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Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen Im deutschen Bundespatent
1 088 969 wird die Herstellung von in 2-, 4-, 6- und 7-Stellung 4-fach substituierten
Pteridinen unter Schutz gestellt, wobei einer der Substituenten einen stickstoffhaltigen
heterocyklischen Ring, 2 weitere Substituenten gegebenenfalls substituierte Aminogruppen
oder stickstoffhaltige heterocyklische Ringe bedeuten und der 4. der sujstituenten
eine der erwähnten Bedeutungen besitzt oder Wasser stoff, Halogen, einenAlkyl-,
Aralkyl- oder Aryl-Rest oder eine freie oder substituierte Hydroxyl- oder Mercapto-Gruppe
bedeutet. Diese Verbindungen wirken koronarerweiternd, antipyretisch, analgetisch
und sedativ.
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Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß sich nach dem Verfahren
der obigen Patentschrift bzw. nach analogen bekannten Methoden besonders stark cardiovaskulär
wirksame,insbesondere koronarwirksame Verbindungen erhalten lassen, wenn bestimmte
der oben erwähnten Substituenten in ganz bestimmten Stellungen eingeführt werden.
Die vorliegende Erfinaung betrifft daher Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen
der
Formel
in der Ar einen gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Phenylrest
oder einen Thienylrest, R1 und R3, die gleich oder verschieden sein können, einen
äorpholinorest oder einen durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Morpholinorest
und R2 einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten Dialkylaminorest
bedeuten.
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Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen entweder a) durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel
in der Ar und R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Z1 und Z3 Halogenatome
oder substituierte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen bedeuten, mit Verbindungen der
Formel R1H und RDH oder b) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der Ar, R1 und R3 die angeführten Bedeutungen aufweisen und Z2 ein Halogenatom
oder eine substituierte Hydroxyl-oder Mereaptogruppe bedeutet, mit einer Verbindung
der Formel R,H, in der R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, erhalten.
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Die Verfahren a) und o) erden bei Temperaturen zwischen Raumvemperatur
und 220 0C gegebenenfalls in Gegenvtart eines Lösung mittels und In Gegenviart eines
säurebindenden Mittels durchgeführt. Die Wahl der Reaktionstemperatur hängt von
den auszutauschenden Resten Z1 bis Z3 und auch von den verwendeten Aminen der Formeln
R1H bis R3H ab. Sollen Halogenatome ausgetauscht werden, sind im allgemeinen nur
mäßig erhöhte Temperavuren erforderlich, während der Austausch von substituierten
mercaptogruppen und insbesondere substituierten Hydroxylgruppen erst bei Temperaturen
zwischen 100 und 2000C vonstatten geht, in manchen Fällen ist der Zusatz eines Reaktionsbeschleunigers,
vorzugsweise eines Kupfersalzes oder eines Salzes des eingesetzten Amins mit einer
Mineralsäure, oder ein Arbeiten im gescnlossenen Gefäß zweckmäßig. Als Substituenten
für die Hydroxyl- oder Mercaptograuppen Z1 - Z3 kommen in erster Linie niedere Alkylreste
in Betracht. Selbstverständlich sind jedoch auch alle anaeren Substituenten ebenso
geeignet. als Lösungsmittel können beliebige inerte organische Lösungsmittel wie
Aceton, Benzol, Dioxan oder Dimethylformamid dienen, als säurebindende Mittel anorganische
oder tertiäre organische Basen wie Alkalihydroxide, Alkalicarbonate oder Trialkylamine
oder aber ein entsprechender Überschuß der eingesetzsen Amine R1H - R3H. Letztere
können gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
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Sollen mittels des Verfahrens a) 2 gleiche Reste R1 und R3 eingeführt
werden, so wird pro Mol der Verbindung tI mindestens die doppelte molare Menge oder
ein Überschuß der Verbindung R1H = R3H eingesetzt. Sollen verschiedene Reste R1
und R3 eingeführt werden, so kann di@@ @ktion stufenwelse erfolgen: Sind die Reste
Z1 und Z3 glei@@, bedeute@ also beispielsweise beide Reste Halogenateme, so wird
zunächst der Rest Z1 gegen den Rest R1 und in einer zweiten Reaktionsstufe der Rest
Z3 gegen einen einer 3 aueauscr, ein Halogenatom und der andere eine substituierte
Mercapto-oder Hydroxylgruppe. so wird stets zunächst das Halogenatom ausgetauscht.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und
III können nach dem Verfahren des DBP 1 088 969 hergestellt werden: Verbindungen
der Formel II lassen sich beispelsweise aus dem entsprechenden 6-Aryl-2,4,7-trichlorpteridin
durch Umsetzung mit einem Hydroxyalkylamin erhalten. Verbindungen der Formel III
beispielsweise aus einem 2,7-Dichlor-4-alkylmercapto-6-aryl-pteridin durch Umsetzung
mit Verbindungen der Formel R1H und R3H.
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Die neuen Verbindungen besitzen, wie bereits eingangs erwähnt, eine
besonders starke, lang anhaltende koronarerweiternde Wirksamkeit, die die aller
im DBP 1 088 969 beschriebenen Verbindungen, einschließlich des 2,4-Dimorpholino-6,7-bis(dimethylamino)
-pteridins, um ein mehrfaches übertrifft. Für diese starke Wirkung sind die angegebenen
Stellungen der einzelnen Substituanten sehr wesentlich, beispielsweise führt eine
Veränderung der Stellung des Restes R2 zu einem weeentlichen Wirkungsabfall.
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Die Verbindungen A = 4-Diisopropanol. mino-2, 7-dimorpholino-6-(p-tolyl)-pteridin,
B = 4-Äthanolisopropanolamino-2, 7-dimorpholino-6-(z-thienyl)-pteridin, C = 4-Äthanolisopropanolamino-2
,7-bis(2 f -methylmorpholino )-6-phenyl-pteridin, D = 4-Diisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin
und E = 4-(2', 3'-Dihydroxy-n-propyl-methylamino)-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin
wurden hinsichtlich der Stärke und Wirkungsdauer ihrer coronarerweiternden t. Wirksamkeit
und hincichtlich ihrer Toxizität im Vergleich zu F = 2, 4-Dimorpholino-6, 7-bis
(dimethylamino)-pteridin näher untersucht.
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Die Kreislaufversuche wurden an Hunden durchgeführt, wobei die Coronardurchblutung
mittels elektromagnetischem Flowmeter im absteigenden Ast der linken Coronararterie
registriert wurde.
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Ferner wurde der arterielle Blutdruck in der Arteria carotis gemessen.
Jede der zu prüfenden Substanzen wurde i.v. injiziert und an mehreren Hunden getestet.
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Die akute Toxizität wurde an Mäusen bei i.v. Injektion bestimmt und
die LD50 nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
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Die nachfolgende Tabelle gibt die prozentuale Zunahme der Coronardurchblutung
während des Wirkungsmaximums, die Wirkungsdauer der Coronarerweiterung in Minuten
sowie die LD50 wieder:
Substanz Dosis Durchschnittliche Durchschnitt-
LD50 mg/kg i.v. Coronardurchblu- liche coronare tungs zunahme Durchblutungs- 1.
v. dauer A 0,1 97 41 118 B 0,1 116 31 145 C 0,025 107 57 132 D 0,01 69 27 155 E
0,01 64 42 170 F 0,25 14 4,5 71 Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung
der Erfindung: Beispiel 1 4-Diisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin
a) 4,7 g (0,01 Mol) 7-Chlor-4-diisopropanol-2-(2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin
(F. 115 - 12000; erhalten aus 2,7-Dichlor-4-diisopropanolamino-6-phenyl-pteridin
und 2-Methylmorpholin in Dioxan bei etwa 300C) wurden mit 10 ml Morpholin und 20
ml Dioxan 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt.
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Beim Eingießen der so erhaltenen noch heißen Lösung in etwa 400 ml
Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als gelber amorpher Niederschlag ab. Nach
kurzem Stehen wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 700C getrocknet. Ausbeute:
5,0g (95 % der Theorie). Zur Reinigung wurde zweimal aus 0,1n-Salzsäure mittels
2n-Ammoniak umgefällt. Das so erhaltene 4-Diisopropanolamino-2-(2' -methylmozpholino)-7-morpholino
6-phenyl-pteridin schmilzt bei 122 - 13000.
b) Die gleiche Verbindung
konnte auch aus dem 4-Diisopropanolamino-2-methylthio-7-morpholino-6-phenyl-pteridin
(F. 234 -235°C) und 2-Methylmorpholin durch zweistündiges Erhitzen im Druckrohr
auf etwa 2000C in Gegenwart einer geringen Menge 2-Methylmorpholin-hydrochlorid
erhalten werden.
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Beispiel 2 4-Äthanolisopropanolamino-2,7-di(2'-methylmorpholino)-6-phenylpteridin
a) 3,6 g (0,007 Mol) 2,7-Di(2'-methylmorpholino)-4-phenyl@thio-6-phenyl-pteridin
(F. 202 - 204°C; erhalten aus 2,7-Dichlor-4-phenylthio-6-phenyl-pteridin durch einstündiges
Erhitzen mit 2-Methylmorpholin in Dioxan unter Rückfluß) wurden mit 25 ml Äthanolisopropanolamin
in Anwesenheit von Äthanolisopropanolamin-hydrochlorid etwa 15 Stunden lang auf
170°C erhitzt. Anschließend wurde das überschüssige Amin im Vakuum weitgehend abdestilliert
und der verbleibende Rückstand in etwa 250 ml Wasser aufgenommen, wobei sich das
4-Äthanolisopropanolamino-2,7-di(2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin abschied.
Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 800C getrocknet. Ausbeute: 2,9
g (79 % der Theorie). Nach Umfällen aus 0,1n-Salzsäure mittels 2n-Ammoniak und Umkristallisieren
aus Methanol - Wasser (2:1) schmilzt das Reaktionsprodukt bei 175 - 17700.
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Die gleiche Verbindung wurde auch wie folgt hergestellt: b) analog
Beispiel la aus 4-Äthanolisopropanolamino-2,7-dichlor-6-phenyl-pteridin (. 196 -
198°C) und 2-Methylmorpholin. c) analog Beispiel la aus 4-Äthanolisopropanolamino-7-chlor-2-(2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin
(?. 105 - 110°C) und 2-Methylmorpholin.
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@@ aus 4-Äthanolisopropanolamino-2,7-diphenoxy-6-phenyl-pteridin (F.
85 - 105°C) und 2-Methylmorpholin in Anwesenheit von 2-Methylmorpholin-hydrochlorid
durch Erhitzen unter Rückfluß.
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In der nachfolgenden Tabelle sind eine Anzahl weiterer Verbindungen
der allgemeinenFormel I aufgeführt. Sie wurden analog den oben ausführlich beschriebenen
Beispielen hergestellt:
| 0 |
| 3 R1 R2 R3 Ar F. -- - |
| 17% |
| X N(0H2-CHOH-CH3)2 \ e CH3 155-160 |
| 0H2-CHOH-OH3 OH |
| ZCH2-CHOH-CH3 3Urz |
| 2 N N N 210-211 |
| 2 4 OH |
| 2--4 |
| 3 N OH-OH3 N ¾ 212-214 |
| 02H40H |
| /m |
| 4 N O N(CH -CHOH-CH.32 N N\~~/O O 180-182 |
| 5 |
| ,AOH3 OH3 /m 177-181 |
| 5 N 0 NO |
| \z OH2-OH0H-0H2OH \z |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur pharmazeutischen
Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden. Die nachfolgenden
Beispiele beschreiben die Herstellung solcher pharmazeutischer Anwendungsformen,
die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 1 bis 200 mg, vorzugsweise 5 - 100 mg.
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Beispiel I Ampullen mit 5 mg 4-Diisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin
pro 2 ml Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: 4-Diisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin
5,0 mg weinsäure 4,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Dest. Wasser ad 2,0 ml ilerstellunsverfahren:
Polyäthylenglykol wird mit derselben Menge Wasser gemischt, auf 800C erwärmt und
darin Weinsäure sowie 4-Diisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin-Substanz
gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit dest.
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Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril abfiltriert.
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Abfüllung: in weiße Ampullen zu 2 ml Sterilisation: 20 Minuten bei
120°C.
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Beispiel II Dragéss mit 10 mg 4-Äthanol-isopropanolamino-2,7-bis(2'-methylmorpholino
)-6-phenyl-pteridin 1 Dragéekern enthält: 4-Äthanol-isopropanolamino-2,7- bis(2'-methylmorphoBno)-6-phenyl-pteridin
10,0 mg Milchzucker 50,0 mg Kartoffelstärke 16,5 mg Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg Magnesiumstearat
0,5 mg 80,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker
und Kartoffelstärke wird mit einer 25%igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Äthanol
brefeuchtet, durch ein Sieb mit der Maschenwette 1,5 mm geschlagen und bei 45°C
getrocknet. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch ein Sieb der Maschenweite
1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Dragéekerne
gepreßt.
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Kerngewicht: 80 mg Stempel: 6 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne
werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus
Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs
poliert.
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Dragéegewichts 150 mg.
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Beispiel III @abletten mit 20 mg 4-(2',3'-Dihydroxy-n-pronyl-mthylamino)-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin
1 Tablette enthält: 4-(2',3'-Dihydroxy-n-propyl-methylamino)-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin
20,0 m@ Milchzucker 70,0 m-Kartoffelstärke 23,0 m Polyvin@ylpyrrolidon 6,0 mg Magnesiumstearat
1,0 mb :20,0 ag Herstellungsverfahren: Die intensive Mischung der Wirksubstanz mit
Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 25%igen Lösung des Polyvinylpyrrolitons
in Äthanol durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm branuliert, bei 450C getrocknet
und nochmals durch ein Sieb der Masche@nweite 1 mm geschlagen. Das Granulat wird
mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
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Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe Beispiel
IV Gelatine-Steckkapseln mit 20 mg 4-Äthanol-isopropanolamino-2,7-bis(2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin
1 Kapsel enthält: 4-Äthanol-isopropanolamino-2,7-bis-(2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin
20,0 mg
Übertrag 20,0 mg Milchzucker 90,0 mg Talkum 10,0 mg 120,0
mg Herstellungsverfahren : Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Talkum intensiv
gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.
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Kapselinhalt: 120 mg Beispiel V Tropfen mit 20 mg 4-Diisopropanolamino-2-(2'@methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenvl-pteridin
pro 1 ml Zusammensetzung : 1 ml Tropflösung enthält: 4-Diisopropanolamino-2-(2'
-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin 20,0 mg Weinsäure 5,0 mg Rohrzucker
300,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Aroma 40,0 mg Äthanol 0,2 ml Polyäthylenglykol 600 0,2
ml Entmineralisiertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird
in Äthanol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin werden die Wirksubstanz
und die Weinsäure unter Rühren gelöst (Lösung 1).
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Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
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Lösung 2, das Polyäthylenglykol und das Aroma werden der Lösung 1
unter Rühren zugefügt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
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1 ml Tropflösung enthält 20 m 4-Diisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin.
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Beispiel VI Suppositorien mit 50 mg 4-Äthanolisopropanolamino-2,7-bis(2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: 4-Äthanol-isopropanolamino-2,7-bis-(2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin
50,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1600,0 mg 1650,0 mg Herstellungsverfahren
: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte
Zäpfchenmasse unter Zuhilfenahme eines Eintauchhomogenisatorseingerührt. Die Masse
wird bei ca. 550C in leicht vorgekühlte Formen auagegossen.
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Zäpfchengewicht: 1,65 g