CN110655492A - 一种奥替拉西钾的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥替拉西钾的制备方法。所述方法包括步骤：室温下，将尿囊素、碱和碘化钾溶解在纯化水中，将反应液降温后，分批加入N‑卤代酰胺，加入完毕升温反应，经检测反应结束后，反应液降温，用酸调节pH，搅拌养晶后抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色后，再以冷无水醇类溶剂淋洗，真空干燥后即得奥替拉西钾。与现有技术相比，整个工艺过程原料简单易得、操作简便、反应条件温和、质量稳定、收率较高、对环境也不会造成污染，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种奥替拉西钾的制备方法。
背景技术
本发明涉及的化合物是奥替拉西钾(Potassium oxonate)，又名氧嗪酸钾，化学名：1，4，5，6-四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸钾，化学结构式如下：
奥替拉西钾是口服抗癌复方药物替吉奥胶囊中的三种活性药物之一，替吉奥胶囊是一种氟尿嘧啶衍生物的口服抗癌剂，主要由替加氟和两种生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成，其中替加氟具有优良的口服生物利用度，能在体内转化为5-氟尿嘧啶；吉美嘧啶可抑制5-氟尿嘧啶的降解，使5-氟尿嘧啶在血浆和肿瘤组织中更长时间地保持稳定的血药浓度，从而增强抗肿瘤活性；奥替拉西钾通过抑制嘧啶转磷酸核糖基酶来降低5-氟尿嘧啶在胃肠道的磷酸化作用，从而降低口服用药在胃肠道的毒性及不良反应。两种生化调节剂共同发挥作用使患者体内能够维持较高的5-氟尿嘧啶血药浓度，在提高抗肿瘤活性的同时也降低了药物的消化道毒性。
Collect.Czech.Chem.Commun.，1962，27(7)：1562-1571.报道了一种以缩二脲与草酸乙酯钾为起始原料，在乙醇钾的无水乙醇溶液中进行缩合反应制得，但该反应条件比较苛刻，且原料价格较高。
M.Poje在Tetrahedron，42(2)，1986，747-751.及Tetrahedron，44(21)，6723-6728.中论述了奥替拉西钾的合成方法，前者以尿酸为原料，以碘和氢氧化锂为氧化剂，开环得到去氢尿囊素，再与碱成盐得到奥替拉西钾，该方法需将去氢尿囊素纯化后再与碱成盐，增加了反应步骤和纯化操作，降低了反应收率(两步收率约55％左右)，并且原料尿酸不易获得，增加了生产成本。后者则以尿囊素或尿囊酸为起始原料，以高锰酸钾为氧化剂，该方法使用的氧化剂高锰酸钾被还原后能够产生二氧化锰，易造成环境污染，且使用高锰酸钾会引起过度氧化，所生成的过氧化杂质难以分离，不适合工业化生产。专利JP-A-60-36463也有类似报道，文中还应用过氧化氢进行氧化反应，但该步反应收率较低，致使该方法同样不适宜工业化生产。虽然CN1022500025A中采用尿囊素为原料经溴素氧化制得，所用原料尿囊素国内已大规模工业化生产且价格低廉，但此方法所用氧化剂溴素的毒性及环境污染性均较大，规模化生产也存在一定的问题。
此外CN104610180A则以过硫酸钾做为氧化剂合成奥替拉西钾，但由于过硫酸钾在水中的溶解度较小，致使反应时间较长，并且终产品纯度及收率均较低。欧洲专利EP0957096及CN103435566A中则公开了另外一种不使用锰化合物做氧化剂的方法，而是在碱溶液中使用次卤酸金属盐或卤素作为氧化剂制备奥替拉西钾，但由于所直接应用的较高浓度的次卤酸及其盐在溶液状态下不稳定，需要现配使用，并且配制过程需要应用氯气、液溴等剧毒物质，操作安全性较低，同时所得产品的纯度同样较低。
综上所述，在已经被报道的制备奥替拉西钾的技术方法中，主要存在的问题为：
(1).反应条件比较苛刻，起始原料价格较高，进而导致操作繁琐及生产成本较高；
(2).反应中应用一些金属氧化剂，使得产品过氧化后生成的杂质难以分离除去，并且金属氧化剂被还原后生成的金属氧化物等对环保也会造成一定的压力；
(3).应用一些活性较低的氧化剂则会导致产品转化率较低、反应时间较长，同时所配制的弱氧化剂化学性质不稳定，配制过程也会存在安全性较低的问题。
因此，研究寻找反应更高效，收率和纯度更高的反应条件来制备奥替拉西钾，为工业化生产提供一条操作简便，生产成本低、安全性高、污染性小的工艺仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前制备过程中所存在的转化率不高、反应时间长、生成杂质较多及操作安全性低的问题，本发明旨在提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高、污染少的适于工业化生产奥替拉西钾的制备方法。
本发明的具体技术内容如下：
一种如式(I)的奥替拉西钾的制备方法，包括如下步骤：
室温避光下，将尿囊素、碱和碘化钾溶解在纯化水中，将该混合液降温后，分批加入N-卤代酰胺，加入完毕升温反应，经检测反应结束后，反应液降温，用酸调节pH，搅拌养晶后抽滤，用冷纯化水将滤饼洗涤至无色后，再以冷无水醇类溶剂淋洗，真空干燥后即得奥替拉西钾，其中所述的碱为氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾。
优选方案，一种如式(I)所示的奥替拉西钾的制备方法，所述的尿囊素与碱的投料摩尔比为1.0∶3.0～12.0，其中特别优选1.0∶7.0。
优选方案，一种如式(I)所示的奥替拉西钾的制备方法，所述的尿囊素与碘化钾的投料摩尔比为1.0∶0.03～0.05，其中特别优选1.0∶0.04。
优选方案，一种如式(I)所示的奥替拉西钾的制备方法，所述的溶解物料所用的纯化水与尿囊素的质量比为5.0～15.0∶1.0，其中特别优选10.0∶1.0。
优选方案，一种如式(I)所示的奥替拉西钾的制备方法，所述的物料溶解降温后混合液的温度为-10～5℃，其中特别优选-5～0℃。
优选方案，一种如式(I)所示的奥替拉西钾的制备方法，所述的N-卤代酰胺为N-氯代乙酰胺(NCA)、N-溴代乙酰胺(NBA)、N-碘代乙酰胺(NIA)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，其中特别优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。
优选方案，一种如式(I)所示的奥替拉西钾的制备方法，所述的N-卤代酰胺与尿囊素的摩尔比为1.0～1.5∶1.0，其中特别优选1.2∶1.0。
优选方案，一种如式(I)所示的奥替拉西钾的制备方法，所述的反应温度为15～40℃，其中特别优选20～25℃。
优选方案，一种如式(I)所示的奥替拉西钾的制备方法，所述的反应时间为2.0～6.0h。
优选方案，一种如式(I)所示的奥替拉西钾的制备方法，所述的反应完毕降温后反应液的温度为-10～5℃，其中特别优选0～5℃。
优选方案，一种如式(I)所示的奥替拉西钾的制备方法，所述的调节pH所用的酸为甲酸，冰醋酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸中的一种或其组合，其中特别优选冰醋酸。
优选方案，一种如式(I)所示的奥替拉西钾的制备方法，所述的用酸调节反应液所得的pH为5～6。
优选方案，一种如式(I)所示的奥替拉西钾的制备方法，所述的养晶时间为1.0～4.0h。
优选方案，一种如式(I)所示的奥替拉西钾的制备方法，所述的淋洗滤饼所用的冷无水醇类溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1.本发明采用了N-卤代酰胺试剂，具有反应条件温和，反应时间较短，反应进程平稳高效，反应副产物较少等优点。
2.本发明工艺路线中均使用了环保型溶剂，并且只需较为简便的反应后处理过程即可得到纯度较高的目标产品，减少了精制过程和废液的处理过程，从而降低了生产成本，减轻了环保压力。
3.本发明的技术方案制备的奥替拉西钾综合收率在87％以上，产品纯度也达到了99.8％以上，相对于现有技术都具有显著的提高。
总之，本发明提供了一种奥替拉西钾的制备方法，整个工艺过程原料简单易得、操作安全简便、反应快速高效、产物收率高、纯度高、生产成本低、环境污染小，比较适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定奥替拉西钾的纯度，色谱条件：[色谱柱：
ODS-3V(4.6mm×250mm，5.0μm)；流动相：磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾0.65g，加入纯化水900mL，加入10％四丁基氢氧化铵2mL，用磷酸调节pH至3.2)：甲醇＝(90：10)；柱温：35℃；检测波长：220nm；流速：1.0mL.min-1；进样量：10μL]。
实施例1
室温避光下，向反应瓶中加入尿囊素(10.00g，63.29mmol)，氢氧化钾(24.81g，443.03mmol)，碘化钾(0.42g，2.53mmol)和纯化水(100mL)，待固体全溶后，反应液冷却至0℃。分批加入NBS(13.52g，75.95mmol)，加毕，控温20～25℃反应，经检测，反应3h后结束，降温至0～5℃，用冰醋酸调节pH至5.5。养晶搅拌2h，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，冷无水乙醇(20mL)洗涤后50℃真空干燥，得奥替拉西钾，收率91.32％，经HPLC检测，其中tR＝14.727min的为奥替拉西钾，纯度为99.968％，最大单杂0.012％。
实施例2
室温避光下，向反应瓶中加入尿囊素(10.00g，63.29mmol)，氢氧化钾(24.81g，443.03mmol)，碘化钾(0.42g，2.53mmol)和纯化水(100mL)，待固体全溶后，反应液冷却至0℃。分批加入NBS(11.27g，63.29mmol)，加毕，控温20～25℃反应，经检测，反应4h后结束，降温至0～5℃，用冰醋酸调节pH至5.5。养晶搅拌2h，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，冷无水乙醇(20mL)洗涤后50℃真空干燥，得奥替拉西钾，收率90.25％，经HPLC检测，其中tR＝14.735min的为奥替拉西钾，纯度为99.913％，最大单杂0.026％。
实施例3
室温避光下，向反应瓶中加入尿囊素(10.00g，63.29mmol)，氢氧化钾(24.81g，443.03mmol)，碘化钾(0.42g，2.53mmol)和纯化水(100mL)，待固体全溶后，反应液冷却至0℃。分批加入NBS(16.91g，94.94mmol)，加毕，控温20～25℃反应，经检测，反应2.5h后结束，降温至0～5℃，用冰醋酸调节pH至5.5。养晶搅拌2h，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，冷无水乙醇(20mL)洗涤后50℃真空干燥，得奥替拉西钾，收率90.76％，经HPLC检测，其中tR＝14.726min的为奥替拉西钾，纯度为99.903％，最大单杂0.024％。
实施例4
室温避光下，向反应瓶中加入尿囊素(10.00g，63.29mmol)，氢氧化钾(24.81g，443.03mmol)，碘化钾(0.42g，2.53mmol)和纯化水(100mL)，待固体全溶后，反应液冷却至0℃。分批加入NBS(18.03g，101.26mmol)，加毕，控温20～25℃反应，经检测，反应2.5h后结束，降温至0～5℃，用冰醋酸调节pH至5.5。养晶搅拌2h，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，冷无水乙醇(20mL)洗涤后50℃真空干燥，得奥替拉西钾，收率87.55％，经HPLC检测，其中tR＝14.718min的为奥替拉西钾，纯度为99.831％，最大单杂0.083％。
实施例5
室温避光下，向反应瓶中加入尿囊素(10.00g，63.29mmol)，氢氧化钾(10.65g，189.87mmol)，碘化钾(0.42g，2.53mmol)和纯化水(50mL)，待固体全溶后，反应液冷却至0℃。分批加入NBS(13.52g，75.95mmol)，加毕，控温20～25℃反应，经检测，反应4h后结束，降温至0～5℃，用冰醋酸调节pH至5.5。养晶搅拌2h，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，冷无水乙醇(20mL)洗涤后50℃真空干燥，得奥替拉西钾，收率89.46％，经HPLC检测，其中tR＝14.735min的为奥替拉西钾，纯度为99.868％，最大单杂0.034％。
实施例6
室温避光下，向反应瓶中加入尿囊素(10.00g，63.29mmol)，氢氧化钾(42.61g，759.48mmol)，碘化钾(0.42g，2.53mmol)和纯化水(150mL)，待固体全溶后，反应液冷却至0℃。分批加入NBS(13.52g，75.95mmol)，加毕，控温20～25℃反应，经检测，反应3h后结束，降温至0～5℃，用冰醋酸调节pH至5.5。养晶搅拌2h，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，冷无水乙醇(20mL)洗涤后50℃真空干燥，得奥替拉西钾，收率90.02％，经HPLC检测，其中tR＝14.733min的为奥替拉西钾，纯度为99.865％，最大单杂0.036％。
实施例7
室温避光下，向反应瓶中加入尿囊素(10.00g，63.29mmol)，氢氧化钾(7.10g，126.58mmol)，碘化钾(0.32g，1.90mmol)和纯化水(50mL)，待固体全溶后，反应液冷却至0℃。分批加入NBS(13.52g，75.95mmol)，加毕，控温20～25℃反应，经检测，反应5h后结束，降温至0～5℃，用冰醋酸调节pH至5。养晶搅拌2h，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，冷无水乙醇(20mL)洗涤后50℃真空干燥，得奥替拉西钾，收率89.62％，经HPLC检测，其中tR＝14.746min的为奥替拉西钾，纯度为99.918％，最大单杂0.025％。
实施例8
室温避光下，向反应瓶中加入尿囊素(10.00g，63.29mmol)，氢氧化钾(46.16g，822.77mmol)，碘化钾(0.53g，3.17mmol)和纯化水(150mL)，待固体全溶后，反应液冷却至0℃。分批加入NBS(13.52g，75.95mmol)，加毕，控温20～25℃反应，经检测，反应3h后结束，降温至0～5℃，用冰醋酸调节pH至6。养晶搅拌2h，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，冷无水乙醇(20mL)洗涤后50℃真空干燥，得奥替拉西钾，收率90.46％，经HPLC检测，其中tR＝14.723min的为奥替拉西钾，纯度为99.852％，最大单杂0.068％。
实施例9
室温避光下，向反应瓶中加入尿囊素(10.00g，63.29mmol)，碳酸钾(61.23g，443.03mmol)，碘化钾(0.42g，2.53mmol)和纯化水(100mL)，待固体全溶后，反应液冷却至0℃。分批加入NBA(10.47g，75.95mmol)，加毕，控温20～25℃反应，经检测，反应4h后结束，降温至0～5℃，用冰醋酸调节pH至5.5。养晶搅拌2h，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，冷无水乙醇(20mL)洗涤后50℃真空干燥，得奥替拉西钾，收率89.17％，经HPLC检测，其中tR＝14.735min的为奥替拉西钾，纯度为99.904％，最大单杂0.034％。
实施例10
室温避光下，向反应瓶中加入尿囊素(10.00g，63.29mmol)，碳酸氢钾(44.36g，443.03mmol)，碘化钾(0.42g，2.53mmol)和纯化水(100mL)，待固体全溶后，反应液冷却至-5℃。分批加入NCA(7.10g，75.95mmol)，加毕，控温20～25℃反应，经检测，反应5h后结束，降温至0～5℃，用冰醋酸调节pH至5.5。养晶搅拌2h，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，冷无水乙醇(20mL)洗涤后50℃真空干燥，得奥替拉西钾，收率88.25％，经HPLC检测，其中tR＝14.729min的为奥替拉西钾，纯度为99.817％，最大单杂0.049％。
实施例11
室温避光下，向反应瓶中加入尿囊素(10.00g，63.29mmol)，氢氧化钾(24.81g，443.03mmol)，碘化钾(0.63g，3.80mmol)和纯化水(100mL)，待固体全溶后，反应液冷却至-5℃。分批加入NCS(10.14g，75.95mmol)，加毕，控温20～25℃反应，经检测，反应2h后结束，降温至-5～0℃，用盐酸调节pH至6。养晶搅拌2h，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，冷无水乙醇(20mL)洗涤后50℃真空干燥，得奥替拉西钾，收率89.57％，经HPLC检测，其中tR＝14.742min的为奥替拉西钾，纯度为99.935％，最大单杂0.041％。
实施例12
室温避光下，向反应瓶中加入尿囊素(10.00g，63.29mmol)，氢氧化钾(24.81g，443.03mmol)，碘化钾(0.21g，1.27mmol)和纯化水(100mL)，待固体全溶后，反应液冷却至-5℃。分批加入NIA(14.04g，75.95mmol)，加毕，控温30～35℃反应，经检测，反应6h后结束，降温至-5～0℃，用盐酸调节pH至5。养晶搅拌4h，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，冷无水乙醇(20mL)洗涤后50℃真空干燥，得奥替拉西钾，收率90.58％，经HPLC检测，其中tR＝14.731min的为奥替拉西钾，纯度为99.835％，最大单杂0.051％。
实施例13
室温避光下，向反应瓶中加入尿囊素(10.00g，63.29mmol)，氢氧化钾(24.81g，443.03mmol)，碘化钾(0.42g，2.53mmol)和纯化水(100mL)，待固体全溶后，反应液冷却至-5℃。分批加入NIS(17.09g，75.95mmol)，加毕，控温20～25℃反应，经检测，反应3h后结束，降温至0～5℃，用盐酸调节pH至5。养晶搅拌4h，抽滤，滤饼用冷纯化水洗涤至无色，冷无水乙醇(20mL)洗涤后50℃真空干燥，得奥替拉西钾，收率90.47％，经HPLC检测，其中tR＝14.719min的为奥替拉西钾，纯度为99.945％，最大单杂0.028％。
Claims (10)
1.一种奥替拉西钾的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
室温避光下，将尿囊素、碱和碘化钾溶解在纯化水中，将该混合液降温后，分批加入N-卤代酰胺，加入完毕升温反应，经检测反应结束后，反应液降温，用酸调节pH，搅拌养晶后抽滤，用冷纯化水将滤饼洗涤至无色后，再以冷无水醇类溶剂淋洗，真空干燥后即得奥替拉西钾；其中所述的碱为氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾。
2.根据权利要求1所述的一种奥替拉西钾的制备方法，其特征在于，所述的尿囊素与碱的投料摩尔比为1.0∶3.0～12.0。
3.根据权利要求1所述的一种奥替拉西钾的制备方法，其特征在于，所述的尿囊素与碘化钾的投料摩尔比为1.0∶0.03～0.05；所述的溶解物料所用的纯化水与尿囊素的质量比为5.0～15.0∶1.0。
4.根据权利要求1所述的一种奥替拉西钾的制备方法，其特征在于，所述的物料溶解降温后混合液的温度为-10～5℃。
5.根据权利要求1所述的一种奥替拉西钾的制备方法，其特征在于，所述的N-卤代酰胺为N-氯代乙酰胺(NCA)、N-溴代乙酰胺(NBA)、N-碘代乙酰胺(NIA)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种奥替拉西钾的制备方法，其特征在于，所述的N-卤代酰胺与尿囊素的摩尔比为1.0～1.5∶1.0。
7.根据权利要求1所述的一种奥替拉西钾的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为15～40℃；所述的反应时间为2.0～6.0h；所述的反应完毕降温后反应液的温度为-10～5℃。
8.根据权利要求1所述的一种奥替拉西钾的制备方法，其特征在于，所述的调节pH所用的酸为甲酸、冰醋酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或其组合；所述的用酸调节反应液所得的pH为5～6。
9.根据权利要求1所述的一种奥替拉西钾的制备方法，其特征在于，所述的养晶时间为1.0～4.0h。
10.根据权利要求1所述的一种奥替拉西钾的制备方法，其特征在于，所述的淋洗滤饼所用的冷无水醇类溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
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| CN102250025A (zh) * | 2011-05-18 | 2011-11-23 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种适合工业化生产奥替拉西钾的制备方法 |
| CN104610180A (zh) * | 2014-12-17 | 2015-05-13 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种奥替拉西钾的制备方法 |
| CN106083750A (zh) * | 2016-07-04 | 2016-11-09 | 山东川成医药股份有限公司 | 一种制备奥替拉西钾的方法 |
-
2018
- 2018-06-29 CN CN201810706804.1A patent/CN110655492B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN106083750A (zh) * | 2016-07-04 | 2016-11-09 | 山东川成医药股份有限公司 | 一种制备奥替拉西钾的方法 |
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