JPS63307878A - 化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イミダゾＮ、２−ａｌ−ピリミジン及びその
塩類、そのＩｌｌ六方法それを含有する医薬組成物、並
びに薬物としてのその使用に関するものである。

本発明の一面によれば、式（工）： ［式中、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよく、それ
ぞれ水素原子、１〜８個の炭素原子を有する直鎖アルキ
ル基（これは適宜３〜７個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基により置換することができる）、２〜５個の炭
素原子を有する直鎖アルケニル基、３〜７個の炭素原子
を有１°るシクロアルキル基、７〜１５個の炭素原子を
有するアラルキル基を示すか、又はＲ２及びＲ３は一緒
になって３〜５個の炭素原子をｉするアルキレン基を形
成し、上記基のそれぞれは適宜１〜５個の炭素原子をそ
れぞれ有１°る１個若しくはそれ以上のアルキル基によ
り置換することができ、 Ｘは酸素若しくは硫黄原子を示し、 Ｒ４は１〜５個の炭素原子を有する直鎮アルキル基を示
し、 Ｒ５は水１ＡＩｒｒｔ子又は１〜５個の炭素原子を有す
るアルキル基を示し、 Ｒ６は水素原子又は１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基を示し、 Ｒ７は水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキル
基、フェニル基、ハロゲン原子、ヒトノー若しくはジ−
アルキルアミド基（ここで各アルキル基は１〜５個の炭
素原子を有する）を示し、 ただしＲ５、Ｒｅ及びＲ７の少なくとも１個は水素原子
以外のものである］ の化合物又はその酸付加塩が提供される。

水用ａｍ中に使用する「直鎖アルキル基」と言う用語は
たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチ
ル基を包含する。アルキル基により置換されたアルキル
基はたとえばイソプロピル、イソブチル及びｔ−ブチル
基を包含する。

本明細書中に使用する「直鎖アルケニル基」と言う用語
はたとえばビニル、フリル及びブドー３−エニル基を包
含する。アルキル基により置換されたアルケニル基は、
たとえばイソプロペニル基を包含する。

本明細書中に使用する「シクロアルキル基」と言う用語
はシクロプロピル、シクロブチル、シフ０ペンデル、シ
クロヘキシル及びシクロヘプチル基を包含する。

水用ＩＩＩＩ中に使用する「アラルキル基」と言う用語
はたとえばベンジル及びフェネチル基を包含する。

本明細書中に使用する「ハロゲン原子」と言う用語はた
とえば弗素、塩素及び臭素原子を包含する。

本明細書中に使用する［アルコキシカルボニル基］と言
う用語はたとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル及びプロポキシカルボニル基を包含する。

木用ｍ−中に使用する「モノ−若しくはジ−アルキルア
ミド基」と言う用語はたとえばメチルアミド、ジエチル
アミド、エチルアミド、ジエチルアミド、プロピルアミ
ド又はジプロピルアミド基を包含する。

酸付加塩はたとえば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝
酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、蟻酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、修酸
、グリオキシル酸若しくはアスパラギン酸：たとえばメ
タンスルホン酸のようなアルカンスルホン スルホン酸のようなアリールスルホン酸などの有機若し
くは無機酸の塩類とすることができる。

本発明による好適化合物はＲ２　、Ｒ３　、Ｒ４及びＸ
が上記の意味を有し、 Ｒｓが水素原子若しくはメチル基を示し、Ｒ６が水素原
子若しくはメチル基を示し、かつＲ７が水素若しくは塩
素原子又はメチル、エトキシカルボニル、シアノ、アミ
ド、メチルアミド若しくはジメチルアミド基を示し、 ただしＲｓ　、Ｒｅ及びＲ７の少なくとも１個が水素原
子以外のものであるような化合物、並びにその酸付加塩
である。

式（Ｉ＞の特に好適な化合物はＲ２及びＲ３が同一でも
異なってもよく、それぞれ水素原子又はメチル若しくは
エヂル基を示すか、又はＲ２及びＲ３が一緒になってブ
チレン基を形成し、Ｘが酸素若しくは硫黄原子を示し、 Ｒ４がメグール基を示し、かつ Ｒ５、Ｒｅ及びＲ７が上記の意味を有するような化合物
である。

式（Ｉ）の特に好適な化合物は次の通りである：ｔｒａ
ｎｓ−（６、７、８、９−テトラヒドロ−５−メトキシ
イミダゾＮ，２ーａｌーキナゾリン−２−イル）２−ク
ロルシクロプロピルメタノン、 ２−オイル）−シクロプロパンカルボキシレ−１・、ｔ
ｒａｎｓ　　２−（６、７、８、９−テトラヒドロ−５
−メトキシ−イミダゾ［１．２−ａ］−キナゾリン−２
−オイル）−シクロプロパンカルボニトリル、 ｔ　ｒａｎｓ−　（６−ニチルー７ーメトキシー５ーメ
チル−イミダゾＮ，２ーａｌーピリミジン−２−イル）
−２−メヂルーシクロプロピルメタノン、及び （６、７、８、９−テトラヒドロ−５−メトキシ−イミ
ダゾＮ，２ーａｌーキナゾリン−２−イル）＝１−メチ
ル−シクロプロピルメタノン。

本発明による化合物はたとえば次の方法にしたがって製
造することができ、これらの方法も本発明の特徴を構成
する： Ａ、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＸが上記の意味を有
し、Ｒ５が水素原子を示しかつＲ７が水素原子又は１〜
５個の炭素原子を有１６アルキル基を示す式（Ｉ）の化
合物は、たとえば式：［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｅ
及びＸは上記の意味を有し、かつＲ’　７は水素原子又
は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示す１の化
合物の酸化により製造することができる。

式（Ｕ）の化合物の酸化は、好ましくは二酸化マンガン
、硝酸、塩化第二鉄若しくは酸化クロムによりピリジン
の存在下に、オッペナウア酸化により、又は銅触媒の存
在下で脱水素により行なわれる。

式（ｎ）−の化合物は、たとえば式： １式中、Ｒ２、Ｒａ　、Ｒａ及びＸは上記の意味を有す
る］ の化合物を式： ［式中、Ｍはアルカリ金属原子（たとえばリチウム原子
）又は基−Ｍｑ−１−１ａｌここでＨａｔは塩素、臭素
若しくは沃素原子を示す）を示し、かつＲ６及びＲ’７
は上記の意味を有する］ の有機金属化合物と反応させて製造することかできる。

式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は
、好ましくはたとえばテトラヒドロフランのような有機
溶剤中にて無水条件下で行なわれる。

８０式（ＩＢ＞　： ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ　及ＣｆＸは上
記の意味を有し、「７は水素若しくはハロゲン原子、１
〜５個の炭素原子を有するアルキル基、２〜５個の炭素
原子を有するアルコキシ７Ｊルボニル基又はフェニル基
を示し、かつ塁Ｒ５、Ｒ６及びＲ”７の少なくとも１個
は水素原子以外のものである］ の化合物は、たとえば式（Ｖ）： ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸは上記の
意味を有する］ の化合物を適当な環化試薬と反応させて！ｌＪ造するこ
とができる。環化試薬は、基＞ｃｔ−＋［ぐ７をビニル
二重結合に導入するよう作用する試薬であると理解され
る。

Ｒ５が１〜５個の炭素原子をすｊするアルキル基を示し
、Ｒ６が水素原子を示しかつに７が水素原子若しくはア
ルキル基を示す式（ＩＱ＞の化合物が望ましければ、環
化は有利にはたとえばジメチルホルムアミドのような有
機溶剤中にて沃化トリアルキルスルホキソニウムによっ
て行なわれる。

１＜５が水素原子を示し、Ｒ６が１〜５個の炭素原子を
ｆ′４Ｊ゛るアルキル基を示しかつＲ’７が水素原子又
はアルキル基を示す式（ＩＢ）の化合物が望ましければ
、環化は有利にはテトラフルオロＩｌｌ酸ジメチルアミ
ノアルキルフェニルオキソスルホニ１ンムによって行な
われる。

Ｒ５が水素原子を示しかつＲ”７がアルコキシカルボニ
ル基又はフェニル基を示す式（ＩＢ）の化合物が望まし
ければ、環化は有利にはたとえばり日ロホルムのような
Ｔｉ機機側剤中てアルキルジメチルスルフラニリデンア
セテート若しくはペンジルジメヂルスルホウム陰イオン
によって行なわれる。

Ｒ５が水素原子を示しかつに７がハロゲン原子を示す式
（ＩＢ）の化合物が望ましければ、環化は有利にはたと
えばジメチルホルムアミドのような有機溶剤中にてジメ
チルアミノフェニルオキソスルホニウムハロゲノメチリ
ードによって行なわれる。

式（Ｖ）の化合物は、たとえば式（■）：ｕ ［式中、Ｒ２、Ｒａ　、Ｒａ　、Ｒ５、Ｒ６及ヒＸは上
記の意味を有する］ の化合物の酸化によって製造することができる。

式（Ｖｆ）の化合物の酸化は好ましくは二酸化マンガン
、硝酸、塩化第二鉄若しくは酸化クロムによりピリジン
の存在下で、又はオッペナウア酸化により、或いは銅触
媒の存在下で脱水素により“行なわれる。

式（ＶＩ）の化合物は、たとえば式（■）：［式中、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒａ及びＸは］二記の意味を有する］ の化合物を式（■）： Ｍ−Ｃ＝ＣＨ−Ｒｅ　　　　　　　　　　（ＶＩ）［式
中、Ｍはアルカリ金属原子（たとえばリチウム原子）又
は基−Ｍｇ−１−１ａｌここでＨａＩｌは塩素、臭素若
しくは沃素原子を示す）を示し、かつＲ５及びＲ６は上
記の意味のを有する］ の有機金属化合物と反応させて製造することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物と式（■）の化合物との反応は、
好ましくはたとえばデトラヒド０７ランのような有機溶
剤中で無水条件下にて行なわれる。

Ｃ０式（ＩＣ）　： ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ　及ｔＦＸは上
記の意味を有し、かつＲａ及びＲ′ａは同一でも異なっ
てもよく、それぞれ水素原子又は１〜５個の炭素原子を
有するアルキル基を示す］の化合物は、たとえば式（Ｉ
Ｏ＞： ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ及びＸは上記の
意味を有する］ の化合物を式（■）： 　ａ １１−Ｎぐ　　　　　　　（■） Ｒ’ａ ［式中、Ｒａ及びＲ’ａは上記の意味を有する］のアミ
ンと反応させてａ造することができる。

式（Ｉ□＞の化合物と式（■）のアミンとの反応は、好
ましくはカルボニルジイミダゾールの存在下に無水有機
溶剤中でて行なわれる。

式（ＴＤ）の化合物は、たとえば、式（■Ｂ）＝［式中
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｘは上記の意味を
有し、かつＲ″７は２〜５個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基を示Ｖ］の化合物の加水分解によって
製造することができる。

Ｒ″７がアルコキシカルボニル基を示す式（ＩＢ）の化
合物の加水分解は、好ましくはたとえば水酸化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属水酸化物で行なわれる。

００式（ＩＥ）　： Ｎ １式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び×は上記の
意味を有する］ の化合物は、たとえば上記式（ＩＣ）の化合物を脱水し
てｌ１ｕｌＶすることができる。式（ＩＣ）の化合物の
脱水は、好ましくはたとえばジクルロメタンのような有
機溶剤中にて、たとえば無水トリフルオロ酢酸のような
強酸の無水物を用いて行なわれる。

式（［［［）の化合物は、たとえば英国特許第２、１２
８．９８９号公報に記載された方法を用いて製造するこ
とができる。

上記方法により最初に得られた式（Ｉ）の化合物は、次
いで所望に応じその酸付加塩まで変換することができる
。

式（Ｉ＞の化合物の酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物をた
とえばほぼ化学量論比における無ｉ酸若しくは有機酸と
反応させて製造することができる。

これらの塩は、対応する塩基の中間単離なしに製造する
ことができる。

本発明の化合物は興味ある薬理学的性質を有する。特に
、これらはベンゾジアゼピン受容体に対し親和性を有す
る。ざらに、成る種の化合物は精神安定作用をも有する
。これらの性質は、さらに後記薬理学的作用の観点から
、本発明による化合物は薬物として使用するのに適する
。したがって、ざらに本発明は、式（Ｉ＞の化合物及び
その薬理学上許容しうる酸付加塩の薬物としての使用に
関する。

これらの薬物はたとえば記憶障害、特に老人病の治療、
並びに脳老化問題に使用することができる。成る種の化
合物はざらに肥満の治療に、或いは成る種の興奮した状
態若しくは刺戟の治療に緩和な精神安定剤として用いる
こともできる。。

本発明のざらに他の面によれば、活性成分としての上記
式（Ｉ）を有する少なくとも１種の化合物若しくはその
薬理学上許容しうる酸付加塩を、１種若しくはそれ以上
の不活性な医薬キャリヤ及び（又は）賦形薬と組合せて
含有する医薬組成物も提供される。

医薬投与には、上記式（Ｉ）の化合物を経口、経腸若し
くは非経口投与のための人間医薬に従来使用されている
組成物に必要に応じ他の活性成分と組合せて配合するこ
とができる。医薬組成物は固体状若しくは液体状とする
ことができ、その際医薬技術に従来用いられているキャ
リヤ及び賦形薬を使用する。適する投与形態は、たとえ
ば普通、　　錠、被覆錠、カプセル、顆粒、アンプル、
座薬及びたとえば注１Ｊ用の溶液を包含し、常法で製造
される。

活性成分はたとえばタルク、アラビヤゴム、乳糖、澱粉
、ステアリン酸マグネシウム、ココア脂、水性若しくは
非水性ベヒクル、動物性若しくは植物性脂肪、パラフィ
ン銹導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤若しくは
乳化剤及び（又は）保存料のような医薬組成物に慣用的
に使用される賦形薬と組合せて使用することができる。

有利には、これら組成物は、各単位が所定量の活性成分
を供給するのに適するような投与単位型として処方する
こともできる。仝体的な１日投与値は使用する化合物に
依存して変化するが、たとえば経口投与につぎ０．１ｍ
ｇ〜２００１１Ｊの活性成分の範囲とすることができる
。しかしながら、この投与量は処置する患者、投与ルー
ト及び問題とする症状に応じて変化することができる。

ざらに、本発明の他の特徴によれば記憶障害、脳老化問
題、肥満、興奮症状又は刺戟を受けた或いは受は易い患
者を治療するための方法も提供され、この方法は前記患
者に上記式（Ｉ＞の化合物又はその薬理学上許容しうる
酸付加塩の有効蛋を投与することからなっている。

式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な次の中間体自身
も新規であり、かつ本発明の他の面を構成する：　・ 式（■）： １式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｅ及び×は上記の意味を
有し、かつＲ’７は水素原子又は１〜５個の炭素原子を
有するアルキル基を示す］の化合物：式（ＶＩ）： １式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び×は上記の
意味を有する］ の化合物：４３びに式（Ｖ）： ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸは上記の
意味を′＃でる］ の化合物。

以下、限定はしないが、実施例により本発明をさらに説
明する。

例１ シレート １稈Ａ：（６−ニチルー７−メトキシー５−メチルイミ
ダゾ［１，２−ａｌ−ピリミジン−２−イル−ビニル）
メタノール。

乾燥テトラヒドロフラン（３００ｒｄ＞における６−ニ
チルー７−メトキシー５−メヂルイミダゾ［１，２−ａ
ｌ−ピリミジン−２−カルボ４ニジアルデヒド（８０，
３６，５ミリモル）の溶液へ、０℃にて窒素雰囲気下に
徐々に臭化ビニルマグネシウム（５５ｄ、　５４．８ミ
リモル）の１Ｍ溶液を添加した。

この反応混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで塩化ア
ンモニウム水溶液で急冷しかつクロロボルムで抽出した
。有機抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水しかつ
減圧下に白色固定まで蒸発させた。この生成物を、溶出
剤としてＣＨＣｊａ　：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な
（６−ニチルー７−メト４ニジー５−メチルイミダゾ［
１，２−ａｌ−ピリミジン−２−イル）ビニル−メタノ
ールを白色結晶固体として得た（　６．８９Ｇ、７６％
、ｍ、ｐ、−１１８〜１２１℃）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　３１４０．２９８Ｇ、　２８
７０１１６３５．１４６０．１３９０１１２６０、１１
５５．１０３０及び９９０ＣＩＩＩ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ
ｊ３）δ７，１０　　（ｄ、　１Ｈ）　：６．１９　　
　（ｍ、　　　１　　ト１）　　　：　　　５．３５　
　　（ｍ、　　２Ｈ）：４．０３　　　（ｓ　Ｊ３Ｈ）
　　：　　　３．４９　　　（ｂｒ　　　　ｓ　１１ｌ
−１）　　：２．６４　　　（Ｑ　　、　　２Ｈ，Ｊ＝
　　　７．５Ｈ２）　　　：　　　２．５０　　　（Ｓ
　、３Ｈ）：　　１．１０　　（ｔ、３Ｎ）。

工昆旦：（６−ニチルー７−メトキシー５−メチルイミ
ダゾＮ、２−ａｌ−ピリミジン−２−イル）ビニル−メ
タノン。

クロロボルム（５００ＩＲ１）における６−ニチルー７
−メトキシー５−メチルイミダゾＮ、２−ａｌ−ピリミ
ジン−２−イル）−ビニルメタノール（６，８０，２４
ミリモル）の溶液へ二酸化マンガン（１５ｇ、１７２．
５ミリモル）を添加し、かつ反応混合物を還流下に１時
間加熱した。この熱反応混合物をセライトで濾過し、か
つ濾液を減圧下にオフホワイト色の固体まで蒸発させた
。この生成物を、溶出剤としてＣＨＣ！ａ　：ＭｅＯＨ
を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに
より精製して純粋な（６−ニブルーフ−メトキシ−５＝
メヂルイミダゾ［１，２−ａｌ−ピリミジン−２−イル
）ビニル−メタノンを白色結晶固体として得た（　３．
５４（Ｊ、５４％、ｍ、ｐ、−ｉｓｔ〜１５２℃）。

ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　３１４０．３０２０．２９７
０，２９６０．２８７５．１６７０．１６４０．１４６
０．１３８５．１３１５．１２６０．１１５５．９９０
．９２５及び７７０ｃｍ−１ ＨＭＲ（ＣＤＣＩ１３）δ　７．９８（Ｓ、１Ｈ）　；
７．７３　　（ｄｄ、　１　Ｈ−１０，１５１−１２）
　：　　６．６３（ｄｄ、１１−１　、　Ｊ＝２．５、
１５Ｈｚ　　）　　　：　　　５．８Ｂ（ｄｄ、ＩＨ，
Ｊ＝　２．５．１０Ｈｚ）　：　　４．０９（Ｓ、　　
３Ｈ）　　　：　　　２．６Ｂ　　　（Ｑ　　、　　２
　ト１　、　Ｊ−５，７５１−ＩＺ）：　　２．５Ｂ　
　（Ｓ、３Ｈ）：　　１．１５　　（ｔ、３Ｈ。

Ｊ＝７．５１１２）。

同様な方法により次の化合物をも製造した：（６，７，
８，９−テトラヒト自−５−メトキシイミダゾＮ、２−
ａｌ−キナゾリン−２−イル）ビニル−メタノン、 （６−ニチルー７−メトキシー５−メチルイミダゾ［１
，２−ａｌ−ピリミジン−２−イル）プロペン−１−イ
ルメタノン、 （６，７，８，９−テトラヒドロ−５−メトキシイミダ
ゾＮ、２−ａｌ−キナゾリン−２−イル）プロペン−２
−イル−メタノン、 （６，７，８，９−テトラヒドロ−５−メトキシイミダ
ゾＮ。２−ａｌ−キナゾリン−２−イル）プロペン−１
−イル−メタノン。

■稈Ｑ：ｔｒａｎＳ　　］ニチル　２−（６−ニチル−
７−メトキシー５−メチルイミダゾＮ、２−ａｌ−ピリ
ミジン−２−オイル）−シクロプロパンカルボキシレー
ト。

クロロホルム（２５ａｄりにお１プる（６−ニチルー７
−メトキシー５−メチルＮ、２−ａｌ−ピリミジン−２
−イル）ビニル−メタノン（０．ｓｇ、２．１ミリモル
）の溶液へ、室温にてクロロホルム（２０ｍ＞中のエチ
ル−（ジメヂルスルフラニリデン）アセテート（０，旬
、２．１ミリモル）　［これはＧ、ベイン、ジャーナル
・オーガニック・ケミストリー（１９６７）　、第３２
巻、第（１１号）、第３３５１頁の方法により製造］の
溶液を添加した。反応物を室温にて２時間撹拌し、次い
でシリカゲルカラムに通過させ、クロロホルムで溶出し
た。適当なフラクションを減圧下で蒸発させ、かつジク
ロルメタン−ニーデルから結晶化させてｔｒａｎｓエチ
ル　２−（６−ニチルー７−メトキシー５−メチルイミ
ダゾＮ、２−ａｌ−ピリミジン−２−オイル）シクロプ
ロパンカルボキシレート（０，６３ｇ、８８％）を得た
。

同様な方法により次の化合物をも製造した。

ｊｒａｎＳ　　エチル　２−（６−ニチルー７−メトキ
シー５−メチルイミダゾＮ、２−ａｌ−ピリミジン−２
−オイル）−３−メチルシクロプロパンカルホキシレー
トモｌ上：及び ｔ　ｒ　ａ　ｎ　Ｓ　　エチル　２−　（６，７，８，
９−テトラヒト０　５−メトキシイミダゾ（１，２−ａ
ｌ−キナゾリン−２−オイル）−１−メチルシクロプロ
パンカルレボキシレート１画一」ユ。

ジクロルメタン（３０ｍ）における（６，７，８゜９−
テトラヒドロ−５−メトキシイミダゾ［１゜２−ａｌ−
キナゾリン−２−イル）−プロペン−２−イル−メタノ
ン（１（Ｊ、　　３．７ミリモル）と沃化トリメデルス
ルホキソニウム（１５（Ｊ　、６．８ミリモル）と臭化
テトラブチルアンモニウム（２００ＪＪ　）との懸濁物
へ１２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５−１６３ミ
リモル）を添加し、そして混合物を還流下で急速に３時
間撹拌した。有機溶液をデカンｌ−１，、、水洗しかつ
硫酸マグネシウムで脱水した。

減圧下での蒸発に続きカラムクロマトグラフィー［Ｓｉ
Ｏ２並びに溶出剤としての９：１の比におけるＣｌ−１
２ｃｊ２とＥｔＯＡｃとヲｆｌイ６］ｋ：Ｊ：す（６，
７，８，９−テトラヒトｏ−５−メトキシイミダゾＮ、
２−ａｌ−キナゾリン−２−イル）−１−メヂルシクＯ
プＯビル−メタノン（０，４５ａ、４３％）を得た。

ジメチルアミノーフェニルオキンスルホニウムメチリー
ド［Ｃ，ジョンソン及びＥ、ジャニガ、ジャーナルφア
メリカンφケミカルφソサエティー　（１９７３）　、
第９５巻、第（２３号）、第７６９２頁の方法によりジ
メチルホルムアミド（２０ｄ）中にてテトラフルオロ１
１Ａ１１！（ジメチルアミノ）−メチル−フェニル・−
、オキソスルホニウム（２，７６Ｑ、１０．２ミリモル
）と８０％水素化ナトリウム（３０６ｍｇ　、１０．２
ミリモル）とから作成］の溶液へ、（６−ニチルー７−
メトキシー５−メチルイミダゾＮ、２−ａｌ−ピリミジ
ン−２−イル）−プロペン−１−イル−メタノン（２，
２９，８，５ミリモル）を添加し、この混合物を室温に
て１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｄ
）で希釈し、水洗しく　２Ｘ５０ｄ）　、硫酸マグネシ
ウムで脱水しかつ油状物まで蒸発させ、これをエーテル
の添加により結晶化させて、ｔｒａｎｓ　（６−ニチル
ー７−メトキシー５−メチルイミダゾＮ、２−ａｌ−ピ
リミジン−２−イル）−２−メチルシクロプロピル−メ
タノン（１，２Ｑ　、５２％）を得た。

叢−立 メタン ジメチルアミノ−フェニル−オキソスルホニウム−クロ
ルメチリード［Ｃ，ジョンソン及びＥ。

ジャニガ、ジャーナル・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティー（１９７３）　、第９５巻、第（２３＠）、第７
６９２頁の方法によりジメチルアミノ−クロルメチル−
フェニルスルホキシイミンから作成］（６８４ｍｇ　１
３ミリモル）のジメチルホルムアミド（６ｄ）における
溶液へ、（６，７．８．９−テトラヒドロ−５−メトキ
シイミダゾ［１，２−ａｌ−キナゾリン−２−イル）−
ビニル−メタノン（５１４Ｊｌ、２ミリモル）を添加し
、そして混合物を室温にて０．５時間撹拌した。水で希
釈し、酢酸エチルで抽出しかつカラムクロマトグラフィ
ーにか番プて、ｔｒａｎｓ　（６，７，８．９−テトラ
ヒドロ−５−メトキシイミダゾＮ，２ーａｌーキナゾリ
ン−２−イル）−２−クロルシクロプロピル−メタノン
（２８０ａｔＯ　、４６％）を得た。

醇 メタノール（４０ｄ）におけるｔｒａｎｓ−ｘチル−２
−　（６，７．８．９−テトラヒドロ−５−メトキシイ
ミダゾＮ，２ーａｌーキナゾリン−２−オイル）−シク
ロプ１コバン力ルポキシレート（　２．８８０、８．４
ミリ・°〔ル）の溶液へ、水（１０ｄ）におけろ水酸化
カリウム（１９、１７．８ミリモル）の溶液を添加した
。この混合物を４０℃まで加温し、かつ１〜２時間撹拌
した。水（５Ｑｍｅ）を添加し、かつメタノールを減圧
除去した。この水溶液をジクロルメタンで洗浄し、次い
で２Ｎ塩酸をｐＨ３に達するまで滴加した。固体生成物
を濾過により除去し、水洗しかつ乾燥させて、ｔｒａｎ
ｓ　　２−　（６．７．８．９−テトラヒドロ−５−メ
ｌ〜キシイミダゾＮ．２−ａｌ−キナゾリン−２−オイ
ル）−シクロプロバンカフレボンＭ　（　２．１（Ｊ　
、　７９％）を得た。

を例７におけると同様な方法により製造した。

カルボニルジイミダゾール −［ル）を乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍ）におＣ
プるｔｒａｎｓ　　２−　（６，７．８．９−テトラヒ
ドロ−５−メトキシイミダゾ［１．２−ａｌ−キナゾリ
ン−２−オイル）−シクロプロパン−カルボン酸（２１
Ｊ，　　６３５ミリ：［ル）の懸濁物へ添加し、かつ混
合物を５０℃にて３時間撹拌した。アンモニアガスを冷
却混合物中へ１〜２時間バブリングさせ、かつ混合物を
５０℃にて２時間撹拌した。水（１５０ｍｅ）での希釈
及び濾過による固体の単離は、ｔｒａｎｓ　　２−（６
，７，８，９−テトラヒドロ−５−メトキシイミダゾＮ
。２−ａｌ−−キナゾリン−２−オイル）−シクロプロ
パン−カルボキシアミド（１，６２ｇ、８１％）を与え
た。

且−ユ旦 ｔｒａｎｓ　　Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（６，７゜８．
９−テトラヒドロ−５−メトキシイミダゾＮ、２−ａｌ
−キナゾリン−２−オイル）−シクロプロパン−カルボ
キシアミドを、例９におけると同様な方法により製造し
た。

ニトリル ジクロルメタン（２５ｇｉｌ’）におけるｔｒａｎｓ２
−　（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−メトキシイ
ミダゾＮ。２−ａ］−キナゾリン−２−オイル）−シク
ロプロパン−カルボキシアミド（１，６１；ｌ、５．１
ミリモル）の溶液へ無水トリフルオロ酢ｍ　（１，５０
．１．６ミリモル）を滴加し、そして混合物を室温にて
１５分間撹拌した。水での洗浄、減圧下での溶剤の蒸発
及びエーテルによる結晶化は、ｔｒａｎｓ　　２−（６
，７，８，９−テトラヒドロ−５−メトキシイミダゾ［
１，２−ａ］−キナゾリン−２−オイル）−シクロプロ
パン−カルボニトリル（１，２５Ｑ、８３＆）を与えた
。

例　　１２ 次の処方にしたがって錠剤を作成した：ｔｒａｎｓ　（
６，７，８，９− テトラヒドロ−５−メトキシイミダゾ ［１，２−ａｌ・−キナゾリン−２− イル）−２−クロルシクロプロピル− メタノン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０　ｒ
ｒｌ　Ｑ６最の１個の錠剤に対する賦形薬・・・・・・
１５０ｍＱ（賦形薬の詳細：乳糖、澱粉、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム）。

例　　１３ 次の処方にしたがって錠剤を作成した：ｔ　ｒ　ａ　ｎ
　Ｓ　　エチル　２−　（６−ニチルー７−メトキシー
５−メチル イミダゾ［１，２−ａｌ−ピリミジン−２−オイル）−
シクロプロパン カルボキシレート・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・−２０ｍ　ｇ右同の１個の錠剤
に対する賦形薬・・・・・・１５０ｍＧ（賦形薬の詳細
：乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム）。

１主ヱ周豆 ペンゾジアピビン受容体に対する活性成分の親和性を、
放射能標識された（１−１３）化合物フルニトラゼパム
を用いかつスクワイヤース及びブレストラップの改変り
法［ネイチｔ−−（１９７７）、第２６６巻、第７３２
ｒＡ”Ｊを用いて測定した。

下記第２表に示した数値は、ラットにおける脳の後部か
ら得られた膜の調製物におけるト１３−標識フルニトラ
ビパム０．６ｘｌＯ−９モルの特異的結合を５０％阻止
する試験化合物の′ａ度（モルＸｌ０−９）である（Ｉ
Ｃ５０値）。

東２人

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一でも異なってもよく、
   それぞれ水素原子、１〜８個の炭素原子を有する直鎖ア
   ルキル基（これは適宜３〜７個の炭素原子を有するシク
   ロアルキル基により置換することができる）、２〜５個
   の炭素原子を有する直鎖アルケニル基、３〜７個の炭素
   原子を有するシクロアルキル基、７〜１５個の炭素原子
   を有するアラルキル基を示すか、又はＲ＿２及びＲ＿３
   は一緒になつて３〜５個の炭素原子を有するアルキレン
   基を形成し、上記基のそれぞれは適宜１〜５個の炭素原
   子をそれぞれ有する１個若しくはそれ以上のアルキル基
   により置換することができ、 Ｘは酸素若しくは硫黄原子を示し、 Ｒ＿４は１〜５個の炭素原子を有する直鎖アルキル基を
   示し、 Ｒ＿５は水素原子又は１〜５個の炭素原子を有するアル
   キル基を示し、 Ｒ＿６は水素原子又は１〜５個の炭素原子を有するアル
   キル基を示し、 Ｒ＿７は水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、フェニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシカルボニ
   ル基、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
   ル基、シアノ基又はモノ−若しくはジ−アルキルアミノ
   基（ここで各アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する
   ）を示し、 ただしＲ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７の少なくとも１個は水
   素原子以外のものである］ の化合物、又はその酸付加塩。
2. （２）Ｒ＿５が水素原子若しくはメチル基を示し、Ｒ＿
   ６が水素原子若しくはメチル基を示し、Ｒ＿７が水素若
   しくは塩素原子又はメチル、エトキシカルボニル、シア
   ノ、アミド、メチルアミド若しくはジメチルアミド基を
   示し、 ただしＲ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７の少なくとも１個が水
   素原子以外のものである 請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿２及びＲ＿３が同一でも異なってもよく、そ
   れぞれ水素原子又はメチル若しくはエチル基を示すか、
   又はＲ＿２及びＲ＿３が一緒になつてブチレン基を形成
   し、 Ｘが酸素若しくは硫黄原子を示し、かつ Ｒ＿４がメチル基を示す 請求項１記載の化合物。
4. （４）ｔｒａｎｓ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−
   ５−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］−キナゾリン−２
   −イル）２−クロルシクロプロピルメタノン、 ｔｒａｎｓ　エチル　２（６−エチル−７ −メトキシ−５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピ
   リミジン−２−オイル）−シクロプロパンカルボキシレ
   ート、 ｔｒａｎｓ　２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５
   −メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］−キナゾリン−２
   −オイル）−シクロプロパンカルボニトリル、 ｔｒａｎｓ−（６−エチル−７−メトキシ−５−メチル
   −イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル）−
   ２−メチル−シクロプロピルメタノン、 （６，７，８，９−テトラヒドロ−５−メトキシ−イミ
   ダゾ［１，２−ａ］−キナゾリン−２−イル）−１−メ
   チル−シクロプロピルメタノン、及び その酸付加塩。
5. （５）請求項１記載の式（ I ）を有する化合物の薬理
   学上許容しうる酸付加塩。
6. （６）実施例１〜１１のいずれか１つに特に記載した請
   求項１記載の化合物。
7. （７）Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿６及びＸが請求項
   １記載の意味を有し、Ｒ＿５が水素原子を示しかつＲ＿
   ７が水素原子又は１〜５個の炭素原子を有するアルキル
   基を示す式（ I ）の化合物を製造するに際し、式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II）（２） ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿６及びＸは上記
   の意味を有し、かつＲ′＿７は水素原子又は１〜５個の
   炭素原子を有するアルキル基を示す］の化合物を酸化る
   ことを特徴とする前記式 （ I ）の化合物の製造方法。
8. （８）酸化を二酸化マンガン、硝酸、塩化第二鉄又は酸
   化クロムによりピリジンの存在下に、オッペナウア酸化
   により、又は銅触媒の存在下で脱水素により行なう請求
   項７記載の方法。
9. （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＸは請求項１記載
   の意味を有する］ の化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｍはアルカリ金属原子（たとえばリチウム原子
   ）又は基−Ｍｇ−Ｈａｌ（ここでＨａｌは塩素、臭素若
   しくは沃素原子を示す）を示しかつ Ｒ＿６及びＲ＿７は請求項７記載の意味を有する］の有
   機金属化合物と反応させることにより、式IIの化合物を
   製造する請求項７又は８記載の方法。
10. （１０）式（III）の化合物と式（IV）の化合物との反
    応をテトラヒドロフラン中にて無水条件下に行なう請求
    項９記載の方法。
11. （１１）式（ I ＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及び
    Ｘは請求項１記載の意味を有し、Ｒ″＿７は水素若しく
    はハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキル
    基、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
    基若しくはフェニル基を示し、かつ基Ｒ＿５、Ｒ＿６及
    びＲ″＿７の少なくとも１個は水素原子以外のものであ
    る］の化合物を製造するに際し、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及び
    Ｘは上記の意味を有する］ の化合物を適当な環化試薬と反応させることを特徴とす
    る前記式（ I ＿Ｂ）の化合物の製造方法。
12. （１２）式（ I ＿Ｂ）の化合物において、Ｒ＿５が１
    〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示し、Ｒ＿６が
    水素原子を示しかつＲ″＿７が水素原子又はアルキル基
    を示し、環化をジメチルホルムアミド中にて沃化トリア
    ルキルスルホキソニウムにより行なう請求項１１記載の
    方法。
13. （１３）式（ I ＿Ｂ）の化合物において、Ｒ＿５が水
    素原子を示し、Ｒ＿６が１〜５個の炭素原子を有するア
    ルキル基を示しかつＲ″＿７が水素原子又はアルキル基
    を示し、環化をジメチルホルムアミド中にてテトラフル
    オロ硼酸ジメチルアミノアルキルフェニルオキソスルホ
    ニウムにより行なう請求項１１記載の方法。
14. （１４）式（ I ＿Ｂ）の化合物において、Ｒ＿５が水
    素原子を示しかつＲ″＿７がアルコキシカルボニル基又
    はフェニル基を示し、環化をクロロホルム中にてアルキ
    ルジメチルスルフラニリデンアセテート若しくはベンジ
    ルジメチルスルホニウム陰イオンにより行なう請求項１
    １記載の方法。
15. （１５）式（ I ＿Ｂ）の化合物において、Ｒ＿５が水
    素原子を示しかつＲ″＿７がハロゲン原子を示し、環化
    をジメチルホルムアミド中にてジメチルアミノフェニル
    オキソスルホニウムハロゲノメチリードにより行なう請
    求項１１記載の方法。
16. （１６）式（Ｖ）の化合物を式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及び
    Ｘは請求項１記載の意味を有する］ の化合物の酸化により製造する請求項１１〜１５のいず
    れか一項に記載の方法。
17. （１７）酸化を二酸化マンガン、硝酸、塩化第二鉄若し
    くは酸化クロムによりピリジンの存在下に、オッペナウ
    ア酸化により、又は銅触媒の存在下で脱水素により行な
    う請求項１６記載の方法。
18. （１８）式（VI）の化合物を、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＸは請求項１記載
    の意味を有する］の化合物を式（VII）：▲数式、化学
    式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｍはアルカリ金属原子（たとえばリチウム原子
    ）又は基−Ｍｇ−Ｈａｌ（ここでＨａｌは塩素、臭素若
    しくは沃素原子を示す）を示し、Ｒ＿６及びＲ＿５は請
    求項１記載の意味を有する］ の有機金属化合物と反応させることにより製造する請求
    項１６又は１７記載の方法。
19. （１９）式（III）の化合物と式（VII）の化合物との反
    応をテトラヒドロフラン中にて無水条件下に行なう請求
    項１８記載の方法。
20. （２０）式（ I ＿Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｃ） ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及び
    Ｘは請求項１記載の意味を有し、かつＲａ及びＲ′ａは
    同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子又は１〜５
    個の炭素原子を有するアルキル基を示す］ の化合物を製造するに際し、式（ I ＿Ｄ）：▲数式、
    化学式、表等があります▼（ I ＿Ｄ） ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及び
    Ｘは上記の意味を有する］ の化合物を式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、Ｒａ及びＲ′ａは上記の意味を有する］のアミ
    ンと反応させることを特徴とする前記式（ I ＿Ｃ）の
    化合物の製造方法。
21. （２１）式（ I ＿Ｄ）の化合物と式（VIII）のアミン
    との反応をカルボニルジイミダゾールの存在ドに無水有
    機溶剤中で行なう請求項２０記載の方法。
22. （２２）式（ I ＿Ｄ）の化合物を、式（ I ＿Ｂ）：▲
    数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及び
    Ｘはは上記の意味を有し、かつＲ″＿７は２〜５個の炭
    素原子を有するアルコキシカルボニル基を示す］ の化合物の加水分解により製造する請求項２０又は２１
    記載の方法。
23. （２３）式（ I ＿Ｂ）の化合物の加水分解を水酸化ナ
    トリウム中にて行なう請求項２２記載の方法。
24. （２４）式（ I ＿Ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｅ） ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及び
    Ｘは請求項１記載の意味を有する］ の化合物を製造するに際し、請求項２０記載の式（ I
    ＿Ｃ）の化合物を脱水することにより製造する前記式（
    I ＿Ｃ）の化合物の製造方法。
25. （２５）式（ I ＿Ｅ）の化合物の脱水をジクロルメタ
    ン中にて無水トリフルオロ酢酸により行なう請求項２４
    記載の方法。
26. （２６）最初に得られた式（ I ）の化合物を、次いで
    その酸付加塩に変換し、かつ（又は）式（ I ）の化合
    物の酸付加塩を次いで式（ I ）の化合物に変換する請
    求項７〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. （２７）明細中に実質的に記載した請求項１記載の化合
    物の製造方法。
28. （２８）実施例１〜１１のいずれか１つに実質的に記載
    した請求項１記載の化合物の製造方法。
29. （２９）請求項７〜２８のいずれか一項に記載の方法に
    より製造された請求項１記載の式（ I ）の化合物又は
    その酸付加塩。
30. （３０）治療に使用するための請求項１〜６のいずれか
    一項に記載の化合物。
31. （３１）抗炎症性薬物を製造するため請求項１〜６のい
    ずれか一項に記載の化合物の使用。
32. （３２）活性成分としての請求項１記載の式（ I ）を
    有する少なくとも１種の化合物又はその薬理学上許容し
    うる酸付加塩を、医薬上許容しうるキャリヤ及び（又は
    ）賦形薬と組合せてなる医薬組成物。
33. （３３）活性成分が請求項２〜６のいずれか一項に記載
    の化合物からなる請求項３２記載の組成物。
34. （３４）投与単位型である請求項３２又は３３記載の組
    成物。
35. （３５）各投与単位が０．１ｍｇ〜２００ｍｇの活性成
    分を含有する請求項３４記載の組成物。
36. （３６）明細書中に実質的に記載した請求項３２記載の
    医薬組成物。
37. （３７）実施例１２又は１３に実質的に記載した医薬組
    成物。
38. （３８）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿６及びＸは請求項１記
    載の意味を有し、かつＲ″＿７は水素原子又は１〜５個
    の炭素原子を有するアルキル基を示す］ の化合物。
39. （３９）式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及び
    Ｘは請求項１記載の意味を有する］ の化合物。
40. （４０）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及び
    Ｘは請求項１記載の意味を有する］ の化合物。
41. （４１）明細書中に記載した各新規な方法、化合物及び
    組成物。