JPS5865267A - スルホンアミド誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
スルホンアミド誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPS5865267A JPS5865267A JP57166435A JP16643582A JPS5865267A JP S5865267 A JPS5865267 A JP S5865267A JP 57166435 A JP57166435 A JP 57166435A JP 16643582 A JP16643582 A JP 16643582A JP S5865267 A JPS5865267 A JP S5865267A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗不整脈剤、それを含む製剤組成物及びその
製法に関する。
製法に関する。
本発明は、式ＣＩ）
（Ｉ）
（ただし、式中人は結合−ＯＨ，−又は−ＯＨ＝ＯＨ−
であり Ｂｌ及びＲ雪の一つは水素であり、他はＣ１−
４アルキル基、水酸基ｂ Ｃ１−４アルコキシ基、０１
−４フルカツイルオキシ基、水素、ハロゲン、ニトロ基
、シアノ基及び１箇又は２箇の０１−４アルキル基また
は０１−４アルカノイル基によ多置換されていてもよい
アミノ基よシ選ばれ Ｈ４はＣ１−４アルキル基、水酸
基ｈＣ１４アルコキシ基、０！−４フルカツイルオキシ
基又はニトレート基であシ、几２Ｎは１箇又は２箇のメ
チル基により置換されていてもよい１−ピロリジル基、
１−ピペリジル基、モルホリノ基又は４−メチル−１−
ピペラジル基であ）５ｍはＯまたは１であシ、ｎはθ〜
３である）で示される化合物及びその塩に関する。
であり Ｂｌ及びＲ雪の一つは水素であり、他はＣ１−
４アルキル基、水酸基ｂ Ｃ１−４アルコキシ基、０１
−４フルカツイルオキシ基、水素、ハロゲン、ニトロ基
、シアノ基及び１箇又は２箇の０１−４アルキル基また
は０１−４アルカノイル基によ多置換されていてもよい
アミノ基よシ選ばれ Ｈ４はＣ１−４アルキル基、水酸
基ｈＣ１４アルコキシ基、０！−４フルカツイルオキシ
基又はニトレート基であシ、几２Ｎは１箇又は２箇のメ
チル基により置換されていてもよい１−ピロリジル基、
１−ピペリジル基、モルホリノ基又は４−メチル−１−
ピペラジル基であ）５ｍはＯまたは１であシ、ｎはθ〜
３である）で示される化合物及びその塩に関する。
式（Ｉ）で示される化合物の群において％ｌ−は水素で
あり％Ｒ１は前記同様でル）シ、Ｒ，Ｎは好適には２−
．４−又は６−位で１箇又は２箇のメチル基によシとき
には置換されてもよい１−ピペリジル基、モルホリノ基
又は４−メチル−１−ピペラジル基或いは１箇又は２ｕ
゛１のメチル基によ多置換された１−ピロリジル基であ
る。
あり％Ｒ１は前記同様でル）シ、Ｒ，Ｎは好適には２−
．４−又は６−位で１箇又は２箇のメチル基によシとき
には置換されてもよい１−ピペリジル基、モルホリノ基
又は４−メチル−１−ピペラジル基或いは１箇又は２ｕ
゛１のメチル基によ多置換された１−ピロリジル基であ
る。
化合物の第二の群において、ｌはＣ１−４アルコキシ基
、０ト４アルカノイルオキ７基、水素。
、０ト４アルカノイルオキ７基、水素。
ハロゲン、ニトロ基、シアノ基及び１箇又は２箇の０１
−４アルキル基または０１−４アルカノイル基によシと
きには置換されていてもよいアミノ基から選ばれる。
−４アルキル基または０１−４アルカノイル基によシと
きには置換されていてもよいアミノ基から選ばれる。
これら化合物の部分群において、 Ｒ２Ｈは１箇又は２
箇のメチル基により置換されたｌ−ピロリジル基である
。
箇のメチル基により置換されたｌ−ピロリジル基である
。
第二の部分群において、ＲＡＮは１−ピペリジル基であ
る。
る。
第三の部分群において、Ｒ２Ｈは２−０４− 又は６−
位で１箇又は２箇のメチル基によ多置換された１−ピペ
リジル基である。
位で１箇又は２箇のメチル基によ多置換された１−ピペ
リジル基である。
第四の部分群において、Ｒ，Ｎは２−又は６−位で１箇
又は２箇の、メチル基によりときに置換されたモルホリ
ノ基又は４−メチル−１−ピペラシル基である。
又は２箇の、メチル基によりときに置換されたモルホリ
ノ基又は４−メチル−１−ピペラシル基である。
化合物のこの群及びその部分群において Ｒ１はＣ１−
４アルコキシ基、水素、ニトロ基、シアノ基及び上述の
如くときに置換されたアミノ基から好ましくは選ばれる
。
４アルコキシ基、水素、ニトロ基、シアノ基及び上述の
如くときに置換されたアミノ基から好ましくは選ばれる
。
化合物の第三の群において Ｂｌは０１−４アルキル基
である。
である。
これらの化合物の部分群において、几！Ｎは１箇又は２
箇のメチル基によ多置換されたｌ−ピロリジル基である
。
箇のメチル基によ多置換されたｌ−ピロリジル基である
。
第二の部分群において、Ｒ，Ｎは１−ピペリジル基であ
る。
る。
第三の部分群において、几、Ｎは２−１４−又は６−位
で１箇又は２箇のメチル基によ多置換された１−ピペリ
ジル基である。
で１箇又は２箇のメチル基によ多置換された１−ピペリ
ジル基である。
第四の部分群において、Ｒ，Ｎは２−又は６−位で１箇
又は２箇のメチル基によシときには置換されたモルホリ
ノ基又は４−メチル−１−ピペラジル基である。
又は２箇のメチル基によシときには置換されたモルホリ
ノ基又は４−メチル−１−ピペラジル基である。
ＮＲ，について適切な基は、１−ピペリジル基、２−／
チルー１−ピ四リシル基、３−／チルー１−ピロリジル
基、２．３−ジメチル−１−ピロリジル基、２．４−ジ
メチル−１−ピロリジル基、２．５−ジメチル−１−ピ
ロリジル基を含む、ＮＲ２について他の適切な基は、２
−メチル−１−ピペリジル基、モルホリノ基及び４−メ
チルピペラジル基を含む。
チルー１−ピ四リシル基、３−／チルー１−ピロリジル
基、２．３−ジメチル−１−ピロリジル基、２．４−ジ
メチル−１−ピロリジル基、２．５−ジメチル−１−ピ
ロリジル基を含む、ＮＲ２について他の適切な基は、２
−メチル−１−ピペリジル基、モルホリノ基及び４−メ
チルピペラジル基を含む。
ＮＲ，［ついて好ましい基は、２−メチルピペリジル基
を含み、ＮＲ，につぃて好ましい基は、又２．４−ジメ
チルピロリジル基を含む。
を含み、ＮＲ，につぃて好ましい基は、又２．４−ジメ
チルピロリジル基を含む。
Ａは好ましくは結合である。
Ｒ’ 、Ｒ” 、Ｒ” Ｏ，−アルキル基について適切
す基は、メチル基、エチル基及びｎ−及びイノ−プロピ
ル基、好ましくはメチル基を含む。
す基は、メチル基、エチル基及びｎ−及びイノ−プロピ
ル基、好ましくはメチル基を含む。
Ｈ４，几！及びＲ” ｏ、４アルコキシ基について適切
な基は、メトキシ基、エトキシ基及びｎ−及びインーゾ
ロポキシ基、好ましくはメトキシ基を含む。
な基は、メトキシ基、エトキシ基及びｎ−及びインーゾ
ロポキシ基、好ましくはメトキシ基を含む。
Ｒ１について又はＲ４内の０ｆ−４フルカツイル基に関
して適切な基は、アセチル基及びプロピオニル基、好ま
しくはアセチル基を含む。
して適切な基は、アセチル基及びプロピオニル基、好ま
しくはアセチル基を含む。
好適なＲ４は、メチル基、エチル基、水酸基：メトキシ
基、エトキシ基、イソゾロポキシ基；アセトキシ基、プ
ロビオノキシ基；ニトレート基であ〕、好ましくはメチ
ル基及び水酸基である。
基、エトキシ基、イソゾロポキシ基；アセトキシ基、プ
ロビオノキシ基；ニトレート基であ〕、好ましくはメチ
ル基及び水酸基である。
好適な几１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、
フッ素、塩素、臭素及び沃素を含む。好適な几１は、又
メトキシ基を含む。
フッ素、塩素、臭素及び沃素を含む。好適な几１は、又
メトキシ基を含む。
好ましいＲ１は、メトキシ基を含む、好ましいＢｌは、
又メチル基を含む。
又メチル基を含む。
好適なＲ２は水素を含む。
ｎは０〜３、よシ好適にはｌ又は３であシ、几４−が（
誘導された）水酸基のとき好ましくは１であり Ｒ４が
０１−４アルキル基のとき好ましくは３である。
誘導された）水酸基のとき好ましくは１であり Ｒ４が
０１−４アルキル基のとき好ましくは３である。
前述から、式（Ｉ）で示される化合物の一群は、式（６
） 〔ただし、式中孔１１は０１→アルコキシ基ｍ０１−４
アルキル基又は水素であｊ） 、Ｒ’ｔはメチル基又は
水酸基であシ、他の置換基は式ＣＩ）と同様である〕で
示される化合物であることが分る。
） 〔ただし、式中孔１１は０１→アルコキシ基ｍ０１−４
アルキル基又は水素であｊ） 、Ｒ’ｔはメチル基又は
水酸基であシ、他の置換基は式ＣＩ）と同様である〕で
示される化合物であることが分る。
好ましいｍ及びｎは、前記同様である。好ましいＲ１１
及びＢ ４１は、前述のＲ１及びＲ，４と同様である。
及びＢ ４１は、前述のＲ１及びＲ，４と同様である。
式■の部分群は１式（ト）
（ただし、式中Ｒ？は前記同様である）で示される化合
物である。
物である。
好ましくはｓ Ｒ１は、４位にあって特に４−メトキシ
基でアル、又は２位にあって特に２−メチル基であシ、
又は水素である。
基でアル、又は２位にあって特に２−メチル基であシ、
又は水素である。
式叩の第二の部分群は１式（Ｍ）
（ただし、式中Ｉ（・１は前記同様であり、■ は１又
は３である）で示される化合物である。
は３である）で示される化合物である。
好ましくは、Ｒ’、は４位にあって特に４−メトキシ基
で１ハ又は２位にあって特にメチル基であシ、又は水素
である。
で１ハ又は２位にあって特にメチル基であシ、又は水素
である。
ｎｌは、好ましくは３である。
式（Ｉ）で示される化合物の第二の群は１式■３
（ただし、式中Ｒ６は水素又はメチル基であシ、他の置
換基は前記同様である）で示される化合物である。
換基は前記同様である）で示される化合物である。
好ましい基は、式（ＩＩ）について記載したものである
。
。
式（９）の部分群は１式（Ｖｌ）
４
（ｆｃだし、式中Ｒ６は水素又はメチル基である）で示
される化合物である。
される化合物である。
好ましくは Ｒ１１は４位であって竹に４−メトキシ基
であり、又は水素である。
であり、又は水素である。
弐Ｍの第二の部分群は、式（■１）
〔ただし１式中几１１は式（ＩＩＩ）におけるのと同様
であシ、ｎ１１は１又は３で特に３である〕で示される
化合物である。
であシ、ｎ１１は１又は３で特に３である〕で示される
化合物である。
、１は好ましくは３である。
好ましくはＲ１１は４位で特に４−メトキシ基であり、
又は水素である。
又は水素である。
式（Ｉ）で示される化合物中のＮＲ，が１箇のメチル基
によシネ斉的に置換されるとき、ＮＲ，基はキラル中心
を有することは、もち論理解されよう。
によシネ斉的に置換されるとき、ＮＲ，基はキラル中心
を有することは、もち論理解されよう。
このよっなＮＲ２基を含む式（Ｉ）で示される化合物は
、多数の立体異性体の型で存在しうる。
、多数の立体異性体の型で存在しうる。
ＮＲ鵞が２箇のメチル基により置換されるとき、これら
は、２箇の基が環と交差して互にシス又はトランスであ
る異った異性体を生ずる。
は、２箇の基が環と交差して互にシス又はトランスであ
る異った異性体を生ずる。
本発明は、式ＣＩ）で示される化合物の鏡像異性体を含
む立体異性体のすべて、そしてその混合物（ラセミ化合
物を含む）を包含する。異った立体異性体は、普通の方
法によシ互に分離されるか、又は任意の成る異性体は立
体異性合成又は不斉合成により得られる。
む立体異性体のすべて、そしてその混合物（ラセミ化合
物を含む）を包含する。異った立体異性体は、普通の方
法によシ互に分離されるか、又は任意の成る異性体は立
体異性合成又は不斉合成により得られる。
式σ）乃至（■）で示される化合物の塩は、酸付加塩を
含み、そして好ましくは製剤上許容しうる酸との酸付加
塩である。このような酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
メタンスルホン酸、酢酸、しゆう酸、乳酸、酒石酸、プ
ロピオン酸、安息香酸、フマール酸などの如き無機又は
有機の酸である。
含み、そして好ましくは製剤上許容しうる酸との酸付加
塩である。このような酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
メタンスルホン酸、酢酸、しゆう酸、乳酸、酒石酸、プ
ロピオン酸、安息香酸、フマール酸などの如き無機又は
有機の酸である。
式（Ｉ）乃至（Ｖｌｌ）で示される化合物の塩は、又製
剤上許容しうる第四級アンモニウム塩を含む。これら塩
の例は、Ｒ２−Ｙ（ただし、式中Ｒ５はＣ１−６アルキ
ル基、フェニル−ａｔ−ｇ フルキル基、又ハＣ５−７
シクロアルキル基であシ、Ｙは酸の陰イオンである）の
如き化合物により第四級化された化合物を含む。ｌＬ６
の好適な例は、メチル基、エチル基及びｎ−及びイソ−
プロピル基、そしてベンジル基及びフェニルエチル基を
含む。Ｙの好適な例は、塩化物、臭化物及び沃化物の如
きノ・ロゲン化物を含む。
剤上許容しうる第四級アンモニウム塩を含む。これら塩
の例は、Ｒ２−Ｙ（ただし、式中Ｒ５はＣ１−６アルキ
ル基、フェニル−ａｔ−ｇ フルキル基、又ハＣ５−７
シクロアルキル基であシ、Ｙは酸の陰イオンである）の
如き化合物により第四級化された化合物を含む。ｌＬ６
の好適な例は、メチル基、エチル基及びｎ−及びイソ−
プロピル基、そしてベンジル基及びフェニルエチル基を
含む。Ｙの好適な例は、塩化物、臭化物及び沃化物の如
きノ・ロゲン化物を含む。
塩の例は、又Ｎ−オキサイドの如き製剤上許容しうる分
子内塩を含む。
子内塩を含む。
本発明は、製剤上許容しうる担体とともに、式（１）で
示される化合物又はその製剤上許容しうる塩よシ成る製
剤組成物に関する。
示される化合物又はその製剤上許容しうる塩よシ成る製
剤組成物に関する。
本発明の組成物は、経１］又は注射により投与されるよ
うにされる。最も好適には、組成物は、単性剤の１ｍｇ
〜１００ｒｎ９、そしてさらに普通口は２Ｉｎ９〜５０
ｒｎｇヲ含ム。
うにされる。最も好適には、組成物は、単性剤の１ｍｇ
〜１００ｒｎ９、そしてさらに普通口は２Ｉｎ９〜５０
ｒｎｇヲ含ム。
これらの組成物は、７０Ｋｊｌの成人に対する毎日の投
与量が約１η〜２５０ダそして普通には５〜〜２０Ｑｍ
９％例えば１００ダ〜７５雫であるというやり方で、毎
日１〜６回普通２〜４回投与される。本発明の組成物は
、通常のやシ方で製剤され、例えばそれらは経口投与に
は錠剤又はカプセルとして、又は注射には水又は塩水に
よシ再生されるようにアンプル中に封入される乾燥粉末
として提供される。錠剤及びカプセルは５通常のやシ方
で崩かい剤、結合剤、潤滑剤、着色剤などの如き担体な
含む。従って、それらは、微結晶性セルローズ、乳糖、
でん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉グリ
コラート、ステアリン醗マグネシウムなどの如き剤を含
む０錠剤は、通常の混合及び圧縮操作により作られ、そ
してカプセルは通常の混合及び充填操作によシもたらさ
れる。
与量が約１η〜２５０ダそして普通には５〜〜２０Ｑｍ
９％例えば１００ダ〜７５雫であるというやり方で、毎
日１〜６回普通２〜４回投与される。本発明の組成物は
、通常のやシ方で製剤され、例えばそれらは経口投与に
は錠剤又はカプセルとして、又は注射には水又は塩水に
よシ再生されるようにアンプル中に封入される乾燥粉末
として提供される。錠剤及びカプセルは５通常のやシ方
で崩かい剤、結合剤、潤滑剤、着色剤などの如き担体な
含む。従って、それらは、微結晶性セルローズ、乳糖、
でん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉グリ
コラート、ステアリン醗マグネシウムなどの如き剤を含
む０錠剤は、通常の混合及び圧縮操作により作られ、そ
してカプセルは通常の混合及び充填操作によシもたらさ
れる。
本発明は、文武（Ｉ）で示される化合物又はその製剤上
許容しうる塩の臨床上有効な量を患者に投与することよ
シ成る、人間を含む哺乳動物の心臓不整脈の治療又は予
防法に関する。
許容しうる塩の臨床上有効な量を患者に投与することよ
シ成る、人間を含む哺乳動物の心臓不整脈の治療又は予
防法に関する。
本発明は、文武（■）
ＲＡＮ （０ＨＩ） ｎ０ＨＲ４（ＯＨＩ） ｍＮｌ１
１ （■）〔ただし、式中置換基は式（Ｉｌと同
様である〕で示される化合物と１式（Ｋ） １１ （ただし、式中Ｚは塩素又は臭素の如き求核基によシ容
易に置換されうる基であ” ｓ Ａ＊ Ｒ”及びＲ嵩は
前記同様である〕で示される化合物とを反応させて式（
Ｉ）で示される化合物を製造し、ときには式（Ｉ）で示
される得られた化合物の塩を形成する方法に関する。
１ （■）〔ただし、式中置換基は式（Ｉｌと同
様である〕で示される化合物と１式（Ｋ） １１ （ただし、式中Ｚは塩素又は臭素の如き求核基によシ容
易に置換されうる基であ” ｓ Ａ＊ Ｒ”及びＲ嵩は
前記同様である〕で示される化合物とを反応させて式（
Ｉ）で示される化合物を製造し、ときには式（Ｉ）で示
される得られた化合物の塩を形成する方法に関する。
前述の縮合反応は、ときには塩基の存在下ベンゼン又は
トルエンの如き好適な溶媒中で室温及び常圧で一般に行
われる。例えば、蒸発の如き溶媒の除去によシ、最初の
粗生成物が生じ、それは一般に反応が塩基の存在下又は
不存在下に応じて遊離又はその塩としての所望の化合物
である。遊離の塩基性の生成物は、結晶化又はクロマト
グラフィによシ精製されるか、又は塩は結晶化により精
製される。もし望むならば、塩は中和によシ遊離の塩基
に転換され、そしてもし必要ならば遊離の塩基は通常塩
にされるか、又は塩基の存在で行われる反応により遊離
の塩基を生ずる。
トルエンの如き好適な溶媒中で室温及び常圧で一般に行
われる。例えば、蒸発の如き溶媒の除去によシ、最初の
粗生成物が生じ、それは一般に反応が塩基の存在下又は
不存在下に応じて遊離又はその塩としての所望の化合物
である。遊離の塩基性の生成物は、結晶化又はクロマト
グラフィによシ精製されるか、又は塩は結晶化により精
製される。もし望むならば、塩は中和によシ遊離の塩基
に転換され、そしてもし必要ならば遊離の塩基は通常塩
にされるか、又は塩基の存在で行われる反応により遊離
の塩基を生ずる。
式ＣＩ）で示される化合物中でＲ１及びＲ８の両者が水
素でないとき、好適な置換基間の変換は、式（Ｉ）で示
される化合物の形成後通常のやシ方によシ実施される。
素でないとき、好適な置換基間の変換は、式（Ｉ）で示
される化合物の形成後通常のやシ方によシ実施される。
例えば、アセトアミド基はアミノ基ｖｒ：、変換すれ、
アルコキシル基又はアセトキシル基は水酸基に変換され
、又はニトロ基はアミノ基にされ、これらはすべて通常
の方法による。従って、他の置換基に変換されうる１−
す７テル基に置換基を含む、式（Ｉ）で示される化合物
が有用な中間体であシそしてそれ自体本発明の重要な化
合物であることは、理解されよう。
アルコキシル基又はアセトキシル基は水酸基に変換され
、又はニトロ基はアミノ基にされ、これらはすべて通常
の方法による。従って、他の置換基に変換されうる１−
す７テル基に置換基を含む、式（Ｉ）で示される化合物
が有用な中間体であシそしてそれ自体本発明の重要な化
合物であることは、理解されよう。
又、製剤上許容されない式（１）で示される化合物の塩
が、式（Ｉ）で示される化合物の製剤上許容されつる塩
の製造の中間体として又は式（Ｔ）で示される化合物自
体の製造の中間体として有用であシ、それ故それ自体で
本発明内に包含されることが理解されよう。
が、式（Ｉ）で示される化合物の製剤上許容されつる塩
の製造の中間体として又は式（Ｔ）で示される化合物自
体の製造の中間体として有用であシ、それ故それ自体で
本発明内に包含されることが理解されよう。
式（Ｉ）で示される化合物のＮ Ｉｔ、が２箇のメチル
基によ＃）置換されるとき、これらはＮ几２環について
互にシス又はトランスである６式（Ｉ）で示される化合
物のシス及びトランスの異性体の混合物が非立体異性的
に合成され、所望の異性体はそれから通常のやシ方例え
ばクロマトグラフィによシ分離されるか、又はシス又は
トランスの異性体は、もし所望ならば、式（■）で示さ
れる化合物の対応するシス又はトランスの型から合成さ
れる。
基によ＃）置換されるとき、これらはＮ几２環について
互にシス又はトランスである６式（Ｉ）で示される化合
物のシス及びトランスの異性体の混合物が非立体異性的
に合成され、所望の異性体はそれから通常のやシ方例え
ばクロマトグラフィによシ分離されるか、又はシス又は
トランスの異性体は、もし所望ならば、式（■）で示さ
れる化合物の対応するシス又はトランスの型から合成さ
れる。
式（■）で示される化合物のシス又はトランスの型は、
分離された型として知られているか、又は０ 例えばクロマトグラフィによシ通常分離されるかの何れ
かである。
分離された型として知られているか、又は０ 例えばクロマトグラフィによシ通常分離されるかの何れ
かである。
ＮＢ、２が１箇又は２箇のメチル基によジ置換されてい
る、式（Ｉ）で示される化合物のラセミ体は、例えばキ
ラル酸による塩形成及び得られた塩の分離により、通常
のやシ方で分離される。
る、式（Ｉ）で示される化合物のラセミ体は、例えばキ
ラル酸による塩形成及び得られた塩の分離により、通常
のやシ方で分離される。
下記の実施例は、本発明を説明する。
実施例１
ｌ−（２−（４−メトキシ−１−す７タレンスルホンア
ンド）プロピルツー２−メチルピペリジニウムクロライ
ド（１） トルエン（２ＯＮ）中の１−（２−アミノプロビル）−
２−メチルピペリジン（４，５ｇ 、 ０．０２９モル
）及びトリエチルアミン（２，９＃、α０２９モル）の
溶液を、室温でトルエン（ｉｓｏｍｘ）中の４−メトキ
シ−１−ナフタレンスルホニルクロライド（７，９，９
、０，０３２モル）の溶液に滴下した０次に１反応が完
了するまで混合物を４時間攪拌し、反応混合物を水（１
ｏｏｍｌ）で２回抽出した。トルエン溶液なＮａｇ ８
０４で脱水し、エタノール中のＨＯｌ 溶液で中和した
１反応生成物が油として分離した。反応混合物を蒸発し
、残液をイソプロパツール（１５０１Ｍ）中に溶解し、
木炭とともに沸とうさせた。木炭を枦去し１反応生成物
を溶液（８，９，９）から結晶化した。
ンド）プロピルツー２−メチルピペリジニウムクロライ
ド（１） トルエン（２ＯＮ）中の１−（２−アミノプロビル）−
２−メチルピペリジン（４，５ｇ 、 ０．０２９モル
）及びトリエチルアミン（２，９＃、α０２９モル）の
溶液を、室温でトルエン（ｉｓｏｍｘ）中の４−メトキ
シ−１−ナフタレンスルホニルクロライド（７，９，９
、０，０３２モル）の溶液に滴下した０次に１反応が完
了するまで混合物を４時間攪拌し、反応混合物を水（１
ｏｏｍｌ）で２回抽出した。トルエン溶液なＮａｇ ８
０４で脱水し、エタノール中のＨＯｌ 溶液で中和した
１反応生成物が油として分離した。反応混合物を蒸発し
、残液をイソプロパツール（１５０１Ｍ）中に溶解し、
木炭とともに沸とうさせた。木炭を枦去し１反応生成物
を溶液（８，９，９）から結晶化した。
融点：１７２℃
収率：理論の７４％
化合物（２）及び（４） 、 （５） 、 （Ｇ）及び
（８）を、大きな操作の変更なしに、同じやシ方で製造
した。
（８）を、大きな操作の変更なしに、同じやシ方で製造
した。
化合物（３）及び（７）を同様なやり方で作ったが、塩
化物を中和し、得られた遊離の塩基を単離した。
化物を中和し、得られた遊離の塩基を単離した。
表３及び４の化合物を同じ様にして製造する。
実施例２
１−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ナフタレンスルホン
アミド）フロビル）−１−メチル−ピロリジニウムヨー
ダイト（９） メタノール（５０ｍｔ ）中の１−〔２−ヒ１７０キシ
−３−（１−ナフタレンスルホンアミド）ソロビル〕ピ
ロリジン（２ｇ、α０００５モル）の溶液に、沃化メチ
ル（６，９Ｉｉ、 ０．０５モル）を加えた。混合物を
１２時間室温で放置した。反応混合物を蒸発乾固させ、
残渣をエタノール（２０７ｄ）から再結晶して生成物（
１３ｇ）を得た。
アミド）フロビル）−１−メチル−ピロリジニウムヨー
ダイト（９） メタノール（５０ｍｔ ）中の１−〔２−ヒ１７０キシ
−３−（１−ナフタレンスルホンアミド）ソロビル〕ピ
ロリジン（２ｇ、α０００５モル）の溶液に、沃化メチ
ル（６，９Ｉｉ、 ０．０５モル）を加えた。混合物を
１２時間室温で放置した。反応混合物を蒸発乾固させ、
残渣をエタノール（２０７ｄ）から再結晶して生成物（
１３ｇ）を得た。
融点：１４５℃
収率：理論の４チ
化合物の薬理学
抗不整脈効果を示すテストのやり方
電気刺戟テスト
エル・セケレス（Ｌ 、 ８ＺＢＫＥＲＥＳ ）及び
ジー・ジエー・パッジ（Ｇ、Ｊ、ＰＡＰＰ）Ｋよシ記載
された方法（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ
ｓ Ａｒｃｈ。
ジー・ジエー・パッジ（Ｇ、Ｊ、ＰＡＰＰ）Ｋよシ記載
された方法（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ
ｓ Ａｒｃｈ。
ｅｘｐ、 Ｐａｔｈ、 Ｐｂａｒｍａｋ、 ２４５
ｊ７０（１９６３））によれば、不整脈は心臓の右心室
の電気刺戟によシモルモットに誘発される。動物はウレ
タン（Ｌｚ ＩｉＫｐ ｉ、 ｐ−）によシ麻酔をかげ
られ、電極針が心臓の右心室にそう人する前に人工呼吸
される。物質を刺戟３０分前に十二指腸内に投与する。
ｊ７０（１９６３））によれば、不整脈は心臓の右心室
の電気刺戟によシモルモットに誘発される。動物はウレ
タン（Ｌｚ ＩｉＫｐ ｉ、 ｐ−）によシ麻酔をかげ
られ、電極針が心臓の右心室にそう人する前に人工呼吸
される。物質を刺戟３０分前に十二指腸内に投与する。
対照動物（ｎ ＝ ６ ）の期外収縮の誘導に必要なヂ
ルト数を被検動物（ｎ ＝ ６ ）の不整脈の誘導に必
要なそれと比較する。差は無対の１−テスト（ＳＴＵＤ
ＥＮＴ）によシ統ｎ［的に評価される。
ルト数を被検動物（ｎ ＝ ６ ）の不整脈の誘導に必
要なそれと比較する。差は無対の１−テスト（ＳＴＵＤ
ＥＮＴ）によシ統ｎ［的に評価される。
この方法を、本発明の化合物を評価するのに用いた。結
果を下記の表１及び２に示す。
果を下記の表１及び２に示す。
最後の欄の空白は、データが入手出来なかったことを示
す。＊は統計的に顕著なｐ ＜ ０．０５を意味する。
す。＊は統計的に顕著なｐ ＜ ０．０５を意味する。
下記の略号が、表１及び２において用いる。
Ａ アセトン ＩＰＡ インゾロパノール
ＥＡ 酢酸エチル ４ 表３（続き） ３０ 表 ４ 代理人有Ｊ、５ｌ−＝ｉ火ラノＣ二又フ１；イ、ｌ、、
ｌ ｇ。
ＥＡ 酢酸エチル ４ 表３（続き） ３０ 表 ４ 代理人有Ｊ、５ｌ−＝ｉ火ラノＣ二又フ１；イ、ｌ、、
ｌ ｇ。
２
昭和り２年ＩＣ月、１７１］
特許庁 蚤官 殿
１、事０件の表示
特 願昭タフー第 ／ｌ；／；％、ｒｒ号３、補正をす
る者 事件との関係 出源貢４ 住所（居所）西トイ′ン困 ノイズｑり≠、八へ−２不
−、ホ抜７ス２．ｊ居 所 東京都中央区日本橋兜町１
２番１号大洋ビル８、補正の内容 別紙の通り１１１４
！ｐ１社仰°埼ＩＣ内か４１ｉｒｂ）４８３−
る者 事件との関係 出源貢４ 住所（居所）西トイ′ン困 ノイズｑり≠、八へ−２不
−、ホ抜７ス２．ｊ居 所 東京都中央区日本橋兜町１
２番１号大洋ビル８、補正の内容 別紙の通り１１１４
！ｐ１社仰°埼ＩＣ内か４１ｉｒｂ）４８３−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ） Ｒ＝ 〔ただし、式中、Ａは結合、−０ＨＩＩ−又は−０Ｈ＝
ＯＨ＝であ如、Ｒ２は水素であ夛Ｂｌは０１−４アルキ
ル基、水酸基％０１−４アルコキシ基、０□−。 アルカノイルオキシ基、水素、ハロゲン、ニトロ基、シ
アノ基及び１箇又は２箇の０１−４アルキル基又は０１
−４アルカノイル基により置換されていてもよいアミノ
基であり Ｂ４は０１−４アルキル基１水酸基、Ｃ！−
アルコキシ基ｓ ０１−４フルカツイルオキシ基又はニ
トレート基でありｂ ＲｔＮは好適には２−１４−又は
６−位で１箇又は２箇のメチル基により置換されていて
もよい１−ピペリジ１ｙ基１モルホリノ基又は４−メチ
ル−１−ピペラジル基又は１箇又は２箇のメチル基によ
り置換された１−ピロリジル基であり、ｍは０又は１で
あり、ｎはθ〜３である〕で示される化合物又はその製
剤上許容されうる塩。 （２） Ｒ” が、水素であシ、Ｂｌ が０１−
４アルコキク基ｂ０１−４アルカノイルオキシ基、水素
、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基及び１箇又は２箇のＣ
１−４アルキル基又は０１−４アルカノイル基によ多置
換されていてもよいアミノ基から選ばれた特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 （３）Ｒ，Ｎが１箇又は２箇のメチル基によ多置換され
た１−ピロリジル基である特許請求の範囲第２項記載の
化合物。 （４）Ｒ，Ｎ が１−ピペリジル基である特許請求の範
囲第２項記載の化合物。 （５））Ｌ、Ｎ が１箇又は２箇のメチル基にょ多置換
された１−ピペリジル基である特許請求の範囲第２項記
載の化合物。 （６） Ｒ”が０１−４アルコキシ基、水素、ニトロ
基、シアノ基及び前記の置換されていてもよいアミノ基
から選ばれた特許請求の範囲第２〜５項のいずれか一つ
の項記載の化合物。 （力 式 （■） 〔ただし、式中、ｎｌ は水素又トよ０１−４アルコ
キシ基であ）、ｎｌはｌ又は２である〕で示される特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 （８） １− Ｃ２−（４−メトキシ−１−す７タレ
ンスルホンアミド）プロピル〕−２−メチルビペリシン
マタは１−（４−（１−す７タレンスルホンアミド）ペ
ンチル〕−２−メチルピペリジンでである特許請求の範
囲第１項記載の化合物又はその製剤上許容される塩。 （９）式（■） ＲＡＮ （ＯＨＭ） ｎ ０ＨＲ４（Ｏ）１２）ｍＮｌ
（２（■）（ただし１式中Ｒ２Ｎ、ｎ、Ｒｔａｍは前記
式（Ｄで定義した意味と同様である）で示される化合物
と式（Ｋ） ｌ （ただし、式中Ｚは塩素又は臭素の如き求核基によシ容
易に置換されうる基でありｓＡｍ”及びＲ％は前記同様
である）で示される化合物との反応よシ成シ、ときには
式（１）で示される得られる化合物の塩を形成してもよ
い特許請求の範囲第１項記載の化合物の製法。 ＱＩ袈剤上許容されうる担体とともに、％許請求の範囲
第１項記載の化合物又はその製剤上許容されつる塩よシ
成る医薬組成物。 αυ 式（Ｉ）で示される化合物又はその製剤許容され
うる塩の臨床上有効な墓を患者に投与する、人間を含む
哺乳動物の心臓の不整脈の治療又は予防法。 （６） Ｒ２が、水素であシ、Ｒ重が０１−４アルキル
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （至） Ｒ，Ｎが１箇又は２箇のメチル基によ多置換さ
れた１−ピロリジル基である特許請求の範囲第１２項記
載の化合物。 Ｒ４１式（■） （ＩＶ） （ただし、式中几憂は０！１アルコキシ基ｈｏｔ−４ア
ルキル基又は水素であり 、ｉは１又は３である）で示
される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５．１−（４−（４〜メトキシ−１−す７タレンスル
ホンアミド）ペンチル）−２，３−ジメチルピロリジン
である特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその製剤
上許容しつる塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB28857 | 1981-09-24 | ||
| GB8128857 | 1981-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5865267A true JPS5865267A (ja) | 1983-04-18 |
Family
ID=10524707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57166435A Pending JPS5865267A (ja) | 1981-09-24 | 1982-09-24 | スルホンアミド誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4485108A (ja) |
| EP (1) | EP0076072B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5865267A (ja) |
| AU (1) | AU8862282A (ja) |
| CA (1) | CA1173443A (ja) |
| DE (1) | DE3276313D1 (ja) |
| ES (1) | ES515889A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA826953B (ja) |
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-
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- 1982-09-20 EP EP82304929A patent/EP0076072B1/en not_active Expired
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- 1982-09-22 ES ES515889A patent/ES515889A0/es active Granted
- 1982-09-22 CA CA000411932A patent/CA1173443A/en not_active Expired
- 1982-09-22 AU AU88622/82A patent/AU8862282A/en not_active Abandoned
- 1982-09-24 US US06/423,441 patent/US4485108A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-24 JP JP57166435A patent/JPS5865267A/ja active Pending
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