SU1720491A3

SU1720491A3 - Способ получени производных птеридина

Info

Publication number: SU1720491A3
Application number: SU894742036A
Authority: SU
Inventors: Хекель Армин; Лебзанфт Ерг; Бамбергер Уве; Раму Авнер
Original assignee: Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма)
Priority date: 1988-10-01
Filing date: 1989-09-29
Publication date: 1992-03-15
Also published as: DD299062A5; DE58907824D1; FI92699B; PT91836B; ZA897414B; DE3833393A1; IL91814A0; NO175979B; NZ230833A; FI92699C; UA8028A1; MX9203034A; IL91814A; NO893879L; AU4174989A; JPH02256676A; HU205761B; PT91836A; DK480489A; ES2056174T3

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени производных птеридина общей фор-лы (I) где R и Яз - замещенна в положении 2 или NRiRiR, -ГСНЛ,-® . -«э L4 ГМ в положени х 2 и 6 метилом морфолиног- руппа; NRi Ra - N-этилэтаноламино-, Nэтил-изопропаноламино- , этанол-изопропа- ноламино-; 1 - 2-окси-2-метил-п-пропил - этаноламиногруппа; R4 - Н или СНз; п О или 1, обладающих способностью сенсибилизации опухолей и имеющих первичную или вторичную резистентность к химиотерапев- тическим средствам. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л (II) и (III) ) NR,R2R% NJy(CH2) zVvTz« III) НХ, где указано выше; один из Z или Zi - нуклеофильна замен ема группа, а другой - значени дл R или RS или также нук- леофильнозамен ема группа; X R или , с последующим выделением целевого продукта . Новые вещества обладают сенсибилизирующим действием на устойчивые к адриамицину саркомные клетки и вл ютс малотоксичными соединени ми. 1 табл.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых азотсодержащих гетероциклических соединений, имеющих ценные фармакологические свойства, в частности к способу получени производных птеридина общей формулы

ЙК

Хун,„-С

J4

N N

R,

где R и Ra - замещенна в положении 2 или в положени х 2 и 6 метилом морфолиног- руппа:

лкые к на

(I)

ли г-

RI и R2 - вместе с наход щимс между ними атомом азота образуют N-этил-этано- ламино, N-этил-изопропаноламино, этанол- изопропанол-амино,М-(2-окси-2-метил-н-про- пил этаноламино;

R - атом водорода или метил;

п 0 или 1,

которые могут находить применение в качестве средства дл сенсибилизации опухолей , отличающихс первичной или вторичной резистентностью к химиотера- певтическим средствам.

Цель изобретени - поиск способа получени новых соединений в р ду производных птеридина, обладающих сенсибилизируюVI ю о Ј ю

CJ

щим действием на устойчивые к адриамици- ну саркомные клетки.

Предлагаемый способ заключаетс в том, что соединение общей формулы

$&

где Ri, R2, R4 и п имеют указанные значени , один из радикалов Z или Zi означает нукле- офильно замен емую группу, такую как атом галогена, например атом хлора или брома, а другой радикал Z или Zi имеет указанные дл R или Вз значени , или означает нуклеофильно замен емую группу, такую как атом галогена, например атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Н - X,(III)

где X имеет указанные значени радикала R или Яз.

Реакцию целесообразно осуществл ть в среде растворител , такого как тетрагид- рофуран. диоксан, бензол, толуол, диметил- сульфоксид или простой диметилгликолевый эфир, при 0-150°С, предпочтительно между комнатной температурой и температурой кипени используемого растворител или в расплаве. При этом можно использовать акцептор кислоты, например карбонат натри , триэтиламин или пиридин.

Исходные соединени общих формул (Н) и (III) известны или могут быть получены известными методами.

П р и м е р 1.4-{М-(2-Окси-2-метил-н-про- пил)-этаноламино -2,7-бис-2,6-диметил-мор- фолино}-6-фенил-птеридин.

а)2,7-дихлор-4- Н-(2-окси-2-метил-п- пропил)-этаноламино -6-фенил-птеридин.

15,5 г (0,005 моль) 2,4,7-трихлор-6-фе- нил-птеридина раствор ют в 100 мл ацетона и затем добавл ют 13,3 г (0,1 моль) М-(2-окси-2-метил-н-пропил)-этаноламина, Перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре и к образовавшейс суспензии прибавл ют 200 мл воды. Выделившийс продукт отсасывают, промывают водой и кристаллизуют из метанола - воды в соответствии 95:5.

Выход t9,9 г (97% от теоритеческого), точка плавлени 145-147°С.

б)4-{М-(2-окси-2-метил-н-пропил)-эта- ноламино -2,7-бис-{2,6-диметил-морфолин- о)-6-фени л-птеридин.

2,0 т (0.005 моль) 2,7-дихлор-4-(И-(2-ок- си-2-метил-л-пропил)-этаноламино -6-фе- нил-птеридина раствор ют в 20 мл диокса- на и вместе с 3,5 г (0,08 моль) 2,6-диметил

10

15 20

25 30 35

40

45 50

55

морфолина нагревают с обратным холо- ДИЛЬНИКОР н течение 30 мин. Затем раствор вливают в воду, выделившийс осадок отсасывают , промывают водой и перекристалли- зовывают из этилового эфира уксусной кислоты.

Выход 2,4 г (84% от теоретического), точка плавлени 191-194°С.

П р и м е р 2. 4-{М-Этил-этаноламино)- 2,7-бис-(2,6-диметил-морфолино)6-фенил- птеридин получают из 4-(М-этил-этанолами- но)-2,7-дихлор-6-фенил-птеридина и 2,6-ди- метил-морфолина аналогично примеру 1.

Выход 81% от теоретического, точка плавлени 128-138°С (этанол).

П р и м е р 3. 4-(Этанол-изопропанола- мино)-2,7-бис-2,6-диметил-морфолино)-6- фенил-птеридин получают из 4-(этанол-изо- пропаноламино)-2,7-дихлор-6-фенил-птери- дина и 2,6-диметил-морфолина аналогично примеру 1.

Выход 60% от теоретического, точка плавлени 192-193°С (метанол - вода в соотношении 4:1).

П р и м е р 4.(2-Окси-2-метил-н-про- пил)-этаноламино -2,7-бис-(2-метил-морфо- лино)-6-фенил-птеридин получают из 4-{М- (2-окси-2-метил-п-пропил-этаноламино -2,7- дихлор-6-фенил-птеридина и 2-метил-мор- фолина аналогично примеру 1.

Выход 74% от теооетического, точка плавлени 143-147°С (этиловый эфир уксусной кислоты - петролейный эфир).

TI р и м е р 5. 4-(Этанол-изопропанола- мино)-2,7-бис-(2-метил-морфолино)-6-бен- зил-птеридин получают из 4-(этанол-изо- пропаноламино)-2,7-дихлор-б-бензил- птеридина и 2-метил-морфолина аналогично примеру 1.

Выход 55% от теоретического, точка плавлени 100-105°С.

П р и м е р 6. 4-(Этанол-изопропанола- мино)-2,7-бис-(2-метил-морфолино)-6-(о- толил)-птеридин получают из 4-(этанол-изо- пропаноламино)-2,7-дихлор-6-(о-толил)- птеридина и 2-метил-морфолина аналогично примеру 1.

Выход 85% от теоретического, точка плавлени . 105-110°С (переосаждение из 0,1 н. сол ной кислоты).

П р и м е р 7.4- М-{2-Окси-2-метил-н-про- пил)-этаноламино -2,7-бис-(цис-2,6-диметил- морфолино)-6-фенил-птеридин получают из 4- Щ2-окси-2-метил-н-пропил)-этанолами- ,7-дихлор-6-фенил-птеридина и цис- 2,6-диметил-морфолина аналогично примеру 1.

Выход 60% от теоретического, точка плавлени 206-209°С (изопропанол).

Применение соединений примеров 1-7 в качестве средства дл сенсибилизации опухолей с первичной или вторичной устойчивостью к химиотерапевтическим средствам .

В качестве сравнени примен лс 7- бензиламино-4-(М-метил-21-оксиэтиламино}- 2-пиперазино-птеридин.

Действи указанных соединений исследовались на примере резистентных клеток следующим образом.

Пролиферирующие, резистентные к ад- риамицину саркомные клетки S180, выделившиес из мышей, культивировались в течение 6 дней в присутствии разных концентраций испытуемых веществ. Индикатором цитотоксичного или цитостатического действи концентраций испытуемых веществ вл етс уменьшение роста клеток или отмирание клеток. По окончании опыта косвенно определ лось количество жизнеспособных клеток на культуру за счет установлени способности жизнеспособных клеток к восстановлению красител МТТ (бромид 3-(4,5-диметил-тиазол-2-ил)-2,5-ди- фенилтетразоли ) до соответствующего формазана. Определ лась концентраци испытуемого вещества, способна к уменьшению количества контрол (далее КУю). Испытуемые вещества исследовались как в отсутствие адриамицина, так и в присутствии количества адриамицина (АДР), не задерживающего полиферацию в услови х культивации. Поэтому дл каждого испытуемого вещества получались значени KVso (первое - в присутствии АДР, т.е. КУзоАДР, второе - в отсутствие АДР, т.е. КУзо. Разница дес тичных логарифмов обоих значений КУзд А log КУвоАДР вл етс мерой повышенной цитотоксичности испытуемого вещества , вызываемой присутствием адриамицина. Кроме того, резистентность клеток к воздействию АДР устран етс .

Экспоненциально растущие, устойчивые к адриамицину или чувствительные к адриамицину клетки S180 помещались в плоскодонные микротитровые пластинки с 96 углублени ми (2000 клеток/углубление), каждое из которых содержало 100 мкл питательной среды (RPMI-1640 с содержанием 10% эмбриональной сыворотки крови крупного рогатого скота). Пластинки инкубировались в термостате при 37°С и относительной влажности воздуха 100% в присутствии 5% двуокиси углерода. По истечении 24 ч добавл лось на углубление 50 мкл питательной среды, содержащей разные концентрации испытуемого вещества, и 50 мкл питательной среды без адриамицина или с адриамицином. В течение 6 дней культивации пипеткой подавали в каждое углубление 50 мкл раствора тетра- золиевой соли 5 мг бромида 3-(4,5-диметил- тиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолм на 5 солевой раствор с фосфатным буфером, разбавленный до использовани средой RPMI- 1640 в объемном соотношени 1:5. После 4-часовой инкубации культурна среда осторожно отсасывалась и образовавшийс

0 внутри клеток формазан солюбилизировал- с добавлением 150 мкл диметилсульфокси- да/углубление. Пластинки кратковременно встр хивались и измер лась оптическа плотность при 570 нм с помощью фотометра

5 (Динатех MR-600). Образование формаззна путем восстановлени тетразолиевой соли пропорционально количеству жизнеспособных клеток. Полученные в результате трехкратного анализа средние значени

0 использовались дл подсчета значений КУзо (степень разбавлени 1:2).

Результаты опыта приведены в таблице.

Данные таблицы подтверждают, что

лтеридины общей формулы (I) отличаютс

5 рковыраженным сенсибилизирующим действием на устойчивые к адриамицину саркомные клетки и поэтому в комбинации с алкалоидами из VINCA, эпиподофиллоток- синами или антибиотиками, такими как дау0 норубицин, доксорубицин, блеомицин, митрамицин или митомицин год тс дл лечени неопластичных заболеваний дл того, чтобы устранить их устойчивость к соответствующей химиотерапии и таким образом

5 обеспечить ослабление опухолей, устойчивых к этим веществам. Птеридины формулы (I) совместно с химиотерапевтическим средством предотвращают то, что устойчивые к терапии субпопул ции опухолей могут пере0 жизать терапию и таким образом вызывать рецидив.

Производные птеридина формулы (I) относ тс к категории малотоксичных ве- , ществ.

Claims

5 Формула изобретени

Способ получени производных птеридина общей формулы

RI-, ,г N

УRt

iJjLwtiu-Q

где R и Ra - замещенна в положении 2 или в положени х 2 и 6 метилом морфолиног- руппа;

RI и R2 вместе с наход щимс между ними атомом азота образуют N-этил-этано- ламино, N-этил-изопропаноламино, этанол- изопропаноламино,М-(2-окси-2-метил- н-пропил}-этаноламино;

R4 - водород или метил;

п - 6 или 1.

о т л и ч а ю щ и и с тем, что соединение общей формулы

где Ri, RZ. R4 и л имеют указанные значени ; 10

один из рад11капов Z или Zi - нуклео- фильно замен ема группа, а другой радикал Z или Zi имеет указанные дл R или Ra значени или означает также нуклеофиль- ную замен емую группу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Н-Х,

где X имеет указанные значени R или Ra, с последующим выделением целевого продукта .

Нет активности даже о концентрации 100 мкг/мл.