HU205761B - Process for producing new pteridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new pteridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU205761B
HU205761B HU895131A HU513189A HU205761B HU 205761 B HU205761 B HU 205761B HU 895131 A HU895131 A HU 895131A HU 513189 A HU513189 A HU 513189A HU 205761 B HU205761 B HU 205761B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
propyl
hydroxy
morpholino
group
Prior art date
Application number
HU895131A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT52504A (en
Inventor
Armin Heckel
Joerg Lebsanft
Uwe Bamberger
Avner Ramu
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Priority to HU45689A priority Critical patent/HU208486B/hu
Publication of HUT52504A publication Critical patent/HUT52504A/hu
Publication of HU205761B publication Critical patent/HU205761B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új pteridin-származékok, valamint ezeket a pteridin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására,
Az új pteridin-származékok megakadályozzák a primer és szekunder rezisztencia kialakulását daganatos megbetegedések kemoterápiás szerrel való kezelése eseténPteridin-származékokat ismertetnek a CAA-912 556,US-A-3 557105 ésUS-A3 574 206 számú leírásokban; az ismert vegyületek trombózisellenes hatásúak.
Neoplasztikus megbetegedések kezelésére többek között természetes anyagokat, például vinkaalkaloidokat, így bínblasztint, vinkrisztint vagy vindezint, epipodofillotoxinokat, így etopozidot vagy tenipozidotés antibiotikumokat, így daktinomicint, daunorubicint, doxorubicint, bleomidint, mitramicint vagy mitomícint alkalmaznak [lásd Goodman and Gilma’s, ThePharmacologicalBasis of Therapeutics, Macmillan Publishing Company, New York, 7, kiadás, 12401247. és 1277-1289. oldal (1985)]. Afentebb felsorolt anyagokkal végzett gyógykezelésnél gyakran megfigyelhető, hogy a kezelendő daganatokraprimer rezisztencia vagy egy korábbi terápia során kialakult szekunderrezisztencía következtében a kezelés nincs hatással, vagy a daganat remissziója után a terápiával szemben rezisztens daganatsej tek látensek maradnak. Ezek a rezisztens daganatsejtek rendszerint egy későbbi időpontban visszaesést okoznak.
Megállapítottuk, hogy az (Γ) általános képletű új pteridin-származékok-a képletben n értéke 0 vagy 1,
R^ és R7 azonos, és mindegyik egy 2-helyzetben vagy 2- és 6-helyzetben metü- vagy etilcsoporttal helyettesített morfolínocsoport vagy 3,5-dimetil-piperidino-csoport,·
R32-hidroxi-etiI-vagy2-hidroxi-2-metil-n-propücsoport,és
R42-hidroxi-2-metiI-n-propiI-csoport,vagy
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt etanol-izopropanol-amino-csoportot alkotnak és
R5 hidrogénatom, vagy, ha n értéke 0 és R5 hidrogénatom,
R2 és R7 azonos, és mindegyik 2,6-dímetü- vagy
2,6-dietil-morforIino-csoport,
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt N-benzü-etanol-amino-, Ν-etiI-etanoI-amino-, etanol-izopropanol-amino- vagy N-(2,3-dihidroxi-n-propil)-etanoIamino-csoportvagy
R2ésR7egyikemorfolinocsoport és amásik2,6-dimetil-vagy2,6-dietü-morfolínocsoport,
R3ésR4anitrogénatommaIegyüttN-(2-hidroxi-2metií-n-propil)-etanol-ammo-csoport vagy, han értéke 0 és R5 metücsoport,
R2ésR7mindegyike2-metil-morfolmocsoport,
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt etanol-izopropanol-amino-csoportot jelent geometriai izomerjeik, valamint savaddíciós, különösen fiziológiásán elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóik rezisztens tumor remisszióját okozzák.
Afenti (I) általános képletűpteridinekvagy fiziológiásán elfogadható savaddíciós sőikkorábbi, egyidejű vagy későbbi adagolása a primer, vagy szekunder rezisztenciájú tumorokat érzékenyíti az említett kemoterápiás szerekkel szemben.
Előnyös (I) általánosképletű vegyület a
4-N-[(2-hidroxi-2-metü-n-propfl)-etanol-amino]
-2,7-bisz(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridin,
4-(N-etil-etanol-amino)-2,6-bisz(2,6-dimetil-mor foIino)-6-fenil-pteridin,
4-(etanol-izopropanoI-amino)-2,6-bisz)2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridin,
4-[N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanol-amino]
-2,7-bisz(2-metil-morfolino)-6-feniI-pteridin,
4-(etanol-izopropanol-amino)-2,6-bisz(2-metilmorfolino)-6-benzü-pteridxn,
4-(Etanol-izopropanol-amino)-2,7-bisz(2-metümorfolino)-6-(o-tolil)-pteridin,
4- [bisz(2-hidroxi-2-metil-n-propU)-amino]-2,7bisz(2,6-dimetil-morfolino)-ó-fenil-pteridin,
5- (2,3-dihidroxi-n-propil-etanol-amino)-2,7-bisz (2,6-dimetil-morfolino)-6-feniI-pteridin,
4-[N-(2-hidroxi-2-metil-n-propfl)-etanol-amino]
-2,7-bisz-(3,5-dimetil-piperidino)-6-fenil-pteridin,
4-(N-etanol-benzil-amino)-2,7-bisz(2,6-dimetilmorfoIino)-6-fenü-pteridin,
4-[N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanol-amino]
-2,7-bisz(cisz-2,6-dimetiI-morfolino)-6-fenil-pterid in.
4-[N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanol-aniino] -2-(2,6-dimetil-morfolino)-7-morfolino-6-fenil-pteridin,
4-[N-(2-hidroxi-2-metil-n-propü)-etanol-amino] -2-(2,6-dimetil-morfolino)-2-morfolino-6-fenil-pteridinés
4-(N-etü-benzil-amino)-2,7-bisz(2,6-dimetil-mor foImo)-6-fenü-pteridin, új vegyület.
Az űj vegyületek közül előnyösek még azok, amelyekben n értéke 0,
metü-morfolino-csoport.
R3 és R4 együtt N-(2-hidroxi-2-metiI-n-propil)etanol-amino-csopor t és
R5hidrogénatom.
Példaként
A- 4-[N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanol-amino]-2-(2,6-dimetÜ-mórfolino)-6-fenil-pteridin,
B= 4-etil-izopropanol-amino-2,7-bisz(2,6-dimetilmorfolino)-6-fenil-pteridin,
C= 4-etanol-izopropanol-amino-2,7-bisz(2,6-dimetü-morfolino)-6-feniI-pteridin,
E= 4-|N-(2-hidroxi-2-metü-n-propil)-etanol-amino]-2-(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridin vegyületek szenzibilizáló hatását vizsgáltuk például adriamicinnel szemben rezisztens sejtek esetében, a következőmódon:
HU 205761 Β 2
Szaporodó, adriamicinnel szemben rezisztens $ 180 egér szarkőmasejteket a vizsgálandó anyagok különböző koncentrációjának jelenlétében 6 napon át tex A · x» __ 1. ·* * * tosztatikus hatású koncentrációit a sejtnövekedés csökkenése vagy a sejtek elhalása alapján állapítjuk meg. A meghatározás végén az egyes tenyészetekben az élő sejtek számát indirekt módon mérjük, az élő sejtek azon tulajdonságát felhasználva, hogy az MIT [«3-(4,5-dimetü-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazóliumbromid] festékanyagot színes formazánná képesek redukálni. A vizsgálandó anyagok azon koncentrációját tekintjük IC50 értéknek, amely az egyes tenyészetekben a vitális sejtek számát a kezeletlen kontrollok felére képes csökkenteni. Az anyagokhatását adriamicin távollétében, és a tenyésztési körülmények közötti a szaporodást nem gátló mennyiségű adriamicin jelenlétében is megvizsgáljuk. így a vizsgálandó anyagonként 2IC50 értéket kapunk, az egyiket adriamicin jelenlétében (IC50 ADR), a másikat adriamicin távoŰétében (ID5q). A két IC50 ®rtéke tizesalapú logaritmusának különbsége Δ » IgICSO - lgICSO ADR a vizsgálandó anyag adriamicin által okozott citotoxicitás* növekedésének mértéke,
A kísérlet leírása:
2000-ig exponenciálisan növekvő, adriamicinnal szemben rezisztens vagy érzékeny S 180 sejtet tartalmazó 100 jil táptalajt (RPMI-1640, amely 10% magzati marhaszérumot tartalmaz) 96 mérőhelyes talpas mikrotiterlemezre viszünk fel. A tenyészlemezt szárítószekrényben 37 ”C-on, 5% széndioxid és 100% légnedvesség mellett inkubáljuk. 24 óra eltelte után a vizsgálandó anyag különböző koncentrációit tartalmazó 50—50 ni táptalajt és 50-50 ni adriamicint tartalmazó táptalajt mérünk a tenyészetekhez. Egy további 5 napos tenyésztés után 50 ni tetrazóliumoldatot (5 mg 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromid) ml foszfát-puffért tartalmazó konyhasóoldat, felhasználás előtt 1:5 térfoga tarányban RPMI-1640-nel hígítva) pipettázunk minden egyes lyukba, A lemezeket rövid ideig rázzuk és az optikai vastagságot 570nm-nél példul egy Dynatech MR-600 típusú fotométerrel mérjük. Négyórás inkubálás után a tenyészközeget óvatosan leszívjuk, és az intracellulárisanképződött formazánt lyukanként 150 ni dimetil-szulfoxidban oldjuk. A tetrazóliumsó redukciója útján képződő színes formazán mennyisége arányos az élői sejtek számával. Három meghatározás középértékéthasználjuk fel az IC50 érték kiszámításánál (hígítási arány 1:2).
1. táblázat
Anyag IC50(ng=ml) IC50
Adriamicin (ng/ml) lg 0 25 IC5025ng adriamicin
A 20,69 1,49 1,14
B 31,60 4,43 0,85
C 12,85 3,77 0,53
E 7,50 0,50 1,18
2. táblázat
Anyag IC50 (ng/ml) IC50
Adriamicin (ng/ml) lg 0 100 ICSOlOOng adriamicin
A 20,69 0,50 1,61
B 31,60 0,77 1,61
C 12,85 0,82 1,20
10 E 7,50 0,10 1,88
A fenti (I) általános képletű pteridinek, mint látható, kifejezetten érzékenyítik az adriamicinnel szemben rezisztens szarkőmasejteket, és így vinkaalkaloidokkal, epipodofillotoxinokkal vagy antibiotikumok15 kai, például daunorubicinnel, doxorubicinnel, bleomlcinnel, mitramicinnel vagy mitomicinnel kombinációban alkalmasak neoplasztikus megbetegedések kezelésére azáltal, hogy az adott terápia elleni rezisztenciájukat megszüntetik és így az ezekkel az anyagokkal 20 szemben rezisztens tumorok remisszióját eredményezik. Az'említctt kemoterápiás szerekkel szemben érzékeny tumorok esetében az (I) általános képletű pteridinek a kemoterápiás szerekkel együtt azt is megakadályozzák, hogy arezisztens daganatos sejtpopulációk a kezelést túléljék és visszaesést okozzanak.
Apteridineket, amelyek egyébként jólelviselhetök, külön vagy egy szokásos dózisban alkalmazott kemoterápiás szerrel kombinálva adagolhatjuk; a pteridin dózisa 1-50 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen 330 20 mg/kg testtömeg/nap, amelyet 1-4 egységdózisra osztunk.
Egy megfelelő kemoterápiás szerrel való kombináció esetén intravénás adagolási forma, így az ampulla, és a külön való alkalmazás esetén tabletták, drazsék, 35 szuszpenziók, oldatok, kapszulák vagy kúpok párhuzamosadagolása jöhet számításba.
A neoplasztikus betegségek kemoterápiájába bevezetett természetes anyagok [ld. Goodman and Gilman’s, The PharmacologicalBasis of Therapeutics, 40 Macmillan Publishing Company, New York, 7. kiadás, 1240-1247. és 1277-1289. oldal (1985)] irodalomból ismert alkalmazási sémája alapján az (0 általános képletű pteridin vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sójának első alkalmazása célszerűen az alkal45 mázott kemoterápiás szerrel együtt vagy azelőtt, illetve a fentebb említett kemoterápiás szerek közül legalább egyet tartalmazó (ld. DeVita és munkatársai a „Cancer, Principles and Practiceof Oncology” című monográfiában, 2. kiadás, J.B.Lippincott Company 50 Phladelphia) több kemoterápiás szerből álló kombinációval együtt vagy az előtt történik.
Valamely (0 általános képletű vegyiilet vagy fiziológiása elviselhető sója egyébként a körülményeknek megfelelően perorálisan vagy intravénásán adagolha55 tó.
Egy találmány szerinti, intrvénás adagolásra megfelelő kombináció célszerűen 1-25 mg/kg, előnyösen 1-20 mg/kg testtömeg (0 általános képletű pteridint vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját és egy 60 megfelelő kemoterápiás szert vagy különböző megfe3
HU 205761 Β lelő kemoterápiás szer kombinációját tartalmazza, így például 0,1-0,15 mg/kg vinblasztínt mind a 7 nap, amikoris a dózis a mellékhatások mértékétől függően 0,05 mg/kg-mal fokozatosan emelhető, kb. 2 mg/m2 testfelület vinkrisztmt mind a 7 nap juveniüs leukémia esetében, miközben felnőtteknél a terápia előnyösen 0,01 mg/kg dózissal kezdődik mind a 7 nap, és az elviselhetőségtől függően 0,02-0,05 mg/kg-ig fokozható.
3-4 mg/m2 testfelületvindezint mind a 7 nap,
25-30 jig/kgmitramícintnaponta vagy 2 napig,
60-75mg/m2 testfelület adriamicintmind a 21 nap,
30-60 mg/m2 testfelület daunorubicint naponta, 3 napig,
10-15 jig/kgdaktinomicintnaponta, 5 napig,
50-100 mg/m2 testfeület etopozidont naponta, 5napigés mg/m2 testfelület tenipozidot naponta, 5 napig, miközben egy 10 napos szünetet mindig 6-10 kezelési ciklus követ.
Az új, © általános képletű pterídineket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletbenR3 -R5 és n jelentése a fenti, a Z2 és Z7 csoportok egyike nukleofil kicserélhető csoport, például halogénatom, így klór-vagy brómatom, és a másik az R2 vagy R7 jelentéseként megadott csoport vagy szintén egy nukleofil kicserélhető csoport, így halogénatom, például klór-vagy brómatom -egy(HI) általános képletű aminnal reagáltatunk - a képletben X R2 vagy R7 jelentésekéntmegadott csoporti
A reakciót célszerűen oldószerben, így tetrahidrofuránba, diocánban, benzolban, toluolban, dimetilszulfoxidban vagy dimetil-gllkol-éterben, 0 és 150 °C közötti, előnyösen a környezeti és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy olvadékban végezzük. A reakcióban savmegkötőszer, például nátrium-karbonát, trietil-amin vagy piridin alkalmazása előnyös lehet.
Atalálmány szerint előállított új vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal például alkoholos oldatban egyenértéknyi mennyiségben reagáltatva savaddíciós, különösen fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatjuk. Savként például a sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkósav, borostyánkősav,maleinsavvagyfumársav jön számításba.
Akiindulási anyagként alkalmazott (Π) és (E© általános képletű vegyületek nagy része (ld. a CA-A912556, US-A-3557.105 és US-A-1.940.972 számú számú szabadalmi leírást) ismert, illetve az US-A2.940.972 számú szabadalmi leírásban vagy az előzőekben említett szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal előállíthatok.
Ha az © általános képletű vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak, akkor a szokásos módszerekkel, például egy királis fázison végzett oszlopkromatográfálással vagy optikailag aktív savakkal, példáulD-vagy L-monometil-horkősawal.D-vagy Ldiacetil-borkősavval, D- vagy L-borkősawal, D- vagy L-tejsawal, vagy kámforsavval kristályosítva enantiomerjeikreszétválaszthatók.
Emellett abban az esetben, ha az © általános képletű vegyületek legalább egy geometriai centrumot, például két metil- vagy etilcsoporttal helyettesített, piperidino- vagy morfolinocsoportot tartalmaznak, különösen legalább egy 2,6-dimetil-morfolinocsoportot tartalmaznak, a szokásos módszerekkel, például kromatográfiásan cisz-transz-izomerekre választhatók szét vagy ilyen formában fordulnak elő.
A találmányt közelebbről a következő példák (a 14. példa kivitelével) világítják meg.
1. példa
4-|N-(2-Hidroxi-2-metiI-n-propfl)-etanol-aminoI
-2,7-bÍsz(2,6-dimetil-morfolino)-6-fettil-pteridín
a) 2,7-Diklór-4-|N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)etanol-amino]-6-fenil-pteridin
15,5 g (0,005 mól) 2,4,7-triklór-6-feniI-pteridmt 100 ml acetonban oldunkés 13,3 g (0,1 mól)N-(2-hidroxi-2-metil-n-propü)-etauol-amint aduúk hozzá, 20 perces, szobahőmérsékleten való keverés után a keletkezett szuszpenziót 200 ml vízzel elegyítjük. A kivált terméketszívatássalszürjük,vízzelmossukésmetanól és víz 95:5 térfogatarányú elegyébőlkristályosítjuk.
Hozam: 19,9 g (az elméleti 97%-a).
Op.: 145-147’C.
b) 4-|N-(2-Hidroxi-2-metü-n-propil)-etanol-amino ]-2,7-bisz(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridÍn
2,0 g (0,005mól) 2,7-diklór-4-IN-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanol-amino]-etanol-amíno-6-fenilpteridint 20 ml dioxánban oldunk és az oldatot 3,5 g (0,08 mól) 2,6-dimetil-morfolinnal 30 percen át viszszaf olyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióoldatot vízbe öntjük, a kivált csapadékot szívatással szűrjük, vízzel mossuk és etil-acetátból átkristályosít juk.
Hozam: 2,4 g (az elméleti 84%-a).
Op.: 191-194’C.
2. példa
4-(N-Etil-etanol-amino)-2,7-bisz(2,6-dimetilmorfolino)-ó-fenil-pteridin
A cím szerinti vegyületet 4-(N-etil-etanoI-aniino)2.7- dikIór-6-fenil-pteridinbŐl és 2,6-dímetil-morfolinból az 1. példában leírtmódon állítjuk elő.
Hozam: azelméleti 81%-a.
Op.: 128-138’C (etanol),
3. példa
4-(Etanol-izopropanol-amíno)-2,7-bisz(2,6-dímetil-morfolino)-6-feiI-pteridin
A cím szeimti vegyületet 4-(etanol-izopropanolamino)-2,7-díklór-6-fenil-pteridínből és 2,6-dimetilmorfolinból az 1. példában leírt módón állítjuk elő.
Hozam: azelméleti 60%-a.
Op.: 192-193 °C(metanolwíz=4:l).
4. példa
4-|N-(2-Hidroxi-2-metÍl-n-propil)-etanol-amino2.7- bisz(2-metil-morfoIino)-6-fenil-pteridin]
A cím szerinti vegyületet 4-[N-(2-hidroxi-2-metiIn-propil)-etanol-ammo]-2,7-dikIór-ó-fenil-pteridin bői és 2-metil-morfolinból az 1. példában leírt módon
HU 205 761 Β állítjukelő.
Hozam: az elméleti 74%-a.
Op.: 143-147 ’C (etil-acetát petroléter).
5. példa
4-(Etanol-izopropanol-amino)-2,7-bisz(2-metilmorfölino)-6-benzil-pteridín
A cím szerinti vegyületet 4-(etanol-izopropanolamino)-2,7-diklór-6-benzil-pteridinből és 2-metilmorfolinból az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
Hozam: az elméleti 55%-a.
Op.: 100-105 ’C.
6. példa
4-(Etanol-izopropanol-amino)-2,7-bisz(2-metilmorfoIino)-6-(o-tolil)-pteridin
A cím szerinti vegyületet 4-(etanol-izopropanolammo)-2,7-diklór-ó-(o-tolil)-pteridinböl és 2-metilmorf dinből az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
Hozam: az elméleti 85%-a.
Op.: 105-110’C(0, In sósavból átcsapva).
7. példa
4-|Bisz(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-amino]-2,7bisz(2-metil-morfolino)-6-fenil-pteridin
A cím szerinti vegyületet 4-[bisz(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-amino]-2,7-diklór-6-feniI-pteridinnbőI és 2-metil-morfolinból az 1. példában leírt módon állítjukelő.
Hozam: az elméleti 46%-a.
Op.: 122-127 ’C (0,1 n sósavból átcsapva).
8. példa
4-[N-2,3-Dihidroxi-n-propil)-etanol-amino]-2,7bisz-(2-metil-morfolino)-6-fenil-pteridín
A cím szerinti vegyületet 4-(2,3-dihidroxi-n-propil-etanol-amino)-2,7-diklór-6-fenil-pteridinből és 2metil-morfóimból az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
Hozam: az elméleti 76%-a.
Op.: 105-115 ’C (0,1 n sósavból átcsapva).
9. példa
4-{N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanol-amino]
-2,7-bisz(3,5-dimetiÍ-piperidino)-6-fenil-pteridin
A cím szerinti vegyületet 4-[N-(2-hidroxi-2-metiln-propÍl)-etanol-amino]-2,7-diklór-6-fenil-pterÍdin bői és 3,5-diraetil-piperidinből az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
Hozam: az elméleti 50%-a.
Op.: 206-209 ’C.
10. példa
4-(N-Etanol-benzil-amino)-2,7-bisz(2,6-dimetilmorfoIino)-6-fenil-pteridin
A cím szerinti vegyületet 4-(N-etanol-benzil-amino)-2,7-diklór-6-fenil-pteridinből és 2,6-dimetilmorfolinból az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
Hoza: az elméleti 34%-a.
Op.: 200-202’C.
11. példa
N-[N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-etanol-amino]-2,
7-bisz(cisz-2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridin
A cím szerinti Vegyületet 4-|N-(2-hidroxi-2-metiln-propil-etanol-amino]-2,7-diÜór-6-fenil-pteridinbol és cisz-2,6-dimetil-morfolinból az 1. példábanleírt módon állítjuk elő.
Hozam: az elméleti 60%-a.
Op.: 206-209 ’C (izopropanol).
12. példa
4-[N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanol-ammo] -2-(2,6-dimetil-morfolino)-7-morfolino-6-fenil-pter idin
a) 4-[N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanol-arnino ]-2-(2,6-dimetil-morfolino)-7-klór-6-fenil-pteridin
2,0 g (5 mmól) 4-[N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)etanol-amino]-2,7-diklór-6-fenil-pteridint 30 ml dioxánban oldunk és 1,25 ml (10 mmól) 2,6-dimetik-morfolinnal szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk. Az oldatot ezután vízre önt jük, és a keletkezett csapadékot szívatással szűrjük, metilén-kloridban oldjuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográf áljuk.
Hozam: 1,1 g (az elméleti 45%-a.)
Op.:125’C.
b) 4-[N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanol-amino ]-2-(2,6-dimetü-morfolino)-7-morfolino-6-fenil
-pteridin
A cím szerinti vegyületet 4-[N-(2-hidroxi-2-metiln-propil)-etanol-amino]-2-(2,6-dimetil-morfolino)7-klór-6-fenil-pteridinből és morfolinból az 1. példában leír t módon állít juk elő.
Hozam: az elméleti 93%-a.
Op.:125’C.
13. példa
4-[N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanol-anuno] -^7-(2,6-dimetil-morfolino)-2-morfolino-6-f«ail-pteridin
a) 4-[N-(2-Hidroxi-2-metil-N-propil)-etanol-amino ]-2-morfolino-7-klór-6-fenil-pteridin
A cím szerinti vegyületet 4-[N-(2-bidroxi-2-metiln-propil)-etanol-amino]-2,7-dÍldór-ó-feKÍl-pteridin bői és morfolinból a 12a) példában leírt módon állítjuk elő.
Hozam: az elméleti 64%-a«
Op.: 152-155’C.
b) 4-[N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanol-amino ]-7-(2,6-dimetii-morfolino)-2-morfolino-6-fenÍl -pteridin
A cím szerinti vegyületet 4-JN-(2-hidroxi-2-metiln-propiI)-etanol-amino]-2-morfolino-7-klór-6-fenil -pteridinböl és 2,6-dimetil-morfolinból az 1. példában leírt módon llítjuk elő.
Hozam: az elméleti 54%-a.
Op.: 125 ’C-nál zsugorodik.
HU 205761 Β
14. példa
4-(N-Etil-benzil-amino)-2,7-bisz(2,6-dimetil-mor folino)-6-fenil-pteridin
A cím szerinti vegyületet 4-(N-etil-benzil-amino)2,7-diklór-6-feniI-pteridinből és 2,6-dimetil-morfolinbőlaz l.példábanleírt módon állítjuk elő.
Hozam: azelméleti 63%-a.
Op.: 96 °C.
I. példa ml 4-[N-(2-hidroxi-2-metiI-n-propil)-etanol-
amino]-2,7-bisz(2,6-dimetíl-morfolino)-6-fenil-pteridint tartalmazó drazsék.
Hatóanyag 75,0 mg
Kalcium-foszfát 93,0 mg
Kukoricakeményítő 35,5 mg
Polivinilpirrolidon 10,0 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 15,0 mg
Magnézium-szterát 1,5 mg 230,0 mg
ElőáUítás;
A hatóanyagot a kalcium-foszfáttal, kukoricakeményítővel, polivinilpírrolidonnal, hidroxi-propilmetü-cellulózzal és a megadott magnézium-sztearát mennyiség felével összekeverjük. Tablettázógépen kb. 13 mm átmérőjű szemcsékké préseljük, ezeket megfelelő gép segítségével egy 1,5 mm száltávolságú szitán nyomjuk át és aztán a megmaradt magnézium-sztearáttal összekeverjük. Ezt agranulátumot tablettázógépen a kívánt formájú tablettákká préseljük.
Magtömeg: 230 mg
Nyomófej:9 mm, domború.
Az így előállított drazsémagokat lényegében hidroxi-propú-metil-cellulózból álló filmmel vonuk be. A kész, filmmel bevont drazsét méhviasszal fényesítjük.
Drazsétömeg:245mg.
H. példa
100 mg 4-[N-(2-hidroxí-2-metil-n-propil)-etanolamino]-2,7-bisz(2,6-dimetil-morfolino)-6-feil-pteri din
Egy tabletta összetétele:
Hatóanyag 100,0 mg
tejcukor 80,0 mg
kukoricakeményítő 34,0 mg
püivűnlpnTolidon 4,0 mg
magnézium-sztearát 2,0 mg 220,0 mg
Előállítás:
Ahatőanyagot, a tejcukrot és akeményítőt a polivinilpírrolidon vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük. A nedves masszát 2,0 mm száltávolságú szitán átnyomjuk és tálcán szárítószekényben 50 ’C-on való szárítás után újra átszitáljuk egy 1,5 mmszáltávolságú szitán, majd a csúsztatóanyaggal összekeverjük. A préselésre alkalmas keveréket tablettákká dolgozzuk fel.
Tablettatömeg: 220 mg
Átmérő: 10 mm, biplán, mindkét oldalán fazettával és az egyik oldalán osztórovátkával.
IH. példa
150 mg 4-[N-(2-Hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino]-2,7-bisz(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridint tartalmazó tabletták
Egy tabletta összetétele:
Hatóanyag 150,0 mg
Tejcukor por 89,0 mg
Kukoricakeményítő 40,0 mg
Kolloid kovasav 10,0 mg
Policínilpírrolidon 10,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg 300mg
Előállítás:
A tejcukorral, kukoricakeményítővel és kovasavval kevert hatóanyagot a polivinilpirrolidon 20%-os vizes oldatával megnedvesítjük és egy 1,5 mm száltávolságű szitán átnyomjuk.
A 45 ’C-on szárított granulátumot mégegyszer szitáljuk, és azadottmennyiségűmagnézium-sztearáttal összekeverjük. Akeverékbőltablettákatpréselünk.,
Tablettatömeg:300 mg
Nyomófej:10 mm, lapos
IV. példa
150 mg 4-|N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-etanolamino]-2,7-bisz(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridint tartalmazó kemény zselatinkapszulák
Kapszula összetétele:
Hatóanyag 150,0 mg
Kukoricakeményítő, szárítottkb. 180 mg
Tejcukor, porított 87,0 mg
Magnézium-sztearát 3,0 mg
420,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük, egy 0,75 mm száltávolságű szitán átengedjük, és egy megfelelő készülékben homogénen elkeverjük.
A kapott keveréket 1-es méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Akapszula tölteté: kb. 320 mg
Kapszulaburok: 1-es nagyságú kemény zselatin kapszula
V. példa
150 mg 4-[N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino]-2,7-bisz(2,6-dimetil-morfoliüo)-6-fenil-pteridint tartalmazó kúpok végbélkúp összetétele:
Hatóanyag 150,0 mg
Polietilénglikol 1500 550,0 mg
Politilénglikol 6000 460,0mg
Polioxi-etílén-szorbitán-monosztearát 840,0mg
2,000,0 mg
Előállítás:
A kúpanyag megolvasztása után benne a hatóanyagot egyenletesen eloszlatjuk, és az olvadékot előre lehűtött formákba öntjük.
VI. példa ml-ben 50 mg 4-|N-(2-hidroxi-2-meti-n-propil]6
HU 205761 Β etanol-amino-(2,7-bisz(2,6-dimetil-morfoIino)-6-fe nil-pteridint tartalmazó szuszpenzió
100 ml szuszpenzió összetétele:
Hatóanyag 1,0 g
Karboxi-metil-cellulőz-nátrum-só 0,1 g p-Hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,05 g p-Hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,01 g Nádcukor 5,0 g
Glicerin 5,0 g
Szorbitoldat, 70%-os 20,0 g
Aroma 0,3 g
Desztillált vízzel 100 ml-re feltöltve
Előállítás:
Desztillált vizet 70 °C-ra melegítünk. Keverés közben p-hidroxi-bezoesav-metil-észtert és -propil-észtert, valamint a glicerint és a karboci-metil-cellulóznátrium-sót feloldjuk benne. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és keverés közben a hatóanyagot hozzáadjuk, majd homogén diszerpergáljuk. A cukrot, a szorbitoldat és az aroma hozzáadása és oldása után a szuszpenziót a levegő eltávolítása céljából keverés közben evakuáljuk.
ml szuszpenzió 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
VH. példa mg 4-|N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-etanolamino]-2,7-bisz(cisz-2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil -pteridint tartalmazó ampullák
Összetétel:
Hatóanyag 10,0 mg
0,01 n sósav s.q.
Kétszer desztillált vízzel 2,0 ml-re feltöltve.
Előállítás:
A hatóanyagot elegendő mennyiségű 0,01 n sósavban oldjuk, konyhasóval izotóniássá tesszük az oldatot, sterilre szűrjük és 2 ml-es ampullákba töltjük. A sterilizálást 20 percig 121 ’C-on való melegítéssel végezzük.
VHI. példa mg 4-|N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil]-etanólaminöl-2,7-bisz(2,6-dimetil-morfolino)-6-fenil-pteridint tartalmazó ampullák:
Összetétel:
Hatóanyag 50,0 mg
0,01 n sósav s.q.
Kétszer fesztillált vízzel 10,0 ml-re feltöltve.
Előállítás:
A hatóanyagot elegendő mennyiségű 0,01 n sósavban oldjuk, konyhasóval izotóniássá tesszük az oldatot, sterilre szűrjük és 10 ml-es ampullákba töltjük. A sterilizálást 20 percig 121 ’C-on való melegítéssel végezzük,
IX. p élda mg doxorubicint és 10 mg 4-[N-(2-hidroxi-2metil-n-propil)-etanol-amino]-2,7-bisz(2,6-dimetil -morfolino)-6-fenil-pteridint tartalmazó száraz ampullák
A szárazampullák összetétele:
Doxorubicin 10,0 mg
Hatóanyag 10,0 mg
Előállítás:
Mindkét hatóanyagot a szükséges mennyiségű 0,01 n sósavban oldjuk, sterilre szűrjük és liofilizáljuk.
Az oldószeres ampulla 5 ml konyhasóoldatot tartalmaz.
Felhasználás előtt a liofilizátumot a steril, fiziológiás konyhasóoldatban oldjuk
X: példa mg doxorubicint és 50 mg 4-[N-(2-hidroxi-2metU-n-propil)-etanol-amino]-2,7-bisz(2,6-dimetil -morfolino)-6-fenil-pteridint tartalmazó száraz ampullák
A száraz ampullák összetétele:
Doxorubicin 50,0 mg
Hatóanyag 50,0 mg
Előállítás:
Mindkét anyagot a szükséges mennyiségű 0,0 In sósavban oldjuk, sterilre szűrjük és liofilizáljuk
Az oldószeres ampulla 25 ml konyhasóoldatot tartalmaz.
Felhasználás előtt a liofilizátumot a steril fiziológiás konyhasóoldatban oldjuk
Természetesen minden más (I) általános képletű vegyület felhasználható az ismertetett galenusi készítmények hatóanyagaként.

Claims (3)

1. Eljárás az (I) általános képletű pteridin-származékok-a képletben n értéke 0 vagy 1,
R2 és R7 azonos, és mindegyik egy 2-helyzetben vagy 2- és 6-helyzetben metil- vagy etilcsoporttal helyettesített morfolinocsoport vagy 3,5-dimetil-piperidinocsoport,
R3 2-hidroxi-etil- vagy 2-hidroxi-2-metil-n-propiIcsoport,és
R4 2-hidroxi-2-metil-n-propü-csoport, vagy
R3 és R4a nitrogénatommal együtt étanol-izopropanol-amino-csoportot alkotnak és
R5 hidrogénatom, vagy, ha n értéke 0 és R5 hidrogénatom,
R2 ésR7 azonos, és mindegyik2,6-dimetil-vagy 2,6dietil-morfolino-csoport,
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt N-benzil-etanolamino-, Ν-etiI-etanol-amino-, etanol-izopropanolamino- vagy N-(2,3-dihidroxi-n-propil)-etanol-amino-csoportvagy
R2 és R7 egyike morfolinocsoport és a másik 2,6-dímetil- vagy 2,6-dietÜ-morfolinocsoport,
R3 és R7 egyike morfolinocsoport és a másik 2,6-dimetil- vagy 2,6-dietfl-morfolinocsoport,
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt N-(2-hidroxi-2metil-npropil)-etanol-amino-csoport vagy, ha n értéke 0 és R5 metilcsoport,
R2 és R7 mindegyike 2-metil-morfolinocsoport,
HU 205761 Β
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt etanol-izopropanol-amino-csoportot jelentgeometriai izomerjeik, valamint fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (H) általános képletű pteridin-származé- 5 kot-aképletbenn,R3,R4 és R5afenti jelentésű, Z2 és Z7 egyike egynukleofil kicserélhető csoport és amásik R2 vagy R7 jelentése a fent megadott, vagy szintén nuldeofil kicserélhető csoport - egy (EH) általános képletű vegyülettel - a képletben X R2 vagy R7 jelentése 10 megadott csoport - reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet fiziológiásán elviselhető savaddícióssóváalakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű pteridin-származékok, geometriai izomerjeik, 15 valamint savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében n értéke 0,
Rj jelentése hidrogénatom,
R2 és R7 mindegyike 26-dimetil-morfolino-csoport, vagy R2 ésR7 egyike morfolinocsoport ésa másik
2,6-dimetil-morfolino-csoport,
R3 és R4 együtt N-(2-hidroxi-2-metil-n-propil)-Netanol-amino-csoport-, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeketreagáltatunk.
3. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű pteridin-származékot - n, R2, R3, R4, R5 és R7 a 2. igénypontban megadott -.geometriai izomerjét, illetve fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállítotthatóanyagot a szokásos gyógyászati segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU895131A 1988-10-01 1989-09-29 Process for producing new pteridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU205761B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU45689A HU208486B (en) 1988-10-01 1989-09-29 Process for producing pharmaceutical compositions containing pteridine derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3833393A DE3833393A1 (de) 1988-10-01 1988-10-01 Verwendung von pteridinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52504A HUT52504A (en) 1990-07-28
HU205761B true HU205761B (en) 1992-06-29

Family

ID=6364156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895131A HU205761B (en) 1988-10-01 1989-09-29 Process for producing new pteridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0362645B1 (hu)
JP (1) JPH02256676A (hu)
KR (1) KR910006289A (hu)
AT (1) ATE106728T1 (hu)
AU (1) AU620645B2 (hu)
DD (1) DD299062A5 (hu)
DE (2) DE3833393A1 (hu)
DK (1) DK480489A (hu)
ES (1) ES2056174T3 (hu)
FI (1) FI92699C (hu)
HU (1) HU205761B (hu)
IL (1) IL91814A (hu)
MX (1) MX9203034A (hu)
NO (1) NO175979C (hu)
NZ (1) NZ230833A (hu)
PT (1) PT91836B (hu)
SU (1) SU1720491A3 (hu)
UA (1) UA8028A1 (hu)
ZA (1) ZA897414B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7276506B2 (en) 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
AU770551B2 (en) * 1998-12-28 2004-02-26 4-Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
DE10202468A1 (de) * 2002-01-23 2004-09-30 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
AU2004271721A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 4 Aza Bioscience Nv Pteridine derivatives for the treatment of septic shock and TNF-alpha-related diseases.
ATE369862T1 (de) * 2003-10-17 2007-09-15 4 Aza Ip Nv Heterocyclus-substituierte pteridin-derivate und ihre verwendung in der therapie
RU2447074C2 (ru) * 2005-05-12 2012-04-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Птеридины, полезные в качестве ингибиторов hcv, и способы получения птеридинов
WO2008009079A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
MD20170081A2 (ro) 2015-03-04 2018-03-31 Gilead Sciences, Inc. Compuşi 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll
KR20160003575A (ko) 2015-11-09 2016-01-11 정민시 발전기용 동력전달장치
CA3035346A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3574206A (en) * 1965-04-15 1971-04-06 Boehringer Sohn Ingelheim 2,7-dimorpholino-4-amino-6-phenyl-pteridines
NL129630C (hu) * 1966-10-14
DE1617336C2 (de) * 1966-11-25 1982-07-01 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Arzneimittel gegen Angina pectoris
DE1795515A1 (de) * 1967-08-18 1972-03-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen
DE1795516A1 (de) * 1967-12-15 1972-01-27 Thomae Gmbh Dr K 4-AEthanolisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin
DE1921308A1 (de) * 1969-04-25 1971-01-07 Boehringer Sohn Ingelheim Herzwirksame Zubereitungen
US4767761A (en) * 1987-11-04 1988-08-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ornithine derivatives and their use as methotrexate-resistant cell inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DD299062A5 (de) 1992-03-26
DE58907824D1 (de) 1994-07-14
FI92699B (fi) 1994-09-15
PT91836B (pt) 1995-07-18
ZA897414B (en) 1991-06-26
DE3833393A1 (de) 1990-04-05
IL91814A0 (en) 1990-06-10
NO175979B (no) 1994-10-03
NZ230833A (en) 1991-05-28
FI92699C (fi) 1994-12-27
UA8028A1 (uk) 1995-12-26
MX9203034A (es) 1992-07-01
IL91814A (en) 1994-02-27
NO893879L (no) 1990-04-02
AU4174989A (en) 1990-04-05
JPH02256676A (ja) 1990-10-17
PT91836A (pt) 1990-04-30
DK480489A (da) 1990-04-02
ES2056174T3 (es) 1994-10-01
FI894615A0 (fi) 1989-09-29
FI894615A (fi) 1990-04-02
SU1720491A3 (ru) 1992-03-15
ATE106728T1 (de) 1994-06-15
AU620645B2 (en) 1992-02-20
DK480489D0 (da) 1989-09-29
NO175979C (no) 1995-01-11
EP0362645A3 (de) 1992-03-25
NO893879D0 (no) 1989-09-29
EP0362645A2 (de) 1990-04-11
EP0362645B1 (de) 1994-06-08
KR910006289A (ko) 1991-04-29
HUT52504A (en) 1990-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205761B (en) Process for producing new pteridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
MXPA02010179A (es) Nuevos betamimeticos de larga accion, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.
US9539261B2 (en) Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
EP1016407B1 (en) Xanthine derivatives for treating brain ischemia
AU2009349456B2 (en) Formulations of 6- (5-chloro-2-pyridyl) - 5- [ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] - 7-0x0-6, 7- dihydro- 5H- phyrrolo [3, 4-b] pyrazine
JPH05163148A (ja) 抗腫瘍剤
EP0310999B1 (en) Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives
EP0645390A1 (de) Trisubstituierte Pyrimido/5,4-d/-pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN113966335A (zh) 用于治疗癌症的egfr抑制剂
AU2021222686B2 (en) Crystalline form of JAK inhibitor and application thereof
DE4009941A1 (de) Verwendung von pteridinen zur sensibilisierung resistenter plasmodien bei der malaria-chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CN114867531B (zh) Egfr抑制剂
KR101818130B1 (ko) 1,3,7-삼치환된 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 유도체가 포함된 급성골수성백혈병 치료제
HU208486B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing pteridine derivatives
DE4225353A1 (de) Neue Pteridine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3647796A (en) Cyclicamino alkylaminothioacridine
US4055647A (en) Condensed pyrrole mercapto compounds having hypotensive and decongestant properties
EP0580916B1 (en) N(1) substituted pyrazino [2,3-c]-1,2,6-thiadiazine 2,2-dioxides and their use as pharmaceuticals
WO2024112816A1 (en) Therapeutic compounds and methods
DE3833392A1 (de) Verwendung von pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0357465A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of occlusive vascular diseases
JPH02145573A (ja) ビスベンジルイソキノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee