FI92699B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pteridiiniä - Google Patents
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pteridiiniä Download PDFInfo
- Publication number
- FI92699B FI92699B FI894615A FI894615A FI92699B FI 92699 B FI92699 B FI 92699B FI 894615 A FI894615 A FI 894615A FI 894615 A FI894615 A FI 894615A FI 92699 B FI92699 B FI 92699B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- propyl
- hydroxy
- bis
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
x 92699
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pteridiiniä Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefull pteridin
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pteridiiniä, jonka kaava (I) on R3\ p / y ' <^Y«v(CH2)“Ä_/ 2 7 2 / jossa n on luku 0 tai 1, R2 ja R7, jotka saattavat olla samat tai erilaiset, ovat kulloinkin 2- tai 2- ja 6-asemassa metyyli- tai etyyliryhmällä substituoituja morfolinoryhmiä tai 3,5-dimetyyli-piperidino-ryhmiä, ja R3 on 2-hydroksi-etyyli-, 2-hydroksi-n-propyyli-, 2,3-dihyd-roksi-n-propyyli- tai 2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli, ja R4 on 2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyliryhmä, ja R5 on vetyatomi tai metyyliryhmä tai kun n = 0 R2 ja R7 ovat samat ja tarkoittavat 2,6-dimetyyli-tai 2,6-dietyylimorfolinoryhmää, R3 ja R4 yhdessä välillä olevan typpiatomin kanssa on N-alkyy-li-fenyylialkyyliaminoryhmä, jossa alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, N-bentsyylietanoliamino-, N-etyylietanoli-amino-, N-etyyli-isopropanoliamino-, etanoli-isopropanoli-. amino- tai N-(2,3-dihydroksi-n-propyyli)-etanoliaminoryhmä, tai toinen ryhmistä R2 tai R7 on morfolinoryhmä, toinen ryhmistä R2 tai R7 on 2,6-dimetyyli- tai 2,6-dietyylimorfolinoryhmä ja R3 ja R4 yhdessä on N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etano-1iaminoryhmä, tai 92699 2 kun n on O ja R5 on metyyliryhmä R2 ja R7 on 2-metyylimorfoli-noryhmä, R3 ja R4 yhdessä välillä olevan typpiatomin kanssa on etanoli -isopropanoliaminoryhmä, sen geometrista tai optista isomeeriä kuten myös sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
Kasvainsairauksien hoidossa käytetään mm. luonnontuotteita kuten esimerkiksi vinka-alkaloideja kuten vinblastiini, vinkris-tiini tai vindesiini, epipodofyllotoksiineja kuten etoposidi tai teniposidi ja antibiootteja kuten baktinomysiini, daunoru-bisiini, doksorubisiini, bleomysiini, mitramysiini tai mito-mysiini (kts. Goodman ja Gliman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan Publishin Company, New York, 7. painos, s. 1240 - 1247 ja 1277 - 1289 (1985)). Kemoterapiassa edellä mainituilla aineilla havaitaan yleensä, että käsiteltävät kasvaimet eivät primäärisestä resistenssistä tai aiemmin suoritetun terapian johdosta vastaa hoitoon, tai, että kasvaimien lievenemisen jälkeen hoidolle resistentit kasvainsolut jäävät piileviksi. Nämä resistentit kasvainsolut johtavat tavallisesti myöhemmässä ajankohdassa taudin uusiutumiseen.
Antamalla edellä olevan kaavan I mukaista pteridiiniä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa ennen, saman-\ aikaisesti tai jälkeen saavutetaan keksinnön mukaisesti primäärisen tai sekundäärisen resistenssin omaavien kasvainten herkistyminen edellä mainituille kemoterapia-aineilla.
Keksinnön kohteena ovat siten uudet lääkeaineet, jotka sisältävät edellä olevan kaavan I mukaista pteridiiniä, sen geomet-risitä tai optista isomeeriä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa ja vähintään yhden luonnontuotteiden joukosta olevan kemoterapia-aineen, ja edellä mainittujen pteridiinien uusi käyttö herkistämään kasvaimia kemoterapiassa edellä mainituilla luonnontuotteiden joukosta olevilla kemote-rapeuttisillä aineilla.
II
92699 3
Ryhmiä määriteltäessä jo mainittuina merkityksinä tuleva esimerkiksi kyseeseen R2:lle ja R7:lle kulloinkin pyrrolidino-, 2-metyylipyrroli-dino-, 3-metyylipyrrolidino-, 3,3-dimetyylipyrrolidino-, 2-etyylipyrrolidino-, 3-etyylipyrrolidino-, 3,3-dietyylipyrro- lidino-, piperidino-, 2-metyylipiperidino-, 3-metyylipiperi-dino-, 4-metyylipiperidino-, 2-etyylipiperidino-, 3-etyyli-piperidino-, 4-etyylipiperidino-, 3,5-dimetyylipiperidino-, 3.5- dietyylipiperidino-, morfolino-, 2-metyylimorfolino-, 2-etyylimorfolino-, 3-metyylimorfolino-, 3-etyylimorfolino-, 2.6- dimetyylimorfolino-, cis-2,6-dimetyylimorfolino-, trans- 2.6- dimetyylimorfolino-, 2,6-dietyylimorfolino-, cis-2,6-di-etyylimorfolino- tai 3,5-dietyylimorfolinoryhmä, R3:lle 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksi-n-propyyli-, 2-hydroksi-isopropyyli-, 3-hydroksipropyyli-, 4-hydroksi-n-butyyli-, 2- hydroksi-2-metyyli-n-propyyli-, 5-hydroksi-n-pentyyli-, 6-hydroksi-n-heksyyli-, 2,3-dihydroksi-n-propyyli-, metyyli-, etyyli-, n-propyyli- tai isopropyyliryhmä, R4 :lie bentsyyli-, 2-fenyylietyyli-, 2-fenyyli-n-propyyli, 3- fenyylipropyyli-, 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksi-n-propyyli-, 3-hydroksipropyyli-, 4-hydroksi-n-butyyli- tai 2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyliryhmä ja R5:lle vetyatomi tai metyyliryhmä.
Edullisia edellä olevan yleisen kaavan I mukaisia pteridiinejä ovat sellaiset, joissa n on luku 0, R2 ja R7, jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat piperidino, 3,5-dimetyylipiperidino-, morfolino-, 2-metyylimorfoli-dino-, 2,6-dimetyylimorfolino-, cis-2,6-dimetyylimorfolino-tai trans-2,6-dimetyylimorfolinoryhmä, R3 on metyyli-, etyyli-, bentsyyli-, 2-hydroksietyyli-, 2-hyd-roksi-n-propyyli-, 2,3-dihydroksi-n-propyyli- tai 2-metyyli-2-hydroksi-n-propyyliryhmä, R4 on 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksi-n-propyyli- tai 2-metyyli- 2-hydroksi-n-propyyliryhmä ja R5 on vetyatomi tai metyyliryhmä, 92699 4 niiden optiset ja geometriset isomeerit kuten myös niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, jolloin uusia ovat yhdisteet 4 -[N-(2-hydroksi- 2-metyyli-n-propyyli)etanoliamino] -2,7-bis-(2,6-dimetyylimorfolino)- 6 - fenyylipteridiini, 4- [N-etyyli-etanoliamino]-2,7-bis-(2,6-dimetyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini, 4 - (etanoli-isopropanoliamino)-2,7-bis - (2,6-dimetyylimorfolino) -6-fenyylipteridiini, 4- [N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli) etanoliamino]-2,7-bis-(2-metyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini, 4-(etanoli-isopropanoliamino)-2,7-bis-(2-metyylimorfolino)-6-bentsyylipteridiini, 4 -(etanoli-isopropanoliamino)-2,7-bis-(2-metyylimorfolino)-6 -(o-tolyyli)pteridiini, 4-[bis(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)amino]-2,7-bis- (2-dime-tyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini, 4-[2,3-dihydroksi-n-propyyli)etanoliamino]-2,7-bis - (2 - dimetyy-limorfolino)-6-fenyylipteridiini, 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)etanoliamino]-2,7-bis-(3,5-dimetyylipiperidino)-6-fenyylipteridiini, 4-(N-etanoli-bentsyyliamino)-2,7-bis-(2,6-dimetyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini, 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)etanoliamino]-2,7-bis-(cis-2,6-dimetyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini, « ti 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)etanoliamino]-2-(2,6-di- metyylimorfolino)-7-morfolino-6-fenyylipteridiini, 92699 5 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)etanoliamino]-7-(2,6-di-metyylimorfolino)-2-morfolino-6-fenyylipteridiini ja 4-(N-etyyli-bentsyyliamino)-2,7-bis-(2,6-metyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini.
Edullisia ovat kuitenkin ne, joissa n on luku 0, R2 ja R7 ovat kulloinkin 2,6-dimetyylimorfolinoryhmä tai toinen ryhmistä R2 ja R? on morfolinoryhmä ja toinen ryhmistä R2 ja R7 on 2,6-dimetyylimorfolinoryhmä, R3 ja R4 ovat yhdessä N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliaminoryhmä ja R5 on vetyatomi.
Keksinnön mukaisesti ovat osoittautuneet erityisen tehokkaiksi seuraavat pteridiinit: 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)etanoliamino]-2,7-bis-(2,6-dimetyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini, 4-(N-etyyli-etanoliamino)-2,7-bis-(2,6-metyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini, 4-(etanoli-isopropanoliamino)-2,7-bis-(2,6-metyylimorfolino)- 6-fenyylipteridiini, 4-(dietanoliamino)-2,7-bis-(2,6-metyylimorfolino)-6-fenyyli-. pteridiini, 4 - [N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)etano1iamino]-2,7-bis- (2-metyylimorfolino) - 6 - fenyylipteridiini, 92699 6 4 - (etanoli -isopropanoliamino)-2,7-bis- (2-metyylimorfoiino) - 6 -bentsyylipteridiini, 4 -(etanoli -isopropanoliamino)-2,7-bis-(2-metyylimorfoiino) -6 - fenyylipteridiini, 4 -(etanoli-isopropanoliamino)-2,7-bis-(2-metyylimorfoiino)-6-(o-tolyyli)pteridiini, 4-(N-bentsyyli-etanoliamino)-2,7-dimorfoiino-6 - fenyylipteri-diini, 4- [bis(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)amino]-2,7-bis(2,6-dimetyylimorfoiino)- 6 - fenyylipteridiini, 4-(2,3 -dihydroksi-n-propyyli-etanoiiamino)-2,7-bis(2,6-dime-tyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini, 4-(dietanoliamino)-2,7-dipiperidino-6-fenyylipteridiini, 4-(dietanoliamino)-2,7-dimorfolino-6-fenyylipteridiini, 4-(N-etyyli-etanoliamino)-2,7-dimorfolino-6-fenyylipteridiini, 4 -(N-metyyli-etanoiiamino)-2,7-dimorfolino-6 - fenyylipteridiini , 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-2,7-bis-(3,5-dimetyylipiperidino)- 6-fenyylipteridiini, 4-(N-etanoli-bentsyyliamino)-2,7-bis(2,6-dimetyylimorfolino)-6 - fenyylipteridiini,
II
4 -[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-2,7-bis- (cis-2,6-dimetyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini, 7 y 2 6 9 v 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-2,7-(trans-2,6-dimetyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini , 4 -[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino] - 2 - (2,6-dimetyylimorfolino)-7-morfolino-6-fenyylipteridiini ja 4- [N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-7-(2,6-dimetyylimorfolino)-2-morfolino-6-fenyylipteridiini, kuten myös niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Herkistäminen testattiin esimerkiksi yhdisteillä A = 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-propyyli)-etanoliamino]-2,7- bis(2,6-dimetyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini, B = 4-etyyli-etanoliamino-2,7-bis(2,6-dimetyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini, C = 4-etanoli-isopropanoliamino-2,7-bis(2,6-dimetyylimorfoli no) -6-fenyylipteridiini, D = 4-dietanoliamino-2,7-bis(2,6-dimetyylimorfolino)- 6 - fenyy lipteridiini ja E = 4 -[N-(2-hydroksi-2-metyyli-propyyli)-etanoliamino]-2,7- bis(cis-2,6-dimetyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini = 7-bentsyyliamino-4-morfolino-6-fenyyli-2-piperatsinopte-ridiini (esim. 33) ja V2 = 4,7-dimorfolino-6 - fenyyli- 2-piperatsino-pteridiini (esim. 34)
Esimerkkinä adriamysiinille resistenttejä soluja vastaan seuraavalla tavalla (yhdisteet V1 ja V2 ovat vertailuyhdistei-tä, ja kuvattu julkaisussa FI 82 696) :
Uudiskasvullisia, adriamysiiniresistenttejä S 180 hiiren sar-koomasoluja viljeltiin koeaineiden vaihtelevien konsentraa- 8 92699 tioiden läsnäollessa 6 päivää. Testattavien yhdisteiden syto-toksisesti tai sytostaattisesti vaikuttavat konsentraatiot ilmenivät vähentyneestä solujen kasvusta tai solujen kuolemisesta. Määrityksen loppupiste oli elävien solujen lukumäärä viljelmää kohden, joka kävi ilmi epäsuorasti käyttämällä hyväksi elinvoimaisten solujen ominaisuutta pelkistää väriaine MTT:n [ = 3-(4,5-dimetyylitiätsoi- 2-yyli)-2,5-difenyylitetratso-liumbromidi] värilliseksi formatsaaniksi. IC50:nä merkittiin koeaineen konsentraatiota, joka vähensi elinvoimaisten solujen lukumäärää 50 %:lla käsittelemättömästä kontrollista. Testattavat aineet testattiin sekä ilman adriamysiinin läsnäoloa että myös adriamysiinimäärän kanssa, joka ei estä viljelyolosuhteissa uudiskasvua. Testattavaa ainetta kohden saatiin siten kaksi IC50-arvoa, toinen adriamysiinin läsnäollessa (IC50 ADR), toinen ilman (IC50). Molempien IC50-arvojen kymmen-logartimien erotus: = lgIC50 - lgIC50 ADR on mitta testattavan aineen sytotoksisuuden kasvusta adriamysiinin kautta.
Kokeen suorittaminen:
Eksponentiaalisesti kasvavia, adriamysiinille resistenttejä S 180-soluja levitettiin 96-lokeroiseen tasapohjamikrotiitteri-levyyn 2000 solua lokeroa kohden 100 μΐ-.ssa kasvatusväliainet-ta (RPMI-1640m, joka sisälsi 10 % naudan sikiön seerumia). Kasvatuslevyjä inkuboitiin inkubointikaapissa 37°C:ssa, 5 % CC>2 ja 100 % suhteellisessa ilmankosteudessa. 24 h kuluttua lisättiin lokeroa kohden 50 μΐ kasvatusväliainetta, jossa oli testattavan aineen vaihtelevia konsentraatioita, ja 50 μΐ kasvatusväliainetta adriamysiinin kanssa tai ilman. Edelleen 6 päivän inkuboinnin lopussa jokaiseen lokeroon pipetoitiin 50 μΐ tetratsoliumliuosta [5 mg 3 -(4,5-dimetyylitiatsol-2 -yyli)-2,5-difenyylitetratsoliumbromidia ml:ssa fosfaattipusku-roitua suolaliuosta, laimennettiin ennen käyttöä 15 (til/til) RPMI-1640:llä]. Viljelyväliaine imettiin 4 h inkuboinnin jälkeen varovasti pois ja solunsisäisesti muodostunut formatsaani liuotettiin 150 μΐ-.lla dimetyylisulfoksidia lokeroa kohden. Levyjä ravisteltiin vähän aikaa ja optinen tiheys mitattiin li 92699 9 570 nm:llä fotometrillä kuten Dynatech MR-600-alite. Värillisen formatsaanin muodostuminen tetratsoliumsuolan pelkistyksellä on suhteessa elävien solujen lukumäärään: IC5Q-arvojen laskemiseen käytettiin kolminkertaisen määrityksen keskiarvoa (laimennusaste: 1:2).
Taulukko 1 IC50 [Mg/ml] lg _IC50_ yhdiste adriamysiini [ng/ml] IC50 25 n9 adriamysiiniä _0_25_ A 20,69 1,49 1,14 B >31,60 4,43 >0,85 C 12,85 3,77 0,53 D 14,37 5,78 0,40 E 7,50 0,50 1,18
Taulukko 2 IC50 [/xg/ml] lg _IC50_ yhdiste adriamysiini [ng/ml] IC50 100 n9 adriamysiiniä _0_100_ A 20,69 <0,50 >1,61 B >31,60 0,77 >1,61 C 12,85 0,82 1,20 D 14,37 1,57 0,96 E 7,50 0,10 1,88 νχ 3,00 1,00 0,477 V2 10,00 3,00 0,477
Edellä esitetyn yleisen kaavan I mukaisilla pteridiineillä oli siten selvä herkistysvaikutus adriamysiinille resistentteihin kasvainsoluihin ja ne soveltuvat tämän vuoksi yhdistelmänä vinka-alkaloidien, epipodofyllotoksiinien tai antibioottien ··’ kuten daunorubisiini, doksorubisiini, mitramysiini tai mito- 92699 10 mysiini kanssa kasvainsairauksien hoitoon niiden resistenssin nostamiseksi tähän kuuluvaa kemoterapiaa vastaan ja saada siten aikaan näitä aineita vastaan resistenttien kasvainten tilan huononeminen. Mainittujen kemoterapeuttisia aineita kohtaan herkistyneillä kasvaimilla kaavan I mukaiset pteri-diinit ehkäisevät siten yhdessä kemoterapeuttisen aineen kanssa terapialle resistenttien kasvainsolupopulaatioiden eloon jäämisen ja kyvyn aiheuttaa taudin uudelleen puhkeamisen .
Pteridiinien anto, jotka lisäksi ovat hyvin fysiologisesti hyväksyttäviä, tapahtuu erikseen tai yhdessä tavallisena annoksena annetun kemoterapeuttisen aineen kanssa; tämä käytetyn pteridiinin annos on tällöin välillä 1 ja 50 mg/kg kehonpainoa päivää kohden, edullisesti 3-20 mg/kg kehonpainoa päivää kohden, jaettuna 1-4 yksittäiseen annokseen.
Yhdistettynä vastaavan kemoterapeuttisen aineen kanssa tulee tällöin kyseeseen laskimonsisäinen antomuoto kuten ampullit ja erillisessä annossa rinnakkainen tablettien, rakeiden, suspensioiden, mehujen, kapseleiden tai lääkepuikkojen antomuoto.
Kirjallisuudesta tutun kasvainsairauksien kemoterapian yhteydessä käytettävien luonnontuotteiden antokaavan (katso Goodman ja Gilman's, The Pharmacological Basis of Thepapeuties, Macmillan Publishing Company, New York, 7. painos, s. 1240-1247 ja 1277-1289 (1985) mukaan kaavan I mukaisen pteridiinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan anto tapahtuu tarkoituksenmukaisesti yhdessä tai ennen käytettyä kemoterapeuttista ainetta tai yhdessä tai ennen useamman terapeuttisen aineen yhdistelmää, joka sisältää ainakin yhtä edellä mainitusta kemoterapeuttisista aineista (katso DeVita et ai. teoksessa "Cancer, Principles, & Practices of Oncology", 2. painos, J.B. Lippincott Company Philadelphia).
92699 11
Kaavan I mukaisen pteridiinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muut annot saattavat tapahtua olosuhteista riippuen suun kautta tai mahdollisesti laskimonsisäisesti .
Keksinnön mukainen laskimon sisäiseen antoon soveltuva yhdistelmä sisältää siten tarkoituksenmukaisesti 1-25 mg/kg, edullisesti 1-20 mg/kg kehopainoa kohden kaavan I mukaista pteridiiniä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoaddi-tiosuolaa ja sopivan kemoterapeuttisen aineen tai erilaisten sopivien kemoterapeuttisten aineiden yhdistelmän, esimerkiksi 0,1 - 0,15 mg/kg vinblastiinia joka 7. päivä, jolloin annosta voidaan nostaa 0,05 mg/kg-vaiheissa sivuvaikutusten asteesta riippuen, noin 2 mg/m2 kehon pinta-alaa kohden vinktristiiniä joka 7. päivä nuoruusiän leukemiassa, jolloin käsittely alkaa aikuisilla edullisesti annoksella 0,01 mg/kg joka 7. päivä ja se voidaan nostaa fysiologisen hyväksyttävyyden mukaan 0,01 - 0,05 mg/kg:aan.
3-4 mg/m2 kehon pinta-alaa kohden vindesiiniä joka 7. päivä, 25 - 30 Mg/kg mitramysiiniä päivittäin tai joka 2. päivä, 60 - 75 mg/m2 kehon pinta-alaa kohden adriamysiiniä joka 21.
.. päivä, 30 - 60 mg/m2 kehon pinta-alaa kohden daunorubisiinia päivittäin 3 päivän ajan, 10 - 15 Mg/kg daktinomysiiniä päivittäin 5 päivän ajan, 50 - 100 mg/m2 kehon pinta-alaa kohden etoposidia päivittäin 5 päivän ajan ja 30 mg/m2 kehon pinta-alaa kohden teniposidia päivittäin 5 päivään asti, jolloin kunkin 10-päiväisen tauon jälkeen liitetään 6 - 10 käsittelysykliä.
12 92699
Yleisen kaavan I mukaiset pteridiinit on kuvailtu patenttijulkaisuissa CA-A-912.556, US-A-3.557.105 ja US-A-3.574.206, tai ne voidaan valmistaa niissä kuvaillulla menetelmällä.
Edellä mainitun kaavan I mukaiset uudet pteridiinit saadaan saattamalla reagoimaan kaavan II mukainen pteridiini
Jk \Az w '(II) j ossa R3 - R5 ja n ovat edellä jo määriteltyjä, toinen ryhmistä Z2 tai Z7 on nukleofiilinen korvautuva ryhmä kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, ja toisella ryhmistä Z2 tai Z7 on R2:lle tai R7:lle mainittu merkitys tai samoin nukleofiilinen korvautuva ryhmä kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, yleisen kaavan III mukaisen amiinin kanssa
H - X III
j ossa X:llä ja R2:lle tai R7:lle jo mainittu merkitys.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa, dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliglykolieetterissä lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, edullisesti lämpötiloissa välillä huoneen lämpötila ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila tai sulatteessa. Tällöin saattaa olla edullista käyttää happoa sitovaa ainetta, kuten natriumkarbonaattia, trietyyliamiinia tai pyridiiniä.
92699 13
Keksinnön mukaisesti saadut uudet yhdisteet on muodostettavissa epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla fysiologisiksi suoloikseen. Happoina tulevat kyseeseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viiriihappo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.
Lähtöaineina käytettävät yleisten kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja (kts. patenttijulkaisut CA-A-912.556 , US-A-3.557.105 ja US-A-3.754.206) tai nämä saadaan patenttijulkaisun US-A-2.940.972 mukaisesti tai edellä mainituissa patenttijulkaisuissa kuvailtujen menetelmien mukaisesti.
Jos kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään yhden kiraalisen keskuksen, niin nämä ovat erotettavissa tavallisilla menetelmillä enantiomeereikseen, esimerkiksi pylväskromato-grafialla kiraalisella faasilla tai kiteyttämällä optisesti aktiivisilla hapoilla, esimerkiksi D- tai L-monometyyliviini-hapolla, D- tai L-diasetyyliviinihapolla, D- tai L-viinihapol-la, D- tai L-maitohapolla tai D- tai L-kamferihapolla.
Sitäpaitsi saatetaan kaavan I mukaiset yhdisteet, mikäli ne sisältävät ainakin yhden geometrisen keskuksen kuten kahdella metyyli- tai etyyliryhmällä substituoidun pyrrolidino-, pipe-ridino- tai morfolinoryhmän, erityisesti kuitenkin 2,6-dime-tyylimorfolinoryhmän, erottaa tavallisilla menetelmillä, esimerkiksi kromatografiällä, cis/trans-isomeereikseen, tai ne saattavat esiintyä cis/trans-isomeereinään.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintö lähemmin: 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-2,7-bis- (2,6 -dimetvvlimorf o lino) -6 -fenyvlipteridiini____ 92699
Esimerkki 1 14 a) 2,7-dikloori-4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli) -etanoliamino]-6 - fenyylipteridiini 15,5 g (0,005 mol) 2,4,7-trikloori-6-fenyylipteridiiniä liuotettiin 100 ml:aan asetonia ja lisättiin 13,3 g (0,1 mol) N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)etanoliamiinia. 20 min sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa vastaavaan suspensioon lisättiin 200 ml vettä. Saostunut tuote suodatettiin imupullol-la, pestiin vedellä ja kiteytettiin metanoli/vedestä = 95:5. Saanto: 19,9 g (97 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 145 - 147°C.
b) 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-2,7-bis(2,6-dimetyylimorfolino)-6 - fenyylipteridiini 2,0 g (0,005 mol) 2,7-dikloori-4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-6-fenyylipteridiiniä liuotettiin 20 ml:aan dioksaania ja kuumennettiin 30 min 3,5 g:n (0,08 mol) 2,6-dimetyylimorfoliinin kanssa. Lopuksi reaktio-liuos kaadettiin veteen, saostunut sakka suodatettiin imupul-lolla ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista.
Saanto: 2,4 g (84 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 191 - 194°C.
Esimerkki 2 4-[N-etyyli-etanoliamino]-2,7-bis(2,6-dimetyylimorfolino) -6-f enyylipteridiini________
Valmistettiin 4-[N-etyyli-etanoliamino]-2,7-dikloori-6 - fenyy-lipteridiinistä ja 2,6-dimetyylimorfoliinista esimerkin 1 • tavalla.
92699 15
Saanto: 81 % teoreettisesta Sulamispiste: 128 - 138°C (etanoli).
Esimerkki 3 4 - [N-etanoli-isopropanoliamino]-2,7-bis(2,6-dimetyylimorfoli -no) -6-fenwlipteridiini _
Valmistettiin 4-(etanoli-isopropanoliamino)-2,7-dikloori-6-fenyylipteridiinistä ja 2,6-dimetyylimorfoliinista esimerkin 1 tavalla.
Saanto: 60 % teoreettisesta
Sulamispiste: 192 - 193°C (metanoli/vesi = 4:1).
Esimerkki 4 4- [N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-2,7-bis (2-metwlimorfolino) -6-fenwlipteridiini_
Valmistettiin 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino] -2,7-dikloori-6-fenyylipteridiinistä ja 2-metyylimorfo-liinista esimerkin 1 tavalla.
Saanto: 74 % teoreettisesta
Sulamispiste: 143 - 147°C (etikkaesteri/petrolieetteri). Esimerkki 5 4-(etanoli-isopropanoliamino]-2,7-bis(2-metyylimorfolino)-6-bentswlipteridiini_
Valmistettiin 4-(etanoli-isopropanoliamino)-2,7-dikloori-6-bentsyylipteridiinistä ja 2-metyylimorfoliinista esimerkin 1 tavalla.
Saanto: 55 % teoreettisesta Sulamispiste: 100 - 105°C.
92699
Esimerkki 6 16 4-(etanoli-isopropanoliamino] -2,7-bis(2-metyylimorfolino)-6-(o-tolwli) pteridiini_
Valmistettiin 4-(etanoli-isopropanoliamino)-2,7-dikloori-6- (o-tolyyli)pteridiinistä ja 2-metyylimorfoliinista esimerkin 1 tavalla.
Saanto: 85 % teoreettisesta
Sulamispiste: 105 - 110°C (uudelleensaostus 0,1 N suolahaposta) .
Esimerkki 7 4- [bis(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)amino]-2,7-bis(2,6-di-metwlimorf olino) - 6 - f enwlipteridiini__
Valmistettiin 4-[bis(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)amino]- 2,7-dikloori-6-bentsyylipteridiinistä ja 2,6-dimetyylimorfo-liinista esimerkin 1 tavalla.
Saanto: 46 % teoreettisesta
Sulamispiste: 122 - 127°C (uudelleensaostus 0,1 N suolahaposta) .
Esimerkki 8 1-(2,3-dihydroksi-n-propyyli-etanoliamino)-2,7-bis(2,6-dime-tvvlimorf olino) - 6 - f enwlipteridiini_
Valmistettiin 4-(2,3-dihydroksi-n-propyyli-etanoliamino]-2,7-dikloori-6-bentsyylipteridiinistä ja 2,6-dimetyylimorfoliinistä esimerkin 1 tavalla.
Saanto: 76 % teoreettisesta
Sulamispiste: 105 - 115°C (uudelleensaostus 0,1 N suolahaposta) .
Il 4- [N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino)-2,7-bis- (3,5-dimetwlipiperidino) -6-fenwlipteridiini_ 92699
Esimerkki 9 17
Valmistettiin 4-(N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino] - 2,7-dikloori-6 - fenyylipteridiinistä ja 3,5-dimetyyli-piperidiinistä esimerkin 1 tavalla.
Saanto: 50 % teoreettisesta Sulamispiste: 206 - 209°C.
Esimerkki 10 4- [N-etanoli-bentsyyliamino)-2,7-bis(2,6-dimetyylimorfolino)- 6-fenwlipteridiini_
Valmistettiin 4-(N-etanoli-bentsyyliamino)-2,7-dikloori-6-fenyylipteridiinistä ja 2,6-dimetyylimorfoliinista esimerkin 1 tavalla.
Saanto: 34 % teoreettisesta Sulamispiste: 200 - 202°C.
Esimerkki 11 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino)-2,7-bis-(cis-2,6-dimetyylimorfolino) -6-fenwlipteridiini_
Valmistettiin 4 -(N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-2 , 7-dikloori-6-fenyylipteridiinistä ja cis-2,6-dimetyy-limorfoliinista esimerkin 1 tavalla.
Saanto: 60 % teoreettisesta Sulamispiste: 206 - 209°C (isopropanoli).
♦ %
Esimerkki 12 4- [N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino)-2-(2,6- dimetyylimorfolino)-7-morfolino-6-fenyylipteridiini__ 9269? 18 a) 4- [N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino)-2-(2,6-dimetyylimorfolino)- 7-kloori-6-fenyylipteridiini 2,0 g (5 mmol) 4-(N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino] -2,7-dikloori-6-fenyylipteridiiniä liuotettiin 30 ml:aan dioksaania ja sekoitettiin 2 h huoneen lämpötilassa 1,25 ml:n (10 mmol) 2,6-dimetyylimorfoliinin kanssa. Sitten liuos lisättiin veteen ja jähmettynyt sakka suodatettiin imupullolla, liuotettiin metyleenikloridiin, kuivattiin ja haihdutettiin pyöröhaihduttimella. Jäännös kromatografoitiin siligakeelipyl-väässä kloroformi/metanolilla (95:5).
Saanto: 1,1 g (45 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 125°C.
b) 4- [N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino)-2-(2,6-dimetyylimorfolino)-7-morfolino-6-fenyylipteridiini valmistettiin 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino) -2-(2,6-dimetyylimorfolino)-7-kloori-6-fenyylipteri-diinistä ja morfoliinista esimerkin 1 tavalla.
Saanto: 93 % teoreettisesta Sulamispiste: 125°C.
Esimerkki 13 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino)-7-(2,6-dimetwlimorfolino)-2-morfolino-6- fenyylipteridiini_ a) 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino)-2-morfolino-7-kloori-6-fenyylipteridiini 11 92699 19
Valmistettiin esimerkin 12 a) tavalla 4 -(N-(2-hydroksi-2 -metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-2,7-dikloori- 6 - fenyylipteri-diinistä ja morfoliinista.
Saanto: 64 % teoreettisesta Sulamispiste: 152 - 155°C.
b) 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino)-7-(2,6-dimetyylimorfolino)-2-morfolino-6 - fenyylipteridiini
Valmistettiin 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino) -2-morfolino-7-kloori-6-fenyylipteridiinistä ja 2,6-dimetyylimorfoliinista esimerkin 1 tavalla.
Saanto: 54 % teoreettisesta Sulamispiste: sintrautuu 125°C:ssa.
Esimerkki 14 4-(N-etyyli-bentsyyliamino]-2,7-bis(2,6-dimetyylimorfolino)-6-fenvvlipteridiini_
Valmistettiin 4-[N-etyyli-bentsyyliamino)-2,7-dikloori-6-fenyylipteridiinistä ja 2,6-dimetyylimorfoliinista esimerkin 1 tavalla.
Saanto: 63 % teoreettisesta Sulamispiste: 96°C.
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pteridiiniä, jonka kaava (I) on R3\ /Ru rs Χγ-νΟ jossa n on luku 0 tai 1, R2 ja R7, jotka saattavat olla samat tai erilaiset, ovat kulloinkin 2- tai 2- ja 6-asemassa metyyli' tai etyyliryhmällä substituoituja morfolinoryhmiä tai 3,5-dimetyyli-piperidino-ryhmiä, ja R3 on 2-hydroksi-etyyli-, 2-hydroksi-n-propyyli-, 2,3-dihyd-roksi-n-propyyli- tai 2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli, ja R4 on 2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyliryhmä, ja R5 on vetyatomi tai metyyliryhmä tai kun n = 0 R2 ja R7 ovat samat ja tarkoittavat 2,6-dimetyyli -tai 2,6-dietyylimorfolinoryhmää, R3 ja R4 yhdessä välillä olevan typpiatomin kanssa on N-alkyy-1 dc-tenyylialkyyliaminoryhmä, jossa alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, N-bentsyylietanoliamino-, N-etyylietanoli-aroiao-, N-etyyli-isopropanoliamino-, etanoli-isopropanoli-amino- tai N-(2,3-dihydroksi-n-propyyli)-etanoliaminoryhmä, tai toinen ryhmistä R2 tai R? on morfolinoryhmä, toinen ryhmistä R2 tai R? on 2,6-dimetyyli- tai 2,6-dietyylimorfolinoryhmä ja R3 ja R4 yhdessä on N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliaminoryhmä , tai kun n on 0 ja R5 on metyyliryhmä R2 ja R7 on 2-metyylimor f olinoryhmä, R3 ja R4 yhdessä välillä olevan typpiatomin kanssa on etanoli -isopropanoliaminoryhmä, II 21 92699 sen geometrista tai optista isomeeriä kuten myös sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan kaavan II mukainen pteridiini R,Xv^<y,s I - , (II) jossa R3 - R5 ja n ovat edellä määriteltyjä, toinen ryhmistä Z2 tai Z7 on nukleofiilinen korvautuva ryhmä ja toisella ryhmistä Z2 tai Z7 on R2:lle tai R7:lle mainittu merkitys tai on samoin nukleofiilinen korvautuva ryhmä, yleisen kaavan III mukaisen amiinin kanssa H - X (III) j ossa X:llä on R2:lle tai R7:lle edellä jo mainittu merkitys, ja näin saatu yhdiste erotetaan lopuksi haluttaessa optisiksi tai geometrisiksi isomeereikseen ja/tai nätin saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan happoadditiosuolak-seer., erityisesti fysiologisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tiosuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste on 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-2,7-bis(2,6-dimetyylimorfolino)-6-fenyylipteri-diini, sen optinen tai geometrinen isomeeri tai sen happoaddi-tiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu pteridiini on: :J'Lb 22 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-2,7-bis-(2,6-dimetyylimorfolino)- 6 -fenyylipteridiini, 4 -(N-etyyli-etanoliamino)-2,7-bis(2, 6-dimetyylimorfolino)- 6 -fenyylipteridiini, 4 -(etanoli - isopropanoliamino)-2,7-bis(2,6)dimetyylimorfolino)- 6-fenyylipteridiini , 4- [N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino] -2,7-bis(2-metyylimorfolino)- 6 -fenyylipteridi ini , 4-(etanoli-isopropanoliamino)-2,7-bis(2-metyylimorfolino)-6-bentsyylipteridiini , 4-(etanoli-isopropanoliamino)-2,7-bis(2-metyylimorfolino)-6-(o-tolyyli)pteridiini, 4- [bis(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)amino]-2,7-bis(2-metyy-limorfolino)- 6 -fenyylipteridiini, 4-(2,3-dihydroksi-n-propyyli-etanoliamino)-2,7-bis(metyylimorfolino) - 6-fenyylipteridiini, 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-2,7-bis(3,5-dimetyylipiperidino)-6-fenyylipteridiini, 4-(N-etanoli-bentsyyliamino)-2,7-bis(2,6-dimetyylimorfolino)-6 -fenyylipteridiini, 4- [N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli) -etanoliamino]-2,7-bis(cis-2,6-dimetyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini, 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-2-(2,6-dime tyylimorfolino)-7-morfolino-6-fenyylipteridiini, 4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-n-propyyli)-etanoliamino]-7-(2,6-dimetyylimorfolino)-2-morfolino-6-fenyylipteridiini, 4-(N-etyyli-bentsyyliamino)-2,7-bis(2,6-dimetyylimorfolino)-6-fenyylipteridiini, tai niiden happoadditiosuolat. II 92699 23
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3833393 | 1988-10-01 | ||
| DE3833393A DE3833393A1 (de) | 1988-10-01 | 1988-10-01 | Verwendung von pteridinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894615A0 FI894615A0 (fi) | 1989-09-29 |
| FI894615A FI894615A (fi) | 1990-04-02 |
| FI92699B true FI92699B (fi) | 1994-09-15 |
| FI92699C FI92699C (fi) | 1994-12-27 |
Family
ID=6364156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894615A FI92699C (fi) | 1988-10-01 | 1989-09-29 | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pteridiiniä |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0362645B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02256676A (fi) |
| KR (1) | KR910006289A (fi) |
| AT (1) | ATE106728T1 (fi) |
| AU (1) | AU620645B2 (fi) |
| DD (1) | DD299062A5 (fi) |
| DE (2) | DE3833393A1 (fi) |
| DK (1) | DK480489A (fi) |
| ES (1) | ES2056174T3 (fi) |
| FI (1) | FI92699C (fi) |
| HU (1) | HU205761B (fi) |
| IL (1) | IL91814A (fi) |
| MX (1) | MX9203034A (fi) |
| NO (1) | NO175979C (fi) |
| NZ (1) | NZ230833A (fi) |
| PT (1) | PT91836B (fi) |
| SU (1) | SU1720491A3 (fi) |
| UA (1) | UA8028A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA897414B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7276506B2 (en) | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| DE69920757T2 (de) * | 1998-12-28 | 2005-12-15 | 4 AZA Bioscience N.V. | Immunosuppressive wirkungen von pteridinderivaten |
| DE10202468A1 (de) * | 2002-01-23 | 2004-09-30 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| CA2534549A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | 4 Aza Bioscience Nv | Pteridine derivatives for the treatment of septic shock and tnf-.alpha.-related diseases. |
| PL1673092T3 (pl) * | 2003-10-17 | 2008-01-31 | 4 Aza Ip Nv | Pochodne pterydyny podstawione heterocyklem i ich zastosowanie w leczeniu |
| RU2447074C2 (ru) * | 2005-05-12 | 2012-04-10 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Птеридины, полезные в качестве ингибиторов hcv, и способы получения птеридинов |
| WO2008009079A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| WO2008009078A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
| SI3097102T1 (en) | 2015-03-04 | 2018-02-28 | Gilead Sciences, Inc. | A TOOL RECEPTOR MODULING 4,6-DIAMINO-PYRIDO (3,2-D) PYRIMIDINE COMPOUNDS |
| KR20160003575A (ko) | 2015-11-09 | 2016-01-11 | 정민시 | 발전기용 동력전달장치 |
| ES2826748T3 (es) | 2016-09-02 | 2021-05-19 | Gilead Sciences Inc | Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll |
| US10370342B2 (en) | 2016-09-02 | 2019-08-06 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
| TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3574206A (en) * | 1965-04-15 | 1971-04-06 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2,7-dimorpholino-4-amino-6-phenyl-pteridines |
| NL129630C (fi) * | 1966-10-14 | |||
| DE1617336C2 (de) * | 1966-11-25 | 1982-07-01 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Arzneimittel gegen Angina pectoris |
| DE1795515A1 (de) * | 1967-08-18 | 1972-03-30 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen |
| DE1795516A1 (de) * | 1967-12-15 | 1972-01-27 | Thomae Gmbh Dr K | 4-AEthanolisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin |
| DE1921308A1 (de) * | 1969-04-25 | 1971-01-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Herzwirksame Zubereitungen |
| US4767761A (en) * | 1987-11-04 | 1988-08-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Ornithine derivatives and their use as methotrexate-resistant cell inhibitors |
-
1988
- 1988-10-01 DE DE3833393A patent/DE3833393A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-09-23 AT AT89117610T patent/ATE106728T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-23 EP EP89117610A patent/EP0362645B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-23 DE DE58907824T patent/DE58907824D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-23 ES ES89117610T patent/ES2056174T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 AU AU41749/89A patent/AU620645B2/en not_active Ceased
- 1989-09-28 PT PT91836A patent/PT91836B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-28 IL IL9181489A patent/IL91814A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 SU SU894742036A patent/SU1720491A3/ru active
- 1989-09-29 NO NO893879A patent/NO175979C/no unknown
- 1989-09-29 ZA ZA897414A patent/ZA897414B/xx unknown
- 1989-09-29 KR KR1019890014002A patent/KR910006289A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-09-29 HU HU895131A patent/HU205761B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 UA UA4742036A patent/UA8028A1/uk unknown
- 1989-09-29 DD DD89333128A patent/DD299062A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 DK DK480489A patent/DK480489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-29 NZ NZ230833A patent/NZ230833A/en unknown
- 1989-09-29 FI FI894615A patent/FI92699C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 JP JP1255126A patent/JPH02256676A/ja active Pending
-
1992
- 1992-06-19 MX MX9203034A patent/MX9203034A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO175979B (no) | 1994-10-03 |
| IL91814A (en) | 1994-02-27 |
| MX9203034A (es) | 1992-07-01 |
| HUT52504A (en) | 1990-07-28 |
| SU1720491A3 (ru) | 1992-03-15 |
| EP0362645A2 (de) | 1990-04-11 |
| NO893879L (no) | 1990-04-02 |
| ATE106728T1 (de) | 1994-06-15 |
| DK480489D0 (da) | 1989-09-29 |
| EP0362645B1 (de) | 1994-06-08 |
| DD299062A5 (de) | 1992-03-26 |
| UA8028A1 (uk) | 1995-12-26 |
| FI894615A (fi) | 1990-04-02 |
| EP0362645A3 (de) | 1992-03-25 |
| DE3833393A1 (de) | 1990-04-05 |
| JPH02256676A (ja) | 1990-10-17 |
| PT91836A (pt) | 1990-04-30 |
| AU4174989A (en) | 1990-04-05 |
| NZ230833A (en) | 1991-05-28 |
| FI92699C (fi) | 1994-12-27 |
| KR910006289A (ko) | 1991-04-29 |
| IL91814A0 (en) | 1990-06-10 |
| HU205761B (en) | 1992-06-29 |
| DE58907824D1 (de) | 1994-07-14 |
| AU620645B2 (en) | 1992-02-20 |
| NO175979C (no) | 1995-01-11 |
| DK480489A (da) | 1990-04-02 |
| FI894615A0 (fi) | 1989-09-29 |
| NO893879D0 (no) | 1989-09-29 |
| ES2056174T3 (es) | 1994-10-01 |
| ZA897414B (en) | 1991-06-26 |
| PT91836B (pt) | 1995-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92699B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pteridiiniä | |
| US7786299B2 (en) | Methods for treating diseases or conditions using dihydropteridinone compounds | |
| US6175015B1 (en) | Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| KR20050113198A (ko) | 디하이드로프테리디논, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의용도 | |
| JPS5865267A (ja) | スルホンアミド誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4556654A (en) | Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones | |
| JPH11504947A (ja) | ドーパミンリセプタサブタイプ特異性リガンドとしてのｎ―アミノアルキルジベンゾフランカルボキサミド | |
| US4138494A (en) | 3-Phenylindolines | |
| EP0645390A1 (de) | Trisubstituierte Pyrimido/5,4-d/-pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US3637701A (en) | Certain nitrate derivatives of 4-aminoquinazolines | |
| JPH072719B2 (ja) | 置換アントラ〔１，９−ｃｄ〕ピラゾ−ル−６（２Ｈ）−オン類 | |
| JPH0733743A (ja) | ２−アリール−４−キノリノール誘導体 | |
| EP0270692A1 (en) | Antiarrhythmic agent | |
| US2802003A (en) | Derivatives of 3-azabicycloheptane | |
| US4465683A (en) | Anti-psychotic agents | |
| US4479948A (en) | Triazino(2,1-a)isoquinoline derivatives, compositions and their use as medicaments | |
| JPH0892250A (ja) | 新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体及びその製造方法 | |
| CN111499608A (zh) | 苯并[c]苯并吡喃酮类衍生物及其应用 | |
| US4552956A (en) | Partially hydrogenated pyrazolo, pyrimido and thiazolo[1,4]benzoxazines | |
| US4521534A (en) | Imidazo[2,1-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives, methods of preparation and use | |
| IL28764A (en) | Pethridine compounds | |
| JPH037229A (ja) | 脳神経機能改善剤 | |
| US3629251A (en) | Derivatives of 9-aminoalkyl-1 2 8 9-tetraazaphenalenes | |
| US5220026A (en) | Pyrazoloacridone derivatives | |
| US4456752A (en) | Process for the preparation of 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyro[1,2-a]pyrimidine-4-one compounds, the salts and hydrates thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |