JPH02145589A - ２０，２１‐ジノルエブルナメニンの新規の１７‐硫黄誘導体、それらの製造方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

２０，２１‐ジノルエブルナメニンの新規の１７‐硫黄誘導体、それらの製造方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物

Info

Publication number
JPH02145589A
JPH02145589A JP1257994A JP25799489A JPH02145589A JP H02145589 A JPH02145589 A JP H02145589A JP 1257994 A JP1257994 A JP 1257994A JP 25799489 A JP25799489 A JP 25799489A JP H02145589 A JPH02145589 A JP H02145589A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
formulas
compound
tables
mathematical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1257994A
Other languages
English (en)
Inventor
Francois Clemence
フランソワ・クレマンス
Jean-Luc Haesslein
ジャンリュク・エスラン
Claude Oberlander
クロード・オベランデ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPH02145589A publication Critical patent/JPH02145589A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ この発明は、２０．２１−ジノルエブルナメニンの新規
の１７−硫黄誘導体、それらの製造方法及び得られる新
規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを
含有する製薬組成物に関する。
［発明の詳細な説明］ この発明は、次式（■）： （式中、Ｒ３及びＲ２は同一であっても異なっていても
よく、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を
有するアルキル若しくはアルコキシ基、ヒドロキシル基
、トリフルオルメチのいずれかを表わす） の化合物（この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ
又は光学活性体の形にある）並びにその無機又は有機酸
付加塩にある。
式（１）の化合物中、３位置の水素原子及び１６位置の
水素原子はそれぞれα又はβ配置にあることができ、こ
れがｃｉｓ及びｔｒａｎｓジアステレオマーの存在を決
定する。また、　１４位置のヒドロキシル基もα又はβ
形にあることができる。
Ｒ，及びＲ２がアルキル基を表わす場合、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基であるのが好まし
いが、しかしこれらの置換基はまた、ｎ−ブチル、イソ
ブチル又はｎ−ペンチル基を表わすこともできる。
Ｒ，及びＲ２がアルコキシ基を表わす場合、メトキシ又
はエトキシ基であるのが好ましいが、しかしこれらはま
た、プロポキシ、インプロポキシ又は線状、第２若しく
は第３ブトキシ基を表わすこともできる。
Ｒ３及びＲ３がハロゲン原子を表わす場合、塩素原子で
あるのが好ましいが、しかしこれらはまた、弗素、臭素
又は沃素原子を表わすこともできる。
式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加塩は、例えば次
の酸から形成された塩であることができる：塩酸、臭化
水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸
、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀
酸、酒石酸、拘構酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラ
ギン酸、アルコルビン酸；メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、プロパンスルホン酸のようなアルカンモノス
ルホン酸；メタンジスルホン酸、ａ、β−エタンジスル
ホン酸のようなアルカンジスルホン酸；ベンゼンスルホ
ン酸のようなアリールモノスルホン酸；及びアリールジ
スルホン酸。
より特定的には、本発明の主題は、Ｒ９及びる前記の式
（Ｉ）の化合物にある。
本発明の主題は、より特定的には、実施例に記載した化
合物、特に次の名称の化合物にある：（±）　２０．２
１−ジノル−１７−チアエブルナメニン＝１４（１５Ｈ
）−オン及びその無機若しくは有機酸付加塩、特にフマ
ル酸塩； 又は （１４α、１６α）（±）　１４．１５−ジヒドロ−２
０，２１−ジノル−１７−チアエブルナメニン−１４−
オール。
また、本発明の主題は、式（１）の化合物の製造方法で
あって、次式（ＩＩ）： （式中、Ｒ，及びＲ２は前記の意味を持つ）の化合物に
次式（Ｉｎ）又は　（Ｉｎ’）：の化合物を得て、この
式（ＩＶ’）の化合物を自然に環化させて次式（■）： ｃＨｔ　−ＣＯＯＲ ＲＯ，Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＣｌ　　　　　　　（ＩＴ
Ｉ　’）（式中、Ｒは１又は２個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす） の酸クロリドを作用させて次式（ＩＶ）：の化合物にし
、この式（Ｖ）の化合物を環化させて次式（Ｖｌ）： の化合物を得て、この式（ＩＶ　）のジスルフィドに還
元剤を作用させて次式（ＩＶ’）： ０ＯＲ （式中、Ｘｅは対イオンを表わす） の塩にし、この式（Ｖｌ）の塩を ・還元して次式（■）： Ｃ００Ｒ （式中、２個の水素はｃｉｓ位置にある）の化合物を得
て、この式（■）の化合物を塩基性媒体中で環化させて
、式（Ｉ）において子と　１６位置の水素原子が互いに
ついてｃｉｓ位置にあり且つｎが０である化合物に対応
する式（ＩＡ２）の化合物を得るか、 又は ・環化させて次式（■）： あり、３位置の水素原子と　１６位置の水素原子が互い
についてｔｒａｎｓ位置にあり且つｎがＯである化合物
に対応する式（Ｉ　Ａりの化合物を得るか のいずれかであり、 所望ならばこの式（Ｉ　Ａ２）及び（■Ａ□）の化合物
を還元して、 且つｎがＯである化合物に対応する式（１，）及び（１
、２）の化合物 又は の化合物にし、この式（■）化合物を還元し且つｎが０
である化合物に対応する式（ｒ　ｃ＋）及び（Ｘ　ａＳ
）の化合物 にして、 所望ならば式（１，）及び（ｒａｔ）の化合物をであり
且つｎが０である化合物に対応する式（ｒ　ｏ＋）及び
（Ｉａｔ）の化合物を得て、所望ならば式（Ｉ　Ａ２）
、（ＩＡ２）、（１、２）、（Ｉ　ａｓ）、（Ｉ　、２
）、（Ｉ　ｃａ）、（ＩＩ）１）及び（Ｉ　ｔ、＊）の
化合物に酸化剤を作用させてｎが１又は２である対応す
る化合物を得て、 所望ならば得られた式（Ｉ）の全ての化合物に無機又は
有機酸を作用させて対応する塩を得ることを特徴とする
前記製造方法にも関する。
本発明の好ましい実施条件において、上記の方法は以下
の態様で実現される： ・式（ＩＩＩ　）の化合物においてＲは好ましくはメチ
ル基である。
・式（ＩＶ　）の化合物を得るためには、操作を炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような
塩基及び相間移動剤、特に臭化テトラブチルアンモニウ
ム又は硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で実
施する。
・式（ＩＶ　）のジスルフィドの還元剤はトリフェニル
ホスフィンである。この操作はモノグリム−水混合物又
はジグリム−、テトラヒドロフラン−若しくはジオキサ
ン−水混合物の存在下で実施される。
・式（Ｖ）の化合物の式（■りの化合物への環化はオキ
シ塩化燐によって実施される。従って、＞（ｅは塩素イ
オンを表わす。
・式（Ｖｌ）の化合物の式（■）の化合物への還元はメ
タノールの存在下で硼水素化ナトリウムを用いて実施さ
れる。
・式（■）の化合物の塩基性媒体中での環化は対応する
アルコラード／アルコール混合物、例えばエタノール／
ナトリウムエチラート混合物又はメタノール／ナトリウ
ムメチラート混合物によって実施される。
・式（Ｖｌ）の化合物の式（■）の化合物への環化は塩
酸によって実施され、式（■）の化合物の還元は酢酸の
存在下で硼水素化ナトリウムによって実施される。
・式（Ｉ　Ａ２）又は（ＩＡ□）の化合物の式（ＩＩ２
）又は（Ｉ　、２）或いは（Ｉ　Ｃ，）又は（ＩＣ□）
の化合物への還元は水素化物又は混合水素化物、例えば
リチウムとアルミニウムとの混合水素化物、ナトリウム
とアルミニウムとのジエチル水素化物、水素化ジイソブ
チルアルミニウム又は硼水素化ナトリウムによって実施
される。式（工２）又は（Ｉ　１２）の化合物を得るた
めには操作な０℃において実施し、一方、式（■。２）
又は（Ｉ　Ｃ２）の化合物を得るためには操作を好まし
くは周囲温度において実施する。
用いられる脱水剤は、触媒量の塩酸、臭化水素酸、硫酸
、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸の
ような酸である。
・式（Ｉ）においてｎが０である化合物を酸化してｎが
１又は２である化合物にするためには、ｍ−クロル過安
息香酸、モノ過フタル酸マグネシウム又は過沃素酸ナト
リウムが用いられる。
・式（Ｉ）の光学活性形の化合物は、慣用の方法に従っ
てラセミ体を分割することによって製造することができ
る。
本発明はまた、式（Ｉ）においてｎが１又は２である化
合物の別の製造方法にも関する。この方法は、式（Ｉ　
、２）及び（１，□）のｎが０である化合物に酸化剤を
作用させてｎが１又は２である対応する化合物を得て、 所望ならばこの化合物を還元してｎが１又は２式（Ｉ　
、２）及び（１，）の化合物を得るためにである対応す
る化合物にして、 である化合物を脱水してｎが１又は２であり且ことを特
徴とする。
この別法において、式（Ｉ　ＡＩ）及び（Ｉ　Ａｔ）の
化合物に対応するｎが１又は２である化合物の変換は、
一連のｎがＯである化合物における対応する変換と同じ
条件下で実施される。
前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有
用な薬理特性を有する。
これらは鎮痛特性を有し、また、有用な抗低酸素及び抗
虚血神経保護特性をも有する。
また、ある種の化合物は有用なヌードローブ（ｎｏｏｔ
ｒｏｐｉｃ）特性（抗健忘作用及び中隔コリン作動損傷
後の記憶欠陥からの回復）、抗抑うつ、神経保護、抗低
酸素及び抗虚血特性をも示す。
これらの特性が治療にこれらの化合物を使用することを
正当化し、本発明の主題はまた、薬剤としての、前記の
式（１）の全ての可能なラセミ体又は光学活性異性体の
形にある化合物並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容で
きる無機又は有機酸付加塩にもある。
より特定的には、本発明の主題は、薬剤としての、Ｒ３
及びＲ２が共に水素原子であり且つ基であることを特徴
とする前記式（Ｉ）の化合物にある。
本発明の主題は、より特定的には、薬剤としての下記の
名称に相当する式（Ｉ）の化合物＝（±）　２０．２１
−ジノル−１７−チアエブルナメニン−１４（１５Ｈ）
−オン、 （１４α、１６α）（±）　１４．１５−ジヒドロ−２
０，２１−ジノル−１７−チアエブルナメニン−１４−
オール並びにそれらの製薬上許容できる塩にある。
本発明の主題である薬剤は、筋肉痛、関節痛、神経痛、
歯痛、偏頭痛、帯状痢疹の治療に用いることができ、ま
た、感染性又は熱性状態における補足的治療薬としても
用いることができる。
これらはまた、低酸素又は虚血に起因する大脳機能不全
並びに記憶及び注意の障害の治療に用いることもできる
。また、これらは抗抑うつ剤として用いることもできる
。
本発明は、前記薬剤を活性成分として含有する製薬組成
物にも及ぶものである。
これら製薬組成物は、経口若しくは直腸経路で、非経口
で、又は皮膚及び粘膜上への局部的適用による局所経路
で投与することができる。
これら組成物は固体状又は液状であることができ、ヒト
の医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば無味錠剤、
糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、
クリーム、ゲル及びエーロゾル製剤の形であることがで
きる。これらは、慣用の方法に従って製造される。活性
成分はこれら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例え
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒ
クル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体
、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保
存剤と共に配合することができる。
通常の薬量は使用する化合物、治療される患者及び対象
とする病気に応じて変化するが、例えば成人に対して経
口投与する場合には、１日につき１０ｍｇ〜２ｇの範囲
であってよい。
最後に本発明の主題は新規の産業用化合物として、特に
式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中間体化合物としての
、式（ＩＶ　）、（ＩＶ’）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（Ｖ
ｌｌ）及び（■）の化合物にある。
本発明の出発時に用いられる式（ＩＩ）の化合物の内の
あるものは公知である（例えば、「ケミカル・アブスト
ラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　Ｊ
　。
９２１２８８２１に引用されたソ連国刊行物ｒＴｒ、　
Ｍｏ５ｋ。
Ｋｈｉｍ、　Ｔｅｋｈｎｏｌ、　Ｉｎ５ｔ、　ｉｍ、　
Ｄ、　１．　ＭｅｎｄｅｌｅｅｖａＪ（１９７７）　、
　９４．９−１９を参照されたい）。
公知でない式（ｎ）の化合物は、例えば下記の方法によ
って製造することができる。
次式（Ｂ）： （式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を持つ）のトリプタ
ミンの誘導体に塩化クロルアセチルを作用させて次式（
Ｃ）： の化合物を得て、この式（Ｃ）の化合物にチオ硫酸ナト
リウムを作用させて次式（Ｄ）：の化合物を得て、この
式（Ｄ）の化合物を例えば水素化アルミニウムリチウム
によって還元して目的の式（ＩＩ）の化合物を得る。
式（Ｄ）の化合物の内のあるものもまた公知であると指
摘することができる（例えば「ケミカル・アブストラク
ッ」、８０８２５６７に引用されたソ連国刊行物ｒ　Ｋ
ｈｉｍｉｙａ　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉ
ｋｈＳｏｅｄｉｎｅｎｉｉＪ、（１１）　１５０５−１
１１９７３を参照されたい）。同じことが式（Ｃ）のあ
る種の化合物にも言える（例えば以下の刊行物を参照さ
れたい：「テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　）　Ｊ　、　１９７５　（３
９）　３３９９−４０２［ケミカル・アンド・ファーマ
ス−ティカル・プルティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ
　Ｐｈａｒｍｃａｃｅｕｔ、１ｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ
）　Ｊ　、２ｇ　（３）　９００−９　（１９８０）「
テトラヘドロン・レターズ」、輩（３７）　４４４３−
［）　（１９８５） ［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）　Ｊ、■（４）　６３６．８　（１９６９） ｒ　Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ　Ａｋａｄｅｍｉｉ　Ｎａｕｋ
　Ａｒｍ、　５ＳＲＪ　、１４．６０３．１０　（１９
６１） 「薬学雑誌Ｊ　、８１．６３６−９　（１９６１）「レ
ヴイスタ・ドウ・シミ（Ｒｅｖｉｓｔａ　ｄｅＣｈｉｍ
ｉｅ）　、　ビスシャレスト（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ　）
　Ｊ、・ｒＫｈｉｍｉｙａ　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉ
ｃｈｅｓｋｉｋｈ　５ｏｅＪｉｎｅｎｉｉＪ、「ジャー
ナル・オブ・ファーマシ−・アンド・ファーマコロジー
（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　ａｎｄＰ
ｈａｍａｃｏｌｏｇｙ　Ｊ　、　３１　（６）、　３７
１−４　（１９７９））〔実施例〕 以下の実施例は、本発明を限定することなくこれを例示
する。
二丘五：５．５”−ビス（２−（３−インドリル）エチ
ルｌ−４，４°−ジオキソ−７，７°−ジチオジー（５
−アザ−２−ヘプテン酸）メチル ａ）１久三見ヱ皮１１ 酸性２−ブロム琥珀酸（４）メチル６．７７ｇ及びクロ
ロホルム６’ｌａｇを含有する溶液に塩化チオニル７、
５　ｃ　ｇを添加し、１時間加熱還流した。
クロロホルム及び過剰分の塩化チオニルを減圧下で留去
させた。酸クロリド７ｇが採集され、これをその後にそ
のまま使用した。
ｂ）アミド化 クロロホルム５０ｃイ中にＮ、　Ｎ’−ビス［２−（３
−インドリル）エチル］　−２，２’−ジチオジエタン
アミン６．４ｇを含有させた溶液に、水６０ｃｒｒ１′
中の炭酸カリウム２０ｇ及び次いで臭化テトラブチルア
ンモニウム０．３２　ｇを添加した。
クロロホルム５０ｃｒｒｆ中の溶液状にした前記の酸ク
ロリドを５分間の間に激しく撹拌しながら導入した。次
いで周囲温度において一晩撹拌を続けた。
この溶液をデカンテーションし、水相をクロロホルム５
０ｃｒ＋ｆで２回再抽出し、有機相を水５０ｃｒｒｔで
３回洗浄し、次いでクロロホルム５０ｃｒｒｆで再抽出
した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した後に、オイ
ル分１１ｇが得られた。これをシリカを用いたクロマト
グラフィー（溶出液は酢酸エチルと塩化メチレンとの比
８：２の混合物）にかけた。こうしてオイル状の生成物
７．３ｇが得られた（Ｒ，＝０．７５）。
Ｉ　ＲＣＨＣｅｓ　、　ｃｍ−’ インドールのＮＨ：　３４７８ 酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。
オイル分１１ｇが得られ、これをシリカを用いたクロマ
トグラフィー（溶出液は酢酸エチルと塩化メチレンとの
比８；２の混合物）にかけた。純粋生成物６．６ｇが得
られた（融点１２０℃）。
ＳＨバンドはなかった。
：丘Ｂ　：　４−Ｅ２−（３−インドリル）エチルＪ−
３＝オキソー２−チオモルホリノ酢酸メチル工程Ａにお
いて得られた生成物７，３ｇをモノグリム１４０ｃｒｒ
ｆ中に含有させた溶液に水７０ｃｒｒｆを添加し、次い
でトリフェニルホスフィン３．４７ｇを一度に導入し、
周囲温度において４８時間撹拌した。
その後に酢酸エチル１００ｃ％及び水５０ｃｒｒｒを添
加し、次いで水相を酢酸エチル１００ｃｒｒｒで再抽出
した。全有機相を水５０ｃｒｒｆで洗浄し、硫インドー
ルのＮ１−Ｉ：３４７９ 二■工：　［ｌα、　　１２ｂβ　（±）　］−３，４
，６，７，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ［１，４
−チアジノ］［４’、３°、ｌ、２］ピリド［３，４−
ｂ］インドール−１−酢酸メチル工程Ｂにおいて製造し
た生成物１ｇをオキシ塩化燐１０ｃ％中に溶解させ、８
０℃に加熱し、この温度に３時間保持した。
この反応性媒体を減圧下で濃縮し、乾燥抽出物をメタノ
ール５０ｃｒｒｆ中に溶解させ、次いで１５±５℃の温
度において硼水素化ナトリウムＩｇを作用させた。この
懸濁液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル１０ｃｒｒｆ及び
水５０ｃｒｒｒ中に取り出した。
水相をデカンテーシ式ンし、酢酸エチル５０ｃｒｄで再
抽出した。全有機相を水２５ｃ％ｆ３回洗浄し、次いで
酢酸エチルで再抽出した。硫酸ナトリウムを用いて乾燥
させ、濃縮乾固させた後に、固形分０．７８　ｇが得ら
れ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液
は塩化メチレンと酢酸エチルとの比８：２の混合物）に
かけた。純粋生成物０．５１ｇが得られた（融点２１２
℃）。
Ｉ　ＲＣＨＣｊｓ　、ｃｌ’ ラクタムのＣ＝０はなかった。
インドールのＮＨ：　３４６４ 下で周囲温度においてナトリウムメチラート０．４ｇを
添加し、７時間加熱還流した。
減圧下でメタノールを留去させ、残渣をクロロホルムと
メタノールとの混合物（比２：１）で取り出した。３戸
液を減圧下で濃縮して、固形分０．９ｇが採集された。
これをシリカを用いて塩化メチレンとメタノールとの比
９５：５の混合物で溶出させることによって精製した。
所期の化合物０．６５　ｇが得られた（融点２２０℃）
。
Ｉ　ＲＣＨＣｌ５　、ｃｍ−’ ＮＨはなかった。
Ｃ＝Ｃ：１６３６ 五里工：　（±）　−２０，２１−ジノル−１７−チア
エブルナメエブルナメニンー１４（１５Ｈ）−オン工程
Ｃにおいて製造した生成物１．２ｇをメタノール４Ｂｃ
ｒｒｌ中に含有させた懸濁液に窒素雰囲気例１において
得られた生成物０．７１ｇを沸騰エタノール９０ｃｒｒ
ｒ中に溶解させ、沸騰エタノール１Ｏｃｒｒｒ中にフマ
ル酸０．２９　ｇを含有させた溶液を添加した。この混
合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。得られた生成
物を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で５０℃にお
いて乾燥させた。所期の化合物０．７１ｇが得られた（
融点２５０℃）。
水皿：　ｃ１ａｏ＋ａＮｇｏ−ｓ　　（分子量３４２．
４１９）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）　　　
Ｓ（％）計算値　６３．１４、５．３０、　８．１８、
９．３６実測値　６３．ｌ、　　５．２０、　８．２、
　９．４前記の例１の工程Ｂにおいて得られた生成物６
．５ｇをオキシ塩化燐６５ｃｒｒｒ中に含有させた溶液
を８０℃に４時間加熱した。これを減圧下で濃縮し、得
られた固形分を５Ｎ塩酸６５ｃｒｙ？中に取す出シ、次
いで８０℃に一晩加熱した。このＬ！濁液に水６５ｃｒ
ｒｒを添加し、次いでこれを冷却し、０℃において３０
分間撹拌し、次いで濾過し、形成した塩を水で洗浄した
。こうして得られた生成物を酢酸６５ｃｎｆ中に懸濁さ
せ、次いで１５℃±５℃において硼水素化ナトリウム５
．９ｇを作用させた。
３０分間撹拌した後に、水１３０ｃｒｒｆを添加し、こ
の溶液をボーメ度２２６のアンモニアによって中和した
。
この懸濁液を濾過し、洗浄し、減圧下で乾燥させて、固
形分４．７５　ｇが得られた。この固形分をシリカを用
いたクロマトグラフィー（溶出液は塩化メチレンと酢酸
エチルとの比８：２の混合物）にかけた、所期の化合物
３．３６ｇが得られた（融点１８０℃）。
Ｉ　ＲＣＨＣｌ５　、ｃｍ−’ ＮＨはなかった。
Ｃ＝Ｏ：１７０９ Ｃ＝Ｃ：１６４９ 例３において得られた生成物２．８４ｇを沸騰メタノー
ル４００　ｃｒｒｒ中に溶解させた。純粋なボ−メ度２
２°の塩酸１ｃｒｒ？を熱状態で添加し、この全体を周
囲温度に戻した。−１０℃において１時間撹拌を続け、
濾過し、乾燥させた後に、所期の塩酸塩２．５７　ｇが
得られた（融点２３０℃）。
分所：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ３・ＮＣＲ（分子量３２０
．８４３）Ｃ（％）　　１１（％１　　Ｎ（％）Ｓ（％
）　　Ｃｔ（％）計算値　５９．９．５．３４．８．７
３　、９．９９．１１．０５実測値　５９．７．５．３
、　８．６、９．８．１１．２オール 例３において得られた生成物４．１ｇをテトラヒドロフ
ラン８０ｃｒｒ？中に部分溶解させ、１１００ｃにつき
０．２３６モルのトルエン中のジヒドロアルミン酸ジエ
チルナトリウム３０．５　ｃ　ｒｒ？を０〜５℃におい
て１５分かけて添加し、０℃において１時間撹拌し、次
いで２０％水を含有するテトラヒドロフラン４０ｃｎ？
を添加し、周囲温度において１時間攪拌を続けた。形成
した沈殿を）濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。
この有機溶液を減圧下で濃縮して、生成物４．５ｇが採
集された。
これは１４α異性体と１４β異性体との混合物である。
シリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液は塩化メチ
レンとアセトンとの比１：１の混合物）の後に、所期の
化合物１．５ｇが得られた（融点２２０℃、Ｒｆ　＝０
．６）　− また、　１４α異性体１．２３ｇも得られ（Ｒ１＝０．
５）、　１４α異性体と　１４β異性体との混合物０．
８８ｇも得られた。
Ｈ２及びＨａ＋７．０６ Ｈ４及びＨｙ　：　７．４０　（ｄ）及び７．６５（ｄ
）他のプロトン：１．８〜３．２ オール 例５において得られた１４α異性体と１４β異性体との
混合物０．８８　ｇをメタノール１ｏｃｔｒｒ及び５Ｎ
水素化ナトリウム１０ｃｉ中に懸濁させ、次いで一晩加
熱還流した。冷水２０ｃｒｒｒを添加し、０〜５℃にお
いて１５分間撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄した。所
期の化合物０．８００　ｇが得られた。これと例５にお
いて得られた生成物１．２３ｇとを一緒にして、１００
化合物の合計は２．０３ｇになる（融点２６５℃、Ｒ，
＝０．５（塩化メチレンとアセトンとの比１：１の混合
物））。
ＯＨ：６．３３（ｄ） Ｈ６及びＨ，：　７．０２　（ｔ）及び７．０９（ｔ）
Ｈ４及びＨ，：　７．３７　（ｄ）及び７．４４　（ｄ
）他のプロトン：１．９〜３．４ 前記の例５において得られたよりな１４α異性体と１４
β異性体とから構成された生成物２．８ｇを乾燥トルエ
ン６０ｃｒｒｒ中に含有させた懸濁液にｐ−トルエンス
ルホン酸０．１４　ｇを添加し、−晩加熱還流した。酢
酸エチル６０ｃｒｒｒ及び水６０ｃｒｒｆを添加し、次
いでこの混合物をボーメ度２２°のアンモニアによって
アルカリ性のｐＨ値にした。不溶性部分を炉別し、デカ
ンテーションした後に、水相を酢酸エチルで再抽出した
。この有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮
した。生成物２ｇが採集された。これをシリカを用いた
クロマトグラフィー（溶出液は塩化メチレンとメタノー
ルとの比９５：５の混合物）にかけた。遊離塩基の形の
生成物１．２８ｇが得られた（融点１８８℃）。
１皿載 上で得られた生成物１．２８　ｇを沸騰酢酸エチル中に
溶解させ、熱酢酸エチル１０ｃｎｆ中に溶解させたマレ
イン酸０．５５　ｇを添加した。この溶液を０〜５℃に
おいて１時間撹拌し、結晶化した塩を濾過し、減圧下で
乾燥させた。マレイン酸塩１、６７　ｇが得られた（融
点１７４℃）。
Ｉ　　ＲＣＨＣｌ５　　、ｃｍ−’ 基について 点１３８℃）。
０Ｈはなかった。
−Ｃ＝Ｃ− ：１６４８ 芳香族 ：　　１６１５、１５６５ 例３において得られた生成物１．５ｇを乾燥テトラヒド
ロフラン３０ｃｒｒｒ中に含有させた溶液にヘキサン中
１モル／１２の水素化ジイソブチルアルミニウム３０ｃ
＋ｒｒを周囲温度において窒素雰囲気下で一度に添加し
、周囲温度において４時間撹拌した。テトラヒドロフラ
ンと水との比９０：１０の混合物１５ｃｒｒｒを添加し
、０℃において１５分間撹拌し、次いでこの懸濁液を濾
過した。この沈殿をクロロホルムとメタノールとの比２
：ｌの混合物で洗浄した。蒸発乾固させた後に、残渣を
シリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液は塩化メチ
レンとアセトンとの比９５：５の混合物）にかけた。遊
離塩基の白色結晶０．７ｇが得られた（融芳香族　　　
：１６１８ −Ｃ＝Ｃ−：１４８０ １長滅 得られた塩基３００ｍｇを酢酸エチルとエタノールとの
比１：ｌの混合物１０ｃｒｒｒ中に含有させた溶液にマ
レイン酸０．１２８　ｇを添加した。これを周囲温度に
おいて１時間３０分撹拌し、次いで濾過し、沈殿を酢酸
エチルとエタノールとの比１：１の混合物で洗浄し、次
いで乾燥させた。塩形成生成物３００ｍｇが結晶の形で
得られた（融点１６４℃）。
２上 例３において得られた生成物１ｇを熱エタノール６０ｃ
ｒｒｒ中に含有させた溶液に、水６分子を持つ水和過フ
タル酸マグネシウム１．０２ｇを水１５０ｃｒｄ中に含
有させた溶液を添加した。これを５０℃に２時間加熱し
た。エタノールを蒸発させ、水相を重炭酸ナトリウムに
よってアルカリ性にした。沈殿した生成物をクロロホル
ムで抽出して、所期の未精製生成物９００ｍｇが得られ
た。
これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液は塩
化メチレンとメタノールとの比９：１の混合物）にかけ
た。所期の化合物６９０ｍｇが得られた（融点２４０℃
）。
加熱することによって溶解させた。熱酢酸エチル２５ｃ
ｒｒｒ中にマレイン酸０．３４７　ｇを含有させた溶液
を添加した。これを２０分間撹拌して、塩が沈殿した。
周囲温度において２時間撹拌を続け、次いで濾過し、減
圧下で乾燥させた。白色結晶０．９５ｇが得られた（融
点２１６℃）。
水皿：　ＣａＨ＋ａＮｔＯ□５−ｃ４ＨＪ＜　　（分子
量４１６．４５５）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％
）　　Ｓ（％）計算値　５７．６ｇ、　４，８４、６．
７２、７．８３実測値　５７．９、　４，８、６．７、
７．６−Ｃ＝Ｃ ：１６４９ Ｓ−Ｏ ：１０５８ 例９において得られた生成物０．９ｇをエタノール５０
ｃｒｒｒと酢酸エチル７５ｃｎｆどの混合物中で一オキ
シド 水１０％を含有するメタノール２００ｍＪ２中に例９に
おいて得られた生成物１．４ｇを含有させた溶液に硼水
素化ナトリウム０．７ｇを少量ずつ添加した。
これを４時間加熱還流し、次いで再び硼水素化ナトリウ
ム０．７ｇを添加した。この混合物を還流下で１時間撹
拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン５０ｃｒｒ
ｒ中に取り出した。この有機溶液を水２０ｃｒｔｒで洗
浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。１４
α異性体と１４β異性体との混合物の形の結晶】、４ｇ
が得られた（融点２６０℃）。
この２種の異性体を弱い圧力下での３回の連続的なりロ
マトグラフィ−（溶出液は塩化メチレンとメタノールと
の比９５：５の混合物）によって分離した。
３つのロット、即ち２００ｍｇ及び次いで４００ｍｇの
１４α生成物並びに６００ｍｇの１４β生成物が得られ
た。
初めの２つのロットを再結晶して、純粋生成物０、３２
８　ｇが得られた（融点２６０℃、１４α異性体）。
Ｋ笠旦−Ｃ■銭エエビ」− 上： 　　Ｈ ：　　６．４６　（ｄ、　　Ｊ＝６１１．）−Ｎ−ＣＨ
−ＣＨＩ　　：５．６５ 　　Ｈ ｕｌ： 　Ｈ ：　　６．６８　（ｄ、　　Ｊ＝９８．）：　　６．８
　　　（ｄ、　　Ｊ＝９８．）−Ｎ−ＣＨ−ＣＨ，：６
．０６ 　Ｈ 例１１において得られた１４α異性体と１４β異性体と
の混合物ｌ、３３ｇの懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸
０．０６６　ｇを添加し、１５時間加熱還流した。この
溶液な０℃に冷却し、ボーメ度２２°のアンモニアによ
ってアルカリ性にした。水相を酢酸エチル６０ｃｎ？で
３回抽出し、有機相を水３０ｃｎ（で洗浄し、硫酸ナト
リウムを用いて乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に、生
成物１．８ｇが得られた。これをシリカを用いたクロマ
トグラフィー（溶出液は塩化メチレンとメタノールとの
比９５＝５の混合物）にかけた。こうして、結晶０．９
５ｇが得られた（融点２２０℃）。
笠Ｍ」−０狙智Ｌ工Ｊ亘 核間Ｈ：３．６５ ＣＨ ／　　＼Ｓ−０：４．３９ （ｄｄｄ　Ｊ＝１２〜２．５〜２Ｈ，）（ｄｉ、　　Ｊ
ズ１２Ｈ，） ７、２０　（む） 例１２において得られた塩基０．９ｇを熱酢酸エチル１
８０ｃｒｒｆ中の溶液状にした。この熱溶液を濾過し、
熱酢酸エチル４ｃｒｒｒ中にマレイン酸０、３８７　ｇ
を含有させた溶液を添加した。周囲温度において１５分
間撹拌した後に、塩が結晶化した。これを周囲温度にお
いて３時間撹拌した。
結晶を濾過し、減圧下で６０℃において乾燥させた。所
期の塩０．８５ｇが得られた（融点１７８℃）。
Ｎ　Ｍ　ＲＤＭＳＯｌ　ＬＬ ７、６３　（ｄ） 九Ｂ二九３目旧叉惣 下記の処方に対応する錠剤を製造した：・例６の化合物
　：　　　５０ｍｇ ・賦形剤　　　　：　　３５０ｍｇ／１錠にするのに充
分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム） １０匹ずつのマウスを２βの容器中にいれ、容器内を５
５秒間に渡って６２０ｍｍＨｇの減圧にした。時間Ｔ０
から出発して生存時間を最大３分間の期間に渡りで測定
した。
試験の６０分前に被検化合物を１０ｍｇ／ｋｇの薬量で
腹腔内経路で投与した。
生存時間の増大百分率で表わして、次の結果が得られた
： 例２の化合物：　　＋１６％ 例６の化合物：　　＋２０％

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一であっても異なってい
    てもよく、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原
    子を有するアルキル若しくはアルコキシ基、ヒドロキシ
    ル基、トリフルオルメチル基又はニトロ基を表わし、 ｎは０、１又は２であり、 基▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ のいずれかを表わす） の全ての可能なラセミ又は光学活性体の形にある化合物
    並びにその無機又は有機酸付加塩。
  2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２が共に水素原子を表わし且つ基
    ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    又は▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）次の名称： ・（±）２０，２１−ジノル−１７−チアエブルナメニ
    ン−１４（１５Ｈ）−オン及びその無機又は有機酸付加
    塩、特にフマル酸塩； ・（１４α，１６α）（±）１４，１５−ジヒドロ−２
    ０，２１−ジノル−１７−チアエブルナメニン−１４−
    オールに対応する特許請求の範囲第１又は２項記載の化
    合物。
  4. （４）特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法で
    あって、次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記の意味を持つ）の化合
    物に次式（III）又は（III’）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ＲＯ＿２Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＣｌ（III’）（式中、
    Ｒは１又は２個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
    ） の酸クロリドを作用させて次式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を得て、この式（IV）のジスルフィドに還元剤
    を作用させて次式（IV’）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV’） の化合物を得て、この式（IV’）の化合物を自然に環化
    させて次式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物にし、この式（Ｖ）の化合物を環化させて次式
    （VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｘ＾■は対イオンを表わす） の塩にし、この式（VI）の塩を ・還元して次式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、２個の水素はｃｉｓ位置にある） の化合物を得て、この式（VII）の化合物を塩基性媒体
    中で環化させて、式（ I ）において ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
    表等があります▼であり、３位置の水素原 子と１６位置の水素原子が互いについてｃｉｓ位置にあ
    り且つｎが０である化合物に対応する式（ I ＿Ａ＿１
    ）の化合物を得るか、 又は ・環化させて次式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物にし、この式（VIII）化合物を還元して、式（
    I ）において▲数式、化学式、表等があります▼が▲
    数式、化学式、表等があります▼で あり、３位置の水素原子と１６位置の水素原子が互いに
    ついてｔｒａｎｓ位置にあり且つｎが０である化合物に
    対応する式（ I ＿Ａ＿２）の化合物を得るか のいずれかであり、 所望ならばこの式（ I ＿Ａ＿１）及び（ I ＿Ａ＿２）
    の化合物を還元して、 ・式（ I ）において▲数式、化学式、表等があります
    ▼が▲数式、化学式、表等があります▼であり 且つｎが０である化合物に対応する式（ I ＿Ｂ＿１）
    及び（ I ＿Ｂ＿２）の化合物 又は ・式（ I ）において▲数式、化学式、表等があります
    ▼が▲数式、化学式、表等があります▼であり 且つｎが０である化合物に対応する式（ I ＿Ｃ＿１）
    及び（ I ＿Ｃ＿２）の化合物 にして、 所望ならば式（ I ＿Ｂ＿１）及び（ I ＿Ｂ＿２）の化
    合物を脱水して、式（ I ）において▲数式、化学式、
    表等があります▼が▲数式、化学式、表等があります▼
    であり且つｎが０である化合物に対応する式（ I ＿Ｄ
    ＿１）及び（ I ＿Ｄ＿２）の化合物を得て、所望なら
    ば式（ I ＿Ａ＿１）、（ I ＿Ａ＿２）、（ I ＿Ｂ＿
    １）、（ I ＿Ｂ＿２）、（ I ＿Ｃ＿１）、（ I ＿Ｃ
    ＿２）、（ I ＿Ｄ＿１）及び（ I ＿Ｄ＿２）の化合物
    に酸化剤を作用させてｎが１又は２である対応する化合
    物を得て、 所望ならば得られた式（ I ）の全ての化合物に無機又
    は有機酸を作用させて対応する塩を得ることを特徴とす
    る前記製造方法。
  5. （５）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）において
    ｎが１又は２である化合物の製造方法であって、特許請
    求の範囲第４項記載の式（ I ＿Ａ＿１）及び（ I ＿Ａ
    ＿２）のｎが０である化合物に酸化剤を作用させてｎが
    １又は２である対応する化合物を得て、所望ならばこの
    化合物を還元してｎが１又は２であり且つ▲数式、化学
    式、表等があります▼が▲数式、化学式、表等がありま
    す▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ である対応する化合物にして、 所望ならばこうして得られた▲数式、化学式、表等があ
    ります▼が▲数式、化学式、表等があります▼である化
    合物を脱水してｎが１又は２であり且つ▲数式、化学式
    、表等があります▼が▲数式、化学式、表等があります
    ▼である対応する化合物を得ることを特徴とする前記製
    造方法。
  6. （６）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の全ての
    可能なラセミ又は光学活性異性体の形にある化合物並び
    にその製薬上許容できる無機又は有機酸付加塩から成る
    薬剤。
  7. （７）特許請求の範囲第２又は３項記載の化合物並びに
    その製薬上許容できる無機又は有機酸付加塩から成る薬
    剤。
  8. （８）特許請求の範囲第６又は７項のいずれかに記載の
    少なくとも１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組
    成物。
  9. （９）新規の産業用化合物としての特許請求の範囲第４
    項記載の式（IV）、（IV’）、（Ｖ）、（VI）、（VII
    ）及び（VIII）の化合物。
JP1257994A 1988-10-06 1989-10-04 ２０，２１‐ジノルエブルナメニンの新規の１７‐硫黄誘導体、それらの製造方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 Pending JPH02145589A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8813107A FR2637597B1 (fr) 1988-10-06 1988-10-06 Nouveaux derives 17 soufres de la 20,21 dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR88-13107 1988-10-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH02145589A true JPH02145589A (ja) 1990-06-05

Family

ID=9370745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1257994A Pending JPH02145589A (ja) 1988-10-06 1989-10-04 ２０，２１‐ジノルエブルナメニンの新規の１７‐硫黄誘導体、それらの製造方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4975427A (ja)
EP (1) EP0363273B1 (ja)
JP (1) JPH02145589A (ja)
DE (1) DE68910932T2 (ja)
FR (1) FR2637597B1 (ja)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5337696A (en) * 1976-08-26 1978-04-06 Omnium Chimique Sa Hexahydrocantinonee6 derivative

Also Published As

Publication number Publication date
US4975427A (en) 1990-12-04
EP0363273A2 (fr) 1990-04-11
EP0363273A3 (fr) 1991-09-25
FR2637597A1 (fr) 1990-04-13
FR2637597B1 (fr) 1990-12-28
DE68910932D1 (de) 1994-01-05
EP0363273B1 (fr) 1993-11-24
DE68910932T2 (de) 1994-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0665843B1 (en) Substituted quinuclidines as substance p antagonists
JPH05507687A (ja) キヌクリジン誘導体
US4996318A (en) Amino-9,10-secosteroids useful for treating head injury, spinal cord trauma or stroke
EP0665844A1 (en) Substituted benzylaminoquinuclidines as substance p antagonists
EP0307303B1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4375479A (en) Indanyl derivatives and use
JPH0139425B2 (ja)
JPS62190184A (ja) ８α−アクリルアミノエルゴリン、その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物
JPH02145589A (ja) ２０，２１‐ジノルエブルナメニンの新規の１７‐硫黄誘導体、それらの製造方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
KR880001738B1 (ko) 이미다조 /1,2-a/퀴놀린 유도체의 제조방법
KR900000565B1 (ko) 불안해소제 및 우울증 치료제로서의 가교된 비사이클릭 이미드
JPS5849369A (ja) 新規のイミダゾール化合物
JPS63295576A (ja) ２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規な１７−アザ誘導体、その製造方法及び製造のための新規な誘導体、薬物としてのその使用、並びにそれを含有する組成物
HU192501B (en) Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine
JPS61280493A (ja) 新規なトリアゾ−ル誘導体およびその製剤組成物
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体
CA1046514A (en) Dihydroapovincaminic acid amines
JPH01224376A (ja) インドロ［３，２，１―ｄｅ］［１，４］オキサジノ［２，３，４―ｉｊ］［１，５］ナフチリジンの新誘導体、その製造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物
HU194213B (en) Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins
JPH04502149A (ja) ２―アミノカルボン酸およびそれらの誘導体、それらの調製方法およびそれらの医薬としての使用
HU195214B (en) Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
IE44449B1 (en) 11-methylene-6-piperazinyl-morphanthridine derivatives
US5242911A (en) Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants
US5081120A (en) 2-,21-dinoreburnamenines containing a 15-aminated group
US4061752A (en) 6-Piperazino-11-methylene-dibenzazepines[b,e]