PT91836B

PT91836B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo pteridinas, apropriadas para evitar a resistencia primaria e secundaria na quimioterapia, e denovas pteridinas

Info

Publication number: PT91836B
Application number: PT91836A
Authority: PT
Inventors: Armin Heckel; Jorg Lebsanft; Uwe Bamberger; Arner Ramu
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1988-10-01
Filing date: 1989-09-28
Publication date: 1995-07-18
Also published as: JPH02256676A; ATE106728T1; FI92699C; DE3833393A1; EP0362645B1; DE58907824D1; NO893879L; AU4174989A; NO175979B; EP0362645A2; FI92699B; FI894615A0; IL91814A; IL91814A0; EP0362645A3; AU620645B2; HU205761B; DD299062A5; HUT52504A; NZ230833A

Description

No tratamento de doenças neoplásticas, utilizam-se, entre outros, produtos naturais como, por exemplo, alcaloides de Vinca, como Vinblastina, Vincristina ou Vindesina, toxinas epipodõfilas, como Etoposido ou Tenopõsido e antibióticos, como Dactinomicina , Daunorubicina , Doxorubicina,. Bleomicina, Mitramicina ou Mitomicina (veja-se o livro de Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Thrapeutics, MacMillan Publishing Company, New York, 7a Edição, páginas

GSP

240 - 1 247 e 1 277 - 1 289 ( 1 985 ) .

Na quimioterapia com as substâncias acima mencionadas^ observa-se frequentemente que os tumo~ res a tratar não respondem a terapia por causa da formação de uma resistência primãria ou por causa da formação de uma resistência secundaria contra uma terapia previamente feita, ou que as células do tumor resistentes ã terapia se mantém possivelmente latentes depois da remoção dos tumores. Estas células de tu mores resistentes originam regra geral, uma recidiva do tumor ao fim de um intervalo de tempo mais ou menos longo.

por aplicação de

A Requerente descobriu uma pteridina de fórmula agora que,

na qual n significa o numero 0 ou 1;

R3 significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificado com dois ate seis ãtomos de carbono em que com a exclusão do ãtomo de carbono vizinho do ãtomo de azoto, um ou dois ãtomos de carbono são substituidos por um grupo hidroxi, e

R4 significa um grupo benzilo ou um grupo alquilo com um ate quatro ãtomos de carbono em que, com a exclusão do ãtomo de carbono vizinho do ãtomo

de azoto, com a exclusão do átomo de carbono vizinho do átomo de azoto, um átomo de carbono pode ser substituído por um grupo hidroxi, ou significa um grupo alquilo com um até três átomos de carbono e

R^ significa um grupo feni1-alqui1 o com um até três átomos de carbono no agrupamento alquilo,

R^ e Ry, que podem ser iguais ou diferentes, significam respectivamente um grupo pirrolidino, piperidino ou morfolino, cada um eventualmente substituído por um ou dois grupos metilo ou etilo e

Rj- significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, ou de um seu isómero geométrico ou õptico”assim como um dos seus sais de adição de ácido, especialmente os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis derivados de um ácido inorgânico, provocam a remissão de tumores resistentes.

Mediante a prévia, simultânea ou posterior administração de uma pteridina de formula geral I acima referida ou dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis, obtem-se, de acordo com a presente invenção, uma sensibilização de tumores com resistências primária ou secundária em relação aos agentes quimioterapeuticos acima mencionados.

Portanto, são objecto da presente invenção novas composições farmacêuticas que contêm uma pteridina da fórmula geral I acima mencionada, um seu isómero geométrico ou Õptico ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável e, pelo menos, um agente quimioterapeuticamente da serie dos produtos naturais e nova utilização das pteridinas acima citadas para a sensibilização de tumores durante o tratamento quimioterapeutico com os

agentes quimioterapêuticos anteriormente mencionados do conjunto dos produtos naturais.

Para as significações acima referidas a propósito da definição dos radicais, interessam, por exemplo, para:

R2 e Ry respectivamente, as significações de grupo pirrolidino, 2-meti1-pirrolidino , 3-meti1-pirrolidino, 3,3-dimeti1-p i rroli d i no , 2-et i1-pi rro1i d i no , 3-e t i1 -pi rro1i d i no ,

3,3-dieti1 -pirr01idino, piperidino, 2-meti1-piperidino , 3-metil-piperidino, 4-metil-piperidino, 2-etil-piperidino,

3-etil-piperidino, 4-etil-piperidino, 3,5-dimetil-piperidino, 3 , 5-dieti1 - piperidino, morfolino, 2-meti1-morfolino,

2-eti1-morfolino, 3-meti1-morf01ino, 3-eti1-morfolino, 2,6-dimeti1-morfolino, cis-2,6-dimeti1-morfolino, trans-2,6-dimetil-morfolino, 2,6-dietil-morfolino, ci s-2,6-dietil-morfolino, trans-2,6-dietil-morfolino, 3,5-dimetil-morfolino ou 3,5-dietil-morfolino;

para Rg , as significações de 2-hidrõxi-etilo, 2-hidrõxi-n-propilo, 2-hidroxi-isopropi10, 3-hidroxi-propi10, 4-hidroxi-n-butilo, 2-hidroxi-2-meti1-n-propi10, 5-hidrÕxi-npentilo, 6-hi drox i-n-hex ilo, 2,3-di-hidroxi-n-propilo, metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo.

para R^, as significações de grupo benzilo, 2-fenil-etilo, 2-feni1-n-propi10, 3-feni1-propi10 , 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-n-propilo, 3-hidroxi-propilo, 4-hidroxi-n-butilo ou 2-hidroxi-2-meti1-n-propi10; e para Rg, as significações de átomos de hidrogénio ou de grupo metilo.

De entre estes pteridinas mencionadas de fórmula geral I, são novas aquelas em que

n significa ο numero 0 ou 1,

R₂ e R7 que são iguais, significam respectivamente 0 grupo morfolino substituído na posição 2 ou nas posições 2 e 6 por um grupo metilo ou um grupo etilo, ou um grupo 3 , 5-dimeti1-piperidino,

R^ significa um grupo 2-hidroxi-eti10, 2-hidrÕxi-n-propilo, 2,3-di-hidrõxi-n-propi10 ou 2-hidrõxi-2-metil-n-propilo, i

R^ significa um grupo 2-hidrõxi-2-meti1-n-propi10 e

R5 significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou, quando n significa 0 numero 0 e Rg um átomo de hidrogénio ou um grupo meti 1 0’, í ί

l

R₂ e Ry, que são iguais, significam um grupo 2,6-dime- ;

ti 1-morfolino ou 2,6-dieti1-morfolino , í i

R^ e R_4> em conjunto com 0 átomo de azoto que fica entre eles, significam um grupo N-alqui1-feni1-a 1qui1amino” em que 0 agrupamento alquilo pode conter respectivamente um até três átomos de carbono, um grupo N-benzi1-etanolamino , N-eti1-etanolamino , N-etil-isopropilamino, etanol-isopropilamino ou N-(2,3-di--hidroxi-n-propil )-etanolamino, ou um dos radicais R₂ ou R? significa um grupo morfolino e 0 outro dos radicais R₂ ou R? significa um grupo 2,6-dimetil-morfolino ou 2,6-dieti1-morfolino e

R^ e R^, conjuntamente, significam um grupo N-(2-hidrõxi-2-meti1-n-propi1)-etanolamino ou quando n significa 0 numero 0 e Rg significa um grupo metilo, «ν'» τι — n»r »

R^ e Ry significam, respectivamente, um grupo 2-metil-morf o 1 i η o ,

R^ e R^, em conjunto com 0 ãtomo de azoto que fica entre eles, significam um grupo etano 1 -isopropanolamino, os seus isõmeros õpticos e geométricos, asim como os seus sais de adição de acido, em especial, os seus sais de adição de ãcido fisiologicamente aceitáveis.

As anteriormente mencionadas novas pteridinas, 0 processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que contêm esas pteridinas constituem um outro objecto da presente invenção.

As pteridinas preferidas de fórmula geral I acima mencionadas são aquelas em que n significa 0 numero 0,

R^ e Ry, que podem ser iguais ou diferentes, significam um grupo piperidino, 3,5-dimeti1-piperidino, morfolino, 2-meti1-morfolino, 2,6-dimeti1-morfolino, cis-2,6-dimeti1-morfolino ou trans-2,6-dimeti1-morfolino ,

R^ significa um grupo metilo, etilo, benzilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidrõxi-n-propi10 , 2,3-di-hidrõxi-npropilo ou 2-meti1 - 2-hidrõxi-n-propi 10,

R^ significa um grupo 2-hidroxi-etilo, 2-hidrõxi-n-propilo ou 2-meti1-2-hidrõxi-n-propi10 , e

R^ significa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, os seus isõmeros Õpticos e geométricos, asim como os seus sais de adição de acido fisiologicamente aceitáveis, dos quais são novos os seguintes compostos

Λ

s·'

4-/N-(2-hi drõxi-2-meti1-n-propi1)-etano1ami no/-2,7-bi s-(2,6-dimeti 1-morfol i η o)- 6 -f e n i1-pteridina,

4-(N-etil-etanolamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

4-(etanol-isopropilamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-feni1-pteridi na ,

4-/N-(2-hidrõxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7--bis-(2-meti1-morfolino)-6-feni1-pteridina,

4-(etanol-isopropilamino)-2,7-bis-(2-metil-morfolino)-6-benzil-pteridina,

4-(etanol-isopropilamino)-2,7,bis,(2-metil-morfolino)-6-(o -1 o 1il )-pteridina,

4-/bis-(2-hidrÕxi-2-metil-n-propil)-amino/-2,7-bis-(2,6-dietil-l-morfolino)-6-fenil-pteridina,

4-(2,3-di-hidrõxi-n-propil-etanolamina)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

4-/N-(2-hidrõxi-2-metil-n-propil)-etanolamino /2,7-bis-(3,5-dimetil-piperidino)-6-fenil-pteridina,

4-(N-etanol-benz ilam ino)-2,7-bis-(2,6-di meti1-morfolino)-6-fenil-pteridina,

4-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-bis-(cis-2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina

4-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2-(2,6-dimeti1-morfoli no)-7-morfoli no-6-feni1-pteri di na ,

4-/Ν-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamina/-7-(2,6-di meti l-morfolino)-2-morfolino-6-fenil-pteridina e

4-(N-etil-benzilamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina.

No entanto, os novos compostos preferidos são aqueles em que n significa o numero 0,

R2 e Ry significam respectivamente um grupo -morfoli no ou

2,6-dimetilum dos radicais R^ ou outro dos radicais R^ -morfolino,

Ry significam um grupo morfolino e 0 ou Ry significa um grupo 2,6-dimeti1 ^R3 ^e

em conjunto, significam um grupo N-(2-hidrõxi-2-metiΊ -n-propil)-etanolamino e significa um átomo de hidrogénio.

e acordo com a presente invenção, a seguintes pteridinas mostraram ser especialmente activas:

4-/N-(2-hidrõxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

4-(N-etil-etanolamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

4-(etanol-isopropilamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina, h

\ ·.

4-(dietanolamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino(-6-fenil-pteri d i na ,

4-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-bis-(2-metil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

4-(etanol-isopropilamino)-2,7-bis-(2-metil-morfolino)-6-benz i 1 -pteri di na ,

4-(etanol-isopropilamino)-2,7-bis-(2-metil-morfolino)-6-feni1-pteri di na ,

4-(etanol-isopropilamino)-2,7-bis-(2-metil-morfolino)-6-(o -1 o 1il)-pteridina,

4-(N-benzil-etanolamino)-2,7-dimcor,-olino-S-fenil-pteridina,

4-/bis-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-amino/-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

4-(2,3-di-hidrÕxi-n-propil-etanolamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil -morfolino)-6-fenil-pteridina,

4-(dietanolamino)-2,7-dipiperidino-6-fenil-pteridina,

4-(dietanolamino)-2,7-dimorfolino-6-fenil-pteridina,

4-(N-etil-etanolamino)-2,7-dimorfolino-6-fenil-pteridina,

4-(N-metil-etanolamino)-2,7-dimorfolino-6-fenil-pteridina,

4-/N-(2-hidrÕxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-bis-(3,5-dimetil-piperidino)-6-fenil-pteridina,

4-(N-etanol-benzilamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

4-/N-(2-hidrÕxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-bis- (c is- 2,6 - d imetil-m o r f o 1i η o ) - 6 - f e n i 1-pteridina,

4-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-bis-(trans-2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

4-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2-(2,6-dimetil-morfolino)-7-morfolino-6-fenil-pteridina e

N-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-7-(2,6-dimetil -morfolino)-2-morfolino-6-fenil-pteridina, assim como os seus sais de adição de ácido fisiológicamente aceitáveis.

Por exemplo, a sensibilização por meio dos seguintes compostos

A = 4-/N-(2-hidroxi-2-meti1-propi1)-etanolamino/-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

Β = N-eti1-etanoiamino - 2,7-bis-(2,6-dimeti1-morfo 1ino)~ -6-feni1-pteridina ,

C = 4-etano 1 -isopropi 1amino-2,7-bis-(2,6-dimeti1-morfo 14 no)-6-fenil-pteridina,

D = 4-dietano 1amino - 2,7-bis-(2,6-dimeti1-morfo 1ino)-6-fenil-pteridina e

E = 4-/N-( 2-hidroxi-2-meti 1 -propi 1 )-etanoiamino/-2,7-bis-(cis-2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

Foi ensaiado no exemplo de células resistentes a Adriamicina, procedendo da seguinte forma:

Células de sarcoma de ratos S 180 resistentes a Adriamicina proliferativas são cultivadas em

- 10 /2 em presença de diferentes concentrações de substancias de ensaios, durante seis dias. As concentrações citotõxicas ou que actuam citostaticamente das substancias ensaiadas são determinadas pelo crescimento atenuado das células ou pela morte das células. 0 ponto final do ensaio é o numero de células vivas por cultura que é determinado indirectamente, em que se utiliza a propriedade de as células vitais reduzirem o corante MTT ( = brometo de 3-(4,5dimeti1 -1iazo 1 -2-i1)-2,5-difeni1 -tetrazõlio ) com formação de Formazano corado.

Como CIj-q, designa-se a concentração de uma substância de ensaio que reduz o número de células vitais por vaso de cultura para 50% em relação a controlos não tratados.

As substâncias de ensaio não ensaiadas tanto em substancia de Adriamicina como também em presença de uma quantidade de Adriamicina que actua em condições de cultura não proliferativas. Por substância ensaiada, obtem -se, por conseguinte, dois valores de CI,- θ, um em presença (CIgQ ADR) e outro em ausência (CI^q) de Adriamicina.

A diferença entre os logaritmos decimais dos dois valores de C15Q, isto ê, /\ - IgCI^Q- 1g CIθ , ADR, é uma medida de aumento da citotoxicidade da substância de ensaio sobre a Adriamicina.

Realizaçao do Ensaio

Células S 180 resistentes a Adriamicina ou sensíveis a Adriamicina, no estágio exponencial de desenvolvimento, são colocados em placas de microtitulação com noventa e seis depressões na sua superfície, na proporção de 2000 células por depressão em 100 microlitros de meio de feto de vitelo). As placas de cultura são incubadas em estufa de desenvolvimento a 37°C, 5% de CO^ e loo% de humidade relativa do ar.

Depois de vinte e quatro horas, adiι cionam-se em cada depressão 50 microlitros de meio de desenvolvimento, que contem diferentes concentrações da substância de ensaio e adicionam-se 50 microlitros de meio de desenvolvimento com ou sem Adriamicina. Ao fim de um tempo de cultura de seis dias, pipetam-se 50 microlitros de solução de sal de tetrazõlio (5 mg de brometo de 3-(4,5-dimeti1-tiazol-2-i1)-2,5-difeni1-tetrazolio por ml de solução salina tamponizada com fosfato, na proporção J de 1 : 5 (volume/volume) , diluida com RPMI-1640), para cada depressão. Depois de incubação durante quatro horas filtra-se por sucção, cuidadosamente, o meio de cultura e solubi1iza-se o Formazano formado intracelu1 armente por meio de 150 microlitros de sulfóxido de dimetilo por de- i _ i pressão.

Sacode-se durante curto intervalo ;

de tempo a placa e mede-se a densidade óptica a 570 nm com um fotómetro, tal como o aparelho Dynatech MR-600. A for· i mação do Formazeno corado por redução do sal de tetrazolio ι e proporcional ao número de células vivas. 0 valor médio de determinação em triplicado foi utilizado no cálculo dos valores de CI^q (operação de diluição : 1 : 2)

2

Tabela 1

Subs- tancia	IC50 Z7,ug/ml_7 Adriamicina em ng/ml	I C 50 1 g
IC50 25 ng Ad r i amim i c i n a
0	25
A	20,69	1 ,49	1 ,14
B	> 31 ,60	4,43	>0,85
C	1 2,85	3,77	0,53
D	14,37	5,78	0,40
E	7,50	0,50	1,18

Tabela 2

Subs- t â n c i a	IC50	I C 50 i g
Ad ri ami c i na 0	em ng' nl 1 00
IC 50 1 00 ng de Adriamicina
A	20,69	>0,50	>1,61
B	>31,60	0,77	>1,61
C	12,85	0,82	1 ,20
D	14,37	1 ,57	0,96
E	7,50	0,10	1 ,88

As pteridinas de fórmula geral I acima mencionadas posuem, por consequência, uma excelente sensi13

bilização em relação ãs células de sarcoma resistentes a Adriamicina e são apropriadas, portanto, em combinação com as alcaloides da Vinca, toxinas epipodofTlicas ou antibióticos, como Daunorubicina, Doxorubicina, Bleomicina, Mitramicina ou Mitomicina para o tratamento de doenças neoplasticas a fim de diminuir a sua resistência em relação a um agente quimioterãpico e dessa forma provocar a remissão dos tumores resistentes a essa substancias.

Nos tumores sensíveis aos agentes quimioterapeuticos mencionados, as pteridinas de fórmula I em conjunto com o agente quimioterapeutico inibem o seu desenvolvimento de modo que subpopulações de células de tumores resistentes ã terapia possam resistir a terapia e possam originar recidivas.

A administração de pteridinas que sobretudo são facilmente assimiláveis, realiza-se em separado ou em combinação com um agente quimioterapeutico aplicado na dose habitual; a dose de pteridina empregada estã compreendida entre 1 e 50 mg/kg de peso corporal por dia, de preferência, entre 3 e 20 mg/kg de peso corporal por dia, distribuída por uma a quatro doses individuais.

No caso de ser combinada com um correspondente agente quimioterapeutico, interesse, neste caso, uma forma de apresentação intravenosa, tal como ampolas, e, numa aplicação separada, uma forma de apresentação paralela com a forma de comprimidos, drageias, suspensões, xaropes, cápsulas ou supositórios.

Com base no esquema de aplicação conhecida da literatura dos produtos naturais empregados na quimioterapia de doenças neoplasticas (veja-se Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics , MacMillan Publishing Company, New York, 7a Edição, paginas 1240 - 1247 e 1277 - 1289 (1985)), realiza-se a primeira aplicação de uma pteridina de fórmula I ou dos seus sais de adição de acido fisiologicamente aceitáveis de maneira conveniente em conjunto com ou antes do agente quimioterapeutico utilizado e em simultâneo com ou antes de uma combinação de vários agentes quimioterapeuticos, que contêm pelo menos um dos mencionados agentes quimioterapeuticos (veja-se DeVita e col . , em Câncer, Principais and Practice

of Onco1ogy, 2‘ fia).

Edição, J. B. Lippincott Company, Filadél

As restantes aplicações de uma pteri dina de fórmula I e dos seus sais de adição de ãcido fisio logicamente aceitáveis podem realizar-se por via oral ou igualmente por via intravenosa de acordo com as circunstâncias .

A combinação apropriada para adminis tração por via intravenosa de acordo com a presente invenção contêm, convenientemente, 1 atê 25 mg/kg, de preferência, 1 ate 20 mg/kg de peso corporal de uma pteridina de fórmula I ou do seu sal de adição de ãcido fisio logicamente aceitável e um agsnte quimioterapeutico apropriado ou uma combinação de diferentes agentes quimioterapeuticos apropriados, por exemplo, 0,1 - 0,15 mg/kg de Vinblastina durante sete dias, em que a dose pode ser aumentada em incrementos de 0,05 mg/kg, dependendo do grau de acções secundárias;

-r cerca de 2 mg/m de superficie corporal de Vincristina todos os sete dias, no caso de leucêmia juvenil, em que, no caso de adultos, a terapia começa, de preferência, com 0,01 mg/kg todos os sete dias e, de acordo com a asimi1abi1idade , pode aumentar de 0,02 - 0,05 mg/kg;

- 4 mg/m de superficie corporal de Vindesina todos os sete dias;

- 30 microgramas/kg de Mitramicina, diariamente ou de dois em dois dias;

- 75 mg/m de superfície corporal de Adriamicina todos os vinte e um dias;

- 60 mg/m de superfície corporal de Daunorubicina diariamente durante três dias;

- 15 microgramas/kg de Dictinomicina diariamente durante cinco dias;

- 100 mg/m de superfície corporal de Etoposido diariamente durante cinco dias; e mg/m de superfície corporal de Teniposido diariamente atê cinco dias;

em que, depois do intervalo de dez dias, se seguem respectivamente 6-10 ciclos de tratamento.

As pteridinas de fórmula geral (I) são descritas em CA-A-912 556, US-A-3 557 105 e US-A-3 574 206 ou podem preparar-se de acordo com os processos aí descritos.

As novas pteridinas de fórmula geral I acima descritas são obtidas por reacção de uma pteri d i na de fÓrmula (II)

, (II)

Rg, % ’ ^{e n S}ã° ^{como se} definiu acima, um dos radicais ou Zy, significa um grupo nucleofilico permutável, como um átomo de halogénio, por exemplo, um átomo de cloro ou de bromo, e o outro dos radicais ou Zy tem as significações de Rg ou Ry acima mencionadas ou igualmente um grupo nucleofilicamente permutável, como um átomo de halogéneo, por exemplo, um átomo de cloro ou de bromo, como uma amina de fórmula geral (III) .(ΠΙ) na qual

X possui as significações acima mencionadas para Rg ou Ry

A reacção realiza-se convenientemente no seio de um dissolvente como tetra-hidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, sulfóxido de dimetilo ou éter dimeti 1 -gl i cõl i co , a temperaturas compreendidas entre 0 e 150°C, de preferencia, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente utilizado ou no seio de massa fundida. Nesse caso, pode ser vantajosa a utilização de um agente de liga ção de ãcido como carbonato de sodio, trietilamina ou piridina.

Os novos compostos obtidos de acordo com a presente invenção podem transformar-se nos seus sais de adição de ãcido, em especial, nos seus sais fisiológica mente aceitáveis, por reacção com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Como ácidos, interessam, por exemplo, ãcido clorídrico, ãcido bromidrico, ãcido sulfurico, ãcido fosfórico, ãcido láctico, ãcido cítrico, ãcido tartãrico

acido succinico, ácido maleico ou ácido fumãrico.

Os compostos de formula geral (II) e (III) utilizados como substancias de partida são, na sua grande parte, conhecidos (veja-se CA-A-912 556,

US-A-3 557 105 e US-A-3 574 206) ou podem obter-se de acordo com o processo descrito na patente de invenção Norte Americana US-A-2 940 972 ou de acordo com as memórias descritivas das patentes acima mencionadas.

Se os compostos de formula geral (I) tiverem pelo menos um centro quiral, então podem separar-se nos seus enantiõmeros por meio dos métodos usuais, por exemplo, por cromíografia em coluna com uma fase quiral ou por cristalização com ácidos opticamente activos, por exemplo, com ácido D-monometi1-tartãrico ou L-monometil-tartãrico, D-diacetil-tartárico, L-diacetil-tartãrico, D-tartãrico ou L-tartãrico, com ácido D-lãctico ou L-lãctico ou com ácido D-canfÓrico ou L-canfõnico.

Alem disso, os compostos de fórmula (I), desde que possuam pelo menos um centro geométrico, podem conter um grupo pirrolidino, piperidino ou morfolino substituído por dois grupos metilo ou etilo, especialmente, no entanto, pelo menos um grupo 2,6-dimetil-morfolino, podem separar-se por meio dos processos usuais, por exemplo, por cromatografia , nos seus isõmeros cis/trans ou estar presente.

Os seguintes Exemplos servem para esclarecer mais completamente a prsente invenção:

EXEMPLOS

Exemplo 1

4-/N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina

a) 2,7-Dicloro-4-/N-(2-hidrÕxi-2-metil-n-propil)etanol ami no/-6-fem'1-pteri dina

Dissolvem-se 15,5 gramas (0,005 mole) de 2,4,7-tricloro-6-feni1-pteridina em 100 ml de acetona e mistura-se com 13,3 gramas (0,1 mole) de N - ( 2 -hidrõxi-2-meti1-n-propi1)-etanolamina . Depois de se agitar ;a temperatura ambiente durante vinte minutos mistura-se a suspensão assim obtida com 200 ml de agua. Separa-se por filtração sob sucção o produto que precipitou, lava-se com água e cristaliza-se em metanol/ãgua = 95 : 5.

Rendimento : 19,9 gramas (97% da teoria)

Ponto de fusão : 145 - 147°C

b) 4-/N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etano1amino/-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-feni1-pteridina

Dissolvem-se 2,0 gramas (0,005 mole) de 2,7-dicloro-4-/N-(2-hi droxi-2-meti1-n-propil) - etanolami no/ -6-feni1-pteridina em 20 ml de dioxano e aqueceu-se a refluxo com 3,5 gramas (0,08 mole) de 2,6-dimeti1 -morfolino durante trinta minutos. Em seguida, despeja-se a mistura reaccional em ãgua, separa-se por filtração sob sucção o precipitado formado lava-se com ãgua e recristaliza-se em acetato de eti lo.

Rendimento : 2,4 gramas (84% da teoria) %

Ponto de fusão : 191 - 194°C

Exemplo 2 í

ι

4-(N-Etil-etano1amino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-feni1-pteridi na

Prepara-se a partir de 4-(N-etil-etanolamino)-2,7-dic1oro-6-feni1-pteridina e de 2,6-dimetΐ1-morfo 1ina, procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1.

Rendimento : 81% da teoria

Ponto de fusão : 128 - 138°C (etanol).

Exemplo 3

4-(Etanol-isopropanolamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridin a

Prepara-se a partir de 4-(eta no 1 -iso- ! propanolamino)-2 ,7-dicloro-6-feni1-pteridina e de 2,6-dime- j ti 1-morfolina , procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1 .

Rendimento : 60% da teoria.

I

Ponto de fusão : 192 - 193⁰C (metanol/ãgua = 4 : 1). | i

!

Exemplo 4

4-/ N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-bis-(2-meti1-morfolino)-6-feni1-pteridina

Prepara-se a partir de 4-/N-(2-hidroxi-2-tnetil-n-propil)-etanolamino/-2,7-dic1oro-6-fenil -pteridina e de 2-meti1-morfolina , procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1.

Rendimento ; 74% da teoria.

Ponto de fusão : 143 - 147°C (acetato de etilo/éter de petróleo) .

Exemplo 5

4-(Etanol-isopropano1amino)-2,7-bis-(2 -metil-morfolino)

-6-benzil-pteridina

Prepara-se a partir de 4-(etano 1 -iso propano 1amino)-2,7-dic1 oro-6-benzi1 -pteridina e de 2-meti 1-morfol i na , procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1 .

Rendimento : 55% da teoria

Ponto de fusão : 100 - 105°C

Exemplo 6

4-(Etanol-isopropanolamino)-2,7-bis-(2-metil-morfolino)- 6-(o-1 o 1il)-pteridina

Prepara-se a partir de 4-(etanol-isopropano 1amino)-2,7-dic1 oro-6-(o - to 1i1)-pteridina e de 2-meti1-morfo 1ina, procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1.

Rendimento : 85% da teoria.

Ponto de fusão : 105 - 110°C (precipitação em ãcido clorídrico 0,1 N ) .

h

Exemplo 7

4-/Bis-(2-hidróxi-2-metil-n-propil)-amino/-2,7-bis-(2,6-dimeti1-morfolino)-6-feni1-pteridina

Prepara-se a partir de 4-/bis-(2-hidróxi-2-metil-n-propil)-amino/-2,7-dicloro-6-fenil-pteridina e de 2,6-dimeti1-morfo 1ina, procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1.

Rendimento : 46% da teoria.

Ponto de fusão : 122 - 127°C (precipitação em ãcido clorídrico 0,1 N) .

Exemplo 8~

4-(2,3-Di-hidroxi-n-propil-etanolamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil

-mo rfo 1ino)-6-fenil-pteridina

Prepara-se a partir de 4-(2 ,3-di-hidroxi -n-propi1-etanolamino ) -2,7 , dic1 oro-6-feni1 -pteridina e de 2,6-dimeti1-morfolina , procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1.

Rendimento : 76% da teoria.

Ponto de fusão : 105 - 1 1 5⁰C (precipitação em ãcido clorTdri co 0,1 N) .

Exemplo 9

4-/N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino)-2,7-bis-(3,5-dimetil-piperidino)-6-fenil-pteridina

Prepara-se a partir de 4-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-dicloro-6-fenil-pteri22

dina e de 3,5-dimeti1 -piperidina , procedendo de maneira anãloga ã que se descreveu no Exemplo 1.

Rendimento : 50% da teoria

Ponto de fusão : 206 - 209°C.

Exemplo 10

4-(N-Etanol-benzilamino)-2,7-bis-(2,6-dimeti1-morfolino)-6-fenil-pteridina

Prepara-se a partir de 4-(N-etanol-benzi1amino)-2,7-dic1oro-6-feni1-pteridina e de 2,6-dimetil-morf ol i na , procedendo de maneira anãloga a que se descreveu no Exemplo 1 .

Rendimento : 34% da teoria.

Ponto de fusão : 200 - 202°C

Exemplo 11

4-/N-(2-Hidrõxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-bis-(cis-2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina

Prepara-se a partir de 4-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-dicloro-6-fenil-pteridina e de cis-2,6-dimeti1-morfolina, procedendo de maneira anãloga â que se descreveu no Exemplo 1.

Rendimento : 60% da teoria.

Ponto de fusão : 206 - 209°C (isopropano 1( .

Exemplο 12

4-/ N-(2-Hidroxi-2-nietil-n-propi1 )-etanolamino/-2-(2,6-dimetil-morfolino)-7-morfolino-6-fenil-pteridina

a) 4-/ N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/ -2-(2,6-dimetil-morfolino)-7-c1oro-6-fenil-pteridi na

Dissolvem-se 2,0 gramas (5 milimoles) de 4-/”N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7 -dic1 oro-6-feni1 -pteridina em 30 ml de dioxano e agita-se ã temperatura ambiente com 125 ml (10 milimoles de 2,6-dimeti 1-morfolino durante duas horas. Em seguida, adiciona-se a solução reaccional a ãgua e separa-se por filtração sob sucção o precipitado que se forma, dissolve-se em cloreto de metileno, seca-se e evapora-se â secura em vaporizador de rotação. Cromatografa-se o resíduo por intermédio de uma coluna contendo gel de sílica com clorofÕrmio/metanol = 95 : 5.

Rendimento : 1,1 gramas (45% da teoria).

Ponto de fusão : 125°C.

b) 4-/ N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2-(2,6-dimetil-morfolino)-7-morfolino-6-fenil-pteri r i d i n a Prepara-se a partir de 4-/ N-(2-hidroxi-2-meti1 -n-propil)-etanolamino/-2-(2,6-dimeti1-morfolino) -7-cloro-6-fenil-pteridina e de morfolina, procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exempl o 1 .

Rendimento : 93% da teoria.

Ponto de fusão

125°C.

Exemplo 13

4-/N-(2-HidrÕxi-2-meti1-n-propi1)-etano1amino/-7-(2,6-dimeti1-morfolino)-2-morfolino-6-feni1-pteridina

a) 4-/N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2-morfolino-7-cloro-6-feni1-pteridina

Prepara-se procedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo 12 a), a partir de 4-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-dicloro-6-feni1-pteridina e morfolina.

Rendimento : 64% da teoria.

Ponto de fusão : 152-155°C.

b) 4-/N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-7-(2,6-dimetil-morfolino)-2-morfolino-6-fenil-pteri d i na

Prepara-se a partir de 4-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil(-etanolamino/-2-morfolino-7-cloro-6-fenil -pteridina e de 2,6-dimeti1-morfolina, procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1

Rendimento : 54% da teoria.

Ponto de fusão : sinteriza a 1 25⁰C.

Exemplo 14

4-(N-Etil-benzilamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina

Prepara-se a partir de 4-(N-eti1-benzi 1amino)-2,7-dicloro-6-feni1-pteridina e de 2,6-dimetil-morfolina, procedendo de maneira analoga ã que se descreveu no Exemplo 1.

Rendimento : 63% da teoria.

Ponto de fusão : 96°C.

Exemplo I

Drageias com 75 mg de 4-/ N-(2-hidroxi-2-meti1-n-propi1)-etanolamino7-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteri di na

Cada núcleo de drageia contêm:

Substância activa	75,0	mg
Fosfato de cálcio	93,0	mg
Amido de milho	35,5	mg
Polivinil-pirrolidona	10,0	mg
Hidroxipropil-metil-celulose	1 5,0	mg
Estearato de magnésio	1 ,5	mg

230,0 mg

Preparaçao

Misturou-se a substância activa com o fosfato de cálcio, amido de milho polivinil-pirrolidona, hidroxipropil-metil-celulose e metade da quantidade indicada de estearato de magnésio. Numa maquina de fabricar comprimidos preparam-se comprimidos com um diâmetro igual a cerca de 13 mm, trituraram-se estas com uma maquina apropriada com um peneiro com 1,5 milimetros de largura de malhas e misturou-se com a restante quantidade de estearato de magnésio. Este granulado é depois submetido a prensagem numa máquina de fabricação de comprimidos, para obtenção

de comprimidos com a forma desejada.

Peso do núcleo : 230 mg

Cunho : 9 mm, abaulado.

Os núcleos de drageias assim obtidos são revestidos com uma pelicula que consiste essencialmen te em hidroxipropil-metil-celulose. As drageias com revestimento prontas são abrilhantadas com cera de abelha.

Peso de cada drageia : 245 mg.

Exemplο II

Comprimidos com 100 mg de 4-/N-(2-hidroxi-2-metil)-n-propi1-etanolamino/-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pter i d i n a

Composição

Um comprimido contêm

Substância activa	100,0	mg
Lactose	80,0	mg
Amido de milho	34,0	mg
Poli v i ni1 -p i r r o 1i d o n a	4,0	mg
Estearato de magnésio	2,0	mg

220,0 mg.

Processo de Preparaçao

Mistura-se a substância activa, a lactose e o amido e humedece-se uniformemente com uma solução aquosa de polivini1-pirrolidona. Depois de se peneirar a massa húmida (2,0 milímetros de largura de malha) e se secar numa estufa de secagem a 50°C, peneira-se de novo

(largura de malha 1,5 mm) e mistura-se o agente lubrificante. Processa-se a mistura acabada para prensagem, de maneira a obterem-se comprimidos.

Peso de cada comprimido : 220 mg

Diâmetro : 10 milímetros, biplano com faceta em ambos os lados e um entalhe parcial de um dos lados.

Exemplο III

Comprimidos com 150 mg de 4-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etano1amino/-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-ptet e r i d i n a

Composição

Cada comprimido contem

Substanci a activa	1 50,0	mg
Lactose pulverizada	89.0	mg
Arni do de milho	40,0	mg
Acido s i1T ^c i c o coloidal	10,0	mg
Polivi ni1-pi rrolidona	10,0	mg
Estearato de magnésio	1 ,o	mg

300,0 mg.

Preparaçao

Humedece-se a substância activa misturada com a lactose, o amido e o ãcido silícico com uma solução aquosa a 20% de poliviηi1 - pirro1idona e faz-se passar através de um peneiro com 1,5 mm de largura de malhas.

Peneira-se mais uma vez o granulado seco a 45°C através da mesma peneira e mistura-se com a quantidade indicada de estearato de magnésio. A partir da mis- 28 tura, obtem-se comprimidos.

Peso de cada comprimido : 300 mg

Cunho : 10mm,faceplana.

Exemplo IV

Cápsulas de gelatina dura com 150 mg de 4-/N-(2-hidroxi-2metil-n-propil)etanolamina/-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina

Cada cápsula contêm

Substância activa	150,0	mg
Amido de milho seco	cerca de 180,0	mg
Lactose pulverizada	cerca de 87,0	mg
Estearato de magnésio	3,0	mg
	cerca de 420,0	mg

Prepa raçãoMistura-se a substância activa com as substâncias auxiliares, faz-se passar através de um peneiro num aparelho apropriado com a largura de malhas igual a 0,75 mm e mistura-se num aparelho apropriado, de maneira a obter-se uma mistura homogénea.

Embala-se a mistura final em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.

Enchimento de cada cápsula : cerca de 320 mg

Revestimento das cápsulas : cápsulas de gelatina dura de tamainho 1 .

Exemplo V

Supositórios com 150 mg de 4-/N-(2-hidróxi-2-meti1-n-pro29

pil)-etanolamino/-2,7-bis-(2,6-dimeti1-morfolino)-6-feni1-pteridi na

Cada supositório contem

Substância activa			150,0	mg
Ρ o 1 i e t i 1 e η o<3 1 i c o 1	1500		550, R	mg
Ρ o 1 i e t i 1 e η o g 1 i c o 1	6000		460,0	mg
Mono-esterato de	sorbite
polioxietileno			840,0	mg
			2 000,0	mg .
Preparação	Depoi s	de se	fazer fundir a	massa para
supositórios, distribuiu-se	nela	homogeneamente	a su bs-

tancia activa e despeja-se a massa fundida em formas previa mente arrefecidas.

Exemplο VI

Suspensão com 50 mg de 4-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propi1)-etanolamino/-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteri d i na

100 ml de suspensão contêm:

Substância activa

Sal de sódio de carboximeti1 -celulose p-hidroxibenzoato de metilo · p-hidroxibenzoato de propilo Açúcar de cana

G1 i c e r i n a

Solução de sorbite a 70% Substâncias aromáticas Agua destilada atê perfazer ,0 g

0,1 g 0,05 g 0,01 g

10,0 g 5,0 g

20,0 g 0,3 g 100 ml

Preparaçao

Aquece-se a água destilada até 70°C. Nesta dissolve-se sob agitação o p-hidroxibenzoato de metilo e p-hidroxibenzoato de propilo e depois junta-se a glicerina e o sal de sódio de carboximeti1-celulose. Deixa-se arrefecer até ã temperatura ambiente e, sob agitação, adiciona-se a substância activa e dispersa-se homogeneamente. Depois da adição e da solubi1ização do açúcar, da solução de sorbite e do aroma, submete-se a suspensão a vácuo, sob agitação, para desarejamento.

ml de suspensão contêm 50 mg de substância activa

Exemplο VII

Ampolas com 10 mg de 4-/N-(2-hidroxi-2-meti1-n-propi1 ) -etanolamino/-2,7-bi s-(ci s-2,6 -d imeti1-morfolino)-6-feni1-pteridina

Composição

Substância activa 10,0 mg

Acido clorídrico 0,01 N s.q.

Agua bidestilada até perfazer 2,0 ml.

Preparação

Dissolve-se a substância activa na quantidade necessária de HC1 0,01 N, torna-se a solução i sotónica por meio de adição de cloreto de sodio, filtra-se para esterilizar e embala-se em ampolas de 2 ml. A esterilização realiza-se por aquecimento a 121°C durante vinte minutos.

Exemplο VIII

Ampolas com 50 mg de 4-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2_>7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina

Compos i çao

Substância activa

Acido cloridrico 0,01 N Agua destilada ate perfazer

50,0 mg q . b .

10,0 ml .

P repa ra çao

Dissolve-se a substancia activa na quantidade necessária de HC1 0,01 N, torna-se isotõnica a solução por adição de cloreto de sódio, filtra-se para esterilização e embala-se em ampolas de 10 ml. A esterilização realiza-se por aquecimento a 121⁰C durante vinte minutos.

Exemplo IX

Ampolas contendo produto seco com 10 mg de Doxorubicina e 10 mg de 4-/N-(2-hidroxi-2-meti1 -n-propi1)etanolamino/-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina

Composição do conteúdo da ampola seca

Doxorubicina 10,0mg

Substância activa 10,0mg

Preparação

Dissolvem-se em duas substancias ativas na quantidade necessária de HC1 0,01 normal, filtra-se a solução para esterilizar e 1iofi1iza-se.

i

I

A ampola com o dissolvente contêm 5 ml de solução de cloreto de sódio.

An tes da utilização, dissolve-se o produto liofilizado na solução de cloreto de sódio fisiologicamente esterilizada.

Exemplo X

Ampolas contendo põ seco com 50 mg de Doxorubicina e 50 mg de 4-/N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-bis-(

-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina

Composição do põ seco contido na ampola

Doxorubicina 50,0 mg

Substanciaactiva 5 0,0 m g.

Preparação

Dissolvem-se as duas substâncias activas na quantidade necessária de HC1 0,01 N, filtra-se a solução para esterilizar e 1iofi1iza-se.

A ampola de dissolvente contem 25 ml de solução de cloreto de sódio.

Antes da utilização, o liofilizado ê dissolvido na solução de cloreto de .sódio fisiológica esterilizada.

Evidentemente, podem-se empregar todos os compostos acima referidos da fórmula geral I como substancias activa nas diferentes composições farmacêuticas antes mencionadas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo pteridinas, apropriadas para evitar a resistência primaria e secundária na quimioterapia, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se incorporar pelo menos uma pteridina da fórmula (I) na qual n significa os numeros 0 ou 1 , significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramifi cada com 2 até 6 átomos de carbono, em que com excepção do átomo de carbono vizinho do átomo de azodo um ou dois átomos de carbono vizinho do átomo um ou dois átomos de carbono são substituídos por um grupo hidroxi, e

R^ significa um grupo benzilo ou um grupo alquilo com 1 até 4 átomos de carbono, em que com excepção de carbono vizinho do ãtomo de azoto, um átomo de carbono pode ser substituido por um grupo hidroxi. ou

R^ significa um grupo alquilo com 1 até 3 átomos de carbi no e

R^ significa um grupo feni1-a 1qui1 o com 1 a 3 átomos de carbono, !

R^ e Ry, que podem ser iguais ou diferentes, significam respectivamente um grupo pirrolidino, piperidino, ou morfolino eventual mente substituido por um ou por dois grupos etilo e

Rg significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou um seu isõmero geométrico ou óptico ou um seu sal de adição de ãcido derivado de um ãcido inorgânico ou orgânico e, pelo menos, um agente quimioterapeutico da serie dos produtos naturais, numa mistura de ingredientes veiculares e/ou auxiliares, de preferência, numa proporção em peso compreendida entre cerca de 1:1 e 1:500 de pteridina para ingredientes veiculares e/ou auxiliares e cerca de 1:1 para agente quimioterapeutico.

- 2a i

Processo para a preparação de composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empre- ί gar Vinblastina, Vincristina. Vindesina, Etoposido, Tenipõsido Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Bleomicina, Mitramicina ou Mitomicina.

- 3a Processo para a preparação de pteridinas da fórmula (I), na qual n significa os numeros 0 ou 2,

R2 e Ry, que são iguais significam respectivamente um grupo morfolino substituido por um grupo metilo ou etilo na posição 2 ou nas posiçoes 2 e 6 ou um grupo 3,5-dimetil-piperidino,

Rg significa um grupo 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-n-propilo, 2,3-di-hidroxi-n-propilo ou 2-hidroxi-2-meti1-n-propi1 o,

R^ significa um grupo 2-hidroxi-2-meti1-n-propi1 o e

Rg significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou, se £ significar o numero 0 e Rg significar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,

Rg e Ry que são iguais, significam respectivamente cada um deles um grupo 2,6-dimeti1-morfolino ou 2,6-dietil-morfolino,

Rg e R^, em conjunto com o átomo de azoto que fica entre eles, significam um grupo N-a 1qui1-feni1-a 1qui1amino , em que o agrupamento alquilo pode conter respectivamente 1 até 3 átomos de carbono, um grupo N-benzil-etanolamino. N-eti1-etanolamino , etanol-isopropilamino ou N-(2,3-di-hidroxi-n-propi1)-etanolamino o u um dos símbolos Rg ou Ry significa um grupo morfolino, o outro dos símbolos Rg e Ry significa um grupo 2,6-dimeti1-morfolino ou 2,6-dieti1-morfolino e

Rg e R^ , em conjunto, significam um grupo N-(2-hidroxi-2-meti1-n-propi1)-etanolamino ou, se n significar o numero 0 e Rg significar um grupo metilo,

Rg θ Ry significam respectivamente, cada um, um grupo 2meti1-morfoli no e

Rg e R^, em conjunto com o átomo de azoto que fica entre eles, significam um grupo etanol-isopropi1amino , dos seus isõmeros õpticos e geométricos assim como dos seus sais de adição de ácido, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma pteridina da fõrmula (II) (II) na qual

R3, R^, R^ e n tem as significações acima mencionadas na presente reivindicação, um dos símbolos e Zy significa um grupo nucleofi1icamente permutável e 0 outro dos símbolos Z^ ou Zy tem as significações referidas nesta reivindicação para R^ ou Ry também um grupo nuc1eofi1icamente permutável , com uma amina da fórmula geral (III(

Η - X (III) na qual

X possui as significações acima referidas nesta reivindicação para R^ ou Ry e, caso assim se pretenda, em seguida se separar 0 composto assim obtido nos seus isõmeros õpticos e geométricos e/ou se transformar 0 composto assim obtido ção de ácido, em especial, num seu sal fisiologicamente aceitável.

num seu sal de adide adição de ãcido

4a

Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se obter uma pteridina da fórmula (I) na qual ^2’ ^3’ % ^{e s}ã° ^{como se} definiu na reivindicação 3, n significa o número 0 e

Rç significa um átomo de hidrogénio, os seus isómeros ópticos e os seus sais de adição de ãcido.

- 5a Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se obter um dos seguintes compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 4:

a) 4-/ N-(2-hidroxi-2-meti1 -n-propi1 )-etano 1amina/-2 , 7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

b) 4-(N-etil-etanolamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

c) 4-(etanol-isopropanolamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

d) 4-/ N-(2-hidroxi-2-meti1-n-propi1 )-etanolamino/-2,7bi s-(2-meti1-morfolino)-6-fenil-pteridina

e) 4-(etanol-isopropílamino)-2,7-bis-(2-metil-morfo1ino)-6-benzil-pteridina ,

f) 4-(etanol-isopropilamino)-2,7-bis-(2-metil-morfolino)-6-(o-tolil)-pteridina,

g) 4-/ bis-( 2-hidroxi-2-meti1-n-propi1)-amino£ -2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

h) 4-(2,3-di-hidroxi-n-propil-etanolamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina,

i) 4-/_N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino/-2,7-bis-(3,5-dimetil-piperidino)-6-fenil-pteridina,

j) 4-(N-etanol-benz ilami no)-(2,7-dimeti1-morfolino)-6-feni1-pteri di na

k) 4-/_N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolami n£/-2,7-bis-(cis-2,6-dimetil-morfolino)-n-fenil-pteridina,

l) 4-_/ N-(2-hidroxi-2-metil-N-propil)-etanolamino/-2-(2,6-dimetil-morfolino)-7-morfolino-6-fenil-pteridi na

m) 4-£N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolami no_/-7-(2,6-dimetil-morfoiino)-2-morfolino-6-feni1-pteri d i n a ,

n) 4-(N-etil-benzilamino)-2,7-bis-(2,6-dimetil-morfo1ino)-6-feni1-pteridina e dos seus sais de adição de ácido.

- 6a Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se obterem pteridinas da fõrmula (I) na qual n e são como se definiu na reivindicação 4,

R2 θ Ry significam respectivamente um grupo 2,6-dimeti1 -morfolino ou um dos símbolos R^ ou R? significa um grupo morfolino e 0 outro dos símbolos R^ ou R? significa um grupo 2,6-dimeti1-morfolino , e

R^ e R^ conjuntamente significam um grupo N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino, e os seus isómeros ópticos e geométricos e os seus sais de adição de ácido.

7a

Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter 4 -ΓN-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolami no_/-bi s-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridina, os seus isõmeros ópticos e geométricos e os seus sais de adição de ãcido.

- 8a Processo de acordo com qualquer das reifindicações 3 a 7, caracterizado pelo facto de se prepararem os sais de adição de ãcido dos compostos de acordo com pelo menos uma das reivindicações 3 a 7.

- 9a Proceso para a preparação de composições farmacêuticas contendo pelo menos uma pteridina de acordo com uma das reivindicações 3 a 7 ou um seu sal de adição de ãcido de acordo com a reivindicação 8 como ingrediente activo, caracterizado pelo facto de se incorporar o referidoj ingrediente activo numa ou mais substâncias veiculares e/ou agentes diluentes.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 1 de Outubro de 1988, sob o No P 38 33 393.7.