PT87584B

PT87584B - Processo para a preparacao de novas imidazo{1,2-a}pirimidinas e dos seus sais

Info

Publication number: PT87584B
Application number: PT87584A
Authority: PT
Inventors: Charles John Robert Hedgecock; Colin Robert Gardner; Stuart Donald Jones
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1987-05-27
Filing date: 1988-05-26
Publication date: 1992-09-30
Also published as: JPS63307878A; DK282988D0; EP0293294A3; GB8712466D0; HU199474B; DK282988A; GB8812466D0; PT87584A; ZA883176B; GB2205565B; EP0293294A2; AU1673388A; GB2205565A; HUT47579A

Description

Memória descritiva referente à parente de invenção de ROUbotíL-UCLAF, sociedade anónima francesa, industrial e comercial com sede em 35, Bd des Invalides, 75θθ7 Paris, França, (inventores: Colin Robert Gardner, Charles John Robert Hedgecock e Stuart Bonald Jones, residentes na Grã-Eretanha), para PROCFbbO PARA a P'? -P.>RaÇ~O DF NOVrtb lMIDAZO/í,2-a7PIRIMIDIÍÍAb

F DOo oFUb SaIS

Memória descritiva

R. -X

Á presente invenção tem como objecto um processo para com a fórmula

(I)

---__>

Ύ^ρ.Γ^;·ν·>υ-··;·0’ν^·-ν,·^₍._Μ,,_η,

/. . nkau·.

na qual R^ ^e iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear que contém 1 a 8 átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo cicloalquilo que contém 3a/ átomos de caibono, um grupo alcenilc linear que contém 2 a 5 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo que contém 3 ^a 7 átomos de carbono, um grupo aralquilo que contém 7 a 15 átomos de carbono ou R e R formam conjuntamente um grupo alquileno que contêm 3 ^a 5 átomos de carbono, podendo cada um dos grupos mencionados acima ser substituído por um ou mais grupos alquilo que contêm 1 a 5 átomos de carbono,

X representa um átomo de oxigénio ou enxofre,

R^ representa um grupo alquilo linear que contém 1 a 5 átomos de carbono,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que contêm 1 a 5 átomos de carbono,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que ôontêm 1 a 5 átomos de carbono,

R? representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo oue contém 1 a 5 átomos de carbono, um grupo fenilo, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxicarbonilo, um grupo alcoxicarbonilo que contém 2 a 5 átomos de carbono, um grupo ciano, um grupo amido, um grupo mono ou dialcoilamido cujos radicais alcoilo contém 1 a 5 átomos de carbono, entendendo-se que pelo menos um dos grupos R^, R^ e R? não representa um átomo de hidrogénio, bem como dos seus sais de adição com ácidos minerais ou orgânicos .

Na fórmula geral (i) e no que segue:

- a expressão grupo alcoilo que contém 1 a 8 átomos de carbono significa, preferiveJmente, os que contêm 1 a p átomos de car bono, mais particularmente um grupo metilo, etilo, propilo, butilo ou metilo, ou, quando o frupo alquilo é substituído por um grupo alquilo, um grupo isopropilo, isobutilo ou tertbutilo

- a expressão grupo alcenilo significa, preferivelmente, um gru po vinilo, alilo, but-3~enilo, ou quando o grupo alcenilo 4 sub tituído por um grupo alquilo, um grupo isopropenilo;

* a expressão grupo cicloalquilo significa, preferivelmente, um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloexilo ou cicloeptilof

- a expressão grupo aralquilo significa, preferivelmente, um grupo benzilo ou fenetilo;

- átomo de halogêneo significa, preferivelmente, um átomo de flúor, cloro ou bromo;

- a expressão grupo alcoxicarbonilo que contem ?. a 5 átomos de carbono significa, preferivelmente, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou propoxicarbonilo;

- a expressão mono ou dialquilamino cujos radicais alquilo contêm 1 a 5 átomos de carbono significa, preferivelmente, un’ radical monometilamido, dimetilamido, monoetilamido, õietilamido, monopropilamido ou dipropilamido.

Os sais de adição com ácidos minerais ou orgânicos podem ser, por exemplo, os sais formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nírrico, sulfúrico, fosfórico, propiúnico, fúrmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcanosulfúnico como o ácido metanosulfúnico e arilsulfúnicos como o ácido benzenosulfúnico.

Entre os produtos obtidos pelo presen te processo, objecto da invenção, podem citar-se em particular os derivados com a fórmula (i) acima, bem como os seus sais, caracterizados por na referida fórmula (l),

R^, ® TC terem as significações anteriores,

R_K representar um átomo de hidrogénio or r:~ .t”.-. ·· etilo, representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,

R? representar um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro, utn

- o grupo metilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo ciano, um grupo amido, metilamido ou dimetilamido, entendendo-se que presenta um átomo pelo menos um dos grupos R„, de hidrogénio.

IL· e R„ não re6 7

Entre estes, podem citar-se os deriva, dos com a férmula (i) acima, assim como os seus sais, caracterizados por na referida férmula (l):

R^ ^e R^, iguais ou diferentes, representarem um étomo de hidro génio, um grupo metilo ou etilo, ou R^ e R^ formarem conjuntamente um grupo butileno,

X representar um étomo de oxigénio ou enxofre,

R^ representar um grupo metilo,

R^, Rg e R terem as significações anteriores.

Entre os produtos obtidos pelo presen te processo, objecto da invenção, retêm-se muito particularmente aqueles cujos nomes se seguem:

- trans (6,7,8,9-tetraidro-õ-metoxiimidazo/l, 2-a_7quinazol±n-2-il 2-clorociclopropilmetanona,

- trans 2-(6-etil 7-metoxi 5-metil, imidazo /X, 2-a.7pirimidin-2-oil) ciclopropano carboxilato de etilo,

- trans 2-(6,7,8,9-tetraidro-5-metoxiimidazo/l,R-aTquinazo 14> -2-oil) ciclopropano carbonitrilo,

- trans (6-etil 7*-metoxi p-metilimidazo/ΐ, 2-a.7pirimidin-2-il) 2-metil ciclopropilmetanona,

- (6,7,8,9-tetraidro 5-nietoxiimidozo /1, 2-a.7quinazolin-2-il) 1-metil ciclopropilmetanona, assim como os seus sais.

ã presente invenção tem assim como objecto um processo para a preparação das novas imidazo /1,2-a./ pirimidinas definidas pela férmula (i) acima na qual R_2> Ry

R^, R^ e X têm as significações anteriores, R^ representa um étomo de hidrogénio e R? representa um étomo de hidrogénio ou .X amw*ifwuv um grupo alquilo que contém 1 a 5 átomos de carbono, assim como dos seus sais, caracterizado por se fazer reagir um produto com a fórmula (iii):

CHO (III) na qual R^, R^, R^ e X têm as significações anteriores, com o derivado organometálico de um produto com a fórmula (IV):

(IV) na qual M representa um átomo de metal alcalino como lítio ou um resíduo -MgHal, no qual Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, R tem a significação anterior e R’ represen6 7 ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que contém 1 a 5 átomos de carbono, para se obter um produto com a fórmula (II):

Ri., X,

CH

R, (II)

R» na qual R₂, R^, ~₆ - - ?

e em seguida oxidar-se o produto com a

R^ e R’têm as significações anteriores fórmula (li) assim obtido, para obter o produto com a fórmula (I ) 8

pretendido na qual Rg, R^, R^, Rg anteriores, que se pode salificar e Η*? têm as significaçSes se for caso disso.

Em condiçSes preferênciais de aplicação da invenção, o processo de preparação descrito anteriormente é caracterizado porí

a) a reacção do produto com a fórmula (líí) com o derivado orga nometélico de um produto com a fórmula (IV) ser efectuada em condiçBes anidras, num dissolvente orgânico como tetraídrofurano,

b) a oxidação do produto com a fórmula (li) ser efectuada com o dióxido de manganês, o fícido nítrico, o cloreto fórrico ou o óxido de cromo em presença de piridina ou ainda pelo método de Oppenauer, ou, finalmente, por deshidrogenação em prezença de um catalisador com base em cobre.

/í invenção tem também como objecto um processo para a preparação dos produtos com a fórmula (i), assim como dos seus sais, caracterizado por se fazer reagir um produto com a fórmula (líí):

na qual Rg, R^, R^ θ ^as sigJ^ific^ÇÕes anteriores, com ο derivado organometálico de uni produto com a fórmula (Vil) m-c5ch-r₆ (_VII) na qual M representa um ótomo de metal alcalino litio ou um resíduo -Mg-Hal, no qual Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, e R^ têm as significações anteriores, para se obter um produto com a fórmula (Vi)í

(VI) na qual R₂, R^, R^, R^, R^ e X têm as significações anterio res, e em seguida oxidar-se o produto com a fórmula (VI) assim obtido, para obter um produto com a fórmula (V)í

(V) na qual R~, R_n, R, , R_r, R_r e X têm as significações ante23^5^ riores, e, em seguida, se faz reagir este último com um agente de ciclização apropriado, susceptível tambóm de introduzir o grupo CH-R? ao nível da ligação vinílica, para se obter um produto com a fórmula (ίθ)*

R,-X M °

(i_B)

-.'.VlrSrt* « »!> I 111 ·<*^

na aual R,

3’ ^RV S’ ^E6 g

i'3 têm as significações anteriore:

e R” representa uni átàfmo de hidrogénio, um átomo de halogéneo um grupo alquilo que contém 1 a 5 átomos de carbono, um ^rupo alcoxi carbonilo que contém 2 a 5 átomos de carbono oa um grupo fenilo, produto esse com a formula (Σθ) que é isolado, e, s que R^ represento se desejar, salificado ou então no caso em um grupo alcoxicarbonilo, que é submetido a uma hidrólise para se obter um produto com a fórmula (l^):

R, na qual R_?, R^,

4’

R.

R, e X têm as significações anteriores o que é isolado, e, se se desejar, salifica ou então, se for caso disso, se faz rea, ir o referido produto com a formulo (l^) com uma amina com a fórmula (VIIl)*

na qual Ra e R’a, iguais ou diferentes, representam ura átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que contém 1 a q átomos de carbono, para se obter um produto com a fórmula

na qua1 R^»

R, , Ra, R’a e X têm as significações anteriores, que ó isolado, e, se se desejar, se saiifica ou então, se for caso disso, desidrata-se o produto com a fórmula (^Ic⁾ na qual Ra β R*a representam um átomo de hidrogénio, para se obter um produto com a formula (l )í

R,

Rz

pretendido na oual R_o, R , 5 anteriores, que ó isolado, ^4’ ^K5’ ^R6 θ e, se desejar, têm as significações salifiçado.

Em condições preferenciais de aplicação da invenção, o processo de preparação acima descrito é csraoterizado por:

a) a reacção do produto cotn a fórmula (XIl) com o derivado organometálico de um produto com a fórmula (Vil) ser efectuada em condições anidras, num solvente orgânico, como por exemplo te traidrof urano,

b) a oxidação do produto com s fórmula (Vlj ser efectuada com hióxido de manganósio, ácido nitroso, cloreto fórrico ou

óxido de cromo, na presença de piridina ou ainda paio método de Oppenauer, ou, finalmente, por deshidrogenação em presença de um catalisador com base em cobre,

c)

d)

e)

g) quando se deseja obter um produto com a fórmula (¾) na qual R^ representa um grupo alquilo que contem 1 a 5 atomos de carbono, Rg representa um átomo de hidrogénio e R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo éilguilo que contem 1 a 5 átomos de acordo, a ciclização ser efectuada vantajosamente per meio de um iodeto de trialouiloxosulfónio operando no seio de um dissolvente orgânico como dimetilformamida, quando se deseja obter um produto com a fórmula (lg) na qual P representa um étoino de hidrogénio, Rg represente: um grupo alcoilo que contém lab átomos de carbono e R” representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoiio que contém 1 a 5 átomos de carbono, a ciclização ser efectuada vantajosamente por meio de um tetrafluoroborato de dimetilamidoalquilfeniloxosuifónio operando no seio de um dissolvente orgânico como dimetilformamida, quando se deseja obter um produto com a fórmula (lg) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e R? representa grupo alcoxi carbonilo ou um grupo fenilo, a ciclozação ser efectuada vantajosamente por meio de um acetato de alquilo de dimetilsulfuranilideno ou de um anião de benzia dimetilsulfónio operando no seio de um dissolvente orgâni-co como clorofórmio, quando se deseja obter um produto com a fórmula (lg) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e R”? representa um átomo de halogéneo, a ciclização ser efectuada vantajosamente por meio de halogenometileto de dimetilaminofeniloxosuifónio operando no seio de um dissolvente orgânico, como por exemplo dimetilformamida, a hidrólise do produto com a fórmula (i^) na quai R” representa urn grupo alcoxicarboniloser efectuada por meio de um hidróxido alcalino como hidróxido de sódio,

h)

i) a reacção do produto com a fórmula (l^) com a amina de fórmula (VIII) gânico anidro ser efectuada no seio de um dissolvente orem presença de carbonildiimidazoie, a desidratação do produto com a fórmula (Iq) ser efectuada por meio de um anidrido de acido forte como o anidrido de ácido trifluoroacótico no interior de um dissolvente orgânico, como por exemplo diclorometano.

Os produtos com a fórmula (l) são de natureza basica.

Podem preparar-se vantajosamente os sais de adição dos produtos com a fórmula (l) fazendo reagir, em proporções aproximadamente estequiométricas, um ácido mineral ou orgânico com os referidos produtos com a fórmula (l). Os sais podem ser preparados sem isolar as bases correspondentes.

Os produtos obtidos pelo processo objecto da presente invenção têm propriedades farmacológicas muito interessantes; têm em particular uma grande afinidade para os receptores das benzodiazepinas. alguns produtos têm, alóm disso, propriedades tranquilizantes.

Estas propriedades são descritas adiante na parte experimental.

Estas propriedades justificam a utilização das novas imidazo /1,2-a/ pirimidinas com a fórmula (l), assim como dos seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, como medicamentos.

Entre estes medicamentos, de acordo com a invenção, retêm-se designadamente os medicamentos caracteri— zados por serem constituídos peias novas imidazo /1,2-,^/ pirimidinas correspondentes à fórmula (i) na qual ^e -^K têm as significações anteriores,

- 11 álhEKUJâfltíi· *%*·, ·Ε.»ί'·^-./-••ί ι „ •'AWMWIIM#»**

R 5	representa	um	á tomo	de	hidrogénio ou	um gr up o	me trio,
^B6	representa	um	átomo	de	hidrogénio ou	um grupo	me tilo,
^R7	representa	um	átomo	de	hidrogénio, um	átomo de	cloro,
um	grupo metilo,	um gru	.po	e t oxi ca r b on i1o	, um grup	o ciano,

um grupo amido, metilamido ou dirnetilamido, entendendo-se i,ue os grupos R^, R^ e R^ não podem representar todos ao mes;; o tempo um átomo de hidrogénio, bem como .elos seus sais de adiç com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

Entre os medicamentos obtidos de acordo com a invenção, podem citar-se muito especialmente os _sue são carab terizados por serem constituídos pelas novas imid-tzo /i,2-a_/ pirimidinas com a formula (l), na qual R_o e R , iguais ou diferentes, representam um áton.o de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo ou R^ θ R^ formam conjuntamente um gr po butileno,

X representa um átomo de oxigénio ou enxofre,

R^ representa um grupo metilo,

Rç,, R^ e E? têm as significações anteriores, bem como os seus sais de adição com os ácidos f arrua ce uti ca mente aceitáveis.

Entre os medicamentos preferidos de acordo com a invenção, devem citar-se muito especialmenteí

- trans (6,7> 8,9-tetraidro-5-tnetoxiiniidazo /l,2-a/ quinaxolin-2-il 2-clorociciopropilmetanona,

- trans 2-(6-etil 7-metoxi p-metil imidazo /1,2-a/ pirimidin-2-oil) ciclopropano carboxilato de etilo,

- trans 2-(6,7, 8,9~tetraidro-5-«iQtoxiiruidazo /l,2-a_/ quinazolin-2-oil) ciclopropano carbonitriio,

- trans (6-etil 7-metoxi limida£O /i,2-a/ pirimidin-2-il) 2-metil ciclopropilmetanona,

- (6,7, 8,9-tetraidro 5-n:etoxiimidazo ZX,2-a7 quinazoLin-2-il)

1-metil ciclopropilmetanona, assim como os seus sais faruia ceuticamente aceitáveis.

o

Estes medicamentos têm aplicação, por exempl no tratamento das perturbações da memória, em particular em geriatria, das perturbações da senescência cerebral. .>lguns produtos podem ser utilizados também no tratamento da obesidade e como tranquilizantes menores no tratamento de certas agitações ou irritabilidade.

s dose usual, variável conforme o produto utilizado, o paciente em tratamento e a perturbação em causa pode ser, por exemplo, de 0,1 mg a 200 mg por dia, por via oral.

Os produtos com a fórmula (l), bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados para preparar composições farmacêuticas que os contêm como princípio activo.

Gomo medicamentos, os derivados com a fórmula (i) e os seus sais de adição com os ácidos f .arma ceut icamente aceitáveis podem ser incorporados em composições farmacêuticas destinadas à via digestiva ou parentética.

Estas composições farmacêuticas podem ser, poi¹ exemplo, sólidas ou líquidas o podem ter as formas f^rmace ticas correntemente utilizadas em medicina humana, cu o por exemplo comprimidos simples ou arageifiçados, cápsulas, granulados, supositórios e preparações injectíveis; são preparadas pelos processos de uso corrente. 0 ou os princípios acervos podem ser nelas incorporados em excipientes utilizados correntemente nestas composições farmacêuticas, por exemplo talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não, corpos gordos de origem animal ou vegetal, derivados parafínicos, glicóis, diversos agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes e os conservantes .

1.3

a invenção, f ina lmente, tem como ob.jecto, corno produtos novos e designadamente como produtos inrermédios necessários pura a preparação dos produtos com a fórmula (l)í - os produtos com a fármula (li):

tem as significa hidrogénio ou um carbono, (VI):

ões anteriores, radicai i uilo na qua1 R^ * R^, ^6 θ ”

R* representa um a tomo de que contem 1 a 5 átomos de - os produtos com a fórmula

na qual R^, R^, Ν θ ^{as s}^S^n::í-í’^ica9°^es anteriores

- os produtos com a fórmula (V):

na qual P » hjp ^5’ ^6 ^e têm ^as significações anteriores

Os produtos com a fórmula (iii) podem ser preparados conforme indicado na patente britânica N5 2 128 989)3

Os exemplos que se seguem descrevem a invenção sem contudo a limitar.

Exemplo 1J trans 2-(6-etil 7-metoxi 5-metilinidazo /l,2-a7 pirimidin-2-oil) ciclopropano carboxilato de etilo.

Fase As (6-etil- 7-metoxi- 5-metilimidazo /l,2-a/ pirimidin-2-il) vinil metanol.

Adicionam-se lentamente, a 0°C, em atmosfera inerte, 55 ctn de uma solução molar da brometo de vinil magnésio a 8 g de 6-etil 7-metoxi 5-metilimidazo /1,2-/7 pirimidino

-2-carboxaldeído em solução em 300 cr,r de tetraidrofuxano 0 Agita-se durante 3 horas à tempe.ratura ambiente, suspende-se a reacçço por meio da ..dição de urna solução aquosa de cloreto de amónio e extrai-se com clorofórmio. Lava-se a fase organica cora agua, seca-se e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Depois de purificação por meio de cromatografia sobre sílica (eluente: clorofórmio-metanol), obtêm-se 6,89 g de produto esperado. F = 118-121°C.

Espectro IV (KBr):

3140, 2980, 2870, 1635, Ι46υ, 13,0, 1260, 1155, 1030 e 990 cm

Ease B: (6-etil 7-metoxi 5-metilimidazo /I,2-&7 pirimidin.S-il vinil metanona.

Adicionam-se 15 g de dióxido de manganês a

6,8 g de produto obtido na fase a en; solução ern 500 cm'* de clorofórmio e aquece-se durante 1 hora en; refluxo. Filtra-se a quente o meio de reação sobre sílica e evapora-se atê secagem a fase orgânica sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por meio de cromatografia sobre sílica (eluente: cloru fórmio-metanol e obtêm-se 3,54 g de produto esperado. F=151-152°C.

Espectro IV (KBr):

3140, 3020, 2970, 2960, 2875, 1670, 1640, 1460, 1385, 1315, 1260, 1155, 990, 925 e 770 cm¹.

Fase Ci trans 2-(6-etil 7-metoxi 5-metilimidazo /1,2-/7 pirimidin-2~oil) ciclopropano c irboxilato de etilo.

xidicionaiu-se à temperatura ambiente 0,4 g de dimetilsulfuranilideno acetato de etilo (preparado peio processo descrito por G. Payne, J· θ-rg Chem. (1967), (ll),

3351) ®^B> solução em 20 cm de clorofórmio a uma solução que 3 compreende 0,5 g de produto preparado na fase B em 25 cm’ de clorofórmio. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, filtra-se sobre sílica eluindo com clorofórmio. Evapora-se sob pressão reduzida, cristaiiza-se o resíduo na mistura clure to de tne tileno-óter etílico o obtêm-se 0,63 g de produto esperado.

Operando conforme indicada nas fases .1 e B exemplo 1, prepararam-se os produtos seguintes:

- (6, 7, 8, 9-úetraidro 5-metoxiimidazo /l,2-a/ quinazolin-2-il) vinil metanona,

- (6-etil 7-metoxi 5-metilimidazo /í,2-a7 pirimidin-2-il) propen-l-il metanoncí,

- (6,7,8, 9-tetraidro 5-metoxiimidazo /X,2-a/ quinazolin-2-il) propen-2-il metanona,

- (6, 7, 2, 9-tetraidro 5-metoxiimidazo /5,2-/7 quinazolin-2-il) propen-1 il metanona.

Operando conforme indicado ne fase C do Exemplo 1, prepararam-se os produtos dos exemplos seguintes:

Exemplo 2: trans 2-(c-etil 7-metoxi 5-metilimidazo /l,2-a/ pirimidin-2-oil) /fr-metil ciclopropano carboxila to de etilo.

Exemplo 3: trans 2-(6, ,8,9-tetraidro p-metoxiimidazo /1,2-a/ quinazolin-2-oil) 2-rnetil ciclopropano carboxilato de etilo.

Exemplo 4: (6,7,8,9-tetraidro 5-tjie,toxiifnídazo /l,2-a/ quinazo· lin-2-il) l-metil ciclopropil metanona.

Adicionam-se 5 cm' de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 12,5h a uma suspensão que compreende 1 g de (6,7, θ, 9-tetraidro 5-metoxiimidazo /5,2-/7 quinazolin-2-il), g de iodeto de trimetiloxosulfónio e 200 mg de brometo de q tetrabutilamónio em 30 cm'' de cloreto cie metileno. Aquece-se durante 3 horas em refluxo, separa-se por decantação a fase orgânica, lava-se esta fase com agua, seca-se, elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida, e, em se_cuida, cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: cloreto de meuileno). separa-se por decantação a fase organica, lava-se esta fase com agua, seca-se e elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: cloreto de metileno-acetato de etilo 9-l) e obtêm-se 0,45 g de produto esperado.

Exemplo 5: trans (6-etil /metoxi 5-metilimidazo /l,2-a7 pirjmidin-2-il) 2-metil ciclopropil metanona.

- 17 · _kr «TF?

Adiciona-se 2,2 g de (6-etil 7-metoxi 5-metilimidazo /T,2-a7 pirimidin-2-il) propen-l-il metanona numa solução de metileto de dimetilaminofeniloxosulfónio preparada a partir de 2^76 g de tetrafluoroborato de dimetilaminometilfeni loxosulfónio e 306 mg de hidreto de sódio a 80$ em 20 cm¹ de dimetilformamida pelo processo de C. Johnson e E. Janiga,

J. áfi· SlfiS* Soc. (1973), 22, (23), 7692). Agita-se durante 3 hora à temperatura ambiente, dilui-se com 100 cnr de acetato ' ¹ ' <· etilo, lava-se com água, seca-se e evapora-se para obter um óleo que cristaliza em óter. Obtêm-se 1,2 g de produto esperado.

Exemplo 6« trans (6,7«8,9-tetraidro 5-metoxiimidazo /Ϊ,2-a7 ^Ítlhazolin-g-ll) 2-clorociclopropll metanona.

Adicionam-se 514 mg de (6,7,8,9-tetraidro

5-metoxiimidazo /l,2-a7 quinazolin-2-il) vinil metanona numa solução de oloremetileto de dimetilaminofeniloxosulfónio preparado a pattir de 684 mg de dimetilaminoclorometilfenilsulfoximina obtido pelo processo descrito por C. Johnson e E. Janiga, J. Am. Chem. Soc. (1973), 95, 23, 7692) em 6 cnr de dimetil formamida. Agita-se durante 3θ minutos à temperatura ambiente, dilui-se com água, extrai-se com acetato de etilo e obtêm-se, depois de cromatografia, 280 mg de produto esperado.

Exemplo 7» ácido trans 2-(6,7,8,9-tetraidro 5-metoxiimidazo

Tl.2-a7 quinazolin-2-oil) ciclopropano carboxilico.

Adiciona-se 1 g de hidróxido de potássio em Solução em 10 cm^ de água a 2,88 g de trnas 2-(6,7,8,9-tetraidro 5-metoxiimidazo /l,2~a7 quinazolin-2-oil) ciclopropano carboxilato de etilo obtido como no exemplo 1 a partir do (6,7,8,5¹-tetraidro 5-metoxiimidazo /l,2-a7 quinazolin-2-il) vinil metaO nona em solução em 40 cin de metanol. Aquece-se a mistura a® 40°C durante 2 horas, adicionam-se 5θ cm^ de água, elimina-se O metanol sob pressão reduzida. Lava-se a solução aquosa com

cloreto de metileno, adiciona-se ácido clorídrico 2N até se atingir um pH 3. Filtra-se o precipitado, lava-se com água, seca-se e recuperam 2,1 g de produto esperado.

Exemplo 8> ácido trans 2-(6-etil 7-matoxi 5~metillmidazo /1,2Wirimidin-2-oil) ciclopropano carboxílico.

Opera-se como ne nxemplo 7 a partir dos produto» correspondentes e obtém-se o produto esperado.

Exemplo 9 » trans 2-(6,7.8,9-tetraidro 5-metoxiimidazo /l,2-a/ quinazolin-2-oil) ciclopropano carboxamida.

Adicionam-se 1,5 g da carbonildiimidazole a g de ácido trans 2~(6,7, θ,9-tatraidro b-metoxiimidazo /jL,2-a*' quinazolin-2-oil) ciclopropano carboxílico em suspensão em 3 cm de dimetilformamida. Aquece-se a mistura durante 3 horas a 50°C, arrefece-se, submete-se à passagem de bolhas de amániaco durante 2 horas e aquece-se novamente durante 2 horas 0 3 a 5© C. Dilui-se com 15θ cm de água o meio de reacção, filtr^ -se e obtêm-se 1,62 g de produto esperado.

Kf

-Si

Exemplo lOt trans Ν,Ν-djmetil 2-(6,7»8,9-tetraidro 5-metoxi imidazo /l,2-a/ quinazolin-2-oil) ciclopropano carboxamida.

Operando como no exemplo 9 a partir dos produtos apropriados, obtám-se o produto esperado.

Exemplo lll trans 2-(6,7,8,9-tetraidro 5-metoxiimidazo /1,2-aZ quinazolin-2-oil) ciclopropano carbonitrilo.

Adicionam-se lentamente 1,5 g de anidrido trifluoroacético a 1,6 g de trans 2-(6,7, θ, 9“'fcct*'^aidro 5-metoxiimj dazo ,/í,2“a7 quinazolin-2-oil) ciclopropano carboxamida em so3 lução em 25 cm de diclorometano e agita-se durante 15 minutos à temperatura ambiente. Lava-se com água, elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida e cristaliza-se o resíduo em éter.

Obtêm-se 1,25 g de produto esperado.

Os rendimentos, microanálises, pontos de fusão β análises espectrométricas dos exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 β 11 estão indicados no quadro I a seguir.

ContinuaçSo Quadro

OJ	CM	00
-4-		vo	vo
un		VO	cn
r4		rd	—í
·*		•k	ak
m	0	0	00
cn	CO	-4	in
<0	rd	CM	-4
H	rd	CM	i-i
·»	·»	at	»
un	0	0	in	O
VO	r-f	-4	-4	í>
VO	CM	cn	m	rd
H	rd	CM	i-i	rd
•k	·.	«k	»k	•k
0	-3*	0	CM	0
cn	0	cn	-4	0
rd	cn	rd	VO	CM
cn	l-i	cn	1—1	i-i
un	CM	rd	O
00	00		00
*.	•k		—
cn	cn	00	co
H	H	H	H
m	-4·	4·	σ.
<0	VO	-4	-4
·*		—	•k
m	in	m	<n
0	Ov	m	0
-4	H	oo	0
*	*	•k	•k
cn	O\	-4	m
m	m	VO	vo
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cn	0	-4	CM
Ά	CM		cn
τ>	cn	vo	cn
H	•>k	l-i	«k
ffl	cn	ffl	VO
m	0	VO	cn
r4	cn	H	CM
O		O

1—1	m
CM	0
CM	CM
I	I
O	cn
CM	O
CM	CM

-4	CM
cn	cc

ffl 21 ffl,

8* ^§ ffl ffl ffl

Φ

2!

rd rd

Exemplo 12:

Prepararam-se comprimidos corres pondentes à formulação seguinte:

- Trans (6,7, 8,9-tetraidro 5-metoxiimidazo /1,2-3.7 quinazolin-2-il) 2-clorociclopropil metanona.................... 20 mg

- Excipiente para um comprimido terminado em ........ 150 mg (Composição do excipiente: lactose, amido, talco, estearato de magnésio).

Exemplo 13?

Prepararam-se comprimidos corres pondentes à formulação seguinte:

- Trans 2-(6-etil 7-metoxi 5”™etilimidazo -2-oil) ciclopropano carboxilato de etiio

- Excipiente para um comprimido terminado (Composição do excipiente: lactose, amido, de magnésio).

piritnictin........... 20 mg em *...... 150 irg talco, estearato

A CTIVIBa D E F, TtHa COLOCtICA

A afinidade dos compostos para os receptores das benzodiazepinas foi avariada por meio da uti

O lização de um radioligang £ H7 flunitrazepam e o método de Squires e Braestrup (Nature, 1977, 2.66, 732) modificado.

Os valores indicados no quadro

II abaixo são as concentrações nanomolares do produto experimentado que inibem numa proporção de 5θΛ ligação específica de 0,6 nonomoles de £ Π? flunitrazepam em preparações de membranas de cérebros anteriores de ratos /{GI θ) em nanomolesJ7°

Quadro II

Exemplo	Ligação	aos receptores CI^Nm 30
1		360
⁴		6300
i i ⁵		1780
6		18O
11		1000
R ώ I V 3	h D I C	1 Ç 0 L a

na qual R„ e R , iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear que contém 1 a 8 átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo cicloalquilo que contém 3 a 7 átomos de carbono, um grupo alcenilo linear que contém 2 a 5 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo que contém 3^7 átomos de carbono, um grupo aralquilo que contém

a 15 átomos de carbono ou íi e

R formara era conjunto uai grupo alquileno que contem 3 um dos grupos mencionados «átomos de carbono, podendo cada cima ser substituído por um ou mais grupos alquilo que contém 1 a 5 átomos de carbono,

X representa um átomo de oxigénio ou enxofre,

R^ representa um grupo alquilo linear que contém i a 5 átomos de carbono,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo que contém 1 a 5 átomos de carbono,

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo que contém 1 a 9 átomos de carbono,

R? representa um átomo de hidrogénio, um grupo alc,uilo que contém 1 a 5 átomos de carbono, um gru o fenilo, ura átomo de halogêneo, um grupo hidroxicarbonilo, um grupo alcoxicarbonilo que contém 2 a 5 átomos de carbono, um grupo cieno, um grupo amido, um grupo mono ou dialquilamido cujos radicais alquilo contém 1 a 5 átomos de carbono, entendendo-se que peio menos um dos grupos R , Rx e R„ não representa um átomo de hidrogénic, 5 ^c 7 bem como dos seus sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos, caracterizado por se fazer reagir um produto com a fórmula (lil):

(III) na qual R₂, R^, R^ e X têm as significações com o derivado organometálico de um produto anteriores, quer com a fórmula (XV) :

Μ

(ιν) na qual M representa uni átomo cie metal alcalino, como lítio ou um resíduo -MgHal,no qual nal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, R^ tem a significação anterior e R* represente um átomo de hidrogénio ou ura grupo alquilo que contem 1 j 5 átomos de carbono, para obter um produto com a fórmula (II):

CH

(II) na qual R„, R„, R, , X, R,- e R» têm as significações anterio· 2 3 4 6 7 res, em seguida oxidar-se o produto com a fórmula II assim obtido, para se obter o produto coro fórmula (i )i

(I,) pretendido na ·ρι_.Ί R₂, R , R^, R^ θ R*? têm as significações anteriores, correspondente a um produto com a fórmula (l) na qual R₂, R^, R^, Rg e X têm as significações anteriores,

R^ representa um átomo de hidrogénio e R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo a1-uilo que contém 1 & 5 átomos de

2±>

carbono produto esse coro a fórmula (I ) _sue se pode saiificar, se for caso disso, quer com o derivado organometálico de um produto com a fórmula (Vil):

M-C=CH-R (¥11) na qual M representa um átomo de metal alcalino como litio ou um resíduo -Mg-Hal, no qual Hal representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, e íi^ têm as signiJicações anteriores, para se obter um produto com a fórmula (Vi):

CH

em seguida oxidar-se o produto com a fórmula (Vi) assim obtido para se obter um produto com a fórmula (V)í

na qual R₂, Ry Ry Ry Rg θ X têm as significações anteriores em seguida fazer-se reagir este produto com um agente de ciclização apropriado, susceptível também de introduzir o grupo

CH-R? ao nível da ligação vinílica, para se obter um procuco com a formula (l_D)í .D

(I_s) na qual R^, R^, R^> R^, R^ e λ têm as significações anteriores e Rç, representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo um grupo alquilo que contém 1 a 5 átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo que contém 2 a 5 átomos de carbono ou um grupo fenilo, produto esse com a fórmula (ΐθ) que se isola, e, se se desejar, salifica ou então no caso de R”_m representar um grupo alcoxicarbonilo, submeter-se a uma hidrólise para se obter um produto com a fórmula (i )i

COOH (ΐβ) na qual R^, R^, R^, R^, R^ e X têm as significações anteriores que se isola, e, se se desejar, -salifica ou então, se for caso disso , se faz reagir o referido produto com a fórmula (ip) com uma amina com a fórmula (VIII):

H-N

(VIII)

-28na qual Ra e R*

carbono, para se obter um produto com a fórmula (i )s C

(Ij ^r3>

R'a, ê X têm às significações

R.

3» , anteriores, que se isola, e, se se desejar, se salifica ou então, se for caso disso desidratar-se o produto com a fórmula (ίθ) na qual Ra e R’a representam um átomo de hidrogénio, para se obter o produto com a fórmula (I _Λ) í na qual R^,

<h>

pretendido na qual R₂, R^, E^, R , R^ e X têm as significações anteriores, que se isola, e, se desejar, se salifica.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:

a) a reacção do produto coa a fórmula (IIl) com o derivado orq nometálico de um produto com a fórmula (IV) ser efectuada em condições anidras, num solvente orgânico, como por exemplo tetraidrofurano,

b) a oxidação do produto com a fórmula (li) ser efectuada com bióxido de manganésio,ácido nitrico, cloreto fórrico ou óxi do de cromo, na presença de piridina ou ainda pelo método de Oppenauer, ou, finalmente, por meio de desihidrogenação na presença de um catalisador com base em cobre,

c) a reacção do produto com a fórmula (líl) com o derivado organometálico de um produto com a fórmula (VII) ser efectuada em condições anidras, num solvente orgânico como tetrahidrofurano,

d) a oxidação do produto com a fórmula (Vi) ser efectuada com bióxido de manganésio, ácido nítrico, cioreto fórrico ou óxido de cromo, na presença de piridina ou cinda peio meto do de Oppenauer, ou finalmente, por meio de deshidrogenação na presença de um catalisador com base em cobre,

e) quando se pretende obter um produto com a fórmula (l^) na qual R_ representa um grupo alquilo que contém 1 a 5 átomos de carbono, R^ representa um átomo de hidrogénio e R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que contém 1 a 5 átomos de carbono, a ciclização ser efectuada vantajosâmente por meio de um iodeto de crialquiloxosulfénico, operando no seio de um dissolvente orgânico como dimetilformamida ,

f) quando se deseja obter um produto com a fórmula (ΐ-θ) na qua

R representa ut átomo de hidrogénio, R, representa um radi 5 _λ cal alquilo que contém 1 a ρ átomos de carbono e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que contêm a 5 átomos de carbono, a ciclozação ser efectuada vantajosamente por meio de um tetrafluoroborato de dirnetilaminoaJ_ quilfeniloxisulfónico, operando no seio de um dissolvente orgânico cotf.o dimetilformamida,

;) quando se deseja obter um produto con; a fórmula (l ) na B qual R^ representa um átomo de hidrogénio e R” representa um agrupamento alcoxicarbonilo ou um grupo ienilo, a cicli·)zação ser efectuada vantajosarnente por meio de um acetato de alquilo de dimetilsulfuranilideno ou de um anião de ben+ zildimetilsulfónico operando no seio de um dissolvente orgânico como clorofórmio,

h) quando se deseja obter um produto com formulei (Xg) na qual Rç, representa um étomo de hidrogénio e k? representa um átomo de halogéneo, a ciclização ser efectuada vuntajosamente por meio de um halogenometileto de dimetilaminofeniloxosulfónio, operando no seio de um dissolvente orgânico como dimetilformamida,

i) a hidrólise do produto com a fórmula (ig) na qual R repre senta um radicai alcoxicarbonilo ser efectuada por meio de um hidróxido alcítlino como hidróxido de sódio,

j) a reação do produto com a fórmula (l_) cor,; a amina com a

D formula (VIII) ser efectuada no seio de um solvente orgâni-j co anidro na presença de carbonildiimidazole,

k) a deshidratação do produto com a fórmula (l„) ser efectuada por meio de um anidrido de acido forte como ο ·ηί ι i-Jo de acido trifluoroacético no seio de um dissolvente orgânico como diclorometano.

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se utilizar à partida um produto com a fórmula (IV) na qual R.^ representa um átomo de hidrogéuo ou um grupo metilo e R’? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

- 4& -

Claims

Processo de acordo com as reivindicações 1 t » >-*» ou 2, caracterizado por se utilizar à partida um produto com a fórmula (Vil) na qual k„ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, o agente de ciclização que ss faz reagir com o produto com a fórmula (v) ser escolhido de forma que possa introduzir o grupo CH-R? representa um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro, um grupo metilo, um grupo etoxicarbonilo, e se utilizar, se for caso disso, um produto com a fórmula (VIII) na qual Ra e R’o, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar u partida um produto com a fórmula (líl) na qual P, e k.₃, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical metilo ou etilo, ou e R formam, conjuntamente um grupo butileno,

X representa um átomo de oxigénio ou enxofre, R^ representa um grupo metilo.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obter mu dos produtos seguintes:

-trans-(6,7, 8, 9-tetrahidro-5-metoxiiniid&zo-_i/l, 2-^-^αίηοζο1±η-2-il-2-clorociclopropiImetanona,

-trans-2-(6-etil 7-metoxi-5-netilimidazo-/!, 2-a/ -pirimidin-2-oil)-ciclopropano-carboxilato de etilo,

-trans-2 - (6,7,8,9- te trahidro-5-κθ toxi imidazo-/!, 2-a_7-quin az οΙ in-2-oil)-ciclopr opa no-carboni trilo ,

-trans-(6-e til 7-nie toxi -5-me til imidazo-/!, 2-a^7-pirimidin-2-ii)

-2-metil-ciclopropilme tanona,

-(6,7, 8,9-tetrahidro-5-njetoxiimidazo-/T, 2-£7-quin&zolin-2-il) -1-metil-ciclopropilmetanona, bem como os seus sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos.

- 7^& Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como princípio activo pelo menos um dos compostos com a fórmula (l), quando preparado de acordo com a reivindicação 1, ou peio menos um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sob uma forma destinada a esta aplicação.

- S^!-^: Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como princípio activo pelo menos um dos compostos com a fórmula (i), quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 2 a p, pelo menos um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sob uma forma destinada a esta aplicação.

Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como princípio activo pelo menos um dos compostos com a fórmula (X), quan do preparado de acordo com a reivindicação 5, ou pelo menos um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sob uma forma destinada a esta aplicação.

a requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Gr~-13retanha em 27 de

Maio de 1987, sob o n? 87-12466.

Lisboa, 26 de Lzio de 1988

RESUMO

PROCESnO P.de, ,. ΡκζΡ,.κ.,,~Ο JE i'V. ; P.JJ.. ζΟ/ϊ, 2-a /ΡΪλΪΕΧΕΙΝ. E BOo ú'5Ub ba. Iiⁿ invenção refere-se a um processo para a preparação de novas imidazo/ϊ,S-a/pirimidinas con· a fórmula (i) :

assim como os seus sais de adição com os orgânicos, que compreende fazer~se reagir fórmula (lll):

ácidos minerais ura produto com ou a

CHO (III) quer com o derivado organometálico de uru produto com a fórmula (IV):

para obter um produto com a fórmula (ll):

em seguida oxidar-se o produto com a fórmula II assim obtido, para se obter o produto com a fórmula (i^).

produto esse com a fórmula (i) que se pode salificar, se for caso disso, quer com o derivado organometólico de utn produto com a fórmula (Vil):

R

M-C=CH-R, (VII) para se obter um produto com a fórmula (Vi)i (VI) em seguida oxidar-se o produto com a fórmula (Vl) assim obti do, para se obter um produto com a fórmula (v)s (V) em seguida se fazer reagir este produto com um agente de cicli zação apropriado, susceptível também de introduzir o grupo CH-R^ ao nível da ligação vinílica, para se obter um produto com a fórmula (i_ri):