HPLC99.8％，收率79.5％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法，其特征在于，反应方程式为：
Figure FDA0003471844020000011
包括如下步骤：
1)氯代反应
将胞嘧啶、异胞嘧啶或尿嘧啶直接与氯代试剂反应，或溶于有机溶剂中，在缚酸剂存在下与氯代试剂反应，反应结束浓缩，碱淬灭后得到氯代物(1b、2b和3b)；
2)氧化反应
将氯代物溶于有机溶剂中直接加入氧化试剂氧化，或加入助氧剂和氧化试剂，反应结束，经亚硫酸氢钠淬灭并调pH到碱性得到嘧啶氮氧化物(1c、2c和3c)；
3)氨解反应
将嘧啶氮氧化物与氨/甲醇溶液混合，加入三乙胺，升温高压下氨解，随后浓缩，用水重结晶得到2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物。
2.根据权利要求1所述2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂选自乙腈或甲苯；缚酸剂选自三乙胺或吡啶；氯代试剂选自三氯氧磷或五氯化磷；后处理所用淬灭碱选自碳酸钠或碳酸氢钾。
3.根据权利要求1所述2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法，其特征在于：第一步中，胞嘧啶1a、氯代试剂与缚酸剂摩尔比为1：1.5-2.0：1.5-2.0；异胞嘧啶2a、氯代试剂与缚酸剂摩尔比为1：1.5-2.0：1.5-2.0；尿嘧啶3a、氯代试剂与缚酸剂摩尔比为1：2.5-3.0：2.5-3.0。
4.根据权利要求1所述2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法，其特征在于：第二步中，所述有机溶剂选自叔丁醇或2-甲基四氢呋喃；氧化剂选自间氯过氧苯甲酸或双氧水，其中双氧水浓度25-28％；双氧水氧化的助氧剂选自三氟乙酸或乙酸；后处理pH调节至10-11。
5.根据权利要求4所述2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法，其特征在于：第二步中，所述中间体1b、2b或3b、助氧剂与双氧水摩尔比为1:1.5-1.8:1.2-1.3。
6.根据权利要求1所述2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法，其特征在于：第三步中，所述1c、2c或3c与氨摩尔比为1：10-12。
7.根据权利要求1所述2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法，其特征在于：第三步反应压力1Mpa，反应温度85-90℃；加入催化量三乙胺，提高反应转化率。
8.根据权利要求1所述2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法，其特征在于：第三步产品采用4-5倍质量水进行重结晶。
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