Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piranu, zwlaszcza czterowodo- ro-l-amino-3-alkilo-^H-dwubenzo [b, d] piranów.Pochodne piranu stosuje sie jako srodki przeciw depresji, uspokajajace i znieczulajace.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne piranu okresla wzór 1, w którym R, R1 i R2 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe metylowa, A oznacza grupe alkilowa. o 1—10 ato¬ mach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla a R3 oznacza grupe aminowa.Roger Adams i wspólpracownicy na Uniwersyte¬ cie w Illinois badali w czterdziestych latach ak¬ tywny skladnik marihuany i haszyszu, to znaczy zywicznych substancji otrzymywanych z Cannabis sativa. Stwierdzono, ze aktywne skladniki w Can¬ nabis maja taki sam pierscien podstawowy, tj. pierscien dwubenzo [b, d]-piranu okreslony wzo¬ rem 2 (ze zwyczajowa numeracja atomów). Przyj¬ mowano, ze aktywnym skladnikiem jest czterowodo- pokannabinol (o wzorze 2, w którym R, R1 i R2 ozna¬ czaja grupe metylowa, R3 oznacza grupe hydroksy¬ lowa i A oznacza grupe n-pentylowa) z wiazaniem podwójnym A*, A9, lub A «a Synteze zwiazku z podwójnym wiazaniem A fla(ioa) opisal miedzy innymi Adams w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Pólnocnej nr 2419 935. W opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki Pólnocnej nr 2 509 386 Adams opisal iwiazki ó «a(i0a) t w których A we wzorze 2 oznacza 2 grupe inna niz n-pentylowa. Optycznie czynne po¬ chodne A 6a(ioa) -czterowodorokannabilolu opisal Adams w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Pólnocnej nr 2 419 934 a synteze A* i A9- -czterowodorokannabinolu podal Adams w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Pól¬ nocnej nr 2 419 936.W 1964 roku Gaoni i Mechoulam stwierdzili, ze aktywnym skladnikiem kaszyszu jest J9-czterowo- dorokannabinol. Chociaz jsauoa) -czterowodorokan- nabinol ma typowe dzialanie farmakologiczne ha¬ szyszu nie wystepuje wlasciwie w zywicznej frakcji wedlug Gaoni'ego i Mechoula'a J. Am. Chem. Soc. 1646 (1964).Otrzymano wiele analogów A 6a(ioa) -czterowodo- rokannabinolu, w których A oznacza grupe inna niz n-pentylowa, przy czym sposób ich wytwarzania opisano w Problems of Drug Dependence-Cannabis (Marihuana). Bibliografie (1950—1967) opracowano przez Wydzial Literatury Medycznej Departament Zdrowia, Oswiaty i Opieki Spolecznej, Dodatek I, Substancje wystepujace naturalnie w Marihuanie, itd., Isabel (Waszyngton D. C. 1968). Ten przeglado¬ wy artykul oraz artykul zatytulowany Recent Advances in the Chemistry of Hashis, Mechoulam i Gaoni, Fortachritte Der Chemie Organicher Natu- ratoffe, 25, 175 (Springer, Wien, 1967) zawieraja ob¬ szerna bibliografie i odsylacze dotyczace syntezy oraz budowy naturalnie wystepujacych skladników marihuany, jak równiez syntetycznych analogów 00 83?W857 i 4 otrzymywanych róznymi metodami. Szczególnie in¬ teresujace sa jednak nastepujace publikacje cyto¬ wane równiez w powyzszych artykulach Smith, J. Am. Chem. Soe., S£ 4551 (1967); Kierstead, J. Am.Chem. Soc, 88, 2479 (1966); 89, 5934 (1967); Mosher, J.Am.Chem. Soc., 83, i934 (1962); Taylor, J.Am.Chem. Soc. 88, 367 (1966), Petrzilka, Helv. Chirn. Acta, 50, 1416 (1967). Oprócz* cytowanych powyzej publika¬ cji literatury chemicznej, szczególna uwage nalezy zwrócic na nastepujace opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki Pólnocnej nr 3 388136, 3 639 427, 3 668 224, 3 694 464, 3 560 528, 3 636 058 i cy¬ towane w nich, nie wskazane gdzie indziej odsylacze.Dwubenzo [b, d] pirany zawierajace podstawnik z grupa aminowa przylaczony do pierscienia benze¬ nowego lub pierscienia czterowodórobenzenowego opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki Pólnocnej nr 3 649 650, w którym omówiono aminoalkiloetery J9-czterowodorokanna- ^binolu i pokrewne pochodne z róznymi podstawni¬ kami alkiligtfymi w pozycji 3 oraz opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki Pólnocnej nr 3676 462, w którym opisano dwubenzo [b, d'J- -pirany z grupa aminoalkilówa w pozycji 1 lub 3.Zwiazki te przedstawiono jako srodki dzialajace na centralny uklad nerwowy. Nie bylo w literaturze wzmianek .dotyczacych- zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R* oznacza grupe aminowa bez wzgledu na znaczenie symboli R, R1, Jt* i A oraz bez wzgledu na sprecyzowanie polozenia podwój¬ nego wiazania w pierscieniu tetrahydrobenzenowym.Sposób wedlug wynalazku jest procesem analo¬ gicznym co znanych sposobów otrzymywania in¬ nych pochodnych aminowych, w których jednakze otrzymuje sie nowe zwiazki o nieoczekiwanie ko¬ rzystniejszych wlasciwosciach niz wlasciwosci zwiazków wyjsciowych jak równiez innych analo¬ gicznych pochodnych. Wytwarzane sposobem wed¬ lug^ wynalazku pochodne 1-aminowe o wzorze 1, w przeciwienstwie do wyjsciowych pochodnych 1-hydroksylowych wykazuja aktywnosc w obliza¬ niu cisnienia krwi. Wlasciwosci te jak równiez inne korzystne wlasciwosci nowych pochodnych przed¬ stawiono w zalaczonych dalej tablicach 1 i 2.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R, R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenia poddaje sie re¬ akcji z wodorkiem metalu alkalicznego. Wytwo¬ rzona sól metalu alkalicznego poddaje sie reakcji z 2-fenylo-4-chlorochinazolina uzyskujac pochodna 2,-fenylo-chinazolinyloksylowa-4l o wzorze 4, w którym R, R1, R* oraz A maja wyzej podane zna¬ czenia, która nastepnie ogrzewa sie w celu prze¬ grupowania do pochodnej 2,-fenylo-4,-keto-china- zolinylowej-3* o wzorze 5, w którym R, R1 i R2 oraz A maja wyzej podane znaczenie. Pochodna te pod¬ daje sie reakcji z zasada w obojetnym rozpuszczal¬ niku otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R, R1, R2 i A maja wyzelpodane znaczenie a R3 ozna¬ cza £rupe aminowa.We wzorze 1, termin „nizsza grupa alkilowa*' 0znficza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, na przyklad metylowa, etylowa, n-propylowa lub izo- propylowa, Podstawnik A oznacza, na przyklad, grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropy¬ lew^, Il.-butylowa, n-butylowa, izobutylbwa, izo- amylowa, Ill.-rz.-amylowa, n-amylowa, -2-peniyló- wa, 3-pentylowa, 3-metylo-2-butylowa, 2-heksylowa, 1-heksylowa, 3-heksylowa, 4-metylo-l-pentylowa, 3-metylo-l-pentylowa^ 3-metylo-2-pentylowa, neo- pentylowa, 3,3-dwumetylo-l-butylowa, 3,3-dwume- tylo-1-pentylowa, 3,3,4-trójmetylo-l-pentylowa, 2,2,4-trójmetylo-l-pentylowa, 2,4,4-dwumetylo-2- -pentylowa, izooktylowa, izoheptylowa, n-heptylowa, 2-heptylowa, 3-heptylowa, 4-heptylowa, 2-oktylowa, 3-oktylowa, 4-oktylowa, n-nonylowa, 2-nonylowa, -nonylowa, 4nnonylowa, 4-metylo-2-oktylowa, 2-n- -propylo-1-heksylowa, n-decylowa, izodecylowa, 4-decylowa, 1-metylocyklopentyIowa, 2-metylocyklo- pentylowa, cyklopropylowa, cyklobutylowa* 2-mety- locyklobutylowa, cyklopentylowa^ 1-metyJocyklo- heksylowa, 3-metylocykloheksylowa,p cyklohegpfylo- wa, 2-metylocykloheptylowa, cyklooktylowa, itp.Do zwiazków o ogólnym wzorze 1 naleza na przy¬ klad: A 6a(i0a) -l-amino-3-cyklopropylo-7y(M*,10^czte- rowodoro-6,6,9-trójmetylo-6H-dwubenzo [b, d]-piran i J 6a(ioa) -l-amino-3-(2,-metylocyklopentylo)-7,8,9$- -10-czterowodoro-9-metylo-6H-dwubenzo [b, d]- -piran.Niektóre zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie z A ^a(ioa) -7, 8, 9, lO-czterowodoro-l-hydroksy-3-alkilo- -6,6,9-trójmetylo -6H-dwubenzo [b,d,J-piranóWl Zwiazki o tej budowie pierwszy otrzymal w latach czterdziestych Reger Adams i wspólpracownicy (patrz np. opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki Pólnocnej nr 2 419 935 i 2 419 934) na Uni¬ wersytecie Illinois. Zgodnie ze sposobem opracowa¬ nym na tym Uniwerstytecie, 5-alkilorazorcyne kon- densuje sie z eterem etylowym kwasu cykloheksa- nokarboksylowego-2 (lub odpowiednia pochodna -metylowa) w roztworze benzenu w obecnosci tle¬ nochlorku fosforu jako czynnika kondensacyjnego z wytworzeniem benzopironu o ogólnym wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa, a A oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla. Na benaopiron dziala sie odczynnikiem Grignarda Upo zakwaszeniu otrzymuje sie A «a(i0a) . -czterowodorodwubenzopiran o ogólnym wzorze 3, w którym R i A maja wyzej podane znaczenia oraz R1 i R2 oznaczaja grupe metylowa. W wyniku re¬ dukcji zwiazku o wzorze 6 wodorkiem sodowym dwu- metoksyetoksyglinu w benzenie otrzymuje sie 2-(2'- -hydroksymetylo)-^1-(cykloheksenylo-5-) ewentual¬ nie alkilo) rezorcyne, która poddaje sie cyklizacji dzialajac tlenkiem glinu i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R1 i R2 oznaczaja atom wo¬ doru oraz R i A maja wyzej podane znaczenia.Typowa synteze prowadzona powyzszym sposo¬ bem przedstawiono ponizej. W kolbie o objetosci 300 ml umieszcza sie 22 ml 70%-owego, benzeno¬ wego roztworu wodorku sodowego dwumetoksy- etoksyglinu w 25 ml bezwodnego^benzenu. Uzyska¬ ny roztwór oziebia sie do temperatury okolo 0°C i powoli dodaje sie roztwór 4 g J6a(i0a) -7,8,9,10- -czterowodoro-l-hydroksy-3- lo)-9-metylo-6-dwubenzopironu w 50 ml benzenu.Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojo-: wej i miesza sie dodatkowo w ciagu 1 godziny. Roz¬ twór chlodzi sie do temperatury okolo 0°C i. kom- 40 45 50 005 pleksowy produkt reakcji oraz nadmiar wodorku glinowego rozklada sie dodajac powoli 200 ml %-owego, wodnego roztworu kwasu solnego.Ograniczona warstwe oddziela sie i wodna warstwe dwukrotnie ekstrahuje sie 200 ml eteru. Eterowe ekstrakty laczy sie z warstwa organiczna i calosc suszy sie.Rozpuszczalniki odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i otrzymuje sie 4 g bialego, krysta¬ licznego osadu zawierajacego 2-(2-hydroksymetylo)- -5-metylo-zlMcykloheksanylo) -5- (1', 2'-dwumetylo- heptylo) rezorcyne: NMR (CDCb, DMSO-dfi)-CH20, d 3,8 (s), wodorowy aromatyczne, d 6,5 (s). Surowy triol rozpuszcza sie bez dalszego oczyszczania w okolo 200 ml benzenu zawierajacego 8 g tlenku glinu o stopniu aktywnosci 1. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia 1 miesza w ciagu nocy z zastosowaniem naczynia do odbioru wody. Nastepnie dodaje sie 8 g tlenku glinu i mie¬ sza sie w temperaturze wrzenia w ciagu 24 godzin.Tlenek glinu odsacza sie i po odparowaniu miesza¬ niny reakcyjnej do sucha otrzymuje sie lepka sub¬ stancje oleista. Benzenowy roztwór tego oleju oczyszcza sie chromatograficznie na 60 g silikazelu eluujac 300 ml benzenu i otrzymuje sie lepki olej zawierajacy ^Ga(iOa) -7,8,9,10-czterowodoro-l-hydro- ksy-3- (1', 2'-dwumetyloheptylo) -9-metylo- 6H-dwu- benzo [b, d]-piran, który pózniej powoli krystali¬ zuje: NMR (CDCb)-CH2-C-, 4,35 d (s), ON, 4,80 d (s) protony aromatyczne, 6, 10 (d, J = l Hz); jon cza¬ steczkowy m/e = 342. Wyniki analizy. Wartosci obli¬ czone dla C23H34C2: C —80,65 H—10,01. Wartosci oznaczone: C — 80,48, H —9,81.Powyzszym sposobem otrzymuje sie nastepujace A 6a(ifta) -7,8,9,10 -czterowodoro-l-hydroksy-3- alkilo- -6,6-desdwumetylodwubenzo [b, d] pirany, ewentu¬ alnie podstawione w pozycji 9 grupa metylowa; A 6a(i0a) -7,8,9,10-czterowodoro-l-hydroksy-3, 9-dwu- metylo-6H-dwubenzo [b, d]-piran o temperaturze topnienia 128—129°C, A 6a(ioa) -7,8,9,10-czterowodoro- -1- hydroksy -3-n- pentylo -9-metylo -6H -dwubenzo [b, d]-piran o temperaturze topnienia 131—132°C, A 6a(i0a) _7, 8, 9, lO-czterowodoro-l-hydroksy-3- (1', V- dwumetyloheptylo)-9-metylo-6H-dwubenzo [b, d] piran o skladzie elementarnym: wartosci obliczone dla C23H34C2: C —80,65, H —10,01, wartosci ozna¬ czone: C —80,47, H— 10,11 i zl eadoa)-7,8,9,10-cztero- wodoro -1- hydroksy -3- (2* - metylocykloheksylo) -9- -metylo-6H-dwubenzo [b, d] piran o temperaturze topnienia 169—170°C.Potrzebne do otrzymywania powyzszych zwiaz¬ ków piranony uzyskuje sie wedlug publikacji Adamsa i wspólpracowników, J. Am. Chem. Soc, 62, 2405 (1940); 63 1973 (1941); 70 664 (1948). Wyjsciowe piranony, w których nie ma grupy metylowej w po¬ zycji 9 i podstawione grupa 2-metylocykloheksy- lowa w pozycji 3, otrzymuje sie metoda analogiczna do opisanej przez Adamsa i wspólpracowników w cytowanych powyzej publikacjach. Zwiazki, w któ¬ rych tylko jeden z symboli R1 i R2 oznacza grupe metylowa otrzymuje sie metoda Grignarda z tym, ze stosuje sie równomolowe lub mniejsze ilosci od¬ czynnika Grignarda.Zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym R ozna¬ cza grupe metylowa, a obydwa symbole Rl i R2 e oznaczaja albo atom wodoru lub grupe metylowa, moga wystepowac w dwóch optycznie czynnych od¬ mianach z uwagi na asymetrie atomu wegla 9 w lancuchu bocznym. (Wystepowanie asymetrycznego atomu wegla w pozycji 3 w lancuchu bocznym ozna¬ czonym w powyzszym wzorze symbolem A r. 1 przyklad w grupie 1,2^-dwumetyloheptylowej zwiek¬ szaHoczywiscie stereochemiczna zlozonosc powyz¬ szych metod syntezy). Adams i wspólpracownicy rozpatrywali mozliwosc wystepowania stereoizome- rów i otrzymali izomery D i L zwiazków o ogólnym wzorze 3, w których R1 i R2 oznaczaja grupe mety¬ lowa i A oznacza grupe n-pentylowa lub inna grupe alkilowa pozbawiona asymetrii.Takie optycznie czynne piranony otrzymywane z /?-ketoestru, tj. (D) (+) estru etylowego kwasu -metylocykloheksanokarboksylowego-2 lub (L) (—) estru etylowego kwasu 5-metylocykloheksanokarbo- ksylowego-2. W efekcie zastosowania powyzszych metod przy uzyciu ketoestru otrzymuje sie optycz¬ nie czynny dwubenzopiran o wzorze 3 w zaleznosci od tego czy odczynnik Grignarda podaje sie reakcji z optycznie czynnym dwubenzopiranem o wzorze 6, z wytworzeniem zwiazków, w których zarówno Rl jak i R2 oznaczaja grupe metylowa czy przeprowa¬ dza sie redukcje wodorkiem, a potem cyklizacje z wytworzeniem zwiazków, w których Rl i R2 ozna¬ czaja atom wodoru. Jesli lancuch boczny w pozycji 3 zawiera asymetryczne atomy wegla, jak na przy- klad grupe 1,2-dwumetyloheptylowa, tj. lancuch boczny zawierajacy dwa asymetryczne atomy wegla, wystapia dodatkowe stereoizomery zwiazane z tym lancuchem bocznym. W A 6a(ioa) -7,8,9,10-czterowo- doro-l-hydroksy-6,9,9-trójmetylo-3- (1', 2'-dwumety- loheptylo)-6H-dwubenzo [b, d] piranie wystepuja trzy centra asymetrii, dwa w lancuchu bocznym i jedno w pozycji 9, co daje 8 diastereoizomerów wystepujacych w czterech oddzielnych parach race- matów. Czyste izomery optyczne takich produktów mozna otrzymac przez rozdzielenie koncowego pro¬ duktu stosujac optycznie czynne grupy alkilowe do otrzymania wyjsciowej rezorcyny, rozdzielenie wyj¬ sciowej rezorcyny na jej cztery izomery optyczne wskazanym powyzej sposobem przy uzyciu optycz- _ nie czynnego estru kwasu cykloheksanokarboksylo- wego albo przez laczne zastosowanie tych dobrze znanych metod.Do optycznie czynnych dwubenzopiranów otrzy¬ mywanych z optycznie czynnego estru etylowego 50 kwasu 5-metylocykloheksanokarboksylowego-2 na¬ lezy D(+) i L(—)-Z|6a(ioa) -7,8,9,10-czterowodoro-l- -hydroksy-3-(l',l,-dwumetyloheptylo)-6, 6, 9-trójme- tylo-6H-dwubenzo [b, d] piran. Izomer D(+) wyka¬ zuje (a)D+142,5°, a izomer L(—) ma (a) —78,2° 55 (etanol), dla Z|6a(ioa) -7,8,9,10-czterowodoro-l-hydro- ksy-3- (r, r-dwumetyloheptylo) -9-metylo/6H -dwu¬ benzo [b, d] piranu izomer D(+) ma (ot) D +127° (CHCb) i izomer L(—) ma (a) 55° (CHCb).Sposób otrzymywania zwiazków o wzorze 1 z sub- 60 stancji wyjsciowych o powyzszym wzorze 3 opisano ponizej. W odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dwumetyloformamid, rozpuszcza sie ]-hydroksy- -3-alkilodwubenzopiren o wzorze 3 i poddaje sie reakcji z wodorkiem sodowym z wytworzeniem soli M sodowej przy grupie fenolowej. Sól sodowa poddaje «7 M837 8 vsie nastepnie reakcji z 2-fenylo-4-chlorochinazolina, uzyskujac pochodna 2'-fenylochinazolinyloksylo- wa-4\ Pochodna te przegrupowuje sie, nastepnie do pochodnej 2,-fenylo-4'-keto-chinazolinylowej-3'.W celu zhydrolizowania grupy chinazolinylowej na otrzymana pochodna dziala sie zasada na przyklad wodorkiem potasowym w glikolu etylenowym, ukazujac odpowiedni A 0a(ioa) -7,8,9,10-czterowodo- ro-l-amino-3-alkilo-6H-dwubenzo [b, d] piran, ewentualnie podstawiony grupami metalowymi w pozycji 6 i 9. Pochodne 1-aminowe mozna dalej przeksztalcac w pochodne acylowe lub alkilowe, na przyklad przy uzyciu halowe:.ku lub bezwodnika acylowego w obojetnym rozpuszczalniku lub na drodze formylowania w srodowisku redukujacym, w przypadku gdy pozadana jest pochodna dwume- tyloaminowa, albo w reakcji z formyloimidazolem z wytworzeniem pochodnej 1-formyloaminowej, która latwo redukuje sie wodorkiem sodowym dwume- toksyetoksyglinu uzyskujac pochodna monometylo- aminowa.Jak wspomniano, nowe pochodne o wzorze 1, po¬ siadaja o wiele korzystniejsze wlasciwosci niz wyj¬ sciowe pochodne 1-hydroksylowe a takze ich inne znane analogi.Pochodne 1-hydroksylowe nie obnizaja cisnienia krwi, co wykazano w przedstawionych ponizej ba¬ daniach, których wyniki zamieszczono w tablicy 1.Ponadto, przedstawiono doswiadczenia wskazu¬ jace na korzystne wlasciwosci nowych pochodnych jako srodków przedwiekowych, uspokajajacych i znieczulajacych. Wyniki doswiadczen podano w tablicy 2.Przeprowadzono nastepujace badania i testy: ba¬ danie oddzialywania zwiazków dwubenzo [b, d] piranewych na cisnienie krwi u psów, test na ak¬ tywnosc myszy, test na agresywnosc szczurów, test na szczurach z uszkodzeniami przegród, obserwacje psów oraz test na hamowanie skurczów myszy.Oddzialywanie zwiazków dwubenzo [b, d] pira- nowych na cisnienie krwi o swobodnie poruszaja¬ cych sie nie znieczulanych psów.Psy plci meskiej przygotowywano umieszczajac na stale cewki w zylach i tetnicach. Dystalne konce cewek umieszczone byly podskórnie na grzbiecie w obszarze nizszej czesci tylu szyi. Cewki byly wy¬ pelnione heparyna (1000 jednostek/ml) i zamkniete podczas stosowania zatyczkami. Leki podawano do¬ zylnie poprzez cewke w zyle a cisnienie krwi re¬ jestrowano mierzac je bezposrednio w cewce tetni¬ czej poprzez przetwornik umieszczony obok punktu wylaniania sie cewki. Przetwornik byl podlaczony ruchomym przewodem do ruchomego krazka cewki i niskopradowego wzmacniacza pradu stalego. Je¬ den przewód stad prowadzil do wzmacniacza steru¬ jacego .pradu stalego poligrafu i dawal pomiar cisnienia skurczowego i rozkurczowego krwi. Innym przewodem wzmacniacz sterujacy byl polaczony z innym wzmacniaczem sterujacym i poprzez tlu¬ mienie dawal zapis sredniego cisnienia na innym kanale poligrafu.Heparyne podawano poprzez przetwornik do tetnicy w ilosci 0,0025 ml/min. Wlew heparyny slu¬ zyl dwom celom: 1) zapewnial podczas rejestracji Ckires wolny od skrzepu, i 2) dawal bardziej sta- t:l;i; linie podstawowa podczas rejestracji cisnienia.Testowane zwiazki podawano w postaci koloidalnej zawiesiny w 5% alkoholu etylowym zawierajacym 0,05% Tweenu 80. Stezenia zawiesiny byly zmienne, w taki sposób aby niezaleznie od wielkosci podawa¬ nej dawki, zachowac stala objetosc na kilogram wagi ciala. Stezenie bylo takie, by objetosc iniekcji wynosila 0,2 ml/kg wagi ciala. Tak wiec, pies o wadze 12 kg powinien otrzymywac w czasie calego io doswiadczenia 2,4 ml preparatu do iniekcji, bez wzgledu na wielkosci dawki w mg/kg. Kontrolne roztwory nosnika o takiej samej objetosci poda¬ wano okresowo, w przypadkowym czasie podczas przeprowadzania doswiadczenia. Wielkosci dawek stosowanych podczas badania dzialania testowanych zwiazków byly co najmniej dwukrotnie wieksze od minimalnej dawki skutecznej, wywolujacej u psów bezlad.Ponizsze wyniki przedstawiaja najmniejsze dawki skuteczne leków, w mg/kg wagi ciala zwierzecia, niezbedne dla obnizenia cisnienia krwi u psów.Tablica 1 Nazwa zwiazku | 1 ^ 5a(i0a) -i-amino-3-(r,r-dwumetylo- heptylo)-7,8,9,10-czterowodoro-6, 6, 9- -trójmetylo-6H-dwubenzo [b, d] pi¬ ran M ea(ioa) -l-hydroksy-3-n-pentylo-7,8; 9,10-czterowodoro-6, 6, 9-trójmetylo- -6H-dwubenzo [b, d] piran U 6a(ioa) -i_ hydroksy -3-1', T-dwume- Lyloheptylo-7, 8, 9,10-czterowodoro-6 i 8, 9-trójmetylo-6H-dwubenzo [b, d] i piran M ;a(i0a) -i- hydroksy -3-1', 2'-dwume- tyloheptylo-7, 8, 9, 10-czterowodoro-6, 6, 9-trójmetylo-6H-dwubenzo [b, d] piran Najmniej¬ sza dawka skuteczna w mg/kg 2 | 0,016 brak ak¬ tywnosci brak ak- 1 tywnosci 1 brak ak¬ tywnosci Okreslenie „brak aktywnosci" oznacza brak ak¬ tywnosci w dawce wystarczajacej do wywolania bezladu u psów.Objasnienie systemów testowania 1-amino- A a(ioa) -dwubenzo [b, d] piranów.Test na aktywnosc myszy.Myszy powinny wykazywac aktywne zachowanie sie ruchowe w pierwszych 30 minutach po umiesz¬ czeniu w klatkach do oceny ruchliwosci i prawie zadna aktywnosc po uplywie co najmniej dwóch godzin. Czynniki oslabiajace czynnosc centralnego ukladu nerwowego czesto obnizaja wczesna aktyw-nm M nosc ruehowa, natomiast barbiturany w bardzo malych dawkach zwiekszaja te aktywnosc. Czynniki stymulujace centralny uklad nerwowy zazwyczaj zwiekszaja ruchliwosc w okresie przeprowadzania doswiadczen w sposób zalezny od wielkosci dawki.Inne tepy zwiazków oddzialywujacych na centralny uklad nerwowy moga zmniejszac wczesna aktyw¬ noscruchowa ale zwiekszac ja w pózniejszym okre¬ sie. Zmiany w obrazie i/lub stopniu zachowania sie ruchowego myszy umieszczonych w klatkach do oceny ruchliwosci, wykorzystywane sa dla pomia¬ rów aktywnosci i klasyfikacji leków.Grupy po 5 myszy kazda umieszczano w klatkach do oceny ruchliwosci po uplywie 90 minut po po¬ daniu badanego zwiazku. Klatki do oceny ruchli¬ wosci mialy ksztalt pólokragly i zaopatrzone byly w 6 fotokomórek. Jako zródlo swiatla stosowano filtrowane prowieniowanie podczerwone, niewi¬ dzialne dla myszy i nie bedace zródlem ciepla ze wzgledu na zastosowanie filtru. Podczas ruchów zwierzat wiazki promieni swietlnych byly przery¬ wane a czestotliwosc tego przerywania byla reje¬ strowana na licznikach sumujacych (1 licznik na kazda klatke do oceny ruchliwosci). Rejestrowano ilosc sygnalów dla kazdej klatki po uplywie 30, 60, 90 i 120 minut po umieszczeniu zwierzat w klatkach oraz calkowita ilosc sygnalów po 120 minutach.Tak wiec, pierwszego odczytu dokonywano po uplywie 120 minut od podania leku a ostatniego po 210 minutach. Dane.powyzsze porównywano z da¬ nymi uzyskiwanymi przy podawaniu tylko nosnika.Zwiazki nie powodujace zmian aktywnosci przy dawce tak wysokiej jaka jest dawka 20 mg/kg do¬ ustnie, uwazano za nieaktywne.Test na agresywnosc szczurów.Niektóre szczury wykazuja wrodzona sklonnosc do zabijania myszy wprowadzanych do ich klatek.Sklonnosc do zabijania myszy okreslono jako agre¬ sywnosc. Oczywiscie, kazdy zwiazek, który zmienia to poprzez zahamowanie sklonnosci do zabijania, wywiera wplyw na zachowanie. Takitest stosowano do identyfikacji leków oddzialywujacych na cen¬ tralny uklad nerwowy. Nie stosowano podczas tych oswiadczen zwierzat, dla których kontrolny „czas zabijania" byl wiekszy niz 5 sekund. W ocenie zwiazków blokujacych agresywnosc przyjeto naste¬ pujacy obiektywny sposób zapisu ich aktywnosci: 0 — czas zabijania 0—50 sekund 1 — czas zabijania 60—120 sekund 2 — czas zabijania wiekszy niz 120 sekund.Dla kazdego czasu i dla kazdej dawki stosowano grupy skladajace sie kazda z trzech szczurów. Od¬ dzialywanie leku na stopien agresywnosci wykony¬ wano po 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 i 360 minutach po podaniu leku.Aktywnosc zwiazku oceniano na podstawie po¬ równania z efektem dzialania blokujacego agresyw¬ nosc wykazywanych przez nosnik. Stopien ochrony wykazywany przez lek lub nosnik przeksztalcano w % ochrony stosujac test t Studenta, dla wyzna¬ czenia wielkosci ochrony przed agresywnoscia.Zwiazek nie wykazujacy dzialania ochronnego lub blokujacego agresywnosc w dawce tak wysokiej, jaka jest 10 mg/kg doustanie, uwazano za nieak¬ tywny, Test na szczurach z uszkodzeniami przegród.Stosowano szczury z uszkodzeniami przegród jako jeden z testów na wywolywanie zmian zachowania przez leki. Nadpobudliwosc zwierzat obnizano po- dajac trankwilizery. Z pomoca tego testu mozna bylo latwo zróznicowac ogólne srodki oslabiajace czynnosc centralnego ukladu nerwowego, takie jak barbiturany, które powoduja bezlad i trankwilizery z grupy benzodwuazepin i fenotiazyn, które hamuja io pobudliwosc bez widocznego hamowania aktywnosci motorycznej.U szczurów wywolywano nadpobudliwosc poprzez uszkodzenia w obszarze przegrodowym mózgu.Uszkodzenia mechaniczne wywolywano stosujac igly podskórne wzór 26, posiadajace swiderek o srednicy 0,75 mm z prawej strony trzonu. Wspól¬ rzedne A—B i poprzeczne uszkodzen mechanicznych byly wspólrzednymi A 7,5, 1,0,0 wedlug systemu deGroota. Zwierzat nie uzywano co najmniej w ciagu 2 tygodni po zabiegu. Dla oceny zachowania stosowano skale parametrów od 0—2 do 7, podobna do skali stosowanej przez Harrisona i Lyona. Tak wiec, 14 oznacza najwyzszy stopien, 0 oznacza brak reakcji, 1 slaba reakcje i 2 znaczna dobrze wyksztal- cona reakcje.Mierzono 7 parametrów reakcji w nastepujacym porzadku: 1) reakcja przestrachu na glosne klasnie- cie, 2) reakcja przestrachu na podmuch powietrza na tyl szyi, 3) usilowanie ugryzienia przedmiotu ^ zetknietego z sierscia z boku szyi, 4) gryzienie przedmiotu zblizajacego sie lub dotykajacego nosa, ) gryzienie lub postepowanie za przedmiotem po¬ ruszajacym sie przed nosem, 6) gryzienie lub poste¬ powanie za przedmiotem poruszajacym sie lub sty- kajacym z wlosami w nozdrzach, 7) próby i usilowa¬ nia ugryzienia przedmiotu pocierajacego koniec ogona. Zwierzeta o stopniu 11 lub wyzszym uwa¬ zane byly za nadpobudliwe. Jest to ocena arbitralnie przyjeta w naszym laboratorium. 4G Uzyskane dane przedstawiono w dwóch posta¬ ciach: 1) jako wartosc P, która jest wskaznikiem efektywnosci zwiazku w zmniejszaniu pobudliwosci szczurów w kazdym z pieciu testowanych przedzia¬ lów czasowych, i 2) jako wartosc E bedaca wskaz- 45 nikiem efektywnosci zwiazku w zmniejszaniu po¬ budliwosci szczurów po uplywie 5 godzin. Wartosc P wyliczano dla przedzialów czasowych wynosza¬ cych 30, 60, 120, 140 i 300 minut po podaniu leku.Kazda z grup szczurów byla dla siebie równiez 50 grupa kontrolna. Sume danych dla kazdego prze¬ dzialu czasowego dla kazdej grupy (T) dzielono przez sume danych kontrolnych uzyskanych przed podaniem leku (C). Wynik odjety od 1,0 jest war¬ toscia P. Tak wiec, dla zwiekszajacego sie efektu 55 dzialania leku P ma wyzsze wartosci.P=1,0- l Wartosc P mozna obliczac az do granicy równej 0. * Postepowanie powyzsze jest najbardziej przydatne co dla leków o dlugim okresie wstepnym i/lub leków o przedluzanym dzialaniu. Wartosc E wylicza sie w nastepujacy sposób. Sume danych dla kazdej grupy szczurów dla kazdego 30-minutowego prze¬ dzialu az do 300 minut (10 przedzialów) usrednia sie. w Poniewaz dokonywano tylko 6 pomiarów, wartosci11 99 837 12 dla pozostalych przedzialów uzyskiwano przez in¬ terpolacje. Srednia sum dla kazdej z grup (T) dzie¬ lono przez sume pomiarów kontrolnych przed po¬ daniem leku (C). Wynik, po odjeciu od 1,00 daje wartosc E. Tak wiec, zwiekszony efekt dzialania leku i/lub przedluzone jego dzialanie, daja wyzsze wartosci E.E = 1,0 — srednia — Arbitralnie przyjeto, ze wartosci E wyzsze niz 0,150 lub ewentualnie 2,0 sa wartosciami znaczacymi.Odpowiada to wartosci < 0,01 wedlug testu t Stu¬ denta. Kazdy zwiazek nie powodujacy znaczacych zmian w zachowaniu w dawce 10 mg/kg doustnie, klasyfikowano jako nieaktywny.Obserwacja psów.Psy obserwowano w prosty i szybki sposób, ba¬ dajac duze wplywy zwiazku na ich zachowanie.Oczywiscie, metoda ta ma ograniczone znaczenie ze wzgledu na bardzo subiektywna interpretacje roz¬ miaru obserwowanego efektu. Bez wzgledu na te ograniczenia, podobienstwa i róznice pomiedzy obserwowanym oddzialywaniem nieznanych zwiaz- . ków i zwiazków znanych typów, daja pewn?t mozli¬ wosc ustalenia do jakiego typu nieznany zwiazek jest podobny a do jakich typów niepodobny.Psy grupowano po 2 lub 3 sztuki w zagrodzie obserwacyjnej z siatki i pozwalano im wspólzyc w ciagu okolo" 1 godziny. Nastepnie podawano do¬ zylnie lek lub kontrolny nosnik i zwierzeta obser¬ wowano lub dokonywano pomiarów, zapisujac je co 30 minut w ciagu 2—5 godzin, w zaleznosci od efektu dzialania leku. Efekt dzialania zmienial sie wraz ze zmiana dawki. Lek podawano dozylnie w postaci zawiesiny w 5% alkoholu e+ylowym z do¬ datkiem 0,05% Tweenu 80. Dla wszystkich prawie dawek objetosc podawanego leku wynosila 0,1 ml/kg wagi ciala, np. pies o wadze 9 kg otrzymywal calko- Tablica 2. l-amino-^l .a,10a) -dwubenzo [b, d] pirany A(R5=NH2, Ri i R2=CH3) CH3 butyl cyklobutyl 1-metylocykloheksy1 cyklopentyl cyklopentyl 1 (—) cyklopentyl d (+) Test na aktywnosc myszy mg/kg doustnie NA 2,5 ,0 ,0 0,25 ,0 Najmniejsza dawka skuteczna Test na agresyw¬ nosc mg/kg doustnie NA NA ,0 NA ,0 ,0 NA Test na uszkodze¬ nie prze¬ gród mg/kg doustnie NA NA ,0 NA ,0 NA "NA Obserwacja psów mg/kg dozylnie 0,125 0,125 0,031 NA 0,062 0,016 0,125 Test na hamowanie skurczów i mg/kg ' doustnie mg/kg ' NA mg/kg NA mg/kg mg/kg mg/kg % hamowania 64% so% 52% 59% Symbol „NA" oznacza brak aktywnosci przy najwiekszej dawce doswiadczalnej: mg/kg doustnie w tescie na aktywnosc myszy i tesci e na hamowanie skurczów; mg/kg w tescie na hamowanie agresywnosci i tescie na uszkodzenie przegród; oraz 0,250 mg/g dozylnie w tescie na obserwacje psów. wita objetosc wynoszaca 0,9 ml. Tak wiec, sporza¬ dzano zawiesine o odpowiednim stezeniu zaleznym od podawanej dawki.Obserwowano takie parametry, jak bezlad, opusz- czanie glowy, chwianie sie ciala, slinotok, srednica zrenic, wrazliwosc na dotyk lub bodzce dzwiekowe i wzrokowe, rytm serca, czestotliwosc oddechu, kaszel szczekajacy lub piszczenie itp. Dane te re¬ jestrowano w odpowiednich przedzialach czasowych.Test na hamowanie skurczów (skrecanie sie) myszy W tescie tym wykorzystuje sie zwiazek chemicz¬ ny jako srodek szkodliwy (Koster i wsp., 1959).Wstrzykuje sie' kwas octowy do jamy otrzewnowej myszy, wywolujac objawy „skrecania sie". Czesto- tliwosc tych objawów hamuje sie podawaniem srod¬ ków usmierzajacych typu alkaloidów makowca lub aspiryny. W doswiadczeniach stosowano standar¬ dowy szczep Cox bialych myszy, plci meskiej, o wa¬ dze 20—22 g, nieodzywianych przez noc. Skrecanie sie, harakteryzujace sie skurczem miesni brzusz¬ nych, wywolywano podawaniem dootrzewnowym mg/kg kwasu octowego. Kazda z grup skladala sie z 5 myszy. Calkowita ilosc „skrecen" dla badanych grup wyznaczano dla 10-minutowej obserwacji, po- czynajac od 5 minuty po podaniu kwasu octowego.Nastepnie porównywano grupy badane i kontrolne i obliczano procent hamowania z nastepujacego wzoru: Dane doswiadczalne v , % hamowania = 100— X 100 Dane kontrolne Wyniki testów ilustruje tablica 2 Zwiazki mozna podawac dozoladkowo lub dozyl¬ nie. Do podawania dozoladkowego mozna je przy¬ gotowywac w postaci tabletek lub miekkich kapsu¬ lek albo jako wodne roztwory lub zawiesiny. Odpo¬ wiednia ilosc leku miesza sie ze skrobia lub innym rozczynnikiem i mieszanke umieszcza sie w miekkich kapsulkach zelatynowych. Podobnie, lek 3515 ¦mm 16 bem 43a(i0a) -l-^-fenylo^-keto-chinazolinylo-S')- -3-(l', 2,-dwumetyloheptylo) -7, 8, 9,10-czterowodóro- -6,6,9-trójmetylo-(?H-dwubenzen [b, d] piran ma nastepujace wlasciwosci: AEtOH= 205 m.a (59 000), 227 m/j, (46400), 261 m^ (24 000), absorpcje NMR (CDCb) d 6,3—8,5 (m) (protony aromatyczne) jon czasteczkowy, m/e = 574 z pikiem M-15 przy m/e = 559, sklad elementarny —wartosci obliczone dla C39H46N2O2: C—81,49, H —8, N — 4,87, wartosci oznaczone: C — 81*24, H — 8,04, N — 5,09.Powyzszym sposobem otrzymuje sie nastepujaca zwiazki o wskazanych wlasciwosciach fizycznych i chemicznych: A 6a<.ioa) -i-(2 -^anylo^-keto-china- zolinylo-3') -7,8, 9,10-czterowodoro-3,6,6,9-czterome- tylo-6H-dwubanzo [p, d] piran absorpcja NMR (CDCb) przy d 0,45 (d), C-9 grupy metylowej, d 1,30 (s), 6,6 grupy dwumetylowej, 2,30 (s), C-3 grupy metylowej d 6,50—8,60 (m), protony aromatyczne, jon czasteczkowy, m/e = 462 z pikiem M-15 przy 447, sklad elementarny — wartosci. obliczone dla C31H30N2O2: C —80*49, H —6,54, N —6,06, wartosci oznaczone: C —80,21, H —6,79, N —5,92.A ea(ioa) -i-(2,-fenylo-4'-keto-chinazolijiylo-3')-3-n- -pentylo-7,8,9,10 -czterowodoro -6,6,9-trójmety!o-6H- ACH3OH -dwubenzo [b, d], ^max = 227 m^ (59 600), 260 mu (28 000): absorpcja NMR (CDCb) przy ó 1,30 (s), C-6 grup metylowych, 6,35—8,80 (m), protony aro¬ matyczne: jon czasteczkowy, m/e = 518 z pikiem M-15 przy 503, sklad elementarny — wlasciwosci obliczone dla C35H38N2O2; C—81,05, H —7,33, N —5,40, wartosci oznaczone: C —80,95, H —7,34, N —5,66.A a(ioa). -i- (2Vfenylo) -4'-keto -chinazolinylo-3') -3- (l',l,-dwumetyloheptylo)-7^3,9,10-czterowodoro-6,6,9- -trójmetylo-6H-dwubenzo [b, d] piran, absorpcja NMR (CDCb) przy ó .6,50—8,50 (m), protony aroma¬ tyczne, jon czasteczkowy, m/e = 574 z pikiem M-15 przy 559, sklad elementarny — wartosci obliczone dla C39H45N2O2: C —81,49, H —8,07, N—4,87, war¬ tosci oznaczone: C — 81,78, H — 7,87, N —5,12.Jia(ioa) -i- (2,-fenylo -4'-keto-chinazolinylo -3) -3- (2'-metylocykloheksylo) -7, 8,9,10-tetrahydro-6, 6, 9- -trojmetylo-6fl-dwubenzo [b, d] piran, absorpcja NMR (CDCb) przez <5 6,40 — 8,90 (m), protony aro¬ matyczne, jon czasteczkowy, m/e = 544 z pikiem M-15 przy 529, sklad elementarny — wartosci obli- czone dla C37H40N2O2: C — 81,58, %H^- 7,40, N —5,14, wartosci oznaczone: C 81,26, H —7,37, N —4,96, C) Synteza A ~a(i0a) -l-amino-3-(l,,2'-dwumetylo- heptylo) -7, 8, 9,10 -tetrahydro-6, 6,3-trójmetylo -6H- -dwubenzo [b, d] piranu.W trójszyjnej kolbie o objetosci 1 litra przygoto¬ wuje sie roztwór zawierajacy 30 g wodorotlenku potasowego w 400 ml glikolu etylenowego i 20 ml wody. Dodaje sie okolo 3,54 g. A 6aQ0a) _i_(2Vfenylo- -4,-keto-chinazolinylo-3,) -3- (1', 2'-dwumetylohepty- lo)-7,8,9,10-czterowodoro-6,6, 9-trójmetylo -6H-dwu- ber?zo [b, d] piranu i miesza sie w ciagu okolo 16 £oczin w temperaturze okolo 150°C. Mieszanine re¬ akcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej i wy¬ lewa sie do 400 ml wody o temperaturze 10°C.Wcdna mieszanine ekstrahuje sie 4 porcjami po 150 ml eteru. Eterowe ekstrakty oddziela sie i po polaczeniu pizemywa sie woda i suszy. Eter odpa- 40 45 50 CC C5 rowuJe sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ muje sie 3 g z16a(10a)-l-amino-3-(l,,2,-dwumetylo- heptylo)-7,8,9,10-czterowodoro -6, 6, 9-trójmetylo-6G- -dwubanzo [b, d] piranu w postaci surowego lepkie¬ go oleju. Piran ten rozpuszcza sie w benzenie i oczyszcza sie chromatograficznie na 200 g silikazelu.Eluuje sie 3 litrami benzenu i z 60%-owa wydaj¬ noscia otrzymuje brazowawy olej zawierajacy /d^adoa) -l-amino-3-(l,,2'-dwumetyloheptylo)-7,8,9,10-cztero- wodoro-e^^-trójmetylo-eH-dwubeinzo [b, d] piran o nastepujacych wlasciwosciach: absorpcja NMR (CDCb) przy d 3,7 (szeroki) (grupa aminowa), 6,0 (d), (J. okolo 2 Hz), 6,9 (d), (J. okolo 2 Hz) (C-2 i C-4 pro¬ tony aromatyczne), jon czasteczkowy, m/e = 3tf9 z pikiem M-15 przy 354, sklad elementarny — war¬ tosci obliczone dla C25H39NO: C — 81,24, H—10,64, N —3,79, wartosci oznaczone: C—81,35, H—10,45, N — 3,96.Powyzszym sposobem otrzymuje sie nastepujace zwiazki o . wskazanych wlasciwosciach fizycznych i chemicznych: A 6a<1»ai-l-amino-7,8,9,10-czterowo- doro-3,6<6,9-czterometylo-6H-dwubenzo [b, d] piran, absorpcja NMR (CDCb) przy d 0,95 (d), C-9 grupy metylowej, d 1,15 (s), 1,35 (s), C-6 grup metylowych, d 2,10 (s), C-3 grupy metylowej, S 3,65 (szeroki), grupa aminowa, d 5,95 (d), 6,10 (d), (C-2 i C-4 protony aromatyczne), jon czasteczkowy, m/e = 257 z pikiem przy 242, sklad elementarny — wartosci obliczone dla C17H23NO: C —79,33, H —9,01, N — 5,44, war¬ tosci oznaczone: C —79,09, H — 9,09, N —5,16.A adoa) -i-amino-3- (n-pentylo) -7,8,9,10-czterowo- doro -6, 6, 9-trójmetylo -6H -dwubenzo [b, d] piran, absorcja NMR (CDCb) przy 1,20 (s), 1,40 (s), C-6 grup metylowych, d 3,75 (szeroki singlet), grupa aminowa, k 6,05 (d), 6,15 (d), C-2 i C-4 protony aro- „ MeOH matyczne, X max =234 mp (23 400), 278 m/* (11 300), jon czasteczkowy, m/e = 313 z pikiem M-15 przy 2&8, sklad elementarny — wartosci obliczone dla C21H31NO: C —80,46, H —9,97, N —4,47 war¬ tosci oznaczone: C—80,70, H —9,97, N —4,45.A a(ioa) -l-amino-3- USr-dwumetyloheptylo) -7,8,9, , - czterowodoro -6, 6; 9 - trójmetylo - 6H- dwubanzo [b, d] piran, absorpcja NMR (CDCb) d 1,20 (s) (C-l i C-6 grup metylowych, d 3,75 (szeroki) grupa ami¬ nowa, d 6,20 (d), 6,30 (d), (C-2 i C-4 protony aroma¬ tyczne), jon czasteczkowy, m/e = 363 z pikiem M-15 przy 354, sklad elementarny — wartosci obliczone dla C25H39NO: C —81,24, H — 10,64, N-3,79, wartosci oznaczone: C —81,45, H—10,45, N —3,82.A 6a(i0a) -l-am.ino-3-(2'-metylocykloheksylo) -7, 8, 9, -czterowodoro-6,6,9-trójmetylo-6H-dwubenzo [b, dl piran, absorpcja NMR (CDCb) przy ó 0,70 (d), C-9 grupy metylowej d 100 (d), (C-2' grupa metylowa), d 1,20 (s), S 1,45 (s), (C-6 grup metylowych) d 3,00 (szeroki) grupa aminowa, 6,10 (d), 6,20 (d), (C-2 i C-4 protony aromatyczne), jon czasteczkowy.Jest sprawa oczywista, ze metody te mozna stoso¬ wac do l-hydrcksy-3-alkiloczterowodorodwubezno [b, d] piranów innych niz opisane powyzej zwiazki typu J6a(i0a)-. Na przyklad J8-l-hydroksy-3-alkilo- -6;6,9-trójmetylo-6a,7,10,10a -czterowodoro -6H-dwu- benzo [b, d] pirany i J9-l-hydroksy-3-alkilo-6,6,9- -trójmetylo-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-dwubenzo [b, d] pirany otrzymuje sie latwo znanymi z literaturyumt 17 18 metodami i opisanymi tu sposobami mozna je prze¬ prowadzic w odpowiednie pochodne 1-aminowe, 1-alkiloaminowe, l-dwualkilaminowe oraz 1-acy- lowe. Wszystkie te pochodne maja podobne dzialanie farmakologiczne do zwiazków typu A 6a(i0a) PL