CN112390798A - 一种吴茱萸碱的生产工艺及生产中回收套用溶剂的方法 - Google Patents

Abstract

本本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种吴茱萸碱的生产工艺及生产中回收套用溶剂的方法。本发明采用色胺为原料，经过甲酰化、环化、缩合关环三步反应得到吴茱萸碱，整个过程避免了光气、氯甲酸乙酯的使用，降低了生产过程中的安全风险，极大的简化了反应步骤。同时本发明实现了生产中溶剂的套用工艺，大大降低了生产成本，具有工业化推广价值。

Description

一种吴茱萸碱的生产工艺及生产中回收套用溶剂的方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种吴茱萸碱的生产工艺及生产中回收套用溶剂的方法。

背景技术

吴茱萸是芸香料植物吴茱萸的干燥近成熟果实,作为传统中药,具有强心安神抗菌降压镇痛,改善大脑功能等作用,可以用于治疗高血压、头痛、经痛、痢疾等疾病,同时对产后身体系统失调具有良好的恢复调节作用,有关吴茱萸的主要活性成份及其药理作用的研究表明,吴茱萸碱(Evodiamine)作为吴茱萸的主要有效活性成份之一,具有镇痛消炎，收缩支气管，调节体温，减肥等作用。近年来,随着市场需求的扩大,在云南贵州等地,尽管对吴茱萸大面积种植栽培,但由于吴茱萸果物中仅能提取其有效成份的0.39％,难以满足国内外市场需要。

现有技术中，吴茱萸碱的的制备工艺有以下几种：

1)以色胺和N-甲基邻氨基苯甲酸为起始原料，通过色胺制备3，4-二氢卡波啉，N-甲基邻氨基苯甲酸与氯甲酸乙酯制备N-甲基啶红酸酐，然后3，4-二氢卡波啉与N-甲基啶红酸酐反应得到吴茱萸碱。(胡松林,须辑。《化学世界》2007年12期)

2)该方法是以N-甲基邻氨基苯甲酸为原料，先与光气反应，生成中间体(9)，再与3，4-二氢卡波啉反应得到产品。(徐伟,钱育华,张伟伟《浙江化工》2007年4期)

3)以N-甲基邻氨基苯甲酸与光气反应后得到的产物(9)氨解成为酰胺，再与3-吲哚乙胺进行胺置换后得到的产物(11)，环合后可以得到吴茱萸碱。(徐伟,钱育华,张伟伟《浙江化工》2007年4期)

4)以N-甲基邻氨基苯甲酸和3-吲哚乙胺在三苯基磷作用下生成酰胺，酰胺与甲醛反应环和，再在醋酸汞的作用下环合而得。(徐伟,钱育华,张伟伟《浙江化工》2007年4期)

5)以吲哚乙腈为原料，钯碳催化氢化制备得到色胺，然后与甲酸乙酯混合成溶液进行甲酰化反应，再把反应物溶于二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸进行环合反应，再由N-甲基邻氨基苯甲酸与过量的氯甲酸乙酯在回流状态下制备另一中间体，最后把两种中间体在非极性溶剂体系下进行缩合反应得到吴茱萸碱。(CN201010265405.X)

在以上的合成路线中，都是以N-甲基邻氨基苯甲酸为起始原料。其中2)、3)有用到光气，其毒性极大，工业上较难操作。4)用到了三苯基磷和醋酸汞，不仅价格昂贵，而且污染大。1)、5)用到了氯甲酸乙酯，有剧毒，受公安部门管制，不适用与大规模的工业化生产。

发明内容

本发明的目的是针对相关技术中的缺陷，本发明是一种更具绿色环保的，污染少，收率高的更适用于大规模生产的吴茱萸碱的合成方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现。

一种吴茱萸碱的生产工艺，如下式所示，

包括以下步骤：

步骤1)：将色胺与甲酸乙酯反应得到中间产物A；

步骤2)：中间产物A经环化反应得到3，4-二氢咔啉；

步骤3)：3，4-二氢咔啉和N-甲基邻氨基苯甲酸反应得到吴茱萸碱。

进一步地，所述步骤1)中，甲酸乙酯体积和色胺的质量比为3-6mL/g，反应温度为60-80℃。

进一步地，所述步骤2)中，所述环化反应是在溶剂中，在三氯磷酸存在的情况下进行。

进一步地，所述步骤2)中，所述溶剂选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种，优选为乙酸乙酯，溶剂的体积和中间产物A的质量比为6-7mL/g。

进一步地，所述步骤2)中，三氯磷酸的用量以摩尔计，为中间产物A的1.5-2倍。

进一步地，所述步骤3)中，所述反应是在溶剂中，在碳二亚胺存在下进行。

进一步地，所述步骤3)中，所述碳二亚胺选自EDC、DCC或DIC。

进一步地，所述溶剂为DMF，体积和3，4-二氢咔啉的质量比为4.5-5mL/g；所述碳二亚胺用量以摩尔计，为3，4-二氢咔啉的1-1.2倍，优选为1倍；所述反应温度为20-30℃。

进一步地，所述生产工艺中还包括甲酸乙酯的回收步骤，所述回收步骤包括：

S1：步骤1)反应完成后，减压回收甲酸乙酯，残留物用于步骤2)，甲酸乙酯保留备用。

S2：在S1得到的甲酸乙酯相中加入DMF，加入量为甲酸乙酯相质量比的1.5-2倍，三段精馏法分别回收蒸汽温度为53-58℃的甲酸乙酯、78-83℃的其他馏分和剩余的DMF液体。

进一步地，所述生产工艺中，所述步骤1)使用所述S2中回收的甲酸乙酯；所述步骤3)中，使用S2中回收DMF；所述回收步骤中，使用S2得到DMF回收甲酸乙酯。

进一步地，所述回收步骤使用分壁式精馏塔进行，回收的甲酸乙酯和DMF加入到分壁式精馏塔中，甲酸乙酯经过区域I萃取精馏段回收得到，其他馏分经过区域II侧线精馏段得到，DMF在公共提馏段III经塔底放出或回流进入精馏塔循环使用。

本发明的优势在于：

1.发明人发现使用碳二亚胺直接使3，4-二氢咔啉和N-甲基邻氨基苯甲酸进行反应即可得到吴茱萸碱，避免了光气、氯甲酸乙酯的使用，降低了生产过程中的安全风险，极大的简化了反应步骤。

2.发明人发现，步骤1)反应过程中，反应体系会吸收一定量的水分，同时经过反应之后会生成反应当量的乙醇，反应完成的体系经过二氯甲烷萃取后，剩余的甲酸乙酯相直接套用，反应效果差，产率仅达到51％。而由于乙醇和水共沸和甲酸乙酯沸点接近，一次很难将甲酸乙酯分离出来。本发明创造性地在甲酸乙酯相中加入DMF再经分段精馏，可以得到高纯度的甲酸乙酯，而将乙醇和水保留在DMF中，再经较高温度精馏后可以将较DMF沸点低的小分子蒸出，而保留高纯度的DMF，同时实现甲酸乙酯和DMF套用。使用本发明的方法回收的甲酸乙酯和DMF纯度均达到99％以上。

附图说明

图1：分壁式萃取精馏塔流程示意图；

I萃取精馏段；II侧线精馏段；III公共提馏段。

图2：实施例1得到的吴茱萸碱的¹HNMR谱图(500MHz,DMSO-d₆)。

图3：实施例1得到的吴茱萸碱的HPLC检测谱图。

具体实施方式

实施例1

一种吴茱萸碱的合成方法

步骤1)将色胺(160g，1mol)与甲酸乙酯(960ml)混合，70℃回流反应12小时，反应完后，降温到25℃，减压蒸馏得到甲酸乙酯，固体用二氯甲烷(500ml)溶解，50ml水洗，二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间产物A(172g，0.91mol)，纯度为98％。甲酸乙酯留存备用。

步骤2)将中间产物A(172.1g，0.91mol)用乙酸乙酯(1.1L)溶解，降温到5℃，加入三氯磷酸(238.7g，1.56mol)，反应2小时，升至25℃，反应完全后，加入水(1.8L)并用饱和碳酸钾溶液调节pH至10，使用乙酸乙酯多次萃取水相至水相检测不出中间体A，合并有机相，干燥过滤，浓缩得到3，4-二氢咔啉(134.3g，0.79mol)，纯度为98％。

步骤3)将3，4-二氢咔啉(134.3g，0.79mol)用N，N-二甲基甲酰胺(670ml)溶解，之后将N-甲基邻氨基苯甲酸(119.2g，0.79mol)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(98.8g，0.79mol)加入，25℃搅拌继续反应2h，完全反应后，加入3350ml水，静置析晶，过滤得到吴茱萸碱粗品(228.5g)，粗品经1143ml无水乙醇(无水乙醇/粗品＝5mL/g)重结晶后得到吴茱萸碱(212.1g，0.70mol)，纯度为99.1％，收率88.6％。

实施例2

溶剂的回收

S1：将多批次实施例1得到的甲酸乙酯相合并，和甲酸乙酯体积量1.8倍的DMF加入到分壁式萃取精馏塔中进行精馏；

S2：收集经区域I萃取精馏段的53-58℃的馏分，即得甲酸乙酯；经区域II侧线精馏段的78-83℃的馏分做废液处理；剩余在区域III公共提馏段的液体即DMF。

经HPLC检测甲酸乙酯的纯度为99.7％，DMF纯度为99.9％。

实施例3-和实施例1的差别在于使用回收的甲酸乙酯和DMF

一种吴茱萸碱的合成方法

步骤1)将色胺(160g，1mol)与实施例2回收的甲酸乙酯(960ml)混合，70℃回流反应12小时，反应完后，降温到25℃，减压蒸馏得到甲酸乙酯，固体用二氯甲烷(500ml)溶解，50ml水洗，二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间产物A(170g，0.90mol)，纯度为97％。甲酸乙酯留存备用。

步骤2)将中间产物A(170g，0.90mol)用乙酸乙酯(1.1L)溶解，降温到5℃，加入三氯磷酸(235.6g，1.54mol)，反应2小时，升至25℃，反应完全后，加入水(1.8L)并用饱和碳酸钾溶液调节pH至10，使用乙酸乙酯多次萃取水相至水相检测不出中间体A，合并有机相，干燥过滤，浓缩得到3，4-二氢咔啉，3，4-二氢咔啉(131.5g，0.77mol)，纯度为97％。

步骤3)将3，4-二氢咔啉(131.5g，0.77mol)用实施例2回收的N，N-二甲基甲酰胺(653ml)溶解，之后将N-甲基邻氨基苯甲酸(116.2g，0.77mol)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(96.25g，0.77mol)加入，25℃搅拌继续反应2h，完全反应后，加入3265ml水，静置析晶，过滤得到吴茱萸碱粗品(228.5g)，粗品经1143ml无水乙醇重结晶后得到吴茱萸碱(206.2g，0.68mol)，纯度为98.6％，收率88.3％。

可以理解的是，本发明经过套用过的甲酸乙酯，再次经过本发明实施例2的回收步骤还可以继续使用。

对比例1-和实施例3的区别在于直接使用实施例1得到的甲酸乙酯

步骤1)将色胺(160g，1mol)与实施例1得到的甲酸乙酯(960ml)混合，70℃回流反应12小时，反应完后，降温到25℃，减压蒸馏得到甲酸乙酯，固体用二氯甲烷(500ml)溶解，50ml水洗，二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间产物A(123g)，HPLC检测纯度为51％，主要杂质为未反应的色胺。

由于得到的中间产物A纯度过低，不适合继续进行下一步生产。

最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种吴茱萸碱的生产工艺，如下式所示，

包括以下步骤：

步骤1)：将色胺与甲酸乙酯反应得到中间产物A；

步骤2)：中间产物A经环化反应得到3，4-二氢咔啉；

步骤3)：在3，4-二氢咔啉和N-甲基邻氨基苯甲酸存在下，反应得到吴茱萸碱。

2.根据权利要求1的生产工艺，其特征在于，所述步骤1)中，甲酸乙酯体积和色胺的质量比为3-6mL/g，反应温度为60-80℃。

3.根据权利要求1的生产工艺，其特征在于，所述步骤2)中，所述环化反应是在溶剂中，在三氯磷酸存在的情况下进行。

4.根据权利要求3的生产工艺，其特征在于，所述步骤2)中，所述溶剂选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种，溶剂的体积和中间产物A的质量比为6-7mL/g。

5.根据权利要求3的生产工艺，其特征在于，所述步骤2)中，三氯磷酸的用量以摩尔计，为中间产物A的1.5-2倍。

6.根据权利要求1的生产工艺，其特征在于，所述步骤3)中，所述反应是在溶剂中，在碳二亚胺存在下进行。

7.根据权利要求6的生产工艺，其特征在于，所述步骤3)中，所述溶剂为DMF，体积和3，4-二氢咔啉的质量比为4.5-5mL/g；所述碳二亚胺用量以摩尔计，为3，4-二氢咔啉的1-1.2倍；所述反应温度为20-30℃。

8.根据权利要求6的生产工艺，其特征在于，所述步骤3)中，所述碳二亚胺选自EDC、DCC或DIC。

9.根据权利要求1-8任一项所述的生产工艺，其特征在于，所述生产工艺中还包括甲酸乙酯的回收步骤，所述回收步骤包括：

S1：步骤1)反应完成后，减压回收甲酸乙酯，残留物用于步骤2)，甲酸乙酯保留备用。

S2：在S1得到的甲酸乙酯相中加入DMF，加入量为甲酸乙酯相质量比的1.5-2倍，三段精馏法分别回收蒸汽温度为53-58℃的甲酸乙酯、78-83℃的其他馏分和剩余的DMF液体；

优选地，所述S2中，所述DMF循环使用；

优选地，所述回收步骤使用分壁式精馏塔进行，回收的甲酸乙酯和DMF加入到分壁式精馏塔中，甲酸乙酯经过区域I萃取精馏段回收得到，其他馏分经过区域II侧线精馏段得到，DMF在公共提馏段III经塔底放出或回流进入精馏塔循环使用。

10.根据权利要求9的生产工艺，其特征在于，所述生产工艺中，所述步骤1)使用所述S2中回收的甲酸乙酯；

优选地，所述步骤3)中，使用所述S2中回收的DMF。

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